DE19947263A1

DE19947263A1 - Coated implant, e.g. coronary stent or artificial joint or bone, adapted for release of and in situ reloading with active agent via inter-active binding partners

Info

Publication number: DE19947263A1
Application number: DE1999147263
Authority: DE
Inventors: Herbert Jennissen; Alfons Fischer; Abderamman Machraoui
Original assignee: Dendron GmbH
Current assignee: EFMT-ENTWICKLUNGS- UND FORSCHUNGSZENTRUM FUER MIKR
Priority date: 1999-09-30
Filing date: 1999-09-30
Publication date: 2001-04-12

Abstract

Coated implant has at least one pair of binding partners of which at least one partner is fixed to the implant and at least one partner is non-fixed. The partners inter-react non-covalently to facilitate the constant, continuous and complete release of the non-fixed binding partner in the environment of the implant when fully loaded on the surface of the implant.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft beschichtete Implantate, deren Beschichtun gen einen oder mehrere fixierte Bindungspartner eines oder mehrerer Bin dungspaare aufweisen, und durch die nicht-kovalenten Interaktionen der beiden Bindungspartner miteinander die wiederholte Beladung des Implantates mit den nicht fixierten Bindungspartnern in situ ermöglichen und so eine wiederholbare Erhöhung der lokalen Konzentration an nicht fixierten Bindungspartnern, z. B. antiproliferativen oder antiphlogistischen Substanzen zur Einwirkung auf das umgebene Gewebe, erlauben.The present invention relates to coated implants, their coating gene one or more fixed binding partners of one or more bin and the non-covalent interactions of the two Binding partners with each other the repeated loading of the implant with the enable unfixed binding partners in situ and thus a repeatable Increase the local concentration of unfixed binding partners, e.g. B. antiproliferative or anti-inflammatory substances to act on surrounding tissues, allow.

Einhergehend mit den veränderten Lebensbedingungen der Leistungsgesell schaft gehören Herz-Kreizlauf-Erkrankungen in Industrienationen zu den häufig sten Todesursachen unserer Zeit. Auch im Zusammenhang mit immer höheren Lebenserwartungen wird die Behandlung von Krankheitsbildern des athe rosklerotischen Systemkreises zu einem zunehmend großen Kostenfaktor im Gesundheitssystem.Along with the changed living conditions of the service company Cardiovascular diseases are among the most common in industrialized countries most causes of death of our time. Also in connection with ever higher ones Life expectancy becomes the treatment of clinical pictures of athe rosclerotic system circle to an increasingly large cost factor in Healthcare system.

Atherosklerotische Veränderungen führen zur Gefäß-Stenose. Sie werden ent weder systemisch oder im Falle größerer Gefäße mechanisch behandelt. So ist beispielsweise die perkutane transluminale coronare Angioplastie (PTCA), auch als Ballonangioplastie bezeichnet, das Hauptbehandlungsverfahren für stenoti sche Coronargefäße. Diese Ballondilatation führt zwar zunächst mit hoher Er folgsrate zur Gefäßaufweitung und einer dadurch bedingten verbesserten Durchblutung, diese Behandlung resultiert jedoch in über 35% der Fälle in einer Restenose und damit der Wiederkehr des Krankheitsbildes. Atherosclerotic changes lead to vascular stenosis. You will ent treated neither systemically nor mechanically in the case of larger vessels. So is for example percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), too called balloon angioplasty, the main treatment for stenoti coronary vessels. This balloon dilation initially leads with a high Er rate of follow-up for vasodilation and a consequent improvement Blood flow, but this treatment results in more than 35% of cases Restenosis and thus the return of the clinical picture.

Um solchen Restenosen vorzubeugen, ist es Stand der Technik, coronare Ge fäßstützen, sogenannte coronare Stents einzusetzen, die auf mechanischem Wege den minimalen Gefäßdurchmesser gewährleisten sollen. Da es sich hier bei jedoch um eine rein mechanische Methode handelt, kann die Restenose ins besondere der an den Stents seitlich angrenzenden Gefäßwandung auf diese Weise nicht verhindert werden, weil die die Restenose bedingenden Ge webeveränderungen nicht ursächlich bekämpft werden.In order to prevent such restenosis, it is state of the art to use coronary Ge use barrel supports, so-called coronary stents, which are based on mechanical Ways to ensure the minimum vessel diameter. Since it is here however, if it is a purely mechanical method, the restenosis can be ins in particular the vessel wall adjacent to the stents on this Way can not be prevented because the Ge web changes cannot be combated causally.

Im Zusammenhang mit der modernen medizinischen Forschung wurden die Gefäßrestenose bedingende Kausalzusammenhänge in den letzten Jahren zu nehmend aufgedeckt. Es wird allgemein angenommen, daß die Restenose durch eine neointimale Hyperproliferation im Zusammenhang mit der Umbildung der Extrazellulärmatrix bedingt wird. Auslöser dieser Hyperproliferation ist wahr scheinlich die durch die Angioplastie bedingte Traumatisierung des Gewebes, sowie die nachfolgende stärkere Durchblutung.In connection with modern medical research, the Causal connections that cause vascular restenosis in recent years taking uncovered. It is generally believed that restenosis due to neointimal hyperproliferation in connection with the transformation the extracellular matrix is conditioned. The trigger of this hyperproliferation is true apparently the traumatization of the tissue caused by angioplasty, as well as the subsequent increased blood circulation.

Da die mechanischen Methoden der Gefäßerweiterung hinsichtlich des Lang zeiterfolges nicht zufriedenstellend sind, wird daher versucht, in die ursächlichen Zusammenhänge einzugreifen und das Auftreten von Restenosen kausal zu verhindern, indem man die proliferativen und entzündlichen Reaktionen inhibiert.Since the mechanical methods of vasodilation with regard to the Lang are unsatisfactory, therefore an attempt is made to determine the causal Intervene and cause causal occurrence of restenosis prevent by inhibiting proliferative and inflammatory reactions.

Beim systemischen Therapieansatz werden antiphlogistische, antithrombotische oder antiproliferative Substanzen wie z. B. Acetylsalicylsäure, Triazolopyrimidin (ein PDGF-Antagonist), Warfarin oder Corticosteroide systemisch in Kom bination mit oder im Anschluß an den Einsatz mechanischer Methoden, wie dem coronaren Stenting eingesetzt. Diese systemische Vorgehensweise ist zwar in Hinsicht auf die Vorbeugung der coronaren Restenose sehr erfolgreich, allerdings müssen, um lokal ausreichende Wirkkonzentrationen zu erreichen, systemisch hohe Dosen der entsprechenden aktiven Substanzen über einen langen Zeitraum eingesetzt werden.In the systemic therapy approach, anti-inflammatory, anti-thrombotic or antiproliferative substances such. B. acetylsalicylic acid, triazolopyrimidine (a PDGF antagonist), warfarin or corticosteroids systemically in com combination with or following the use of mechanical methods such as coronary stenting used. This systemic approach is in Very successful in preventing coronary restenosis, however, in order to achieve sufficient effective concentrations locally, systemically high doses of the corresponding active substances over one long period of time.

Es kann daher in Folge der systemischen Überschwemmung über lange Zeit perioden zu Nebenwirkungen wie hämorrhagischen Komplikationen bei Gabe der antithrombotischen Substanzen oder dem Auftreten des Cushing-Syndroms in Verbindung mit der Applikation von Corticosteroiden kommen. It can therefore result from systemic flooding for a long time periods of side effects such as hemorrhagic complications when administered the antithrombotic substances or the appearance of Cushing's syndrome come in connection with the application of corticosteroids.

Um solche Nebenwirkungen zu verhindern, wurde versucht, dem restenoti schem Krankheitsbild durch lokale Therapieverfahren vorzubeugen. Es handelt sich dabei in der Regel um Verfahren, bei denen die verwendeten coronaren Stents mit einer biologisch aktiven Matrix beschichtet werden, die den Vorgän gen, die zur Restenose führen, entgegenwirken sollen.To prevent such side effects, attempts have been made to restenoti prevent the clinical picture from local therapy procedures. It deals are usually processes in which the coronary arteries used Stents are coated with a biologically active matrix that precedes counteracting conditions that lead to restenosis.

Ein solcher Therapieansatz ist die Verwendung von Stents, welche eine radio aktive Beschichtung aufweisen. So beschreibt die WO 99 42 177 die Verwen dung eines radioaktiven Stents, welcher durch ein Radiosotop aus der Gruppe aus P³², I¹²⁵, Pd¹⁰³, W/Re¹⁸⁸, A_S ⁷³ oder Gd¹⁵³ die Hyperproliferation der Intima zu verhindern sucht. Zwar haben Versuche mit P³²-coronaren Stents gute Erfolge hinsichtlich der Verhinderung von Restenosen bis 30 Tage nach Gefäßerweite rung ergeben, jedoch ist die Verwendung radioaktiver Isotope immer mit einem gewissen Risiko verbunden. So kann die Einwirkung radioaktiver Strahlung zu entzündlichen Reaktionen, Nekrosen, hämorrhagischen Komplikationen und in Folge einer möglichen Schädigung des Erbgutes langzeitlich zur Canceroge nese führen. Es ist weiterhin bekannt, daß eine externe Strahlentherapie zur Verhinderung der Restenose nach einer coronaren Stent-Implantation die neointimale Hyperplasie durch die Begünstigung der Proliferation glatter Mus kelzellen in Kombination mit einer Akkumulation der Extrazellulärmatrix ver stärkt. Es könnte sich daher die Verwendung radioaktiver Stents analog auf die umgebenden Gefäße auswirken und dort stenotische Gefäßveränderungen auslösen. Da bislang keine Langzeitstudien hinsichtlich dieser Therapieform vorliegen, sind mögliche Spätfolgen der radioaktiven Strahlung zur Zeit nicht ab zusehen.One such therapeutic approach is the use of stents that have a radioactive coating. For example, WO 99 42 177 describes the use of a radioactive stent which attempts to prevent hyperproliferation of the intima by means of a radiosotope from the group consisting of P ³² , I ¹²⁵ , Pd ¹⁰³ , W / Re ¹⁸⁸ , A _S ⁷³ or Gd ¹⁵³ . Tests with P ³² coronary stents have shown good results in preventing restenosis up to 30 days after vasodilation, but the use of radioactive isotopes is always associated with a certain risk. The effect of radioactive radiation can lead to inflammatory reactions, necrosis, hemorrhagic complications and, as a result of possible damage to the genome, long-term cancerogenesis. It is also known that external radiation therapy to prevent restenosis after a coronary stent implantation enhances neointimal hyperplasia by promoting the proliferation of smooth muscle cells in combination with an accumulation of the extracellular matrix. The use of radioactive stents could therefore have an analogous effect on the surrounding vessels and trigger stenotic changes there. Since there are no long-term studies on this type of therapy, no possible long-term consequences of radioactive radiation are currently foreseeable.

Ein weiterer neuer Therapieansatz ist die Verwendung von Stents mit einer Be schichtung, die pharmazeutisch bzw. biologisch aktive Substanzen abgibt. Bei dieser Therapieform werden ebenfalls antithrombotische, antiphlogistische, anti mikrobielle oder antiproliferative Substanzen verwendet, durch die lokale Ab gabe sollen jedoch die mit der systemischen Überschwemmung einhergehen den Nebenwirkungserscheinungen vermieden werden. Diese Substanzen wer den dabei entweder physikalisch durch die Einbringung in Aushöhlungen oder Poren im Stent-Material, die Verwendung colloidaler Matrices zur Speicherung der pharmakologischen Wirksubstanzen auf dem Stent oder durch direkte Kopplung mit aktivierten chemischen Gruppen auf der Stent-Oberfläche fixiert. Der Nachteil dieser Methode ist jedoch, daß nur geringe Mengen bioaktiver Substanzen auf diese Weise eingesetzt werden können und sich ihre lokale Wirkung folglich zu schnell erschöpft, um effektiv eine Restenose zu verhindern. Im Fall der Lösung der bioaktiven Substanzen in einer colloidalen Matrix oder der physikalischen Einbringen in Aushöhlungen kommt es zuerst zu einer relativ hohen lokalen Ausschüttung, die sich schnell erschöpft, so daß die Wirk konzentration schnell unterschritten wird und restenotische Prozesse nicht un terbunden werden.Another new therapeutic approach is the use of stents with a Be layering that releases pharmaceutically or biologically active substances. At this form of therapy is also antithrombotic, anti-inflammatory, anti microbial or antiproliferative substances used by the local Ab However, they are said to be associated with systemic flooding the side effects are avoided. These substances who either physically through the introduction into cavities or Pores in the stent material, the use of colloidal matrices for storage of the pharmacologically active substances on the stent or by direct Coupling with activated chemical groups fixed on the stent surface. The disadvantage of this method, however, is that only small amounts are more bioactive Substances can be used in this way and become their local The effect is therefore exhausted too quickly to effectively prevent restenosis. In the case of the solution of the bioactive substances in a colloidal matrix or the physical introduction into hollows first results in a relative high local distribution, which is quickly exhausted, so that the effect concentration is quickly undershot and restenotic processes are not un be connected.

Einzig die kovalente Aufbringung der Wirksubstanzen an aktivierte chemische Gruppen auf der Stent - Oberfläche gewährleistet ein langzeitiges Einwirken auf das Zielgewebe. Da die Wirksubstanz jedoch an der Oberfläche fixiert ist, kann hierbei nur ein begrenztes Repertoire an Substanzen eingesetzt werden, da sich Substanzen, die vom Zielgewebe aufgenommen werden müssen wie z. B. Ste roidhormone, welche an intrazelluläre Rezeptoren binden müssen, nicht für diese Therapieform eignen.Only the covalent application of the active substances to activated chemical Groups on the stent surface ensure long-term exposure the target tissue. However, since the active substance is fixed on the surface, only a limited repertoire of substances are used here, because Substances that have to be absorbed by the target tissue such as B. Ste roid hormones, which must bind to intracellular receptors, not for are suitable for this form of therapy.

Zur Therapie lokaler intrakorporaler Defekte wie coronarer Stenosen oder auch anderer Krankheitsbilder ist es daher notwendig, eine Therapieform zu schaffen, die die Effektivität einer systemischen Therapie ohne deren Nebenwirkungen er reicht.For the therapy of local intracorporeal defects such as coronary stenoses or other clinical pictures, it is therefore necessary to create a form of therapy the effectiveness of systemic therapy without its side effects enough.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, die langzeitig effektive lokale Ausschüttung einer möglichst breiten Palette bioaktiver Substanzen ohne die dauerhaft hohe systemische Konzentration dieser Substanzen zu gewährleisten.The invention is therefore based on the object, the long-term effective local Distribution of the widest possible range of bioactive substances without the to ensure permanently high systemic concentration of these substances.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch ein beschichtetes Implantat gelöst, dessen Beschichtung einen oder mehrere am Implantat fixierte Bindungspartner eines oder mehrerer Bindungspaare aufweist, die mit einem oder mehreren nicht-fixierten Bindungspartnern nicht-kovalent interagieren, so daß bei voll ständiger Beladung die Konzentration des oder der nicht-fixierten Bindungs partner auf der Oberfläche des Implantates eine andauernde, kontinuierliche Abgabe des oder der nicht-fixierten Bindungspartner an die Umgebung des Implantates bis zur Erschöpfung ermöglicht. According to the invention, this object is achieved by a coated implant, its coating one or more binding partners fixed to the implant has one or more pairs of bonds with one or more non-fixed binding partners interact non-covalently, so that at full constant loading, the concentration of the non-fixed bond or bonds partners on the surface of the implant an ongoing, continuous Delivery of the non-fixed binding partner (s) to the environment of the Allows implants to exhaustion.

Die Bindungspartner interagieren dabei vorzugsweise über spezifische zwei- oder dreidimensionale, zueinander komplementäre Interaktionsoberflächen miteinander.The binding partners preferably interact via specific two or three-dimensional, mutually complementary interaction surfaces together.

Erfindungsgemäße fixierte Bindungspartner können kovalent auf der Implantat- Oberfläche angebrachte Bindungspartner sein. Erfindungsgemäße fixierte Bindungspartner können weiterhin auch durch Molekül-Imprinting-Polymere geformte zwei- oder dreidimensionale Strukturen sein, die komplementär zu den Interaktionsoberflächen der entsprechenden nicht-fixierten Bindungspartner sind. Die erfindungsgemäße Rekrutierung nicht-fixierter Bindungspartner erfolgt dann über die hochspezifische Interaktion zwischen Oberflächen-Strukturen der auf dem Implantat aufgebrachten stationären Molekül-Imprinting-Polymerphase und komplementären nicht-fixierten Bindungspartnern.Fixed binding partners according to the invention can be covalently attached to the implant Attachment partner attached to the surface. Fixed according to the invention Binding partners can also continue through molecular imprinting polymers shaped two- or three-dimensional structures that are complementary to the interaction surfaces of the corresponding unfixed binding partners are. The non-fixed binding partner is recruited according to the invention then about the highly specific interaction between surface structures of the stationary molecular imprinting polymer phase applied to the implant and complementary non-fixed binding partners.

Die nicht-kovalente Interaktion der beiden Bindungspartner des Bindungspaares führt dabei zu einer lokalen Einstellung eines Dissoziationsgleichgewichtes zwischen dem fixierten und dem nicht-fixierten Bindungspartner in Abhängigkeit von der Umgebungs-Konzentration an nicht-fixierten Bindungspartnern, der Konzentration an fixierten Bindungspartnern in der Beschichtung, der Disso ziationskonstante zwischen den Bindungspartnern und der Beladung des fi xierten Bindungspartners mit nicht-fixierten Bindungspartnern.The non-covalent interaction of the two binding partners of the binding pair leads to a local setting of a dissociation balance between the fixed and the non-fixed binding partner depending of the environmental concentration of unfixed binding partners, the Concentration of fixed binding partners in the coating, the disso zation constant between the binding partners and the loading of the fi xed binding partners with unfixed binding partners.

Eine kurzfristige systemische oder durch lokale Injektion bewirkte Erhöhung der an nicht-fixierten Bindungspartnern führt an der Implantatoberfläche zur Bela dung des fixierten Bindungspartners mit nicht-fixierten Bindungspartnern. Nach Absinken der Umgebungs-Konzentration kommt es dann durch die Einstellung des lokalen Dissoziationsgleichgewichtes zu einer langzeitigen gepufferten Abgabe an nicht-fixierten Bindungspartnern. Die Konzentration an nicht-fixierten Bindungspartnern bleibt in Implantat-Nähe folglich auch nach Absinken der Umgebungskonzentration (z. B. der Plasma-Konzentration oder der systemischen Konzentration) erhöht, bis sich die "Aufladung" mit nicht-fixierten Bindungspartnern erschöpft hat. A short-term increase in systemic or local injection on non-fixed binding partners leads to the Bela on the implant surface formation of the fixed binding partner with unfixed binding partners. To The setting then lowers the environmental concentration the local dissociation equilibrium to a long-term buffered Delivery to unfixed attachment partners. The concentration of unfixed Binding partners therefore remain close to the implant even after the Ambient concentration (e.g. plasma concentration or systemic concentration) increased until the "charging" with unfixed Has exhausted attachment partners.

Nach Erschöpfung der Beladung kann so eine wiederholte Aufladung durch die kurzfristige Erhöhung der Umgebungskonzentration in Folge oraler Gabe oder intravenöser oder lokaler Injektion erfolgen.After the load has been exhausted, the battery can be recharged repeatedly short-term increase in the environmental concentration as a result of oral administration or intravenous or local injection.

Bei Verwendung von nicht-fixierten Bindungspartnern, die ohnedies in der das Implantat umgebenden Körperflüssigkeit, z. B. dem Serum vorkommen, findet eine andauernde lokale Anreicherung an nicht-fixierten Bindungspartnern aus der Umgebung statt, sofern die Konzentration der fixierten Bindungspartner deutlich über der Dissoziationskonstante (KD) liegt.When using non-fixed binding partners who are already in the Body fluid surrounding the implant, e.g. B. the serum occurs an ongoing local enrichment of unfixed binding partners the environment, provided the concentration of the fixed binding partner is significantly above the dissociation constant (KD).

Die vielfach wiederholbare batterieartige Aufladung der Implantat-Beschichtung gewährleistet dabei eine erhöhte lokale Konzentration lange nach dem Absinken der Plasmakonzentration unter die Wirk-Konzentration an nicht-fixierten Bindungspartnern. Durch die Wiederbeladbarkeit dieser Beschichtung und die kontinuierliche Erschöpfung an nicht-fixierten Bindungspartnern, kann so eine langzeitig wirksame lokale Therapie gewährleistet werden ohne die Nebenwir kungen einer langzeitigen systemischen Überschwemmung. Zweckmäßiger weise hat ein erfindungsgemäßes beschichtetes Implantat eine Wirkdauer von mindestens 2 Wochen, ggf. nach mehrfacher "Wiederbeladung".The repeatedly repeatable battery-like charging of the implant coating ensures an increased local concentration long after sinking the plasma concentration below the active concentration of unfixed Attachment partners. Due to the reloadability of this coating and the continuous exhaustion on unfixed attachment partners can be one long-term effective local therapy can be guaranteed without the side effects long-term systemic flooding. More appropriate a coated implant according to the invention has a duration of action of at least 2 weeks, possibly after multiple "reloading".

Die Bindungspartner sollen dabei natürliche oder modifizierte organische Ver bindungen, pharmakologisch und/oder biologisch wirksamen Substanzen oder supramolekulare Komplexe und Gebilde oder Fragmente derselben oder Kom binationen davon enthalten oder aus diesen bestehen. Diese Bindungspartner enthalten vorzugsweise eine zwei- oder dreidimensionale komplementäre Passform des anderen Bindungspartners, die eine hoch-affine Bindung ermög licht. Der Einsatz fragmentarischer oder modifizierter Bindungspartner kann da bei, insbesondere im Falle der fixierten Bindungspartner eine verlängerte Wirk dauer durch erhöhte Stabilität bewirken. Ebenso kann beispielsweise durch die Veränderung oder Abspaltung bestimmter Anteile die Reaktivität eines Bin dungspartners mit Molekülen unterbunden werden, die sich nachteilig auf den therapeutischen Zweck auswirken. Eine solche erhöhte Spezifität gewährleistet die gezielte Rekrutierung der Wirksubstanz (dem nicht-fixierten Bindungspart ner). The binding partners should be natural or modified organic ver bonds, pharmacologically and / or biologically active substances or supramolecular complexes and structures or fragments thereof or com contain or consist of combinations thereof. This attachment partner preferably contain a two- or three-dimensional complementary Fit of the other binding partner, which enables a high affinity binding light. The use of fragmentary or modified binding partners can be there with, especially in the case of fixed binding partners, an extended effect effect lasting through increased stability. Likewise, for example, by the Change or split off certain parts the reactivity of a bin partner with molecules that adversely affect the affect therapeutic purpose. Such an increased specificity is guaranteed the targeted recruitment of the active substance (the unfixed binding part ner).

In einer weiteren Ausführungsform enthält ein erfindungsgemäßes Implantat eine aufgebrachte stationäre Molekül-Imprinting-Phase, deren Interaktionsober flächenstrukturen als fixierte Bindungspartner dienen.In a further embodiment, an implant according to the invention contains an applied stationary molecule imprinting phase, whose interaction upper surface structures serve as fixed binding partners.

Als organische Verbindungen können insbesondere die im folgenden genannten Verbindungen eingesetzt werden, wobei auch Modifikationen oder Fragmente, die die jeweils erwünschte Wirkung zeigen, in Frage kommen:In particular, those mentioned below can be used as organic compounds Connections are used, with modifications or fragments, which show the desired effect in each case:

Aminosäuren, Peptide, Proteine, Fettsäuren, Nukleotide, Nukleinsäuren, Koh lenhydrate, vorzugsweise Rezeptormoleküle, Enzyme, Antikörper, Wachstums faktoren, Cytokine, Zellzyklusinhibitoren, Hormone, biogene Amine oder Gerin nungsfaktoren.Amino acids, peptides, proteins, fatty acids, nucleotides, nucleic acids, Koh lenhydrate, preferably receptor molecules, enzymes, antibodies, growth factors, cytokines, cell cycle inhibitors, hormones, biogenic amines or gerin factors.

Erfindungsgemäß eingesetzte Nucleinsäuren können alle Arten von Nucleinsäu ren oder Nucleinsäure-Derivaten sein, die sich für den Einsatz als erfindungs gemäße Bindungspartner eignen.Nucleic acids used according to the invention can contain all types of nucleic acid ren or nucleic acid derivatives, which are suitable for use as fiction appropriate binding partners.

Die Beschichtung des erfindungsgemäßen Implantates kann sinngemäßerweise entzündungshemmende, proliferationshemmende oder proliferationsfördernde, coagulationshemmende oder coagulationsfördernde, antimikrobielle, antivirale, immunosuppressive oder immunogene, chemotaktische, differenzierungsför dernde oder differenzierungshemmende pharmakologisch und/oder biologisch wirksame Substanzen oder eine Kombination daraus enthalten. Als supramole kulare Komplexe und/oder Gebilde können vorzugsweise eukaryontische Zellen, besonders bevorzugt Entzündungs- und/oder Abwehrzellen, insbesondere Leukozyten in natürlicher oder veränderter Form oder Fragmente derselben ein gesetzt werden.The coating of the implant according to the invention can analogously anti-inflammatory, proliferation-inhibiting or proliferation-promoting, antimicrobial, antiviral, anti-coagulation or coagulation-promoting, immunosuppressive or immunogenic, chemotactic, differentiation derogating or differentiation-inhibiting pharmacological and / or biological contain effective substances or a combination thereof. As a supramole Kular complexes and / or structures can preferably eukaryotic cells, particularly preferably inflammatory and / or defense cells, in particular Leukocytes in natural or modified form or fragments thereof be set.

Da die bindungsfähigen Oberflächen in der folgenden aufgeführten Interakti onspaare eine hohe Spezifität aufweisen, können vorzugsweise ihre Interaktio nen als Grundlage für die Ausbildung von Bindungspaaren erfindungsgemäß beschichteter Implantate verwendet werden: Since the bondable surfaces are listed in the following Interacti onspairs have a high specificity, preferably their interaction NEN according to the invention for the formation of binding pairs coated implants can be used:

Protein und Ligan, Protein und Nucleinsäure, Antigen/Hapten und Antikörper, Rezeptor und Hormon, Enzym und Substrat; weiterhin bevorzugt sind die Interaktionen zwischen: Nucleinsäure mit komplementärer Nucleinsäure, organische Verbindung mit Zielzelle/Rezeptor, vorzugsweise Hormon mit Zielzelle/Rezeptor, Wachstumsfaktor mit Zielzelle/Rezeptor, Antigen/Hapten mit Entzündungs- und/oder Abwehrzelle, vorzugsweise Leukozyt.Protein and ligand, protein and nucleic acid, antigen / hapten and antibody, Receptor and hormone, enzyme and substrate; further preferred are Interactions between: nucleic acid with complementary nucleic acid, organic compound with target cell / receptor, preferably with hormone Target cell / receptor, growth factor with target cell / receptor, antigen / hapten with inflammatory and / or immune cells, preferably leukocyte.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäß be schichteten Implantates kann die Interaktion der stationären Phase aus Molekül- Imprinting-Polymeren mit einem erfindungsgemäßen nicht-fixierten Bindungs partner als Bindungspaar eingesetzt werden.In a further preferred embodiment of the invention layered implant, the interaction of the stationary phase from molecular Imprinting polymers with a non-fixed binding according to the invention partners can be used as a pair of ties.

Erfindungsgemäße Antikörper sind prinzipiell alle möglichen Arten an Antikör pern, sofern ihre Spezifität und Affinität ausreichend ist, eine erfindungsgemäße Interaktion mit dem entsprechenden Bindungspartner einzugehen.Antibodies according to the invention are in principle all possible types of antibody pern, provided their specificity and affinity is sufficient, an inventive Interact with the corresponding attachment partner.

In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen beschichteten Implantate können als Antikörper monoklonale Antikörper oder rekombinante mono- oder multispezifische Antikörper verwendet, da es sich bei diesen um hinsichtlich Spezifität und Affinität gut zu definierende Spezies handelt. Weiter hin sind monoklonale und rekombinante Antikörper prinzipiell unbegrenzt her stellbar. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung rekombinanter Antikörper, da diese durch gezieltes molekulares Modelling in breiter Vielfalt und genauen Ab stufungen hinsichtlich Spezifität und Affinität hergestellt werden können.In a preferred embodiment of the coated according to the invention Implants can be monoclonal antibodies or recombinant antibodies mono- or multi-specific antibodies are used because these are species that can be well defined in terms of specificity and affinity. Next In principle, monoclonal and recombinant antibodies are unlimited adjustable. The use of recombinant antibodies is particularly advantageous since this through targeted molecular modeling in a wide variety and precise ab levels of specificity and affinity can be established.

Zweckmäßigerweise kann die Implantatbeschichtung auch eine Kombination mehrer verschiedener Bindungspaare aufweisen. Eine solche Ausführungsform ermöglicht beispielsweise die Durchführung einer lokalen Kombinationstherapie unter Verwendung verschiedener Wirksubstanzen. Auf diese Weise können mehrere Ursachen und/oder Symptome eines lokalen Defektes oder mehrere unterschiedliche, in Zusammenhang stehene lokale Defekte gleichzeitig be handelt werden.The implant coating can expediently also be a combination have several different bond pairs. Such an embodiment enables, for example, the implementation of a local combination therapy using different active substances. That way you can multiple causes and / or symptoms of a local defect, or multiple different, related local defects at the same time be acted.

Um eine genügend hohe Wirkkonzentration an nicht-fixiertem Bindungspartner zu erzielen, beträgt die Dissoziationskonstante der Bindungspartner vorzugsweise zwischen 1 und 250 nmol/l. Auf diese Weise wird eine ausrei chende Rekrutierung des nicht-fixierten Bindungspartners und eine hohe Spezi fität der Interaktion gewährleistet.To have a sufficiently high active concentration of unfixed binding partner to achieve the dissociation constant of the binding partners preferably between 1 and 250 nmol / l. In this way, one is enough Appropriate recruitment of the unfixed binding partner and a high spec guaranteed interaction.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten erfindungsgemäß beschichtete Implantate als Bindungspaare Corticosteroide mit Corticoidrezeptor, vorzugs weise Glucocorticoide mit Glucocorticoidrezeptor und besonders bevorzugt Cortisol mit Cortisolrezeptor und/oder Cortisol mit Cortisol-bindendem Globulin (Transferrin) und/oder Cortisol mit Serum-Albumin und/oder Cortisol mit Anti- Cortisol Antikörper. Weitere bevorzugte Ausführungsformen enthalten BMP mit BMP-Rezeptor und/oder BMP mit ant-BMP-Antikörper als Bindungspaare. Auch die Verwendung von coagulationsfördernden Substanzen und entsprechenden Bindungspartnern ist oder der Einsatz stationärer Molekül-Imprinting-Oberflä chenstrukturen mit erfindungsgemäßen nicht-fixierten Bindungspartnern ist zweckmäßig.In a preferred embodiment contain coated according to the invention Implants as binding pairs of corticosteroids with corticoid receptor, preferred wise glucocorticoids with glucocorticoid receptor and particularly preferred Cortisol with cortisol receptor and / or cortisol with cortisol-binding globulin (Transferrin) and / or cortisol with serum albumin and / or cortisol with anti Cortisol antibody. Other preferred embodiments include BMP BMP receptor and / or BMP with ant-BMP antibody as binding pairs. Also the use of coagulation-promoting substances and corresponding Binding partners or the use of stationary molecule imprinting surface Chen structures with non-fixed binding partners according to the invention expedient.

Zur Behandlung von Coronarstenosen sollen dabei vorzugsweise Steroide, be sonders bevorzugt Glucocorticoide als nicht-fixierte Bindungspartner eingesetzt werden, die durch als fixierte Bindungspartner eingesetzte Glucocorticoidre zeptoren, spezifische Antikörper oder andere Glucocorticoid-bindende Proteine an die Implantatoberfläche rekrutiert werden. Steroide im Sinne der Erfindung umfassen sowohl natürlich Steroide in veränderter oder unveränderter Form als auch deren Analoga. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des erfin dungsgemäß beschichteten Implantates verwendet als nicht-fixierten Bindungs partner Cortisol, welches dann durch einen Glucocorticoidrezeptor, Cortisol-bin dendes Globulin (Transferrin), Serum-Albumin oder monoklonale bzw. polyklo nale Antikörper gegen Cortisol als fixierte Bindungspartner lokal angereichert wird.For the treatment of coronary stenoses, steroids should preferably be used Glucocorticoids are particularly preferably used as unfixed binding partners be by the glucocorticoid used as a fixed binding partner receptors, specific antibodies or other glucocorticoid-binding proteins be recruited to the implant surface. Steroids in the sense of the invention include both natural steroids in modified or unchanged form as well also their analogues. A particularly preferred embodiment of the inventions according to the coated implant used as a non-fixed binding partner Cortisol, which is then through a glucocorticoid receptor, Cortisol-bin ending globulin (transferrin), serum albumin or monoclonal or polyclo nal antibodies against cortisol as fixed binding partners enriched locally becomes.

Zweckmäßigerweise enthält ein erfindungsgemäß beschichtetes Implantat Me tall oder Metallegierungen, vorzugsweise 316 L medizinischen Stahl, Titanwerk stoffe, vorzugsweise Reintitan oder Nickel-Titan-Legierungen, Keramikwerk stoffe, Kunststoffe, vorzugsweise Polyurethan, Polyalkylenverbindungen oder Polytetrafluorethylenverbindungen oder einer Kombination aus diesen. Erfin dungsgemäße Titanwerkstoffe sind dabei sowohl alle vorteilhaften Titan-Legie rungen als auch Reintitan.An implant coated according to the invention expediently contains Me tall or metal alloys, preferably 316 L medical steel, titanium plant materials, preferably pure titanium or nickel-titanium alloys, ceramic works fabrics, plastics, preferably polyurethane, polyalkylene compounds or Polytetrafluoroethylene compounds or a combination of these. Erfin Titanium materials according to the invention are both all advantageous titanium alloys as well as pure titanium.

Eine erfindungsgemäße Ausführungsform ist auch ein Implantat mit einem Kunststoffkern, welcher von Metall ummantelt ist. Auf diese Weise können die günstigen Eigenschaften von Kunststoff wie die geringe Dichte und das dadurch bedingte geringe Gewicht mit den vorteilhaften Eigenschaften von Metall kom biniert werden. Die Metallummantelung verhindert dabei durch Abschirmung gegenüber dem Körpergewebe und den Körperflüssigkeiten die Korrosion des Kunststoffes.An embodiment according to the invention is also an implant with a Plastic core, which is covered by metal. That way they can favorable properties of plastic such as the low density and that conditional low weight with the beneficial properties of metal kom be binated. The metal jacket prevents shielding corrosion of the body tissue and body fluids Plastic.

Zweckmäßige Ausbildungen des erfindungsgemäßen Implantates sind die ein fache oder verzweigte Röhre, Platte, Stift, Nagel, Kugel, Klammer oder Draht oder einer Kombination aus mehrerer dieser Formen. Die Struktur des erfin dungsgemäßen beschichteten Implantates kann dabei durchgängig oder mit Lücken versehen sein. Eine Ausbildung als netzartige Struktur und die dadurch bedingte erhöhte Elastizität ist zweckmäßig bei Anwendungen, für die eine Bei behaltung der Elastizität des Körpergewebes vorteilhaft ist.Appropriate designs of the implant according to the invention are the one fold or branched tube, plate, pen, nail, ball, clip or wire or a combination of several of these forms. The structure of the invent Coated implant according to the invention can be continuous or with Gaps. Training as a network-like structure and the result conditional increased elasticity is useful in applications for which a Maintaining the elasticity of the body tissue is advantageous.

In einer bevorzugten Ausführungsform hat das erfindungsgemäß beschichtete Implantat eine Oberfläche aus elektropoliertem und/oder oxidiertem Stahl. Ein solches beschichtetes Implantat weist eine Schicht an fixierten Bindungspart nern zwischen 1-3000 ng/cm²-Oberfläche auf. Besonders bevorzugt ist dabei die Ausführung eines beschichteten Implantates mit einer Oberfläche aus elek tropoliertem Stahl, mit zwischen 1-300, vorzugsweise 5-200, besonders be vorzugt 10-100 und insbesondere 20-50 ng/cm², bzw. mit einer Oberfläche aus oxidiertem Stahl mit zwischen 1-3000, vorzugsweise 50-2000, besonders bevorzugt 100-1500 und insbesondere 200-1000 ng/cm² an fixierten Bin dungspartnern.In a preferred embodiment, the implant coated according to the invention has a surface made of electropolished and / or oxidized steel. Such a coated implant has a layer of fixed binding partners between 1-3000 ng / cm ² surface. Particularly preferred is the execution of a coated implant with a surface made of electropolished steel, with between 1-300, preferably 5-200, particularly preferably 10-100 and in particular 20-50 ng / cm ² , or with a surface of oxidized steel with between 1-3000, preferably 50-2000, particularly preferably 100-1500 and in particular 200-1000 ng / cm ² of fixed binding partners.

Die kovalente Aufbringung der fixierten Bindungspartner auf die Oberfläche des Implantates erfolgt dabei im Falle metallischer Oberflächen durch die kovalente Verknüpfung von Metalloxidmolekülen mit reaktiven Gruppen der als fixierte Bin dungspartner einzusetzenden Biomoleküle wie beispielsweise Proteinen oder Nukleinsäuren. Bei Verwendung keramischer Implantatoberflächen können akti vierte Hydroxyl-Gruppen und bei Verwendung von Kunststoff-Oberflächen freie Amino-Gruppen zur kovalenten Fixierung der Biomoleküle eingesetzt werden.The covalent application of the fixed binding partner to the surface of the In the case of metallic surfaces, the implant is made by the covalent one Linking metal oxide molecules with reactive groups as a fixed bin biomolecules to be used as a partner, such as proteins or Nucleic acids. When using ceramic implant surfaces, acti fourth hydroxyl groups and free when using plastic surfaces Amino groups can be used for the covalent fixation of the biomolecules.

Es gilt dabei, auf der Oberfläche des Implantates eine Mindestkonzentration an nicht-fixierten Bindungspartnern zu erreichen, die zweckmäßigerweise minde stens zehnfach über der Umgebungskonzentration, wie z. B. der Plasmakonzentration an nicht-fixierten Bindungspartnern liegt. Dazu muß eine möglichst hohe Konzentration von fixiertem Bindungspartner in der Implantatbeschichtung erreicht werden. Erfindungsgemäß liegt die Konzentration der fixierten Bindungspartner in der Implantatbeschichtung min destens 10-fach höher als die KD des Bindungspaares. Da davon ausgegangen werden muß, daß nicht jedes Molekül an fixiertem Bindungspartner in der erfin dungsgemäßen Beschichtung des Implantates in aktiver Form vorliegt, wird vor zugsweise angestrebt, eine Konzentration an fixiertem Bindungspartner in der Beschichtung zu erreichen, die 10 bis 100-fach und besonders bevorzugt über 100-fach höher ist als die KD des Bindungspaares. Dadurch soll gewährleistet werden, daß selbst bei beispielsweise nur 10% aktiv-wirksamen fixierten Bin dungspartnern eine ausreichende Anreicherung an nicht-fixierten Bindungspart nern an der Implantatoberfläche stattfindet.It is important to have a minimum concentration on the surface of the implant to achieve unfixed binding partners, which expediently at least ten times above the ambient concentration, such as. B. the Plasma concentration is at non-fixed binding partners. To do this, a highest possible concentration of fixed binding partner in the Implant coating can be achieved. According to the invention Concentration of the fixed binding partners in the implant coating min at least 10 times higher than the KD of the binding pair. Since assumed must be that not every molecule of fixed binding partner in the invent The coating of the implant according to the invention is present in active form strived for a concentration of fixed binding partner in the To achieve coating that is 10 to 100 times and particularly preferred over Is 100 times higher than the KD of the binding pair. This is said to ensure be that even with only 10% active-active fixed bin sufficient enrichment of unfixed binding part takes place on the implant surface.

Eine solche hohe Immobilisierung fixierter Bindungspartner kann im Falle der kovalenten Fixierung sinngemäßerweise durch die Bereitstellung einer möglichst großen Anzahl verfügbarer reaktiver Gruppen auf der Implantatoberfläche erfolgen. Bei Verwendung metallischer Oberflächen kann beispielsweise die Anzahl der auf der Oberfläche verfügbaren Metalloxid-Einheiten erhöht werden. Dies kann beispielsweise durch die Behandlung der Metalloberfläche mit heißer, vorzugsweise bodensatzfreier Chromschwefelsäure und anschließender Entfernung freier Chrom-Ionen durch eine EDTA (Ethylendiamintetraacetat) Behandlung erfolgen. Eine weitere Erhöhung an reaktiven Gruppen zur kova lenten Fixierung der fixierten Bindungspartner kann erfindungsgemäß auch durch eine kovalente Verknüpfung der fixierten Bindungspartner mit Ankermo lekülen erfolgen, welche ihrerseits kovalent an der Oberfläche des Implantat materials fixiert sind. Bei Verwendung von Ankermolekülen, welche mehr reak tive Gruppen zur Bindung der fixierten Bindungspartner bereitstellen, als sie re aktive Gruppen der Implantatoberfläche zu ihrer eigenen Fixierung benötigen, kann so die Anzahl der fixierten Bindungspartner auf der Implantatoberfläche weiter gesteigert werden.Such high immobilization of fixed binding partners can in the case of covalent fixation analogously by providing one if possible large number of available reactive groups on the implant surface respectively. When using metallic surfaces, for example Number of metal oxide units available on the surface can be increased. This can be done, for example, by treating the metal surface with hot, preferably sediment-free chrome sulfuric acid and subsequent Removal of free chromium ions by EDTA (ethylenediaminetetraacetate) Treatment. Another increase in reactive groups to kova The fixed binding partner can also be fixed according to the invention through a covalent linkage of the fixed binding partner with Ankermo lekulen occur, which in turn covalently on the surface of the implant materials are fixed. When using anchor molecules that are more reactive Provide active groups for binding the fixed binding partners when they re need active groups of the implant surface for their own fixation, can thus determine the number of fixed binding partners on the implant surface can be further increased.

Die Beschichtung des erfindungsgemäß beschichteten Implantates kann auch in ein Hydrogel eingebettet sein. Auf diese Weise führt eine verzögerte Einstellung des Diffusionsgleichgewichtes zwischen der Konzentration in der erfindungsge mäßen Beschichtung und der Umgebungskonzentration an nicht-fixiertem Bin dungspartner zu einer zeitlich ausgedehnten Erschöpfung. Weiterhin ermöglicht die Einbettung der Beschichtung des erfindungsgemäßen Implantates die Be reitstellung eines Implantates, welches hinsichtlich der Beladung mit nicht-fi xierten Bindungspartnern übersättigt ist, weil zusätzlich zu der spezifischen Re krutierung durch den fixierten Bindungspartner auch eine unspezifische Lösung von nicht-fixierten Bindungspartner in der Gel-Matrix erfolgt. Auf diese Weise wird die besonders lang anhaltende Bereitstellung an nicht-fixierten Bindungs partner vor der ersten Erschöpfung gewährleistet und der Zeitpunkt der ersten Wiederbeladung verzögert.The coating of the implant coated according to the invention can also be carried out in be embedded a hydrogel. This leads to a delayed setting the diffusion equilibrium between the concentration in the Invention moderate coating and the ambient concentration of unfixed bin partner for extended exhaustion. Furthermore allows the embedding of the coating of the implant according to the invention Provision of an implant that is loaded with non-fi xiert binding partners is oversaturated because in addition to the specific Re recruitment by the fixed binding partner also an unspecific solution of non-fixed binding partners in the gel matrix. In this way is the particularly long-lasting provision of unfixed binding partner guaranteed before the first exhaustion and the time of the first Reloading delayed.

Die erfindungsgemäß beschichteten Implantate sind zur Verwendung in human- oder tiermedizinischen Verfahren bestimmt. Dabei kommt prinzipiell die Behandlung aller lokalen intrakorporalen Defekte in Frage, für die die Einbrin gung eines erfindungsgemäßen Implantates vorteilhaft ist. So ist der Einsatz erfindungsgemäß beschichteter Implantate vorteilhaft bei der Behandlung von Defekten des Herz-Kreislauf-Systems wie beispielsweise Erkrankungen des Atherosklerotischen Systemkreises oder anderen Defekten der Gefäßwandung wie Aneurysmen. Weiterhin können erfindungsgemäß beschichtete Implantate zweckmäßigerweise auch bei der Behandlung von Defekten des Knochensy stems wie Luxationen oder Dysplasien von Gelenken oder Knochenfrakturen Einsatz finden.The implants coated according to the invention are for use in human or veterinary procedures. In principle, this comes Treatment of all local intracorporeal defects for which the Einbrin supply of an implant according to the invention is advantageous. That is the stake Implants coated according to the invention are advantageous in the treatment of Defects of the cardiovascular system such as diseases of the Atherosclerotic system circle or other defects of the vascular wall like aneurysms. Furthermore, implants coated according to the invention can expediently also in the treatment of defects of the bone sy stems such as dislocations or dysplasias of joints or bone fractures Find use.

Ein erfindungsgemäß beschichtetes Implantat kann dabei als Stent, vorzugs weise coronarer Stent aber auch als künstliches Gelenk oder künstlicher Kno chen, Katheder oder Embolisierungsspirale Verwendung finden. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform bei Herz-Kreislauferkrankungen ist erfindungsge mäß ein coronarer Stent mit einer Oberfläche aus elektropoliertem oder oxi diertem Metall und einer Auflage von 1 bis 3000 ng/cm² an fixiertem Bindungs partner aus der Gruppe von Glucocorticoidrezeptoren, Transferrin, Serum-Al bumin und/oder anti-Glucocorticoid-Antikörpern und nicht-fixierten Bindungs partnern aus der Gruppe der Glucocorticoide, vorzugsweise Cortisol.An implant coated according to the invention can be used as a stent, preferably as a coronary stent, but also as an artificial joint or artificial bone, catheter or embolization spiral. A particularly preferred embodiment for cardiovascular diseases is, according to the invention, a coronary stent with a surface made of electropolished or oxidized metal and an overlay of 1 to 3000 ng / cm ² of fixed binding partner from the group of glucocorticoid receptors, transferrin, serum albumin and / or anti-glucocorticoid antibodies and non-fixed binding partners from the group of glucocorticoids, preferably cortisol.

Bei der Behandlung von Gelenk- oder Knochen-Defekten findet zweckmäßi gerweise ein Implantat Einsatz, welches vorzugsweise als künstliches Gelenk oder künstlicher Knochen ausgebildet ist und eine Oberfläche aus elektropo liertem oder oxidiertem Metall und eine Auflage von 1-3000, vorzugsweise 30 bis 300 ng/cm² an fixierten Bindungspartnern aus der Gruppe der Bone Morphogenic Proteins (BMPs) sowie nicht-fixierten Bindungspartnern aus der Gruppe der BMP-Rezeptoren oder anti-BMP-Antikörper aufweist. Bei den BMPs handelt es sich um osteoinduktive Proteine, die Knochenneubildung und Kno chenheilung stimulieren, indem sie die Proliferation und Differenzierung von Vor läuferzellen zur Osteoblasten bewirken. Weiterhin fördern sie die Produktion anderer Substanzen, die für den Aufbau und die Neubildung von Knochen es sentiell sind, wie beispielsweise Kollagen Typ I, Osteokalzin, Osteopontin und die Einlagerung von Mineralien. Sie können auch proliferationsinhibitorische Wirkung ausüben, wie beispielswiese BMP-2, welches sich hemmend auf die Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen auswirkt. Zweckmäßigerweise kann BMP-2 folglich auch für die Beschichtung coronarer Stents eingesetzt werden. Die erfindungsgemäße Verwendung einzelner oder mehrerer Proteine der BMP- Gruppe als nicht-fixierte Bindungspartner bei der Behandlung von Knochen- oder Gelenkdefekten hat gegenüber der Verwendung gewöhnlicher Implantate den Vorteil, daß Prozesse, wie die Knochenheilung oder das Einwachsen des Implantates gezielt und langzeitig stimulierbar sind.In the treatment of joint or bone defects, an implant is expediently used, which is preferably designed as an artificial joint or artificial bone and has a surface made of electropolished or oxidized metal and a layer of 1-3000, preferably 30 to 300 ng / cm ² of fixed binding partners from the group of the bone morphogenic proteins (BMPs) and non-fixed binding partners from the group of the BMP receptors or anti-BMP antibodies. The BMPs are osteoinductive proteins that stimulate new bone formation and bone healing by causing the proliferation and differentiation of progenitor cells to osteoblasts. Furthermore, they promote the production of other substances that are essential for the build-up and regeneration of bones, such as collagen type I, osteocalcin, osteopontin and the storage of minerals. They can also have an inhibition of proliferation, for example BMP-2, which has an inhibitory effect on the proliferation of smooth vascular muscle cells. Conveniently, BMP-2 can consequently also be used for the coating of coronary stents. The use according to the invention of single or more proteins from the BMP group as non-fixed binding partners in the treatment of bone or joint defects has the advantage over the use of conventional implants that processes such as bone healing or implant ingrowth can be stimulated in a targeted and long-term manner.

Es ist weiterhin möglich, eine erfindungsgemäße Implantatbeschichtung auch auf ein Transplantat oder Reimplantat, beispielsweise mit körpereigenem Knochengewebe aufzubringen. Auf diese Weise kann die Einheilung des transplantierten, bzw. reimplantierten Materials durch Verwendung einer erfindungsgemäßen Beschichtung gefördert und das Auftreten entzündlicher Prozesse verhindert werden.It is also possible to have an implant coating according to the invention on a graft or reimplant, for example with the body's own Apply bone tissue. In this way the healing of the transplanted or reimplanted material by using a promoted coating according to the invention and the occurrence of flammable Processes are prevented.

Die Verwendung antimikrobieller oder antiviraler nicht-fixierter Bindungspartner hätte den Vorteil, daß der Anteil an Implantat-bedingten Infektionen gegenüber gewöhnlichen Implantationsverfahren drastisch gesenkt und der Einheilungsprozeß so gefördert werden könnte. Solche Substanzen fänden sinngemäßerweise nicht nur bei der Implantation künstlicher Gelenke oder Knochen sondern auch bei der Implantation coronarer Stents Anwendung und könnten zwecksmäßigerweise alleine oder in Kombination mit verschiedenen Bindungspaaren eingesetzt werden.The use of antimicrobial or antiviral non-fixed binding partners would have the advantage that the proportion of implant-related infections ordinary implantation procedures drastically reduced and the Healing process could be promoted in this way. Such substances would be found logically not only when implanting artificial joints or Bones but also in the application of coronary stents and could conveniently be used alone or in combination with various Binding pairs are used.

Auch bei der Behandlung von Erkrankungen, die einen schnellen Gewebever schluß erfordern, finden erfindungsgemäß beschichtete Implantate Anwendung. Bei der Behandlung von Aneurysmen kann zweckmäßigerweise ein erfin dungsgemäß beschichtetes Implantat eingesetzt werden, welches als Emboli sierungsspirale ausgebildet ist und eine Auflage aus einem oder mehreren coagulationsfördernden Bindungspaaren hat. So kann beispielsweise ein Thrombzysten - rekrutierender fixierter Bindungspartner eingesetzt werden, um durch eine schnelle Rekrutierung von Thrombozyten einen beschleunigten Ver schluß des Aneurysmas herbeizuführen.Also in the treatment of diseases that cause rapid tissue ver conclude, implants coated according to the invention are used. In the treatment of aneurysms, it is useful to invent one properly coated implant can be used, which as an emboli Isation spiral is formed and a support of one or more has coagulation-promoting binding pairs. For example, a Thrombocysts - recruiting fixed binding partner used to by accelerated platelet recruitment an accelerated ver to bring the aneurysm to a close.

Die Erfindung soll im Folgenden anhand von Beispielen erläutert werden.The invention will be explained below with the aid of examples.

example 1 Suitable for the recruitment of cortisol as a non-fixed binding partner Biomolecules

Besonders geeignet zur Verwendung als erfindungsgemäße Bindungspaare sind Biomoleküle, deren Dissoziationskonstante zwischen 1 bis 250 nM liegt und die möglichst rekombinant herstellbar sind. Particularly suitable for use as binding pairs according to the invention are biomolecules with a dissociation constant between 1 and 250 nM and that can be produced as recombinantly as possible.

a) Glucocorticoid receptor

Molekulargewicht: 94.000 g/mol
cDNA kloniert
Dissoziationskonstante Cortisol-Glucocorticoidrezeptor: 11 bis 22 nMMolecular weight: 94,000 g / mol
cDNA cloned
Dissociation constant of cortisol-glucocorticoid receptor: 11 to 22 nM

b) Corticosteroid-binding globulin (transferrin)

Molekulargewicht: 45.000 g/mol
cDNA kloniert
Dissoziationskonstante Cortisol-Transferrin: 10 bis 25 nMMolecular weight: 45,000 g / mol
cDNA cloned
Dissociation constant of cortisol transferrin: 10 to 25 nM

c) anti-cortisol antibodies

Molekulargewicht IgG: 150.000 g/mol
Zellklone/cDNAs/Seren: vorhanden und herstellbar
Dissoziationskonstante Cortisol-AK: Es können sowohl hoch- als auch niederaf fine Antikörper mono- oder polyklonal oder rekombinant hergestellt werden mit
KD-Werten: < 20 nM (niederaffin)
< 20 nM (hochaffin)
also ca. 1-200 nM.Molecular weight IgG: 150,000 g / mol
Cell clones / cDNAs / sera: available and producible
Dissociation constant Cortisol-AK: Both high and low af antibodies can be produced mono- or polyclonally or recombinantly with
KD values: <20 nM (low affinity)
<20 nM (high affinity)
therefore approx. 1-200 nM.

d) serum albumin

Molekulargewicht: 66.000 g/mol
cDNA kloniert
Dissoziationskonstante Cortisol-Serum-Albumin: 20-200 nMMolecular weight: 66,000 g / mol
cDNA cloned
Dissociation constant of cortisol serum albumin: 20-200 nM

Example 2 Immobilization of I ¹²⁵ Ubiquitin on 316 L steel

I¹²⁵-Ubiquitin wurde auf Plättchen von elektropoliertem oder mit Chromschwe felsäure behandeltem oxidiertem Stahl immobilisiert. I ¹²⁵ ubiquitin was immobilized on platelets of electropolished or chromosulphurized oxidized steel.

a) the average covalent fixation was:
electropolished steel: 30 µg / cm 2
oxidized steel: 300 µg / cm 2
b) Calculation of the coating:

Zur Berechnung der Beschichtung der Stahlplättchen mit I¹²⁵-Ubtiquitin wird von einer Schichtdicke von 10^-4 cm ausgegangen. Dies entspricht der maxima len Ausdehnung der auf den Plättchen aufgebrachten Proteinschicht.To calculate the coating of the steel platelets with I ¹²⁵ ubiquitin, a layer thickness of 10 ^-4 cm is assumed. This corresponds to the maximum expansion of the protein layer applied to the platelets.

Bei einer Plättchenfläche von 1 cm² ergibt sich folgendes Volumen:
With a platelet area of 1 cm ² , the following volume results:

1 cm² × 10^-4 cm = 10^-4 ml = 0,1 µl1 cm ² × 10 ^-4 cm = 10 ^-4 ml = 0.1 µl

Die durchschnittliche Proteinbeschichtung beträgt folglich für I¹²⁵-Ubiquitin:
The average protein coating for I ¹²⁵ ubiquitin is therefore:

30 ng/0,1 µl = 0,3 µg/µl für elektropolierten Stahl
30 ng / 0.1 µl = 0.3 µg / µl for electropolished steel

bzw.
respectively.

300 ng/0,1 µl = 3 µg/µl für oxidierten Stahl.300 ng / 0.1 µl = 3 µg / µl for oxidized steel.

Umfangreiche Versuche mit anderen Proteinen ergaben ähnliche Werte. Extensive tests with other proteins gave similar values.

Example 3 The concentration of glucocorticoid receptor (GR) in coatings on elec tropolished or oxidized steel GR

Molekulargewicht: ca. 100.000 g/mol
d. h. 100.000 g/l = 1 M
d. h. 1 g/l = 10^-5 Molecular weight: approx.100,000 g / mol
ie 100,000 g / l = 1 st
ie 1 g / l = 10 ^-5

M
0,3-3 g/l, Protein können kovalent auf Stahlplättchen fixiert werden. Das ent spricht einer GR-Konzentration von:
M
0.3-3 g / l, protein can be fixed covalently on steel plates. This corresponds to a GR concentration of:

0,3-3 × 10^-5 mol/l.
0.3-3x10 ^-5 mol / l.

Die Dissoziationskonstante (KD) zwischen GR und Cortisol beträgt
The dissociation constant (KD) between GR and cortisol is

11-22 nmol/l, d. h. 11-22 × 10^-9 mol/l, d. h. 1,1-2,2 × 10^-8 mol/l.11-22 nmol / l, ie 11-22 × 10 ^-9 mol / l, ie 1.1-2.2 × 10 ^-8 mol / l.

Die Konzentration von GR in der erfindungsgemäßen Beschichtung ist folglich 2 × 10²-2 × 10³ mal höher als die KD zwischen GR und Cortisol. The concentration of GR in the coating according to the invention is consequently 2 × 10 ² -2 × 10 ³ times higher than the KD between GR and cortisol.

Example 4 The concentration of transferrin in coatings on electropolished or oxidized steel

Molekulargewicht: ca. 50.000 g/mol
d. h. 50.000 g/l = 1 M.
d. h. 0,5 g/l = 10^-5 Molecular weight: approx.50,000 g / mol
ie 50,000 g / l = 1 st
ie 0.5 g / l = 10 ^-5

M
0,3-3 g/l, Protein können durchschnittlich kovalent auf Stahlplättchen fixiert werden. Das entspricht einer Transferrin-Konzentration von:
M
0.3-3 g / l, protein can be covalently fixed on steel plates on average. This corresponds to a transferrin concentration of:

0,6-6 × 10^-5 mol/l.
0.6-6 × 10 ^-5 mol / l.

Die KD zwischen Transferrin und Cortisol beträgt
The KD between transferrin and cortisol is

10-25 nmol/l, d. h. 1,0-2,5 × 10^-8 mol/l.10-25 nmol / l, ie 1.0-2.5 × 10 ^-8 mol / l.

Die Konzentration von Transferrin in der erfindungsgemäßen Beschichtung ist folglich 2,4 × 10²-6 × 10³ mal höher als die KD zwischen Transferrin und Corti sol. Die mindestens notwendige angestrebte 10-fache Anreicherung von Cortisol wird folglich um das 24-600-fache überschritten.The concentration of transferrin in the coating according to the invention is consequently 2.4 × 10 ² -6 × 10 ³ times higher than the KD between transferrin and cortisol. The required 10-fold enrichment of cortisol is consequently reduced by the 24-600- times exceeded.

Example 5 The concentration of IgG on electropolished or oxidized steel

Molekulargewicht: 150.000 g/mol
d. h. 150.000 g/l = 1 M
d. h. 1,5 g/l = 10^-5 Molecular weight: 150,000 g / mol
ie 150,000 g / l = 1 st
ie 1.5 g / l = 10 ^-5

M.M.

Bei einer durchschnittlichen kovalenten Beschichtung von 0,3-3 g/l Protein auf Stahlplättchen entspricht das einer IgG-Konzentration von:

0,2-2 × 10^-5 mol/l.With an average covalent coating of 0.3-3 g / l protein on steel plates, this corresponds to an IgG concentration of:

0.2-2 × 10 ^-5 mol / l.

Bei einer KD zwischen IgG und Cortisol von 20 nmol/l d. h. 2,0 × 10^-8 mol/l ist die Konzentration von IgG in der erfindungsgemäßen Beschichtung folglich 1 × 10^2- 1 × 10³ mal höher als die KD zwischen IgG und Cortisol.With a KD between IgG and cortisol of 20 nmol / l, ie 2.0 × 10 ^-8 mol / l, the concentration of IgG in the coating according to the invention is consequently 1 × 10 ^2- 1 × 10 ³ times higher than the KD between IgG and Cortisol.

Example 6 The concentration of serum albumin on electropolished or oxidized steel

Molekulargewicht: ca. 70.000 g/mol
d. h. 70.000 g/l = 1 M
d. h. 0,7 g/l 10^-5 Molecular weight: approx. 70,000 g / mol
ie 70,000 g / l = 1 st
ie 0.7 g / l 10 ^-5

MM

Bei einer durchschnittlichen kovalenten Beschichtung von 0,3-3 g/l Protein auf Stahlplättchen entspricht das einer Serum-Albumin-Konzentration von:
With an average covalent coating of 0.3-3 g / l protein on steel plates, this corresponds to a serum albumin concentration of:

0,4-4 × 10^-5 mol/l Serum Albumin.0.4-4 × 10 ^-5 mol / l serum albumin.

Bei einer KD zwischen Serum-Albumin und Cortisol von 20-200 nM, das heißt 0,2-2 × 10^-7 mol/l ist die Konzentration von Serum-Albumin in der erfindungs gemäßen Beschichtung folglich 2 × 10² mal höher als die KD.With a KD between serum albumin and cortisol of 20-200 nM, that is 0.2-2 × 10 ^-7 mol / l, the concentration of serum albumin in the coating according to the invention is consequently 2 × 10 ² times higher than that KD.

Claims

1. Coated implant, characterized in that the coating has one or more binding partners fixed to the implant egg nes or more binding pairs, non-covalently interact with one or more non-fi xed binding partners, so that when fully loaded, the concentration of or not -fixed binding partner on the surface of the implant allows a continuous, continuous release of the or the non-fixed binding partner to the environment of the implant until he exhaustion.

2. Coated implant according to claim 1 with binding partners that contain natural or modified elements, or fragments of these elements from at least one of the following groups or consist of these:

a) organic compounds
b) pharmacologically and / or biologically active substances
c) supramolecular complexes and structures

3. Coated implant according to claim 1 or 2 with a brought stationary molecular imprinting phase, their interaction surfaces structures serve as fixed binding partners.

4. Coated implant according to claim 2 or 3, with one or several organic compounds of the following group: amino acids, Peptides, proteins, fatty acids, nucleotides, nucleic acids, carbohydrates preferably receptor molecules, enzymes, antibodies, growth factors, cyto kine, cell cycle inhibitors, hormones, biogenic amines, coagulation factors.

5. Coated implant according to claim 2 or 3, with pharmacolo gisch and / or biologically active substances with one or more of the following effects: anti-inflammatory, proliferative or proliferation, anti-coagulation or coagulation, anti microbial, antiviral, immunosuppressive or immunogenic, chemotactic, diffe to promote demarcation or to differentiate.

6. Coated implant according to claim 2 or 3, with supramolecular laren complexes and / or formations preferably eukaryotic cells preferred body cells particularly preferably inflammation and / or defense cells, especially leukocytes (platelets).

7. Coated implant according to at least one of claims 2 to 6 with one or more binding pairs which contain the following fixed and unfixed binding partners in natural or modified form or fragments thereof:

a) protein ligand or
Ligand protein, preferably
Protein - nucleic acid or
Nucleic acid protein
Antigen / Hapten - Antibody or
Antibodies - antigen / hapten,
Receptor - hormone or
Hormone receptor
Enzyme substrate or
Substrate - enzyme
b) Nucleic acid - complementary nucleic acid
c) organic compound - target cell or
Cell - organic compound, preferably
Hormone - target cell or
Target cell - hormone,
Growth factor - target cell or
Target cell - growth factor
Cytokine target cell or
Target cell - cytokine,
Antigen / hapten - inflammatory and / or immune cell, preferably leukocyte
Inflammatory and / or immune cells, preferably leukocyte antigen / hapten
d) stationary phase from molecular imprinting polymers - unfixed binding partners according to at least one of the preceding claims

8. Coated implant according to one or more of the previous existing claims, characterized in that the dissociation constant the binding partner is between 1 and 250 nmol / l.

9. Coated implant according to at least one of the preceding claims, which contains one or more of the following binding pairs with binding partners in natural or modified form or fragments thereof:

a) Corticosteroids with corticosteroid receptor, preferably glucocorticoids with glucocorticoid receptor and particularly preferably cortisol with cortisol receptor
b) Cortisol with cortisol-binding globulin (transferrin)
c) Cortisol with serum albumin
d) cortisol with anti-cortisol antibody
e) BMP with BMP receptor
f) BMP with anti-BMP antibody, preferably a monoclonal antibody
g) coagulation-promoting substance with binding partner according to the invention
h) stationary molecular imprinting surface structure with non-fixed binding partner.

10. Coated implant according to at least one of the preceding claims, characterized in that it consists of one or more of the following materials:

a) metal or metal alloys, preferably 316 L medical steel; Titanium material, preferably pure titanium or nickel-titanium alloy
b) ceramic materials
c) plastic, preferably polyurethane, polyalkylene compounds, or poly tetrafluoroethylene compounds.

11. Coated implant according to claim 10 with a plastic core and metal cladding.

12. Coated implant according to at least one of the preceding Claims, characterized in that it is simple or branched Tube, as a plate, pen, nail, ball, clip or wire or a combination tion is formed from several of these shapes.

13. Coated implant according to one or more of the claims 10-12 with a continuous or gapped structure.

14. Coated implant according to at least one of the previous ones the claims for use as a stent, preferably a coronary stent, art articular joint or artificial bone, catheter or embolization spiral.

15. Coated implant according to at least one of the previous ones the claims with a surface of electropolished and / or oxidized Steel.

16. Coated implant according to at least one of the preceding claims with a layer of fixed binding partner of at least 1-3000 ng / cm ² surface.

17. Coated implant according to claim 16 with a layer of fi xed binding partners of between 1-300, preferably 5200, particularly preferably 10-100 and in particular 20-50 ng / cm ² on a surface of electropolished steel or between 1-3000, preferably 50-2000, particularly preferably 100-1500 and in particular 200-1000 ng / cm ² on a surface of oxidized steel.

18. Coated implant according to at least one of the previous ones the claims with fixed binding partners that are covalent to anchor molecules are bound, which fixes covalently to the surface of the implant material are.

19. Coated implant according to at least one of the previous ones the claims with a coating that is embedded in a hydrogel.

20. Coated implant according to at least one of the previous ones the claims with an applied stationary phase of molecular imprin ting polymers.

21. Coated implant according to at least one of the preceding the claims for use in human or veterinary procedures.

22. Coronary stent with a surface of electropolished or oxidized metal and a layer of between 1-3000 ng / cm ² on fixed binding partners from the group of glucocorticoid receptors, transferrin, serum albumin and / or anti-glucocorticoid antibodies and unfixed binding partners from the group of the glucocorticoids, preferably cortisol.

23. Implant, preferably an artificial joint or artificial bone with a surface made of electropolished or oxidized metal and a layer of between 1-3000 ng / cm ² of fixed binding partners from the group of BMPs and non-fixed binding partners from the group of BMPs Receptors or anti-BMP antibodies.

24. embolization spiral with one or more binding pairs, that promote coagulation.

25. implant, preferably coronary stent, artificial joint, artificial bone or embolization coil with a stationary phase Molecular Imprinting Polymaren and Molecular Imprinting Surface Structure ren as a fixed binding partner as well as non-fixed binding partners complementary interaction surfaces.