DE2031724A1 - Neue Röntgenkontrastmittel - Google Patents

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Dr. F. Zumstefn sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln ]un.

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8 MDNOHEN 2,

BRKUHAU8STRAS3E 4/III

53/zö
95-070
N-Contrast 1/2

Nyegaard und Co., A/S, Oslo, Norwegen

Neue Röntgenkontrastmittel

Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit neuen kodierten Röntgenkontrastmitteln.

Bei der Röntgensichtbarmachung von relativ großen Regionen des menschlichen Körpers, beispielsweise des cardiovasculären Systems oder des Raums, der die Cerebrospinalflüssigkeit enthält, müssen große Mengen von Röntgenkontrastmittel von hoher Konzentration injiziert werden, um ausreichende Undurchsichtigkeit in den betreffenden Regionen zu erhalten. Daher ist die !Eoxizität der Röntgenkontrastmittel bei hohen Konzentrationen von großer Wichtigkeit. S¹Ur die Sichtbarmachung des kardiovaskulären Systems wurden eine große Anzahl von Verbindungen als Kontrastmittel vorgeschlagen und obgleich viele erfolgreich verwendet wur den, ist ihre Toxizität, obgleich sie oft gering ist, die Ursa che für unerwünschte Nebenwirkungen. Bei der Sichtbarmachung des Raumes, der cerebrospinale Flüssigkeit enthält, sind die hochkonzentrierten Verbindungen, die zur Sichtbarmachung des kardiovaskulären Systems verwendet werden, oft viel zu toxisch, wie weiter unten erklärt wird.

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Das ideale Kontrastmittel für den subarachnoidealen Raunt gibt es bis jetzt noch nicht. Man hat Gase und Öle vorgeschlagen, aber diese haben viele Nachteile. Das wasserlösliche Jodmethansulfonat ist das hauptsächliche übliche Kontrastmittel für diese Gegend, es ist von hoher Undurchlässigkeit und wird sehr schnell absorbiert. Diese Substanz ist jedoch weit davon entfernt, ideal zu sein. Beim Sichtbarmachen der verschiedenen Zonen des subarachnoidealen Raumes wird es im allgemeinen bei der Radioculographie verwendet. Aber eine gleichzeitige Anwendung eines Ahästhetikas ist nötig und es ist für die Cisternographie, Ventriculographie und cervicale Myelographie oder Thoraxmyelographie viel zu toxisch.

Wie oben angegeben, werden die kodierten Verbindungen, die üblicherweise für das cardiovasculären System verwendet werden, wegen ihrer hohen Löslichkeit in Wasser gewählt. Löslichkeiten in der Größenordnung von 100 g/100 ml sind üblich. Damit die Verbindungen wasserlöslich sind, wurden im allgemeinen Verbindungen ausgewählt, die saure Gruppen enthalten, beispielsweise eine Carbonsäure- oder Sulfonsäuregruppe, da deren Alkalimetallsalze und bestimmte Aminsalze häufig in Wasser extrem löslich sind und während verschiedene in der Praxis verwendete Kontrastmittel dieser Art intravenös extrem niedrige Toxizität zeigen, fand man, daß ihre Verwendung bei hohen Konzentrationen zu unerwünschten Nebenwirkungen führt, wenn sie in der cerebrospinalen Flüssigkeit abgeschieden werden. Weiterhin zu den wegen der Ionen auftretenden toxischen Effekten ist erwiesen, daß diese Nebenwirkungen teilweise durch die osmotische Unausgeglichenheit auftreten, die dadurch entsteht, daß große Konzentrationen von gelöstem Material in die Körperflüssigkeiten injeziert werden.

Die Osmolalität in einer Lösung von chemischen Verbindungen ist im allgemeinen ungefähr direkt der Summender Konzentrationen der verschiedenen molekularen oder ionisohen Spezien, die vorhanden sind, proportional. Ein wasserlösliches Salz, beispielsweise das Natriumsalz einer kodierten Säure _t wird im allgemeinen vollkommen/ionisierter Form vorliegen und die Oamolalität wird der

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Konzentration sowohl des Anions als auch des Kations proportional sein. Die Gesamtkonzentration der ionischen Spezien wird daher doppelt so hoch sein wie die des Salzes, wenn man dieses als einfaches nicht ionisiertes Spezies "betrachtet. Im Gegensatz/Mnn man erwarten, daß die Osmolalität einer nicht ionischen Verbindung, d.h. einer Verbindung, die im wesentlichen in wäßriger Lösung nicht ionisiert ist, ungefähr einfach der MoIarität der vorhandenen Verbindung proportional ist, d.h. ungefähr die Hälfte des Wertes beträgt, verglichen mit einer analogen ionischen Verbindung, die zwei lonenspezies enthält.

In der Tat haben die vorliegenden Untersuchungen der Osmolalität gezeigt, daß die erfindungsgemäßen nicht ionischen Verbindungen, die weiter unten definiert werden, wesentlich geringere Osmolalitätswerte zeigen als man es anhand der obigen Grundlage erwarten würde.

Es wurde eine Anzahl nicht ionischer kodierter Verbindungen untersucht und es wurde tatsächlich festgestellt, insbesondere auf dem empfindlichen Gebiet der cerebrospinalen Sichtbarmachung, daß die Toxizität dieser konzentrierten wäßrigen Lösung im allgemeinen wesentlich niedriger ist als die der besten ionischen Verbindung^ cULe für diese Anwendung vorgeschlagen wurden, und im allgemeinen niedriger ist als die von Lösungen der entsprechenden ionischen Verbindungen.

Weiterhin zeigen viele der Verbindungen intravenöse Toxizitäten, die wesentlich geringer sind als die der besten im Handel erhältlichen vasculären Kontrastmittel und sie sind daher zusätzlich wertvoll bei der cardiovasculären Sichtbarmachung*

Die vorliegenden Untersuchungen haben weiterhin zu dem Schluß geführt, daß die jodierte Verbindung ein Alkanol sein sollte, das mindestens eine am Stickstoff gebundene sekundäre oder tertiäre Amidgruppe enthält. Weiterhin sollte das Molekül mindestens zwei Hydroxylgruppen enthalten. ·

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Gegenstand der Erfindung sind somit Röntgenkontrastmittel niclit ionischer Alkanole, die mindestens eine am Stickstoff gebundene sekundäre oder tertiäre Amidgruppe enthalten und mindestens zwei Hydroxylgruppen "besitzen und wenigstens ein Jodatom in dem Molekül enthalten.

Die N-gebundene sekundäre oder tertiäre Amidgruppe in den neuen Röntgenkontrastmittel!! kann sich beispielsweise von einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure oder SuIfonsäure ableiten. So ist beispielsweise eine Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen N-Hydroxyalkyl-jodalkan-sulfonamide, die mindestens zwei Hydroxylgruppen enthalten, beispielsweise Mono- oder Di-jodmethansulfonylderivate von Aminoalkanolen, wie Mono- öder Di-alkano!aminen, beispielsweise Diäthanolami'n oder Aminozucker oder Zucker-aminoalkohole, wie Glucosamin, GIucamin oder N-MethyIglucamin. Die Aminoalkanole enthalten vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome in den Alkanolgruppierungen.

Eine andere Klasse schließt die nicht ionischen Tri- und Tetrajodbenzole ein, die Carbamoyl-j Acylamino- und/oder Acylaminomethyl-substituenten enthalten und mindestens zwei Hydroxylgruppen in dem Molekül und mindestens eine I-Hydroxyalkylgruppe enthalten. Die Jodatome können in irgendeiner der Stellungen sein, vorzugsweise in den 2-, 4- und 6-Steilungen.

Eine besonders bevorzugte Klasse von nicht ionischen Röntgenkontrastmitteln besitzen die allgemeine Formeis ·

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worin R und. R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff atome oder Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppen bedeuten, und R^ und R , die gleich oder verschieden sein kön- nen_f Wasserstoffatome, Acy!aminogruppen der Formel UR Ac, worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Acyloxyalky!gruppe oder eine Acylgruppe und Ac eine Acylgruppe darstellen, Acylaminomethy!gruppen der Formel CHpNR Ac, worin R und Ac die oben gegebenen Bedeutungen besitzen oder Carbamoylgruppen der Formel COIR R , worin R und R Wasserstoffatome oder Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Acylalky!gruppen darstellen^ wobei mindestens eine H-Hydroxyalkylgruppe und mindestens 2 Hydroxylgruppen in ■ " dem Molekül vorhanden sind.

Enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen Carbamoylgruppen, so sind diese vorzugsweise Mono- oder Di-alkyl- und/oder Hydroxyalkylcarbamoylgruppen, die vorteilhafterweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome in dem Alkylteil enthalten. Acy!aminogruppen, die bevorzugt sind,' schließen eins niedrige aliphatisch^ Acylaminogruppen (vorteiüiaft solche, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten), die als weiteren U-Substituenten eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppe enthalten können.

Die Hydroxyalkylgruppen, die vorhanden sind, können eine einfa- ^ die Hydroxygruppe tragen, wie in der ß-Hydroxyäthylgruppe oder mehr als eine Hydroxygruppe, wie In der Dihydroxypropyl- oder Tris-ChydroxymethylJ-methylgruppe oder in dem Polyhydroxyalkylteil von Hexosaminen, Pentosaminen und Zuckeraminalkoholen, wie Glucosamin oder Amin oder Glucaminen, beispieleweise N-Methylglucamin, 1-G-lucamin oder 2-G-lucamin. Andere nicht ionische Substituenten können ebenfalls vorhanden sein, beispielsweise die Aldehydgruppe, wie sie in dem Glucosamin vorliegt oder eine oder mehrere Acyloxygruppen.

Die Alkyl-, Hydroxyalkyl- und aliphatischen Ae°v!gruppen₉ die Torhanden sind, enthalten vorzugsweise- 1 Isis .6 Koi^!l©ns"eu.ffat-o?B<5₀. Bevorzugte Alkylgrupyni n il . /r oJns vl/·;¹·/!., Äthyl_s Psöp^l» Butyl, und Hexylgru).po. ".,f ·«. - , /& *s - - rm%ii ma tiii Μ*4ΆϊΐΙψΙ~

ORIGINAL

- - 6 substituent verbessert oft die Wasserlöslichkeit»

Die Acylgruppe Ac kann sich, beispielsweise von einer Carbonsäure oder einer SuIfonsäure ableiten.

Bevorzugte Acylgruppen leiten sich von Carbonsäuren ab, die an den Sauerstoff oder den N gebunden sind und schließen ein: Acetyl-, Propionyl- und Butyry!gruppen, wobei die Acety!gruppe am meisten bevorzugt ist. Bevorzugte Acylgruppen, die sich von Sulfonsäuren ableiten, schließen Alkansulfonylgruppen, wie die Methansulfonylgruppe» ein.

Die Alkyl-, Hydroxyalkyl- und Acylgruppen, die vorhanden sind, können zusätzlich einen weiteren nicht ionischen jodierten Kohlenwasserstoffrest tragen, der weitere zusätzliche Amidgruppen tragen kann und so kann beispielsweise eine' Alkylen», Hydroxyalkylen- oder.Diacy!gruppe, die sich von einer dibasischen Säure ableitet, am Stickstoff an beiden Enden, an identische jodier te Kohlenwasserstoffe gebunden sein, die Amidgruppierungen enthalten.

Eine Anzahl erfindungsgemäßer Verbindungen ist in Tabelle I an~ gegeben.

Tabelle I

1. N-(5-li-Methylacetamido~2,4j6-tri3odbenzoyl)-glucamin.

2. 3!T-(3-Diacetylamino-5-K'-methylacetamido-2_i,4,6-»tri^odbenzoyl)-N-methylglucamin.

3. N-(N-Methy1-3,5-diacetamido-2,4,6-trij odben.zoy1)-N-methy1-glucamin.·

4. N-[3-N-(ß-Hydroxyäthyl)-acetamido-5-N-methylacetamido-2,4,6-tri;j od-benzoyl]-N-methyl-2 ₉ 3~dihydroxypropylamin.

zoyll-diäthanolamin

7. N-(3-Äcetamido-5-äcetamidomethyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-me-

thylglueamin.
7. W-(3-«-MethylTDutyramidQ-2,4,6~trijoäl3enzoyl)-N--metliylglucamin.

9. 3,5-Bis-[li-(2,3-ailiydro2cypropyl)-N-metliylcarlDamyl]-2,4,6-trijodacetanilid. ·

10. iM-[3-M-(l5-Hydro3cyäthyl)-acetaaido--5-N-metliylacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-glucosamin.

11. N-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trd.5odben2;oyl)-glucosamin.

12. N-[N,H^l-Di-(ß-liydroxyäth.yl)-3,5-diacetami.dG-2,4,6-trijod'benzoyl]-glucosamin,

13. N-(3-N-Butylacetamido-2,4»6-tri3odl3enzoyl)-li-metliylglucamin.

14. N-(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodtienzoyl)-glucosamin. " "■ "

15. N-(N-Metliyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijod'benzoyl)-2-glucamin.

16. N-(3,5-Diacetamido-2,4»6-tri3od"benzoyl)-glucamin.

17. N-(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodlDenzoyl)-2-glucamin.

18. 3,5-Bis-O-(2 · ,3^l-dihy^:i.roxypropyl)-N-methylcartiamoyl]-N-(2^fhydroxyäthyl)-2,4,6-trijodacetanilid.

19. N-(3-Aoetamido-5-H-metliylcarT3amoy 1-2,4,6-trijodbenzoyI)-D-glucosamin.

20. N-(3-Acetamido-5-N-metiiylcarlDamoyl-2,4,6-trijodt)enzoyl)-D-2-glucamin. ,

21. N-(3-Acetamido-5-ir-methylcarbamoyl-2,4»6-trijodT3enzoyl)-D-1-glucamin.

22. N-(3-N-ß-Hydroxyäthylacetaiaido-5-lf-methylcarbamoyl-2,4,6- | trijodbenzoyl)-D-glucosamin*

23. N-(3-N-ß-Hydroxyäthylacetamido-5-N-methylcarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-B-2-glucamin.

24. N-(3-N-ß-Hydroxyäthylacetamido-5-N-methylcarbamoyl-2,4,6-trioodbenzoyl)-D-1-glucamin.

25. N-(3,5-Di.acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-metliylglucamin.

26. N-(2,4j6-iDrijodbenzoyl)-N-metliylglucamin.

27.(a) 3,3^l-(Adipoyl-diimino)-bis-CN-(2,4,6-tri]iodbenzoyl)-diäthanolamin] und
(b) the entsprechenden N-Metixyl-glucaminderivate.

28. N-(Jodmethan-sulfonyl)-N-methylglucamin. .

29. N-CJodmethan-sulfonylJ-diäthanolamin.

30. N-(3-Acetaiaido-2,4|6-tri3oäbenzoyl)-N-methylglucamin.

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31. N-(3-Methylacetamido-2,4»6-tridodbenzoyl)-N-methylglucamin.

32. N-(3-IT-Methylacetamido-2,4,β-trijodbenzoylJ-D-glucosamin.

33. N-(N-Methyl~3,5-diacetamido-2,4,6-tri;jodbenzoyl)-D-glucamin.

34. N-(N-Methyl-3_i5-diacetamido-2,4,6-trijodt)enzoyl)-N,N-di-(ßhydroxyäthy1)-amin.

35. N~[3-IT-Metliylaoetamido-5-N-(ß-hydroxyätliyl)-acetamido-2,4,6-tri^odbenzoyl]-N-methylglucamin.

36. N-[3-N-Methylacetainido-5-lT-(ß-acetoxyäthyl)~aoetaniido-2,4,6-trijodbenzoyl]~lT~methylglucamin.

37. N-[3-N-Meth.ylacetamido-5-N-(ß-liydroxyäthyl)-acetaiiiido-2,4_i6-trijodbenzoyl]-äthanolamin.

38. N-^-N-Methylacetamido^-N-Cß-hydroxyäthyli-acetamido^,4,6-trij od"benzoyl]-N-methyläthanolamin.

39. N~[3-N-Methylacetamido-5-H-(ß-hydroxyät]iyl)-acetamido-2,'4,6-trijodbenzoylj-diäthanolamin.

40. N-[3-N-Met]iylacetamido-5-N-(ß-liydroxyäthyl)-acetainido-2,4,6-tri3od"benzoyl]-li-(2,3-dihyäroxypropyl)-amin.

41. U-[3-li-Metliylacetamido-5-N-(ß-hydroxyäthyl)-acetaiiiido-2,4,6-tri π odbenz oy1]-N-[tris-(hydroxymethyl)-methyl]-amin.

42. N-[3-N-Methylacetamido-5-l!l-(2,3-dihydroxypropyl)-acetaiiiido-2,4,6-trijodbenzoylj-N-methylglucamin.

43. N-[3,5-Bis-N-(ß-hydroxyäthyl)-aGetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-methylglucamin.

44. N-[3,5-Bis-N-(ß-hydroxyäthyl)-aoetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-methyl-N-(2,3-dihydroxypropy1)-amin.

45. N-[3,5-Bis-N-(ß-hydroxyäthyl)-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-äthanolamin.

46. 3)5-Bis-[N-di-(ß-hydroxyäthyl)-carbamoyl]-2,4,6-trijodacetanilid.

47. 3,5-Bis-[N-(2^l,3'-dihydroxypropyl)-car'bamoyl]-2,4,6-tri3odacetanilid.

48. N-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-mannosamin«

Wie oben angegeben, zeigen die neuen erfindungsgemäßen nicht ionischen Verbindungen bemerkenswert geringe iöxizitätswerte, besonders bei intracerebralen Versuchen. Die !Tabelle II unten zeigt die Ergebnisse, die man für eine Anzahl der erfindungsgemä-

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Il ί t

ti r

— 9 _

Jen Verbindungen im Vergleich mit bekannten Röntgenkontrastmititeln erhält. Man sieht, daß all die angegebenen neuen Verbindungen wesentlich besser sind als die bekannten Verbindungen bei dem intraeerebralen Versuch. . '

	Tabelle	II	Verabreich	LD	Intrac erebral	Dosis
Intravenöse		te Konzen	5 vn /ν Ι	Q Verabreich-	ml/20g
	rund intracerebrale Toxizität in Mäusen	tration	mgjL	/VlT te Konzen-	an der .
Verbindung	Intravenös	weil/ml		/Kg tration	Maus
Ho (vgl.	LD	300	>75Ο	m£t/ml	0,05
Tabelle I)	■ mgJ/kg	300	>75O	300	0,05
			>1500	300	0,10
3	6000		> 750	300	0,05
33	14250		>2000	300	0,10
			>1000	400	0,05
35		300	> 750	400	0,05
			>1500	300	0,10
4		300	>1000	300	0,05
10	8250		>2000	400	0,10
			> 750	400	0,05
43	7500		>1500	300	0,10
		300	>1500	300	0,10
44		200unge-	>1500	300	0,10
		300	>1500	300	0,10
6	10000	300a)	> .1500	300	0,10
9	13500	300b)	>1500	300	0,10
11	15000	Maus		300
12	>12000	Maus
15	>15000
a) Dosis: O	,8 ml/20 g	*	195		0.05
b) Dosis; 1	,0 ml/20 g
■ Jodmethan*-
sulfonsäure

K-Me thy1-3,5-diacetamido-2,4,6-tri^odbenzoesäure 6000

280

130

0,05

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Fortsetzung von Tabelle- II

Verbindung ■ IlDc₀ Verabreich-Nr. (vgl. «,-T/iL te Konzen-Tabelle I) ¹¹¹S^J/kg trat ion mgJ/ml

Verabreichte Konzentration
meJ/ml

Dosis ml/20 g an der

Maus

5-Acetamido-2,4,6-trij od-N-methyli s ophthalami dsäure

6000^x 280

210

0,05

χ = N-Methylglucaminsalz.

Die meisten der Verbindungen waren so inert ₉ daß es physikalisch nicht möglich war, ausreichend Substanz zu injizieren, um 50 # der Mäuse zu töten und in solchen Fällen kann nur ein Minimumwert für die LD^₀ gegeben werdo*.

Eine Anzahl der neuen Verbindungen zeichnen sich durch besonders hohe Werte der Wasserlöslichkeit aus. Diese sind- in der Tabelle III unten angegeben.

Tabelle III

Löslichkeit	in Wasser	91	bei Zimmertemperatur	(Gew.	/YOl.)	-
Definitionen: Hoch - löslichkeit	Jl	50 %	50 $	(Gew./Vol.)
Mittel =	Nr.	20 -	(Gew.	-/Vol.)
Niedrig =		20 fo
Verbindung
1		hooh
. 3		hoch
4		hoch
5	. hoch
6	hoch

e <cL ih ϊ

Tabelle III (Fortsetzung) -

Verbindung Hr.

10 hoch

11 . hoch

12 hoch 14 hoch

' 15 hoch

25 - niedrig (7,9 >)'.

30 hoch

31 hoch

32 hoch

33 hoch

34 mittel (21,3 1»)

35 hoch

36 mittel

37 niedrig (0,40 #),.

38 . mittel (25,5 #) '

39 hoch

40 niedrig (0,26 /o)

41 niedrig '(0,86-^)

43 hoch

44 hoch

45 mittel (21,4 #)

Es ist weiter ersichtlich, daß Jene Verbindungen, die in Tabelle III angegeben sind, die drei oder mehr Hydroxylgruppen enthalten, mit der Ausnahme solcher, bei denen eine sekundäre Amid- oder Estergruppe vorhanden ist, besonders wasserlöslich sind und sie werden im allgemeinen bevorzugt.

Es soll Jedoch betont werden, daß, obgleich eine hohe Wasserlöslichkeit für die meisten Zwecke bei Röntgenkontrastmittel wünschenswert ist, dies nicht wesentlich ist und daß Verbindungen " mit geringer loxizität auch wertvoll sein können, selbst wenn

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- 12 sie wasserunlöslich sind.

Wie oben angegeben, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen geringe Osmolalität, verglichen mit den üblichen ionischen Kontrastmitteln und viele der Verbindungen zeigen niedrigere Osmolalität als man erwartet haben würde. Man würde annehmen« daß die beobachtete Osmolalität in jedem Fall ungefähr 0,8 Mol/kg betragen sollten, aber die Verbindungen 3, 33, 35, 44 und 11, die in Tabelle I angegeben sind, zeigen Osmolalität von 0,47, 0,48, 0,61, 0,53 und 0,48 Mol/kg bei 37⁰C (300 mg J ml). Die letzten zwei Verbindungen in Tabelle II, die ionische Verbindungen sind, zeigen im Vergleich Osmolalität von ungefähr 1,6 Mol/kg.

Allgemein schließen die Verbindungen, die als Röntgenkontrastmittel bei der Myelographie am meisten bevorzugt sind, die Verbindungen 6, 9, 10, 11, 12, 15 und 33 aus Tabelle I ein.

Diese Verbindungen, die stark wasserlöslich sind und annehmbare Viskositäten besitzen, sind ebenfalls wertvoll als cardiovasculäre Kontrastmittel und die Verbindung 9 in der obigen Tabelle I ist in dieser Beziehung besonders nützlich, da sie eine Viskosität von 7,1 cp bei 20⁰C und einer Konzentration von 300 mgJ/ml besitzt. Jedoch sind die Verbindungen, die oben für das myelographische Gebiet als besonders bevorzugt angegeben sind, ebenfalls bei der cardiovasculären Sichtbarmachung sehr wertvoll, weil sie extrem gut toleriert werden. ,

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine radiologische Zusammensetzung geliefert, die mindestens eine nicht ionische erfindungsgemäße Verbindung zusammen mit einem radiologischen Träger enthält.

Die Konzentration der erfindungsgemäßen Röntgenkontrastmittel in wäßrigem Medium zur Verabreichung variiert mit dem besonderen Verwendungszweck. Im allgemeinen sind für die Ventriculographie (ventriculography) niedrigere Konzentrationen erforderlich, als für die Myelographie (myelography), während bei der Radioculogra-

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I 1 I

- 13 -

phie(radiculography) noch geringere Konzentrationen erforderlich sind. Die bevorzugten Konzentrationen und Dosierungen der Verbindungen für diese drei Verabreichungen sind die folgenden:

Konzentration Dosierung

Radiculographie 150 - 250 mg J/ml 6 - 12 ml

Ventriculographie 250 - 350 mg J/ml 3 - 7 ml

Myelographie 350 - 450 mg J/ml 4 - 9 ml

Der bevorzugte Konzentrationsbereich für die cardiovasculäre Sichtbarmachung beträgt 150 bis 450 mg J./ml, Die Menge an Kontrastmittel, die verabreicht wird, wird vorzugsweise so gewählt, daß sie in dem System nur ungefähr 2 bis 3 Stunden verbleibt, obgleich sowohl kürzere als auch längere Verweilzeiten im allgemeinen annehmbar sind. Das aktive Material kann so für die cerelrospinale Sichtbarmachung geeigneterweise in Pläschchen oder Ampullen formuliert werden, die 5 bis 15 ml einer wäßrigen lösung davon enthalten, aber für die vasculäre Sichtbarmachung werden größere Mengen, beispielsweise 10 bis 500 ml, verabreicht.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können auf jedem geeigneten Weg hergestellt werden. Die folgenden Verfahren sind von besonderem Interesse und sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

1. umsetzung einer Carbon- oder SuIfonsäure mit mindestens einem Jodatom oder deren Amid-bildenden Derivate mit einem Amin oder Ammoniak, wobei ein nicht ionisches Amid entsteht, das mindestens eine N-Hydroxyalky!gruppe, mindestens zwei Hydroxy!gruppen und mindestens ein Jodatom in dem Molekül enthält.

.Insbesondere schließt dieses Verfahren die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Pormel:

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COOH

II

(worin R und R , die gleieh oder verschieden sein konnenj die oben für R und R gegebenen Bedeutungen "besitzen oder eine Carboxylgruppe Tbedeuten) oder eines AmM-bildenden Derivates davon mit einer Yerbindimg der lormel HME R (worin R und R die oben gegebenen BeäeutOngea TbesitsenX "Das bevorzugte Verfahren,-um diese Umsetzung durchs-ffifSkrens, bestellt darisij, ein Säurehaloge= nid, beispielsweise äae Bromiei oder vorteiUiafterweise das Ohl©=

1 2 rid mit einer Verbindung ä©r üTormel IHR B. gn kondensieren_o Di® Umsetzung wird vorzugsweise ia ©ineia inertem Lösungsmittel, wi© einem cyclischen Äther₉. "beispielsweise Diö3£as ©der ffietrahydrofuran, oder einem Amidlösungsmittel₉ wie Dimethylformamid oder Dimethy!acetamid, durchgeftütet₀ Ma geringer Überschuß dee Amins wird vorteilhaft verwendet und ein Säui>©-"biad©ad©s Mittel kann vorhanden sein, beispielsweise ©la Alkalimetallearbonat oder «bi= carbonat, oder ein tertiäree AmIa₈, wie ffsiäthaaolamino Ein geeig= neter Überschuß an Amin kami jeäoeh als Säui?e»bindend©e Mittel dienen oder, wenn dies flüssig ist," ale Lösungsmittel<>

S¹Ur die Isolierung der
von der eingedampften Reaktionsmischuag in ¥ass©r. dispergiert "" werden und die Säure der !Formel II., die ctaeii Hydrolyse d©s Säu-'rehalogenids regeneriert wirä„ kann iureh Ihagalö© τ.©η Alkali gelöst werden. Wird es gewünscht, Acylgruppens, di© gum Sohutz d©x> Hydroxylgruppen oder IH»G-ruppieCTiigen wähi-enä der Bildung i©s ' ■ Säurehalogenids verwendet worden warea„ zu entfernen, kann di@ _ " Behandlung mit Alkali bei erhöhter lenperatur, beispielsweise 50 bis 6O⁰C, durchgeführt werden. Die weniger löslichen Carbamylverbindungen können aus solchen wäßrigen Lösungen abgetrennt werden.

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- 15 - ■■'-■■....'■

Sind die Carbamy!Verbindungen jedoch wasserlöslich, ist die Abtrennung von den anorganischen Salzen, beispielsweise von denen, die sich aus dem Säure-bindenden Mittel und dem freigesetztem! Halogenwasserstoff gebildet hatten, oder von denen, die durch Neutralisation der Säurehalogenide gebildet wurden, schwieriger. Unter solchen Bedingungen kann die wasserlösliche Carbamylverbindung beispielsweise durch Phenolextraktion isoliert werden.

So kann der Rückstand der Reaktionsmischung in Wasser gelöst werden und nötigenfalls mit Alkali wie oben beschrieben, behandelt werden,worauf die Lösung angesäuert wirdv beispielsweise durch Zugabe einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, beispielsweise bis zu einem pH-Wert von 1 und mit Phenol extrahiert werden. Die Extraktion mit Phenol wird vorzugsweise in einer Zahl einzelner Extraktionen durchgeführt, beispielsweise 3 oder 4, und die Phenolextrakte werden vereinigt. Jeder Phenolbxtrakt beträgt vorteilhaft 1/10 bis 1/5 des wäßrigen Volumens. Das Phenol ist vorzugsweise 9ö$iges wäßriges Phenol. Die vereinigten Phenolextrakte werden dann mehrere Male, beispielsweise 3~ bis 5-mal, mit Wasser gewaschen, um restliche anorganische Salze zu extrahieren, und dann werden ungefähr 2 bis 3 Volumen Äther zugefügt. Die Phenol/Ätherlösung wird dann mit Wasser extrahiert, vorzugsweise mehrere Male, beispielsweise 3- bis 5-mal, wobei man 1/10 VoIu- ^ men Wasser bei jeder Extraktion verwendet. Die wäßrige Lösung wird dann mit Äther gewaschen, um restliches Phenol zu entfernen und zur Trockne eingedampft, wobei man das gewünschte Kontrastmittel erhält. Es ist ebenfalls möglich, die wasserlöslichen Kontrastmittel zu reinigen, indem man die Reaktionslösung mit Ionenaustauschharzen", beispielsweise Kationenaustauschharzen, kontaktiert, um die Kationen des Säure-bindenden Mittels zu entfernen und/oder mit Anionenaustauschharzen kontaktiert, um die Säure zu entfernen, die durch Hydrolyse des Säurehalogenids entstanden ist.

Die Produkte können ebenfalls durch Extraktion der Reaktionsmischung, beispielsweise mit cyclischen Äthern, wie SDetrahydrofu-

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- 16 ran oder Dioxan, isoliert werden.

Die Säurehalogenide der Säuren der Formel II, die selbst neue Verbindungen sind, können hergestellt werden, indem man die Säure mit einem Mittel, das Halogen einführt, wie [Thionylchlorid oder -bromid, Phosphorpentachlorid oder -bromid oder Phosphoroxychlorid oder -bromid, umsetzt. Ein inertes Lösungsmittel, beispielsweise ein cyclischer Äther, wie Dioxan oder (Tetrahydrofuran, oder ein Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol oder toluol, können verwendet werden, oder es kann ein Überschuß des ™ Reagenzes als Reaktionsmedium dienen. Sind freie MH- und/oder OH-Gruppen in der Ausgangssäure vorhanden, können diese mit dem Halogen-einführenden Mittel reagieren und in solchen Fällen -werden sie vorteilhafterweise geschützt. Acylierung ist die am meisten gebräuchlichste Form des Schützens, da sowohl N-Acyl- und O-Acylverbindungen gleichzeitig durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel,. wie einem Acylhalogenid oder -anhydrid eingeführt werden können. Die Acylgruppen sind vorzugsweise aliphatische Acylgruppen, wie Propionyl- oder, am meisten bevorzugt, Acetylgruppen. Die Hydroxylgruppen eines Zucker- oder Zuckeralkoholsrestes können ebenfalls geschützt werden, beispielsweise durch Ketalbildung.

Eine besonders geeignete Klasse von Schutzgruppen sind die Trialkylsilylgruppen, beispielsweise die Trimethylsilylgruppe. Alle freien Hydroxylgruppen des Hydroxyaminreaktionsteilnehmers können zweckdienlich gleichzeitig auf diese Weise geschützt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einm Trialkylsilylhalogenid, beispielsweise dem Chlorid, vorzugsweise bei niederen Temperaturen, beispielsweise O bis 20⁰C, um die Bildung von N-Derivaten zu vermeiden. Tertiäre Amine, wie Pyridin, sind besonders geeignete Lösungsmittel und dienen gleichzeitig als Säure-bindendes Mittel. Ein inertes Lösungsmittel, wie ein Äther, kann zusätzlich, vorhanden sein.

Wie zuvor angegeben, können die Schutzgruppen während der Amidbildung im Molekül verbleiben,' aber sie können danach durch Hydro-

009882/2272

Iyse entfernt werden.

Die Trialkylsilylschutzgruppen können nachfolgend durch Hydrolyse mit verdünnter Säure, beispielsweise einer wäßrigen alkoholischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure bei einem pH-Wert von 2 bis 5 entfernt werden. Es ist ebenfalls möglich, die Säurehalogenide durch Halogenierung der Säuren der Formel II, die keine Hydroxyalkylgruppen enthalten, zu bilden und diese Gruppen nachfolgend beispielsweise durch die unten beschriebenen Verfahren einzuführen. ,

Die erfindungsgemäßen kodierten Sulfensäurederivate, beispielsweise Jodmethansulfonsäurederivate, können durch Umsetzung . eines entsprechenden SuIfony!halogenide, beispielsweise eines Jodmethansulfonylhalogenids, beispielsweise dem Chlorid, mit einem geeigneten Hydroxyamin hergestellt werden. T)a die Sulfonylhalogenide in einigen Fällen sowohl mit der HH-Gruppe und den Hydroxygruppen, die in dem .Amin vorhanden sind, reagieren, sollte das letztere in einem solchen Fall selektiv geschützt sein, bevor die oben beschriebene Umsetzung abläuft. Dies ist besonders dann erforderlich, wenn man Derivate von Aminozuckern oder Zuckeralkoholen, wie von dem N-Methylglucamin, herstellt.

Die SuIfonylierung kann in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Äther, wie Dioxan, ![tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan, durchgeführt werden; ein Säure-bindendes Mittel ist vorzugsweise vorhanden, beispielsweise ein tertiäres Amin, wie Pyridin, oder ein !Drialkylamin, beispielsweise Triäthylamin. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, beispielsweise O bis 2O⁰C durchgeführt.

2, Umsetzung eines nicht ionischen Amide, das mindestens ein · Jodatom enthält, mit einem Alkylierungs-, Acyloxyalkylierungs- oder Hydroxyalkyl!erungsmittel, wobei ein nicht ionisches Amid gebildet wird, das mindestens eine N-Hydroxyalkylgruppe, mindestens zwei Hydroxylgruppen und mindestens ein Jodatom in den Molekülen enthält*,Dieses Verfahren sohließt insbesondere :

009882/2 272 original inspected

ein: Die umsetzung einer Verbindung der Formel:

00NR¹R²

III

(worin R , R , R und Ac die oben gegebenen Bedeutungen besitzen) mit einem Alkylierungs-, Acyloxyalkylierungs- oder Hydroxyalky-

™ lierungsmittel. D_as "Alkylierungs"mittel kann beispielsweise ein reaktives Monoesterderivat eines Alkohols oder Polyols sein, beispielsweise.ein Halogenid, beispielsweise ein. Chlorid oder Bromid, oder ein Sulfat oder Kohlenwasserstoffsulfonat. .Für die Einführung einer Hydroxyäthylgruppe ist 2-Ohloräthanol ein geeignetes Reagens. Für die Einführung einer Methylgruppe ist Dimethylsulfat ein geeignetes Reagens. Das reaktive Derivat wird vorzugsweise mit dem Acylamidoausgangsmaterial unter basi-* sehen Bedingungen, beispielsweise in einem wäßrigen alkalischem Medium, umgesetzt, das beispielsweise ein Alkalimetallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, enthält, oder in einem nicht wäßrigen Medium, beispielsweise in einem Alkanol, wie Methanol

P oder Äthanol, wobei die Base zweckdienlich ein Alkalimetallalkoholat, wie Natriummethylat, ist. Es ist ebenfalls möglich, die Acylamidoverbindung mit einem Epoxyd, beispielsweise Ä'thylenoxyd, Propylenoxyd, Glycid usw., umzusetzen, vorteiihafterweise in neutraler alkoholischer Lösung.

3. Umsetzung eines kodierten Amides, wie oben in 2. definiert, . mit einer M-Gruppe, beispielsweise einer Oarbamylverbindung der Formel III, mit einem Allyrungsmittel, beispielsweise einem reaktiven.Ester eines Allylallcohols, beispielsweise Allylchlorid oder -bromid, zur Einführung einer ü-allyIisehen Gruppe, die dann der DoppelbindungOxydation unterworfen wird, beispielS'-weise unter Verwendung eines EermanganatOxydationsmittels, unter

00988272272

Bildung einer G-lyeolgruppierung, wobei ein nicht ionisches Amid mit N-Dihydroxyalky!gruppe- gebildet wird, "beispielsweise eine Verbindung der Formel-I, in der R eine Dihydroxyalkylgruppe, wie eine Dihydroxypropylgruppe bedeutet.

4. Umsetzung eines nicht ionischen Amides, das mindestens ein Jodatom, mindestens eine IT-Hydroxylalky!gruppe und mindestens eine !^-Gruppierung enthält, mit einem Aeylierungsmittel, gefolgt von Hydrolyse von nicht erwünschten Acyloxygruppen, die während der Umsetzung gebildet wurden.

Dieses Verfahren schließt insbesondere die Umsetzung einer Verbindung der Formelί

CONE¹E²

IV 5

HHE

mit einem Acylierungsmittel ein, gefolgt von Hydrolyse unerwünschter, wahrend der Umsetzung gebildeten Acyloxygruppen.

Das Acylierungsmittel kann beispielsweise ein Säureanhydrid (das ebenfalls als Lösungsmittel dienen kann) zusammen mit katalytischen Mengen einer Mineralsäure, beispielsweise Schwefelsäure oder Perchlorsäure, oder einem Säurehalogenid sein, vorzugsweise in einem polaren·Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylaeetamid, wobei die Säurehalogenide bevorzugt sind, da geringere Mengen an Nebenprodukten gebildet werden. Die basische Hydrolyse der O-Acylgruppe kann beispielsweise erreicht werden, indem man wäßriges Alkalimetallhydroxyd, beispielsweise Natriumhydroxyd, verwendet und die Umsetzung vorzugsweise bei Zimmertemperatur ausführt. Weiterhin können abr hängig von dem verwendeten Acylierungsmittel andere Produkte gebildet werden, die dann abgetrennt werden müssen. Wird ein Acylanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, mit konzentrierter Schwefelsäure als Katalysator verv/endet, so wird die primäre Amino-

0098 82/2 27 2

I 1 ί )

gruppe oft teilweise bis-acyliert, obgleich, die bis-Acylaminogruppe unter gelinden "basischen Bedingungen sehr leicht zu der Acylamidogruppe reduziert wird.

.5. Jodierung eines Benzoesäureamides, das mindestens eine N-Hydroxyalkylgruppe und mindestens zwei Hydroxylgruppen in dem Molekül enthält, wobei mindestens ein Jodatom eingeführt wird. Die Jodierung kann geeigneterweise unter Verwendung von Jodmonochlorid oder einem Komplex davon, wie Natrium-oddichlorid, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird vorteilhaft in wäßrigem Medium, "bevorzugt "bei einem sauren pH, durchgeführt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Benzoesäureamid kann in-dem Molekül andere Gruppen enthalten, aber mindestens eine und vorzugsweise alle drei der 2-, 4- und 6-Stellungen sollten unsubstituiert sein. Die 3- und/oder 5-Stellungen können beispielsweise die oben im Zusammenhang mit der Formel I definierten Gruppen R und R tragen, aber mindestens eine freie NHp-Gruppe ist vorzugsweise vorhanden.

So kann beispielsweise ein 3,5-Diamino-benzoesäureamid, das eine N-Hydroxy-alkylgruppe und mindestens zwei Hydroxylgruppen trägt, mit einem Jodierungsreagens umgesetzt werden, wobei die Jodatome in die 2-, A- und 6-Stellungen eingeführt werden können. Danach werden die freien NH^-Gruppen durch Acylierung in Acylamidogruppen überführt, beispielsweise indem man Acylierungsmittel, wie Säureanhydride oder Halogenide verwendet.

Das 3,5-Diamino-benzoesäureamid kann durch Reduktion des entsprechenden 3,5-Dinitrq-benzoesäureamids oder des 3-Amino-5-nitro-benzoesäureamids, hergestellt werden, wobei man Reagentien verwendet, die eine Mtrogruppe zu einer Aminogruppe reduzieren, beispielsweise katalytisch^Hydrierung , beispielsweise mit Palladiumkatalysator ; Hydrazin und Raneynickel; oder durch Umsetzung mit einer Quelle für Sulfiir» Bisülfit- oder Dithionitionen, beispielsweise Schwefeldioxyd oder einem Alkalimetallsulfit, -biBUlfit oder -dithionit in wäßrigem Me-

009882/2272

dium, wobei eine SuIfaminogruppe, UHSO^H, gebildet wird. Anschließend wird hydrolysiert, wobei die KEL-Gruppe (Piria-Reaktion) gebildet wird, beispielsweise unter Verwendung einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure. Die Sulfaminoverbindung kann jedoch gewünschtenfalls mit einem Alkylierungs-, Hydroxyalkylierungs- oder Acyloxyalkylierungsmittel vor der Hydrolyse umgesetzt werden, wobei eine Alkylamino-, Hydroxyalkylamino- oder Aeyloxyalkylaminogruppe gebildet wird.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Amid kann durch ein Verfahren, analog zu 1., hergestellt werden. '

Die vorhergehende Jodierungsreaktion kann natürlich mit freien Benzoesäuren oder reaktionsfähigen Derivaten davon, wie Halogeniden oder Estern, durchgeführt werden, wobei man Ausgangsmaterialien für die Umsetzung 1. erhält.

Die Verbindungen der Pormel I und insbesondere jene, bei denen R die Gruppierung M Ac bedeutet, unterliegen einer Anzahl verschiedener Isomerisationsreaktionen, wie weiter unten erklärt wird. Die vorliegende Erfindung befaßt sich mit all diesen isomeren Formen. Unter Bezugnahme auf die folgende Formel:

0 i^

und die Bindungen, die als 1 bis 4 darin numeriert sind, kann man die folgenden Isomerisierungsreaktionen unterscheiden:

a) Exo-endo-Isomerisierung wegen der eingeschränkten Drehbarkeit der N-00-Bindung (3), verursacht durch sterieohe Hinderung von den benachbarten großen Jodatomen. Diese Isomeren neigen dazu, sich in l&ewg Ins GleloJigewioht zu setzen, sie sind j

Q09882/m2 8Aö original;

aber ausreichend stabil, um durch Dünnschiehtchromatographie getrennt zu werden und, beispielsweise, enthält das Glucosamid von N-Hethyl-3,5-bis-acetamido-2,4s6-trioodbenzoesäure ungefähr 20 % der Endo-Porm und 80 $ der Exo-IOrm. Damit diese Isomerisierung auftritt, darf R kein Wasserstoff sein»

b) Cis-trans-isomerisierung wegen des begrenzten Drehvermögens der Bindungen 1) und 2), ebenfalls durch sterische Hinderung der benachbarten Jodatome verursacht. Damit diese Art von Isomerisierung auftritt, ist es nötig, daß keiner der Substituenten R , R² und R^ Wasserstoff bedeutet. Während die Bindung 2 offensichtlich, keine Drehung erlaubt, scheint das Gleichgewicht der Bindung 1 leichter aufzutreten und bis heute wurden-cistrans-Isomere noch nicht getrennt.

c) Syn-anti-Isomerisierung wegen der eingeschränkten Drehbarkeit der O-N-Bindüng 4). Natürlich müssen R, und R verschieden sein und etwas anderes als Wasserstoff bedeuten. Die Resistenz zur Drehung der Bindung 4) ist ähnlich der der Bindung 3), aber bis heute war eine chromatographische Trennung nicht möglich.

12
Wenn die Gruppe -NR R den Rest eines Zuckeramines bedeutet, treten zwei weitere Isomerisierungsarten auf, nämlich:

d) Die geometrische Isomerisierung der Hemi-Acetalbindung in der cyclischen Zuckerform. Mutarotation ist möglich, obgleich eine Form im Überschuß vorliegen kann, wenn das Amid unter neutralen oder basischen Bedingungen kristallisiert wird, führt Säure zu einem Protonen-katalysierten Gleichgewicht. Wenn daher die optische Drehung bestimmt wird, um ein Zuckeramid zu charakterisieren, sollte man erst mit Säure das Gleichgewicht einstellen, um einen charakteristischen Wert zu erhalten, der nicht von der Gegenwart eines Überschusses an einem Hemi-Acetalisomeren abhängt.

e) Optische Isomerisierung wegen der optischen Eigenschaften des Zuokerarains. Im allgemeinen wurden bei 4en vorliegenden Ar«

. 0β9^;ββ2/2 2-7 2 . _ÄM

beiten die D-Formen der Zuckeramine verwendet, aber die L-Formen können auf gleiche V/eise eingesetzt werden. Diese Isomerisierungsart tritt natürlich immer dann auf, wenn ein asymmetrisches Kohlenstoffatom vorhanden ist und die Zuekeralkoholamide kommen ebenfalls in der D- oder L-Form vor. Wieder wurden im allgemeinen die D-Formen verwendet.

1 2

Leitet sich die NR R -Gruppe von einem Glucosamin ab, so ist noch eine weitere Isomerisierungsart möglich, nämlich:

f) Glucose-Mamose-Epimerisierung. Glueosamide können an dem " Kohlenstoffatom, das der Aldehydgruppe, die in der offenkettigen Form, die immer im Gleichgewicht mit der cyclischen Form vorliegt, Epimerisierung erleiden. Diese Epimerisierung wird durch Hydroxylionen katalysiert und liefert die entsprechenden Mannoside. Bei der Synthese von Glucosamin unter alkalischen Bedingungen wird im allgemeinen daher ein Seil des Mannosides in der Anfangsreaktionsmischung vorliegen und kann durch Dünnschiclitchromatographie abgetrennt werden. Pur die praktische Verwendung des Röntgenkontrastmittels ist jedoch eine solche Irennung.nicht nötig.

Die Säuren der Formel II sind in vielen Fällen bekannte Verbin- A düngen. Andere werden in der belgischen Patentschrift 734 257 beschrieben. Die Carbamy!verbindungen der Formel III können in der Tat aus den entsprechenden Säuren durch das obige Verfahr ren 1) erhalten werden.

Die stark wasserlöslichen erfindungsgemäßen Verbindungen können wegen ihres hohen Molekulargewichtes unter Bildung von Lösungen mit hoher spezifischer Dichte gelöst werden. Solche Lösungen sind besonders nützlich beim biologischen Arbeiten, wenn Zellen in Lösungen von hoher spezifischer Dichte behandelt werden, beispielsweise beim Zentrifugieren oder bei Differential-' flotation, weil ihre geringe Osmolalität die osmotische Lysis der Zellen vermindert, die auftritt, wenn konzentrierte Salzlösungen für diesen Zweck verwendet werden.

^009882/2272 BADOBIG1NAU

- - 24 -

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie je doch zu beschränken.

Herstellungen

(a) Ausgangsmaterialien .

3-Amino-5-H-methylacetamido-2,4,6-tri3odbenzo.esäure (586 g, .1,0 Mol) wurden in Thionylchlorid (596 ml) suspendiert und unter Rühren 16 Stunden bei 70⁰C umgesetzt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wurde in Chloroform (2500 ml) gelöst, in einem Eisbad gekühlt, mit eiskaltem Wasser (3 x 100 ml), gesättigter HaHCO^-Lösung (3 χ 100 ml), 2n-Na₂CO₅-Losung (2 χ 100 ml) und schließlich mit Wasser (3 x 100 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über OaCl₂ wurde das Chloroform abdestilliert.und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 522 g (91 $), *p. =145 bis 16O⁰C. Eine Probe wurde aus Äthylacetat kristallisiert, Fp. = 181 bis 205⁰C.

Analyse: C₁₀H₈₅₂

Berechnet: Cl 5,88 $>
Gefunden: Cl 5,37 1°.

(2) 3-Amino-5-Ii-methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoylchlorid, hergestellt unter Verwendung von PCl,-

3-Amino-5-N-methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure (58,6g, 0,1 Mol) wurde in Toluol (50 ml) und Benzol (25 ml) suspendiert. Das Benzol wurde abdestilliert, um Spuren von Wasser zu entfernen. Phosphorpentachlorid (20,8 g, 0,1 Mol) wurde unter Rühren bei 40⁰O zugefügt und dann wurde auf 70° erwärmt und 16 Stunden gerührt. Die neue kristalline Verbindung schied sich aus, bevor das gesamte Ausgangsmaterial gelöst war. Die Reaktionsmischung wurde bei -20⁰C vor der Filtration aufbewahrt. Ausbeute: 52,9 g (87 io). ,

009882/227 2

1 H

- 25 -

Analyse: C₁₂H₁₀OlI₅F₂O₅

Berechnet: Cl 5,88 $
Gefunden: Cl 5,78 5ε

(5) (a) 3-Diacetylamino-5-N-methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoylchlorid. .

Das Säurechlorid von der Herstellung 2 (80 g) wurde in Essigsäureanhydrid (200 ml) suspendiert und auf 60⁰C erwärmt. Konzentrierte H₂SO. (0,16 ml) wurde unter Rühren zugefügt und die Reaktionsmischung wurde "bei 100⁰C 2 Stunden und bei Zimmertem- * peratur über Nacht gerührt. Das abfiltrierte Produkt wurde in Eisessig suspendiert, erneut filtriert und getrocknet. Ausbeute: 77 g (85 ^), Fp. = 255 bis 260⁰C. Nach der Kristallisation aus Dioxan schmolz die Verbindung bei 261 bis 265⁰C.

Berechnet: C 24,43 # H 1,76> H 4,07 ^ 01 5,15 ^ Gefunden: C 24,84 $ H 2,12 $ Ή 4,10^ Cl 5,2^

b) Wurde die Acetylierung mit rohem Säurechlorid und bei Zimmertemperatur durchgeführt, so wurde nur eine Acetylgruppe eingeführt. Ausbeute: 66 #j Fp. s 228 bis 240⁰C (!Tetrahydrofuran).

.'■■■■■■■

Analyse: C₁₂H₁₀OlI₅N₂O₅

Berechnet j Cl 5,49 i>
Gefunden: Cl 5,41 $

(4) 3-N-(Ö~Acetoxyäthyl)-acetamido-5-lT-methylacetamidö-2,4,6-trijodbenzoesäure.

3-N-(ß-Hydroxyäthyl)-acetamiao-5--N-raethylacetamido-2,4,6-trijod- · benzoeeäujre (268 g, 0,4 Mol) wurde in Anteilen unter Rühren in trockenes Pyridin (500 ml) gegeben· Die Lösung wurde auf 50⁰O erwärmt und im Iiaufe von 30 Minuten wurde: Essigeäureanhyarid (80 ml, 0,8 Mol) tropfenweise zugef'ügt* Das Rühren wurde eine weitere Stunde fortgesetzt, danaoh wurde das Pyridin im Vakuum

000682/2272

BAD ORIGINAL

abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wurde in Wässer {1000 ml) gelöst, bei Zimmertemperatur mit Tierkohle behandelt, filtriert und dann wurde das 0-acetylierte Produkt mit 6n-HCl bis zu einem pH von 1,5 ausgefällt. Die Säure wurde filtriert, nachdem man bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt hätte und dann wurde der Niederschlag im Vakuum bei 70⁰O getrocknet. Ausbeute: 235,4 g (82,5 #), Pp, = 194 bis 199°C Kristallisiert.aus Dioxan,

I1P. = 199	bis	201	0O.	2,	40 io	N	3,	92
Analyse:	C16	H17I	3N2°6	2,	54 io	Έ	•4,	01
Berechnet:	O	26	,91 io H	IV
Gefunden:	O	26	,84 io H
			Tabelle

Ausgangsmaterialien (Säurechloride), die bei der Herstellung der Verbindungen der Tabelle I verwendet wurden:

1. 3-N^Methylacetamido-2,4,6-tri;jodbenzoylchlorid.

2. 3-H~n~Butylacetamido-2,4,6-tri;jQdbenzoylchlorid.

5. S-Amino-S-N-methylacetamido-S^fö-trijodbenzoylchlorid. 4» S-Diaoetylamino-S-lT-methylacetamido-^, 4,6-trij odbenzoylohlo·- rid. .

5. 3-Acetamido-5-N-methylaGetamido-2,4,6-t^idodbenzoylchlorid.

6. 3-N-(ß-Aoetoxyäthyl)-aGetamido-5-N-methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoylohlorid.

7. N,N¹-Di-(ß-acetoxyäthyl)-3,5-diacetamldo-2,4,6-trijödbenzoyl Chlorid. _\

8. 3-Acetamido~5-li-methyloarbamyl-2,4,6-trijodbenzoylchlorid.

9. 3-Aoetamido-5-aoetamidomethyl-2,4,6-tri3odbenzoylchlorid.

10. N-Methyl-2~butyramido-2,4,6-trijodbenzoylohlorid.

11. 5-Aoetamido-2,4f6-trijodisonaphthaloylchlorido .

12. S-Diacetylamino^^fö-tri^odisophthaloylchlorid.

13. 3,5-Bis-(diacetylamino)-2,4|6'-tri3odbenzoylehlorid. '14. 3,3^l-(Adipoyldiimino)-bis-(2,4,6-triJodbenzoylchlorid).

15. 3-Diaoβtylamino-2_l4,6-tri4odbβnaoylohlörid,

16. 3~N-Methy!acetamidQ-5.~N-(2,3-diao^e^^^^

00988 2/2272

2,4,6-tri j odbenzoylchlorid.

tabelle-.Υ

Herstellung der Ausgangsmaterialien von labeile IV

'berechnet

Ausgangs
material
Hr:

Ausbeute

ölfo Ifo !Hergestellt gemäß (einem Verfahren ana-.og dem Herstellungs rerfahren H

78

162-167

91-118

181-205

261-

265

238-240

1.83-186

153-160

ungefähr
265
Z er s.

225
Zers.

135- 72
137

219-230 ,
(dec)

91

87

66

82

82

66

52

170-180

220-235

60

25,13
24,73

24;84

24,42

26,26
26,23

23,33
23,34

18,84
18,84

21,04
1,20

1,98 2,08

2,12

1,76

2,38 2,20

1,73 1,80

3,67 5,63

1,10 5,89

2,71 2,22

4,10

4,07

4,03 3,82

4,82 4,43

2,36 2,27

2,60 2,20

2,48 2,06

3,67 3,91

6,0/ 6,Oi

4,80 4,84

4,40 4,43

59,9
60,3

59,9
60,2l

58,79
11,66

»8,90
!9,70

10,20 55,00
10,431 56,01

Φ,93
Φ,95

1
1

1* 2*

3(b)*

1/4*

1/4

1^a 3 Cb)

3(a) 1

0098 82/227 2

- 28 Fortsetzung von Tabelle V

	Fp. O0	Aus beute *	G<fo	Analj	.gefunden	46,30 47,32	Hergestellt gemäß einem Verfahren ana log d. Her st ellung sve r- fahren Nr.
Ausgangs material Nr:	308- 318 (dec) 159- 165 125- 127	00 00 VO VO			"w*berechnet		1 1°.
14 15 16
01?6
5,64 6,03 4,45 4,41

Fußnoten der {Tabelle V;

* = Eigenschaften der Verbindung, bei der Herstellung beschrieben» a = Anfangsausgangsmaterial, hergestellt durch N-Methylierung von 3-Butyramido-2,4,6-trijodbenzoesäure gemäß der britischen Patentschrift 987 796.

b = Die entsprechende 3-Diacetylamino-2_f4$6-trijodbenzoesäure wurde aus 3~Acetamido-2,4,6-tri^odbenzöesäure durch Behandlung mit feuchtem Essigsäureanhydrid bei 80⁰C hergestellt«

c = Die entsprechende O-acetylierte Säure wurde durch Acetylierung von 3-N-Methylacetamido-5-N-(2,3-dihydroxyporpyl)-acet~ amido-2,4,6-trijodbenzoesäure gemäß einem Verfahren analog dem Herstellungsverfahren 4 dargestellt«,

Die in Tabelle V angegebenen Ausgangsmaterialien wurden zur Herstellung der Röntgenkontrastmittel, die in Tabelle I angegeben sind, verwendet. Tabelle VI gibt das Verfahren an, das verwendet wurde und die experimentellen Einzelheiten unter Bezugnahme auf die folgenden Herstellungsvorsohriften, die/KispieiLe der verwendeten Verfahren beschreiben. Das wirklich verwendete Verfahren kann bei jedem Beispiel in unwesentIioben Merkmalen gering variieren.

00988272272

Herstellungsverfahren

(b) Verbindungen der Tabelle I
(5) N~(3-N-

Das Säurechlorid von dem Herstellungsverfahren 1 (12 g, 0,02 Mol) wurde in Dioxan (120 ml) gelöst. Zu der Lösung fügte man Wasser (25 ml) und NaHCO₅ (1,9 g, 0,022 Mol) hinzu. Glucamin (4,0 g, 0,022 Mol) wurde portionsweise zugegeben und die Reaktionsmishung wurde bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum zur Irockne eingedampft, der Rückstand wurde in Wasser (500 ml) gelöst, klar filtriert und durch eine Amberlite IR 120 H⁺-Ionenaustaiischsäule geschickt. Die durchgelaufene Lösung wurde im Yakuum zur Trockne eingedampft, wobei man einen farblosen kristallinen Rückstand erhielt. Ausbeute! 11,7g (80 <fo), Pp. = 100 bis 120⁰O. Das Produkt wurde aus Isopropanol kristallisiert (in Lösung mit !Tierkohle behandelt), in Wasser gelöst und bei 100°ö 20 Minuten mit !Tierkohle behandelt. Das Wasser wurde im Vakuum abdestilliert und der farblose Rückstand in Vakuum bei 70⁰C getrocknet. Pp. = 120 bis 130⁰C.

Analyse: ^C-)3^H21¹3^li2°7 '

Berechnet: C 26,17 $ H 2,83 # N 3,82 % I 51,87 # . Gefunden: C 26,34 % H 3,05 1<> N 3,95 $ I 51,4 $

(6) N-(3-Diacetylamino-5-lT-methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamin.

Das Säurechlorid von dem Herstellungsverfahren 3a (41,4 g, 0,06 Mol) wurde in Dioxan (750 ml) gelöst. Zu der Lösung fügte man Wasser (150 ml) und KHCO₃ (6,6 g, 0,066 Mol) unter Rühren bei Zimmertemperatur. H-Methylglucamin (12,9 g, 0,066 Mol) wurde in Portionen zugegeben. Nach Rühren für 20 Stunden wurde die Lösung im Vakuum zur iCrockne eingedampft, der Rückstand wurde in ' Wasser (400 ml) bei 50⁰C gelöst, klar filtriert. Der pH-Wert der lösung wurde auf 1 eingestellt und dann wurde die Lösung bei Zimmertemperatur 16 Stunden lang mit lierkohle behandelt und filtriert. Das Plltrat wurde mit Phenol (4 x.50 ml) extrahiert. Das fbenol wurde mit Wasser_A(4 χ 40 ml V gewasohen und mit Äther

^82/2 272 BAD ORIGINAL

(600 ml) verdünnt. Das Phenol/Ätherreaktionsgemisch vmrde mit Wasser (4 χ 50 ml) extrahiert und die vereinigte wäßrige Schicht vmrde mit Äther (3 x 30 ml) gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. ·

Ausbeute: 38,3 g (75 #), Fp. = 115 Ms 126⁰G. Das Produkt wurde aus Isopropanol kristallisiert (in Lösung mit Tierkohle "behandelt), in Wasser gelöst, mit Tierkohle bei 60⁰C behandelt und dann wurde das Filtrat zur Trockne eingedampft und das gereinigte Produkt im Vakuum bei 70⁰C getrocknet, Pp. = 155 bis 165⁰C

Analyse: C₂₁H₂₈I-N₂O₀ Berechnet: I 44,93 f° Gefunden: I 44,2 ^

(7) N-(N-Methyl-3,5~diacetamido~2,4,6-tri;jodbenzoyl)-N-methylglucamin.

Das Triacetylderivat des Herstellungsverfahrens 6 (29 g) wurde durch Lösen in Wasser bei 60 C. und tropfenweiser Zugabe von Natriumhydroxydlösung bei pH 10 bis 11, bis sich der pH-Wert bei 10,8 stabilisierte, hydrolysiert. Der pH-Wert der Lösung wurde bei Zimmertemperatur auf 1 eingestellt, die Lösung vmrde mit Tierkohle 1 Stunde behandelt, filtriert und mit Phenol usw., wie bei dem Herstellungsverfahren 6 beschrieben, extrahiert.· (4 x 40 ml Phenol, 3 x 30 ml Wasser, 350 ml Äther, 4 x 50 ml Wasser und 2 χ 25 ml Äther). Man isolierte 25,8 g (91 f), Pp. = 110 bis 130⁰C. Das Produkt wurde wie bei dem Herstellungsverfahren 6 beschrieben gereinigt, Pp. = 165 bis 170⁰C. [<x]£° -4,5° (c 10 %

in 0,1n HCl).	»3	°8	H	3,	26
Analyse: C^Hn^I^	34	S	H	3,	53
Berechnet: C 28,	38
Gefunden: C 28,

Ή 5,22 Io I 42,29 $ N 5,49 % I 47,1 5δ

009882/2272

■ ■■ i ■

- 31 -

(8) N-[3-N-(ß-Hydroxyäthyl)-acetamido-5-N-metb.ylacetaraido-2',4,6-tri j odbenzoyl]-N~methyl-2,3-dihydroxypropylamin.

3-N-(ß-Acetoxyätliyl)-acetamido-5-N-meth.ylacetamido-2,4,6-trijodbenzoylchlorid (28,3 g, 0,04 Mol) wurde in Dioxan (280 ml) gelöst. Wasser (60 ml) und KHCO₅ (4,4 g, 0,044 Mol) wurden unter Rühren zugegeben. Zu dieser Lösung fügte man tropfenweise bei Zimmertemperatur im Verlaufe von 15 Minuten N-Methy1-2,3-dihydroxy-propylamin (4,63"g, 0,044 Mol), gelöst in Dioxan (5 ml) hinzu. Das Rühren wurde 16 Stunden lang fortgesetzt. Die lösung wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser (200 ml) gelöst, klar filtriert, die lösung wurde auf 6O⁰C erwärmt und dann wurde 2n-Natriumhydroxydlösung tropfenweise (pH 10 bis 11) zugefügt, bis sich der pH-Wert bei 10,5 stabilisierte. Bei einem pH-Wert von 1 wurde die Lösung 1 Stunde bei Zimmertemperatur mit Tierkohle behandelt. Das Piltrat wurde mit Phenol, wie zuvor beschrie ben, extrahiert. Die letzte wäßrige Lösung wurde bei Zimmertemperatur 16 Stunden lang mit Tierkohle behandelt und zur Trockne . eingedampft. Ausbeutet 25,5 g (8.4 $), Fp. = I40 bis 145⁰C.

Analyse i CjgH^I^E^Og

Berechnet; C 28,51 % H 3,19 1> N 5,54 & I 50,2.$ Gefunden: C 28,70 # H 3,75 1> N 5,45 ^ 1 50,3 fi g

(9) 3,5-Bi s-[N-(2',3^f-dihydroxypropy1)-N-methylcarbamoyl]-N-(2«- hydroxyäthy1)-2,4,6-tri3odacetanilid.

3,5-Bis-[N-(2',3^f-dihydroxypropy1)-N-methylcarbamoyl]-2,4,6-trijodacetanilid (3,9 g, 5 mMol) wurde in Wasser (8 ml)gelöst und dann wurden 5n-Natriumhydroxyd (3 ml) und 2-Chloräthanol (0,67 ml, 10 mMol) zugefügt, Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage bei Zimmertemperatur aufbewahrt, dann wurde die Lösung mit 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und im Yakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (15 ml) gelöst und mit Phenol (4'x. 5 ml) extrahiert, die vereinigten Phenolextrakte wurden mit Was-' ser gewaschen und mit Äther (60 ml) verdünnt. Diese Phenol-Äthermischung wurde mit Wasser (4 χ 10 ml) extrahiert, die zum Schluß

009882/2272

mit Äther, gewaschen wurde« Dann wurde die wäßrige lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 1,6 g (40 io), Schmelzpunkt: 146 bis 159⁰C.

Analyse: C

C

I28I3

N3°8

H

3,

45 io

I

46,

47 io

Έ

5

,13

Berechnet: *

C

29,

32 io

H

3,

67 io

I

46,

2 io

Ή

5

,08

Gefunden:

29,

26 io

009882/2272

Tabelle VI

Herstellimg der Verbindungen der (Tabelle I

	3?p. 0G	Aus beu te,	Ana!	Lyser	gefun	den	*	bergest, analog zu Herstel lung sverf. CTr. /	Ausgangs material, ffr.-
Verbin dung • Nr.	120- 130	80		E0A-	berechnet	51,4 51,87	5*	1
1	155- 165	75	26,34 26,17	3,05 2,83	W/o	44,20 44,93	6*	4.
CVl	165- 170	91			3,95 3,82	47,10 42,29	7* ab	•MW
3	140- 145	84	28,38 28,34	3,53 3,26		50,30 50,20	8*	6
4	115- 123	95	28,70 28,51	3,75 3,19	5,49 5,22	47,70	6	7
VJl	176- 188	80	28,55 28,92	3,48 3,32	5,45 5,54	47,20 48,11	>6C	8
6	149- 152	51	27,56 27,33	3,26 3,06	5,44 5,33	47,70 47,29	6d	9
7	58-84 Zers.)	70	28,22 28,34	3,44 3,25	5,12 5,31	47,60 48,18	6	10
8	135- 459	39	28,80 29,40	3,87 3,51	5,06 5,22	48,50 49,11	6	11
9	218- 225 . Zers.)	88	28,29 27,89	3,52 3,12	3,56 3,61	45,40 45,69	8e	6
10	230 Zers«)	78	28,81 28,83	3,44 3,15	5,60 5,42	47,85 48,25	6	4-
11	195- 205	83	27,37 27,39	3,09 2,81	4,95 5,05	43,80 44,11	QffS -	7
12	78- 89	69			5,35 5,33	48,80 49,05	5	2
13	260- 27O1	41	31,04 30,40	3,73 3,70	4,82 4,87	48,7 49,12	7	13
14	(Zers.		26,30 26,33	2,77 2,61	3,72 3,55
				5,47 5,42

008882/2272

Tabelle VI

_ £0.31724

Herstellung der Verbindungen der Tabelle I

-	Pp. 0O	Aus beu te,	Analyse:^	3,19 3,06	^eTüiic	47,9 48,12	lergest. analog zu lerstel- lungsverf.	Ausgangs- material,	en.
Verbin dung Hr.	190- . 195	77	0c/o	2,86 2,85	ien	48,70 48,98	7h	4	14 14 en
15	279- 285	84	26,90 27,33	3,17 2,85	Derechnet	48,70 4.8,98	7	13
16	275- 305	46	26,18 26,29	3,67 3,45	-	46,20 46,47	7	13
17	146- 159	40	25,87 26,29	2,60 2,60	5,39 5,31	49,10 49» 11		-
18	258- 300. (Zers.	18	29,26 29,32	2,91 2,85	5,10 5,41	48,20 48,99		• 8
19	228- 251	40	26,32 26,34		5,20 5,41	46,70 48,99	5k	8
20	264- 270	84	25,66 26,27	-3,18 2,95	5,08 5,13	45,50 46,47	61	8
21	182- 240. (Zers.]	77		3,28 3,19	5,37 5,42	46,70 46,36	9m	M*
22	145- 181	55	28,36 27,86		5,66 5,41	47,00 46,36	9n	—
23	149- 173	73	27,49 27,79	.ingsv	6,32 5,41	?en 10	9°	-
24	26: si	nie He		2,69 2,46 3,15 2,97 ongsv	4,96 5,13	57,90 57,94 51,05 50,97 ?en 15	und 11 un1
25 und	183- 186 162- 167 29: si<	93 92 >he He	rstell	5,26 5,12		■ -5 und 16 un
27(a) 28 und		25,16 25,60 26,96 27,33 rstell	5,18 5,12
		5 rf ah
4,24 4,27 4,08 3,75 jrfah

Tabelle VI

Hei*stellung der Verbindungen der tabelle I

-	Fp. 0C	Aus beu te,	Ana}	-yse;|	;e£imc	len	ergest. naiog zu erstel- .ungsverf. r.	-
Verbin dung Nr.	100- 110	87	Gf0	•		met	7	AtiBgangs- inaterial, ir.
30	109- 116	79.	26,25 26,17	3,17 2,83		it-	5	15
31	180- 188	16	27,70 27,29	3,15 3,10	3,95 3,82	51,50 51,87	5	1
32	165- 175	85			3,72 3,50	50,10 51,0	7	1
33	151- 160	35	27,20 27,33	3,19 3,06		51,90 52,10	7	4
34	130- 135	76	26,99 26,87	2,89 2,82	5,33 5,31	47,3 48,12	8	4
35	95- 110	61	29,88 29,70	3,70 3,56	5,55 5,86	53,00 53,23	6	6
36	252- 260	60	•31,27 30,99	'4,17 3,62	4,98 4,95	44,10 44,83	8	6
37	135- 145	50	26,67 26,87	3,02 2,81	4,87 4,72	41,60 42,72	8	6
38	126- 138	87	28,22 28,50	3,20 3,05	5,46 5,87	52,90 53,23	8	6
39	282- 291	76	28,81 28,51	3,52 3,19	5,69 5,76	51,70 52,32	8	6
40	274- 276	5	27,48 27,40	3,28 2,98	5,39 5,54	49,40 50,20	.8	6
41	119- 121 125- 135	31 93	27,98 27,89	3,30 3,12	5,51 5,64	50,70 51,10	8 8	. .6
42 43		29,58 30,05 30,18 30,05	3,85 3,.67 3,95 3,67	5,67 5,42	48,60 49,10	16 7
	5,03 4,78 4,80 4,78	38,30 43,20 43,20 43,20

009882/2272

Tabelle YI

Herstellung der Verbindungen der Tabelle I

	Fp. 0O	Aus beu te, *	Ana3	3,79 3,32	5,28 5,33	met	hergest. analog zu ierstel- lungsverf. 1Tr.	Ausgangs- flaterial, iJr.
Verbin dung Hr.	119- 130	99	G°/o	3,11. 2,98	5,60 5,64	47,80 48,23	8	7
44	163- 165	95	29,21 28,92	3,22 3,12	5,10 5,42	50,60 51,10	8	7
45	222- 252	61	27,92 27,40	2,50 2,70	5,38 5,62	48,90 49,11	6	11
46	313- 321	72	27,66 27,89			50,30 50,95	6	11 -
47			25,82 25,72	3,04 3,07	5,41 5,31	47,30 48,25	6P	4
48	158- 166					47,80 48,11	6/7	13
?=25)	27,05 27,32

009882/2272

I t

- 37 -

Bemerkungen'für die ffabelle YI; ·

* = Merkmale der Verbindungen "bei der Herstellung beschrieben.

a = Das Ausgangsmaterial war Verbindung Nr.

b s [a]£° -4,5° (O 1Q fo in Ö,1n HOl). . '

0 = [a]^° -2,8° (0 10/₀ in 0,1n HOl). d = [a]|° -5,8° (C 10 Yo in 0,1n HOl).

e = [a]|° +14,0° (C 10 fo in 0,1n HCl,in Bezug auf die Mutarotation war das Gleichgewicht eingestellt).

f = [a]|° +13,4° (C 10 fo in 0,1n HOl, in Bezug auf die Mutaro- | tation war das Gleichgewicht eingestellt),

g = Triäthanolamin wurde als Base verwendet.

h = [a]|° +9,8° (C 10 fo in 0,1n HCl).

1 β Verbindung Nr. 9 wurde als Ausgangsmaterial eingesetzt, j s Löslichkeit in Wasser bei 28⁰C 1,4 % (Gew./Vol.). ,' k β [a]|° +7,0° (0,1n HCl).

1 « [α]?³ -2,5° (0,1n HCl).

m s= Verbindung Nr. 19 wurde als Ausgangsmaterial verwendet _r [a]|° +15,2° (0,1n HCl). ·

η s= Verbindung Nr. 20 wurde als Ausgangsmaterial verwendetj, Ml⁰ +7,8° (0,1n HCl).

ο S= Verbindung Nr. 21 wurde als Ausgangsmaterial verwendet, ^ §° -2,8° (0,1n HCl).

jj -10,9° (0,1n HCl). <L = [a]|° -0,9° (0 5 $> in Methanol).

Weitere Herstellungsverfahren.

(10) N-(3f 5-Diacetamido«72,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamin. (a) N-(3,5-Dinitrobenzoyl)-N-methylglucamin. ' '

Ϊΐ-Methylglucamin (21,4 g, 0,11 Mol) wurde in DMP (200 ml) suspendiert. Irläthylamin (11,5 g, 0,11 Mol) wurde zugegeben. Zu dieser Suspension fügte man bei 4° unter Rühren 3,5-Dinitrobenaoyl-chlorld (23,0 g, 0,1 Mol), gelöst in Dioxan (100 ml). Die

00 9 8 82/2272

Temperatur stieg auf 10°. Das Rühren wurde bei dieser Temperatur 2 Stunden lang fortgesetzt, danach wurde 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und das DMF wurde aus dem Filtrat abdestilliert. Der Rückstand, ein schwach-braunes Öl, wurde in Wasser (200 ml) gelöst, der pH-Wert wurde auf 1 eingestellt und die Lösung wurde gemäß dem Standardverfahren mit Phenol extrahiert. Die wäßrige Endlösung wurde mit Tierkohle 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur behandelt und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand - ein schwach-braunes Öl - wurde im Vakuum bei 65 C weiter getrocknet. Ausbeute: 25,5 g (65 $). Das IR-Spektrum zeigte eine charakteristische Carbonylabsorptionsbande bei 1670 bis 1620 cm .

R_f~Wert: 0,55 bis 0,6 (Papier; n-Butanol:Äthanol:NH₃:H₂0 = 4:1:2:1).

(b) N-(3,5-Diamino-2,4,6-tri3 odbenzoy1)-N-methylglucamin.

Das Produkt von Stufe (a) (7,78 g, 0,0.j2 Mol) wurde in Methanol (150 ml) gelöst und bei Zimmertemperatur und einem Druck von 2 kg/cm im Verlaufe von 16 Stunden hydriert. Der Katalysator (1 g 5 # Pd/CJ). . wurde abfiltriert, das Filtrat wurde mit Tierkohle bei einem pH-Wert von 2 behandelt und das Methanol im Vakuum destilliert. Der Rückstand - ein schwachgelbes Öl - wurde in Wasser gelöst, auf einen pH-Wert geringer als 1 angesäuert und mit Tierkohle bei Zimmertemperatur behandelt. Ein Papierchromatogramm (n-Butanol : Äthanol : NH* : H₂/ = 4:1 : 2 : 1) zeigte das gewünschte Produkt an, mit einem R^-Wert von 0,14. Das Filtrat wurde im Laufe von 15 Minuten zu einer 3,75n NaIOlg-Lösung (17,6 ml, 3,3 Äquivalente) zugefügt. Das jodierte.Produkt schied sich als dunkelbraunes Öl ab. Die Reaktionsmischung wurde bei 3° aufbewahrt, die obere Schicht wurde abdekantiert und das Öl im Hochvakuum bei Zimmertemperatur getrocknet. Während dieses Vorgehens kristallisierte das Öl« Ausbeute: 7,5 g (53 #), Fp₀ = 110°.

009882/2272

■ \ - -39 -

(c) N-(5,5-I)iacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamixL»

Das Produkt der Stufe (b) (3 g, 4,2 mMol) wurde in Essigsäureanhydrid (30 ml) suspendiert. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde konzentrierte H₂SO, (0,3ml) zugefügt. D_as gesamte Material löste sich. Das Rühren wurde,weitere 16 Stunden lang fortgesetzt, "bevor das Essigsäureanhydrid im Vakuum abdestilliert wurde. Der ölige Rückstand wurde in 1n Natriumhydroxydlösung (100 ml) gelöst, mit 6n Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert Ton 1 angesäuert, mit Tierkohle bei Zim mertemperatur behandelt und dann wurde das Filtrat mit Benzol extrahiert. Die wäßrige Endlösung wurdejimVakuum zur Trockne

eingedampft und der Rückstand, ein grünliches, kristallines Produkt, wurde im Vakuum bei 70° getrocknet. Ausbeute: 0,9 g (27 9Ö, ^p. = 145 bis 165°. Umkristallisiert aus Methanol, Ep. = 155 bi-s 167°.

Diese Verbindung zeigte ein IR-Spektrum und chromatographische Daten, die identisch waren mit denen der Verbindung 49 der Ta-? belle VI, die hergestellt worden war durch Umsetzung des Ausgangsmateriales 13 mit N-Methylglucamin.

(11) N~(2,4,6-Trijodbenzoyl)-N-methylglucamin.

(a) 2,4,6-Trijodbenzoyl-chlorid. ä

2,4,6-Trijodbenzoesäure (15 g) wurde in Thionylchlorid (75 ml) suspendiert.und am Rückfluß erwärmt. 30 Minuten nachdem sich das Ausgangsmaterial gelöst hatte, wurde die Reaktionslösung abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in heißem Benzol (40 ml) gelöst, auf Zimmertemperatur gekühlt, filtriert und das Eiltrat wurde im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 13,6 g. IR (KBr): 1785 cm~^T (-0001)...

(b) N-(2,4,6-TrijodbenzoylJ-N-methylglucamin.

2,4,6-Trijodbenzoylchlorid (13,6 g, 26,2 mMol) wurde in DMF-(30 ml) gelöst und in Eis/Wasser gekühlt. Kaliumcarbonat (4,0 g, 29 mMol) wurde unter Rühren zugefügt und dann wurde N-Methylglucamin (5,65 g, 29 mMol) während 90 Minuten zugefügt. Nach

009882/2172

Stunden ließ man die Temperatur auf Zimmertemperatur steigen. Nach 2 Tagen wurde die Suspension filtriert und das PiItrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (75 ml) gelöst und der pH-Wert wurde auf ungefähr 0,5 "bis 1,0 mit Chlorwasserstoff säure eingestellt. Beim Ansäuern schied sich ein Gummi ab, der beim. Behandeln mit Methanol kristallisierte. Schließlich wurde das Produkt in Wasser (25 ml) 2 Stunden lang suspendiert. Ausbeute: 11,7 g (66 fo). Schmelzpunkt: 178 Ms 190°. IR (EBr): 1620 cm"¹ (GON), breite Bande bei 3300 cm"¹ (OH).

Analyse: O₁₄H₁₈I₃NO₆ '

Berechnet: C 24,84 % H 2,68 fo I 56,28 f> N 2,07 #. Gefunden: C 24,17 f> H 2,75 f> I 57,o ^ N 2,26 fo

Herstellung 12

3,5-BiS-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-methylcarbamyl]-2,4,6-trijod-

acetanilid (verbindung 9).

Das Säurechlorid Nr. 11 aus der Tabelle IV (3,2 g, 0,005 Mol) wurde in Dimethylformamid (10 ml) gelöst und in Eiswasser gekühlt. Kaliumcarbonat (1,52 g, 0,011 Mol) wurde unter Rühren zugefügt. Eine Lösung von 3-Methylamino-propandlol-2,3 (1,16' g, 0,011 Mol) in Dimethylformamid (85 ml) wurde während 15 Minuten zugegeben. Nach 4 Stunden ließ man die Temperatur auf Zimmertemperatur steigen und das Rühren wurde weitere 20 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde filtriert, das Piltrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit Phenol auf übliche Weise extrahiert. Die wäßrige Endlösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 1,5 g (39 fo) des gewünschten Produktes erhielt. Pp. = 60 bis 65 0 (Zersetzung). Dieses Produkt wurde in Methanol (iO#ige Lösung) gelöst und die Lösung wurde mit Isopropanol (das Zweifache des Volumens) verdünnt, dann wurde von den ausgeschiedenen gefärbten Verunreinigungen abdekantiert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit Tierkohle behandelt, im Vakuum zur Trockne eingedampft, erneut in Wasser gelöst, erneut mit Tierkohle behan-? delt und dann wurde das Piltrat im Vakuum zur Trockne eingedampft.

0 0 9 8 8 2/2272

203172Λ

Pp. =135	bis	159	0	H	3,	N 5,42 ^ I 49,11 $>
Analyse:		I24I	3N3°7	H	.3,	N 5,60 fr I 48,5 ^
Berechnet:	: C	27	,89 $			,4,6-trijodbenzoyl)-glucos-
Gefunden:	C	28	,29 Jt
	»12 #
	»52 fr
(13) N-(H-Methy1-3,5-diacetamido)-2
amid.

Das Säurechlorid von dem Herstellungsverfahren 3 (41,3 g, 0,06 J Mol) wurde mit Glucosamin umgesetzt und, wie bei Verbindung 10 beschrieben, hydrolysiert. Ausbeute: 36,0 g (76 #)-..

(14). N-(H-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-tri3odbenzoyl)-glucosamin (2. Verfahren).

N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trij odbenzoylchlorid (32,3 g, 0,05 Mol) wurde bei O⁰C in OMP (300 ml) gelöst. Spuren blieben.. ungelöst. Kaliumcarbonat (13,8 g, 0,1 Mol) und Glueosaminhydrochlorid (10,8 g, 0,05 Mol) wurden zugefügt. Die Suspension wurde bei- 0° 2 Stunden lang gerührt und dann bei Zimmertemperatur weitere 20 Stunden. Kaliumcarbonat (2,76 g, 0,02 Mol) und GIucosaminhydrochlorid (2,15 g, 0,01 Mol) wurden zugegeben und | dann wurde das Rühren bei Zimmertemperatur 46 Stunden lang fortgesetzt. Die Gesamtreaktionszeit betrug 68 Stunden.

Die anorganischen Salze wurden abfiltriert und das FiItrat wurde im Vakuum bei 50 bis 55° zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (200 ml) erneut gelöst, mit Ohlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und mit 0?ierkoh-Ie bei Zimmertemperatur 16 Stunden behandelt. Die wäßrige Lösung wurde mit Phenol, wie zuvor beschrieben, extrahiert. Der wäßrige Endextrakt (pH ungefähr 4) wurde mit Tierkohle 20 Minu- · ten bei 80° behandelt. Das schwach gefärbte Piltrat wurde, im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang getrocknet. Ausbeute? 31·0 g (78 ^), Pp. β 165 bis 23O⁰C (Zersetzung). Das rohe_Produkt wurde mit 20 jS j

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(Gew./Gew.) ■Filterhilfe (Speedex) vermischt und in einem Soxhlet mit Tetrahydrofuran 20 Stunden lang extrahiert.

Ausbeute: 65 $. Das Produkt wurde weiter durch Kristallisation aus Isopropanol gereinigt, gelöst in Wasser, und mit Tierkohle erst 3 Stunden bei Zimmertemperatur, dann 30 Minuten bei 80 bis 90⁰C und schließlich 16 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt. Die farblose wäßrige Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der farblose kristalline Rückstand wurde im "Vakuum erst bei Zimmertemperatur und dann bei 70⁰C getrocknet. Fp. = 230° (Zersetzung), [a]^° = 18,0° (C =1.0 $ in 0,1n HCl; in bezug auf die Mutarotation war die Lösung im Gleichgewicht).

Analyse: (	Ί ti Ί8Η	22"S	39	}8	H	2	,81 io	N	5,	33	*	I	48	-
Berechnet:	C	27,	37	io	H	3	,09 io	N	5,	35	*	1	47	,25
Gefunden:	C	27,	io									,85

DünnschichtChromatographie (Siliciumdioxyd F, n-Butanol : HgO : Essigsäure = 100 : 50 : 22) zeigte 15 bis 20 /J des Endoisoineren, (R_f 0,44) und 80 bis 85 1<> des Exoisomeren (R_f 0,68 ). Dies wurde durch das NMR-Spektrum bestätigt.

" (15) U-(Jodmethansulfonyl)-N-methylglucamin,

(a) Trimethylsilyl (TMS)-derivat von N*-Methylglucamin.

N-Methylglucamin (10 g, 0,05 Mol) wurde in frisch destilliertem Pyridin suspendiert (teilweise gelöst) und in einem Eisbad gekühlt. Triraethylsilylchlorid (30 g, 0,28 Mol) wurden portionsweise so zugefügt, daJä die Temperatur nicht über 20 bis 25° stieg. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsaufschlämmung in Äther (200 ml) und Wasser (200 ml) gegossen und geschüttelt; die Ätherschicht wurde verschiedene Male mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei 50 bis 60° eingedampft, wobei der ölige PertrimethylsiIylather zurüokblieb, der ein© Spur von Pyridin enthielt, Ausbeute: ca. 20 g (50 fo)_a Äquivalentgewicht: berechnet: 555
gefunden : 600

009882/227 2

(b) N-iJodmethansulfonylJ-methyl-per-trimethylsilyl-glucami-n.

Jodmethansulfonylchlorid (2,4 g, 0,01 Mol) wurde in Dimethoxyäthan (20 ml) gelöst und bei 0° gerührt. Eine lösung von Per-SMS-methylglucamin (6 g, 0,011 Mol) und !Driäthylamin (1,5 ml) in Dirnethoxyäthan (20 ml) wurde zugegeben.

Die Umsetzung wurde über Nacht weitergeführt und dann wurde die Reaktionsmischung in Äther (100 ml) und Wasser (100 ml) gegossen. '

Die Ätherschicht wurde abgetrennt, verschiedene Male mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50 bis 60° eingedampft, wobei man 1 g eines sirupartigen Produktes erhielt.

Analyse: 023H₅₈INO₇SSi₅

Berechnet: I 16,7 1° ·

Gefunden: I 16,2 f» '

(c) N-(tiodmethansulfonyl)-W-methylglucamin. ,

Der Trimethylsilyläther der Stufe (b) wurde in Methanol-Wasser (.50 : 50, ca. 100 ml) gelöst und dann wurde ausreichend 2nöhlorwasserstoffsäure zugefügt, um einen pH-Wert von 2 bis 3 g einzustellen. Die Mischung wurde heftigst 2 Stunden lang ge- . rührt, dann dreimal mit Äther extrahiert und dann wurde das Produkt gemäß der beim Herstellungsverfahren. (6) beschriebenen Phenolmethode isoliert.

Ausbeute: 1 g, Fp. = 105 bis 106°, [a]p° -10,6° (C.10 $> in 0,1n HOl; wobei das Mutarotationsgleichgewicht eingestellt war).

Analyse: GgH₁₈INO₇S

Berechnet: 0 24,07 ^ H 4,55 1° N 3,51 1* I 31,8 ^ Gefunden: C 23,93 ^ H 4,68 % N 3,44 i° I 32,5 %

DünnschichtChromatographie:

Siliciumdioxyd (Butanol : Essigsäure : Wasser = 100 : 22 : 50),

R_f = 0,57. ;

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- 44 Siliciumdiöxyd (Butanol : Ammoniak : Wasser = 100 : 7 : 30),

R_f = 0,10.

Löslichkeit: Sehr löslich in heißem Wasser, ungefähr 10 fi löslich in kaltem Wasser.

(16) N-(Jodmethansulfonyl)-diäthanolamin.

Jodmethahsulfonylchlorid (2,4 g, 0,01 Mol) wurde in Dimethoxyäthan gelöst und bei 0° gerührt. Eine Lösung von Diäthanolamin

' .(2,4 g, 0,023 Mol) in Dimethylformamid/Wasser wurde hinzugege-

ben, und dann wurde weiter 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsge-™ misch wurde dann in Wasser gegeben und die wäßrige Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und das Produkt wurde durch die obige Phenolextraktion erhalten» Eindampfen deijwäßrigen Lösung, die man schließlich erhielt, lieferte 1 g des Produktes als klebrigen Peststoff. Dieser wurde aus einer geringen Menge Wasser umkristallisiert. Pp. = 99°.

Analyse; C₅H₁₂INO₄S

Berechnet: C 19,68 # H 3,91 fo N 4,56 % 1 40,9 % Gefunden: 0 19,42 # H 4,01 # N 4,64 $ I 41,04 %

Dünnschichtchromatographie:

P Silicium (Butanol : Essigsäure : Wasser = 100 : 22 : 50), R_f = 0,72.

Silicium (Butanol : Ammoniak : Wasser = 100 : 7 : 30), R_f = 0,65. Löslichkeit: Löslich in heißem Wasser, wenig löslich in der Kälte).

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Claims (1)

1. Patentansprüche ·

   /17) Verfahren zur Herstellung von Röntgenkontrastmitteln, die [pioirt ionische Alkanole, die eine am N gebundene sekundäre, oder tertiäre Amidgruppe enthalten und mindestens zwei Hydroxylgruppen und mindestens ein Jodatom im Molekül besitzen, enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß eine Carbon- oder SuI-fonsäure, die mindestens ein Jodatom/eVmäTüJ¹ oder ein Amidbildendes Derivat davon, mit einem Amin oder mit Ammoniak umgesetzt wird, wobei ein nicht ionisches Amid gebildet wird, das mindestens eine N-Hydroxyalkylgruppe, mindestens zwei Hydroxylgruppen und mindestens ein Jodatom im Molekül enthält.

   2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

   ,1

   ON-R²

   (worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Was- % serstoffatome oder Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppen

   % A.
   bedeuten und/R^ und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome bedeuten, Acylaminogruppen der Formel NR Ac bedeuten, worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppe oder eine Acy!gruppe und Ac eine Acylgruppe darstellen; Acylamino-methylgruppen der iOrmel CH₉NR¹³Ac, worin R und Ac die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, bedeuten, oder Carbamoy!gruppen mit der Formel CONRR' bedeuten, worin R und R/ Wasserstoffatome oder Allcyl-, Hydroxyalkyloder Acyloxyalkylgruppen bedeuten, wobei in dem Molekül mindestens eine N-Hydroxyalkylgruppe und mindestens zwei Hydroxylgruppen vorhanden sind) durch Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel:

   009882/2 27

   GOOH

   II

   8 Q
   (worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, die

   ■X A

   für R^ und R gegebene Bedeutung, besitzen oder Carboxylgruppen darstellen) oder ein Amid-bildendes Derivat davon, mit einer

   12 1 2

   Verbindung der Formel HNR'-R (worin R und R die oben gegebene Bedeutung besitzen) dargestellt werden.

   5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Amid-bildende Derivat das Säurehalogenid ist.

   4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das gewünschte Reaktionsprodukt stark wasserlöslich ist und daß anionische und/oder kationische Verunreinigungen daraus durch
   Phenolextraktion einer angesäuerten wäßrigen lösung,ein- oder mehrmaligem Waschen des Phenolextraktes mit einem wäßrigen Medium zur Entfernung anorganischer Salze, Zugabe von Äther und Extraktion der Phenol/A'therlösung mit Wasser, entfernt werden oder durch Kontaktieren des Reaktionsprodukts mit Kationen-
   und/oder Anionen-Austauschharzen»

   5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch I₅₁ •dadurch gekennzeichnet, daß ein nicht ionisches Amid, das mindestens ein Jodatom enthält, mit einem Alkylierungs-, Acyloxyalkylierungsoder Hydroxyalkylierungsmittel umgesetzt wird, wobei ein nicht ionisches Amid gebildet wird, das mindestens
   ©ine N-Hydroxyalkylgruppe, mindestens zwei üydroxylgruppen und mindestens ein Jodatom in dem Molekül enthält.

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   - 47 -

   6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel:

   ■ 00HR¹Il²

   III

   NHAc

   (worin R , R , R und Ac die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen) mit einem Alkylierungs-, Acyloxyalkylierungs- oder Hydroxyalkylierungsmittel umgesetzt wird.

   7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dic/N-Dihydroxyalkylgruppe enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß ein kodiertes Amid, wie es in Anspruch 5 definiert wurde, und das eine NH-Gruppierung besitzt, mit einem Allylierungsmittel umgesetzt v/ird, zur Einführung einer N-Allylgruppe, deren Doppelbindung dann der Oxydation unterworfen wird, um eine Gflycolgruppierung zu bilden.

   8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, ([ dadurch gekennzeichnet, daß ein nicht ionisches Amid, das mindestens ein Jodatom und mindestens eine N-Hydroxyalky!gruppe enthält, mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird, gefolgt von alkalischer Hydrolyse der während der Umsetzung gebildeten unerwünschten Acyloxygruppen.

   9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Amid die Formel: QONR¹R²

   IV

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   (Ii » l< ;

   I ill I ; ι I

   J II..

   ' Il 1 I

   besitzt," (worin R , R , R und R die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen besitzen).

   10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Benzoesäureamid, das mindestens eine N-Hydroxyalkylgruppe und mindestens zwei Hydroxylgruppen im Molekül enthält, mit einem Jodierungsmittel" umgesetzt wird, wobei mindestens ein Jodatom eingeführt wird.

   11.Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß ein 3,5-Diaminbenzoesäureamid, das mindestens eine N-Hydroxyalkylgruppe und mindestens zwei Hydroxylgruppen enthält, mit einem Jodierungsmittel umgesetzt wird, wobei Jodatome in die 2-, 4- und 6-Stellungen eingeführt werden und die freien HHg-Gruppen anschließend durch Acylierung in Acy!aminogruppen überführt werden.

   12. Röntgenkontrastmittel gemäß Anspruch 1, hergestellt nach einem der Verfahren der Ansprüche 1 bis 11.

   13» Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es nicht ionische Alkenole enthält, die eine am Stickstoff gebundene sekundäre oder tertiäre Amidgruppe enthalten und mindestens zwei Hydroxylgruppen und mindestens ein Jodatom im Molekül besitzen.

   14. Verbindungen gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Amidgruppe von einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure oder von einer Sulfonsäure ableitet.

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   ι ■( I t I

   - 49 -

   15. Verbindungen gemäß Anspruch. 13, dadurch, gekennzeichnet, daß sie Mono- oder Dijödmethansulfonylderivate von Mono- oder Dialkanolaminen, Aminozuckern oder Zuckeraminoalkoholen sind.

   16. Verbindungen gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel: _1 ■■ -

   HO

   besitzen (worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppen bedeuten und R -und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Acy!aminogruppen der Formel NR Ac bedeuten, worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Acyloxyalky!gruppe oder eine Acylgruppe und Ac eine Acylgruppe darstellen, Acylaminomethylgrüppen der Formel' CH₀NR-³Ac bedeuten, worin R und Ac die oben angegebenen Bedeu-

   in

   tungen besitzen, oder Carbamoylgruppen der Formel 0ONR R' bedeu- I ten, worin R und R' Wasserstoffatome oder Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppen darstellen, wobei jede der Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder aliphatischen Acylgruppen, die vorhanden sind, Ibis 6 Kohlenstoffatome enthalten; wobei mindestens eine N-Hydroxyalkylgruppe und mindestens zwei Hydroxylgruppen in dem Molekül vorhanden sind).

   17. Verbindungen gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß .die Carbamoylgruppen Mono- oder Dialkyl- und/oder Hydroxyalkylcarbamoylgruppen bedeuten und die Acy!aminogruppen niedrige aliphatische Acylaminogruppen, die als weiteren N-Substituenten . eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppe enthalten' können, darstellen. ■ /

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   lö. Verbindungen naoh Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeloh net, daß die Hydroxyalky!gruppen ausgewählt werden von ß-Hydro xyäthyl-, Dihydroxypropyl» und Iris-(iiydrosymethyl)~methylgruppen und daß sich der Polyhydroxyalkylteil γοη einem Hexosamin, Pentosamin oder Zuckeraminoalkohol ableitet.

   19. Verbindungen gemäß Anspruch 16, ausgewählt vons

   glucaminj

   m 3,5-Bis-[lT-(2 j 3"-dihydro2grpropyl)-l-m©thylcarbamyl]-2,4,6-tri-

   jodacetanilidj

   li-[3-N'-(ß-Hydroxyäthyl)-acetamido-5-I~methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-glucosamin|-
   N-(N-Methyl-3,5-diacetamiäo-2j 4f 6-trijodbenzoyl)-glucosämin;

   glucosamin;

   lSr-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2_f4»6-trijodb©nzoyl)-2.<=glucamin, und

   20. Radiologische Zusanmensetaimg©a_f di® miadastons eine Verbin dung gemäß Anspruch 13 zueammen mit ©iaem ^aäiologischen Trägermaterial enthalten.

   21. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 20„ dadurch gekennzeichnet₉ daß die Konzentration an Röntgenkontrastmitteln 150 bis 450 mg J/ml beträgt.

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