DE2259646C2 - Hochdosierte Tabletten von Cephalosporin-Derivaten sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Hochdosierte Tabletten von Cephalosporin-Derivaten sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2259646C2 DE2259646A DE2259646A DE2259646C2 DE 2259646 C2 DE2259646 C2 DE 2259646C2 DE 2259646 A DE2259646 A DE 2259646A DE 2259646 A DE2259646 A DE 2259646A DE 2259646 C2 DE2259646 C2 DE 2259646C2
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    • A61K31/542Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

Description

a) Kristalline Zellulose oder 10-2,5%
Ultraamylopektin c) Stärke bzw. Stärkederivat 3-1,5%
Magnesiumstearat Talkum 2-1,0%
b) Milchzucker Magnesiumstearat 8-4,0%
Ultraamylopektin 5-2,0%
Magnesiumstearat 2-1,0%
8-2,6%
5-2,0%
2-0,4%
mischt.
3. Antibiotikum-Zubereitung erhältlich nach Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2.
Die Erfindung betrifft relativ zur Wirkstoff-Dosierung kleine, hochdosierte Antibiotika-Tabletten enthaltend Cephalexin oder Cephaloglycin als Wirkstoff sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Bei der oralen Therapie mit Antibiotika werden in zunehmendem Maße zur Behandlung von Intektionen höhere Dosierungen angewandt, um rasch ausreichend hohe Blutspiegel des Arzneistoffes beim Patienten zu erzielen.
Nicht selten werden Einzeldosierungen bis zu mehreren Gramm des Antibiotikums appliziert.
Es ist deshalb erforderlich, orale Arzneiformen dieser Antibiotika zu entwickeln, die einen höchstmöglichen Gehalt des Antibiotikums aufweisen.
Da Antibiotika meist einen sehr unangenehmen bitteren Geschmack haben, sind nur Arzneiformen auszuwählen, die als Ganzes ohne Schwierigkeiten geschluckt werden können. Sie können gegebenenfalls zusätzlich einen Überzug erhalten.
Diese Tabletten müssen nach der Einnahme im Verdauungskanal rasch zerfallen und den Wirkstoff zur Resorption freigeben.
Durch bestimmte Formgebung (z. B. in ovaler oder Oblongform) kann die Schluckbarkeit auch höher dosierter Tabletten erleichtert werden.
Von der Größe her noch als Ganzes schluckbare Arzneiformlinge haben — entsprechend dem Schüttvolumen der Tablettenmischung — maximale Gewichte von etwa 0,25 bis 3 g.
Um optimale Eigenschaften von Tabletten und ihre Herstellung auf modernen, schnellaufenden Maschinen sicherzustellen, werden den Wirkstoffen je nach ihrem Fließ- und Preßverhalten gewöhnlich nach dem Stand der Technik Hilfsstoffe zugesetzt, die nicht selten die Wirkstofftnenge um ein Mehrfaches übertreffen. In normalen Fällen sind Hilfsstoffmengen von 30% und mehr erforderlich, um Tablettierbarkeit einer Arzneisubstanz und gute Qualität der Arzneiform sicherzustellen.
Als Hilfsstoffe sind beispielsweise bekannt:
Verdünnungsmittel, wie Milchzucker, Zucker
Bindemittel, wie Stärke, Zellulosederivate
Sprengmittel, wie Stärke, Ultraamylopektin
ίο Gleitmittel, wie Talkum, Magnesiumstea
rat
Bei Entwicklung von Tablettenzubereitungen muß die Auswahl geeigneter Hilfsstoffe gezielt in den Mengen erfolgen, daß fließfähige Mischungen bzw. Granulate entstehen, aus denen Tabletten mit optimalen Eigenschaften hinsichtlich Zerfall, Wirkstoff-Freigabe, Härte, Brechbarkeit und Aussehen in rationeller Fertigung produziert werden können.
Bei Tabletten mit hoher Wirkstoff-Dosierung ist es besonders wichtig, die Mengen an Hilfsstoffen gering zu halten, damit die Tabletten nicht zu groß werden. Andererseits müssen diese Tabletten aber auch ausreichende Eigenschaften, insbesondere guten Zerfall und Wirkstoff-Freigabe aufweisen.
Cephalosporine und ihre Derivate, insbesondere das Cephalexin und Cephaloglycin weisen ein sehr schlechtes Fließverhalten auf. Sie neigen schon beim Bewegen in einer Flasche infolge elektrostatischer Aufladung zur Aggregation und zum Verklumpen, so daß der Fachmann nur durch hohe Mengen von Hilfsstoffen zu ausreichend tablettierbaren Mischungen oder Granulaten kommen kann.
Andererseits erfordert die rationelle Produktion von Tabletten auf Maschinen mit hoher Kapazität wirkstoffhaltige Mischungen und Granulate, die auch bei hoher Geschwindigkeit der Tablettenmaschine ausreichend fließen. Auch große Matrizen in Oblongform müssen gleichmäßig gefüllt werden, um eine gleichmäßige Dosierung zu gewährleisten. Deckeln und andere mechanische Beschädigungen der Tabletten, die besonders bei hohen Preßgeschwindigkeiten auftreten, sind zu vermeiden. Diese Nachteile werden dadurch überwunden, daß große Mengen an gut fließenden Hilfsstoffen zugesetzt werden.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde hochdosierte, oral applizierbare Antibiotika Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die als Wirkstoff Cephalexin oder Cephaloglycin enthalten und eine geringe Menge an Hilfsstoffen. Eine einwandfreie, rationelle Produktion sollte gewährleistet sein.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die geschilderten Nachteile dadurch beseitigt werden und die gestellte Aufgabe dadurch gelöst wird, daß man Cephalexin oder Cephaloglycin mit 5 bis 15% eines Hilfsstoffgemisches mischt und zu Tabletten verpreßt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur rationellen Herstellung hochdosierter, oral applizierbarer Antibiotika-Zubereitungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man Cephalexin oder Cephaloglycin und 5 bis 15% eines Hilfsstoffgemisches bestehend aus Stärke, bzw. Stärkederivate mikrokristalliner Zellulose, Ultraamylopektin, Milchzucker, Talkum und/oder Magnesiumstearat im Schnellmischer mischt und die Mischung nach vorheriger Granulation zu Tabletten verpreßt. Gegebenenfalls werden diese Tabletten mit einem geeigneten Überzug versehen.
Die Anteile der genannten Wirk- und Hilfsstoffe ver-
halten sich beispielsweise wie folgt:
Cephalosporin-Derivat
kristalline Zellulose
Ultraamylopektin
Magnesiumstearat
Cephalosporin-Derivat
kristalline Zellulose
Ultraamylopektin
Magnesiumstearat
Cephalosporin-Derivat
Milchzucker
Ultraamylopektin
Magnesiumstearat
Cepfcalosporin-Derivat
Stärke bzw. Stärkederivate
Talkum
Magnesiumstearat
85-93%
8-4%
5-2%
2-1%
85-95%
10-2^%
3-13%
2-1%
85-93%
8-40/0
5-2%
2-1%
85-95,0%
8-2,6%
5-2,0%
2-0,4%
Beispiel 1
Tabletten zu 500 mg oder 1000 mg Cephalexin
Zusammensetzung
Cephalexin
einschließlich Überdosierung
kristalline Zellulose
Ultraamylopektin
Magnesiumstearat
Herstellung
90,6%
6,4%
2,1%
0.9%
100,0%
Kristalline Zellulose ist ein durch Aufarbeitung von zellulosehaltigen Materialien gewonnenes Produkt.
Milchzucker dient als Tablettenfüllstoff.
Stärke und Stärkederivate sind als Sprengmittel bekannt
Ultraamylopektin ist ein Stärkeprodukt, das durch Einwirkung von Natriumalkoholat und Halogenfettsäure auf Stärke erhalten wird. Es dient infolge seines Quellvermögens als Tablettensprengmittel.
Magnesiumstearat und Talkum sind als Gleit- und Gegenklebemittel in verschiedenen Pharmakopoen beschrieben.
Dieser Hilfsstoffmischung können, falls erforderlich, weitere, allgemein übliche Tablettenhilfsstoffe zugefügt werden.
Selbstverständlich können aus den erfindungsgemäßen Mischungen auch kleinere Tabletten mit niedrigerer Dosierung (z. B. für Kinder) oder größere Tabletten mit höherer Dosierung (z. B. für Vaginalapplikation oder für Tiere) verpreßt werden.
Die nach Granulation erhaltenen Mischungen der obengenannten Zusammensetzungen sind freifließend und lassen sich auf schnellaufenden Maschinen bis zu einer Menge von ca. 2000 bis 3000 Tabletten pro Minute in einwandfreier Qualität herstellen.
Je nach der Wasserlöslichkeit des Wirkstoffes zeigen die Tabletten in Wasser oder künstlichem Magensaft von 37°C einen Zerfall von wenigen Minuten bis zu maximal 6 Minuten.
Die erhaltenen Tabletten können zum Schutz gegen Umwelteinflüsse wie z. B. Feuchtigkeit, Licht usw. und zur Geschmackskaschierung nach in der Pharmazie üblichen Verfahren mit einer Film- oder Drageedecke (gegebenenfalls aromatisiert) überzogen werden.
In der deutschen Patentschrift 22 51 250 wird bereits ein Verfahren zur Herstellung von hochdosierten Antibiotika-Zubereitungen beschrieben. Der Anteil an Wirkstoff beträgt 85 bis 95%, der Anteil an Hilfsstoffen liegt zwischen 5 und 15%. Entsprechend diesem älteren Recht wird als Antibiotikum vom Cephalosporin-Typ Cephalotin eingesetzt. Cephalotin einerseits und Cephalexin bzw. Cephaloglycin andererseits unterscheiden sich in wesentlichen Merkmalen und wurden daher in der Literatur in verschiedenen Gruppen abgehandelt (vergl. Walter/Heilmeyer, Antibiotika Fibel (1969), Seiten 223 und 236 bis 238).
In einem Schnellmischer wird aus den obengenannten Substanzen eine Mischung hergestellt und ein Granulat mit einer Korngröße zwischen 2,0 und 0,3 mm bereitet.
Die granulierte Mischung wird auf einem Tablettenrundläufer zu gewölbten Obfongtabletten mit Bruchrille bei einer Geschwindigkeit von 2000 bis 3000 Tabletten/ Minute verpreßt.
Die Tabletten zerfallen in künstlichem Magensaft von 370C in maximal 3 Minuten.
Die Formlinge können mit einem, gegebenenfalls aromatisierten. Film- oder Drageeüberzug versehen werden.
Beispiel 2
Tabletten zu 500 mg oder 1000 mg Cephalexin
Zusammensetzung
Cephalexin 90,7%
einschließlich Überdosierung
Milchzucker 6,3%
Ultraamylopektin 2,1%
Magnesiumstearat 0.9%
100,0%
Herstellung
35
40 In einem Schnellmischer wird aus den obengenannten Substanzen eine Mischung hergestellt und ein Granulat mit einer Korngröße zwischen 2,0 und 0,3 mm bereitet.
Die granulierte Mischung wird auf einem Tablettenrundläufer zu gewölbten Oblongtabletten mit Bruchrille bei einer Geschwindigkeit von ca. 2000 bis 3000 Tabletten/Minute verpreßt.
Die Tabletten zerfallen in künstlichem Magensaft von 37°C in maximal 5 bis 6 Minuten.
Die Formlinge können mit einem gegebenenfalls aromatisierten, Film- oder Drageeüberzug versehen werden.
Beispiel 3
Tabletten zu 500 mg oder 1000 mg Cephalexin
Zusammensetzung
Cephalexin 93,0%
einschließlich Überdosierung
Maisstärke 3,5%
Talkum 3,0%
Magnesiumstearat 0.50/0
100.0%
Herstellung
In einem Schnellmischer wird aus den obengenannten
Substanzen eine Mischung hergestellt und ein Granulat
mit einer Korngröße zwischen 2,0 νηά 0,3 mm bereitet. 5
Die granulierte Mischung wird auf einem Tablettenrundläufer zu gewölbten Oblongtabletten mit Bruchrille
bei einer Geschwindigkeit von ca. 2000 bis 3000 Tabletten/Minute verpreßt.
Die Tabletten zerfallen in künstlichem Magensaft von 10 37° C in maximal 5 bis 6 Minuten.
Die Formlinge können mit einem, gegebenenfalls aromatisierten. Film- oder Drageeüberzug versehen werden.
15
20
30
35
40
45
50
55
60
65

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung einer hochdosierten oral applizierbaren Antibiotikum-Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß man Cephalexin oder Cephaloglycin und 5 bis 15% eines Hilfsstoffgemisches, bestehend aus Stärke bzw. Stärkederivat, mikrokristalliner Cellulose, Ultiaamylopektin, Milchzucker, Talkum und/oder Mg-stearat, im Schnellmischer mischt und die Mischung nachvorheriger Granulation zu Tabletten verpreßt
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff mit 5 bis 15% eines Hilfsstoffgemisches aus
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