DE2525061A1

DE2525061A1 - Verfahren zur herstellung eines einheitlichen formkoerpers zur abgabe von wirkstoffen

Info

Publication number: DE2525061A1
Application number: DE19752525061
Authority: DE
Inventors: Richard W Baker; Alan S Michaels; Felix Theeuwes
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1974-06-07
Filing date: 1975-06-05
Publication date: 1976-01-02
Also published as: JPS6043327B2; FR2273515B1; JPS5112920A; SE7506099L; IT1036192B; GB1477545A; US3923939A; CA1047403A; SE405803B; CH611160A5; MX3007E; DE2525061C2; FR2273515A1

Description

DK. ING. F. AVUESTUOFK 8 MÜNCHEN 9O

DR.E.T.PEOIIMANN SCHWEIOEHSTHASSE

TILBTO» (OSO) 60 20 51 DR. ING. D. BEHRENS

TKI.KX 5 84 070

DIPL. ING. R. GOETZ

TEI.EOF1.MJIII PATENTANWÄLTE PKOTKOTPATENT

1A-46 559

25250S1

ALZA CORPORATIOIf 950 Page Mill Road, Palo Alto, Calif. 94304

U.S.A.

betreffend

Verfahren zur Herstellung: eines einheitlichen Formkörpers zur Abgabe von Wirkstoffen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines einheitlichen (monolithischen) Formkörpers zur Abgabe von Wirkstoffen, umfassend einen Formkörper, bestehend aus einer Dispersion von feinteiligem Wirkstoff, wie einem Arzneimittel,in einer Polymermatrix, wie einem Äthylen-Vinylacetat-Copolymer, aus dem der feinteilige Wirkstoff von der äußeren Oberfläche des Körpers entfernt wird, zum Beispiel durch Waschen mit Wasser unter Bildung einer vom Wirkstoff befreiten Schicht aus der Polymermatrix, die durch die Entfernung des Wirkstoffs Hohlräume erhalten hat, wobei die Dicke der Schicht mindestens 5 i° der Gesamtdioke des Körpers beträgt. Diese Entfernung verringert die anfängliche Überdosierung* des Wirkstoffs, wenn der Körper in die Umgebung gebracht wird, in der er angewandt werden soll.

Einheitliche Formkörper zur verzögerten bzw. lang anhaltenden Freisetzung von Arzneimitteln oder anderen Wirkstoffen sind bekannt. Eine Art eines einheitlichen Formkörpers besteht *(b urst of activ agent from the device) - 2 -

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aus einem Körper aus feititeiligem üblicherweise festem Arzneimittel, das gleichmäßig in einer Polymermatrix dispergiert ist, die für das Arzneimittel durch Diffusion durchlässig ist. Die Polymermatrix kann im wesentlichen dicht (imperforate) und homogen sein. In diesem Falle löst sich der Wirkstoff in dem Polymermaterial selbst und dringt durch dieses hindurch. V/ahlweise kann die Matrix mikroporös sein, wobei die Poren eine wirkstoffdurchlässige Flüssigkeit oder ein Gelmedium enthalten. In diesem Falle löst sich der Wirkstoff vorzugsweise in dem Medium in den Poren und dringt durch dieses hindurch. Es ist natürlich auch möglich, eine Polymermatrix anzuwenden, die eowohl mikroporös ist als auch aus einem Polymer besteht, das für

ist.

den Wirkstoff durchlässig In diesem Falle findet die Bewegung des Wirkstoffs durch die Matrix über eine Kombination der oben beschriebenen Wege statt.

Eine andere Art eines einheitlichen Körpers zur Freisetzung von Wirkstoffen in wässrige."Umgebungen, zum Beispiel von Arzneimitteln in die verschiedenen Höhlungen des menschlichen oder tierischen Körpers, besteht in einem Formkörper aus kleinen diskreten Teilchen osmotisch löslicher Depots des Wirkstoffs (discrete particulate osmotic solute/active agent depots), die dispergiert sind in einer für den Wirkstoff undurchlässigen aber für Wasser durchlässigen Polymermatrix und von dieser umschlossen sind, deren Festigkeit (cohesive strength) durch den in den einzelnen Depots durch die Osmose auftretenden Druck überwunden wird. Derartige Körper setzen den Wirkstoff frei über einen osmotischen Aufquell-Aufbrechorganismus, bei dem V/asser durch Osmose in die der Außenseite des Körpers nächstgelegenen Depots aufgesogen wird, wodurch sich der Inhalt dieser Depots löst und einen Druck entwickelt, der ausreicht, um die umgebende Polymermatrix aufzusprengen und dadurch den V/irkstoff freizusetzen und einen Angriff des wässrigen Mediums auf die

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nächst näher gelegenen Depots nach einander zu ermöglichen. !Diese einheitlichen "osmotisch aufbrechenden" Körper sind in der DT-OS 2 419 795 beschrieben.

Diese einheitlichen Körper (Vorrichtungen) sind kommerziell günstig, da sie billig sind und leicht hergestellt werden können im Vergleich mit anderen Körpern, wie laminierten Körpern oder Kapseln. Bei einigen Arzneimitteln ist ein einheitlicher Körper auch das einzige Mittel, das imstande ist, das Arzneimittel praktisch und über längere Zeit in einer therapeutisch wirksamen Menge abzugeben.

Die Kinetik der Freisetzung des Wirkstoffes aus diesen einheitlichen Körpern zeigt eine Eigenschaft, die häufig ungünstig ist, nämlich beginnt die Freisetzung mit einer hohen Geschwindigkeit - als anfängliche Überdosierung bezeichnet - die schnell auf einen wesentlich geringeren Wert absinkt. Die Kinetik der Diffusion für einen einheitlichen Körper mit einem dünnen rechteckigen Querschnitt (das heißt, der Körper besitzt die Form einer flachen Platte), kanu durch die folgende Gleichung angegeben werden (T.Highchi, J. Pharm. Sei., 50, 874 (1961)):

dt \ 2 t

wobei M₊. das zur Zeit t freigesetzte Mittel, C₀ die Löslichkeit des Mittels in der Polymermatrix, C_Q die Gesamtkonzentration des Mittels in der Polymermatrix bedeutet,

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wobei C^ wesentlich größer ist als C . D den Diffusionskoeffizienten des Mittels in der Polymermatrix uod A den Oberflächenbereich des Körpers (beide Seiten) angibt. Gleichungen die die Freisetzungskinetik von anderen einfachen geometrischen Körpern, wie Zylindern und Kugeln angeben, sind ebenfalls bekannt (T.J.Rosemann et al, J. Pharm. Sei., 59, 353 (1970), T.J.Roseman, J. Pharm. Sei., 61, 46 (1972); und H.K. lonsdale, R.W. Baker, "Controlled Release of Biologically Active Agents", Ed. C.Tanquery, Plenum Press, New Tork (1974)·

Bei einer graphischen Darstellung der obigen Gleichung, bei der "k gegen t aufgetragen ist, ist die Freisetzungs-

geschwindigkeit zn Beginn der Freisetzung außerordentlich hoch und fällt sehr schnell auf einen Wert ab, der deutlich unter der Anfangsgeschwindigkeit liegt. Entsprechende Kurven für einheitliche Diffusionskörper anderer einfacher Geometrie, wie einen stabartigen Zylinder oder eine Kugel, entsprechen dem gleichen allgemeinen Verlauf der Freisetzungsgeschwindigkeit, wie die oben angegebene einfache Platte.

Es hat sich gezeigt, daß die Freisetzungskinetik für einheitliche osmotisch aufbrechende Formkörper auch eine anfängliche Überdosierung zeigt, die schnell auf eine wesentlich geringere Geschwindigkeit abnimmt. Die Freisetzungsgeschwindigkeit nähert sich jedoch nach der anfänglichen Abnahme bei osmotisch aufbrechenden Körpern einem konstanten Wert während sie bei Diffusionskörpern kontinuierlich abnimmt·

Bei beiden Arten kann dfes anfängliche starke Austreten von Wirkstoff ungünstig sein, da es zu einer Überdosierung, Toxizität oder Nebenreaktionen führen kann oder es kann nicht der optimalen Dosierung für einen speziellen Wirkstoff entsprechen.

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Die anfänglich hohe Freisetzungsgeschwindigkeit oder die Überdosierung des Wirkstoffs aua dem einheitlichen Körper kann vermindert werden, indem man den Körper mit einer Schicht aus reiner Polymerraatrix überzieht. Ein solcher überzogener Körper (bei dem der Überzug zu einem anderen Zweck aufgebracht wird) ist in der US-PS 3 577 512 beschrieben. Dieses Überziehen ergibt jedoch den Nachteil, daß die gesamte Freisetzungsgeschwindigkeit

dM-h verringert wird (das heißt, die Gesamtkux^ve -^- gegen t.) Eine solche Verringerung kann zu Freisetzungsgeschwindigkeiten führen, die unter denjenigen liegen, wie sie für eine gute Wirksamkeit erforderlich sind. Ferner ist es, wenn der Körper eine ungleichmäßige Form besitzt, üblicherweise verhältnismäßig schwierig, ein Herstellungsverfahren zu entwickeln, um eine kontinuiex'liche gleichmäßige Überzugs— schicht in reproduzierbarer Weise auf dem Körper zu erzeugen.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines einheitlichen Körpers zur Wirkstoffabgabe, umfassend eine Dispersion aus einem festen feinteiligen Wirkstoff in einer Polymermatrix, wobei man eine Dispersion aus dem festen feinteiligen Wirkstoff in der Matrix herstellt und die Dispersion zu einem Formkörper formt, der in die Umgebung eingebracht werden kann, in der er angewandt werden soll , das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zusätzlich den festen feinteiligen Wirkstoff von der Oberfläche des Wirkstoffs entfernt, um eine von dem Wirkstoff befreite Schicht aus der Polymermatrix zu erhalten, die durch die Entfernung des feinteiligen festen Wirkstoffs Hohlräume erhalten hat, wobei die Dicke der Schicht mindestens ungefähr 5 fe der Gesamtdicke des Formkörpers aus— ma cht·

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Bei den Figuren zeigt

Pig. 1 einen senkrechten Schnitt aus einem scheibenförmigen einheitlichen Körper zur Wirkstofffreisetzung durch Diffusion, der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden istj

!"ig. 2 eine vergrößere Ansicht des Ausschnitts entlang der linie 2-2 der Pig. 1;

Pig. 3 eine graphische Darstellung der Freisetzungskinetik eines bekannten einheitlichen Formkörpers zur Freisetzung des Wirkstoffes durch Diffusion;

Fig. 4 eine graphische Darstellung der Verbesserung der Freisetzungskinetik des in Fig. 3 verwendeten Formkörpers, die erreicht worden ist, indem man den Formkörper dem erfindungsgemäßen Verfahren unterworfen hat;

Fig. 5 die graphische Darstellung der Freisetzungskinetik verschiedener bekannter Formkörper der gleichen Geometrie, wie der in Fig. 3 angewandte, aber mit unterschiedlichen Gehalten an Wirkstoff und

Fig. 6 die graphische Darstellung der Verbesserung der Freisetzungskinetik der in Fig. 5 verwendeten Formkörper, die erreicht worden ist, indem man diese Formkörper dem er— findungsgemäßen Verfahren unterworfen hat;

Fig. 7 einen senkrechten Schnitt durch einen scheibenförmigen einheitlichen Formkörper zur WirkstofffreiSetzung über ein osmotisches Aufbrechen,der erfindungsgemäß hergestellt worden ist;

Fig. 8 einen vergrößerten Ausschnitt entlang der Linie 8-8 der Fig. 7;

Fig. 9 eine graphische Darstellung der Freisetzungskinetik eines bekannten einheitlichen Formkörpers zur Freisetzung von Wirkstoff über einen osmotischen Mechanismus und

Fig. 10 eine graphische Darstellung der Verbesserung der Freisetzungskinetik, die erreicht worden ist, indem man

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den nach Fig. 9 angewandten Formkörper der erfindungsgemäßen Behandlung unterworfen hat.

Die Fig. 1 zeigt einen scheibenförmigen einheitlichen Formkörper zur Freisetzung des Wirkstoffes über einen DiffusionsmechaniGmus, 10> umfassend den feinteiligen Wirkstoff 11 wie ein Arzneimittel, der in einer Polymermatrix 12 dispergiert ist. Die Teilchen des Wirkstoffes 11 können flüssig, halbfest oder fest sein, sind jedoch vorzugsweise fest.

Der Ausdruck "Wirkstoff", wie er hier gebraucht wird, umfaßt solche Mittel, die, wenn sie an ihre Umgebung abgegeben werden, zu einem vorher bestimmten günstigen Ergebnis führen. Solche Mittel umfassen zum Beispiel Pesticide, Herbicide, Germicide, Biocide, Algicide, Rodenticide, Fungicide, Insekticide, Antioxidantien, Beschleuniger und Hemmer für das Pflanzenwachstum, Konservierungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Desinfektionsmittel, Katalysatoren, Fermentationsmittel, Nährstoffe, Arzneimittel, Pflanzenmineralien, kontrazeptive Mittel (sex sterilants). Pflanzenhormone, Luftreinigungsmittel, Mikroorganismus-Attenuatoren und ähnliches.

Der Ausdruck "Arzneimittel", wie er hier gebraucht wird, umfaßt allgemein physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanzen, die am Ort der Verabreichung eine lokale oder an einer von dem Verabreichungsort entfernten Stelle eine systemische Wirkung ausüben. Solche Arzneimittel umfassen anorganische und organische Verbindungen, zum Beispiel Arzneimittel, die auf das zentrale Nervensystem einwirken, wie Hypnotika und Sedativa, psychische Anregungsmittel, Tranquilizer, Antikrampfmittel, Muskelrelaxantien und Antiparkinsonmittel, Antipyretika und entzündungshemmende Mittel, Lokalanästhetika, antispasmische und Antiulcermittel, Prostaglandine, Antimikrobenmittel, hormoneile Mittel, östrogene Steroide,

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progestative Steroide, wie kontrazeptive Mittel, sympathomimetische Arzneimittel, cardiovascular Arzneimittel, Diuretika, Antiparasitenmittel, blutzuckersenkende (hypoglykämische Mittel) und ophthalinische Mittel.

wirkenden

Bei den durch osmotisches Aufbrechen Körpern muß entweder der Wirkstoff selbst so weit wasserlöslich sein, daß der osmotische Druck einer gesättigten Lösung dieses Wirkstoffes über den osmotischen Druck der äußeren Umgebung hinausgeht oder er muß mit einem verträglichen osmotisch wirksamen gelösten Stoff, wie einem anorganischen oder organischen Salz, vermischt werden, das imstande ist, einen derartigen osmotischen Druck zu erzeugen. Ein derartiger Druck ist die erforderliche Antriebskraft,durch die der osmotiache Aufbrechorganismus eintritt. Verfahren zur Berechnung oder Messung von osmotischen Drücken sind bekannt (S. Glasstone, Textbook of Physical Chemistry, MacMillan & Co., London (196O)).

Wie oben angegeben, kann bei dem einheitlichen Diffusionskörper das die Polymermatrix bildende Polymer im wesentlichen dicht bzw. nicht durchlöchert und homogen oder mikroporös sein. Solche Polymere und Matrices sind allgemein in der DT-OS 2 247 949 beschrieben. Polymere zur Herstellung von osmotisch aufbrechenden Formkörpern sind allgemein in der DT-OS 2 419 795 beschrieben.

Bei den Diffusionskörpern hängt die Konzentration an Wirkstoff, der in der Polymermatrix dispergiert ist, in erster Linie ab von der gewünschten Dosis. Üblicherweise liegt die Konzentration an Wirkstoff im Bereich von 5 bis 70 Gew.-%, bezogen auf die Polymermatrix. Die Teilchengröße liegt üblicherweise im Bereich von 0,1 bis 100 um,

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Bei den osmotisch aufbrechenden Körpern ist der Gehalt an Wirkstoff in dem Wirkstoffdepot (der von der Größe und Zahl der Depots abhängt) wichtig. Die Depots machen im allgemeinen 5 bis 70 Gew.-^ des Körpern aus. Bei diesem Bereich ist ausreichend Polymer vorhanden, um die Depots ausreichend einzukapseln bzv/. zu umschließen und den Körper zusammen zu halten, nachdem eine wesentliche Menge der Wirkstoffdepots aufgebrochen und der Inhalt abgegeben worden ist. Die Depotgröße liegt im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 um im Durchmesser.

Die Form des Körpers aus der oben beschriebenen Dispersion aus Wirkstoff und Polymer hängt von der Umgebung ab, in der der Körper angewandt werden soll. In den meisten Fällen sind komplizierte Formen nicht erforderlich und daher besitzt der Körper im allgemeinen aus Bequemlich— keits- und Wirtschaftlichkeitsgründen eine einfache Form, wie diejenige einer flachen Scheibe, eines zylinderför— migen Stabs oder einer Kugel. Für spezielle Anv/endungen, wie bei einem Körper, der im Auge angewandt werden soll, um ein Augenarzneimittel freizusetzen, ist der Körper im allgemeinen flach und scheibenförmig, oval, ellipsenförmig oder nierenförmig.

-ti

Die Größe des Körpers hängt von der Umgebung und der gewünschten Abgabedosis ab. Körper zur Freisetzung von Arzneimitteln, die in dea Organiam^itigesötzt werden sollen, sollen eine solche Größe besitzen, wie sie in Übereinstimmung steht mit den Dimensionen der Stelle, an die der Körper eingesetzt werden soll, Zum Beispiel besitzt ein Augeneinsatz, der in den Tränensack des Auges eingelegt werden soll, üblicherweise eine Länge von 4 bis 20 mm, eine Breite von 1 bis 15 mm und eine Dicke von 0,1 bis 4 mm und enthält üblicherweise 1 bis 200 mg des Augenmittels.

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Die Dispersion aus Wirkstoff und Polymer kann, hergestellt werden durch Vermischen der beiden Komponenten nach üblichen Verfahren. Ähnlich kann die Dispersion auf übliche Weise zu Formkörpern verarbeitet werden, wie durch Gießen in Lösung, Strangpressen, Walzen, Schmelzpressen, Schneiden, Ausstanzen und ähnliches.

Nachdem die Dispersion in die gewünschte Form gebracht worden ist (das kann die endgültige Form sein zum Einbringen in die beabsichtigte Umgebung oder irgendeine Zwischenform, wie eine große Platte oder ein Stab),aber bevor sie in die Umgebung gebracht wird, in der sie angewandt werden 'soll, werden die Teilchen des Wirkstoffs aus der äußeren Schicht des Körpers nach dem erfindungsgemäßen Verfahren entfernt. Das kann erreicht werden, indem man den Körper mit einer Flüssigkeit wäscht, die gegenüber der Polymermatrix inert ist (mit anderen Worten, die Flüssigkeit sollte die Polymermatrix weder physikalisch noch chemisch, zum Beispiel durch Lösen Abbauen oder chemische Reaktionen mit der Matrix negativ beeinf lussen\. Aus Bequemlichkeits- und Wirtschaftlichkeitsgründen ist die Waschflüssigkeit im allgemeinen eine wässrige Flüssigkeit, wobei Wasser bevorzugt ist.

Bei einem Diffusionskörper führt das Waschen des Körpers dazu, daß Wirkstoff, der in der Polymermatrix an der Oberfläche gelöst ist, in die Waschflüssigkeit diffundiert, was wiederum dazu führt, daß Wirkstoffteilchen, die sich

s loli
nahe der Oberfläche befinden, in dem Polymer lösen und daraus heraus diffundieren. Bei osmotisch aufbrechenden Körpern führt das Waschen dazu, daß an der Oberfläche vorhandener Wirkstoff gelöst und Wasser durch die eingekapselten Wirkstoffdepots eingesaugt wird, wodurch diese aufbrechen und den Wirkstoff freisetzen. Bei beiden Arten von Körpern führt das Auswaschen schließlich dazu, daß der Wirkstoff aus einer oberflächlichen Schicht in der gewünschten Dicke entfernt wird. Bei dem in den Fig.1 und

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gezeigten Körper ist der Wirkstoff aus einer als A bezeichneten Schicht an der Außenseite des Körpers entfernt worden, wobei Hohlräume 14 zurückgeblieben sind. Die Anzahl und Größe der Hohlräume in der Matrix hängt von der Konzentration und Teilchengröße des dispergierten Wirkstoffes ab. In diesem Zusammenhang wurde beobachtet, daß die Hohlräume dazu neigen, irreversibel zu schrumpfen, das heißt, die Porosität der Schicht abnimmt, wenn der Körper nach dem Waschen austrocknen kann. Eg wird angenommen, daß dieses Phänomen dazu führt, daß die Schicht eines getrockneten Körpers stärker wie ein Überzug aus der reinen Matrix wirkt, indem sie weniger durchlässig ist, für den Wirkstoff als der Rest der Matrix. In jedem Falle iaeeinflussen die Hohlräume 14 die Freisetzungs— kinetik des Körpers 10, da sie bevorzugte Durchgänge (durch kleine Pfeile angegeben) bilden, durch die der Wirkstoff diffundieren.kann.

Die Fig. 7 und 8 zeigen einen einheitlichen osmotisch aufbrechenden Wirkstoff abgebenden Körper, der allgemein als 15 bezeichnet wird und der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gewaschen worden ist. Der Körper 15 umfaßt diskrete Depots 16 aus Wirkstoff und osmotischem gelösten Stoff, die in einer Polymermatrix 17 eingeschlossen sind. Wie Fig. 8 zeirjt, sind durch das Waschen die Wirkstoffdepots aus einer als B bezeichneten Schicht an der Oberfläche des Körpers entfernt worden, wobei Hohlräume 18 entstanden sind. Die Hohlräume 18 sind ähnlich wie die Hohlräume 14 des Körpers 10 mit der Ausnahme, daß die Hohlräume 18 im wesentlichen miteinander verbunden sind, aufgrund des Aufbrechmechanismus, durch den der Wirkstoff freigesetzt wird.

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Die Arbeitsbedingungen für das Auswaschen, zum Beispiel Zeit und Temperatur, werden so gewählt, daß eine vom Wirkstoff befreite Schicht vorbestimmter Dicke entsteht. Wenn die gewünschte Dicke der Schicht vorgegeben ist, hängen die Waschtemperatur und Zeit von dem speziellen Polymer und aktiven Mittel ab. Bei einem Diffusionskörper können die Waschzeiten durch Anwendung von Temperaturen, bei denen die Diffusion verstärkt wird, herabgesetzt werden« Bei einem osmotisch aufbrechenden Körper können die Waschzeiten verkürzt werden, wenn Temperaturen angewandt werden, bei denen das Einsaugen des Wassers in die Depots verstärkt wird. In fast allen Fällen bedeutet dies, daß erhöhte Temperaturen (über Raumtemperatur) unterhalb der Schmelztemperatur der Matrix und unterhalb derjenigen, bei der der Wirkstoff in irgendeiner Weise nachteilig beeinflußt wird, die Waschzeiten verkürzen. Bei den meisten Polymeren und Wirkstoffen können Temperaturen im Bereich von ungefähr 50 bis 60⁰C vorteilhaft angewandt werden. Für beide Arten von Körpern int es günstig das Waschen unter Bewegung durchzuführen, um eine gute ' Entfernung des freigesetzten Wirkstoffes vom Äußeren des Körpers zu erreichen.

Obwohl bei jedem Grad des Waschens die ITreisetzungskinetik des Körpers verbessert wird, int es günstig, den Wirkstoff aus einer Schicht zu entfernen, die mindestens ungefähr 5 io des Gesamtdicke oder des Durchmessers des Körpers ausmacht. Üblicherweise beträgt die Dicke der Schicht ungefähr 5 bis ungefähr 25 f° der Gesamtdicke oder des Durchmessers. Selbstverständlich tritt bei den meisten Körpern die Schicht auf beiden Seiten oder an beiden Enden des Körpers auf und der oben angegebene Prozentsatz bezieht sich nur auf ein einzelnes Auftreten der Schicht. In anderen Worten tritt bei einem kugelförmigen Körper die Schicht auf beiden Seiten des Durchmessers auf und dadurch ist der gesamte Bereich, in dem der Wirkstoff entfernt worden ist, auf den Durchmesser bezogen, mindestens 10 °/o des Gesamtdurchmessers.

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Das erfindungsgemäße Verfahren und die Verbesserung der Freisetzungskinetik, die durch das erfindungsgemäße Verfahren erreicht werden kann, wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:

Beisuiel 1

Λ. Ein einheitlicher Diffusionskörper, wie er angewandt werden kann, um ein Arzneimittel innerhalb des Uterus freizusetzen,wurde hergestellt durch Vermischen von 20 Teilen Progesteron (Teilchengröße 5 bis 10 nm)mit einer Methylenchloridlösung von 80 Teilen Äthylen-Vinylacetat-Copolymer (der.Gehalt an Arzneimittel beträgt ungefähr 20 Yol.—fo), Dieses Gemisch wurde zu einer 0,2 cm dicken Platte gegossen, aus der ein rechteckiger Körper mit

ρ einem GesamtOberflächenbereich von 1 cm ausgeschnitten wurde.Dieser rechteckige Körper wurde in eine simulierte Uterusumgebung eingebracht, wo er durch Diffusion Progesteron freisetzte. Diese Freisetzung wurdeüberwacht und ergab die Kurve der Pig. 3. Wie aus Fig. 3 hervorgeht, liegt die anfängliche Freisetzungsgeschwindigkeit von Progesteron in der Gegend von 150 ug/Tag und fällt während der ersten 100 Tage schnell auf ungefähr 40 ug/Tag,woraufhin die Freisetzungskurve langsam und kontinuierlich absinkt, bis das feste Progesteron verbraucht ist.

B. Es wurden drei rechteckige Körper, wie unter A beschrieben, aus der Progesteron-Äthylen—Vinylacetat-Oopolymer-Dispersion hergestellt. Jeder Körper wurde in Wasser von 50 0 gewaschen. Der erste bis eine arznei— mittelfreie Oberflächenschicht von 0,02 cm Dicke entstanden war, der zweite bis die Dicke der Schicht 0,(53 cm betrug und der dritte bis die Dicke der Schicht 0,047 cm betrug. Jeder Körper wurde dann in eine simulierte Uterusumgebung, wie unter A beschrieben, eingebracht und die Progesteronfreisetzung überwacht und aufgetragen. Man erhielt die in Fig. 4 gezeigten Kurven· Wie aus diesen drei Kurven hervorgeht, hat die Anfangsfreisetzungsge-

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schwindigkeit,verglichen mit dem nicht gewaschenen Körper, um ungefähr 30, 60 und 70 % bei den gewaschenen Körpern abgenommen. Die Freisetzungsgeschwindigkeit während des Hauptteils der Lebensdauer des Körpers (ca. 100 bis 500 Tage) wird durch das Waschen nicht wesentlich herabgesetzt.

Beispiel 2

A. Es wurde ein Körper hergestellt, der identisch war mit demjenigen von Beispiel 1 A und zwei andere Körper, die mit diesem identisch waren, mit der Ausnahme des Gehalts an Arzneimittel (einer enthielt die halbe Menge an Progesteron und der andere die doppelte Menge an Progesteron). Die Körper wurden wie in Beispiel 1 A getestet. Ihre 3?reisetzung3geschwindigkeiten sind in Pig. 5 angegeben.

B. Es wurden drei Körper identisch denjenigen nach A hergestellt und in Wasser von 50⁰O gewaschen, bis jeweils eine arzneimittelfreie Schicht mit einer Dicke von 0,047 cm entstanden war. Diese ausgewaschen Körper wurden dann, wie in Beispiel 1A untersucht. Ihre !Freisetzungsgeschwindigkeiten sind in Pig. 6 angegeben.

Wie deutlich aus einem Vergleich der Fig. 5 und 6 hervorgeht, wurde die anfängliche Überdosierung an Progesteron ausgeschaltet, während keine wesentliche Beeinflussung der Freisetzungsgeschwindigkeit über den Großteil der Lebensdauer des Körpers auftrat.

Beispiel 3

A. Ein osmotisch aufbrechender Körper, wie er angewandt werden kann, um Arzneimittel an das Auge abzugeben, wurde hergestellt durch Vermische von 30 Teilen Pilocarpinnitrat mit 70 Teilen Ä'thylen-Vinylacetat-Copolymer in einer Laborkugelmühle. Das gut dispergierte Gemisch, das

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Pilocarpinnitrat-Teilchen mit einem mittleren. Durchmesser von. 1 bis 10 ™ enthielt, wurde dann zu einer Folie mit einer Dicke von 50 um gepreßt, aus der ein ellipsenförmiger Körper von 13,5 x 6,5 mm geschnitten wurde. Der Körper wurde in simulierte Tränenflüssigkeit von 37⁰C gegeben, wo er Pilocarpinnitrat durch osmotiBches Aufbrechen des Körpers freisetzt. Diese Freisetzung wurde beobachtet und es ergab sich die in Fig. 9 angegebene Kurve. Wie au3 Fig. 9 hervorgeht, betrug die anfängliche Freisetzung von Pilocarpinnitrat ungefähr 175 ,Wg/h und fiel schnell während der ersten 25 h auf ungefähr 25 ug/h ab.

B. Es wurden fünf Körper hergestellt, identisch denjenigen unter A und 15, 30, 60 und 120 min sowie 24 h in Wasser von 37°0 gelegt. Jeder Körper wurde dann, wie unter A beschrieben, untersucht. Die Kurven der Piloearpinnitratfrei3etzun[r sind in Fig. 10 angegeben. Wie aus diesen Kurven hervox'geht, nimmt durch das Waschen die anfängliche Freisetzungsgeschwindigkeit um etwa 20, 40, 50 bzw. 90 °/> ab. Es tritt jedoch keine große Änderung in der Freisetzungsgeschwindigkeit nach 25 h zwischen gewaschenen und nichtgewaschenen Körpern auf.

Eeispiel 4

Osmotisch aufbrechende Augeneinsätze wurden hergestellt durch Dispergieren von 30 Teilen Tetracyclinhydrochlorid in 70 Teilen Äthylen/Vinylacetat-Oopolymer (Elvax 220)'in einer Kauischukmühle, Schmelzpressen der Dispersion zu einer flachen 500 vtm dicken Folie und Ausschneiden von 13,5 x 5,8 mm großen Ellipsen. Die einzelnen Ellipsen wurden 0, 15, 30,pzw. 120 min in Wasser von 50⁰O gewaschen, getrocknet und dann in simulierte Tränenflüssigkeit gegeben. Die mittlere Tetracyclinhydrochlorid-Freisetzung über die ersten 7 h der Freisetzung betrug 26, 18, 17, bzw. 9/Ug/h.

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Beispiel 5

Es wurden Einsätze, wie in Beispiel 4 beschrieben, hergestellt und untersucht mit der Ausnahme, daß ein anderes Äthylen—Vinylacetat-Copolymer (Elvax 40) angewandt wurde. Die mittlere Tetracyclinhydrochlorid-Freisetzung innerhalb der ersten 7 h betrug 25, 15, 12, 9 bzw. 6 «g/h.

Patentansprüche

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Claims

Patentanoprüche

1. Verfahren zur Herstellung eines einheitlichen Körpers zur Freisetzung eines Wirkstoffes durch Dispergieren eines festen feinteiligen Wirkstoffes in einer Polymermatrix, indem man eine Dispersion aus dem feinteiligen festen Wirkstoff in dem Matrixmaterial herstellt und aus dieser Dispersion einen Formkörper bildet, dadurch gekennzeichnet, daß man aus einem Oberflächenbereich des Formkörpers den festen feinteiligen Wirkstoff unter Bildung einer vom Wirkstoff befreiten Schicht der Polymermatrix, die Hohlräume enthält, entfernt, bin die Dicke der Schicht mindestens ungefähr 5 io der Gesamtdicke des Körpers beträgt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Entfernung des Wirkstoffes durchführt, indem man den Körper in einer Flüssigkeit wäscht, die gegenüber der Polymerraatrix inert ist,

3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch g e k e η η zeichnet, daß man als Flüssigkeit Wasser verwendet.

g e -

4· Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch kennzeichnet, daß man von einem Körper ausgeht, der den Wirkstoff durch Diffusion freisetzt und das Waschen bei erhöhter Temperatur durchführt, bei der die Diffusion des Wirkstoffes aus der Matrix erleichtert wird.

g e k e η α -

5. Verfahren nach Anspruch 2 bis 4, dadurch zeichnet, daß man als Polymermatrix ein Äthylen-Vinylacetat-Copolymer verwendet und das Waschen bei ungefähr 50 bis 6O⁰G durchführt.

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6. Verfahren nach Anspruch 2, 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet , daß man von einem Körper ausgeht, der den Wirkstoff durch osmotisches Aufbrechen freisetzt und das Waschen bei erhöhter Temperatur durchführt, bei der das Einsaugen der Flüssigkeit durch den Wirkstoff erleichtert wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Schicht mit einer Dicke von ungefähr 5 bis 25 ^, bezogen auf die Gesamtdicke des Körpers, bildet.

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