DE2031724C3

DE2031724C3 - N-substituierte Trijodbenz- bzw. Jodmethansulfon-am'ide, Verfahren zu deren Herstellung und radiologische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2031724C3
Application number: DE2031724A
Authority: DE
Inventors: Torsten Almen; Johan Haavaldsen; Vegard Oslo Nordal
Original assignee: Nyegaard & Co Oslo AS
Current assignee: Nyegaard & Co Oslo AS
Priority date: 1969-06-27
Filing date: 1970-06-26
Publication date: 1979-06-28
Also published as: DE2031724B2; BE752574A; DE2031724A1; JPS5147702B1; FI53066B; HK65978A; SE392100B; ES381202A1; NO129093B; CH544551A; NL153083B; IT1047908B; DK130709B; IE34927L; IL34803A; CA935153A; US3701771A; IE34927B1; IL34803A0; NL7009493A

Description

in der R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppen bedeuten, wobei die Hydroxyalkylgruppen auch Zuckerreste sein können, und X entweder eine Gruppe der allgemeinen Formel

10

15

(Ha)

CO-

R⁴

(Ta)

20

25

ist, in der R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Acylamidogruppen der Formel -NR⁵Ac, Acylamidomethylgruppen der Formel — CTbNR⁵Ac oder Carbamoylgruppen der Formel -CONR⁶R⁷ darstellen, R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Acyloxyalkyl- oder Acylgruppe ist, R⁶ und R⁷ Wasserstoffatome oder Alkyi-, Hydroxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppen sind und Ac eine mono- oder bifunktionelle Acylgruppe bedeutet,

wobei wenigstens eine N-Hydroxyalkylgruppe und wenigstens zwei Hydroxygruppen im Molekül vorhanden sind, die Alkyl-, Hydroxyalkyl- und aliphatischen Acylgruppen jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und, falls Ac eine bifunktionelle Acylgruppe ist, die damit verbundenen Trijodphenylkerne identisch sind:

oder X eine Gruppe der Formel JCH2SO2— bedeutet.

2. 3-Acetamido-5-N-methylcarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylg!ucamin.

3. 3J-Bis-[N-(2.3-dihydroxypropyl)-N-Methylcarbamoyl]-2,4,6-trijodacetanilid.

4. N-[3-N-(j?-HydroxyäthyI)-acetamido-5-Nmeihylacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-glucosamin.

5. N-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glucosamin.

6. N-[N.N'-Di-(j3-hydroxyäthyl)-3.5-diacetamido-2.4,6-trijodbenzoyl]-glucosamin.

7. N-(N Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-2-glucamin.

8. N-(N-Methyl-3.5-diacetamido-2,4,6-trijodben/oyI)-D-glucamin.

(in der R⁸ und R⁹, die gleich oder verschieden sein können, die für R³ und R⁴ angegebene Bedeutung besitzen oder Carboxylgruppen darstellen) oder eine Gruppe der Formel JCH2SO2— bedeutet, oder jeweils ein amidbildendes Derivat davon, mit einer Verbindung der Formel HNR¹R² (in der R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung besitzen) umsetzt oder
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CONR¹R²

(ΠΙ)

(in der R¹, R², R⁴ und Ac die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen), mit einem Alkylierungs-, Acyloxyalkylierungs- oder Hydroxyalkylierungsmittel umsetzt oder
daß man ein Amid der Formel

CONR¹R²

NHR⁵

(IV)

mit einem Acylierungsmittel umsetzt und während der Umsetzung gebildete unerwünschte Acyloxygruppen hydrolysiert, oder

daß man ein Benzoesäureamid, das mindestens eine N-Hydroxyalkylgruppe und mindestens zwei Hydroxylgruppen im Molekül enthält, mit einem Jodierungsmittel umsetzt.

10. Radiologische Zusammensetzungen auf Basis mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 im Gemisch mit einem radiologischen Trägermaterial.

Der vorliegenden Erfindung liegen die in den Ansprüchen definierten Gegenstände zugrunde.

Bei der Röntgensichtbarmachung von relativ ausgedehnten Regionen des menschlichen Körpers, beispiels-

weise des kardiovaskulären Systems oder des Raums, der die Zerebrospinalflüssigkeit enthält, müssen große Mengen von Röntgenkontrastmittel von hoher Konzentration injiziert werden, um eine ausreichende Kontmstierung in den betreffenden Regionen zu erhalten. Daher ist die Toxizität der Röntgenkontrastmittel b ίί hohen Konzentrationen von großer Wichtigkeit. Für die Sichtbarmachung des kardiovaskulären Systems ist eine große Anzahl von Verbindungen als Kontrastmittel bekannt; obgleich viele erfolgreich verwendet wurden, ist ihre Toxizität, wenn auch oft gering, doch die Ursache für unerwünschte Nebenwirkungen. Bei der Sichtbarmachung des Raumes, der zerebrospinale Flüssigkeit enthält, sind die hochkonzentrierten Verbindungen, die zur Sichtbarmachung des kardiovaskulären Systems verwendet werden, oft viel zu toxisch, wie weiter unten dargelegt wird.

Das ideale Kontrastmittel für den subarachnoidealen Raum gibt es bis jetzt noch nicht Man hat Gase und öle eingesetzt, aber diese haben zahlreiche Nachteile. Das wasserlösliche Jod.-aethansulfonat ist das hauptsächlich übliche Kontrastmittel für diese Region, es ist von hoher Undurchlässigkeit und wird sehr schnell resorbiert. Diese Substanz ist jedoch weit davon entfernt, ideal 2U sein. Zwecks Sichtbarmachung der verschiedenen Zonen des subarachnoidealen Raumes wird es im allgemeinen bei der Radikulographie verwendet Dabei ist eine gleichzeitige Anwendung eines Anästhetikums nötig; für die Cisternographie, Ventrikulographie und zervicale Myelographie oder Thoraxmyelographie ist es viel zu toxisch.

Wie oben angegeben, werden die jodierten Verbindungen, die üblicherweise für das kardiovaskuläre System verwendet werden, wegen ih.er hohen Löslichkeit in Wasser gewählt Löslichkeiten in der Größenordnung von 100 g/100 ml sind üblich. D.mit die Verbindungen wasserlöslich sind, wurden im allgemeinen Verbindungen mit sauren Gruppen gewählt, beispielsweise mit einer Carbonsäure- oder Sulfonsäuregruppe, da deren Alkalimetallsalze und bestimmte Aminsalze häufig in Wasser extrem löslich sind. Während verschiedene in der Praxis verwendete Kontrastmittel dieser Art intravenös extrem niedrige Toxizität zeigen, fand man, daß ihre Verwendung bei hohen Konzentrationen zu unerwünschten Nebenwirkungen führt, wenn sie in der cerebrospinalen Flüssigkeit abgeschieden werden. Weiterhin ist hinsichtlich der wegen der Ionen auftretenden toxischen Effekte erwiesen, daß diesi: Nebenwirkungen teilweise durch die osmotischen Unterschiede auftreten, die dadurch entstehen, daß große Konzentrationen von gelöstem Material in dii; Körperflüssigkeiten injiziert werden.

Die Osmolalität in einer Lösung von chemischen Verbindungen ist im allgemeinen etwa direkt der Summe der Konzentrationen der verschiedenen mole kularen oder ionischen Spezies, die vorhanden sind, proportional. Ein wasserlösliches Salz, beispielsweise das Natriumsalz einer jodierten Säure, wird im allgemeinen vollkommen in ionisierter Form vorlieger, d. h. die Osmolalität wird der Konzentration sowohl des Anions als auch des Kations proportional sein. Di<: Gesamtkonzentration der ionischen Spezies wird daher doppelt so hoch sein wie die des Salzes, Wenn man dieses als einfache nicht ionisierte Spezies betrachtet im Gegensatz dazu kann man erwarten, daß di« Osmolalität einer Verbindung, die im wesentlichen iti wäßriger Lösung nicht ionisiert ist, ungefähr einfach de··; Molarität der vorhandenen Verbindung proportional ist, cL h. ungefähr die Hallte des Wertes beträgt, verglichen mit einer analogen ionischen Verbindung, die zwei Ionenspezies enthält
In der Tat haben die vorliegenden Untersuchungen der Osmolalität gezeigt, daß die erfindungsgemäßen nicht ionischen Verbindungen wesentlich geringere Osmolalitätswerte zeigen, als man es auf der obigen Grundlage erwarten würde.

Bei den erfindungsgemäßen nicht ionischen jadierten Verbindungen wurde nun festgestellt, insbesondert auf dem empfindlichen Gebiet der zerebrospinalen Sichtbarmachung, daß die Toxizität konzentrierter wäßriger Lösungen im allgemeinen niedriger ist als die von Lösungen der besten ionischen Verbindungen, die für diese Anwendung bekannt sind.

Weiterhin zeigen viele der Verbindungen intravenöse Toxizitäten, die wesentlich geringer sind als die der besten im Handel erhältlichen vaskulären Kontrastmittel; sie sind daher zusätzlich wertvoll bei der

>o kardiovaskulären Sichtbarmachung.

Die vorliegenden Untersuchungen haben weiterhin erbracht daß die iodierte Verbindung ein Alkanol sein soll, das mindestens eine sekundäre oder tertiäre Amidgruppe enthält (sekundär bzw. tertiär bezieht sich auf den Substitutionsgrad des N-Atoms). Weiterhin soll das Molekül mindestens zwei Hydroxylgruppen enthalten.

Gegenstand der Erfindung sind somit auch die im Patentanspruch 10 definierten radiologischen Zusammensetzungen.

Die sekundäre oder tertiäre Amidgruppe in den erfindungsgemäßen Verbindungen kann sich z. B. von der Jodmethansulfonsäure ableiten. Eine Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen stellen die N-Hydro-

>5 xyalkohol-jodmethan-sulfonamide dar, die mindestens zwei Hydroxylgruppen enthalten, beispielsweise abgeleitet von Aminoalkanolen wie Diethanolamin oder Aminozuckern oder Zucker-aminoalkoholen, wie Glucosamin, Glucamin oder N-Methylglucamin. Die Amino noalkanole enthalten vorzugsweise 2 b« 6 Kohlenstoffatome in den Alkanolgruppierungen.

Eine andere Klasse sind die nicht ionischen Trijodbenzamide mit einer sekundären oder tertiären Amidgruppe, die Carbamoyl-. Acylamino- und/oder

■is Acylaminomethyl-Substituenten enthalten können und mindestens zwei Hydroxylgruppen und mindestens eine N-Hydroxyalkylgruppe im Molekül enthalten. Die Jodatome stehen in den 2-, 4- und 6-Stellungen.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen Carb-

.0 amoylgruppen enthalten, so sind diese vorzugsweise Mono- oder Di-alkyl- und/oder Hydroxyalkylcarbamoylgruppen die 1 bis 6 Kohlenstoffatome in dem Alkylteil enthalten. Acylaminogruppen, die bevorzugt sind, schließen ein: niedrige aliphatische Acylaminogruppen mit I bis 6 Kohlenstoffatomen, die als weiteren N-Substituenten eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppe enthalten können, wobei die Substituen· ten jeweils die anspruchsgemäß definierte Anzahl von C-Atomen aufweist.

(O Die Hydroxyalkylgruppen, die vorhanden sind, können eine einfache Hydroxygruppe tragen, wie in der /?-Hydroxyäthylgruppe, oder mehr als eine Hydroxy* gruppe, wie in der DihydroxypropyN oder Tris-(hydro* xymethyl)-methylgruppe oder in dem Polyhydroxyalkylteil von Hexosaminen, wie Glucosamin, Pentosaminen, oder in Zuckerarnirialkoholen, wie Glucäminen, beispielsweise N-Mfcthylglucamin, 1 -Glucamin oder2-Glucamin enthalten. Andere nicht ionische Substituenten

können ebenfalls vorhanden sein, beispielsweise die Aldehydgruppe, wie sie in dem Glucosamin vorliegt, oder eine oder mehrere Acyloxygruppen.

Die Alkyl-, Hydroxyalkyl- und aliphatischen Acylgruppen, die vorhanden sind, enthalten jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome, Bevorzugte Alkylgruppen schließen ein: Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, und Hexylgruppen; die Methylgruppe ist bevorzugt und ein N-Methylsubstituent verbessert oft die Wasserlöslichkeit.

Bevorzugte Acylgruppen, die an Sauerstoff oder N gebunden sein können, sind Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppen, wobei die Acetylgruppe am meisten bevorzugt ist

Die vorhandenen Acylgruppen können zusätzlich einen weiteren den erfindungsgemäßen Verbindungen zugrundeliegenden jodierten Kohienwasserstoffrest tragen, der seinerseits zusätzliche Amidgruppen tragen kann. So kann beispielsweise eine Diacylgruppe, die sich von einer dibasischen Säure ableitet, am Stickstoff (also als Bis-amid) an beiden Enden an identische Trijodphenylreste gebunden sein, die Amirigruppierungen enthalten.

Eine Anzahl erfindungsgemäßer Verbindungen ist in Tabelle I angegeben.

Tabelle I

2. 3.

4.

5.
6.
7.
8.
9.

10.

11.
12.
13.
14.
15.

16.

17,

18.
19

N-(3-N-MethyIacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glucamin

N-(3-Diacetylamino-5-N-methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamin N-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyI)-N-methyIglucamin

N-[3-N-(j3-Hydroxyäthyl)-acetamido-5-N-methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-methyl- 2,3-dihydroxypropyIamin

N-[N,N'-di-(^-Hydroxyäthyl)-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-diäthanoIamin 3-/ icetamido-5-N-methylcarbamoyI-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamin

N-(3-Acetamido-5-acetamidomethyl-2,4,6-trijodbenzoyO-N-methylglucamin

N-(3-N-Methylbutyramido-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamin

fp
amyl]-2,4,6-trijodacetanilid
N-^-N-ijJ-HydroxyäthyO-acetamido-S-N-methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-glucosamin N-(N-Methyl-3,j-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glucosamin

N-[N,N'-Di-(/?-hydroxyäthyr)-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-glucosamin N-(3-N-Butylacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamin

N-(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoy!)-glucusamin

N-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-2-glucamin
N-(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glucamin

N-(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-2-gluc-

amin

3,5-Bis-[N-(2',3'-dihydroxypropyl)-N-methylcarbamoyl]'N-(2'-hydroxyäthyl)-2,4,6-trl·

jodacetartilid

N-(3-Acetamido-5-N-methylcarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)*D glucosamin

	20.
	21.
5	22.
	23.
	24.
10	25.
	26. 27.
15
	28. 29. 30.
20	31.
	32.
25	33.
	34.
	35.
30	36.
	37.
35	38.
	39.
40	40.

41. 42.

43. 44.

45
55
46.

47.
48.

N-(3-Acetamido-5-N-methyIcarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-D-2-glucamin

N-(3-Acetamido-5-N-methyIcarbamuyl-2,4,6-tnjodbenzoyl)-D-1 -glucamin

N-(3-N-/?-Hydroxyäthylacetamido-5-N-methylcarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-D-gIucosamin N-(3-N-/?-HydroxyäthyIacetamido-5-N-methyI-carbamoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-D-2-glucamin N-(3-N-/J-Hydroxyäthylacetamido-5-N-methylcarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-D-1 -glucamin N-^.S-Diacetamido^Ae-trijodbenzoylJ-N-rnethylglucamin

N-(2,4,6-TrijodbenzoyI)-N-methyIgIucamin

(a) 3,3'-(Adipoyl-diimino)-bis-[N-(2,4,6-trijodbenzoyl)-diäthanolamin] und

(b) die entsprechenden N-Methyl-glucaminderivate N^Jodmethan-suIfonylJ-N-methylglucamin N-(Jodmethan-sulfonyl)-diäthanclamin N-(3-Acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylgl-icamin

N-(3-Methylacetamido-2,4/ jrijodbenzoyl)-N-methylgiucamin

N-(3-N-Methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-D-glucosamin

N-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-D-glucamin

N-(N-MethyI-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-N,N-di-(^-hydroxyäthyl)-amin N-[3-N-Methylacetamido-5-N-(^-hydroxyäthyl)-acetamido-2.4,6-trijodbenzoyl]-N-methyIglucamin N-[3-N-MethyIacetamido-5-N-(j3-acetoxyäthyl)-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-methylgIucamin

N-[3-N-Methylacetamido-5-N-(/3-hydroxyäthy])-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-äthanoIamin N-[3-N-Methylacetamido-5-N-(^-hydroxyäthyl)-acetamido-2,4,6-irijodbenzoyl]N-methyläthanol- amin

N-[3-N-Methylacetamido-5-N-(j3-hydroxyäthyI)-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-diäthanc'amin N-[3-N-Methylacetamido-5-N-(j3-hydroxyäthyl)-acetamido-2,4,6-trijodbenzoy!]-N-(2,3-di- hydroxypropyl)-amin

N-[3-N-Methylacetamido-5-N-(/?-hydroxyäthyl)-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-[iris- (hydroxymethyl)-methyl]-amin N-[3-N-Methylacetamido-5-N-(2,3-dihydroxypropyl)-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]- N-methylglucamin

N-f3.5-Bis-N-(j?-hydroxyäthyl)-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-methylgIucamin

N-[3.5-Bis-N-(j3-hydroxyäthyl)-acetamido-2.4,6-trijodbenzoyl]-N-methyI-N-(23-dihydro- xypropyl)-amin

N-[3,5-Bis-N-(j3-hydroxyäthyl)-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-äthanoIamin 3,5-Bis-[N-di-(j3-hydroxyäthyl)-car'oamoyl]-2,4,6-trijodacetanilid

3,5-Bis-[N-(2',3'-dihydroxypropyl)-carbamoyl]-2.4,6-trijodacetanilid

N-(N-Me ihyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-mjnnosamin

Die Tabelle II zeigt die Toxizität&werte, die man für eine Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu bekannten Röntgenkontrastmittel erhält. Man sieht, dab «die angegebenen neuen Verbindungen beim intrazerebralen Versuch sämtlich wesentlich besser sind als die bekannten Verbindungen.

Tabelle II

Intravenöse und intfäcefebrale Toxizität an Mäusen*)

Verbindung Nr.	Intravenös	Verabreichte	Intracerebfal	Verabreichte	Dosis
(vgl. Tabelle I)	LD₅₀	Konzentration	Lt)₅₀	Konzentration	(ml/20 g)
					an der Maus
		(J, mg/ml)		(J, mg/ml)
	(J, mg/kg)	(J. mg/kg)

6000	300	> 750	300	0.05
14250	300	> 750	300	0,05
		>i 500	300	0,10
		> 750	300	0,05
		>2000	400	0,10
		MOOO	400	0,05
8 250	300	> 750	300	0,05
		>1500	300	0,10
7 500	300	>1000	400	0,05
		>2000	400	0,10
		> 750	300	0,05
		>1500	300	0,10
10 000	300	M 500	300	0,10
13 500	300	>1500**)	300	0,10
15 000	300	>Ϊ5ΟΟ	300	0,10
> 12 000	300")	>1500	300	0,10
> 15 000	300^b)	>1500	300	0.10
		195		0,05
6000***)	280	130		0,05

6000***)

280

210

0,05

11 12 15 Jodmethansulfonsäure

N-Methyl^S-diacetamido-2,4,6-trij'odbenzosäüre

S-Acetamido^^.ö-trijod-N-methylisophthalamid-

a) Dosis: 0,8 ml/20 g Maus.

b) Dosis: 1,0 ml/20 g Maus.

*) Die angegebenen Mengen bzw. Konzentrationen in Kolonne 2 bis 4 sind jeweils auf den Jodgehalt bezogen. **) Näherungswert
***) N-Methylglucaminsalz.

Die meisten der Verbindungen waren physiologisch so inert, daß es physikalisch nicht möglich war, ausreichend Substanz zu injizieren, um 50% der Mäuse zu töten; in solchen Fällen kann nur ein Minimumwert für die LD50 gegeben werden.

Eine Anzahl der ⁿeuen Verbindungen zeichnet sich durch besonders hohe Werte der Wasserlöslichkeit aus. Diese sind in Tabelle III angegeben.

Tabelle m

Löslichkeit in Wasser bei Zimmertemperatur

(Prozentangaben in Gew./Vol.): Definitionen

Hoch = Löslichkeit von 50 %

Mittel = Löslichkeit von 20-50%

Niedrig = Löslichkeit von 20%

Verbindung Nr.

hoch hoch

Verbindung Nr.	hoch
4	hoch
5	hoch
6	hoch
7	hoch
9	hoch
10	hoch
11	hoch
12	hoch
14	hoch
15	niedrig (7,9%)
25	hoch
30	hoch
31	hoch
32	hoch
33	mittel (21,3%)
34	hoch
35	mittel
36	niedrig (0,40%)
37	mittel (25,5%)
38

Fortsetzung	hoch
Verbindung Nf.	niedrig (0,26%)
39	niedrig (0,86%)
40	hoch
41	hoch
43	mittel (21,4%)
44
45

10

Es ist weiter ersichtlich, daß jene Verbindungen der Tabelle III, die drei oder mehr Hydroxylgruppen enthalten, mit der Ausnahme solcher, bei denen eine sekundäre Amid- oder Estergruppe vorhanden ist, besonders gut wasserlöslich sind; sie werden im allgemeinen bevorzugt. Jedoch ist hervorzuheben, daß, obgleich eine hohe Wasserlöslichkeit für die meisten Zwecke bei Römgenkonirasimiuein wünschenswert ist, dies nicht wesentlich ist und daß Verbindungen mit geringe"· ^oxizität auch wertvoll sein können, selbst wenn sie wasserunlöslich sind.

Wie oben ausgeführt, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Osmolalität, verglichen mit den üblichen ionischen Kontrastmitteln, und viele der Verbindungen zeigen niedrigere Osmolalität, als man erwartet haben würde. Man würde erwarten, daß die beobachtete Osmolalität in jedem Fall ungefähr 0,8 Mol/kg betragen sollte, aber die Verbindungen 3,33,35, 44 und 11 gemäß Tabelle I zeigen Osmolalitäten von 0,4/; 0,48; 0,61; 0,53 und 0,48 Mol/kg bei 37°C (300 mg j/ml). Die letzten zwei Verbindungen in Tabelle II, die ionische Verbindungen sind, zeigen im Vergleich dazu eine Osmolalität von ungefähr 1,6 Mol/kg.

Die Verbindungen, die als Röntgenkontrastmittel bei der Myelographie am meisten bevorzugt sind, sind die Verbindungen 6,9,10,11,12,15 und 33 der Tabelle I.

Diese Verbindungen, die stark wasserlöslich sind und annehmbare Viskositäten besitzen, sind als kardiovaskuläre Kontrastmittel ebenfalls wertvoll. Die Verbindung 9 der obigen Tabelle ϊ ist in dieser Beziehung besonders nützlich, da sie eine Viskosität von 7,1 cP bei 20⁰C und einer Konzentration von 300 mg J/ml besitzt. Jedoch sind die Verbindungen, die oben für das myelographisehe Gebiet als besonders bevorzugt angegeben sind, ebenfalls bei der kardiovaskulären Kontrastierung sehr wertvoll, weil sie extrem gut toleriert werden.

Die Konzentration der erfindungsgemäßen radiologischen Zusammensetzungen in Form wäßriger Lösungen variiert mit dem Anwendungszweck. Im allgemeinen sind für die Ventrikulographie niedrigere Konzentrationen erforderlich als für die Myelographie, während bei der Radikulographie noch geringere Konzentrationen erforderlich sind. Die bevorzugten Konzentrationen und Dosierungen der Verbindungen sind folgende:

Konzentration

Dosierung

Radikulcgraphie

Ventrikulographie

Myelographie

150-250 mg J/ml
250-350 mg J/ml
350 -450 mg J/ml

6-12ml 3-7 ml
4-9 ml

verabreicht wird, wird vorzugsweise so gewählt, daß sie in dem System nur ungefähr 2 bis 3 Stunden verbleibt, obgleich sowohl kürzere als auch längere Verweilzeiten im allgemeinen annehmbar sind. Das aktive Material kann für die zerebrospinale Anwendung in Fläschchen oder Ampullen formuliert werden, die 5 bis 15 mi einer wäßrigen Lösung davon enthalten, aber für die vaskuläre Sichtbarmachung werden größere Mengen, beispielsweise 10 bis 500 ml, verabreicht.

Die folgenden Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von besonderem Interesse und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

1) Umsetzung einer entsprechenden Carbon- oder Sulfonsäure oder deren Amid-bildender Derivate mit einem Amin oder Ammoniak.

Zur Herstellung der Benzoylderivate wird dabei eine Carbonsäure der Formel II

60

Der bevorzugte Konzentrationsbereich für die kardiovaskuläre Sichtbarmachung beträgt 150 bis 450 mg J/ml. Die Menge an Kontrastmittel, die

65

(in der R⁸ und R⁹, die gleich oder verschieden sein können, die oben für R³ und R⁴ angegebenen Bedeutungen besitzen oder eine Carboxylgruppe bedeuten) oder ein Amid-bildendes Derivat mit einer Verbindung der Formel HNR¹R² (worin R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) umgesetzt. Das bevorzugte Verfahren besteht darin, ein Säurehalogenid, z. B. Bromid oder vorteilhafterweise Chlorid, mit HNR¹ R² zu kondensieren. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem cyclischen Äther, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder einem Amid wie Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylacetamid, durchgeführt. Ein geringer Überschuß des Amins ist vorteilhaft; ein säurebindendes Reagens kan" zugegen sein, z.B. Alkalicarbonat oder -bicarbonat, oder ein tertiäres Amin wie Triäthanolamin. Ein Überschuß an Amin kann als säurebindendes Mittel dienen oder, wenn es flüssig ist, als Lösungsmittel.

Für die Isolierung der entstandenen Amide kann der Rückstand des eingedampften Reaktionsgemisches in Wasser dispergiert und die Säure der Formel II, die durch Hydrolyse des Säurehalogenids regeneriert wird, durch Zugabe von Alkali gelöst werden. Wird es gewünscht, Acylgruppen, die zum Schutz von Hydroxy- oder NH-Gruppen während der Herstellung des Säurehalogenids dienten, abzuspalten, kann die Behandlung mit Alkali bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 50 bis 60° C, durchgeführt werden. Die weniger löslichen Amide werden aus der wäßrigen Lösung abgetrennt.

Sind die Amide jedoch wasserlöslich, so ist die Abtrennung von etwa entstandenen anorganischen Salzen schwieriger. Unter solchen Bedingungen kann das Amid beispielsweise durch Phenolextraktion isoliert werden.

So kann der Rückstand des Reaktionsgemisches in Wasser gelöst, nötigenfalls wie oben angegeben mit Alkali behandelt und sodann angesäuert werden, z. B. mit einer Mineralsäure wie HCl, etwa bis zu einem pH-Wert von 1, worauf mit Phenol extrahiert wird. Diese Extraktion wird vorzugsweise in mehreren Schritten durchgeführt; die Extrakte werden vereinigt

jeder Phenolextrakt beträgt vorteilhaft ¹Ao bis '/5 des Volumens der wäßrigen Phase. Das Phenol ist vorzugsweise 90%ig, Rest Wasser. Die vereinigten Extrakte werden dann mehrere Male, z. B. drei- bis fünfmal, mit Wasser gewaschen, um restliches anorganisches Salz zu extrahieren; sodann werden ungefähr 2 bis 3 Volumteile Äther Zugefügt. Die organische Phase wird dann vorzugsweise mehrmals mit Wasser extrahiert, z.B. drei- bis ninfmal, wobei man jedesmal '/ιο Volumteile Wasser verwendet. Die wäßrige Lösung wird danach mit Äther gewaschen, um restliches Phenol zu entfernen, und zur Trockne eingedampft, wobei man das gewünschte Endprodukt erhält. Es ist ebenfalls möglich, die wasserlöslichen Amide zu reinigen, indem man die Reaktionslösung mit Ionenaustauscherharzen kontaktiert, beispielsweise Kationenaustauschharzen, um die Kationen des säurebindenden Mittels zu beseitigen, und/oder mit Anionenaustauschharzen, um die Säureanteile zu entfernen, die durch Hydrolyse des

σ» u_i :j, *„* ,a :„j

Ljaui ciiaiugciima ciuaiaiiubii siuu.

Die Produkte können aber auch durch Extraktion des Reaktionsgemisches beispielsweise mit cyclischen Äthern, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, isoliert werden.

Die Säurehalogenide der Säuren der Formel II, die selbst neu sind, können hergestellt werden, indem man die Säure z. B. mit Thionylchlorid oder -bromid, Phosphorpentachlorid oder -bromid oder Phosphoroxychlorid oder -bromid, umsetzt. Ein inertes Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, kann eingesetzt werden oder auch ein Überschuß des Reagens als Reaktionsmedium dienen. Sind freie NH- und/oder OH-Gruppen in der Ausgangssäure vorhanden, könnten diese mitreagieren; in solchen Fällen werden sie vorteilhafterweise geschützt. Eine Acylierung ist hierfür am gebräuchlichsten, da sowohl N-Acylals auch O-Acylreste durch Umsetzung z. B. mit einem Acylhalogenid oder -anhydrid eingeführt werden können. Die Acylgruppen sind vorzugsweise aliphatisch, insbesondere Acetylgruppen. Die Hydroxylgruppen eines Zucker- oder Zuckeralkoholrestes können ebenfalls geschützt werden, beispielsweise durch Ketalbildung.

Eine besonders geeignete Klasse von Schutzgruppen¹ sind Trialkylsilylgruppen, beispielsweise die Trimethylsilylgruppe. Alle freien Hydroxylgruppen des Hydroxyaminreaktionsteilnehmers können zweckdienlich gleichzeitig auf diese Weise geschützt werden, z. B. durch Umsetzung mit einem Trialkylsilylchlorid, vorzugsweise bei niederen Temperaturen wie 0 bis 20⁰C, um die Bildung von N-Derivaten zu vermeiden. Tertiäre Amine wie Pyridin sind besonders geeignete Lösungsmittel und dienen gleichzeitig als säurebindendes Mittel. Ein inertes Lösungsmittel, z. B. ein Äther, kann zusätzlich vorhanden sein.

Wie zuvor angegeben, können die Schutzgruppen während der Amidbildung im Molekül verbleiben, aber sie können danach auch durch Hydrolyse abgespalten werden.

Die Trialkylsilylschutzgruppen können nachfolgend durch Hydrolyse mit verdünnter Säure, z. B. mit einer wäßrig-alkoholischen Lösung von HCl bei einem pH-Wert von 2 bis 3 abgespalten werden. Andererseits ist es möglich, die Säurehalogenide aus Säuren der Formel IL die keine Hydroxyalkylgruppen enthalten, zu bilden und diese Gruppen nachfolgend beispielsweise durch die unten beschriebenen Verfahren einzuführen.

Die erfindungsgemäßen Jodmethansulfonsäurederivate können durch Umsetzung eines entsprechenden Sutfonylhalogenids. beispielsweise des Chlorids, mit einem Hydroxyaiuin hergestellt werden. Da die Sulfonylhalogenide in einigen Fällen mit der NH-Gruppe und den Hydroxygruppen, wenn vorhanden, reagieren, sollten letztere in einem solchen Fall selektiv geschützt sein, bevor die beschriebene Umsetzung abläuft. Dies ist besonders dann erforderlich, Wenn man Derivate von Aminozuckern oder Zuckeralkoholen,

ίο z. B. vom N-Methylglucamin, herstellt.

Die Sulfonylierung kann in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan, vorzugsweise in'Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Pyridin oder Triäthylamin, durchgeführt werden. Niedrige Temperaturen, z. B. 0 bis 20° C, sind zweckmäßig.
2) Umsetzung einer Amidvorstufe der Formel II!

CONR¹R²
ι 1 t

NHAc

(III)

(in der R¹, R², R⁴ und Ac die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) mit einem Alkylierungs-, Acyloxyalkylierungs- oder Hydroxyalkylierungsmittel. Als Alkylierungsmittel dienen z. B. gegebenenfalls OH-Gruppen enthaltende Alkylhalogenide oder -sulfate oder -kohlenwasserstoffsulfonate. Für die Einführung einer Hydroxyäthylgruppe ist 2-Chloräthanol, für die Einführung einer Methylgruppe Dimethylsulfat geeignet. Dabei werden vorzugsweise basische Bedingungen eingehalten, z. B. in wäßriger Natron- oder Kalilauge oder aber z. B. in Methanol oder Äthanol mit Natriummethylat als Base umgesetzt. Man kann III aber auch z. B. mit Äthylen- oder Propylenoxid oder mit Glycid, vorteilhafterweise in neutraler alkoholischer Lösung, umsetzen.

3) Umsetzung einer Verbindung der Forme' III z. B. mit Allylchlorid oder -bromid, worauf die eingeführte N-Allylgruppe z. B. mit Permanganat zum Glykol oxidiert wird. Dabei entsteht ein Benzoylderivat gemäß Formel I, in dem z. B. R¹ eine Dihydroxypropylgruppe bedeutet.

4) Umsetzung einer Verbindung der Formel IV

CONR¹R²
J I J

NHR⁵

die mindestens eine N-Hydroxyalkylgruppe und mindestens eine NH-Gruppierung enthält, mit einem Acylierungsmittel, gefolgt von einer Hydrolyse unerwünschter, während der Umsetzung gebildeter Acyloxygruppen.

Das Acylierungsmittel kann beispielsweise ein Säureanhydrid (das auch als Lösungsmittel dienen kann) in Gegenwart katalytischer Mengen einer Mineralsäure 3,'le Schwefel- oder Perchlorsäure, oder ein Säurehalogenid sein, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel wie DMF oder Dimethylacetamid, wobei die

Säurehalogenide bevorzugt sind, da weniger Nebenprodukte entstehen. Die basische Hydrolyse der O-Acylf rupDe kann beispielsweise erreicht werden, indem man τ. Β. wäßrige Natronlauge bei Zimmertemperatur einwirken läßt. Weiterhin können je nach verwendetem Acylierungsmittel andere Produkte gebildet werden, die dann abgetrennt werden müssen. Wird ein Acylanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, mit konzentrierter Schwefelsäure als Katalysator eingesetzt, so wird die primäre Aminogruppe oft teilweise bisacyliert; die bis-Acylaminogruppe wird jedoch unter milden basischen Bedingungen sehr leicht in die Acylamidogruppe überführt.

5) Jodierung eines Benzoesäureamids, das mindestens eine N-Hydroxyalkylgruppe und mindestens zwei Hydroxylgruppen im Molekül enthält. Die Jodierung wird mit Jodmonochlorid oder einem Komplex davon, wie Natriumjoddichlorid, durchgeführt, vorteilhaft in wäßrigem Medium und bevorzugt bei einem sauren pH-Wert.

Das ais Ausgangsmateriai verwendete Benzoesäureamid kann andere Gruppen enthalten, aber mindestens eine und vorzugsweise alle drei der 2-, 4- und 6-Stellungen sollten unsubstituiert sein. Die 3- und/oder 5-Stellungen können beispielsweise die oben im Zusammenhang mit der Formel Ia definierten Gruppen R³ und R⁴ tragen, aber mindestens eine freie NH2-Gruppe sollte vorhanden sein. Der Einsatz eines 3,5-Diaminobenzamids ist bevorzugt.

So kann z. B. ein 3,5-Diamino-benzoesäureamid, das eine N-Hydroxyalkylgruj.*pe und mindestens zwei Hydroxylgruppen trägt, jodiert werden, wobei Jodatome in die 2-, 4- und 6-Stellungen eintreten. Danach werden die freien NH2-Gruppen wie oben acyliert.

Das 3,5-Diamino-benzoesäureamid kann wie üblich durch Reduktion des entsprechenden 3,5-Dinitro- oder 3-Amino-5-nitro-benzoesäureamids hergestellt werden.

Die Jodierungsreaktion kann auch mit freien Benzoesäuren oder reaktionsfähigen Derivaten davon, wie Halogeniden oder Estern, durchgeführt werden, wobei man die Ausgangsmaterialien für die Umsetzung gemäß 1) erhält.

Die der Formel Ia entsprechenden Amide, insbesondere jene, bei denen R³ die Gruppierung NR⁵Ac bedeutet, unterliegen verschiedenen Isomerisierungsreaktionen, wie nachstehend erläutert wird. Die vorliegende Erfindung betrifft auch alle diese isomeren Formen. Unter Bezugnahme auf die folgende Formel:

und die Bindungen, die dort mit 1 bis 4 numeriert sind, kann man folgende Isomerisierungsreaktionen unterscheiden:

a) Exo-endo-Isomerisierung wegen der eingescnränkten Drehbarkeit der N — COBindung (3), verursacht durch sterische Hinderung durch die benachbarten Jodatome. Diese Isomere neigen dazu, sich in Lösung ins Gleichgewicht zu setzen, sie sind aber ausreichend stabil, um durch Dünnschichtchromatc graphie getrennt zu werden; beispielsweise enthält das Glucosamid von

N-Methyl-S.S-bis-acetamido^Ae-triJGdbenzoesäure
ungefähr 20% der endo- und 80% der exo-Form. Damit diese Isomerisierung auftritt, darf R⁵ kein Wasserstoff sein.

b) Cis-trans-Isomerisierung wegen des begrenzten Drehvermögens der Bindungen (1) und (2), ebenfalls durch sterische Hinderung der benachbarten Jodatome verursacht. Damit diese Art von Isomerisierung auftritt, ist es nötig, daß keiner der Substituenten R¹, R² und R⁵ Wasserstoff bedeutet. Während an der Bindung (2) offensichtlich keine Drehung eintritt, scheint sich das Gleichgewicht an der Bindung (1) leichter einzustellen; bis jetzt wurden cis-trans-isomere noch nicht getrennt.

c) Syn-anti-Isomerisierung wegen der eingeschränkten Drehbarkeit der C-N-Bindung (4). Natürlich müssen R¹ und R² verschieden sein und etwas anderes als Wasserstoff bedeuten. Die Resistenz der Bindung (4) gegen Drehung ist ähnlich der der Bindung (3), aber bis jetzt war eine chromatographische Trennung nicht möglich.

Wenn die Gruppe -NR'R² den Rest eines Zuckerämins bedeutet, so treten zwei weitere Isomerisierungsarten auf, nämlich:

d) die isomerisierung (bzw. Tautomerisierung und Anomerenbildung) an der Hemiacetalbindung im cyclischen Zuckerrest. Mutorotation ist möglich. Obgleich eine Form im Überschuß vorliegen kann, wenn das Amid unter neutralen oder basischen Bedingungen kristallisiert wird, führt Säurezusa'z zum Gleichgewicht. Wenn daher die optische Drehung bestimmt wird, um ein Zuckeramid zu charakterisieren, sollte man erst mit Säure das Gleichgewicht einstellen, um einen charakteristischen Wert zu erhalten, der nicht von der Gegenwart eines Überschusses an einem der Hemiacetal-Isomeren abhängt.

e) Optische Isomeriemöglichkeit aufgrund des Vorhandenseins asymmetrischer C-Atome in r cn Zuckerresten. Im allgemeinen wurden die D-Formen der Zuckerarnine verwendet.

Leitet sich die NR'R^Gruppe von einem Glycosamin ab, so ist noch eine weitere Isomerisierungsart möglich, nämlich

f) Epimerisierung. Glycosamide können an dr^> Kohlenstoffatom Epimerisierung erleiden, das dei Aldehydgruppe, die in der offenkettigen Form, die immer im Gleichgewicht mit der cyclischen Form vorliegt, benachbart ist Diese Epimerisierung wird durch Hydroxylionen katalysiert. Bei der Synthese z. B. von Glucosamid unter alkalischen Bedingungen wird daher im allgemeinen ein Teil des Mannosamids in der Anfangsreaktionsmischung vorliegen; es kann durch Dünnschichtchromatographie abgetrennt werden. Für die praktische Verwendung zur Herstellung der Röntgenkontrastmittel ist jedoch eine solche Trennung nicht nötig.

Die Säuren der Formel II sind in vielen Fällen bekannt Andere werden in der belgischen Patentschrift 7 34 257 beschrieben. Die Verbindungen der Formel III können aus den entsprechenden Säuren durch das Verfahren gemäß 1) erhalten werden.

Die folffenden BeisDiele erläutern die Erfindung.

(a) Ausgangsmaterialien

(lJB-Amino-S-N-methylacetamido^.ö-trijodhenzoylchlorid

a-Amino-S-N-methylacetamido^^.ö-trijodbenzoesäure (586 g; 1,0 Mol) wurde in Thionylchlorid (596 ml) suspendiert und unter Rühren 16 Stunden bei 70⁰C umgesetzt Überschüssiges Thionylchlorid wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Chloroform (2500 ml) gelöst, in einem Eisbad gekühlt, mit eiskaltem Wasser (3 χ 100 ml), gesättigter NaHCO₃-Lösung (3 χ 100 ml), 2 η NajCOrLösung (2 χ 100 ml) und schließlich mit Wasser (3 χ 100 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über CaCb wurde das Chloroform abdestilliert unJ der Rückstand im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 522 g (91%), Fp. 145 bis 160⁰C. Eine Probe wurde aus Äthylacetat kristallisiert, Fp. 181 bis 205⁰C.

Analyse: C_iBH_sC!!jN₂O;
Berechnet: CI 5,88%
gefunden: Cl 537%

(2) 3-Amino-5-N methylacetamido-Z^ö-trijod-

benzoylchlorid
hergestellt unter Verwendung von PCI5

3-Amino-5-N-methy!acetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure (58,6 g; 0,1 MoI) wurde in Toluol (50 ml) und Benzol (25 ml) suspendiert. Das Benzol wurde abdestilliert, um Spuren von Wasser zu entfernen. Phosphorpentachlorid (20,8 g; 0,1 Mol) wurde unter Rühren bei 40⁰C zugefügt, dann auf 70'C erv/ärmt und 16 Stunden gerührt. Die kristalline Verbindung schied sich aus. bevor das gesamte Ausgangsmaterial gelöst war. Das Reaktionsgemisch wurde bei -20⁰C vor der Filtra'ion aufbewahrt. Ausbeute: 52.9 g (87%).

Analyse: CoH₈CII₃N₂O₂
Berechnet: Cl 5.88%
gefunden: Cl 5.78%

(3) a) Diacetylamino-i-N-methylacetamido^Aö-trijodbenzoylchlorid

Das gemäß (2) erhaltene Säurechlorid (80 g) wurde in Essigsäureanhydrid (200 ml) suspendiert und auf 60° C erwärmt. Konzentrierte H₂SO₄ (0.16 ml) wurde unter Rühren zugefügt und bei 100⁰C 2 Stunden und bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das abfiltrierle Produkt wurde in Eisessig suspendiert, erneut filtriert und getrocknet. Ausbeute 77 g (85%), Fp. 255 bis 260⁰C. Nach der Kristallisation aus Dioxan Fp. 261 bis 265"C.

Ana!yse:C,4Hi₂CII|N₂O₄
Berechnet:

C 24,43% H 1,760/0 N 4,07% Cl 5,15%
gefunden:

C 24,84% H 2,12% N 4,10% Cl 5,2%

b) Wurde die Acetylieriing mit rohem Säurechlorid bei Zimmertemperatur durchgeführt, so wurde nur eine Acetylgruppe eingeführt. Ausbeute: 66%; Fp. 238 bis 240⁰C (Tetrahydrofuran),

Analyse: C₁₃H₁₀ClI₃N₂O₃
Berechnet: CI 5,49%
gefunden: Cl 5,41%

(4) 3- N-(/?- AcetoxyäthyI)-acetamido-5-N-methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure

S-N-ÜJ-HydroxyäthylJ-acetamido-S-N-methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure (268 g; 0,4 MoI) wurde in Anteilen unter Rühren in trockenes Pyridin (500 ml) gegeben. Die Lösung wurde auf 50⁰C erwärmt und im Laufe von 30 Minuten Essigsäureanhydrid (80 ml; 0,8 MoI) tropfenweise zugefügt Das Rühren wurde eine weitere Stunde fortgesetzt und danach das Pyridin im Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wurde in Wasser (1000 ml) gelöst, bei Zimmertemperatur mit Tierkohle behandelt, filtriert und dann das O-acetylierte Produkt mit 6 η HCl bis zu einem pH von 1,5 ausgefällt. Die Säure wurde filtriert nachdem man bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt hatte, und der Niederschlag im Vakuum bei 70°C getrocknet Ausbeute 235,4 g (82,5%); Fp. 194 bis 199⁰C. Aus Dioxan umkristallisiert Fp. 1Ü9 bis 20 Γ C.

Analyse: Ci₆Hn I₃N₂O₆

Berechnet: C 26,91% H 2,40% N 3,92% gefunden: C26,84C,_U ,H Z54% N 4,01%

Tabelfe IV

Ausgangsmaterialien (Säurechloride), die bei der Herstellung der Verbindungen der Tabelle I verwendet wurden:

3N-Methyiacetamido-2A6-trijodbenzoylchlorid

3· N-n-Butylacetamido^A.ö-lrijodbenzoylchlorid

3· Amino-S-N-methylacet.amido^Ae-lrijodbenzoylchlorid

3-Diacetylamino-5-N-methyIacetamido-2.4,6-trijodbenzoylchlorid

S-Acetamido-S-N-methylacetamido^Ae-trijodbenzoylchlorid

3-U-(ß Acetoxyäthyl)-acetamido-5-N-methylacetamido-2.4,6-trijodbenzoyIchlorid N.N'-Di-fjS-acetoxyäthyOO.S-diacetamido-2.4.6-trijodbenzoylchlorid

S-Acetamido-S-N-methylcarbamyl^Aö-trijodbenzoylchlorid

3-Acetamido-5-aceiamidomethyI-2,4.6-trijodbenzoylchlorid

N-MethylO-butyramido^Ae-trijodbenzoylchlorid

S-Acetamido^Äe-trijodisophthaloylchlorid 5-Diäceiyläminöⁱ2,4,64fijodisophthaloyl'

chiorid

iyj^.joyl 33'ⁱ(AdipoyldÜmino)<bis-(2₎4,6-trijoclbcnzoylchiorid)

S'Diacetylammo^Ae-trijodbenzoylchlorid 3'N'Methylacetamido-5ⁱN-(2,3-diacetoxypropyl)-acetamido^j2,4,6-lrijodbenzoylchlorid.

909 626/76

	Tabelle V	162-167 78	724	Cl	I	I	1 1	'i ί- folgenden HerstellungsVorschriften, die bestimmte \| Beispiele der angewendeten Verfahren beschreiben- \| Das wirklich angewendete Verfahren kann bei jedem j Beispiel in unwesentlichen Merkmalen gering Variieren- \|
2031 17	Herstellung der Ausgangsmaterialien von Tabelle IV	91-118 25,13 1,98 24,73 2,08		6,04 6,02
Ausgangs- Fp. Ausbeute gefunden	181-205 91		5,51 5,62		59,9 60,3	i ι
material Analyse. _berechnet Nr. (⁰Q (%) C H	87		5,37 5,88			Hergestellt I
1	261-265 85 24,84 2,12 24,43 1,76	I/o) N	5,78 5,88		nach einem s Verfahren \| analog zum \| Herstellungs- \| verfahren Nr. I
2	238-240 66		5,20 5,15		S
3	183-186 82 26,26 2,38 26,23 2,20	2,71 2,22	5,41 5,49		¹ ι
3	153-160 82		4,80 4,84		1* ^
4	ungefähr 265 66 (Zers.)		4,40 4,43		2* P*
5	225 52 (Zers.)	4,10 4,07	5,05 5,61	59,9 60,20	*^y S**
6	135-137 72 23,33 1,73 23,34 1,80		5,46 5,49		*3^b I**
7	219-230 65 18,84 0,67 (Zers.) , 18,84 0,63	4,03 3,82	5,76 5,74	58,79 61,66	*1/4 I**
8	170-180 60 21,04 1,10 21,20 0,89			58,90 59,70	1/4 I
9	220-235 86	4,82 4,43	10,20 10,43	55,00 56,01	ι I
10	308-318 89 (Zers.)		4,93 4,95		ι 1
11	159-165 89	2,36 2,27	5,64 6,03		1" I ι
12	125-127	2,60 2,20
13	Fußnoten zur Tabelle V:	2,48 2,06	4,45 4,41	46,30 47,32	^y
14	a _ I ^b = C _	3,67 3,91			1 I j \|·
15		ι Ι i. I
16		^ib I
	V ί \

	Eigenschaften der Verbindung, bei der Herstellung beschrieben. \| Ar.fangsausgangsmaterial, hergestellt durch N-Methylierung von 3-Butyramido-2,4,6-trijodbenzoesäure gemäß der britischen 1 Patentschrift 9 87 796. \|i Die entsprechende S-Diacetylamino^Ao-trijodbenzoesäure wurde aus 3-Acetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure durch Be- S handlung mit feuchtem Essigsäureanhydrid bei 80°C hergestellt f Die entsprechende O-acetylierte Säure wurde durch Acetylierung von 3-N-Methylacetamido-5-N-(2,3-dihydroxyporpyl)- jj acetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure nach einem Verfahren analog zum Herstellungsverfahren 4 dargestellt. I
	Die in Tabelle V angegebenen Ausgangsmateria' lien wurden zur Herstellung der Verbindungen, die in 65 Tabelle ί angegeben sind_f verwendet. Tabelle Vl gibt das Verfahren an, was angewendet wurde und die exDerimenlellen Einzelheiten unter Bezugnahme auf die

Herstellungsverfahren

(b) Verbindungen der Tabelle I (die folgende Bezifferung der Herstellungsverfahren weicht von der der

Verbindungen der Tabelle I ab)

(aJN-^-N-Methylaceiarnido^.o-trijodbenzoylglucamin

Das Säurechlorid gemäß Herstellungsverfahren 1 (12 g; 0,02 Mol) wurde in Dioxan (120 ml) gelöst. Zu der Lösung fügte man Wasser (25 ml) und NaHCO₃ (1,9 g; 0,022 Mol) hinzu. Glucamin (4,0 g; 0,022 Mol) wurde portionsweise zugegeben und bei Zimmertemperatur I!4 Stunden gerührt Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser (500 ml) gelöst, klar filtriert und durch einen stark sauren Ionenaustauscher geschickt. Die durchgelaufene Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man einen farblosen kristallinen Rückstand erhielt. Ausbeute: 11,7 g (80%), Fp. 100 bis 120⁰C. Das Produkt wurde

aus Isopropanol umkristallisiert (in Lösung mit Tierkohle behandelt), in Wasser gelöst und bei 100⁰C 20 Minuten mit Tierkohle behandelt Das Wasser wurde im H) Vakuum abdestilliert und der farblose Rückstand
Vakuum bei 70° C getrocknet Fp. 120 bis 130° C.

Analyse: Cj₆H₂I I₃N₂O₇
Berechnet:

H C 26,17% H 2,86% N 3,82% 151,87%
geftmden:

C 2634% H 3,05% N 3,95% 151,4%.

(öJN-p-Diacetylamino-S-N-methylacetamido^Ae-trijodbenzoylJ-N-methylglucamin

Das Säurechloriif gemäß Herstellungsverfahren -la (41,4 g; 0,06 Mol) wurde in Dioxan (750ml) gelöst Zu der Lösung fügte man Wasser (150 ml) und KHCO₃ (6,6 g; 0,066 Mol) unter Rühren bei Zimmertemperatur. 2!i N-Methylglucamin (12,9 g; 0,066 Mol) wurde in Portionen zugegeben. Nach 20stündigem Rühren wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser (400 ml) bei 50° C gelöst und klar filtriert Der pH-Wert der Lösung wurde auf 1 eingestellt, dann wurde die Lösung bei Zimmertemperatur 16 Stunden mit Tierkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Phenol (4 χ 50 ml) extrahiert. Das Phenol wurde mit Wasser (4 χ 40 π..) gewaschen und mit Äther (600 ml) verdünnt Du Phenol-Äther-Extralc- j5 tionsgemisch wurde mit Wasser (4 χ 50 ml) extrahiert, die vereinigte wäßrige Schicht mit Äther (3 χ 30 ml) gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft

Ausbeute: 38,3 g (75%), Fp. 115 bis 126°C. Das Produkt wurde aus Isopropanol kristallisiert (in Lösung mit Tierkohle behandelt), in Wasser gelöst mit Tierkohle bei 6O⁰C behandelt, das Filtrat zur Trockne eingedampft und das gereinigte Produkt im Vakuum bei 70° C getrocknet Fp. 155 bis 165° C.

Analyse:
Berechnet: 144,93%
gefunden: 144,2%

(7)N-(N-Methyl-j,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamin

Das gemäß 6 erhaltene Triacetylderivat (29 g) wurde durch Lösen in Wasser bei 6O⁰C und tropfenweise Zugabe von Natriumhydroxidlösung bei pH 10 bis 11. bis sich der pH-Wert bei 10,8 stabilisierte, hydrolysiert. Der pH-Wert der Lösung wurde bei Zimmertemperatur auf 1 eingestellt die Lösung mit Tierkohle 1 Stunde behandelt, filtriert und mit Phenol usw., wie beim Herstellungsverfahren 6 beschrieben, extrahiert (4 χ 40 ml Phenol, 3 χ 30 ml Wasser. 350 ml Äther, 4 χ 50 ml Wasser und 2 χ 25 ml Äther). Man isolierte 25,8 g (91%), Fp. 110 bis 130° C. Das Produkt wurde wie bei dem Herstellungsverfahren 6 beschrieben gereinigt. Fp. 165 bis 170°C.[a] ¹S-4,5° (c 10% in 0.1 η HCl).

Analyse: Ci₉H₂₆IjN₃O₈
Berechnet:

C 28.340/0 H 3.26% N 5,22% I 47,29%
4'i gefunden:

' C 28.38% H 3,53% N 5,49% I 47,1%.

(8)N-[3-N-(j3-Hydroxyäthyl)-acetamido-5-N-methylacetamido-2,4.6-trijodbenzoyl]-N-methyl-

2,3-dihydroxypropylamin

3-N-(j9-Acetoxyäthyl)-acetamido-5-N-methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoy!chlorid (28,3 g; 0,04 Mol) wurde in Dioxan (280 ml) gelöst Wasser (60 ml) und K HCC'i (4,4 g; 0,044 Mol) wurden unter Rühren zugegeben. Zu dieser Lösung fügte man tropfenweise bei Zimmerten· peratur im Verlaufe von 15 Minuten N-Methyl-2.3-dihydroxy-propylamin (4,63 g; 0,044 Mol), gelöst in Dioxan (5 ml), hinzu. Das Rühren wurde 16 Stunden fortgeset/l. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser (200 ml) gelöst und klar filtrier;; die Lösung wurde auf 60°C erwärmt und dann 2 η Natriumhydroxid tropfenweise (pH IO bis 11) zugefügt, bis sich der pH-Wert bei 10,5 stabilisierte. Bei

60

einem pH-Wert von 1 wurde die Lösung 1 Stunde bei Zimmertemperatur mit Tierkohle behandelt. Das Filtrat wurde mit Phenol, wie zuvor beschrieben, extrahiert. Die letzte wäßrige Lösung wurde bei Zimmertemperatur 16 Stunden mit Tierkohle behandelt und zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 25.5 g (84%), Fp. 140 bis 145°C.

Analyse: Ci₈H₂₄IjN₃O₆
Berechnet:

C 28.51% H 3.19% N 5,54% 150.2%
gefunden:

C 28,70% H 3,75% N 5,45% I 50,3%

(9)3,5-Bis-[N-(2',3'-dίhydroxypropyl)-N-methylcarbamoyll·N-(2'-hydroxyäthyl)-2,4,6-frijodacetanίlid

3,5-Bis'[N-(2',3'-dihydroxypropyl)-N-methylcarbamoyl]-2,4,6-trijodacetanilid (3,9 g, 5 mMol) wurde in Wasser (8 ml) gelöst, dann wurden 5 η Natriumhydroxid (3 ml) und 2-ChIöräthanol (0,67 ml, 10 mMol) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage bei Zimmertemperatur aufbewahrt, dann wurde die Lösung mit

I	21	20 31	mit Phenol	(4x5 ml)	(15 ml)	(60 ml)	verdünnt.	mit Äther gewaschen	gewa-	Ausbeute	gefunden	/vriaiybtr	' berechnet	724	22	N	H₂₈I₃N₃O₈	46,47% N 5,130/0	Ausgangs	8
I			extrahiert, die	Phenol-Äther-Mischung wurde mit Wasser (4 χ	Dann wurde die wäßrige Lösung	Diese s						3,95			material
1		6 η Salzsäure angesäuert und im Vakuum zur Trockne	Phenolextrakte wurden mit Wasser	extrahiert, die zum Schluß	Tabelle VI	10 ml)						3,82	H 3,45% I	46,2% N 5,08%	Nr.	8
I	eingedampft Der Rückstand wurde in Wasser	mit Äther	Herstellung	wurde.					Trockne eingedampft. Ausbeute; 1,6 g (40%). Schmelz
I	gelöst und	Ver	m Vakuum zur		C	H		punkt; 146 bis 159" C.		H 3,67% I
1	vereinigten	bindung		(%)	26,34	3,05		5,49		Hergestellt
ι	sehen und	Nr.	der Verbindungen der Tabelle I	80	26,17	2,83	Analyse: C₂₀	5,22		analog	1
I		Fp.				Berechnet:	5,45		zum Her
;;			75			C 29,32%	5,54		stellungs	4
S				28,3g	3,53	gefunden:	5,44		verfahren
Ei I	1		91	28,34	3,26	C 29,26%	5,33		N.	_
I				28,70	3,75		5,12		5*
	2	CC)	84	28,51	3,19		5,31	I		6
i!		120-130		28,55	3,48	fO/ \	5,06	51,4	6*
V.	3		95	28,92	3,32	(A)	5,22	51,87		7
		155-165		27,56	3,26		3,56	44,20	7*ab
	4		80	27,33	3,06		3,61	44,93		8
		165-170		28,22	3,44		5,60	47,10	8*
	5		51	28,34	3,25	5,42	47,29		9
		140-145		28,80	3,87	4,95	50,30	6
	6		70	29,38	3,48	5,05	50,20		10
		113-123		28,29	3,52	5,35	47,70	6^C
	7		39	27,89	3,12	5,33	48,30		11
		176-188		28,81	3,44	4,82	47,20	6^Λ
	8		88	28,83	3.15	4,79	48,11		6
		149-152		27,37	3,09	3,72	47,70	6
	9		78	27,39	2,81	3,54	47,29		4
		58-84				5,47	47,60	6
	10	(Zers.)	83			5,42	49,10		7
		135-159		31,04	3,73	5,39	48,50	8^C
	11		69	30,38	3,67	5,31	49,11		2
		218-225		26,30	2,77	5,10	45,40	6
	12	(Zers.)	41	26,33	2,6'	5,41	45,69		13
		230		26,90	3,19	5,20	47,85	₈f.g
	13	(Zers.)	77	27,33	3,06	5,41	48,25		4
		195-205		26,18	2,86	5,08	43,80	5
	14		84	26,29	2,85	5,13	43,44		13
		78-89		25,87	3,17	5,37	48.80	7
	15		46	26,29	2,85	5,42	48,23		13
		260-270		29,26	3,67	5,66	48.7	7^h
	16	(Zers.)	40	29,32	3,45	5.41	49,12		·..
		iyo-195		26,32	2,60		47,9	7
	17		18	26,34	2,60	48,12
		279-285		25,66	2,91	48,70	7
	18		40	26.27	2.85	48,98
		275-305		48,70	9*i
	19			48,98
		146-159		46,20	5*
	20		46,47
		258-300	49,10	5^k
		(Zers.)	49,11
■a		228-251	48,20
I		48.99
ι
I
I
I
1

I	I	3	Fp.	23	93	87	Analyse	2031	724	N	I	24	Hergestellt	iris
S	I 1	1 47								6,32	46,70		analog	I Si
I	ι	1		Ausbeule	92	79				5,41	48,99	zurri HeN	if·
'!j I	SI i						gefunden	IM \	4,96	45,50	stellungs	S
I				siehe Herstellungsverfahren	16	C	' berechnet	I/o)	5,13	46,47	verfahren	Ausgangs- \|
i		(X)		ioo-iio					5,26	46,70	Nr.	material g
I]		264-270			85				5,12	46,36	6¹	Nf. I
i			r/o)	109-116		28,36			5,18	47,00		Il
1	I Fortsetzung I	182-240	84		35	27,86	H	C 1 1 -J, IZ.	46,36	pm	\
1	1 Ver-	(Zefs.)		180-188		27,49
I	9 bindung	145-181	77		76	27,79		4,24	57,90	pn	s :
I	Nr.			165-175			3,18	4,27	57,94		I
1'		149-173	55		61		2,95	4 08	51,05	9°	- I
				151-160		10 und	3,28	3,75	50,97		I
			73		60	25,16	3,19				- 4.
1-	I ²¹			130-135		25,60		3,95	51,50	5	*If)₁*
I'			siehe Hersteilungsverfahren		50	26,96		3,82	51,87
1	22	183-186	95-110		27,33	Il unten.	3,72	50,10	5^q
				87	15 und	2,69	3,50	51,0		I
	! 23	162-167	252-260		26.25	2,46		51,90		14 I
I				76	26,17	3,15		52,10	7	11
I	24	135-145		27,70	2,97	5,33	47,3		14 I
ί			5	27,29	16 unten.	5,31	48,12	5	I
1	25 und 26:	126-138			3,17	5,55	53,00		I
I	27 (a)		31		2,83	5,86	53,23	5	15 I
I		282-291		27,20	3,15	4,98	44,10		I
\|:	27 (b)		93	27,33	3,10	4,95	44,83	7	ι I
P'		274-276		26,99		4,87	41,60		I
I'	28 und 29.		99	26,87		4,72	42,72	7	ι I
ι.	30	119-121		29,88	3,19	5,46	52,90		I
i			95	29,70	3,06	5,87	53,23	8	⁴ i
I	31	125-135		31,27	2,89	5,69	51,70		I
I.			61	30,99	2,82	5,76	52,26	6	4 1
§	32	119-130		26,67	3,70	5,39	49,40		f
I			72	26,87	3,56	5,54	50,20	8	6 )y
	33	163-165		28,22	4,17	5,51	50,70		i
*% '*				27,98	3,62	;5,64	51,10	8	6 I
I	34	222-252		28,81	3,02	5,67	48,60		ί
I				28,51	2,81	5,42	49,10	8	6 If
I	35	313-321		27,48	3,20	5,03	38,30		ft
1				27,40	3,02	4,78	43,34	8	6 ■ fi
I	36		27,98	3,52	4,80	43,20		if
I		27,89	3,19	4,78	43,34	8	6 ' ■ %
	37	29,58	3,28	5,28	47,80		8
i		30,05	2,98	5,33	48,23	8	⁶ ' M
i	38	30,18	3,30	5,60	50,60		p
		30,05	3,12	5,64	51,10	8	*C - 9^* O £
	39	29,21	3,85	5,10	48,90		i
		28,92	3,67	5,42	49,11	8	16 I
	40	27,92	3,95	538	50,30		\
		27,40	3,67	5,62	50,95	8	7 ί
	41	27,66	3,79				If P
		27,89	3,32			6	⁷ I
	42	25,82	3,11				K
		25,72	2,98		6	7 I
	43		3,22			f
			3 12			11 {
	44	2,50
		2,70		Ii I
-	45			t

46

Fortsetzung

Ver- Fp.

bindung

(⁰O

Hergestellt Ausgangs-

158-166

/\naiyse	- berechnet ^u°'	I	N	i	analog	material
				47,30	zum Her	Nr.
				48,25	stellungs
			5,41	47,80	verfahren
C	Il	5,31	48,11	Nr.
			6^P	4

27,05	3,04		6/7	13
27,32	3,07

Bemerkungen für die Tabelle VI: ..

* = Merkmale der Verbindungen bei der Herstellung beschrieben.

^ä = Das Atisgangsmaterial war Verbindung Nr. 2.

^b " i=)²D —!.5° (c !0% in Q₁! η HCl).

^c = la]j)⁰ -2,8° (c 10% in 0,1 η HCl).

^d = [a\f -5,8° (c 10% in 0,1 η HCI).

^{e =} Wd" +14,0° (c 10% in 0,1 η HCl, in Bezug auf die Mutarotation war das Gleichgewicht eingestellt).

^r = Ia]²D +13,4° (c 10% in 0,1 η HCI, in Bezug auf die Mutäfötatiön war das Gleichgewicht eingestellt).

⁸ = Triäthanolamin wurde als Base verwendet.

^h = WYd +9,8° (c 10% in 0,1 η HCI).

' = Verbindung Nr 9 wurde als Ausgangsmaterial eingesetzt.

' = Löslichkeil in Wasser bei 28°C 1,4% (Gew./Vol.).

^k = Ia]²D⁰ +7,0° (0,1 η HCI).

¹ = [a]_D° -2,5° (0,1 η HCl).

^m *· Verbindung Nr. 19 wurde als Ausgangsmaterial verwendet, [a]o° +15,2° (0,1 η HCl).

ⁿ = Verbindung Nr. 20 wurde als Ausgangsmaterial verwendet, [a]_D° +7,8° (0,1 η HCl).

⁰ = Verbindung Nr. 21 wurde als Ausgangsmaterial verwendet, [a]_D° -2,8° (0,1 η HCI).

" = Ia]²D⁰ "10,9° (0,1 η HCl).

^q = [a}_D ⁰ -0,9° (c 5% in Methanol).

Weitere Herstellungsverfahren _4Q

(10)N-(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamin

(a)N-(3,5-Dinitrobenzoyl)-N-methylglucamin

N-Methylglucamin (21,4 g, 0,11 Mol) wurde in DMF (200 ml) suspendiert. Triäthylamin (11,5 g; 0,11 Mol) wurde zugegeben. Zu dieser Suspension fügte man bei 4°C unter Rühren 3,5-Dinitrobenzoyl-chlorid (23,0 g; 0,1 Mol), gelöst in Dioxan (100 ml). Die Temperatur stieg auf 10⁰C. Das Rühren wurde bei dieser Temperatur 2 Stunden fortgesetzt, danach wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und das DMF aus dem Fiitrat abdestilliert. Der Rückstand, ein schwach braunes Öl, wurde in Wasser (200 ml) gelöst, der pH-Wert auf 1 eingestellt und die Lösung gemäß dem Standardverfahren mit Phenol extrahiert Die wäßrige Endlösung wurde mit Tierkohle 24 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt und das Fiitrat im Vakuum zur Trockne eingedampft Der Rückstand — ein schwach braunes Öl — wurde im Vakuum bei 65° C weiter getrocknet Ausbeute: 25,5 g (65%). Das IR-Spektrum zeigte eine charakteristische Carbonylabsorptionsbande bei 1670 bis 1620 cm-'.

(b)N-(3,5-Diamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglücamin

Das Produkt von Stufe (a) (7,78 g; 0,02 Mol) wurde in Methanol (150 ml) gelöst und bei Zimmertemperatur und einem Druck von 3 kg/cm² im Verlaufe von 16 Stunden hydriert. Der Katalysator (1 g, 5% Pd/C) wurde abfiltriert, das Fiitrat mit Tierkohle bei einem pH-Wert von 2 behandelt und das Methanol im Vakuum destilliert Der Rückstand — ein schwach gelbes Öl — wurde in Wasser gelöst, auf einen pH-Wert geringer als 1 angesäuert und mit Tierkohle bei Zimmertemperatur behandelt Ein Papierchromatogramm (n-Butanol: Äthanol: NH₃ : H₂O = 4:1:2:1) zeigte das gewünschte Produkt an, mit einem Rf-Wert von 0,14. Das Fiitrat wurde im Laufe von 15 Minuten zu einer 3,75 η NaICl₂-Lösung (17,6 ml; 3,3 Äquivalente) zugefügt Das jodierte Produkt schied sich als dunkelbraunes Öl ab. Die Reaktionsmischung wurde bei 3° C aufbewahrt die obere Schicht abdekantiert und das Öl im Hochvakuum bei Zimmertemperatur getrocknet. Während dieses Vorgehens kristallisierte das Öl. Ausbeute:

Rf-Wert: 035 bis 0,6

(Papier; n-Butanol: Äthanol :'νΗ₃ : H₂O
4:1 :2: M

65 (c)N-(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylghicamin

Das Produkt der Stufe (b) (3 g; 4,2 mMol) wurde in Essigsäureanhydrid (30 ml) suspendiert Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde konzentrierte H2SO4 (03 ml) zugefügt Das gesamte Material löste

sich, Das Rühren wurde weitere 16 Stunden fortgesetzt, bevor das Essigsäureanhydrid im Vakuum abdestilliert Wurde. Der ölige Rückstand wurde in 1 η Natronlauge (100 ml) gelöst, mit 6 ή Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert, mit Tierkohle bei Zimmertemperatur behandelt und das Filtrat mit Benzol extrahiert. Die wäßrige Endlösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand, ein grünliches kristallines Produkt, im Vukuum bei 70°C getrocknet. Ausbeute: 0,9 g (27%), Fp. 145 bis 165°C. Umkristallisiert aus Methanol, Fp. 155 bis 167°C.

Diese Verbindung zeigte ein IR-Spektrum und chromatographische Daten, die identisch waren mit denen der Verbindung 49 der Tabelle Vl, die hergestellt worden war durch Umsetzung des Ausgangsmaterials 13 mit N-Methylglucamin.

(1 l)N-(2,4,6-Trijodbenzoyl)-N-methylglucamin
(a) 2,4.6-TrijodbenzoyI-chlorid

2,4,6-Trijodbenzoesäure (15 g) wurde in Thionylchlorid (75 ml) suspendiert und unter Rückfluß erwärmt. 30 Minuten nachdem sich das Ausgangsmaterial gelöst hatte, wurde die Reaktionslösung abgekühlt und irn Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in heißem Benzol (40 ml) gelöst, auf Zimmertemperatur gekühli, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 13,6 g. IR(KBr): 1785 cm-" (-COCl).

(b)N-(2,4,6-Trijodbenzoyl)-N-methylglucamin

2,4,6-Trijodbenzoylchlorid (13,6 g; 26,2 mMol) wurde in DMF (30 ml) gelöst und in Eis/Wasser gekühlt Kaliumcarbonat (4,0 g; 29 mMol) wurde unter Rühren zugefügt und dann N-Methylglucamin (5,65 g, 29 mMol) während 90 Minuten eingebracht. Nach 4 Stunden ließ man auf Zimmertemperatur erwärmen. Nach 2 Tagen wurde die Suspension filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (75 ml) gelöst und der pH-Wert auf ungefähr 0,5 bis 1,0 mit Salzsäure eingestellt. Beim Ansäuern schied sich ein Gummi ab, der beim Behandeln mit Methanol kristallisierte. Schließlich wurde das Produkt in Wasser (25 ml) 2 Stunden suspendhst Ausbeute: 11,7 g (66%). Schmelzpunkt: 178 bis 190°C. IR (KBr): 1620cm-' (CON), breite Bande bei 3300 cm - < (OH).

Analyse: Ci₄Hi₈I₃NO₆
Berechnet:

C 24,84% H 2,68% 156,28% N 2,07%
gefunden:

C 24,17% H 2,75% 157,0% N 2,26%

(12) 3,5- Bis-[N-(23-Dihydroxypropyl)-N-methylcarbamyI]-2,4,6-trijodacetaniIid (Verbindung 9)

Das Säurechlorid Nr. 11 aus der Tabelle IV (3,2 g; 0,005 Mol) wurde in DMF (10 ml) gelöst und in Eiswasser gekühlt. Kaliumcarbonat (1,52 g; 0,011 Mol) wurde unter Rühren zugefügt. Eine Lösung von 3-Methylamino-propandiol-(23) (1,16 g; 0,011 Mol) in DMF (85 ml) wurde während 15 Minuten zugegeben. Nach 4 Stunden ließ man auf Zimmertemperatur erwärmen; das Rühren wurde weitere 20 Stunden fortgesetzt Die Mischung wurde filtriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Phenol auf übliche Weise extrahiert Die wäßrige Endlösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 1,5 g (39%) des gewünschten Produktes erhielt Fp. 60 bis 65° C (Zersetzung). Dieses Produkt

Wurde in Methanol ('Ö°/bige Lösung) gelöst und die Lösung mit Isopropanol (das Zweifache des Volumens) verdünnt, dann \yjrde von den ausgeschiedenen gefärbten Verunreinigungen abdekantiert und im Vakuum zur Trodkne eingedampft Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit Tierkohle behandelt, im Vakuum zur Trockne eingedampft, erneut in Wasser gelöst, erneut mit Tierkohle behandelt und zuletzt das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Fp. 135 bis

,ο 159° C.

Analyse: C18H24I3N3O7
Berechnet:

C 27,89% H 3,12% N 5,42% 149,11%
, gefunden:
C 28,29% H 3,52% N 5,60% I 48,5%

(13)N-(N-Methyl-3,5-diacetamido)-2,4,6-trijodbenzoyl)-glucosamid

on Das Säurechlorid aus dem Herstellungsverfahren 3 (41,3 g; 0,06 Mol) wurde mit Glucosamin umgesetzt und, wie bei Verbindung 10 beschrieben, hydrolysiert. Ausbeute: 36,0 g (76%).

(14) N-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glucosamin (2. Verfahren)

N-MethyI-3.5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoylchlorid (32,3 g; 0,05 Mol) wurde bei 0°C in DMF(300 ml) gelöst. Spuren blieben ungelöst. Kaliumcarbonat (13,8 g; 0,1 Mol) und Glucosaminhydrochlorid (10,8 g; 0,05 Mol) wurden zugefügt. Die Suspension wurde bei 0°C 2 Stunden gerührt und dann bei Zimmertemperatur weitere 20 Stunden. Kaliumcarbonat (2,76 g; 0,02 Mol) und Glucosaminhydrochlorid (2,15 g; 0,01 MoI) wurden zugegeben, dann wurde das Rühren bei Zimmertemperatur 46 Stunden fortgesetzt Die Gesamtreaktionszeit betrug 68 Stunden.

Die anorganischen Salze wurden abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum bei 50 bis 55° C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (200 ml) erneut gelöst, mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und mit Tierkohle bei Zimmertemperatur 16 Stunden behandelt Die wäßrige Lösung wurde mit Phenol, wie zuvor beschrieben, extrahiert. Der wäßrige

4ä Endextrakt (pH ungefähr 4) wurde mit Tierkohle 20 Minuten bei 8O⁰C behandelt. Das schwach gefärbte Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand bei Zimmertemperatur 24 Stunden getrocknet. Ausbeute: 31,0 g (78%), Fp. 165 bis 23O⁰C (Zersetzung). Das rohe Produkt wurde mit 20% (GewVGew.) Filterhilfe vermischt und in einem Soxhlet mit Tetrahydrofuran 20 Stunden extrahiert

Ausbeute: 65%. Das Produkt wurde weiter durch Kristallisation aus Isopropanol gereinigt, in Wasser gelöst und mit Tierkohle erst 3 Stunden bei Zimmertemperatur, dann 30 Minuten bei 80 bis 90° C und schließlich 16 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt Die farblose wäßrige Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der farblose kristalline Rückstand im Vakuum erst bei Zimmertemperatur und dann bei 7O⁰C getrocknet Fp. = 230° C (Zersetzung), [Pi]¹S = 18,0° (C = 10% in 0,1 η HCl; in bezug auf die Mutarotation war die Lösung im Gleichgewicht).
Analyse: Ci₈H₂₂IsN₃O₈

Berechnet:

C 27^9% H 2,81% N 533% 148,25%
gefunden:

C 2737% H 3,09% N 535% 147.85%

10

Diinnschichtchromatographie (Siiictumdioxid F, n-Butanol : H₂O : Essigsäure & 100 :50 : 22) zeigte 15 bis 2Q°ib des Endoisomeren, (Rr = 0,44) und 80 bis 85% des Exoisomeren (Rf = 0,68). Dies wurde durch das NMR-Spektfum bestätigt.

(lSJN-dodmethansulfonylJ-N-methyljglucamin

(a)Trimethylsilyl(TSM)-Derivat von N'-Methylglucamin

N-Methylglucamin (10 g; 0,05 Mol) wurde in frisch destilliertem Pyridin suspendiert (teilv/eise gelöst) und in einem Eisbad gekühlt.Trimethylsilylchicirid (30 g; 0,28 Mol) wurden portionsweise so zugefügt, daß die Tempera'ur nicht über 20 bis 25⁰C stieg. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsaufschlämmung in Äther (200 ml) und Wasser (200 ml) gegossen und geschüttelt; die Ätherschicht wurde verschiedene Male mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei 50 bis 60°C eingedampft, wobei der ölige Pertrimethylsilyläther zuirückblieb, der eine Spvr von Pyridin enthielt. Ausbeute: ca. 20 g (50%). Äquivalentgewicht:

Berechnet: 555
gefunden: 600

(b)N-(Jodmethansulfonyl)-methyl-per-(trimethylsilyl)-glucamin

Jodmethansulfonylchlorid (2,4 g; 0,01 Mol) wurde in Dimethoxyäthan (20 ml) gelöst und bei 0⁰C gerührt. Eine Lösung von Per-TMS-methylglucamin (6 g; 0,011 Mol) und Triäthylamin (1,5 ml) in Dimethoxyäthan (20 ml) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde über Nacht weitergeführt und dann die Reaktionsmischung in Äther (100 ml) und Wasser (100 ml) gegossen. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, verschiedene Male mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50 bis 60° C eingedampft, wobei man 1 g eines sirupartigen Produktes erhielt.

25

Analyse: C₂₃H₅₈INO₇SSi₅
Berechnet: I 16,7%
gefunden: I 16,2%

(^N-QodmethansulfonylJ-N-methylglucamin

Der Trimethylsilyläther der Stufe (b) wurde in Methanol-Wasser (50 :50, ca. 100 ml) gelöst und dann ausreichend 2 η Salzsäure zugefügt, um einen pH-Wert

40

45 von 2 bis 3 einzustellen. Die Mischung wurde 2 Stunden heftigst gerührt, dann dreimal mit Äther extrahiert und das Produkt gemäß der beim Herstellungsverfahren (6) beschriebenen Phenolmethode isoliert.

Ausbeute: 1 g, Fp. 105 bis 106°C,[ä]² _o° -10,6° (C 10% in 0,1 η HCI; Mutarotationsgleichgew'chl war eingestellt).

Analyse: C₈Hi₈INO₇S
Berechnet:

C 24,07% H 4,55% N 3,51% 131,8%
gefunden:

C 23,93% H 4,68% N 3,44% 132,5%

Diinnschichtchromatographie:

Siliciumdioxid (Butanol: Essigsäure : Wasser =

100:22:50), Rf = 0,57.
Siliciumdioxid (Butanol : Ammoniak : Wasser =

100:7 :30), Rr = 0,10.
Löslichkeit: Sehr gut löslich in heißem Wasser, ungefähr zu 10% in kaltem.

(16) N-(Jodmethartsulfonyl)-diäthanolamin

Jodmethansulfonylchlorid (2,4 g; 0,01 Mol) wurde in Dimethoxyäthan gelöst und bei O⁰C gerührt. Eine Lösung von Diethanolamin (2,4 g; 0,023 Mol) in DMF/Wasser wurde hinzugegeben und 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegeben und die wäßrige Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und das Produkt durch die obige Phenolextraktion erhalten. Eindampfen der wäßrigen Lösung, die man schließlich erhielt, lieferte 1 g des Produktes als klebrigen Feststoff. Dieser wurde aus einer geringen Menge Wasser umkristallisiert. Fp. 99° C.

Analyse: C5H12INO4S
Berechnet:

C 19,42% H 3,88% N 4,53% 141,10%
gefunden:

C 19,42% H 4,01% N 4,64% 141,04%

Dünnschichtchromatographie:

Siliciumdioxid (Butanol: Essigsäure : Wasser =

100:22: 5O)₁Rf = 0,72.
Siliciumdioxid (Butanol: Ammoniak : Wasser =

100 : 7:30), Rf = 0,65.
Löslichkeit: Löslich in heißem Wasser, wenig löslich in der Kälte).

Claims

Patentansprüche:

1, N-substituierte Trijodbenz- bzw. Jodmethansulfonamide der allgemeinen Formel

XNR¹R²

(I)

9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise eine Säure der allgemeinen Formel XOH, in der X eine Gruppe der allgemeinen Formel