DE10392210T5

DE10392210T5 - Verfahren und Vorrichtung zum Überwachen einer analytischen Konzentration mittels einer Osmose-Differenz-Druckmessung

Info

Publication number: DE10392210T5
Application number: DE10392210T
Authority: DE
Inventors: Kasper Oktavio Schweitz; Holger Dirac
Original assignee: Danfoss AS
Current assignee: Danfoss AS
Priority date: 2002-01-23
Filing date: 2003-01-21
Publication date: 2004-12-23
Also published as: WO2003061475A1; US20050154272A1

Abstract

Vorrichtung mit mindestens zwei Kammern, von denen die eine mindestens teilweise gegenüber der Umgebung durch eine erste Gruppe von Barrieren abgegrenzt ist, die für eine Gruppe von Stoffen permeabel ist, während die andere (n) Kammer (n) von dieser einen Kammer durch eine zweite Gruppe von Barrieren getrennt ist/sind, die nur für eine Untergruppe dieser Stoffe permeabel ist, wobei nur eine Untergruppe der Stoffe, die in diese eine Kammer eindringt, weiter in die andere(n) Kammer(n) eindringt.

Description

Die Erfindung betrifft biologische Sensoren, insbesondere implantierbare Sensoren zum Überwachen von Stoffen, wie Glucose, in einem Lebewesen, z. B. im menschlichen oder tierischen Körper. Außerdem, aber nicht ausschließlich, bezieht sich diese Erfindung besonders auf biologische Sensoren zum Messen von Glucose im Blut oder Gewebe eines Diabetes-Patienten.
Diabetes-Patienten können ihre Lebensqualität dadurch verbessern, daß Ihre Blutglucosekonzentration nahe bei dem natürlichen Wert einer gesunden Person gehalten wird. Um diese natürliche Konzentration zu erreichen, müssen Diabetes-Patienten ihre Glucosekonzentration häufig messen und ihre Insulindosis in Abstimmung mit der gemessenen Konzentration anpassen. Üblicherweise wird eine Blutprobe zur Messung der Blutglucosekonzentration entnommen. Hierzu gibt es mehrere verschiedene Glucosetestgeräte auf dem Markt, mit denen die Blutproben gemessen werden können. Der Nachteil dieser Glucosetestgeräte ist, daß dem Körper an geeigneter Stelle eine Blutprobe entnommen werden muß.
Selbstüberwachungsvorrichtungen, die auf kapillarer Blutglucose basieren, sind zwar üblich, aber bedürfen wiederholter und häufiger Hauteinstiche, die für den Patienten unangenehm sind und hygienische Sicherheitsmaßnahmen verlangen.
Biologische Sensoren in Form implantierbarer Vorrichtungen sind ebenfalls bekannt und enthalten elektrochemische Vorrichtungen und optische Vorrichtungen, bei denen ein elektrisches oder optisches Signal erzeugt wird, indem die durch Analyse untersuchte chemische Verbindung verbraucht wird. Ein Beispiel hierzu gibt US 6 011 984 , die Verfahren offenbart, bei denen eine Verstärkungskomponente verwendet wird. Die Empfindlichkeit und das Verhalten solcher Vorrichtungen werden durch die Bildung von biologischen Filmen beeinflußt, z. B. durch eine faserige Einbettung der Vorrichtung, die die Fördermenge der chemischen Verbindung zu dem Sensor vermindert. Abhängig vom speziellen Sensor können auch noch andere Vorgänge vorhanden sein, die eine Verschlechterung des Sensorverhaltens der implantierten Vorrichtung hervorrufen, z. B. Membrandelamination und Membranabbau, Enzymabbau und Elektrodenpassivierung.
US 5 337 747 offenbart eine implantierbare Vorrichtung, die zwei Meßkammern aufweist, die jeweils eine innere Meßkammer aufweisen, die für die erste Meßkammer durch eine für Glucose impermeable Membran und für die zweite Meßkammer durch eine für Glucose permeable Membran, die impermeabel für Moleküle ist, die größer als Glucose sind, gegenüber der Umgebung isoliert ist. Jede Meßkammer ist mit einem Drucksensor verbunden und an ein elektronisches System angeschlossen, das dafür vorgesehen ist, die Umgebung außerhalb des Organismus über den Wert des gemessenen Drucks in jeder der beiden Meßkammern zu informieren. Die Druckdifferenz zwischen den beiden Meßkammern wird als osmotischer Druck interpretiert, der einem bestimmten Glucosewert entspricht.
Die beiden Meßkammern, die die implantierbare Vorrichtung in US 5 337 747 bilden, stehen jedoch mit der Umgebung an zwei verschiedenen Stellen in Berührung, weil sie nebeneinander angeordnet sind. Dies kann zu erheblichen Meßfehlern führen, wenn die Bedingungen (Glucosewert, Wahrscheinlichkeit zum biologischen Faulen, etc.) an den beiden Stellen unterschiedlich sind. Ein weiteres Problem besteht darin, daß die für Glucose impermeable Membran im Vergleich zu der für Glucose permeablen Membran eher biologisch fault. Diese erhöhte Wahrscheinlichkeit zum biologischen Faulen verändert die Transporteigenschaften der für Glucose impermeablen Membran und macht es erforderlich, die Vorrichtung häufig erneut zu kalibrieren oder die Vorrichtung zu ersetzen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Probleme zu lösen, die auf Inhomogenität beruhen, und die Geschwindigkeit des biologischen Faulens der für Glucose impermeablen Membran zu vermindern.
Für den Fachmann ist es ersichtlich, daß das erfindungsgemäße Meßprinzip nicht auf in Diabetes-Patienten implantierbare Vorrichtungen zum Messen einer Glucosekonzentration beschränkt ist, sondern auch für andere Anwendungszwecke geeignet ist.
Der Erfindungsgedanke wird zum Messen von Stoffen an Stellen verwendet, die schwierig zugänglich sind und wo sich physikalische und chemische Bedingungen zeitlich ändern. Dies kann z. B. die Messung der Glucosekonzentration in einem Bioreaktor oder in Fruchtsaft sein.
Die Aufgabe der Erfindung wird dadurch gelöst, daß zwei Kammern vorhanden sind, eine davon mindestens teilweise abgegrenzt zu der Umgebung durch eine erste Gruppe von Barrieren, die für eine Gruppe von Stoffen permeabel ist, und die andere Kammer von der ersten Kammer durch eine zweite Gruppe von Barrieren getrennt ist, die nur für eine Untergruppe der Stoffe permeabel ist, wobei nur eine Untergruppe der Stoffe, die in die erste Kammer eindringt, weiter in die andere Kammer eindringt.
Dadurch wird erreicht, daß die Membranen hintereinander verbunden sind und daher nur die für Glucose permeable Membran dem biologischen Faulen durch Stoffe in der Umgebung ausgesetzt ist, wobei die Stoffe nicht durch die erste Gruppe von Barrieren hindurchdringen können. Ferner vermeidet die Hintereinanderschaltung der Membranen die Probleme, die durch eine Inhomogenität hervorgerufen werden, da nur eine Kammer der Umgebung ausgesetzt ist.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung sorgt die Permeabilität der beiden Gruppen von Barrieren dafür, daß ein spezieller Stoff in der Lage ist, in die erste Kammer einzudringen, jedoch nicht in die andere Kammer. Dies wird dadurch erreicht, daß die erste Gruppe von Barrieren für Stoffe bis zu der Größe eines speziellen Moleküls permeabel ist und daß die zweite Gruppe von Barrieren für Stoffe unterhalb der Größe des speziellen Moleküls permeabel ist.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind einige Kammern mit einer bekannten Stoffkonzentration gefüllt, die nicht in der Lage ist, die die Kammer begrenzende Barriere zu durchdringen. Dadurch wird erreicht, daß diese Kammern als Referenzkammern dienen, wobei die Erfassung der Konzentration eines speziellen Stoffs durch Vergleich mit den Referenzkammern geschieht.
Bei einer speziellen Ausführungsform der Erfindung ist die Permeabilität der beiden Gruppen von Barrieren so gewählt, daß Glucose in der Lage ist, in eine der Kammern einzudringen, jedoch nicht in die andere Kammer. Dadurch erhält man einen Sensor, der speziell zur Ermittlung der Glucosekonzentration in einer Probe geeignet ist.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Druckdifferenz zwischen zwei Kammern dadurch gemessen, daß ein Wert ermittelt wird, der mit der Stoffkonzentration übereinstimmt, die in eine der Kammern, aber nicht in die andere Kammer eindringt.
Bei einer spezielleren Ausführungsform der Erfindung mißt ein separater Drucksensor den Druck außerhalb der beiden Kammern. Dadurch kann der Einfluß der Druckschwankungen, die durch externe Bedingungen an der Vorrichtung hervorgerufen werden, ausgeglichen werden.
Bei einer anderen speziellen Ausführungsform der Erfindung bildet die Druckmessung zumindest teilweise eine Verformungsmessung einer flexiblen Kammer, deren Volumen zunimmt oder abnimmt, wenn der Druck in der Kammer zunimmt oder abnimmt.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von bevorzugten Ausführungsbeispielen in Verbindung mit der Zeichnung näher beschrieben. Hierin zeigen:
1 ein prinzipielles Ausführungsbeispiel der Erfindung mit zwei Kammern, die jeweils eine separate Barriere aufweisen,
2 ein prinzipielles Ausführungsbeispiel einer Vorrichtung, bei der eine der Kammern in mehrere Referenzkammern aufgeteilt ist,
3 ein prinzipielles Ausführungsbeispiel einer Vorrichtung mit scheibenförmigem Aufbau,
4 eine Explosionsdarstellung der prinzipiellen Vorrichtung nach 3,
5 eine Explosionsdarstellung der prinzipiellen Vorrichtung nach 3, bei der die Barrie ren durch eine mechanische Struktur abgestützt werden und
6 ein Diagramm mit Simulationsergebnissen zur Wirkungsweise der Vorrichtung.
Die 1 zeigt eine Schnittansicht der Vorrichtung, bei der zwei Kammern 1 und 2 auf einer Bodenplatte 3 übereinander angeordnet sind. Eine perspektivische Ansicht der gleichen Vorrichtung ist in 3 dargestellt. Die Vorrichtung ist im menschlichen Körper implantierbar und eignet sich zum Messen des Glucosewertes im Blut oder im interstitiellen Fluid.
Kammer 1 ist mit einem Ringelement 4 und mit einer Barriere 7 gegenüber der Umgebung abgedichtet. Kammer 2 ist mit einem Ringelement 5 und der Bodenplatte 3 gegenüber der Umgebung abgedichtet. Eine Barriere 6 dichtet die beiden Kammern 1 und 2 gegeneinander ab.
Die Barrieren 6 und 7 werden jeweils als Membranen mit einer bestimmten Molekular-Gewichts-Sperrfähigkeit (Molecular Weight Cut Off = MWCO) ausgebildet. Die Membran, die die Barriere 6 bildet, weist eine MWCO auf, die unmittelbar unterhalb der Größe eines Glucosemoleküls liegt. Die Membran, die die Barriere 7 bildet, weist eine MWCO auf, die unmittelbar über der Größe eines Glucosemoleküls liegt. Dies bedeutet, daß nur Stoffe mit der Größe des Glucosemoleküls oder darunter von der Umgebung in die Kammer 1 eindringen und daß nur Stoffe mit einer Größe unterhalb der des Glucosemoleküls von der Kammer 1 aus in die Kammer 2 eindringen. Der osmotische Druck tritt dann über der Membran auf, die die Barriere 6 zwischen den beiden Kammern bildet, wobei zwei unabhängige Drucksensoren 8 und 9 den Druck in jeder Kammer messen. Die beiden Drucksensoren 8 und 9 können durch einen Differenzdrucksensor ersetzt werden, der in der Lage ist, die Druckdifferenz zwischen den beiden Kammern 1 und 2 zu messen. Zur Messung des Umgebungsdrucks ist ein zusätzlicher Drucksensor 10 vorhanden, z. B. können so der Pulsschlag und äußere Druckschwankungen gemessen werden.
Die 4 zeigt eine Explosionsdarstellung der 3, wobei die Ringform jedes Elementes 3 bis 7 deutlich zu erkennen ist. Das Volumen der Kammer 1 wird durch den inneren Durchmesser des ringförmigen Elementes 4 und durch dessen Höhe bestimmt. In ähnlicher Weise wird das Volumen der Kammer 2 durch den inneren Durchmesser des ringförmigen Elementes 5 und dessen Höhe bestimmt.
Zur Glucosemessung in einem menschlichen Körper kann die Vorrichtung nach 4 aus ringförmigen Elementen 4 und 5 mit einem inneren Durchmesser von 500 μm und einer Höhe von 240 μm bestehen. Die Membran 7 kann eine 500-Da-Biotech-Cellulose-Ester-Membran von Spectrum Laboratories Inc. sein. Dies bedeutet, daß die Membran eine MWCO von 500 g/mol aufweist. Bei dieser Größe kann das Glucosemolekül durch die Membran hindurchdringen und folglich in die Kammer 1 eindringen. Die Membran 6 kann eine 100-Da-Biotech-Cellulose-Ester-Membran von Spectrum Laboratories Inc. sein. Dies bedeutet, daß die Membran eine MWCO von 100 g/mol aufweist. Diese Größe verhindert, daß Glucose die Membran durchdringt.
Mit den Abmessungen und Eigenschaften, die oben beschrieben wurden, verhält sich die Vorrichtung nach 4 so, wie dies in 6 dargestellt ist. Die Kurve 12 zeigt die Glucosekonzentration in Blut oder interstitiellem Fluid, wobei sich die Glucosekonzentration mit dem höchsten möglichen Maß im menschlichen Körper ändert. Die Kurve 13 zeigt den von der Vorrichtung abgegebenen Glucosewert. Die Kurve 14 stellt die Differenz zwischen dem augenblicklichen Glucosewert und dem ermittelten Glucosewert dar. Die Differenz liegt innerhalb von ± 1 mM, was als akzeptable Abweichung angesehen wird.
Die 5 zeigt eine der 4 ähnliche Vorrichtung, jedoch mit einem steifen Element 11 auf jeder Seite jeder Membran. Das Element 11 darf die MWCO der Membranen nicht beeinflussen. Der Zweck dieses steifen Elementes ist, die Auslenkung der Membran zu minimieren, die durch die Druckdifferenz an der Membran entsteht. Durch eine geringere Auslenkung der Membranen hängt das Volumen der Kammern weniger stark von den Druckdifferenzen ab, so daß eine geringere Stoffmenge die Membranen durchdringen muß, um den Gleichgewichtsdruck (osmotischer Druck) zu erzielen. Dadurch wird die Antwortzeit der Vorrichtung verkürzt und somit die Vorrichtung genauer. Die Drucksensoren können so verwendet werden, wie zuvor beschrieben. Die Drucksensoren in der Vorrichtung nach den 4 und 5 können durch einen Auslenkungssensor ersetzt werden, wobei die Auslenkung der Membran dann der Konzentration einer bestimmten chemischen Verbindung entspricht.
Die 2 zeigt eine Vorrichtung in einer dreidimensionalen Darstellung, wobei die untere Kammer 2 in mehrere Kammern (2a, 2b und 2c) unterteilt ist. Die obere Kammer 1 ist durch eine Membran 7 gegenüber der Umgebung und zu der anderen Kammer durch eine Membran 6 abgegrenzt, und zwar in gleicher Weise, wie dies für 1 beschrieben wurde. Der untere Bereich selbst ist in mehrere Kammern unterteilt, hier drei Kammern, die jeweils eine andere und bekannte Konzentration einer bestimmten chemischen Verbindung enthalten. Beim Messen des Glucosewertes in einem menschlichen Körper kann die chemische Verbindung in jeder der Kammern 2a–c Glucose sein, und die Membran 6 sollte eine MWCO unterhalb der des Glucosemoleküls liegenden Größe aufweisen.
Da die Konzentrationen in den Kammern 2a, 2b und 2c unterschiedlich sind, weicht der Differenzdruck zwischen Kammer 1 und jeder der Kammern 2 voneinander ab. Durch Feststellen, welche der Kammern 2 einen Druck aufweist, der niedriger ist als der Druck in Kammer 1, und welche Kammer einen Druck aufweist, der höher ist als der Druck in Kammer 1, kann diejenige Kammer 2 bestimmt werden, die einen gleichen oder einen nahe bei dem der Kammer 1 liegenden Druck aufweist. Daraus kann die Konzentration der vorhandenen chemischen Verbindung in der Kammer 1 ermittelt werden. Der Drucksensor kann dabei durch einen einfach aufgebauten Drucksensor ersetzt werden, der nur die Richtung einer Druckdifferenz messen kann.
Wenn die Vorrichtung als implantierbare Vorrichtung verwendet wird, kann sie von einer externen Vorrichtung aus angetrieben werden und Daten können von der exter nen Vorrichtung aus aufgenommen werden. Zu diesem Zweck können herkömmliche Verfahren für biomedizinische Telemetrie angewendet werden, z. B. induktiv gekoppelte Ladungsverschiebungseingabe oder LC-Resonanz-Frequenz-Modulation. Das Signal kann auch optisch durch Infrarotlicht übertragen werden, z. B. durch Modulation einer infraroten LED oder Laserdiode, oder durch Abbildung der Verkleinerung/Vergrößerung der flexiblen Kammern der implantierten Vorrichtung entsprechend der Druckdifferenz der Kammern und des externen Gewebes oder der externen Fluide.
Zusammenfassung
Es wird ein Verfahren zur Ermittlung der Konzentration von chemischen Verbindungen in Körpergewebe und Fluiden angegeben. Das Verfahren verwendet zwei Kammern, die Referenzlösungen enthalten, die von der Probe durch zwei verschiedene semi-permeable Membranen in einer Hintereinanderschaltung getrennt sind, wobei die Differenz des osmotischen Drucks in den beiden Kammern aufgrund der chemischen Verbindungen auftritt, die eine der Membranen, aber nicht die andere durchdringen können. Die Differenz des osmotischen Drucks ist ein Maß für die Konzentration dieser chemischen Verbindungen. Das Verfahren ist speziell zur Analyse der Glucosekonzentration im Blut oder Gewebe von Diabetes-Patienten geeignet, wobei eine Vorrichtung unterhalb der Haut des Patienten implantiert wird und das Verfahren mittels Verwenden der implantierten Vorrichtung ausgeführt wird.
2

Claims

Vorrichtung mit mindestens zwei Kammern, von denen die eine mindestens teilweise gegenüber der Umgebung durch eine erste Gruppe von Barrieren abgegrenzt ist, die für eine Gruppe von Stoffen permeabel ist, während die andere (n) Kammer (n) von dieser einen Kammer durch eine zweite Gruppe von Barrieren getrennt ist/sind, die nur für eine Untergruppe dieser Stoffe permeabel ist, wobei nur eine Untergruppe der Stoffe, die in diese eine Kammer eindringt, weiter in die andere(n) Kammer(n) eindringt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Gruppe von Barrieren für Stoffe bis zur Größe eines speziellen Moleküls permeabel ist und daß die zweite Gruppe von Barrieren für Stoffe unterhalb der Größe des speziellen Moleküls permeabel ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine der Kammern mit einer Lösung einer bekannten Konzentration von gelösten Stoffen gefüllt ist, und alle gelösten Stoffe in der Lösung nicht in der Lage sind, die Barrieren zu durchdringen, die diese Kammer begrenzen.
Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das spezielle Molekül Glucose ist.
Vorrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß einer der gelösten Stoffe in der Lösung Glucose ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung implantierbar ist und eine äußere Oberfläche aufweist, die vorwiegend biologisch verträglich ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung ferner ein Druckmeßmittel zum Messen der Drücke in den Kammern aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Druckmeßmittel einen Drucksensor zum Messen des außerhalb der Kammern herrschenden Drucks aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Druckmeßmittel einen Differenzdrucksensor aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Druckmeßmittel wenigstens teilweise als Auslenkungsmesser einer flexiblen Kammer ausgebildet ist, deren Volumen zunimmt oder abnimmt, wenn der Druck in der Kammer zunimmt oder abnimmt.