DE1932581B2 - Verfahren zur kontinuierlichen Bestimmung des Glukose-Gehaltes von biologischen Flüssigkeiten - Google Patents

Verfahren zur kontinuierlichen Bestimmung des Glukose-Gehaltes von biologischen Flüssigkeiten

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Description

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur kontinuierlichen Bestimmung des Glukose-Gehaltes von biologischen Flüssigkeiten, bei welchem die Glukose mittels des Enzyms Glukose-Oxydase unter Zerlegung in Glukon-Säurc und Wasserstoff-Peroxyd in einem Jodid-Ionen enthaltenden Elektrolyten umgesetzt wird, und über das gebildete Jod die Glukose-Konzentration auf elektrochemischem Wege bestimmt wird.
Die Bestimmung der Konzentration organischer Bestandteile in biologischen Flüssigkeiten, wie Blut, ist für die Medizin und die Biochemie von großer Bedeutung. Insbesondere ist die direkte, genaue, schnelle und einfache Bestimmung der Konzentration von Glukose in biologischen Flüssigkeiten, beispielsweise im Blut, für den behandelnden und den diagnostizierenden Arzt ein Hilfsmittel von großem Wert. Zur Verdeutlichung der Bedeutung dieses Hilfsmittels sei auf Diabetiker hingewiesen, die durch entsprechende Diät ihre Zuckeraufnahme regeln müssen, und die durch regelmäßige Messung ihres Blutzuckergehaltes hierzu angeleitet werden müssen. Noch größere Bedeutung kommt der genauen und empfindlichen Bestimmung der Glukose-Konzentration bei der Früherkennung von Zuckerkrankheiv zu.
Es ist bekannt, zur Analyse der in biologischen Flüssigkeiten vorhandenen Glukose die katalytische Wirkung des Enzyms Glukose-Oxydase auf eine Probe der zu untersuchenden Glukose zu benutzen. Hierbei wird die Glukose durch aerobische Oxydation in Glukonsäure und Wasserstoff-Peroxyd verlegt, und die Reaktionsgeschwindigkeit sowie die Menge der erzeugten Reaktionsprodukte sind Funktionen der in der Probe vorhandenen Glukose. Bei einem bekannten Verfahren dieser Art wird eine kolometrische Meßanordnung verwendet, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu bestimmen. Bei diesem Verfahren sind schwerfällige Meßanordnungen und komplizierte Zeitgebungseinrichtungen erforderlich, um Messungen in genau abgestimmten Zeitintervallen durchzuführen. Das eigentliche Problem der kolometrischen Meßmethoden liegt jedoch darin, daß die Messung nicht direkt ist, sondern daß eine Reihe von komplizierten Anordnungen in Verbindung mit mehreren Vtifahrensschritten verwendet werden muß, um eine lediglich indirekte Bestimmung zu ermöglichen. So müssen beispielsweise in vielen Fällen vor der Messung Trennungsprozesse durchgeführt werden, um bestimmte Bestandteile aus der Gesamtflüssigkeit auszusondern. Außerdem müssen für jede Messung sorgfältig präparierte Reagenzien und genau abgemessene Proben vorbereitet werden. Dies führt in vielen Fällen dazu, daß es zweifelhaft erscheint, ob die erhaltenen Meßergebnisse die ursprüngliche Zusammensetzung der Probe richtig wiedergeben. Durch die vorgenommenen Veränderungen wird gewöhnlich auch die Probe zerstört, so daß sie danach nicht mehr verwendet werden kann.
Andere bekannte Meßverfahren, die nach diesem Prinzip arbeiten, benutzen elektrochemische Methoden. Bei einem bekannten Verfahren dieser Art wird das bei der Oxydation der Glukonsäure gebildete Wasserstoff-Peroxyd in einer elektrolytischen Zelle mit Kalium-Ferrocyanid K4Fe(CN)6 umgesetzt. Dabei wird das Kalium-Ferrocyanid zu Kalium-Ferricyanid K3Fe(CN)6 oxydiert. Hierdurch ergibt sich eine Änderung der elektrischen Leitfähigkeit, die mit einer Brückenmethode gemessen wird. Bei diesem Verfahren ist während einer bestimmten Zeit nach dem Reaktionsbeginn die Bildung des Kalium-Ferricyanid und damit die Änderung der elektrischen Leitfähigkeit der Glukosekonzentration proportional.
Bei einem anderen bekannten Verfahren, das nach diesem Prinzip arbeitet, wird das gebildete Wasserstoff-Peroxyd in einer elektrolytischen Zelle mit Jodid-Ionen zur Reaktion gebracht, wobei die Jodid-Ionen zu Jod oxydiert werden. Die Änderung der Jodid-Ionen-Konzentration in der Zelle bewirkt eine Änderung der elektromotorischen Kraft EMK, die mit einer Potentiometeranordnung gemessen wird. Mit Hilfe dieser Methode kann aus der abgelaufenen Zeit vom Beginn der Reaktion bis zum Ende der auftretenden EMK-Änderungen der Glukose-Gehalt der Lösung berechnet werden.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Bestimmung des Glukosegehaltes von biologischen Flüssigkeiten anzugeben, das eine sehr einfache, schnelle, direkte und zerstörungsfreie Messung ermöglicht. Die zu untersuchende biologische Flüssigkeit soll als Ganzes verwendet werden können, und es sollen nur kleine Mengen der Flüssigkeit als zu analysierende Proben erforderlich sein. Das Verfahren soll kontinuierlich arbeiten und keine externe Energiequelle benötigen.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe bei einem Verfahren der eingangs genannten Art dadurch gelöst, daß die Glukose in eine Reaktionszelle mittels einer semipermeablen Membran unter der Wirkung eines durch ständige Regenerierung der Jodid-Ionen in ei-
nem galvanisch-coulometrischen System dauernd aufrechterhaltenen Konzentrationsgradieiiten zwischen der Flüssigkeitsprobe und der Reaktionszelle eindiffundiert wird, und daß der von der Diffusionsgeschwindigkeit abhängige, bei der P.egenerierung der Jodid-Ionen fließende Stiom als Maß für die Glukose-Konzentration %'erwendet wird.
Das eifingungsgemäße Verfahren ist in vorteilhafter Weise so ausgebildet, daß das galvanisch-coulornetrische System durch eine Quecksilber-Kalomel-Elektrode und eine Platin-Gegenelektrode gebildet wird. Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß dem Elektrolyten Ammonium -Molybdat als Katalysator bei der Zersetzung des Wasserstoff-Peroxyds beigefügt wird.
Die Erfindung wird an Hand eines durch eine Zeichnung erläuterten Ausführungsbeispiels beschrieben.
Die Figur zeigt, in schematischer Darstellung, eine Anordnung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Glukose-Meßverfahrens im Schnitt.
Der in der Figur dargestellten Meßanordnung wird eine biologische Flüssigkeit, z. B. Blut oder Urin, durch die Kapillare 1, wie durch den Pfeil angedeutet, zugeführt. Die Flüssigkeit gelangt als Ganzes in die Vorratskammer 2. Von dieser Kammer diffundiert die Glukose durch die semipermeable Membran 3 in die Reaktionskammer 4, in welcher sich eine elektrolytische Lösung mit dem Enzym Glukose Oxydase befindet.
Die Membran 3 wird in ihrer Lage durch die Gummidichtung 5 fixiert, durch die auch der Gefäßkörper 6 gegen die Innenfläche des Aufsatzes 7 abgedichtet wird. Eine zusätzliche Dichtung wird durch den Gummiring 8 erzielt. Der Gefäßkörper 6 und der Aufsatz 7 werden durch die Dichtungsmuffe 9 zusammengehalten.
Die mit dem Elektrolyten gefüllte Reaktionskammer 4 ist durch den Kana' 10 mit der ringförmigen Kammer 11 verbunden, so daß zwischen der KaIomel-Elektrode und der gitterförmigen Platin-Elektrode 13 eine elektrolytische Verbindung vorhanden ist. Als Elektrolyt wird eine der bekannten, starken elektrolytischen Puffer-Lösungen verwendet, die Jodid-Ionen enthält.
Bei der dargestellten Anordnung wurden gute Ergebnisse erzielt mit einer handelsüblichen Standard-Kalomel-Elektroue und einem Elektrolyten, bestehend aus 1 Mol/L KCL, 0,05 Mol/L KJ, 0,025 Mol/L KH2PO4,0,001 Mol/L (NHJ2 MO4 und 0,025 Mol/L K2HPO4. In dem Elektrolyten sind ferner 0,5 g/% des Enzyms Glukose-Oxydase in Pulverform enthalten. Das Enzym kann auch in anderer Form, beispielsweise als fester Körper, in die Reaktionskammer eingebracht werden.
Der Gefäßkörper 6 wird oben durch den Deckel 14 abgeschlossen, wobei der Gummiring 15 eine Dichtung zwischen dem Gefäßkörper und der KaIomel-Elektrode 12 bildet. Die Kalomel-Elektrode 12 und die gitterförmige Platin-Elektrode 13 sind durch den Strommesser 16 miteinander verbunden.
Das in dieser Anordnung durchgeführte Meßverfahren verläuft folgendermaßen:
Die in der zu untersuchenden Flüssigkeit als solcher enthaltene Glukose diffundiert durch die semipermeable Membran 3 aus der Vorratskammer 2 in die Reaktionskammer 4. Die Membran 3 ist durchlässig für die Glukose, aber undurchlässig für die in der Reaktionskammer enthaltene Glukose-Oxydase. Infolge des Konzentrationsgradienten zwischen der Flüssigkeitsprobe und der Zusammensetzung der Reaktionsprodukte in der Reaktionskammer und der damit ver-
bundenen Energiedifferenz tritt eine spontane Glukose-Diffusion in der Reaktionskammer auf. Dieser Konzentrationsgradient wird, wie noch im einzelnen erläutert wird, dauernd aufrechterhalten durch elektrochemische Maßnahmen, durch welche die Reaktionsprodukte entfernt und verbraucht werden.
Unter der katalytischen Wirkung der Glukose-Oxydase in der Reaktionskammer 4 wird die durch die Membran 3 eindiffundierte Glukose unter Bildung
1S von Glukon-Säure und Wasserstoff-Peroxyd oxydiert. Da in der R^aktionskammer 4 Jodid-Ionen enthalten sind, wird das Wasserstoff-Peroxyd nach folgender Gleichung zersetzt:
ao H2O2+ 2J-+ H+=J2 +2H2O
Als Katalysator für diese Reaktion sind Spuren von Ammonium-Molybdat der elektrolytischen Lösung zugesetzt.
Die verbrauchten Jodid-Ionen werden aus dem gebildeten Jod durch ein galvanisches, coulometrisches System regeneriert nach der Gleichung:
Diese galvanische, coulometrische Reduktion er-
folgt durch die elektrochemische Reaktion zwischen der Kalomel-Elektrode 12 und der Platin-Elektrode 13. Die Elektroden sind einerseits durch die elektrolytische Lösung im Kanal 10 und in der Kammer 4 elektrochemisch und andererseits durch den Strommesser 16 elektrisch miteinander verbunden. Einen Teil der elektrochemischen Reaktion bildet der Mechanismus der Kalomel-Elektrode, durch welchen die für die Jodid-Reduktion erforderlichen Elektronen geliefert werden.
Bei diesem Mechanismus wird ein Metall an der Kalornel-Elektrode oxydiert. Bei einer Quecksilber-Quecksilber(I)-Chlorid-Elektrode wird das Quecksilber oxydiert, so daß die für die Jodid-Reduktion erforderlichen Elektronen frei werden. Die Platin-Elektrode und das Jod bilden ein System, das diese Elektronen verbraucht. Dabei ist die durch die Kalomel-Elektrode freiwerdende Energie groß genug, um den Prozeß aufrechtzuerhalten. Die an der Kalomel-Elektrode freiwerdenden Elektronen bewirken somit die Reduktion des Jod an der Platin-Elektrode, und der im Strommesser 16 gemessene Strom zeigt die Reduktionsgeschwindigkeit an. Die bei diesem Prozeß regenerierten Jodid-Ionen stehen ihrerseits wieder für die Zersetzung des Wasserstoff-Peroxyds zur Verfügang.
Das galvanische, coulometrische System verhält sich somit wie eine Brennstoffzelle, die das als Reaktionsprodukt entstehende Wasserstoff-Peroxyd verbraucht. Eine externe Stromquelle ist dabei nicht er-
forderlich. Da das gebildete Jod durch elektrochemische Reduktion zu Jodid regeneriert wird, findet in der Zusammensetzung der elektrolytischen Lösung keine Veränderung statt mit der Ausnahme, daß die Glukon-Säure angereichert werden kann. Diese wird jedoch durch die starke puffernde Wirkung des Elektrolyten neutralisiert.
Unter dem Einfluß des coulometrischen Systems wirkt die Membran 3 nicht nur in der Weise, daß sie
Glukose aus der biologischen Flüssigkeit extrahiert, sondern auch als Regulator zur Steuerung der Geschwindigkeit der gesamten Reaktion, wobei die Diffusionsgeschwindigkeit nur von der Konzentration abhängt.
Die Erklärung hierfür ist folgende:
Wenn das Blut beginnt, in die Reaktionskammer hineinzudiffundieren, so ist in der Kammer wenig Glukose vorhanden, und die Glukose-Konzentration ist daher klein. Zu diesem Zeitpunkt hängt die Wirkung des Enzyms von der Glukose-Konzentration in der Reaktionskammer ab. Infolgedessen wird nur ein Bruchteil der Glukose-Moleküle zerlegt. Es findet daher in der Reaktionskammer eine Akkumulierung von Glukose statt. Der durch den Strommesser 16 fließende Strom zeigt dabei eine wachsende Konzentration in der Reaktionskammer 4 an.
Mit dem Anwachsen des Glukose-Anteils in der Reaktionskammer erhöht sich auch die Reaktionsgeschwindigkeit des Enzyms. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann dabei durch Katalysatoren erhöht werden, indem beispielsweise Spuren von Gelatine zugefügt werden oder indem das Enzym in einer eisenhaltigen Suspension eingebracht wird. Das Anwachsen der Geschwindigkeit der Enzymreaktion wird entsprechend dem Massenwirkungsgesetz durch das Wirksamwerden des coulometrischen Systems unterstützt.
Die Ansammlung von Glukose und die damit verbundene Steigerung der Glukose-Konzentration in der Reaktionskammer bewirkt ein Abnehmen der Diffusionsgeschwindigkeit der Glukose durch die Membran. Bei dieser Verringerung der Diffusionsgeschwindigkeit, bei der auch das Anwachsen der Glukose-Konzentration verringert wird, wird ein Gleichgewichtszustand erreicht, in welchem die Diffusionsgeschwindigkeit der Glukose der Zersetzungsgeschwindigkeit bei der Enzym-Reaktion entspricht. Zu diesem Zeitpunkt ist die Glukose-Konzentration in der Reaktionskammer konstant geworden, da die Anzahl der durch die Enzym-Reaktion pro Zeiteinheit zerlegten Glukose-Moleküle der Anzahl der durch die Membran 3 pro Zeiteinheit diffundierenden Moleküle entspricht.
Trotz der Tatsache, daß Glukose kontinuierlich
ίο konvertiert wird, ergibt sich somit ein Gleichstrom unveränderlicher Stärke. Das angewendete Meßverfahren ist somit unabhängig von der Reaktionsgeschwindigkeit und liefert eine Anzeige der Glukose-Konzentration durch einen kontinuierlichen Gleich-
»5 strom. Wenn die Glukose in der Reaktionskammer 4 ihre konstante Konzentration erreicht hat, hängt die Anzeige am Strommesser 16 nur von der Diffusionsgeschwindigkeit der Glukose durch die Membran ab. Zu diesem Zeitpunkt ist die Glukose-Diffusion, die
« eine lineare Funktion der Glukose-Konzentration ist, der einzige Mechanismus, der die Geschwindigkeit bestimmt, und der Faktor, durch den die Stromstärke gesteuert wird.
Es hat sich gezeigt, daß das beschriebene Meßverfahren bei Proben von nur 20 Mikroliter verwendbar ist und daß es empfindlich genug ist, um Messungen von 0 bis 10 mg Glukose pro 100 cm3 Urin und von 0 bis 1000 mg Glukose pro 100 cm3 Blut zu ermöglichen. Durch diese Empfindlichkeit ist das Verfahren sowohl für die Früherk-nnung als auch für schwere Fälle von Zuckerkrankheit geeignet. Das beschriebene Meßverfahren hat dank seiner erwähnten vorteilhaften Eigenschaften ein weites Anwendungsgebiet. Dieses erstreckt sich von einer durch einen Computer gesteuerten, biologischen Analyse bis zu einer tragbaren Meßeinrichtung.
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur kontinuierlichen Bestimmung des Glukose-Gehaltes von biologischen Flüssigkeiten, bei welchem die Glukose mittels des Enzyms Glukose-Oxydase unter Zerlegung in GIukon-Säure und Wasserstoffperoxyd in einem Jodid-Ionen enthaltenden Elektrolyten umgesetzt wird, und über das gebildete Jod die Glukose-Konzentration auf elektrochemischem Wege bestimmt wird, dadurch gekennzeichnet,daß die Glukose in eine Reaktionszelle mittels einer semipermeablen Membran unter der Wirkung eines durch ständige Regenerierung der Jodid-Io- 1S nen in einem galvanisch-coulometrischen System dauernd aufrechterhaltenen Konzentrationsgradienten zwischen der Flüssigkeitsprobe und der Reaktionszelle eindiffundiert wird, und daß der von dci Diffusionsgeschwindigkeit abhängige, bei der Regenerierung der Jodid-Ionen fließende Strom als Maß für die Glukose-Konzentration verwendet wird.
2. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das galvanisch-coulometrische System durch eine Quecksilber-Kalomel-Elektrode und eine Platin-Gegenelektrode gebildet wird.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß dem Elektrolyten Ammonium-Molybdat als Katalysator bei der Zersetzung des Wasserstoff-Peroxyds beigefügt wird.
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