DE19880369C1

DE19880369C1 - Verfahren und Vorrichtung zur nicht-invasiven in-vivo Bestimmung von Blutinhaltsstoffen

Info

Publication number: DE19880369C1
Application number: DE19880369A
Authority: DE
Inventors: Arnulf Oppelt; Joachim Kestler
Original assignee: Siemens AG
Current assignee: Siemens AG
Priority date: 1997-03-25
Filing date: 1998-03-12
Publication date: 2002-08-08
Anticipated expiration: 2018-03-13
Also published as: WO1998043096A3; WO1998043096A2; US6285894B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren nach dem Oberbegriff des Anspruchs 1 sowie eine Vorrichtung nach dem Oberbegriff der Anspruchs 18.

Ein derartiges Verfahren und eine derartige Vorrichtung zur Bestimmung eines Blutinhaltsstoffes sind bekannt aus der US- Patentschrift 5,372,135. Dabei wird durch externe Druckpulse Blut aus dem zu untersuchenden Gewebe herausgedrückt, um Spektren bei unterschiedlichen Blutvolumina zu erhalten. Meß werte mit und ohne externen Druck werden voneinander subtra hiert und damit Differenz-Spektren gewonnen. Dabei gelangen durch ein akusto-optisches Filter variierte Lichtwellenlängen zum Einsatz. Aus den Differenz-Spektren wird dann die Konzen tration des Blutinhaltsstoffes, speziell von Blutglukose, be stimmt. In der US-Patentschrift 5,372,136 wird die Änderung der durchstrahlten Lichtintensität durch pulsierendes Blut (AC value) und die durchstrahlte Lichtintensität selbst (DC value) bei zwei Wellenlängen ausgewertet, bei denen der zu bestimmende Inhaltsstoff (Hämatokrit) jeweils absorbiert. Zu sätzlich ist bei einer dieser Wellenlängen die Absorption der nicht zu bestimmenden Inhaltsstoffe (Wasser) mindestens 10 mal kleiner als die Absorption des zu bestimmenden Inhalts stoffs (Hämatokrit). Insbesondere sind diese Wellenlängen is obestisch, d. h. der Absorptionskoeffizient von oxygeniertem und desoxygeniertem Hämoglobin gleich. Für die AC values kann sowohl die natürliche Blutpulsation als auch eine künstliche Pulsation mit Hilfe eines Schrittmotors benutzt werden. Auf die Möglichkeit, das Verfahren für die Bestimmung von anderen Blutinhaltsstoffen zu benutzen, wird ohne genauere Angaben hingewiesen.

Aus den Literaturstellen E. Stohr et al "Quantitative FT-IR Spectometry of Blood Constituents", Conference Proceedings 14th Annual International Conference of the IEEE-EMBS, Paris, 29.10.-1.11.1957 und H. M. Heise "Technology for Non- Invasive Monitoring of Glucose", Conference Proceedings 18th Annual Conference of the IEEE-EMBS 31.10.-3.11.1996, Am sterdam ist es bekannt, Blutbestandteile, insbesondere Gluko se, nichtinvasiv durch die Messung der Absorption von Licht durchzuführen. Die Messungen beruhen dabei auf spektroskopi schen Verfahren.

Bei der Messung der Konzentration von Inhaltsstoffen wirkt es oft erschwerend, daß die Meßgroße noch empfindlich von ande ren Parametern als der Konzentration des Inhaltsstoffes ab hängt. Ohne dauerndes Nacheichen ist dann kein reproduzierba res Signal zu erhalten.

Dieses Problem tritt insbesondere auf, wenn in vivo nichtin vasiv die Konzentration des Blutzuckers bestimmt werden soll. Hierzu kommen speziell optische Meßverfahren in Betracht, wie die von der Konzentration abhängige Drehung der Polarisa tionsebene, optische oder akusto-optische Spektroskopie der Infrarotbanden des Zuckers, Raman-Effekt und die sich mit der Glukosekonzentration ändernde Lichtstreuung im Gewebe.

Die Bestimmung der Glukosekonzentration durch optische Spek troskopie wird erschwert durch die Überlagerung der Absorpti onsbanden von Wasser. Deshalb wird oft versucht, die Glukose konzentration bei Wellenlängenpaaren zu messen, die so ausge sucht sind, daß bei der einen Wellenlänge nur Wasser absor biert, bei der anderen aber Wasser und Glukose. Maßstabsgerechte Subtraktion der Absorptionssignale ergibt dann einen Glukosekonzentration proportionalen Signalwert.

Problematisch ist hierbei allerdings, daß kleinste Schwankun gen des Maßstabsfaktors zu untolerierbaren Fehlern führen.

Auf Wood und Geraci (1949) geht der Gedanke zurück, den Strahlengang mittels, einer Druckkapsel zunächst blutleer zu machen, um einen definierten Anfangsmeßwert zu erhalten und dann einen weiteren Meßwert bei wieder zurückgeströmtem Blut. Dieses Prinzip wurde zur optischen Bestimmung der Blutoxyge nierung verwendeten (E. H. Wood and J. E. Geraci: Photoelectric determination of arterial oxygen saturation in man; Journ. Lab. Clin. Med. 34, 387-401 (1949)).

Einen Überblick über verschiedene Ausführungsformen von Meß geräten zur nichtinvasiven Bestimmung der Blutsauerstoffkon zentration gibt auch der Artikel von L. A. Geddes: "Heritage of the Tissue-Bed Oximeter", erschienen in IEEE Engineering in Medicine and Biology, March/April 1997, pp. 87-91.

In der DD-Wirtschaftspatentschrift 107 982 ist ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Analyse emittierter Strahlung druck modulierter Gase zur Konzentrationsbestimmung beschrieben. Dabei erfolgt die konzentrationsabhängige Emission von Licht aus einer Durchflußküvette. Unter emittierter Strahlung wird das Eigenleuchten des Gases verstanden, daß z. B. durch eine Gasentladung angeregt wird.

Die GB 2 262 337 A bezieht sich ebenfalls auf die Spektrosko pie von Gasen, wobei mit einem akustischen Resonator die Ab sorption einer Referenzzelle druckmoduliert wird.

In der US-Patentschrift 5,539,207 wird Gewebe durch Infrarot- Spektroskopie mit und ohne Druck durch Vergleich mit Spektren bekannten Gewebes identifiziert. Es werden keine Inhaltsstof fe quantifiziert.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Bestimmung von Blutinhaltsstoffen derart wei terzubilden, daß die obengenannten Probleme gelost werden.

Bei einem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Aufgabe da durch gelost, daß das Körperteil in seiner Dicke harmonisch mit mindestens zwei Druckmodulationsfrequenzen moduliert wird, daß durch Bestrahlung des dickenmodulierten Körperteils mit Licht von mindestens zwei monochromatischen Wellenlängen, von denen mindestens eine, aber nicht alle, im Gebiet der op tischen Absorption des Blutinhaltsstoffes liegt, mindestens vier Meßsignale gewonnen werden, die sowohl von der Einwir kung des Lichts als auch von der mechanischen Dickenänderung abhängen, und daß aus den mindestens vier Meßsignalen die Konzentration des Blutinhaltsstoffes bestimmt wird. Durch die Modulation wird man von der definierten Kompression (also der definierten, aus dem untersuchten Körperteil herausgedrückten Blutmenge) unabhängig.

Die obengenannte Aufgabe wird ferner gelöst durch eine Vor richtung zur nichtinvasiven Bestimmung der Konzentration von Blutinhaltsstoffen, bei der die Kompressionsvorrichtung mit mindestens zwei Druckmodulationsfrequenzerzeugern verbunden ist.

Ausführungsbeispiele für die Erfindung werden nachfolgend an hand der Fig. 1 bis 7 näher erläutert. Dabei zeigen:

Fig. 1 ein Zwei-Kompartment-Modell des Körperteils,

Fig. 2 bis 2c den zeitlichen Verlauf von zwei gleichzeitig applizierten Druckmodulationsfrequenzen,

Fig. 3 ein Prinzipschaltbild einer ersten Meßeinrich tung zur Transmissionsmessung,

Fig. 4 ein Prinzipschaltbild einer zweiten Meßeinrich tung zur Transmissionsmessung,

Fig. 5 ein Prinzipschaltbild einer Variante der ersten Meßeinrichtung jedoch zur Reflexionsmessung,

Fig. 6 ein Prinzipschaltbild einer weiteren Variante der ersten Meßanordnung, bei der über den opto akustischen Effekt gemessen wird,

Fig. 7 eine Ausführungsform für die analoge Berechnung der Konzentration des Inhaltsstoffs

Die Erfindung stellt ein reproduzierbares, selbstkalibrieren des Verfahren dar zur nichtinvasiven Bestimmung der Glukose konzentration in vivo mit optischer Spektroskopie, das auf periodischen harmonischen Dickenmodulationen eines beleuchte ten Körperteils beruht. Dabei wird davon ausgegangen, daß in das untersuchte Körperteil Licht mit mindestens zwei defi nierten Wellenlängen λ der Eingangsintensität I₀ eingestrahlt wird, und ein Signal I anfällt, das sowohl das wieder aus der Extremität heraustretende Licht - sei es nach Transmission oder nach Reflexion - sein kann, als auch eine durch die Ab sorption des eingestrahlten Lichts angeregte Schallwelle.

Biologisches Gewebe besteht aus verschiedenen Flüssigkeitsan teilen von Blut, interstitieller und intrazellulärer Flüssig keit. Die zur Energieversorgung der Zellen erforderliche Glu kose wird durch das Blut herantransportiert und gelangt durch Diffusion in die interstitielle und intrazelluläre Flüssig keit. Wegen unterschiedlicher Permeabilität der Zellmembranen stellen sich verschiedene Glukosekonzentrationen in den drei Flüssigkeitsanteilen ein. Dabei ist die Glukosekonzentration im Blut und in der interstitiellen Flüssigkeit ähnlich, und die Glukosekonzentration in den Zellen aber geringer, weil dort ja Glukose verbrannt wird. Für die Überwachung von Per sonen ist aber nur die Kenntnis der mittleren Glukosekonzen tration von Bedeutung. Zum Verständnis der Funktionsweise der Blutinhaltsstoffmessung sei deshalb angenommen, daß der durchleuchtete Körperteil sich als Zwei-Kompartmentmodell, bestehend aus Blut, interstitieller Flüssigkeit und darin ge löster Glukose und aus Gewebe und intrazellulärer Flüssigkeit mit vernachlässigbarer Glukosekonzentration beschreiben laßt. Dabei sei die Lichtabsorption im ersten Kompartment Comp1 durch das Produkt aus der Absorptionskonstanten des Bluts der interstitiellen Flüssigkeit - hier mit µ_Blut bezeichnet - und der Gefäßdicke x₁ bestimmt, und im zweiten Kompartment Comp2 durch das Produkt aus der Absorptionskonstanten des Gewebes und der intrazellulären Flüssigkeit µ_H2O und der Gewebedicke x₂. Ein solches Modell ist in der. Fig. 1 gezeigt. Das anfal lende Meßsignal ergibt sich nach dem Beer-Lambert-Gesetz.

I = I₀(exp(-µ_Blut(λ)x₁ - µ_H2O(λ)x₂) = I(ρ),

mit

ρ(λ) = µ_Blut(λ)x₁ + µ_H2O(λ)x₂.

Weil die Lichtabsorption des Blutes sich im wesentlichen ad ditiv aus der des Wassers im Blut und der darin gelösten Glu kose zusammensetzt

µ_Blut = µ_H2O + µ_Glukose ^k,

wobei letztere proportional der Glukosekonzentration ist, folgt

ρ(λ) = µ_H2O(λ).(x₁ + x₂) + µ_Glukose ^kx ₁.

I₀: Eingestrahlte Lichtintensität
I: Austretende Lichtintensität
µ_H2O: Absorption von Gewebswasser
µ_Glukose: Absorption von Glukose (<< µ_H2O)
k: Konzentration d. Glukose

Quetscht man das Objekt mit einer Kraft F, verändern sich die Dicken entsprechend dem Gesetz von Hooke

wobei ε₁ und ε₂ die Kompressibilitäten vom Blutgefäß und von Gewebe sind. Bei Einwirkung einer harmonisch mit der Frequenz ν variierenden Kraft F = F₀cos2πνt auf das Meßobjekt variiert die aus dem Meßobjekt austretende Lichtintensität gemäß

Man gewinnt also ein Signal, das der Ableitung der durchstrahlten Intensität bei der Wellenlänge λ ent spricht. Die Amplitude dieses Signals ergibt sich zu

Wird die auf die Extremität angewandte Kraft nicht nur mit einer Frequenz moduliert, sondern mit (mindestens) zwei, wird sich das Signal wegen der verzögerten Antwort des Meßobjekts auf einen Deltastoß bei den beiden Modulationsfrequenzen un terscheiden. Bei Anwendung zweier Wellenlängen λ₁, λ₂, von de nen eine in einem Bereich liegt, bei der keine Glukoseabsorp tion stattfindet, und von zwei Druckmodulationsfrequenzen ν₁ und ν₂, ergibt sich also folgende Meßsituation:

wobei

S_{1. .4}: Meßsignale entsprechend der durchstrahlten Licht intensität bzw. der angeregten Schallintensität.

Wird nun die Elektronik so abgeglichen, daß

d. h. die 2. Spalte mit

und die 2. Zeile mit

multipli ziert wird, ergibt sich für das Signal S bei der Modulations frequenz ν₂ und der Wellenlänge λ₂ (bei der der Zucker absor biert)

folgt für den Signalunterschied ΔS = S₁ - S

Dieser Ausdruck ist proportional zur Glukosekonzentration, ohne additive Konstante. Durch eine individuelle einmalige Eichmessung wird die Konstante β bestimmt. Dies kann z. B. durch Vergleich mit dem allgemein eingeführten Finger-Prick- Meßstreifen Verfahren geschehen.

An der Meßsituation ändert sich im Prinzip nichts, wenn eine der beiden Druckmodulationsfrequenzen Null ist, also ein Gleich- und ein Wechselsignal nachgewiesen wird. Am Empfänger des durchstrahlten Lichts fallen dann zwei Gleich(DC)- und zwei Wechsel(AC)-Signale an. Bei Logarithmierung der Verhält nisse von aus-zu-eintretender Intensität, ergibt sich in ana loger Rechnung wie zuvor

Besonders einfach ist der Fall, wenn die Dicken-Modulations frequenz ν so hoch gewählt wird, daß das Blut im Gefäß nicht mehr folgen kann. Dann gilt

ε₁ ≈ 0

und es wird

Dieser Faktor wird wiederum durch Vergleich mit einem anderen Verfahren, z. B. der Finger-Prick-Methode bestimmt.

Ein Nachteil des beschriebenen Verfahrens scheint zunächst zu sein, daß der Proportionalitätsfaktor β abhängt vom Verhält nis der Absorptionskoeffizienten

von Wasser. Es ist bekannt, daß der Absorptionskoeffizient von Wasser bei be stimmten Wellenlängen infolge von angeregten OH-Vibrations schwingungen temperaturabhängig ist. In der Veröffentlichung 'Tissue temperature by near-infrared spectroscopy von Jeffrey J. Kelly, Katherine A. Kelly and Clyde H. Barlow in SPIE Vol. 2389, pp. 818-828 (1995) wurde dieser Effekt untersucht. Es zeigt sich, daß bei der Wellenlänge von 1450 nm sich die Ab sorbanz einer 1 mm dicken Wasserschicht zwischen 17 und 45°C von etwa 1.6 auf 1.8 ändert, was einer relativen Änderung der Absorption

um 20% entspricht. Bei in vivo Messungen kann man aber dafür Sorge tragen, daß Temperaturschwankungen des Gewebes und des Blutes unter 2°C bleiben. Dann sind relative Änderung der Absorption um 1% zu erwarten, so daß sich ein Eichfehler auf Grund von Temperaturschwankungen von 2% ergä be. Für die Bestimmung der Glukosekonzentration ist dies völ lig ausreichend.

Eine weitere Erschwernis kann darin begründet liegen, daß die Absorptionskoeffizienten µ(λ₁), µ(λ₂) des Wassers sich infol ge anderer Zusatzstoffe im Blut wie Cholestrol, Albumin oder Harnstoff im Blut scheinbar über die Zeit variieren, der Eichfaktor β sich also ändert. Für diesen Fall ist es gün stig, nicht nur Licht bei den beiden Wellenlängen λ₁, λ₂ ein zustrahlen, sondern bei noch weiteren, so daß man aus dem spektralen Verlauf der Absorbanz über der Zeit erkennen kann, ob das Wasserspektrum sich infolge von Temperaturvaria tionen oder durch andere Inhaltsstoffe verändert. Dies kann durch Vergleich mit Eichspektren erfolgen, die in einer Da tenbank abgelegt sind. Hieraus läßt sich dann ein Korrektur faktor für das Verhältnis

gewinnen, der ein verändertes Wasserspektrum berücksichtigt.

Zur weiteren Steigerung der Genauigkeit können auch mehr als 2 Druckmodulationsfrequenzen angewandt werden. So erhält man z. B. bei Verwendung von 4 Frequenzen ν_1a, ν_1b, ν_2a, ν_2b zwei unabhängige Glukosekonzentrationswerte, aus deren Abweichung man auf die Qualität des Meßergebnisses schließen und durch deren Vermittlung man die Meßgenauigkeit steigern kann.

Die Wellenlängen, mit denen bevorzugt die Glukosekonzentrati on bestimmt wird, liegen im Infrarot. Für die Referenzwellen länge λ₁, bei der der Inhaltsstoff Glukose kein Licht absor biert, ist der Bereich 1.35-1.5 µm zweckmäßig, für die Meß wellenlänge λ₂, bei der Glukose absorbiert der Bereich 1.5- 1.8 µm. Als Lichtquellen kommen bevorzugt Laserdioden, aber auch Leuchtdioden oder thermische Lichtquellen in Verbindung mit einem Monochromator in Frage, als Detektoren Photodioden.

Ein Photodetektor ohne vorgeschaltetes Wellenlängenfilter kann zwischen dem Licht der beiden Wellenlängen λ₁ und λ₂ nicht unterscheiden. Um ein aufwendiges Wellenlängenfil ter zu vermeiden, werden die Lichtquellen bei den beiden Wel lenlängen mit zwei unterschiedlichen Frequenzen f₁ und f₂ amplitudenmoduliert. Die Modulationsfrequenzen der Lichtquel len werden zweckmäßigerweise in den Kilohertzbereich gelegt, in dem rauschfreie Signalverarbeitung möglich ist und noch keine zunehmende Signalschwächung auf Grund der Gewebestreu ung stattfindet. Das Ausgangssignal des Phorodetektors wird dann phasenempfindlich jeweils mit den beiden Intensitätsmo dularionsfrequenzen f₁ und f₂ gleichgerichtet, wodurch man unabhängige Meßsignale entsprechend den beiden Wellenlängen λ₁ und λ₂ erhält. Zudem beeinflußt das Umgebungslicht die Messung nicht.

Die zweckmäßigen Modulationsfrequenzen ν₁ und ν₂ für die Meß objektdicke hängen von den mechanischen Eigenschaften des Körperteils ab. Die Druckmodulationsfrequenzen müssen so klein sein, daß noch Blut aus dem Untersuchungsbereich her ausgedrückt und wieder zurückströmen kann, doch sollten sie verschieden von der Pulsfrequenz sein, damit diese die Mes sung nicht stört. Der Frequenzbereich 1-50 Hz ist hier ge eignet. Es besteht aber auch die Möglichkeit, eine der Druck modulationsfrequenzen mit dem Herzschlag zu synchronisieren.

Weiterhin besteht die Möglichkeit, die Druckamplituden bei den beiden Druckmodulationsfrequenzen ν₁, ν₂ verschieden zu wählen, um die entsprechenden Meßsignale in ihrer Größenord nung zu beeinflussen und einander anzupassen. Fig. 2 zeigt hierfür drei Beispiele: In Fig. 2a sind die Druckamplituden bei beiden Druckmodulationsfrequenzen gleich, in der Fig. 2b ist die Druckamplitude der höheren Druckmodulationsfrequenz größer, in der Fig. 2c kleiner als die der niedrigeren Druckmodulationsfrequenz. Generell wird man die Amplitude mit der höheren Frequenz größer wählen als die Amplitude mit der niedrigeren Frequenz, wenn das Körperteil für die höhere Fre quenz stärker dämpfend wirkt als für die niedrigere.

Des weiteren muß sichergestellt sein, daß die Größe β, die sich aus den Materialeigenschaften ε₁(ν₁), ε₂(ν₁), ε₁(ν₂), ε₂(ν₂) des Meßobjekts ergibt, deutlich von Null verschieden ist. Die zweite Druckmodulationsfrequenz sollte dann so ein gestellt werden, daß die Größe β möglichst groß wird, aber trotzdem noch ein deutliches Meßsignal S₄ beobachtet wird. Dies ist zu erwarten, wenn die zweite Druckmodulationsfre quenz ν₂ etwa dem 2 bis 3maligen Wert der ersten ν₁ ent spricht.

Insbesondere kann aber auch die Druckmodulationsfrequenz ν₁ zu Null gemacht, also das Gleichsignal benutzt werden und die Druckmodulationsfrequenz ν₂ so gewählt werden, daß das blut gefüllte Gefäß nicht mehr folgen kann, also ε₁ ≈ 0 wird. Dies ist bei Druckmodulationsfrequenzen von einigen zig Hertz, z. B. 10 Hz bis 30 Hz) zu erwarten.

Mögliche Geräteausführungen für das beschriebene Meßverfah rens zeigen die Fig. 3 bis 6:
Ein Applikator 1 in Form einer Klammer wird an einem Körper teil, z. B. dem kleinen Finger, dem Ohrläppchen oder der Lippe angebracht. Eine Andruckfeder 2 sorgt für reproduzierbaren Anpreßdruck. Zudem ist an der Klammer ein Aktor in Form eines Druckmodulators 3 angebracht, der durch Ansteuerung mit meh reren Frequenzen ν₁, ν₂ periodische Druckschwankungen in dem von der Klammer umfaßten Körperteil erzeugt. Der Aktor 3 kann sowohl aus piezoelektrischen wie auch aus elektromagnetischen Wandlern bestehen. Um thermische Einflüsse auf die Messung zu reduziere, können die Druckwangen 1a, 1b des Applikators 1 thermisch isoliert oder temperiert werden. über einen Licht leiter 4 werden dem Körperteil intensitätsmodulierte Wellen längen zu- und über einen Lichtleiter 5 das durchstrahlte Licht abgeführt. Frequenzgeneratoren 12c, 12d erzeugen die Frequenzen f₁, f₂, die über Verstärker 9a, 9b Lichtquellen 8, vorzugsweise Laserdioden, zugeführt zur Intensitätsmodulation werden. Frequenzgeneratoren 12a, 12b erzeugen Frequenzen ν₁, ν₂, die über einen Verstärker 10 dem Druckmodulator 3 zuge führt werden. über den Lichtleiter 5 wird das empfangene Licht einem Photodetektor 7 zugeführt, dem zur Trennung der Frequenzen f₁, f₂ entsprechend der Lichtmodulation als Fre quenzfilter phasenempfindliche Gleichrichter 11a, 11b für die Photodetektorsignale mit den Referenzfrequenzen f₁, f₂ nach geschaltet sind. Die so gewonnenen Signale werden als Fre quenzfilter weiteren phasenempfindlichen Gleichrichtern 13a- 13d mit Referenzfrequenzen ν₁, ν₂ zugeführt zur Trennung der Meßsignale entsprechend der Dickenmodulation. Die Ausgangs signale der phasenempfindlichen Gleichrichter 13a, 13b, 13c, 13d werden einem analogen oder digitalen Rechenwerk 15 zuge führt, das unter Berücksichtigung einer Datenbank 14 mit Eich- und Korrekturwerten die Blutglukosekonzentration auf einer Anzeige 16 ausgibt. Das Rechenwerk 15 berücksichtigt gegebenenfalls auch verschiedene Druckmodulations- und Inten sitätsmodulationsamplituden. Die gesamte Signal-Erzeugungs- und Auswerteschaltung kann durch Einsatz von Technologien der Mikroelektronik in einem Elektronikgehäuse 6 untergebracht werden, das an einer Person getragen werden kann.

Im Falle der Druckmodulationsfrequenz ν₁ = 0 ist die Schal tung nach Fig. 3 gemäß Fig. 4 zu modifizieren: Einer der Frequenzgeneratoren - hier 12b - entfällt und an Stelle zwei der phasenempfindlichen Gleichrichter 13a bis 13d - hier 13c und 13d - treten Tiefpässe 18, die das Gleichsignal abtren nen. Die Lichtintensitäten der Laserdioden werden mit einer Monitor-Photodiode 17 überwacht, deren Meßwert dem Rechenwerk 15 zur Auswertung übergeben wird.

Bei dem in Fig. 5 dargestellten Ausführungsbeispiel werden die vom Körperteil reflektierten Lichtsignale gemessen. Dazu endet der Lichtleiter 5 mit seiner Lichteintrittsseite in der Innenwange 1a der Klammer 1 neben dem dort auch endenden Lichtleiter 4.

Bei dem in Fig. 6 gezeigten Ausführungsbeispiel wird die Ab sorption über den opto-akustischen Effekt gemessen, wobei die Lichtabsorption im Gewebe Schallwellen erzeugt. Neben dem Lichtaustritt des Lichtleiters 4 ist in der Innenwange 1a ein piezo-elektrischer Wandler 7a angeordnet, der die im Körper teil aufgrund der Absorption erzeugten Schallwellen mißt und in elektrische Signale umwandelt. Die Meßsignale werden über einen Verstärker 7b für die eigentliche Signalauswertung auf bereitet, wozu Verstärkung, Filterung und Gleichrichtung ge hören.

Eine mögliche Ausführungsform für die analoge Berechnung des der Konzentration des Inhaltsstoffes proportionalen Signals S zeigt die Fig. 7.

Die Analogmultiplizierer X1 und X2 sind mit Hilfe der Opera tionsverstärker OP1 und OP2 als Dividierer geschaltet; X1 und OP1 bilden den Quotienten S₁/S₂ aus den Eingangssignalen S₁ und S₂. Ebenso erzeugen X2 und OP2 den Quotienten S₁/S₃ aus den Eingangssignalen S₁ und S₃. Die beiden Quotientensignale werden dem Multiplizierer X3 zugeführt, an dessen Ausgang dann das Produkt S₁ ²/(S₂S₃) zur Verfügung steht. Dieses wird in dem Analogmultiplizierer X4 mit dem Eingangssignal S₄ mul tipliziert. Das der Glukosekonzentration proportionale Signal S wird schließlich durch Differenzbildung aus dem Eingangs signal S₁ und dem generierten Signal S₁ ²S₄/(S₂S₃) im Operati onsverstärker OP3 gewonnen.

Analogmultiplizierer mit hoher Stabilität und Genauigkeit stehen heute als Standardbauteile zur Verfügung. In diesen Bauteilen sind die für den Betrieb als Dividierer erforderli chen Operationsverstärker bereits enthalten.

Wie erwähnt, mag es zur Steigerung der Meßgenauigkeit erfor derlich sein, mehr als 2 Wellenlängen λ₁, λ₂ und mehr als 2 Druckmodulationsfrequenzen ν₁, ν₂ anzuwenden. Werden also insgesamt n < 2 Signale S₁ . . S_n zur Berechnung des Inhalts stoffes verwendet, ist es günstiger, statt eines analogen Re chenwerks ein digitales zu verwenden, dem die digitalisierten Signale S₁ . . S_n zugeführt werden, und das die erforderlichen Rechen- und Korrekturschritte durchführt.

Die Anwendung der Erfindung ist nicht allein auf die Bestim mung der Glukosekonzentration beschrankt, sondern laßt sich durch Wahl geeigneter Wellenlängen auf andere Blutinhalts stoffe wie Cholesterol, Albumin, Harnstoff, Milchsäure und Äthanol ausdehnen.

Claims

1. Verfahren zur nichtinvasiven in-vivo Bestimmung von Blut inhaltsstoffen in einem Körperteil mittels Messung der Licht absorption in dem Körperteil bei äußerer mechanischer Einwir kung auf das Körperteil, dadurch gekenn zeichnet, daß das Körperteil in seiner Dicke harmo nisch mit mindestens zwei Druckmodulationsfrequenzen (ν₁, ν₂) moduliert wird, daß durch Bestrahlung des dickenmodulierten Körperteils mit Licht von mindestens zwei monochromatischen Wellenlängen (λ₁, λ₂), von denen mindestens eine, aber nicht alle, im Gebiet der optischen Absorption des Blutinhaltsstof fes liegt, mindestens vier Meßsignale (S₁, S₂, S₃, S₄) gewonnen werden, die sowohl von der Einwirkung des Lichts als auch von der mechanischen Dickenänderung abhängen, und daß aus den mindestens vier Meßsignalen (S₁, S₂, S₃, S₄) die Konzentration des Blutinhaltsstoffes bestimmt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, daß das Körperteil mit den minde stens zwei Druckmodulationsfrequenzen (ν₁, ν₂) gleichzeitig moduliert wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch ge kennzeichnet, daß die Lichtintensität bei den mindestens beiden Wellenlängen (λ₁, λ₂) gleichzeitig einge strahlt wird und daß die verschiedenen Wellenlängen (λ₁, λ₂) mit verschiedener Frequenz (f₁, f₂) amplitudenmoduliert wer den.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, da durch gekennzeichnet, daß die Meßsignale durch einen optischen Detektor (7) in Transmission ge wonnen werden.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, da durch gekennzeichnet, daß die Meßsi gnale durch einen optischen Detektor (7a) in Remission gewon nen werden.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, da durch gekennzeichnet, daß die Meßsi gnale mit einem akustischen Detektor gewonnen werden.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, da durch gekennzeichnet, daß die Meßsi gnale mit den Frequenzen (f₁, f₂) entsprechend der Lichtmodu lation durch Frequenzfilter getrennt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch ge kennzeichnet, daß die Frequenzen der Licht modulation (f₁, f₂) durch phasenempfindliche Gleichrichter (11a, 11b) getrennt werden.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, da durch gekennzeichnet, daß die Meßsi gnale mit den Frequenzen (ν₁, ν₂) entsprechend der Dickenmo dulation durch Frequenzfilter getrennt werden.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch ge kennzeichnet, daß die Frequenzen der Dickenmo dulation (ν₁, ν₂) durch phasenempfindliche Gleichrichter (13a bis 13d) getrennt werden.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, da durch gekennzeichnet, daß die Amplituden der beiden Dickenmodulationsfrequenzen unterschiedlich sind.

12. Verfahren nach einem der Anspruche 1 bis 11, da durch gekennzeichnet, daß eine der Dickenmodulationsfrequenzen (ν₁, ν₂) Null ist, also nur einen konstanten Druck bewirkt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, da durch gekennzeichnet, daß eine der Dickenmodulationsfrequenzen (ν₁, ν₂) so gewählt ist, daß nur Gewebe moduliert wird, jedoch nicht mehr blutgefüllte Gefäße.

14. Verfahren nach einem der Anspruche 1 bis 13, da durch gekennzeichnet, daß eine der Dickenmodulationsfrequenzen (ν₁, ν₂) mit dem Herzschlag syn chronisiert wird.

15. Verfahren nach einem der Anspruche 1 bis 14, da durch gekennzeichnet, daß aus den vier Meßsignalen (S₁, S₂, S₃, S₄) eine Große (S) gebildet wird, die ein Maß für die Konzentration des Blutinhaltsstoffes ist, in dem eine Differenz zwischen dem Meßsignal (S₁) gebildet wird, das bei der Wellenlänge, bei der nicht der Blutinhaltsstoff absorbiert, und der ersten Dickenmodulationsfrequenz ent steht, und eine Größe, die sich ergibt, indem das Meßsignal (S₄), das bei der zweiten Wellenlänge, bei der Wasser und der Blutinhaltsstoff absorbieren, und der zweiten Dicken modulationsfrequenz entsteht, mit dem Verhältnis aus den Meß signalen bei der ersten Wellenlänge und der ersten und zwei ten Dickenmodulationsfrequenz (S₁ bzw. S₂) und dem Verhältnis aus den Meßsignalen bei der ersten und zweiten Wellenlänge bei der ersten Dickenmodulationsfrequenz (S₁ bzw. S₃) multi pliziert wird.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, da durch gekennzeichnet, daß der Blutin haltsstoff, dessen Konzentration zu bestimmen ist, Glukose ist.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch ge kennzeichnet, daß die aus den Meßsignalen abge leitete Große aus einem Vergleich mit Ergebnissen einer her kömmlichen Blutglukosemessung zugeordnet wird und daß die Zu ordnung in einer Datenbank (14) gespeichert wird.

18. Vorrichtung zur nichtinvasiven in-vivo Bestimmung von Blutinhaltsstoffen in einem Körperteil mit einer Lichtquelle (8), einem Detektor (7, 7a) für Meßsignale sowie einer Kom pressionsvorrichtung (1), dadurch gekenn zeichnet, daß die Kompressionsvorrichtung mit min destens zwei Druckmodulationsfrequenzerzeugern (12a, 12b) ver bunden ist.

19. Vorrichtung nach Anspruch 18, dadurch ge kennzeichnet, daß die Druckmodulationsfrequen zerzeuger (12a, 12b) mit einem piezoelektrischen Wandler ver bunden sind.

20. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 18, da durch gekennzeichnet, daß die Druckmo dulationsfrequenzerzeuger mit einem elektromagnetischen Wand ler (3) verbunden sind.

21. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 18 bis 20, da durch gekennzeichnet, daß die Kompressionsvorrichtung eine Applikationszange (1) umfaßt, deren Wangen (1a, 1b) thermisch isoliert sind.

22. Vorrichtung nach einem der Anspruche 18 bis 20, da durch gekennzeichnet, daß die Kom pressionsvorrichtung eine Applikationszange (1) umfaßt, deren Wangen (1a, 1b) thermostatisiert sind.