DE19724230C1 - Radioaktiv beschichtete Stents, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe - Google Patents

Radioaktiv beschichtete Stents, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe

Info

Publication number
DE19724230C1
DE19724230C1 DE19724230A DE19724230A DE19724230C1 DE 19724230 C1 DE19724230 C1 DE 19724230C1 DE 19724230 A DE19724230 A DE 19724230A DE 19724230 A DE19724230 A DE 19724230A DE 19724230 C1 DE19724230 C1 DE 19724230C1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
stent
solution
radioactive
mbq
coated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE19724230A
Other languages
English (en)
Inventor
Ludger Dr Dinkelborg
Christoph-Stephan Dr Hilger
Friedhelm Dr Blume
Johannes Dr Platzek
Ulrich Dr Niedballa
Heribert Dr Miklautz
Ulrich Prof Speck
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to DE19724223A priority Critical patent/DE19724223C1/de
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE19724229A priority patent/DE19724229C1/de
Priority to DE19724230A priority patent/DE19724230C1/de
Priority to KR1019997009967A priority patent/KR20010020348A/ko
Priority to NZ500584A priority patent/NZ500584A/en
Priority to PL98336784A priority patent/PL336784A1/xx
Priority to PCT/EP1998/002527 priority patent/WO1998048851A2/de
Priority to HU0002984A priority patent/HUP0002984A3/hu
Priority to CA002288155A priority patent/CA2288155A1/en
Priority to SK1486-99A priority patent/SK148699A3/sk
Priority to IL13260998A priority patent/IL132609A/xx
Priority to EP98929272A priority patent/EP0979108A2/de
Priority to CN98804684A priority patent/CN1109559C/zh
Priority to AU79100/98A priority patent/AU739507B2/en
Priority to JP54660798A priority patent/JP2001522281A/ja
Application granted granted Critical
Publication of DE19724230C1 publication Critical patent/DE19724230C1/de
Priority to NO19995310A priority patent/NO312817B1/no
Priority to US09/627,321 priority patent/US6709693B1/en
Priority to US10/718,580 priority patent/US20070032694A1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/1282—Devices used in vivo and carrying the radioactive therapeutic or diagnostic agent, therapeutic or in vivo diagnostic kits, stents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/082—Inorganic materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/18—Materials at least partially X-ray or laser opaque
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N5/1001—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy using radiation sources introduced into or applied onto the body; brachytherapy
    • A61N5/1002—Intraluminal radiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/82—Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2210/00—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2210/0095—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof radioactive
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/44—Radioisotopes, radionuclides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings

Description

Die Erfindung betrifft radioaktive Stents gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs. Verfahren zu Ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe.
Stand der Technik
Radioaktive Stents sind Stand der Technik (EP 0433011 A1, WO 94/26205, US 5176617). Stents sind Endoprothesen, die die Offenhaltung gangartiger Strukturen in Körpern von Menschen oder Tieren ermöglichen (z. B. Gefäß-, Ösophagus-, Trachea-, Gallengangstent). Sie werden als palliative Maßnahme bei Verengungen durch Verschluß (z. B.: Atherosklerose) oder Druck von außen (z. B. bei Tumoren) verwendet. Radioaktive Stents werden beispielsweise nach gefäßchirurgischen oder interventionell radiologischen Eingriffen (z. B. Ballonangioplastie) zur Restenoseprophylaxe eingesetzt. Derartige radioaktive Stents können beispielsweise durch Aktivierung eines nichtradioaktiven Stents mittels Bestrahlung mit Protonen oder Deuteronen aus einem Zyklotron hergestellt werden (WO 94/26205).
Es besteht nun das Problem, daß einerseits am Ort der Anwendung der Stents in der Regel kein Zyklotron verfügbar ist um eine Aktivierung der Stents vorzunehmen und anderer­ seits der aktivierte Stent aufgrund der z. T. kurzen Halbwertszeit der aktivierten Isotope und aus Strahlenschutzgründen nicht beliebig lager- und transportierbar ist.
Aus der US-Patentschrift 5,176,617 ist ein Stent bekannt, der aus einem nichtradioaktiven Grundkörper besteht und an seiner Oberfläche mit einem radioaktiven Isotop beschichtet ist. Es wird nicht im Detail offenbart, wie ein solcher Stent hergestellt werden kann.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, Stents zur Verfügung zu stellen, die unabhängig von einem Zyklotron aktiviert werden können. Insbesondere ist es Aufgabe der Erfindung Stents zur Verfügung zu stellen, die unabhängig von einem Zyklotron mit einem vorher ausgewählten radioaktiven Isotop beschichtet werden können.
Beschreibung der Erfindung
Die oben geschilderte Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß das radioaktive Isotop mittels eines Haftvermittlers auf der Oberfläche des Stents fixiert ist.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung besteht somit aus dem metallischen Grundkörper des Stents, aus einem Haftvermittler auf der Oberfläche des Stents und einem daran haftenden radioaktiven Isotop.
Als Grundkörper können die handelsüblichen Gefäßimplantante verwendet werden, z. B. ein Wiktor-Stent, ein Strecker-Stent oder ein Palmaz-Schatz Stent.
Als Haftvermittler kommen Peptide, Fette oder Gold in Kombination mit einem thiolgruppenhaltigen Komplexbildner zum Einsatz.
So ist es beispielsweise möglich modifizierte Polyurethane zu verwenden, die ihrerseits Komplexbildner enthalten.
Als Haftvermittler können aber auch Peptide verwendet werden, die einerseits einen Komplexbildner tragen und andererseits spezifisch an das Metall des Stents binden. Beispiele für diese Verbindungen sind markierte Endothelinderivate, wie sie z. B. in EP 606683 A2, DE 44 25 778 A1, DE 43 37 600 A1, DE 43 37 599 A1 und DE 196 52 374 A1 beschrieben sind (z. B. Tc-99m-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(Dr-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp).
Als Haftvermittler können auch Fette verwendet werden, die einen Komplexbildner tragen. Beispiele hierfür sind die lipophile Reste tragenden Komplexbildner, die in DE 43 40 809 A1, EP 450742 A1, EP 438206 A1, EP 413405 A1 oder WO 96/26182 genannt sind.
Darüber hinaus kann als Haftvermittler auch Gold in Kombination mit einem thiolgruppenhaltigen Komplexbildner verwendet werden. Es ist bekannt, daß thiolgruppenhaltige Verbindungen eine erhöhte Affinität zu goldbeschichteten Oberflächen zeigen (H. Schönherr et al. J. Am. Chem. Soc. 118 (1996), 13051-13057).
Überraschenderweise ist auf der Oberfläche des Stents befindliches elementares Gold in der Lage auch spezifisch Komplexbildner zu fixieren, sofern sie Thiolgruppen aufweisen. Die Komplexbildner fixieren ihrerseits die radioaktiven Isotope.
Komplexbildner im Sinne dieses Dokumentes sind z. B. DTPA, DOTA, DO3A, EDTA, TTHA, MAG2-Amide, MAG3-Amide und deren Derivate.
Als radioaktive Isotope können die radioaktiven Isotope der Elemente Ag, Au, Ba, Bi, C, Co, Cr, Cu, Fe, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Mn, Ni, P, Pb, Pd, Pm, Pt, Re, Rh, Ru, S, Sb, Sc, Sm, Tb, Tc oder Y verwendet werden.
Die Erfindung betrifft daher radioaktive Stents mit einem nichtradioaktiven Stentgrundkörper, der an seiner Oberfläche mit einem radioaktiven Isotop beschichtet ist, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß auf dem Stentgrundkörper zur Fixierung des radioaktiven Isotops ein Haftvermittler angeordnet ist.
Die erfindungsgemäßen Stents können beispielhaft folgendermaßen hergestellt werden:
  • 1. Peptid als Haftvermittler
    • 1. 1.1 Zunächst wird ein Peptid ausgewählt, das seinerseits in der Lage ist, Schwermetallionen zu komplexieren. Dieses wird durch Umsetzung mit dem radioaktiven Isotop (z. B. 186Re oder 188Re) gegebenenfalls zusammen mit einem Reduktionsmittel aktiviert.
      Das radioaktiv markierte Peptid wird in einem Lösemittel (z. B. Wasser, Phosphatpuffer) gelöst und der Stent in die Peptidlösung eingetaucht. Nach Entnahme des Stents aus der Peptidlösung wird er in einer Trockenkammer bei Raumtemperatur getrocknet. Nach Waschen des Stents ist dieser gebrauchsfertig.
    • 2. 1.2 In einer Variante des Verfahrens wird der unbeschichtete Stent zunächst mit dem nichtaktivierten Peptid beschichtet. Der so beschichtete Stent wird dann in eine Lösung getaucht, die das radioaktive Metall (z. B. 186Re oder 188Re) gegebenenfalls zusammen mit einem Reduktionsmittel (z. B. SnCl2) enthält und somit mit diesem Isotop beladen. Nach Waschen des Stents ist dieser gebrauchsfertig.
  • 2. Fett als Haftvermittler
    • 1. 2.1 Ein unbeschichteter Stent wird zunächst mit einer lipophilen Verbindung (z. B. 3,9- Bis(carboxymethyl)-6-bis(octadecyl)-aminocarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandi­ säure, WO 96/26182) als Haftvermittler beschichtet. Diese lipophile Verbindung trägt einen DTPA-Rest als Komplexbildner. Der Stent kann direkt in die Verbindung oder eine Lösung davon getaucht werden. Nach Beschichtung des Stents mit der Verbindung wird er mit einer Lösung des radioaktiven Metalls (z. B. 90YCl3) versetzt. Nach Waschen des Stents ist dieser gebrauchsfertig.
    • 2. 2.2 In einer Variante dieses Verfahrens erfolgt die Beschichtung des Stents zweistufig. Dazu wird zunächst der Stent mit einem lipophilen Verbindung behandelt, welche Aminogruppen trägt. Anschließend werden die Aminogruppen mit DTPA- Monoanhydrid umgesetzt, wie es in der Literatur beschrieben ist. Der Stent weist nun eine Beschichtung auf, die Komplexbildner (hier: DTPA) trägt. Der derartig beschichtete Stent wird anschließend mit einer Lösung des radioaktiven Metalls (z. B. 90YCl3) versetzt. Nach Waschen des Stents ist dieser gebrauchsfertig.
  • 3. Gold/thiolgruppenhaltiger Komplexbildner als Haftvermittler
    • 1. 3.1 Ein unbeschichteter Stent wird zunächst elektrochemisch (durch innere Elektrolyse, Zementation) mit elementarem Gold beschichtet. Der gold­ beschichtete Stent wird dann in eine wäßrige Lösung eines thiolgruppenhaltigen Komplexbildners (z. B. N,N-dimethyl-2-(3,3,5,11,13,13-hexamethyl-1,2-dithia- 5,8,11-triazacyclotridecan-8-yl)-ethylamin oder das Kopplungsprodukt von 11-Amino-undecyl-1-thiol mit DTPA-Bis-Anhydrid) getaucht. Der thiolgruppenhaltige Komplexbildner haftet an dem goldbeschichteten Stent. Der derartig vorbereitete Stent wird nun mit einer Lösung des radioaktiven Metalls (z. B. 67CuSO4) versetzt. Nach Waschen des Stents ist dieser gebrauchsfertig. Der Komplexbildner kann auf der Oberfläche des Stents synthetisiert werden. Es ist möglich zunächst nur einen Baustein des Komplexbildners auf den goldbeschichteten Stent aufzutragen und diesen Baustein dann mit weiteren Teileinheiten zu kuppeln. Diese Vorgehensweise ist detailliert in den Beispielen beschrieben.
    • 2. 3.2 In einer Variante dieses Verfahrens wird der goldbeschichtete Stent mit einer Lösung des thiolgruppenhaltigen Komplexbildners versetzt, der seinerseits bereits ein radioaktives Isotop komplexiert. Nach Waschen des Stents ist dieser gebrauchsfertig.
    • 3. 3.3 In einer Variante dieses Verfahrens wird der goldbeschichtete Stent mit einer Lösung des thiolgruppenhaltigen Verbindung versetzt, die ihrerseits 35S enthält. Nach Waschen des Stents ist dieser gebrauchsfertig.
    • 4. 3.4 In einer weiteren Variante dieses Verfahrens wird der goldbeschichtete Stent mit einer Lösung des thiolgruppenhaltigen Komplexbildners versetzt, wobei die Thiolgruppe mit 35S markiert ist und der Komplexbildner bereits ein radioaktives Isotop (z. B. 67Cu) komplexiert. Nach Waschen des Stents ist dieser gebrauchsfertig.
Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung sollen für radioaktive Isotope die Schreibweisen nnX und X-nn (X: Elementsymbol, nn: Massenzahl) als synonym gelten (Beispiel: 110Ag entspricht Ag-110).
Die oben beschriebenen Verfahren werden im allgemeinen bei Temperaturen von 0-100°C durchgeführt. Bei der Beschichtung des Stents mit dem Haftvermittler können in Abhängigkeit von dem jeweiligen Haftvermittler Lösemittel eingesetzt werden. Bei Einsatz eines nichtwäßrigen Lösemittels soll dieses vor der Implantation entfernt werden. Die Stents können auch mit zwei oder mehr verschiedenen Isotopen beschichtet werden. Insbesondere ist es möglich kurz- und langlebige Isotope gemeinsam auf einem Stent aufzutragen (beispielsweise 55Co mit 55Fe, 35S mit 67Cu oder 99Mo mit 57Co).
Die nötigen Arbeitsgänge zur Durchführung der oben prinzipiell beschriebenen Verfahren sind dem Fachmann bekannt. Spezielle Ausführungsformen sind detailliert in den Beispielen beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Stents lösen die eingangs beschriebene Aufgabe. Stents können durch die offenbarten Verfahren problemlos und exakt dosiert radioaktiv markiert werden. Die erfindungsgemäßen Stents sind physiologisch gut verträglich. Wie im Tiermodell gezeigt werden konnte wird die Restenose nach Ballondenudation durch Implantation der erfindungsgemäßen Stents signifikant inhibiert.
Der besondere Vorteil der erfindungsgemäßen Stents ist, daß der Mediziner vor Ort einen (nichtradioaktiven) Stent nach seinen Bedürfnissen auswählen und den ausgewählten Stent dann durch das beschriebene Verfahren aktivieren kann. Die wenigen dazu nötigen Stoffe und Lösungen können entsprechend vorbereitet angeliefert werden, so daß der entsprechende Mediziner nur noch den unbeschichteten Stent in der vorgegebenen Reihenfolge in die einzelnen Lösung tauchen muß.
Ausführungsbeispiele:
Die folgenden Beispiele sollen den Erfindungsgegenstand erläutern ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
Beispiel 1a Beschichtung eines Wiktor-Stents mit 1-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-octadecylsulfamoyl]-2- hydroxypropyl}-4,7,10-tris-(hydroxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan
50 mg 1-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-octadecylsulfamoyl]-2-hydroxypropyl}-4,7,10-tris- (hydroxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 43 40 809.5) werden in 1 ml Ethanol gelöst. Der Wiktor-Stent (22.82 mg, Modell 6570, Medtronic) wird mit der so hergestellten Lösung überschichtet. Anschließend gibt man 2 ml Wasser hinzu und inkubiert 15 min im Ultraschallbad. Der Wiktor-Stent wird entnommen und getrocknet.
Beispiel 1b In-111-Markierung eines mit 1-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-octadecylsulfamoyl]-2- hydroxypropyl}-4,7,10-tris-(hydroxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclo-dodecan beschichteten Wiktor-Stents
Ein wie unter Beispiel 1a mit 1-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-octadecylsulfamoyl]-2- hydroxypropyl}-4,7,10-tris-(hydroxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 43 40 809.5) beschichteter Wiktor-Stent wird mit 2 ml 0.9%-iger Natriumchlorid-Lösung überschichtet. Nach Zugabe von 37 MBq Indium-trichlorid- Lösung wird das Reaktionsgemisch für 15 min in ein Ultraschallbad gestellt. Man entnimmt den Stent, wäscht diesen 3 × mit 5 ml 0.9%-iger Natriumchlorid-Lösung und trocknet. Der so markierte Wiktor-Stent trägt eine Aktivität von 1.49 MBq In-111.
Beispiel 1c Y-90-Markierung eines mit 1-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-octadecylsulfamoyl]-2- hydroxypropyl}-4,7,10-tris-(hydroxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclo-dodecan beschichteten Wiktor-Stents
Ein wie unter Beispiel 1a mit 1-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-octadecylsulfamoyl]-2- hydroxypropyl}-4,7,10-tris-(hydroxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 43 40 809.5) beschichteter Wiktor-Stent wird mit 2 ml 0.9%-iger Natriumchlorid-Lösung überschichtet. Nach Zugabe von 37 MBq Yttrium-90-trichlorid- Lösung wird das Reaktionsgemisch für 15 min in ein Ultraschallbad gestellt. Man entnimmt den Stent, wäscht diesen 3 × mit 5 ml 0.9%-iger Natriumchlorid-Lösung und trocknet. Der so markierte Wiktor-Stent trägt eine Aktivität von 1.12 MBq Y-90.
Beispiel 2a 1-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-octadecylsulfamoyl]-2-hydroxypropyl}-4,7,10-tris- (hydroxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan, Y-90-Komplex
50 mg 1-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-octadecylsulfamoyl]-2-hydroxypropyl}-4,7,10-tris- (hydroxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan (hergestellt nach DE 43 40 809.5) werden in 1 ml Ethanol gelöst. Nach Zugabe von 37 MBq Yttrium-90-trichlorid-Lösung erhitzt man das Reaktionsgemisch für 10 min unter Rückfluß. Die so präparierte Y-90- Komplex-Lösung kann ohne weitere Reinigung zur Beschichtung eines Wiktor-Stents verwendet werden.
Beispiel 2b Y-90-Markierung eines Wiktor-Stents mit dem Y-90-Komplex des 1-{3-[N-(2- Methoxyethyl)-octadecylsulfamoyl]-2-hydroxypropyl}-4,7,10-tris- (hydroxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclo-dodecans
In 900 µl der unter Beispiel 2a hergestellten Lösung des 1-{3-[N-(2-Methoxyethyl)- octadecylsulfamoyl]-2-hydroxypropyl}-4,7,10-tris-(hydroxycarbonylmethyl)-1,4,7,10- tetraazacyclododecan-Y-90-Komplexes wird ein Wiktor-Stent (22.89 mg, Modell 6570, Medtronic) gegeben. Nach Zugabe von 2 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch für 15 min in ein Ultraschallbad gestellt. Anschließend wird der Wiktor-Stent entnommen und 3 × mit 5 ml 0.9%-iger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Der so markierte Wiktor-Stent trägt eine Aktivität von 0.98 MBq Y-90.
Beispiel 3a N,N'-Bisundecyl-diethylen-triamin-pentaessigsäure-diamid
3.57 g (10 mmol) Diethylentriamin-pentaessigsäure-bisanhydrid werden zusammen mit 4.05 g (40 mmol) Triethylamin in 100 ml absolutem Dimethylformamid suspendiert. Anschließend tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 3.42 g (20 mmol) Undecylamin, gelöst in 50 ml absolutem Dichlormethan, zum Reaktionsgemisch. Der Reaktionsansatz wird 6 h bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und im Feinvakuum eingedampft. Der Rückstand wird dreimal in 100 ml Dimethylformamid gelöst und jeweils im Feinvakuum eingedampft. Das schaumige Reaktionsprodukt wird mit 50 ml absolutem Diethylether übergossen und über Nacht verrührt. Man filtriert und trocknet im Feinvakuum.
Ausbeute: 6.3 g(90%), weißes Pulver.
Beispiel 3b Beschichtung eines Wiktor-Stents mit N,N'-Bisundecyl-diethylen-triamin-pentaessigsäure- diamid
50 mg N,N'-Bisundecyl-diethylen-triamin-pentaessigsäure-diamid (hergestellt nach Beispiel 3a) werden in 1 ml Ethanol gelöst. Der Wiktor-Stent (22.93 mg, Modell 6570, Medtronic) wird mit der so hergestellten Lösung überschichtet. Anschließend gibt man 2 ml Wasser hinzu und inkubiert 15 min im Ultraschallbad. Der Wiktor-Stent wird entnommen und getrocknet.
Beispiel 3c In-111-Markierung eines mit N,N'-Bisundecyl-diethylen-triamin-pentaessigsäure-diamid beschichteten Wiktor-Stents
Ein wie unter Beispiel 3b mit N,N'-Bisundecyl-diethylen-triamin-pentaessigsäure-diamid beschichteter Wiktor-Stent wird mit 2 ml 0.9%-iger Natriumchlorid-Lösung überschichtet. Nach Zugabe von 37 MBq Indium-trichlorid-Lösung wird das Reaktionsgemisch für 15 min in ein Ultraschallbad gestellt. Man entnimmt den Stent, wäscht diesen 3 × mit 5 ml 0.9%- iger Natriumchlorid-Lösung und trocknet. Der so markierte Wiktor-Stent trägt eine Aktivität von 1.34 MBq In-111.
Beispiel 3d Y-90-Markierung eines mit N,N'-Bisundecyl-diethylen-triamin-pentaessigsäure-diamid beschichteten Wiktor-Stents
Ein wie unter unter Beispiel 3b mit N,N'-Bisundecyl-diethylen-triamin-pentaessigsäure- diamid beschichteter Wiktor-Stent wird mit 2 ml 0.9%-iger Natriumchlorid-Lösung überschichtet. Nach Zugabe von 37 MBq Yttrium-trichlorid-Lösung wird das Reaktionsgemisch für 1 Smin in ein Ultraschallbad gestellt. Man entnimmt den Stent, wäscht diesen 3 × mit 5 ml 0.9%-iger Natriumchlorid-Lösung und trocknet. Der so markierte Wiktor-Stent trägt eine Aktivität von 1.11 MBq Y-90.
Beispiel 4a N,N'-Bisundecyl-diethylen-triamin-pentaessigsäure-diamid, Y-90-Komplex
50 mg N,N'-Bisundecyl-diethylen-triamin-pentaessigsäure-diamid (Beispiel 4a) werden in 1 ml Ethanol gelöst. Nach Zugabe von 37 MBq Yttrium-90-trichlorid-Lösung erhitzt man das Reaktionsgemisch für 10 min auf 60°C. Die so präparierte Y-90-Komplex-Lösung kann ohne weitere Reinigung zur Beschichtung eines Wiktor-Stents verwendet werden.
Beispiel 4b Y-90-Markierung eines Wiktor-Stents mit dem Y-90-Komplex des N,N'-Bisundecyl- diethylen-triamin-pentaessigsäure-diamids
In 900 µl der unter Beispiel 4a hergestellten Lösung des Y-90-Komplex des N,N'- Bisundecyl-diethylen-triamin-pentaessigsäure-diamids wird ein Wiktor-Stent (22.87 mg, Modell 6570, Medtronic) gegeben. Nach Zugabe von 2 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch für 15 min in ein Ultraschallbad gestellt. Anschließend wird der Wiktor- Stent entnommen und 3 × mit 5 ml 0.9%-iger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Der so markierte Wiktor-Stent trägt eine Aktivität von 0.99 MBq Y-90.
Beispiel 5a N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-N'-undecyl-glycinamid
3.63 g (10 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-glycin-Nhydroxysuccinimidester und 1.71 g (10 mmol) Undecylamin werden in 100 ml absolutem Dichlormethan gelöst. Man rührt das Reaktionsgemisch 6 h bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit 100 ml Dichlormethan verdünnt, die organische Phase 2 × mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 1× mit 50 ml Wasser gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol 95 : 5) gereinigt.
Ausbeute: 3.8 g (90.6%), weißes Pulver.
Beispiel 5b Glycyl-N'-undecyl-glycinamid
3 g (7.15 mmol) N-Benzyloxycarbonyl-glycyl-N'-undecyl-glycinamid (Beispiel 5a) werden in 100 ml absolutem Ethanol gelöst. Nach Zugabe von 300 mg Palladium auf Kohle (10%- ig) hydriert man 2 h bei Raumtemperatur (1 atm Wasserstoff). Es wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Das resultierende Amin wird ohne weitere Reinigung für die Folgereaktion eingesetzt.
Ausbeute: 1.92 g (94.1%), weißer Schaum.
Beispiel 5c N-(S-Acetyl-mercaptoacetyl)-glycyl-N'-undecyl-glycinamid
285.4 mg (1 mmol) Glycyl-N'-undecyl-glycinamid (Beispiel 5b) und 231.2 mg (1 mmol) S-Acetyl-mercapto-essigsäure-N-hydroxy-succinimidester werden zusammen in 20 ml absolutem Dichlormethan gelöst. Man rührt das Reaktionsgemisch 6 h bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit 20 ml Dichlormethan verdünnt, die organische Phase 2 × mit 5 ml halbgesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 1 × mit 5 ml Wasser gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol 93 : 7) gereinigt.
Ausbeute: 362 mg (90.1%), weißes Pulver.
Beispiel 5d N-(Mercaptoacetyl)-glycyl-N'-undecyl-glycinamid
201 mg (0.5 mmol) N-(S-Acetyl-mercaptoacetyl-glycyl-N'-undecyl-glycinamid (Beispiel 5c) werden in 15 ml absolutem Ethanol gelöst. Man sättigt mit Argon und leitet für 30 min einen Ammoniak-Strom durch die Lösung. Anschließend wird eingedampft und der Rückstand in 20 ml Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wird 1 × mit 2%- iger wäßriger Citronensäure geschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Eluens: Dichlormethan/Methanol 9 : 1).
Ausbeute: 153 mg (85.1%), weißes Pulver.
Beispiel 5e Beschichtung eines Wiktor-Stents mit N-(Mercaptoacetyi)-glycyl-N'-undecyl-glycinamid
50 mg N-(Mercaptoacetyl)-glycyl-N'-undecyl-glycinamid (Beispiel 5d) werden in 1 ml Ethanol gelöst. Der Wiktor-Stent (22.89 mg, Modell 6570, Medtronic) wird mit der so hergestellten Lösung überschichtet. Anschließend gibt man 2 ml Wasser hinzu und inkubiert 15 min im Ultraschallbad. Der Wiktor-Stent wird entnommen und getrocknet.
Beispiel 5f Re-186-Markierung eines mit N-(Mercaptoacetyl)-glycyl-N'-undecyl-glycinamid beschichteten Wiktor-Stents
Ein wie unter Beispiel 5e mit N-(Mercaptoacetyl)-glycyl-N'-undecyl-glycinamid beschichteter Wiktor-Stent wird mit 2 ml Dinatriumhydrogenphosphat-Puffer (0.1 M, pH = 8.5) überschichtet. Nach Zugabe von 37 MBq Perrhenat-Lösung gibt man 100 µl Zinndichlorid-dihydrat-Lösung (5 mg SnCl2 × 2H2O/1 ml 0.1 M HCl) zum Reaktionsansatz. Das Reaktionsgemisch wird für 15 min in ein Ultraschallbad gestellt. Man entnimmt den Stent, wäscht diesen 3 × mit 5 ml 0.9%-iger Natriumchlorid-Lösung und trocknet. Der so markierte Wiktor-Stent trägt eine Aktivität von 1.31 MBq Re-186.
Beispiel 5g N-(Mercaptoacetyl)-glycyl-N'-undecyl-glycinamid, Re-186-Komplex
5 mg N-(Mercaptoacetyl)-glycyl-N'-undecyl-glycinamid (Beispiel 5d) werden in 800 µl Ethanol gelöst. Nach Zugabe von 5 mg Dinatrium-L-Tartrat, 50 µl 0.1 M Natriumhydrogenphosphat-Puffer (pH = 8.5) werden 37 MBq Perrhenat und 100 µl Zinndichlorid-dihydrat-Lösung (5 mg SnCl2 × 2H2O/1 ml 0.1 M HCl) hinzugefügt. Man erhitzt das Reaktiongemisch für 5 min auf 60°C. Die so präparierte Lösung des Re-186- Komplexes des N-(Mercaptoacetyl)-glycyl-N'-undecyl-glycinamids kann direkt zur Markierung eines Wiktor-Stents verwendet werden.
Beispiel 5h Markierung eines Wiktor-Stents mit dem Re-186-Komplex des N-(Mercaptoacetyl)- glycyl-N'-undecyl-glycinamid
In 900 µl der unter Beispiel 5 g hergestellten Lösung des Re-186-Komplexes des N- (Mercaptoacetyl)-glycyl-N'-undecyl-glycinamids wird ein Wiktor-Stent (22.99 mg, Modell 6570, Medtronic) gegeben. Nach Zugabe von 2 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch für 15 min in ein Ultraschallbad gestellt. Anschließend wird der Wiktor-Stent entnommen und 3 × mit 5 ml 0.9%-iger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Der so markierte Wiktor-Stent trägt eine Aktivität von 1.13 MBq Re-186.
Beispiel 6 Y-90-Direktmarkierung eines Wiktor-Stents
Ein Wiktor-Stent (22.85 mg, Modell 6570, Medtronic) wird mit 2 ml gesättigter Natriumoxalat-Lösung überschichtet. Man setzt 37 MBq Yttrium-90-trichlorid-Lösung hinzu und erhitzt für 30 min auf 60°C. Anschließend wird der Stent entnommen und 3 × mit 5 ml 0.9%-iger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Der so markierte Wiktor-Stent trägt eine Aktivität von 0.88 MBq Y-90.
Beispiel 7 Anwendung von Bisdecyloylhydrazino-diethylentriamin-pentaacetat zur Beschichtung von Stents Beispiel 7a Herstellung von Bisdecyloylhydrazino-diethylentriamin-pentaacetat
17,5 g Decansäuremethylester wird in 1 l absolutem Ethanol gelöst und mit 350 ml Hydrazinhydrat versetzt. 3 h wird am Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird auf ca. 300 ml eingeengt und stehen gelassen, bis das Produkt auskristallisiert ist. Nach Abfiltration und Trocknung erhält man 16,6 g ( = 94% d. Th.) Decansäurehydrazid.
3,6 g Diethylentriamin-pentaessigsäure-bisanhydrid werden in 500 ml DMF gelöst und unter Stickstoffatmosphäre mit 4,2 ml Triethylamin und 3,7 g Decansäurehydrazid versetzt. 24 h wird bei Raumtemperatur gerührt und anschließend ungelöste Bestandteile abfiltriert. Die Lösung wird eingeengt und der ölige Rückstand in 500 ml Ether aufgenommen. Nach Zusetzen von 500 ml Hexan und Nachrührens fällt das Produkt kristallin aus. Man erhält nach Trocknung 7,2 g (= 95% d. Th.) Bisdecyloylhydrazino­ diethylentriamin-pentaacetat.
Beispiel 7b Beschichtung von Strecker-Stents mit Bisdecyloylhydrazino-diethylentriamin-pentaacetat
2 mg Bisdecyloylhydrazino-diethylentriamin-pentaacetat werden in 1 ml Methanol gelöst und unter Zusatz von 2 ml Hexan gefällt. In diese Suspension wird ein 0,5 cm langer Strecker-Stent (SS/5-4, Boston Scientific) getaucht und 15 Minuten mittels Ultraschall inkubiert. Anschließend wurde der Stent herausgenommen und getrocknet. Dieser Vorgang wurde 5 mal wiederholt und abschließend überschüssiges Beschichtungsmaterial durch Waschen mit physiologischer Kochsalzlösung im Ultraschallbad entfernt.
Beispiel 7c Markierung von mit Bisdecyloylhydrazino-diethylentriamin-pentaacetat beschichteten Strecker-Stents
Der so behandelte Stent wurde zur Markierung in eine kommerziell erworbene Lösung des radioaktiven Metallisotops (In-111, Y-90, je 74 MBq) getaucht und 15 Minuten im Ultraschallbad inkubiert. Abschließend wurde in physiologischer Saline 20 Minuten im Ultraschallbad gewaschen. Es verblieben 0,3 MBq Restaktivität auf dem Stent.
Beispiel 7d Beschichtung von Strecker-Stents mit markierten Bisdecyloylhydrazino-diethylentriamin- pentaacetat
2 mg Bisdecyloylhydrazino-diethylentriamin-pentaacetat werden in 1 ml Methanol gelöst und mit einer kommerziell erworbenen Lösung des radioaktiven Metallisotops (In-111, Y- 90, je 74 MBq) markiert. In diese Lösung wird ein ein 0,5 cm langer Strecker-Stent (SS/5-4, Boston Scientific) getaucht und 15 Minuten mittels Ultraschall inkubiert. Anschließend wurde der Stent herausgenommen und getrocknet. Dieser Vorgang wurde 5 mal wiederholt und abschließend lösliche Aktivität durch Waschen mit physiologischer Kochsalzlösung im Ultraschallbad entfernt. Es verblieben 0,1 MBq Restaktivität auf dem Stent.
Beispiel 8 Anwendung von Thioacetyl-Gly-Gly-amidoethyl-PEG-methylether zur Beschichtung von Stents Herstellung von Thioacetyl-Gly-Gly-amidoethyl-PEG-methylether:
50 g Aminoethyl-polyethylenglykol-methylether mit einem Molekulargewicht von ca. 5000 wird mit 3,6 g N-Benzyloxycarbonyl-glycylglycin-N-hydroxysuccinimdester (Z-Gly- Gly-OSu) in 100 ml DMF 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Der Rückstand wird in einer Mischung aus Methanol/Wasser 1 : 1 gelöst, mit 2 g Palladium auf Aktivkohle versetzt und unter Wasserstoffathmosphäre (Druck 1 bar) hydriert, bis ca. 230 ml Wasserstoff aufgenommen wurden. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und die verbleibende Mischung nach Einengung über eine Gelfiltration gereinigt. Man erhält nach Trocknung 49 g (= 96% d. Th.) Glycyl-glycyl-amidoethyl-PEG-methylether.
Dieses Produkt wird in 100 ml DMF gelöst und mit 2,2 g S-Acetyl-thioglykolsäure-N- hydroxysuccinimidester über 24 h bei Raumtemperatur verrührt. Anschließend wird die Mischung mit 20 ml wässriger Ammoniaklösung versetzt und 2 Stunden nachgerührt. Das Produkt wird mit wässriger 6 n Salzsäure auf pH 4 angesäuert und eingeengt. Die Reinigung erfolgt über eine Gelfiltrationssäule. Man erhält 42 g (= 85% d. Th.) Thioacetyl-glycyl-glycyl-amidoethyl-polyethylenglykol-methylester.
Beispiel 8b Beschichtung von Strecker-Stents mit Thioacetyl-Gly-Gly-amidoethyl-PEG-methylether und anschließende radioaktive Markierung
a) 2 mg Thioacetyl-Gly-Gly-amidoethyl-PEG-methylether mit einem Molekulargewicht von ca. 5300 wurden in 2 ml Methanol gelöst, unter Zusatz von 1 ml Hexan ausgefällt, in diese Suspension ein 0,5 cm langer Strecker-Stent (SS/5-4, Boston Scientific) getaucht und 15 Minuten mittels Ultraschall inkubiert. Anschließend wurde der Stent herausgenommen und getrocknet. Dieser Vorgang wurde 5 mal wiederholt und abschließend überschüssiges Beschichtungsmaterial durch Waschen mit physiologischer Kochsalzlösung im Ultraschallbad entfernt.
Der so behandelte Stent wurde zur Markierung in eine Lösung des radioaktiven Metallisotops (Tc-99m, Re-186) bestehend aus 5 ml der Lösung (Tc-99 m aus dem Generator, Re-186 käuflich erworben, enthielt ca. 3 MBq Aktivität), 200 µl Phosphatpuffer (Na2HPO4, 0,5 mol/l, pH 8,5), 50 µl einer 0,15 molaren Dinatriumtartratlösung sowie 2,5 µl einer 0,2 molaren SnCl2-Lösung getaucht und 15 Minuten im Ultraschallbad inkubiert. Abschließend wurde in physiologischer Saline 20 Minuten im Ultraschallbad gewaschen. Es verblieben 0,1 MBq Restaktivität auf dem Stent.
Beispiel 8c Beschichtung von Strecker-Stents mit radioaktiv markierten Thioacetyl-Gly-Gly­ amidoethyl-PEG-methylether
0,5 mg Thioacetyl-Gly-Gly-amidoethyl-PEG-methylether mit einem Molekulargewicht von ca. 5300 wurden in 300 µl Phosphatpuffer (Na2HPO4, 0,5 mol/l, pH 8,5) gelöst und 50 µl einer 0,15 molaren Dinatriumtartratlösung sowie 2,5 µl einer 0,2 molaren SnCl2- Lösung zugegeben. Die Mischung wurde mit einer Pertechnetat-Lösung (2 MBq) aus einem Tc-99m-Generator versetzt und 15 min bei 60°C inkubiert. Analog konnte eine Lösung von mit Re-186 markierten Polyethylenglykolen hergestellt werden.
Ein 0,5 cm langer Strecker-Stent (SS/5-4, Boston Scientific) wurde in diese Lösung getaucht und 15 Minuten mittels Ultraschall inkubiert. Anschließend wurde der Stent herausgenommen und getrocknet. Dieser Vorgang wurde mehrmals nacheinander wiederholt, bis die anhaftende Aktivität 0,3 MBq erreicht hatte. Danach wurde 2 mal für 60 Minuten in physiologischer Saline gewaschen. Es verblieb eine Restaktivität von 100 KBq.
Beispiel 9 Beschichtung von Strecker-Stents mit Tc-99m-Asp-Gly-Gly-Cys-Gly-Cys-Phe-(Dr-Trp)- Leu-Asp-Ile-Ile-Trp
0,5 mg des in analog zu Barany und Marrifield, The Peptides; Analysis, Biology, Academic Press, New York, 1990; Stewart and Young, Solid-Phase Peptide Synthesis, 2nd ed., Pierce Chemical Co. Rockford, IL, 1984 hergestellten Asp-Gly-Gly-Cys-Gly- Cys-Phe-(D-Trp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp werden in 300 ml Phosphatpuffer (Na2HPO4, 0,5 mol/l, pH 8,5) gelöst und mit 50 µl einer 0,15 molaren Dinatrium-L-Tartrat-Lösung, 2,5 µl, einer 0,2 molaren Zinn(II) chlorid-Dihydrat-Lösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Pertechnetratlösung (50 mCi = 1,85 GBq) aus einem Mo-99/Tc-99m- Generator versetzt und für 10 min bei Raumtemperatur inkubiert.
Ein 0,5 cm langer Strecker-Stent (SS/5-4, Boston Scientific) wurde fünfmal nacheinander für je 15 min in der Tc-99 m-Peptidlösung inkubiert. Nach jeder Inkubation wurde die am Stent haftende Aktivität mit Hilfe eines handelsüblichen Gammazählers bestimmt. Wie die Abbildung zeigt, verblieb bereits nach einmaliger Inkubation eine Aktivität von 230 µCi auf dem Strecker-Stent.
Die Wiederholungen dieser Inkubation führt zu keiner wesentlich höheren auf den Stent verbleibenden Aktivität. Anschließend wurde der mit den Tc-99m-Peptidlösung beschichtete Stent viermal für je eine Minute und zweimal für 60 min in physiologischer Saline gewaschen. Nach der ersten Spülung verblieben noch 81 µCi auf dem Stent. Die weiteren Spülvorgänge führten zu keiner signifikanten Verringerung der auf dem Stent gebundene Aktivität.
Beispiel 10 Tc-99m-Beschichtung von Strecker-Stents
Ein Wiktor-Stent (22,92 mg, Modell 6570, Medtronic) wird mit 2,56 ml Natrium­ pertechnetat-Lösung (911,5 MBq) überschichtet. Man gibt 256 µl Zinn-(II)-chlorid­ dihydrat-Lösung (5 mg SnCl2 . 2H2O/1 ml 0,01 M HCl) hinzu, stellt das Reaktionsge­ misch für 5 min in ein Ultraschall-Bad und inkubiert abschließend 25 min bei Raum­ temperatur. Der Stent wird getrocknet und 3 × für 15 min mit 2,56 ml 0,9%iger Natrium­ chlorid-Lösung gewaschen. Abschließend überschichtet man erneut mit 2,56 ml 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung und stellt das Reaktionsgemisch für 5 min in ein Ultraschall-Bad. Der getrocknete Wiktor-Stent trägt eine Aktivität von 5,9 MBq-Tc-99m/22,92 mg
(≅ 159,5 µCi/22,92 mg ≅ 6,9 µCi/1 mg).
Beispiel 11 Re-186-Beschichtung von Wiktor-Stents
Ein Wiktor-Stent (22,31 mg, Modell 6570, Medtronic) wird mit 2,5 ml Natrium­ pertechnetat-Lösung (884,1 MBq) überschichtet. Man gibt 249 µl Zinn-(II)-chlorid- dihydrat-Lösung (5 mg SnCl2 . 2H2O/1 ml 0,01 M HCl) hinzu, stellt das Reaktionsge­ misch für 5 min in ein Ultraschall-Bad und inkubiert abschließend 25 min bei Raum­ temperatur. Der Stent wird getrocknet und 3 × für 15 min mit 2,5 ml 0,9%iger Natrium­ chlorid-Lösung gewaschen. Abschließend überschichtet man erneut mit 2,5 ml 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung und stellt das Reaktionsgemisch für 5 min in ein Ultraschall-Bad. Der getrocknete Wiktor-Stent trägt eine Aktivität von 5,2 MBq-Re-186/22,31 mg
(≅ 140,5 µCi/22,31 mg ≅ 6,3 µCi/1 mg).
Beispiel 12 Applikation eines mit Tc-99m beschichteten Wiktor-Stents in der abdominalen Aorta von Kaninchen
Der Wiktor-Stent (Modell 6570, Medtronic) wurde wie in Beispiel 10 beschrieben, mit Tc-99m beschichtet. Einem narkotisierten (Rompun/Ketavet 1 : 2) weißen Neuseeländer Kaninchen (3,2 kg Körpergewicht) wurde die A-femoralis freigelegt. Über eine 5 F- Schleuse wurde der markierte Wiktor-Stent in das Gefäß eingeführt und durch Inflation des Ballonkatheters in der infrarenalen Aorta fixiert. Anschließend wurde der Katheter entfernt und sowohl die A. femoralis als auch die Wunde vernäht. Über einen Zeitraum von 8 h nach Applikation des Stents wurden Ganzkörperszintigramme mit Hilfe einer handelsüblichen Gammakamera angefertigt. Aktivität konnte nur im Bereich des sich in der infrarenalen Aorta des Tieres befindlichen Stents lokalisiert werden. Während des gesamten Untersuchungszeitraumes wurde keine detektierbare Aktivität vom Stent abgespült. Nach 8 h wurde das Kaninchen getötet, der Stent entnommen und die Aktivität im Gammazähler gemessen. Die am Stent haftende Aktivität war genauso hoch wie zu Versuchsbeginn.
Beispiel 13a Zementierung eines Strecker-Stents mit Gold
Ein Strecker-Stent (ca. 200 mg) wird in einem Zementationsgefäß mit Gold beschichtet (2 Minuten 30 mg Gold(III)-chlorid in 30 ml 5%iger aqu. Salzsäure). Der so erhaltene Stent wird 3 mal mit 10%iger aqu. Salpetersäure und 2 mal mit Wasser gewaschen. Anschließend 2 mal mit Acetonitril und getrocknet.
Beispiel 13b Anknüpfung von 11-Amino-undecyl-1-thiol an die Oberfläche
500 mg 11-Aminoundecyl-1-thiol werden in einer Lösung bestehend aus 10 ml 7,5%iger aqu. Salpetersäure/5 ml Tetrahydrofuran/3 ml 1,2-Dichlormethan gelöst. In diese Lösung taucht man den aus Beispiel 13a hergestellten Strecker-Stent unter Schutzgas (im Ultraschall-Bad/37°C). Man beschallt ca. 15 Minuten. Der Stent wird 3 mal mit Ethanol gewaschen, anschließend 2 mal mit Acetonitril.
Beispiel 13c Kupplung mit DTPA-Bis-Anhydrid
Der in Beispiel 13b beschriebene Stent wird in eine 7,5%ige aqu. Natriumcarbonat- Lösung getaucht und unter Rühren wird bei 0°C 500 mg DTPA-Bis-Anhydrid in 5 Portionen zu je 100 mg zugesetzt. Man rührt 10 Minuten bei 0°C. Der Stent wird 2 mal mit 5%iger aqu. Salzsäure, anschließend 3 mal mit Wasser und 2 mal mit Acetonitril gewaschen.
Beispiel 13d Indium-111-Markierung des DTPA-Amid derivatisierten Stents
Der in Beispiel 13c beschriebene Stent wird in eine Lösung von Acetat-Puffer (0,001 mol, pH 5,5) eingetaucht und In-111-Lösung (Ausgangsaktivität: 48,8 MBq) zugegeben. Man rührt 5 Minuten bei Raumtemperatur. Der Stent wird 3 mal mit 3%iger aqu. Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, anschließend 2 mal mit physiologischer Kochsalz- Lösung. Der Stent kann direkt zur Implantation verwendet werden. Der Stent zeigte eine Radioaktivitätsmenge von 1,2 MBq.
Beispiel 14a Kupplung von DOTA an den Stent von Beispiel 13b
Man taucht den aus Beispiel 13b erhaltenen Stent in eine Lösung aus Phosphatpuffer (0,1 mol/l, pH 7,4) und setzt 150 mg 1,4,7,10-Tetra(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraaza­ cyclododecan (DOTA) zu. Man kühlt auf 0°C ab und gibt 200 mg N- Hydroxysulfosuccinimid (Sulfo-NHS) und 200 mg 1-Ethyl-3-(dimethylaminopropyl)- carbodiimid HCl (EDC) zu. Man rührt 30 Minuten bei 0°C. Der Stent wird 2 mal mit Wasser, 2 mal mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen.
Beispiel 14b Markierung mit In-111
Der in Beispiel 14a beschriebene Stent wird in eine Lösung von Acetat-Puffer (0,01 mol, pH 5) eingetaucht und In-111-Lösung (Ausgangsaktivität: 37,3 MBq) zugesetzt. Man erwärmt 30 Minuten auf 50°C. Der Stent wird 2 mal mit 3%iger aqu. Natriumcarbonat- Lösung gewaschen, anschließend 3 mal mit physiologischer Kochsalz-Lösung. Der Stent zeigte eine Radioaktivitätsmenge von 1,45 MBq.
Beispiel 15a Kupplung von 4-Isothiocyanato-benzyl-DTPA an den Stent aus Beispiel 13b
Ein wie in Beispiel 13b präparierter Stent wird in eine Lösung von Natriumcarbonat- Puffer (0,1 mol/l, pH 9) eingetaucht und 100 mg 4-Isothiocyanato-benzyl-DTPA (Gansow, O. WO 91/14459) zugegeben. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Der Stent wird 2 mal mit 3%iger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, anschließend 3 mal mit physiologischer Kochsalzlösung.
Beispiel 15b Markierung mit Cu-67
Der in Beispiel 15a beschriebene Stent wird in eine Lösung von Acetat-Puffer (0,01 mol, pH 5) eingetaucht und Cu-67-Lösung (Ausgangsaktivität: 34,5 MBq) zugesetzt. Man rührt 5 Minuten bei Raumtemperatur. Der Stent wird 2 mal mit 3%iger aqu. Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, anschließend 3 mal mit physiologischer Kochsalz- Lösung. Der Stent zeigte eine Radioaktivitätsmenge von 0,98 MBq.
Beispiel 16a Kupplung von 4-Isothiocyanato-benzyl-DOTA an den Stent aus Beispiel 13b
Ein wie in Beispiel 13b präparierter Stent wird in eine Lösung von Natriumcarbonat- Puffer (0,1 mol/l, pH 9) eingetaucht und 100 mg 4-Isothiocyanato-benzyl-DOTA (Gansow, O. US 4,923,985) zugegeben. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Der Stent wird 2 mal mit 3%iger Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, anschließend 3 mal mit physiologischer Kochsalzlösung.
Beispiel 16b Markierung mit Cu-67
Der in Beispiel 16a beschriebene Stent wird in eine Lösung von Acetat-Puffer (0,01 mol, pH 5) eingetaucht und Cu-67-Lösung (Ausgangsaktivität: 28,6 MBq) zugesetzt. Man rührt 15 Minuten bei 40°C. Der Stent wird 2 mal mit 3%iger aqu. Natriumcarbonat- Lösung gewaschen, anschließend 3 mal mit physiologischer Kochsalz-Lösung. Der Stent zeigte eine Radioaktivitätsmenge von 0,77 MBq.
Beispiel 17a Bisamid von Cystamin mit DTPA
10 g (28 mmol) DTPA-Bis-Anhydrid werden in 100 ml Dimethylsulfoxid suspendiert. Man kühlt auf 0°C und setzt 5,7 g (56 mmol) Triethylamin zu. Anschließend gibt man 1,58 g (7 mmol) Cystamin Dihydrochlorid zu und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man setzt 20 ml Ameisensäure und 1000 ml Diethylether zu. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und an RP18 chromatographiert (Laufmittel: Gradient aus Acetonitril/THF/Wasser). Das nach Eindampfen der Hauptfraktionen erhaltene Produkt wird aus wenig Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1,96 g (31% der Theorie bezogen auf Cystamin) eines farblosen, hygroskopischen Feststoffes.
Wassergehalt: 6,8%
Elementaranalyse (berechnet auf wasserfreie Substanz):
ber.: C 42,57; H 6,03; N 12,41; S 7,10;
gef.: C 42,39; H 5,97; N 12,53; S 7,03.
Beispiel 17b Kupplung von DTPA-Cysteaminamid an einen Gold-zementierten Strecker-Stent (13a)
Der in Beispiel 13a beschriebene Strecker-Stent wird in einer Elektrolyse-Zelle (Abb. 1) fixiert und eine Lösung von Phosphat-Puffer (0,1 mol/l, pH 5) zugegeben. Zu der Lösung gibt man 100 mg der Titelverbindung aus Beispiel 126a und legt eine Spannung von 3 V an. Es wird 15 Minuten bei Raumtemperatur elektrolysiert. Der Stent wird 4 mal mit Wasser gewaschen und kann direkt zur Markierung verwendet werden.
Beispiel 17c Markierung mit In-111
Der in Beispiel 17b beschriebene Stent wird in eine Lösung von Acetat-Puffer (0,01 mol, pH 5) eingetaucht und In-111-Lösung (Ausgangsaktivität: 34,7 MBq) zugesetzt. Man rührt 5 Minuten bei Raumtemperatur. Der Stent wird 2 mal mit 3%iger aqu. Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, anschließend 3 mal mit physiologischer Kochsalz- Lösung. Der Stent zeigte eine Radioaktivitätsmenge von 1,11 MBq.
Beispiel 18 Markierung mit Cu-67
Der in Beispiel 17b beschriebene Stent wird in eine Lösung von Acetat-Puffer (0,01 mol, pH 5) eingetaucht und Cu-67-Lösung (Ausgangsaktivität: 41,2 MBq) zugesetzt. Man rührt 3 Minuten bei Raumtemperatur. Der Stent wird 2 mal mit 3%iger aqu. Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, anschließend 3 mal mit physiologischer Kochsalz- Lösung. Der Stent zeigte eine Radioaktivitätsmenge von 0,97 MBq.
Beispiel 19a Kupplung von N,N-dimethyl-2-(3,3,5,11,13,13-hexamethyl-1,2-dithia-5,8,11-triaza­ cyclotridecan-8-yl)-ethylamin an einen Gold-zementierten Strecker-Stent
Der in Beispiel 13a beschriebene Strecker-Stent wird in einer Elektrolyse-Zelle (Abb. 1) fixiert und eine Lösung von Phosphat-Puffer (0,1 mol/l, pH 5) zugegeben. Zu der Lösung gibt man 100 mg N,N-dimethyl-2-(3,3,5,11,13,13-hexamethyl-1,2-dithia-5,8,11-triaza­ cyclotridecan-8-yl)-ethylamin (hergestellt nach WO 96/11918, Beispiel 27) und legt eine Spannung von 3,5 V an. Es wird 15 Minuten bei Raumtemperatur elektrolysiert. Der Stent wird 4 mal mit Wasser gewaschen und kann direkt zur Markierung verwendet werden.
Beispiel 19b Markierung mit Re-186
Der in Beispiel 19a beschriebene Stent wird in eine Lösung bestehend aus 30 ml Acetat- Puffer (0,01 mol, pH 5 und 100 mg Zinn(II)-chlorid) eingetaucht und Re-186-Lösung (Ausgangsaktivität: 48,3 MBq) zugesetzt. Man rührt 3 Minuten bei Raumtemperatur. Der Stent wird 2 mal mit 3%iger aqu. Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, anschließend 3 mal mit physiologischer Kochsalz-Lösung. Der Stent zeigte eine Radioaktivitätsmenge von 1,44 MBq.
Beispiel 20 Markierung eines Gold-zementierten Stents mit In-111 unter in situ-Kupplung der Titelverbindung aus Beispiel 17a mittels elektrochemischer Reduktion
Der in Beispiel 13a beschriebene Strecker-Stent wird in einer Elektrolyse-Zelle (Abb. 1) fixiert und eine Lösung von Phosphat-Puffer (0,1 mol/l, pH 5) zugegeben. Zu der Lösung gibt man 10 mg der Titelverbindung aus Beispiel 17a, In-111-Lösung (Ausgangsaktivität: 34,6 MBq) und legt eine Spannung von 3 V an. Es wird 15 Minuten bei Raumtemperatur elektrolysiert. Der Stent wird 2 mal mit 3%iger aqu. Natriumcarbonatlösung, 2 mal mit Wasser gewaschen und kann direkt implantiert werden. Der Stent zeigte eine Radio­ aktivitätsmenge von 0,77 MBq.
Beispiel 21 Markierung eines Gold-zementierten Stents mit Cu-67 unter in situ-Kupplung der Titelverbindung aus Beispiel 17a elektrochemischer Reduktion
Der in Beispiel 13a beschriebene Strecker-Stent wird in einer Elektrolyse-Zelle (Abb. 1) fixiert und eine Lösung von Zitronensäure-Puffer (0,1 mol/l, pH 5) zugegeben. Zu der Lösung gibt man 10 mg der Titelverbindung aus Beispiel 17a, Cu-67-Lösung (Ausgangsaktivität: 36,7 MBq) und legt eine Spannung von 1,8 V an. Es wird 15 Minuten bei Raumtemperatur elektrolysiert. Der Stent wird 2 mal mit 3%iger aqu. Natriumcarbonatlösung, 2 mal mit Wasser gewaschen und kann direkt implantiert werden. Der Stent zeigte eine Radioaktivitätsmenge von 0,98 MBq.
Beispiel 22 Markierung mit S-35
Ein nach 13a hergestellter Stent wird in eine Lösung aus 5%iger wässriger Salzsäure gestellt und eine Lösung von S-35-Cystein (Anfangsaktivität 37,5 MBq) hinzugefügt. Man rührt 5 Minuten bei Raumtemperatur. Der Stent wird 4 mal mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen. Es wird eine Radioaktivitätsmenge von 1,35 MBq gemessen.
Bezugszeichenliste
1
Deckel
2
Septum (Spülflüssigkeit)
3
Septum (Aktiv-Lösung)
4
Zelle (Teflon oder Glas)
5
Stent
6
Lösung
7
(+) Pt-Anode, Ringanode
8
Magnetrührstäbchen
9
(-) Pt-Kathode
10
Absperrventil
11
2-Wege-Ventil
Zugabe der Lösungen: Injektionsspritze oder Dosierpumpe
Bei Zugabe mit der Injektionsspritze: Septa in den Deckel setzen.
Wird bei erhöhter Temperatur elektrolysiert, ist die Lösung vorgewärmt.

Claims (8)

1. Radioaktiver Stent mit einem nichtradioaktiven Stentgrundkörper, der an seiner Oberfläche mit einem radioaktiven Isotop beschichtet ist, dadurch gekennzeichnet, daß auf dem Stentgrundkörper zur Fixierung des radioaktiven Isotops ein Haftvermittler angeordnet ist.
2. Radioaktiver Stent gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das radioaktive Isotop ein Isotop der Elemente Ag, Au, Ba, Bi, C, Co, Cr, Cu, Fe, Gd, Hg, Ho, In, Ir, Lu, Mn, Ni, P, Pb, Pd, Pm, Pt, Re, Rh, Ru, S, Sb, Sc, Sm, Tb, Tc oder Y ist.
3. Radioaktiver Stent gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Haftvermittler aus einem Peptid, einem Fett oder aus Gold in Kombination mit einem thiolgruppenhaltigen Komplexbildner besteht.
4. Radioaktiver Stent gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Haftvermittler aus einem komplexbildenden Peptid oder einem komplexbildenden Fett besteht.
5. Verfahren zur Herstellung eines radioaktiven Stents nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein radioaktives Isotop mit einem Haftvermittler bei 0-100°C umgesetzt wird und ein nichtradioaktiver Stent anschließend mit dem radioaktiv markierten Haftvermittler bei 0°-100°C beschichtet wird.
6. Verfahren zur Herstellung eines radioaktiven Stents nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein nichtradioaktiver Stent mit dem Haftvermittler bei 0°-100°C beschichtet wird und anschließend bei 0-100°C mit einer Lösung des radioaktiven Isotops versetzt wird.
7. Verfahren zur Herstellung eines radioaktiven Stents nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß ein nichtradioaktiver Stent mit Gold beschichtet wird und anschließend bei 0-­ 100°C mit einer Lösung einer 35S-markierten Thiolverbindung versetzt wird.
8. Verwendung von Stents gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Implantates zur Prophylaxe von Restenosen.
DE19724230A 1997-04-30 1997-06-03 Radioaktiv beschichtete Stents, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe Expired - Fee Related DE19724230C1 (de)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19724229A DE19724229C1 (de) 1997-04-30 1997-06-03 Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe
DE19724230A DE19724230C1 (de) 1997-04-30 1997-06-03 Radioaktiv beschichtete Stents, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe
DE19724223A DE19724223C1 (de) 1997-04-30 1997-06-03 Verfahren zur Herstellung elektrochemisch beschichteter radioaktiver Stents und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe
CN98804684A CN1109559C (zh) 1997-04-30 1998-04-29 表面放射活性涂层的弹簧的制备方法
PL98336784A PL336784A1 (en) 1997-04-30 1998-04-29 Stens with superficial radioactive coating, method of making them and their application in preventing re-occurrence of stenosis
PCT/EP1998/002527 WO1998048851A2 (de) 1997-04-30 1998-04-29 Oberflächlich radioaktiv beschichtete stents
HU0002984A HUP0002984A3 (en) 1997-04-30 1998-04-29 Stents with a radioactive surface coating, processes for producing the same and their use for restenosis prevention
CA002288155A CA2288155A1 (en) 1997-04-30 1998-04-29 Stents with a radioactive surface coating, processes for producing the same and their use for restenosis prevention
KR1019997009967A KR20010020348A (ko) 1997-04-30 1998-04-29 방사성 표면 코팅을 갖는 스텐트
IL13260998A IL132609A (en) 1997-04-30 1998-04-29 Radioactive stents
EP98929272A EP0979108A2 (de) 1997-04-30 1998-04-29 Oberflächlich radioaktiv beschichtete stents, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur restenoseprophylaxe
NZ500584A NZ500584A (en) 1997-04-30 1998-04-29 Stents with a radioactive surface coating useful for restenosis prevention
AU79100/98A AU739507B2 (en) 1997-04-30 1998-04-29 Stents with a radioactive surface coating, processes for their production and their use for restenosis prophylaxis
JP54660798A JP2001522281A (ja) 1997-04-30 1998-04-29 放射性表面コーティングを有するステント、それらを生産するための方法及びそれらの再狭窄症予防のための使用
SK1486-99A SK148699A3 (en) 1997-04-30 1998-04-29 Stents with a radioactive surface coating, process for their producing and their use in prophylaxy of restenosis
NO19995310A NO312817B1 (no) 1997-04-30 1999-10-29 Stent med radioaktivt overflatebelegg, fremgangsmåte for fremstilling av denne og anvendelse av denne vedrestenoseprofylakse
US09/627,321 US6709693B1 (en) 1997-04-30 2000-07-27 Stents with a radioactive surface coating, processes for their production and their use for restenosis prophylaxis
US10/718,580 US20070032694A1 (en) 1997-04-30 2003-11-24 Stents with a radioactive surface coating, processes for their production and their use for restenosis prophylaxis

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19718341 1997-04-30
DE19718340 1997-04-30
DE19718342 1997-04-30
DE19724230A DE19724230C1 (de) 1997-04-30 1997-06-03 Radioaktiv beschichtete Stents, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe
DE19724229A DE19724229C1 (de) 1997-04-30 1997-06-03 Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe
DE19724223A DE19724223C1 (de) 1997-04-30 1997-06-03 Verfahren zur Herstellung elektrochemisch beschichteter radioaktiver Stents und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19724230C1 true DE19724230C1 (de) 1998-11-26

Family

ID=27545066

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19724229A Expired - Fee Related DE19724229C1 (de) 1997-04-30 1997-06-03 Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe
DE19724230A Expired - Fee Related DE19724230C1 (de) 1997-04-30 1997-06-03 Radioaktiv beschichtete Stents, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe
DE19724223A Expired - Lifetime DE19724223C1 (de) 1997-04-30 1997-06-03 Verfahren zur Herstellung elektrochemisch beschichteter radioaktiver Stents und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19724229A Expired - Fee Related DE19724229C1 (de) 1997-04-30 1997-06-03 Verfahren zur Herstellung radioaktiver Stents und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19724223A Expired - Lifetime DE19724223C1 (de) 1997-04-30 1997-06-03 Verfahren zur Herstellung elektrochemisch beschichteter radioaktiver Stents und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe

Country Status (15)

Country Link
US (2) US6709693B1 (de)
EP (1) EP0979108A2 (de)
JP (1) JP2001522281A (de)
KR (1) KR20010020348A (de)
CN (1) CN1109559C (de)
AU (1) AU739507B2 (de)
CA (1) CA2288155A1 (de)
DE (3) DE19724229C1 (de)
HU (1) HUP0002984A3 (de)
IL (1) IL132609A (de)
NO (1) NO312817B1 (de)
NZ (1) NZ500584A (de)
PL (1) PL336784A1 (de)
SK (1) SK148699A3 (de)
WO (1) WO1998048851A2 (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0955016A3 (de) * 1998-05-05 2000-04-19 Jomed Implantate GmbH Radioaktiver Stent
DE19855786A1 (de) * 1998-12-03 2000-06-08 Lothar Sellin Radioaktiver Carbon Stent
WO2001070295A1 (en) * 2000-03-22 2001-09-27 Zenon Kyriakides Coronary artery stent covered with endothelin receptor antagonist
DE10026540A1 (de) * 2000-05-27 2001-11-29 Gfe Met & Mat Gmbh Gegenstand, insbesondere Implantat
DE10044559A1 (de) * 2000-09-08 2002-04-04 Karlsruhe Forschzent Beschichtetes Implantat

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2137961T3 (es) 1993-07-01 2000-01-01 Schneider Europ Gmbh Aparato medico para el tratamiento de una porcion de vaso sanguineo por medio de radiacion ionizante.
EP0686342B1 (de) 1994-06-10 1998-09-09 Schneider (Europe) GmbH Arzneigerät für die Behandlung eines Teiles von Körpergefäss mittels Ionisierungsbestrahlung
US5871436A (en) * 1996-07-19 1999-02-16 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Radiation therapy method and device
US5924973A (en) 1996-09-26 1999-07-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method of treating a disease process in a luminal structure
EP1011737A2 (de) * 1997-09-18 2000-06-28 Schering Aktiengesellschaft Verfahren zur therapeutischen behandlung proliferativer erkrankungen
US6254552B1 (en) 1997-10-03 2001-07-03 E.I. Du Pont De Nemours And Company Intra-coronary radiation devices containing Ce-144 or Ru-106
US6129658A (en) * 1997-12-10 2000-10-10 Varian Associates, Inc. Method and apparatus creating a radioactive layer on a receiving substrate for in vivo implantation
US6394945B1 (en) * 1997-12-22 2002-05-28 Mds (Canada), Inc. Radioactively coated devices
DE19853067A1 (de) * 1998-11-17 2000-05-18 Jomed Implantate Gmbh Radioaktiver Stent
GB9815158D0 (en) * 1998-07-13 1998-09-09 William Harvey Research Limite Stents
DE19838183A1 (de) * 1998-08-21 2000-03-09 Alexei Kalatchev Verfahren zur Herstellung von Gegenständen mit einer gekapselten Radioaktivität, insbesondere bei medizinischen Implantaten
DE19855421C2 (de) * 1998-11-02 2001-09-20 Alcove Surfaces Gmbh Implantat
FR2797175A1 (fr) * 1999-08-02 2001-02-09 Jacques Seguin Dispositif permettant de traiter le re-retrecissement de conduits corporels consecutif a la pose d'un stent
CA2387477A1 (en) * 1999-08-23 2001-03-01 Angiogene Inc. Radioactively coated device and method of making same for preventing restenosis
US6398709B1 (en) 1999-10-19 2002-06-04 Scimed Life Systems, Inc. Elongated member for intravascular delivery of radiation
EP1103234B1 (de) 1999-11-23 2007-01-24 Sorin Biomedica Cardio S.R.L. Verfahren zur Übertragung radioaktiver Stoffe auf Stents in der Angioplastie und Bausatz
US6416457B1 (en) 2000-03-09 2002-07-09 Scimed Life Systems, Inc. System and method for intravascular ionizing tandem radiation therapy
DE10107675B4 (de) * 2001-02-19 2004-11-25 Implantcast Gmbh Endoprothese und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2002066092A2 (en) * 2001-02-23 2002-08-29 Angiogene Inc. Drug eluting device for treating vascular diseases
DE10112518A1 (de) * 2001-03-09 2002-09-19 Schering Ag Radioaktiv beschichtete Stents
US20040225326A1 (en) * 2001-05-07 2004-11-11 Weiner Mike L. Apparatus for the detection of restenosis
AU2002345328A1 (en) 2001-06-27 2003-03-03 Remon Medical Technologies Ltd. Method and device for electrochemical formation of therapeutic species in vivo
EP1425067A2 (de) * 2001-08-13 2004-06-09 Schering Aktiengesellschaft Radioaktive implantierbare vorrichtungen und verfahren und geräte für ihre herstellung und verwendung
DE10216971A1 (de) * 2002-04-16 2003-10-30 Lothar Sellin Medizinisches Implantat, vorzugsweise Stent und Verfahren zu dessen Herstellung
US8066854B2 (en) * 2002-12-18 2011-11-29 Metascape Llc Antimicrobial coating methods
US8894969B2 (en) 2003-04-30 2014-11-25 Althera Medical Ltd. Method and device for radiotherapy
US7488343B2 (en) 2003-09-16 2009-02-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices
US8137397B2 (en) * 2004-02-26 2012-03-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices
JP2008507954A (ja) * 2004-06-14 2008-03-21 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 硬い金属イオンのアフィニティークロマトグラフィーを用いた、ペプチド精製
US8840660B2 (en) 2006-01-05 2014-09-23 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioerodible endoprostheses and methods of making the same
US8089029B2 (en) 2006-02-01 2012-01-03 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioabsorbable metal medical device and method of manufacture
US8738019B2 (en) 2006-03-07 2014-05-27 Qualcomm Incorporated Method and system for deassignment of resources in a wireless communication system
US8048150B2 (en) 2006-04-12 2011-11-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis having a fiber meshwork disposed thereon
JP2009545407A (ja) 2006-08-02 2009-12-24 ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド 三次元分解制御を備えたエンドプロテーゼ
US8128689B2 (en) 2006-09-15 2012-03-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioerodible endoprosthesis with biostable inorganic layers
WO2008034013A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Boston Scientific Limited Medical devices and methods of making the same
US8808726B2 (en) 2006-09-15 2014-08-19 Boston Scientific Scimed. Inc. Bioerodible endoprostheses and methods of making the same
EP2068782B1 (de) 2006-09-15 2011-07-27 Boston Scientific Limited Biologisch erodierbare endoprothesen
WO2008034047A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Boston Scientific Limited Endoprosthesis with adjustable surface features
JP2010503482A (ja) 2006-09-18 2010-02-04 ボストン サイエンティフィック リミテッド 内部人工器官
US20080175887A1 (en) 2006-11-20 2008-07-24 Lixiao Wang Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8430055B2 (en) * 2008-08-29 2013-04-30 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
WO2008083190A2 (en) 2006-12-28 2008-07-10 Boston Scientific Limited Bioerodible endoprostheses and methods of making same
JP2008305262A (ja) * 2007-06-08 2008-12-18 Konica Minolta Business Technologies Inc サーバ及びシンクライアント環境でのプリンタ紹介方法
US8052745B2 (en) 2007-09-13 2011-11-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis
US7998192B2 (en) 2008-05-09 2011-08-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprostheses
US8236046B2 (en) 2008-06-10 2012-08-07 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioerodible endoprosthesis
US7985252B2 (en) 2008-07-30 2011-07-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Bioerodible endoprosthesis
DE102008038368A1 (de) * 2008-08-19 2010-02-25 Biotronik Vi Patent Ag Verwendung von organischen Gold-Komplexen als bioaktive und radioopaque Stentbeschichtung für permanente und degradierbare vaskuläre Implantate
US8382824B2 (en) 2008-10-03 2013-02-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical implant having NANO-crystal grains with barrier layers of metal nitrides or fluorides
US8267992B2 (en) 2009-03-02 2012-09-18 Boston Scientific Scimed, Inc. Self-buffering medical implants
WO2011119573A1 (en) 2010-03-23 2011-09-29 Boston Scientific Scimed, Inc. Surface treated bioerodible metal endoprostheses
WO2017070147A1 (en) * 2015-10-23 2017-04-27 Boston Scientific Scimed, Inc. Radioactive stents
CN110603076A (zh) 2017-05-11 2019-12-20 阿尔法陶医疗有限公司 用于近距离放射治疗装置的聚合物涂层
US11857803B2 (en) 2020-12-16 2024-01-02 Alpha Tau Medical Ltd. Diffusing alpha-emitter radiation therapy with enhanced beta treatment

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0433011A1 (de) * 1989-12-11 1991-06-19 Robert E. Fischell Intraarterielle Stützeinrichtung mit der Fähigkeit der Hemmung einer Intimahyperplasie
US5176617A (en) * 1989-12-11 1993-01-05 Medical Innovative Technologies R & D Limited Partnership Use of a stent with the capability to inhibit malignant growth in a vessel such as a biliary duct
US5213561A (en) * 1990-09-06 1993-05-25 Weinstein Joseph S Method and devices for preventing restenosis after angioplasty
US5302168A (en) * 1991-09-05 1994-04-12 Hess Robert L Method and apparatus for restenosis treatment
DE4315002C1 (de) * 1993-05-06 1994-08-18 Kernforschungsz Karlsruhe Gefäßimplantat
EP0679372A2 (de) * 1994-04-25 1995-11-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Strahlungsundurchlässige Stentsmarkierungen
US5484384A (en) * 1991-01-29 1996-01-16 Med Institute, Inc. Minimally invasive medical device for providing a radiation treatment

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0556940A1 (de) * 1986-02-24 1993-08-25 Robert E. Fischell Intravaskulärer Stent
US4994013A (en) * 1988-07-28 1991-02-19 Best Industries, Inc. Pellet for a radioactive seed
ATE182478T1 (de) * 1995-01-17 1999-08-15 Christoph Hehrlein Ballon-katheter zur verhinderung der re-stenose nach angioplastie, und verfahren zum herstellen eines ballon-katheters
US5722984A (en) * 1996-01-16 1998-03-03 Iso Stent, Inc. Antithrombogenic radioactive coating for an intravascular stent
US5871436A (en) * 1996-07-19 1999-02-16 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Radiation therapy method and device
US6261320B1 (en) * 1996-11-21 2001-07-17 Radiance Medical Systems, Inc. Radioactive vascular liner
US5919126A (en) * 1997-07-07 1999-07-06 Implant Sciences Corporation Coronary stent with a radioactive, radiopaque coating
US5851315A (en) * 1997-07-16 1998-12-22 Iso-Science Laboratories, Inc. Process for producing radioisotope source
US6103295A (en) 1997-12-22 2000-08-15 Mds Nordion Inc. Method of affixing radioisotopes onto the surface of a device
KR100228188B1 (ko) * 1997-12-24 1999-11-01 김성년 방사성 스텐트 및 그의 제조방법
JP2002503533A (ja) * 1998-02-19 2002-02-05 ラディアンス・メディカル・システムズ・インコーポレイテッド 放射性ステント

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0433011A1 (de) * 1989-12-11 1991-06-19 Robert E. Fischell Intraarterielle Stützeinrichtung mit der Fähigkeit der Hemmung einer Intimahyperplasie
US5176617A (en) * 1989-12-11 1993-01-05 Medical Innovative Technologies R & D Limited Partnership Use of a stent with the capability to inhibit malignant growth in a vessel such as a biliary duct
US5213561A (en) * 1990-09-06 1993-05-25 Weinstein Joseph S Method and devices for preventing restenosis after angioplasty
US5484384A (en) * 1991-01-29 1996-01-16 Med Institute, Inc. Minimally invasive medical device for providing a radiation treatment
US5302168A (en) * 1991-09-05 1994-04-12 Hess Robert L Method and apparatus for restenosis treatment
EP0539165A1 (de) * 1991-10-21 1993-04-28 Robert E. Fischell Gallengangstent
DE4315002C1 (de) * 1993-05-06 1994-08-18 Kernforschungsz Karlsruhe Gefäßimplantat
WO1994026205A1 (de) * 1993-05-06 1994-11-24 Kernforschungszentrum Karlsruhe Gmbh Gefässimplantat
EP0679372A2 (de) * 1994-04-25 1995-11-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Strahlungsundurchlässige Stentsmarkierungen

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0955016A3 (de) * 1998-05-05 2000-04-19 Jomed Implantate GmbH Radioaktiver Stent
DE19855786A1 (de) * 1998-12-03 2000-06-08 Lothar Sellin Radioaktiver Carbon Stent
WO2001070295A1 (en) * 2000-03-22 2001-09-27 Zenon Kyriakides Coronary artery stent covered with endothelin receptor antagonist
DE10026540A1 (de) * 2000-05-27 2001-11-29 Gfe Met & Mat Gmbh Gegenstand, insbesondere Implantat
DE10044559A1 (de) * 2000-09-08 2002-04-04 Karlsruhe Forschzent Beschichtetes Implantat

Also Published As

Publication number Publication date
AU739507B2 (en) 2001-10-11
NO995310D0 (no) 1999-10-29
JP2001522281A (ja) 2001-11-13
AU7910098A (en) 1998-11-24
CN1109559C (zh) 2003-05-28
US20070032694A1 (en) 2007-02-08
DE19724229C1 (de) 1999-04-01
WO1998048851A3 (de) 1999-04-22
CN1254295A (zh) 2000-05-24
WO1998048851A2 (de) 1998-11-05
IL132609A0 (en) 2001-03-19
CA2288155A1 (en) 1998-11-05
PL336784A1 (en) 2000-07-17
NO312817B1 (no) 2002-07-08
US6709693B1 (en) 2004-03-23
IL132609A (en) 2005-08-31
HUP0002984A3 (en) 2003-05-28
NO995310L (no) 1999-10-29
SK148699A3 (en) 2000-07-11
EP0979108A2 (de) 2000-02-16
KR20010020348A (ko) 2001-03-15
NZ500584A (en) 2001-11-30
HUP0002984A2 (hu) 2000-12-28
DE19724223C1 (de) 1998-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE19724230C1 (de) Radioaktiv beschichtete Stents, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe
DE19718339A1 (de) Polymer beschichtete Stents, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe
DE69738353T2 (de) Radiometall-bindende peptide analoge
DE69635080T2 (de) Radiometall-bindende analoge von lhrh
DE69819478T2 (de) Verfahren zum Nachweis und zur Lokalisierung maligner menschlicher Pankreastumore
DE69837038T2 (de) Tetraaza- oder n2s2-komplexanten, und deren verwendung in der radiodiagnostik oder radiotherapie
DE3930674A1 (de) Bifunktionelle chelatbildner zur komplexierung von tc- und re-isotopen, verfahren zu ihrer herstellung und darstellung von konjugaten daraus sowie deren verwendung in diagnostik und therapie
WO2000018439A2 (de) Verwendung von neoangiogenese-markern für diagnose und therapie von tumoren
DE69828779T2 (de) Radionukleiide assoziierte nukleotid-polyphosphate zur bilddarstellung von tumoren
DE19536783A1 (de) Bifunktionelle Nicotinamid-Chelatbildner vom Typ N¶2¶S¶2¶ für radioaktive Isotope
US20020004031A1 (en) Process for therapeutic treatment of proliferative diseases
DE60206599T2 (de) Biotin-derivate und ihre konjugaten mit chelatierungsmitteln
DE4310999C2 (de) Bifunktionelle chalkogenatom-unterbrochene Chelatbildner vom Typ XN¶1¶S¶1¶X' für radioaktive Isotope und deren Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE69922052T2 (de) Immobilisierte marker-verbindungen und verfahren
WO1998041540A1 (de) Radiomarkierte somatostatin rezeptor-liganden zur diagnose und therapie
DE60035787T2 (de) Neuropeptid-Y1-Rezeptor-bindende Verbindungen zur Behandlung und Diagnose von Krebserkrankungen
DE4337599A1 (de) Metallbindende cysteinfreie Peptide für Diagnose und Therapie, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP1011737A2 (de) Verfahren zur therapeutischen behandlung proliferativer erkrankungen
DE19652374A1 (de) Verwendung von Endothelin-Konjugaten in der Therapie, neue Endothelin-Konjugate, diese enthaltende Mittel, sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE19742880A1 (de) Verfahren zur therapeutischen Behandlung proliferativer Erkrankungen
WO1996002500A1 (de) Technetium-sulfonamid-komplexe, deren verwendung, diese enthaltende pharmazeutische mittel, sowie verfahren zur herstellung der komplexe und mittel
DE19741695C1 (de) Verwendung von radioaktiv markierten kolloidalen Lösungen zur Restenoseprophylaxe
CZ382399A3 (cs) Stenty, na povrchu radioaktivně povlečené, způsob jejich výroby a jejich použití v profylaxi restenosy
MXPA99009919A (en) Stents with a radioactive surface coating, processes for producing the same and their use for restenosis prevention

Legal Events

Date Code Title Description
8100 Publication of patent without earlier publication of application
D1 Grant (no unexamined application published) patent law 81
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee