DE2533612A1

DE2533612A1 - Parenteral verabreichbares oel und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: DE2533612A1
Application number: DE19752533612
Authority: DE
Inventors: Stephen S Chang
Original assignee: Pharmacia AB
Current assignee: Pfizer Health AB
Priority date: 1974-08-19
Filing date: 1975-07-26
Publication date: 1976-03-04
Also published as: CA1076138A; JPS5147005A; SE7509201L; FR2282266B1; FR2282266A1; GB1522149A; US4101673A

Description

Parenteral verabreichbares öl und Verfahren zu seiner Herstellung

Die Erfindung betrifft ein für eine parenterale Verabreichung bestimmtes Nähröl als wäßrige Emulsion, wobei das Nähröl Sonnenblumenöl ist. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Reinigen von Nährölen, die als öl in Wasseremulsionen für eine parenterale Ernährung dienen, wie Sojabohenen- und Sonnenblumenöl; die Erfindung betrifft insbesondere die Entfernung unerwünschter Bestandteile, wie Peroxiden, Pigmenten, sowie thermischen und oxidativen Abbauprodukten und Polymeren, aus solchen ölen. Eine Autoxidation des gereinigten Öls wird dadurch verhindert, daß man das gereinigte öl mit einem Tocopherol, vorzugsweise Y-Tocopherol, als Antioxidans zugleich mit einem Metall-Scavenger, wie Ascorbylpalmitat, versetzt.

Für eine parenterale Ernährung wird schon lange Glucose in Lösung verwendet; gegenüber Glucoselösungen haben indes Emulsionen gewisser Nähröle in Wasser einige eindeutige Vorteile, öl hat zunächst einen höheren Kaloriengehalt als Glucose_o Da Öl ferner unlöslich in Wasser ist, übt es keine osmotische Wirkung aus und kann aus
diesem Grunde in vivo in viel höheren Konzentrationen als Glucose verwendet werden. Wenn aber öl in Wasseremulsionen für eine intravenöse Ernährung verwendet wird, steht man mehreren bestimmten
Problemen gegenüber,, öl in Wasseremulsionen kann zum Beispiel bei einer intravenösen Injektion viele nachteilige physiologische Wirkungen haben, wie Rückenschmerzen, Fieber, Kältegefühle, Kopfschmerzen, Schwindel, Blutdruckschwankungen, Leberschäden und die

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sogenannten "Überbelastungs-Symptomenkomplexe"; eine Emulsion kam ferner während der Lagerung und des Transportes bei tiefen Temperaturen Schaden erleiden.

Vorliegender Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, diese Nachteile durch ein Verfahren zum Reinigen solcher Nähröle zu überwinden, wobei aus diesen ölen solche Stoffe entfernt werden, auf welche wenigstens teilweise die Probleme zurückzuführen sind, die bei ihrer parenteralen Verabreichung in Form von Emulsionen auftreten. Zu diesean Stoffen gehören Peroxide, Pigmente, Unverseifbares, wie Sterole, sowie thermische und oxidative Abbauprodukte und Polymere. Mit dem Verfahren der Erfindung soll ferner eine Autoxidation der gereinigten Öle verzögert werden.

Es sind zur Reinigung von Nährölen zur Verwendung als öl in Wasseremulsionen zur parenteralen Ernährung viele Methoden bekannt, aber keine dieser Methoden beruht auf der Anwendung von Kieselsäure zur Entfernung der vorstehend angegebenen Verunreinigungen; vgl. zum Beispiel Singleton et al, "A Method For Adsorbent Fractionation of Cottonseed Oil For Experimental Intravenous Fat Emulsions", The Journal of the American Oil Chemists¹ Society, VoI₀ 43, Seiten 592 bis 595 (1966); in dieser Vorveröffentlichung wird im Zusammenhang mit der Herstellung von wäßrigen Baumwollsamenemulsionen für eine parenterale Verabreichung die Entfernung von Pigmenten und polaren β Komponenten des Baumwollsamenöles durch eine Behandlung des Öls mit Bleicherde und Aluminiumoxidadsorbenzien beschrieben. Aus der US-PS 3 169 094 ist eine milde Extraktion von Sojabohnenöl mit einem organischen Lösungsmittel, wie

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Äthanol, Äther oder Petroleumäther, bekannt, worauf eine für eine parenterale Verabreichung geeignete Emulsion aus dem so behandelten Sojabohnenöl und Eiphosphatiden erfolgt.

Nach einer Ausführung der Erfindung wird eine wäßrige Emulsion aus Sonnenblumenöl hergestellt, die für eine parenterale Verabreichung sehr vorteilhaft ist.

Nach einer anderen Ausführung der Erfindung erfolgt eine Reinigung von Nährölen, um aus diesen Verunreinigungen, wie Peroxide, Pigmente, Unverseifbares, wie Sterole, sowie thermische und oxidative Zersetzungsprodukte und Polymere in der Weise zu entfernen, daß man das öl durch eine Kolonne oder eine Schicht eines geeigneten K kie sei säurehaltigen Adsorptionsmittels, wie Kieselsäure oder Silicagel, leitet. Ein so gereinigtes öl hat zwar beachtlich weniger der vorgenannten Verunreinigungen als das Ursprungsöl, aber es kann schneller eine Autoxidation erleiden mit der Möglichkeit, daß sich mehr unerwünschte Peroxide bilden. Um das so gereinigte öl zu stabilisieren und seine Tendenz, eine Autoixidation zu erleiden, zu verzögern, sieht die Erfindung ferner eine Methode zur Stabilisierung des gereinigten Öles vor, wonach dem gereinigten Öl als Antioxidans ein Tocopherol, vorzugsweise Y-Tocopherol,und zweckmäßigerweise auch ein Desoxidationsmittel, wie Ascorbylpalmitat, zugegeben wird, um die Beständigkeit des Öls gegen eine Autoixidation zu erhöhen. Als Ergebnis dieser Stabilisierung können aus dem gereinigten und stabilisierten öl hergestellte Emulsionen,ohne eine übermäßige oxidative Zersetzung zu erleiden, gelagert und transportiert werden.

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Die Erfindung ist in der Zeichnung veranschaulicht; es zeigen:

Fig. 1 eine Fotografie eines Kieselsäure-Dtinnschicht-Chromatogramms einer Probe von Sojabohnenöl vor und nach der Reinigung über eine Kieselsäurekolonne;

Fig. 2 eine Fotografie eines Kieselsäure-DUnnschicht-Chromatogramms einer Probe eines Sonnenblumenöles vor und nach der Reinigung über eine Kieselsäurekolonne;

Fig. 3 eine Fotografie eines Kieselsäure-IXiruaschicht-Chromatogramms, um einzelne Proben von Sonnenblumenöl zu vergleichen, nämlich ursprüngliches Sonnenblumenöl (A), ein aus einem handelsüblichen Produkt isoliertes Sojabohnenöl^B), Sonnenblumenöl, welches durch einen Durchgang durch eine Kieselsäurekolonne gereinigt worden ist (C),und Sojabohnenöl, das durch Durchlauf durch eine Kieselsäurekolonne gereinigt worden ist (D), und

Fig. 4 eine Fotografie eines Kieseisäure-Dünnschicht-Chromatogramms, mit welchem einzelne Proben eines Sonnenblumenöls verglichen werden, nämlich ursprüngliches Sonnenblumenöl (A), Sonnenblumenöl, das durch Durchgang durch eine Kieselsäurekolonne gereinigt worden ist (E).

Im folgenden wird die Erfindung anhand der Zeichnung näher beschrieben.
/Sonnertflumenöl gereinigt mittels eines SiOp-Filters (B,C,D), und

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I. Reinigung von ölen durch eine Kieselsäurekolonne-Chromatografie

1. So.jabohnenöl

Kieselsäure in einer Teilchengröße von 100 Maschen (entsprechend einer lichten Maschenweite von 0,147 mm), zum Beispiel das von "der Firma Mallinckrodt Chem. Vorks hergestellte analytisch feine Produkt, wurde gewaschen und nach der von Sahasrabudhe et al im Jour. Amer. Oil Chem. Soc. 38:88, 1961, beschriebenen Methode aktiviert. 300 g der gewaschenen und aktivierten Kieselsäure wurden zur Chromatografie in eine Säule gegeben, die einen Durchmesser von 40 mm und eine Höhe von etwa 50 cm hatte. Es wurde dann ein handelsüblich gereinigtes, gebleichtes und geruchlos gemachtes Sojabohnenöl durch die Säule entweder durch Anwendung von Vakuum an ihrem Boden oder durch Druck an ihrem Kopf oder auf beide Weisen geleitet. Die Temperatur der Säule wurde während des Verfahrens auf Raumtemperatur gehalten. Die Säule kann gegebenenfalls mit einem elektrischen Heizband umwickelt sein, um ihre Temperatur auf etwa 60 bis 80° C zu halten, wodurch die Strömungsgeschwindigkeit des Öls durch die Säule wesentlich erhöht wird. Das öl kann allein durch die Kolonne oder in Form einer Lösung in einem Lösungsmittel, wie Hexan, geleitet werden. Um eine Oxidation des Öls zu verhindern, kann das Verfahren in einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, durchgeführt werden« Nach dem Durchgang des Öles oder einer Lösung des Öles durch die Kolonne waren die in dem Öl enthaltenen Verunreinigungen, zu welchen Peroxide, Pigmente, Unverseifbares, polare Monomere, sowie thermische und oxi-

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dative Zersetzungsprodukte und Polymere gehören, auf der Säule als ein stark gefärbtes Band adsorbiert. Die ersten 25 g eines solchen Eluates wurden für eine spätere Analyse getrennt aufgenommen. Das öl bzw. die Lösung wurde fortlaufend in die Kolonne gegeben, bis das farbige Band in der Säule nach unten gewandert war. Der Durchlauf des Öls durch die Säule wurde fortgeführt, bis das dunkel gefärbte Band dem Boden der Säule nahekam. Das Eluat bzw. das gereinigte öl war nach dem Durchgang durch die Kiesel-•eertH^esäuresäule zur Herstellung eines Öles in wäßriger Emulsion für eine parenterale Ernährung geeignet.

Das Sojabohnenöl wurde vor und nach dem Durchgang durch die Kieselsäurekolonne auf seine Farbe nach der Official Method © Cc-13c-50 der American Oil Chemists¹ Society, auf Unver seif bares nach der Official Method Ca-6a-40 der American Oil Chemists¹ Society und auf Nicht-Harnstoff-Addukte bildende Ester nach der von Firestone im Journal of the American Oil Chemists¹ Society 38, 418-422, 1961, beschriebenen Methode untersucht. Die Ergebnisse dieser Analysen sind in Tabelle I wiedergegeben; sie zeigen eindeutig, daß durch die Reinigung mittels Kieselsäure in der Kolonne der größte Teil der Pigmente,des Uhverseifbaren und Nicht-Harnstoff-Addukt bildenden Ester wirksam entfernt worden sind, die in dem handelsüblichen, raffinierten, gebleichten und desodorisierten Sojabohne nöl vorliegen.

Wie aus den Daten der Tabelle I ersichtlich ist, können etwas bessere Ergebnisse erzielt werden, wenn das Sojabohnenöl in Form einer Lösung in Hexan durch die Kolonne geleitet wird, wenn auch

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beim Durchgang des Öles allein durch eine trockene Kolonne das gereinigte öl wesentlich reiner ist als das Ausgangsöl, welches in üblicher Weise raffiniert, gebleicht und desodorisiert worden ist, oder ein aus dem handelsüblichen Öl in einer Wasseremulsion isoliertes Sojabohnenöl.

TABELLE I Analyse von So.jabohnenöl vor und nach dem Durchgang durch eine

Siliciumsäure-Säule

ölprobe

Ursprüng liches Sojabohnen-

bohnenöl, gereinigt mittels trockner Kieselsäure- Kolonne

Sojabohnenöl in Hexanlösung, gereinigt mit der Siliciumsäure- Säule

Öl, isoliert von Intralipid *

Farbe:

fotometrischer Index 440 ΐφ. 550 mu

Nicht-Harnstoff-Addukt bildende Ester (%)

Unverseifbares (90

11,4 0,9

1,34 0,50

6,0 0,3

0,35 0,15

3,6
0,2

0,33
0,12

37,7 5,4

1,26 0,63

* ein handelsübliches Sojabohnenöl in wäßriger Emulsion

Die Wirksamkeit der Kieselsäure-Säule hinsichtlich der Reinigung von Sojabohnenöl ergibt sich auch aus einer chromatografischen Dünnschichtanalyse gemäß der von W. S. Single ton et al im Jour. Amer. Oil Cnem. Soc. 43, 592-595, 1966, beschriebenen Methode, gemäß welcher eine Probe des Ursprungs so j abohnenöls (D) wie auch Proben der ersten 25 g des Eluates (E) und des gereinigten Öls (F)

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auf Kieselsäureplatten analysiert worden war. Fig. 1 ist eine Fotografie einer chromatografisehen Dünnschicht. Wie aus Fig. 1 ersichtlich, enthält die Probe (D) in der Nähe der Ausgangslinie beachtliche Mengen sich langsam bewegender Verunreinigungen. Diese Verunreinigungen entsprechen dem dunkel gefärbten Band auf dier Kieselsäure-Säule. Probe (E) enthält nur Spuren dieser sich langsam bewegenden Verunreinigungen, während die Probe (F) fast keine dieser Verunreinigungen enthält.

Wenn auch in dem vorstehenden Beispiel auf Hexan als einem geeigneten Lösungsmittel für das Nähröl hingewiesen worden ist, können auch andere Alkan. -Lösungsmittel verwendet werden. So sind im allgemeinen Alkanlösungsmittel geeignet, die 5 bis 18 Kohlenstoffatome aufweisen. Eine bevorzugte Klasse von Alkanen enthält 5 bis 10 Kohlenstoffatome. Mischungen solcher Alkane können ebenfalls verwendet werden,zum Beispiel Petroläther. Wenn bei Raumtemperatur gasJrmige Alkanlösungsmittel verwendet werden, müssen sie unter Druck gehalten werden, so daß sie in flüssiger Form vorliegen.

Wenn eine Lösung eines Nähröles in einem Alkanlösungsmittel verwendet wird und nicht das öl alleine, soll das Volumenverhältnis von Lösungsmittel zu öl im allgemeinen etwa 10 : 1 bis 0,1 : 1 betragen, ein bevorzugterer Bereich ist 4 : 1 bis 0,2 : 1.

2. Sonnenblumenöl

Die vorstehend beschriebenen Beispiele wurden auch mit Sonnenblumenöl durchgeführt und ähnliche Ergebnisse, die in Tabellen und

Β098Ί Q/08Ü8

Fig. 2 dargestellt sind, erzielt.

TABELLE II Analyse von Sonnenblumenöl vor und nach dem Durchgang durch eine

Kieselsäure-Säule

ölprobe

Frisches Sonnenblumen
öl

Farbe:

fotometrjBDher Index 440 nju fotometrischer Index 550 mu

Nicht-Harnstoff-Addukt bildender Ester

Unversiefbares (%)

8,1
0,9

1,71
0,55

Sonnenblumen öl, gereinigt mittels trockner Kieselsäure-
Säule

1,5
0,1

0,21
0,22

Sonnenblumen öl in Hexanlösung, gereinigt mit der Kieselsäure- Säule

3,0 0,2

0,29 0,34

Wie aus den Daten der Tabelle II ersichtlich, wird durch eine Reinigung des Sonnenblumenöls durch eine Kieselsäure-Säulenchromatografie der größte Teil der in dem Ausgangsöl vorliegenden Verunreinigungen wirksam entfernt.

Fig. 2 ist eine Fotografie eines Dünnschicht-Kieselsäure-Chromatogramms einer Probe des ursprünglichen Sonnenblumenöls (A), einer Probe der ersten 25 g des Eluats (B) und einer Probe des gereinigten Öls (C). Wie aus der Fotografie ersichtlich, enthält die Probe (A) beachtliche Mengen von sich langsam bewegenden Verunreinigungen, die in Probe (C) nicht mehr in einer irgendwie beachtli-

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chen Menge» vorliegen. Die Probe (B) enthält kleinere Mengen dieser Verunreinigungen.

Fig. 3 ist eine Fotografie eines Kieseisäure-Dünnschicht-Chromatogramms mit Vergleichen von

(A) einer Probe des ursprünglichen Sonnenblumenöls,

(B) einer Probe eines von Ihtralipid, einer aus Sojabohnenöl hergestellten handelsüblichen Öl-in-Wasser-Emulsion, isolierten Sojabohnenöls,

(C) einer Probe eines gereinigten Sonnenblumenöls und

(D) einer Probe eines gereinigten Sojabohnenöls.

Das aus Intralipid isolierte öl (B) zeigt eine beachtlich dunklere Farbe und einen höheren Gehalt an Unverseifbarem und Keine-Harnstoff-Addukt-bildende Ester als das durch die Kieselsäure-Säule gereinigte Sojabohnenöl bzw_e Sonnenblumenöl; das öl hatte auch mehr und dichtere auf Verunreinigungen zurückzuführende Flecken als jedes der gereinigten öle.

II. Reinigung von ölen durch ein Kieselsäure-Filterkissen 1. Sonnenblumenöl

Vorliegende Erfindung kann nicht nur mit der vorbeschriebenen Technik einer Kieselsäure-Säulenchromatografie, sondern auch unter Anwendung eines Kisseäs aus Kieselsäure durchgeführt werden. Die Behandlung des Öls kann zweckmäßiger—weise durch Filtrieren des Öls durch eine 12,70 mm starke Schicht von Kieselsäure durchgeführt

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werden. Wenn Sonnenblumenöl durch einen Buchner-Trichter, der mit einer 12,70 mm starken Schicht von Kieselsäure versehen ist, gefiltert wird, hat das Filtrat die gleiche Farbe wie das durch einen Durchgang durch eine Kieselsäure-Säule gereinigte Öl. Um auf diese Weise eine vollständige Reinigung des Öls zu gewährleisten, kann die Behandlung in der Weise durchgeführt werden, daß man das öl mehrere Male durch das Kieselsäure-Kissen laufen läßt. Wenn dies ausgeführt ist, wird vorzugsweise ein frisches Kissen aus Kieselsäure für die letzte Filtration verwendet. Es sei darauf hingewiesen, daß die vorstehende Technik auch mit einer Lösung des NähraLs in einem geeigneten Lösungsmittel, wie sie oben beschrieben sind, ausgeführt werden kann.

Die vorgehende Beschreibung nimmt Bezug auf ein 12,7 mm starkes Kissen; diese bestimmte Stärke ist selbstverständlich nicht kritisch. So kann das Kissen eine« Stärke von etwa 3>2 bis 101,6 mm und vorzugsweise von etwa 6,35 bis 50,8 mm haben.

In Tabelle III sind die Ergebnisse der fotometrischen Analyse von Sonnenblumenöl aufgeführt, das durch Filtration durch ein Kieselsäurekissen gereinigt worden ist. Für Vergleichszwecke sind die Daten für das ursprüngliche Sonnenblumenöl wie auch für Sonnenblumenöl aufgeführt, das durch einen Durchgang durch eine Kieselsäurekolonne gereinigt worden ist.

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TABELLE III Reinigung von Sonnenblumenöl durch Filtration durch eine Schicht

aus Kieselsäure

Fotometrische Farbe

440 mu 550 mu

(A) Ursprüngliches Sonnenblumenöl 4,8 0,8

(B) Öl, das einmal durch eine 12,7 mm starke Schicht von Kieselsäure filtriert worden ist 1,5 0,0

(C) Dreimal mittels einer 12,7 mm starken Kieselsäureschicht filtriertes

Öl 1,5 0,0

(D) Dreimal durch eine 12,7 nun starke Schicht aus Kieselsäure und dann durch eine frische Schicht von Kieselsäure filtriertes öl 1,5 0,0

(E) öl, gereinigt durch eine trockene Kieselsäure-Säule 1,5 0,0

Proben dieser Öle wurden durch eine DünnscMcht-Chromatografie analysiert,, Fig. 4 ist eine Fotografie des Dünnschicht-Chromatogramms. Wie ersichtlich, war Sonnenblumenöl, filtriert durch Kieselsäure, insbesondere das öl, welches dreimal durch eine 12,7 mm starke Schicht von Kieselsäure und dann einmal durch eine frische 12,7 mm-Schicht von Kieselsäure filtriert war (D), praktisch so frei von Vereunreinigungen wie das durch Durchgang durch eine trockene Kieselsäure-Säule gereinigte Sonnenblumenöl (E).

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III. Bewertung von anderen Adsorbenzien

Es wurden verschiedene andere Adsorbenzien geprüft, um ihre Wirksamkeit hinsichtlich der Reinigung von Sonnenblumenöl zu prüfen. Das Verfahren war praktisch das gleiche wie das oben unter II beschriebene, jedoch ohne Anwendung eines Lösungsmittels. Das verwendete öl war raffiniert, gebleicht und desodorisiert. Als Adsorbenzien wurden Kieselsäure, Kieselsäure mit 48 % Wasser, Ton, Silicagel, Florisil (hochselektives Adsorbens, Magnesiumsilicagel), Aluminiumoxid und aktive Kohle geprüft. Die in Tabelle IV aufgeführten Daten zeigen eindeutig, daß Kieselsäure und Silicagel für die Reinigung von Öl für eine parenterale Ernährung am geeignetsten sind, und zwar sowohl was die Wirksamkeit hinsichtlich der Entfernung von Verunreinigungen als auch die Menge aufzuarbeitenden Öles angehto Aluminiumoxid ist besonders ungeeignet, da es eine zusätzliche Oxidation, Zersetzung und Polymerisation des Öls während der Reinigung induzieren kann.

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TABELLE IV Bewertung verschiedener Adsorbenzien zur Reinigung von Sonnenblumenöl

Adsorbens

O OO O OO

1 ^

Kieselsäure '

Kieselsäure
+ 4 % Wasser

2)

Kieselsäure
+ 33 % Ton

Ton

Silicagel³)
Silicagel^3A)
Florisil⁴)
Aluminiumoxi d^:

5)

Aluminiumoxid
(reaktiviert)

Aktive Kohle⁶^

Belastung g 01/300 g Adsorbens

1500 1500

1000 150

1500 836 520 200

200 150

Fotometrischer Index

440 -ψ. 550 mu

1,5 1,2

1,7 1,7 1,8 2,0 1,8 4,0

2,6 2,5

0,0 0,0

0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

0,0 0,0

Dünnschichtchromatografi s ohe
Analyse

gut
ausgezeichnet

ausgezeichnet

schlecht

ausgezeichnet

ausreichend
ausreichend

ausreichend
schlecht

Nicht-Harastoff-Addukt bildende Ester

0,21 0,32 0,38

1) Kieselsäure, analytisches Reagens, Teilchengröße entsprechend einer lichten Maschenweite von 0,147 mm Nr. 2847, Mailinckrodt Chemical Works

2) Tonsil, Teilchengröße 0,246 bis 0,15 mm, Süd Chemie AG

3) Silicagel, 0,05 bis 0,2 mm, Teilchengröße lichte Maschenweite 0,21 bis 0,044 mm ASTM, EM-Reagens, EM Lab,, Inc. - 3A) Silicagel Maschengröße lichte Maschenweite 0,59 bis 0,21 mm, EM Reagens, EM Lab., Inc.

Teilchengröße, lichte Maschenweite 0,25 bis 0,149 mm, Fis-eher Scientific Teilchengröße, lichte Maschenweite 0,177 bis 0,074 mm, Fisher Scientific Teilchengröße, lichte Maschenweite 0,50 mm bis 0,149 mm, Norit, N.V_e Fabriek

cn co co

Verhinderung einer Autoxidation der gereinigten Öle

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren.zum Beispiel durch Durchgang durch eine Kieselsäure-Säule gereinigtes Sonnenblumenöl hat, wie gefunden wurde, einen niedrigeren Peroxidwert als das ursprüngliche, ungereinigte Öl, was darauf hinweist, daß ein beachtlicher Teil der in dem Ausgangsöl enthaltenen Peroxide mit Erfolg durch die Kieselsäure-Säule entfernt werden ist. Die hier bedeutsamen Daten sind in Tabelle V wiedergegeben«, Das gereinigte öl unterliegt indes bei einer Lagerung schneller einer Autoxidation als das Ausgangsöl, wie sich aus der Steigerung des Peroxidwertes während der Lagerung des Öls bei 60° C ergibt. Obwohl eine Erklärung hierfür nicht völlig sicher ist, ist die schnelle Autoxidation des gereinigten Öles vielleicht auf die Entfernung natürlicher

/Oxidanzien, Tocopherole, aus dem Ol durch die Säule zurückzuführen oder auf Verunreinigungen des Öles durch Spuren von Metallen, wie Eisen, die in der in der Säule verwendeten Kieselsäure enthalten sind.

Das gereinigte öl^Jkann, wie gefunden wurde, vor einer Autoxidation dadurch geschützt werden, daß man es mit einem Tocopherol, vorzugsweise Y -Tocopherol, als Antioxidans und zugleich mit einem Metall-Scavenger, wie Ascorbylpialmitat, versetzt. Die Zusätze sollten dem gereinigten öl zugesetzt werden, sobald es aus der Kieselsäure-Säule eluiert ist.

Wie aus den folgenden Daten ersichtlich, wird das gereinigte Nähröl durch den Zusatz von (1) IT-Tocopherol als Antioxidans und zu-

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" ¹⁶~ 2b3361 2

gleich von (2) eines Metall-Scavengers, wie Ascorbylpalmitat, ganz beachtlich vor einer Autoxidation geschützt.

Die zuzusetzende Menge Y-Tocopherol liegt im allgemeinen im Bereich von 0,002 bis 0,200 Gew.-#, bezogen auf das öl; ein Bereich von 0,002 bis 0,100 Gew_o-# ist bevorzugt; ein Bereich von etwa 0,005 bis 0,05 Gew.-# ist der bevorzugteste Bereich.

Der Metall-Scavenger, zum Beispiel Ascorbylpalmitat, Zitronensäure oder dergleichen, wird zugleich mit dem Tocopherol angewendet. Die Menge des Scavenger-Mittels ist durch seine Löslichkeit in dem öl beschränkt. Bezogen auf das Öl beträgt die Menge zuzusetzender Zitronensäure etwa 0,01 Gew.-%. © Was Ascorbylpalmitat an-

Öl
geht, so sind etwa 30 mg je 100 g/die Grenze hinsichtlich seiner Löslichkeit. Im allgemeinen wird der Scavenger in einer Menge von wenigstens, bezogen auf das öl, von etwa 0,01 Gew.-Jo angewendet.

Asco'erbylpalmitat ist ein bevorzugter Metall-Scavenger; aber auch andere Metall-Scavenger können verwendet werden, zum Beispiel Zitronensäure, Rosemary-Extrakt, BHT (butyliertes Hydroxytoluol), BHA (butyliertes Hydroxyanisol) und dergleichen.

be-Wie aus Tabelle V ersichtlich,/wirken 0,02 % \ -Tocopherol und 30 mg/100 g Ascorbylpalmitat eine wirksame Stabilisation des gereinigten Öles und verhindern dessen Autoxidation. Das gereinigte öl, das diese Zusätze enthält, zeigte sogar eine bessere Stabilität als das ursprüngliche unbehandelte Sojabohnenöl.

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~¹⁷~ 2633612

TABELLE V Verhinderung der Autoxidation von gereinigtem So.jabohnenöl mit

Antioxidanzien

5,	45	9,	98
4,	14	8,	45
2,	73	6,	19

Peroxidzahl* nach dem Altern bei 60° C während nachstehender Tage

0 3 6

Ausgangsöl 0,12 0,75 3,39

öl, gereinigte über eine Kieselsäuere-Säule 0,06

Gereinigtes öl + 0,02 % j^-Tocopherol Gereinigtes öl + 0,02 % f-Tocopherol Gereinigtes Öl + 0,02 % Y-Tocopherol

+ 30 mg/100 g Ascorbylpalmitat - 0,13 0,21 * Amtliche Methode Cd-8-53i American Oil Chemist*s Society

Wie aus Tabelle V ersichtlich, unterliegt das ursprüngliche ungereinigte Sojabohnenöl innerhalb sechs Tagen einer beachtlichen Autoxidation, was sich aus der dreißigfachen Erhöhung der Peroxidzahl ergibt. Wenn das öl durch Durchgang durch eine Kieselsäure-Säule gereinigt worden ist, tritt eine noch größere Autoixidation auf. Während das gereinigte öl nur die Hälfte des Peroxidgehaltes des ursprünglichen, ungereinigten Öles aufweist, autoxidiert es so schnell, daß nach sechs Tagen eine fast hundertsiebzigfache Erhöhung der Peroxidzahl eingetreten ist. Der Zusatz von 0,02 % von entweder OC- oder V-Tocojsepherol allein ist, wenn es auch das Aus-■eanaß der Autoxidation leicht verringert, praktisch zur Verhinderung der Autoxidation des gereinigten Öles unwirksam. Wenn indes zusätzlich zu 0,02 #V-Tocopherol 30 mg/100 g Öl Ascoerbylpalmitat

S 0 9 8 1 D / Π Β Ci H

zugegeben ist, wird die Autoxidation des gereinigten Öles ganz beachtlich verzögert.

Entsprechende Ergebnisse werden mit Sonnenblumenöl, wie aus Tabelle VI ersichtlich, erhalten. Das gereinigte, sowohl Y-Tocopherol als auch Ascorbylpalmitat enthaltende Sonnenblumenöl war stabiler als das ursprüngliche, ungereinigte Sonnenblumenöl.

TABELLE VI Verhinderung der Autoxidation von gereinigtem Sonnenblumenöl mit-

tels Antioxidanzien

Peroxidzahl* nach dem Altern bei 60⁰C während nachstehender Tage

0 5 6

Ausgangsöl 0,32 1,21 4,77

öl, gereinigt mit einer Kieselsäuresäule 0,05

Gereinigtes öl + 0,02 % Y-Tocopherol Gereinigtes öl + 0,02 JiV-Tocopherol Gereinigtes Öl + 0,02 %\ -Tocopherol

+ 30 mg/100 g Ascorbyölpalmitat - 0,39 2,19 * Amtliche Methode Cd-8-52; American Oil Chemist's Society

Die Behandlung von Nährölen zur Entfernung der vorstehend angegebenen Verunreinigungen ist ein sehr bedeutsamer Faktor hinsichtlich der Geeignetheit solcher öle für eine intravenöse Ernährung. Die gemäß der Erfindung gereinigten öle können zur Herstellung von Emulsionen dienen, die weniger nachteilige physiologische Wirkungen haben, wenn sie für eine intravenöse Ernährung eingesetzt

B09810/Q8Ü3

3,	89	10,	31
3,	19	9,	04
3,	44	9,	82

~¹⁹" 2 b 3 3 61 2

werden. Das aus dem öl durch das erfindungsgemäße Verfahren entfernte unverseifbare Material enthält Pflanzensterole, und, wie kürzlich gefunden wurde, können übermäßige Mengen von Pflanzensterolen in einer Öl-in-Wasser-Emulsion nachteilige physiologische Wirkungen verursachen, wenn die Emulsion für eine intravenöse Ernährung verwendet wird. Die Nicht-Harnstoff-Addukt-bildenden Ester, die ebenfalls erfindungsgemäß aus dem öl entfernt werden, enthalten oxidative und thermische Zersetzungsprodukte, cyclische und polare Monomere sowie oxidative und thermische Polymere. Die Menge solcher Ester in handelsüblichen Nährölen, wie Sojabohnenoder Sonnenblumenöl, beläuft sich auf etwa 1 bis 2 %. Diese unerwünschten Verbindungen können ursprünglich in den ölsaaten vorliegen, wahrscheinlicher ist aber ihre Bildung während der Aufarbeitung des Öles, durch Extraktion, Raffkination, Bleichen und Desodorisation. Selbst wenn die Aufarbeitungsbedingungen so mild sind wie die in der US-PS 3 169 094 und der SW-PS 220 400 beschriebenen, enthielt eine Probe einer nach diesen Patentschriften hergestellten Öl-in-Wasser-Emulsion, Intralipid, 1,26 % Nicht-Harnstoff-Addukt-bildende Ester. Das ist eine wesentlich höhere Menge als die Menge an Nicht-Harnstoff-Addukt-bildenden Estern, die in einem erfindungsgemäß gereinigten Öl festgestellt wurde. Die Behandlung eines Öles durch Wärme oder durch Wärme und Sauerstoff erhöht seinen Gehalt an solchen Estern noch mehr.

Die toxischen Wirkungen, die-von Verdauung solcher Nicht-Harnstoff-Addukt-bildenden Ester herrühren, sind bekannt. Die Symptome sind Störung des Verdauungstraktes, eine Organerweiterung, insbesondere der Leber, Verstärkung von Depressionen und in einigen Fällen

609810/080 Γ.

"²⁰~ 2b33612

Tod. Diese Wirkungen sind zusammengefaßt in einer Übersicht von Artman, "Advance in Lipid Research", Vol. 7, 245-330, 1960; Firestone et al berichteten insbesondere über die Giftigkeit der Nicht-Harnstoff-Addukte-bildenden Ester bei Ratten; Jour. Amer. Oil Chem. Soc. 38, 253-257, 1961. Das Verfahren vorliegender Erfindung, gemäß welchem aus den ölen praktisch die Nicht-Harnstoff-Addukt-bildenden Ester entfernt worden sind, bedeutet damit einen beachtlichen Fortschritt, da man Öl-in-Wasser-Emulsionen herstellen kann, die weniger nachteilige physiologische Wirkungen haben, wenn sie für eine intravenöse Ernährung verwendet werden.

Es werden noch einige präparative Beispiele gegeben, um bevorzugte Ausführungen der Erfindung zu veranschaulichen. Diese Beispiele dienen, wie gesagt, der Veranschaulichung, sie sollen aber nicht als eine Beschränkung des nachgesuchten Schutzes angesehen werden.

Reinigung von Sojabohnenöl mit Kieselsäure BEISPIEL1

Es wurden 300 g gewaschener und aktivierter, als analytisches Reagens zu verwendende Kieselsäure mit einer Teilchengröße entsprechend einer lichten Maschenweite von 0,147 mm in eine chromatografische Säule mit einem Durchmesser von 40 mm gegeben. Die Säule hatte an ihrem Boden eine aus gesintertem Glas bestehende grobe Scheibe. Ein handelsübliches, raffiniertes, gebleichtes und desodorisiertes Sojabohnenöl wurde durch die Kolonne unter Anwendung

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eines Druckes von 0,70 kg/cm auf den Kopf der Kolonne geleitet. Auf den Boden der Kolonne wurde ein Vakuum mittels eines Wasseraspirators ausgeübt. Die ersten 25 g des Eluates, das durch die Säule ging, wurden weggegeben. Der Durchgang des Sojabohnenöles durch die Säule wurde fortgesetzt, bis das sichtbare dunkle Band in der Säule sich bis in die Nähe des Säulenbodens bewegt hatte. Dann wurden annähernd 1500 g des gereinigten Sojabohnenöls aufge nommen.

BEISPIEL 2

Das Beispiel 1 wurde mit einem handelsfeüblichen, raffinierten, gebleichten und desodorisierten Sonnenblumenöl durchgeführt.

BEISPIEL 3

Zur Durchführung dieses Versuches diente eine aus Glas bestehende Chromatografie-Kolonne mit einem Durchmesser von 4 cm und einer Länge von 60 cm, deren Boden mit einer grob gesinterten Glasscheibe geschlossen und am Ende mit einem 4 mm Absperrhahn geschlossen war. In die Kolonne wurden 10 cm hoch Hexan gegossen. 300 g gewaschene und aktivierte, analytisch reine Kieselsäure mit einer Teilchengröße entsprechend einem Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,149 mm wurde mit Hexan aufgeschlämmt und dann die Aufschlämmung in die Kolonne gegossen. Der Absperrhahn wurde so eingestellt, daß eine 2 bis 3 cm Schicht von Hexan oben auf der Kieselsäurekolonne blieb. Ein handelsübliches, raffiniertes, gebleichtes und desodorisiertes Sojabohnenöl wurde mit Hexan in ei-

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nem Volumenverhältnis von 1 : 1 gemischt. Die Hexanlösung des Öls wurde dann in die Kolonne gegossen und ein leichter Druck auf den Kopf der Kolonne ausgeübt, um die Durchflußgeschwindigkeit zu erhöhen. Die ersten 4Θ 50 ml des Eluates wurden weggegossen. Der Durchgang der Hexanlösung des Sojabohnenöls durch die Kolonne wurde fortgeführt, bis das gefärbte Band nahe an den Boden der Kolonne gelangt war. Allmählich wurden 10_o000 ml der Hexanlösung aufgenommen, bis hierhin als Eluat. Das Hexan wurde dann aus der Lösung unter Vakuum bei 60° C entfernt. Die letzten Spuren des Lösungsmittel? können gegebenenfalls durch eine Vakuumdampfdestillation bei Temperaturen unter 60 C entfernt werden. Es wurden annähernd £ 1500 g gereinigten Sojabohnenöls erhalten.

Reinigung von Sonnenblumenöl auf einem SiIi ciumdioxidfilterkis sen BEISPIEL 4

Für diesen Versuch diente ein Buchner-Trichter mit einem Fassungsvermögen von 600 ml, der im Boden mit einer grob gefritteten Scheibe mit einem Durchmesser von 90 mm geschlossen war; der Buchner-Trichter war mit einer Filtrierflasche verbunden. Die Flasche wurde mittels eines Wasseraspirators evakuiert. Gewaschene und aktivierte, analytisch reine Kieselsäure mit einer Teilchengröße entsprechend einer lichten Maschenweite von 0,149 mm wurde in den Trichter gegeben und als eine dichte, gleichförmige Schicht auf · den Boden des Trichters bis zu einer Tiefe von 12,6 mm angeordnet. Es wurden 500 g eines handelsüblichen, raffinierten, gebleichten und desodorisierten Sonnenblumenöls durch den Trichter filtriert,

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um gereinigtes öl zu erhalten. Das Filtrieren wurde zweimal durch die Kieselsäureschicht wiederholt und schließlich ein weiteres Mal durch eine frische Siliciumsäureschicht, wodurch ein gereinigtes Sonnenblumenöl erhalten wurde.

Stabilisation gereinigter Sojabohnen- und Sonnenblumenöle BEISPIEL 5

Proben von federn der nach den Beispielen 1 bis 4 gereinigten öle wurden unmittelbar nach ihrer Gewinnung einer Stabilisation unterworfen, um eine Autoixidation zu verhindern. Jede Probe wurde mit 0,02 % Y -Tocopherol und 300 mg/100 g Öl von Ascorbylpalmitat versetzt.

Herstellung von Öl-in-Wasser-Emulsionen mit behandeltem Sonnenblumenöl

BEISPIEL 6

50 g eines mit einer Kieselsäure-Kolonne gereinigten und mit 0,02 % T -Tocopherol und 30 mg/100 g Ascorbylpalmitat versetztes Sonnenblumenöl wurdenmit 6,0 g einer mit aktiver Kohle gebleichten, in Äthanol löslichen Fraktion von Eiphosphatiden, 25 g Glucose und 450 g destilliertem, pyrogenfreiem Wasser bei etwa 80° C versetzt, bis eine grobe Emulsion erhalten war. Die Emulsion wurde dann mit einem Manton-Gaulin-Homogenizer unter einem Druck von 152 kg/cm bei 50 bis 60° C homogenisiert, um die gewünschte Emul-

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sion zu erhalten. Das Produkt wurde in bekannter Weise in einem Autoklaven behandelt, um möglicherweise vorliegende Bakterien und Sporen zu vernichten. Es wurde eine Öl-in-Wasser-Emulsion erhalten, die für eine parenterale Ernährung geeignet war, ohne daß nachteilige physiologische Wirkungen auftraten.

Herstellung von Öl-in-Wasser-Emulsionen mit uribehandeltem Sonnenblumenöl

BEISPIEL 7

Es wurden 50 g Sonnenblumenöl mit 6 g einer mit aktiver Kohle gebleichten, in Äthanol löslichen Fraktion von Eiphosphatiden, 25 g Glucose und 450 g destilliertem, pyrogenfreiem Wasser bei 4etwa 80° C gemischt, bis eine grobe Emulsion anfiel. Die Emulsion wurde dann mit einem Manton-Gaulin-Homogenizer unter einem Druck von 352 kg/cm und einer Temperatur von 50 bis 60° C homogenisiert, um die gewünschte Emulsion zu erhalten. Das Produkt wurde dann in bekannter Weise in einem Autoklaven behandelt, um möglicherweise vorliegende Bakterien und Sporen zu vernichten. Es wurde eine für eine parenterale Ernährung geeignete Öl-in-Wasser-Emulsion erhalten.

Unter Bezugnahme auf das Beispiel 7 ist es wichtig festzustellen, daß A Sonnenblumenöl anderen Nährölen, wie Sojabohnenöl und Baumwollsamenöl, überlegen ist. Sonnenblumenöl ist leicht zu einem he*»ll gefärbten Produkt zu raffinieren, das weniger unerwünschte Verunreinigungen als andere Nähröle enthält. Es weist eine ver-

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hältnismäßig gute Stabilität gegenüber einer thermischen und oxidativen Zersetzung auf, da es sehr wenig Linolensäure und darüber hinaus eine verhältnismäßig hohe Menge an nahrhafter Linolsäure enthält.

Wenn auch die erfindungsgemäße Reinigungsmethode nach einer Art der Ausführung sich auf Nähröle, wie Sonnenblumenöl und Sojabohnenöl, bezog, sei doch darauf hingewiesen, daß die erfindungsgemäße Reinigungsmethode auch mit anderen Nährölen ausgeübt werden kann, die für Öl-in-Wasser-Emulsionen zwecks einer parenteralen Verabreichung geeignet sind. Beispiele solcher geeigneter Nähröle sind zum Beispiel Baumwollsamenöl, Maisöl, Erdnußöl, Kokosnußöl, Safloröl, Genußfette, wie Talg und Fett, und ihre fraktionierten Produkte.

Die gemäß der Erfindung hergestellten Nähröl-in-Wasser-Emulsionen enthalten vorzugsweise, bezogen auf die gesamte Emulsion, das Nähröl in einer Menge von etwa 5 bis 50 Gew.-%j besonders bevorzugt ist eine Menge von 10 bis 25 Gew.-%.

Patentansprüche :

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zum Reinigen eines Nähröles zur Entfernung von Verunreinigungen aus diesem, dadurch gekennzeichnet, daß das Verunreinigungen aufweisende Nähröl einer Adsorption mit einem Adsorbens, nämlich Kieselsäure oder Silicagel, unterworfen wird, um die in dem öl enthaltenen Verunreinigungen auf dem Adsorbens zu adsorbieren, das so gereinigte öl von dem Adsorbens gewinnt und das gereinigte öl mit Tocopherol und einem Metall-Scavenger mischt, um die Autoxidation des gereinigten Öls zu verhindern.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Φ-Tocopherol ^-Tocopherol und der Metall-Scavenger Ascorbylpalmitat, Zitronensäure, vek Rosemary-Extrakt, butyliertes Hydroxytoluol oder butyliertes Hydroxyanisol ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Metall-Scavenger Ascorbylpalmitat ist.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Tocopherol in einer Menge von mindestens 0,002 Gew.-# des Öles und der Metall-Scavenger in einer Menge von wenigstens 0,01 Gew,- % des Öls vorliegt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Adsorbens Kieselsäure ist.

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6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das
Nähröl Sojabohnen- oder Sonnenblumenöl ist.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Adsorption durch eine chromatografische Adsorption über eine Kieselsäure-Säule erfolgt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Kieselsäure-Säule eine trockene Säu£e ist und das Nähröl in Abwesenheit eines Lösungsmittels am Kopf der Säule eingeführt wird,

9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Kieselsäure-Säule in Form einer Aufschlämmung in einem Alkan vorliegt und das Nähröl in den Kopf der Kolonne in Form einer Lösung des Öles in einem Alkan eingeführt wird, wobei das Alkan 5 bis 10 Kohlenstoffatome enthält oder eine Mischung von Alkanen ist, die 5 bis 10 Kohlenstoff atome enthält.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkan Hexan ist.

11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das gereinigte öl aus der Säule durch Eluierung gewinnt, einen ersten Teil des Eluates weggibt, und dann die Eluierung fortführt, bis ein dunkles sichtbares Band, welches die Verunreinigungen in dem öl darstellt, sich bis auf das Ende der Säule
nach abwärts bewegt hat.

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12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man das gereinigte öl aus der Säule durch Eluierung gewinnt, einen ersten Teil des Eluates weggibt und die Eluierung dann fortführt, bis ein dunkles, sichtbares Band, welches die Verunreinigungen in dem öl darstellt, sich bis zum Ende der Säule nach abwärts bewegt hat.

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Adsorption mittels eines Filterkissens von Kieselsäure durchführt.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Filterkissen etwa 3 bis 101,6 mm stark ist und man das Öl durch das Filterkissen mehrere Male filtert.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Endfiltrierung des Öles mittels eines frischen Siliciumsäure-Kissens erfolgt.

16. Wäßrige Emulsion eines von Verunreiiigungen freien Nähröls in Mischung mit Tocopherol und einem -Metall-Scavenger gemäß Anspruch 1.

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1«. Verfahren zum Reinigen eines Nähröles, um aus diesem Verunreinigungen zu entfernen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein

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Verunreinigungen enthaltendes Nähröl einer Adsorption mit einem Adsorbens, nämlich Kieselsäure oder Kieselsäuregel unterwirft, um die in diesem Öl enthaltenen Verunreinigungen auf dem Adsorbens zu adsorbieren,und dann das so gereinigte Öl von dem Adsorbens gewinnt.

49. Nähröl zur parenteralen Verabreichung als eine Öl-in-Wasser-Emulsion gemäß den Ansprüchen 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß das öl eine verringerte Menge giftiger Bestandteile aufweist, einschließlich einer verringerten Menge von Peroxiden, Pigmenten, Unverseifbarem, thermischen Zersetzungsprodukten, oxidateftiven Zersetzungsprodukten, polaren Monomeren und Polymeren.

U Nähröl nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß das Nähr öl ein raffiniertes Sonnenblumensamenöl ist.

24. Nähröl nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß es praktisch frei von Peroxiden, Pigmenten, Unvers^§fbarem, thermischen Zersetzungsprodukten, Oxidationszersetzungsprodukten, polaren Monomeren und Polymeren ist.

22·. Nähröl nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß das Nähröl eine verringerte Menge von Nicht-Harnstoff-Addukt-bildenden Estern ist.

23. Nähröl nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß es nicht mehr als etwa 0,29 % an Nicht-Harnstoff-Addukt-bildenden Estern

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enthält.

24. Nähröl nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß das öl nicht mehr als etwa 0,34 % unverseifbares Material enthält.

25". Nähröl nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß das Nähr öl einen fotometrischen Index bei 440 Mikron von nicht mehr als etwa 3,0 und einen fotometrischen Index bei 550 Mikron von nicht mehr als etwa 0,2 hat.

. Nähröl nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß das Nähröl ein raffiniertes Sojabohnenöl ist.

27> Nähröl nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß es praktisch frei von Peroxiden, Pigmenten, Unverseifbarem, thermischen Zersetzungsprodukten, öxidationszersetzungsprodukten, polaren Monomeren und Polymeren ist.

2β. Nähröl nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Nähröl einen verringerten Gehalt an Nicht-Harnstoff-Addukt-bildenden Estern enthält.

9. Nähröl nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß das 01 nicht mehr als etwa 0,35 % eines Nicht-Harnstoff-Addukt-bildenden Esters enthält.

& Nähröl nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß das öl nicht mehr als etwa 0,15 % Unverseifbares enthält.

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51. Nähröl nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das öl einen fotometrischen Index bei 440 Mikron von nicht mehr als 6,0 und einen fotometrischen Index bei 550 Mikron von nicht mehr als 0,3 aufweist.

3έ. Verfahren zum Reinigen eines Nähröles, um aus diesem Stoffe zu entfernen, die bei einer pareriteralen © Verabreichung giftig sind, dadurch gekennzeichnet, daß man das Öl über ein Kieselsäure enthaltendes Adsorbens bei praktischer Abwesenheit von Eluierungslösungsmittel führt, und dieses Adsorbens aus Kieselsäure oder Silicagel besteht, und das so gereinigte Öl von dem Adsorbens gewinnt.

-33¹. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß beim Durchgang des Öles durch den kieselsäurehaltigen Adsorbens ein Druckabfall ausgeübt wird.

34. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß das Nähröl Sonnenblumensamenöl ist.

35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß Sonnenblumensamenöl durch ein Bett aus Kieselsäure geleitet wird.

36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß das Sonnenblumensamenöl mehrere Male durch ein Kieselsäurebett geleitet wird,

. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß das

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Sonnenblumensamenöl durch mehrere.Kieselsäurebetten geleitet wird.

36. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß das Sonnenblumensamenöl mit einem Lösungsmittel gemischt wird, bevor es durch den Kieselsäureadsorbens geleitet wird.

59. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 800 g Sonnenblumensamenöl mit je 300 g des Adsorbens behandelt werden.

. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß das Nähröl Sojabohnenöl ist.

41. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß das Sojabohnenöl durch ein Bett von Kieselsäure geleitet wird.

42. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß das Sojabohnenöl mehrere Male durch ein Kieselsäurebett geleitet wird.

43. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß das Sojabohnenöl durch mehrere Kieselsäurebetten geleitet wird.

44. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß man das Sojabohnenöl mit einem Lösungsmittel mischt, ehe man es durch den Kieselsäureadsorbens leitet.

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45. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 800 g SojabohnenÖl mit je 300 g des Adsorbens behandelt werdenο

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