DE10205332B4

DE10205332B4 - Process for the production of magnetic nanoparticles

Info

Publication number: DE10205332B4
Application number: DE2002105332
Authority: DE
Inventors: Thomas Dr. Götze; Norbert Dr. Buske; Christian Dr. Gansau
Original assignee: Berlin Heart GmbH
Current assignee: Berlin Heart GmbH
Priority date: 2002-02-06
Filing date: 2002-02-06
Publication date: 2004-02-12
Anticipated expiration: 2022-02-07
Also published as: DE10205332A1

Abstract

Verfahren zur Herstellung von magnetischen Kernteilchen im Nanobereich und Dispersionen dieser Teilchen in polaren und unpolaren Lösungsmitteln, wobei
eine Kopräzipitation einer Eisen(III)- und Metall(II)-Salze enthaltenen wässrigen Lösung unter Zusatz von Komplexbildnern unter Variation der Temperatur und Basenzusatz mit anschließendem Waschen des Präzipitates durchgeführt wird,
dadurch gekennzeichnet, dass
das Präzipitat mit einer wässrigen Lösung, die einen pH-Wert von 0,5 bis 11 aufweist, oder einer Eisen(III)/Metall(II)-Ionen enthaltenden Lösung versetzt wird und die erhaltene Suspension zwischen 3 und 200 Stunden bei Temperaturen von 10 bis 100°C gehalten wird.Process for the production of magnetic core particles in the nano range and dispersions of these particles in polar and non-polar solvents, wherein
coprecipitation of an aqueous solution containing iron (III) and metal (II) salts with addition of complexing agents with variation of the temperature and addition of base is carried out with subsequent washing of the precipitate,
characterized in that
the precipitate is mixed with an aqueous solution which has a pH of 0.5 to 11 or a solution containing iron (III) / metal (II) ions and the suspension obtained is heated for 3 to 200 hours at temperatures of 10 is kept up to 100 ° C.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von magnetischen Kernteilchen im Nanobereich und Dispersionen dieser Teilchen gemäß dem Oberbegriff des Patentanspruches 1.The invention relates to a method for the production of magnetic core particles in the nano range and Dispersions of these particles according to the generic term of claim 1.

Es ist bekannt, dass Magnetflüssigkeiten, in flüssigen Medien dispergierte magnetische Kernteilchen, sowohl in verschiedenen technischen Bereichen als auch für biologische/medizinische Zwecke eingesetzt werden können. Bei den technischen Anwendungen werden vorrangig die superparamagnetischen Volumeneigenschaften genutzt, also die Fähigkeit, die Magnetflüssigkeit insgesamt im äusseren Magnetfeld zu bewegen oder auch zu fixieren, wie z.B. in Magnetflüssigkeitsabdichtungen oder für Dämpfungszwecke in Lautsprechern. Magnetorheologische Flüssigkeiten ändern reversible ihre Viskosität mit der Stärke des äusseren Magnetfeldes und werden bevorzugt für Schwingungsdämpfung und Kraftübertragung von Kupplungen genutzt. Nachteilig ist die starke Sedimentationsneigung, die durch den Einsatz von Teilchen im Mikrometergrößenbereich bewirkt wird.It is known that magnetic fluids, in liquid Media dispersed magnetic core particles, both in different technical areas as well for biological / medical purposes can be used. at The technical applications are primarily the superparamagnetic Volume properties used, i.e. the ability to use the magnetic fluid overall in the external magnetic field to move or fix, e.g. in magnetic fluid seals or for damping purposes in speakers. Magnetorheological liquids reversibly change their viscosity with that Strength of the outside Magnetic field and are preferred for vibration damping and power transmission used by clutches. The strong sedimentation tendency is disadvantageous, caused by the use of particles in the micrometer size range becomes.

Magnetflüssigkeiten mit höheren Werten der Sättigungspolarisation aufgrund des grösseren magnetischen Moments und hoher magnetischer Suszeptibilitäten bei geringen Viskositäten werden bei vielen Anwendungen bevorzugt eingesetzt.Magnetic liquids with higher values the saturation polarization because of the bigger one magnetic moments and high magnetic susceptibilities low viscosities are preferred for many applications.

Die klinischen Anwendungen beziehen sich auf ihren schon bekannten Einsatz als Kontrastmittel bei der Erfassung von Lebermetastasen mittels ferromagnetischer Resonanzmethoden oder auf Oberflächenmodifizierungen der magnetischen Kernteilchen mittels Hüllen, die chemisch aktive Gruppen enthalten, zur in vitro/in vivo Ankopplung von bioaktiven Molekülen, wie z.B. Nucleinsäuren. Diese Magnetflüssigkeiten sind auch bei der Optimierung von Immunoassays mittels Magnetrelaxometrie von Bedeutung und werden bei der Hyperthermie zur Zerstörung von Krebszellen aufgrund des kalorischen Effektes der magnetischen Partikel eingesetzt.Relate to clinical applications on their already known use as a contrast medium in the Detection of liver metastases using ferromagnetic resonance methods or on surface modifications the magnetic core particles by means of shells, the chemically active groups contain, for in vitro / in vivo coupling of bioactive molecules, such as e.g. Nucleic acids. These magnetic fluids are also in the optimization of immunoassays using magnetic relaxometry important and are used in the destruction of hyperthermia Cancer cells due to the caloric effect of the magnetic particles used.

Die Herstellung von magnetischen Kernteilchen durch Umsetzung von Eisen(III)- und Metall(II)-Salzen mit Basen unter kontrollierten Bedingungen in einem wässrigen Medium durch Ausfällung (Kopräzipitation), dem gesteuerten Wachstum der entstandenen Primärpartikel und deren Stabilisierung mit üblichen Hüllschichten ist bekannt, beschränkt sich jedoch überwiegend auf Verfahren, die magnetische Partikel mit Kerndurchmessern unter 10 nm zum Gegenstand haben. Die Präparation von magnetischen Partikeln, deren angegebener Kerndurchmesser größer 10 nm ist, wird in der Literatur durch keine oder sehr ungenaue Angaben der Bestimmung der Kernteilchengrößen charakterisiert, so dass kein Vergleich der angegebenen Kernpartikelgrößen möglich ist. Die in der Literatur genannten Kerndurchmesser der Partikel beziehen sich auf unterschiedliche Bestimmungsmethoden, wie u.a. die Röntgenkleinwinkelstreuung, Transmissionelektronenmikrosko pie (TEM), statische oder dynamische Lichtstreuung. Es gibt erhebliche Unterschiede in den Kerndurchmessern in Abhängigkeit von der Bestimmungsmethode. In der wissenschaftlichen Fachliteratur wird behauptet, dass Dispersionen von beschichteten, magnetischen Kernteilchen größer 10 nm, bezogen auf ein angelegtes Magnetfeld, nicht zu stabilisieren sind. Die Herstellung durch gezielte Kopräzipitation, d.h. Steuerung der Bildung und des Wachstums der Kristallite während der Fällungsreaktion und danach bilden die Ausnahme.The production of magnetic Core particles by reacting iron (III) and metal (II) salts with bases under controlled conditions in an aqueous Medium by precipitation (Coprecipitation), the controlled growth of the resulting primary particles and their stabilization with usual claddings is known, limited but mostly on processes that take magnetic particles with core diameters below 10 nm are the object. The preparation of magnetic particles, whose specified core diameter is greater than 10 nm, is in the Literature through no or very imprecise information on the determination of the Characterized core particle sizes, so that no comparison of the specified core particle sizes is possible. Obtain the core diameter of the particles mentioned in the literature rely on different methods of determination, such as the small angle X-ray scattering, Transmission electron microscopy (TEM), static or dynamic Light scattering. There are significant differences in the core diameters dependent on from the method of determination. In the scientific literature It is claimed that dispersions of coated, magnetic Core particles larger than 10 nm, related to an applied magnetic field, cannot be stabilized. The production by targeted coprecipitation, i.e. control the formation and growth of the crystallites during and after the precipitation reaction the exception.

Möglichkeiten zur Herstellung von unbeschichteten Magnetitteilchen verschiedener Größe werden in der DE-OS 2642383 beschrieben. Die Herstellung erfolgt vor allem durch Variation des Verhältnisses von Eisen(III)/Fe(II)-Salzen und geringen Eisengehalten in der Lösung sowie unterschiedlichen Zugabemodi der Einzelkomponenten. Ein Nachteil dieses Verfahrens ist das Auftreten von Verunreinigungen, bestehend aus Eisenhydroxiden. Die Ursache hierfür ist ein unvollständiger Umsatz zum Magnetit. Das macht es erforderlich, nachträglich die Hydroxide durch Wärmebehandlung in Magnetit zu überführen.Possibilities for the production of uncoated magnetite particles of different sizes are in the DE-OS 2642383 described. The production takes place above all by varying the ratio of iron (III) / Fe (II) salts and low iron contents in the solution and different addition modes of the individual components. A disadvantage of this method is the occurrence of impurities consisting of iron hydroxides. The reason for this is an incomplete conversion to magnetite. This makes it necessary to subsequently convert the hydroxides into magnetite by heat treatment.

Eine Zunahme der Partikelgröße kann auch durch gezielte Zugabe von Flockungsagenzien (Mehrstufenprozess) und damit der Bildung von geflockten Agglomeraten, die im geflockten Zustand nicht ohne einen Dispergator redispergiert werden können, erreicht werden ( US-PS 3917538 ). Die Größe der Aggregate wurde mit der Elektronenmikroskopie bestimmt und mit größer 10 nm angegeben. Geflockte Aggregate sind von vornherein eine Ursache der Instabilität bei der Dispergierung in einem Lösungsmittel, auch wenn die aggregierten Teilchen mit einem Dispergiermittel überzogen sind.An increase in particle size can also be achieved by the targeted addition of flocculation agents (multi-stage process) and thus the formation of flocculated agglomerates, which in the flocculated state cannot be redispersed without a dispersant ( U.S. Patent 3,917,538 ). The size of the aggregates was determined using electron microscopy and specified as greater than 10 nm. Flocked aggregates are inherently a cause of instability when dispersed in a solvent, even if the aggregated particles are coated with a dispersant.

Die Präparation von größeren superparamagnetischen Aggregaten durch Flockung von sehr kleinen superparamagnetischen Eindomänenteilchen wird auch in WO 94/21240 für medizinische Anwendungen beschrieben. Ein weiteres Kristallwachstum der Primärpartikel wird ausgeschlossen, da dieses zu ferromagnetischen Teilchen führen würde. Es erfolgt keine Angabe zur Bestimmung der Kernteilchengrößen und die angegebenen Partikelgrößen deuten auf einen hydrodynamischen Durchmesser hin, der deutlich größer ist als der durch TEM bestimmte Durchmesser.The preparation of larger superparamagnetic Aggregates by flocculation of very small superparamagnetic One domain particle will also in WO 94/21240 for described medical applications. Another crystal growth of the primary particle is excluded as this would lead to ferromagnetic particles. It no information is given to determine the core particle sizes and the indicated particle sizes indicate towards a hydrodynamic diameter that is significantly larger than the diameter determined by TEM.

Der Einsatz von magnetischen Kernteilchen größer 10 nm wird ebenfalls in der DE 19726282 beschrieben, ohne dass die Herstellung und die Bestimmung der Kernteilchengrößen näher erläutert wird.The use of magnetic core particles larger than 10 nm is also in the DE 19726282 described without the production and the determination of the core particle sizes being explained in more detail.

Durch Einsprühen einer wässrigen Eisenhydroxidlösung in ein sauerstoffreiches Gasplasma sollen magnetische Partikel größer 10 nm erhalten werden, die jedoch als Aggregate vorliegen ( DE 19910881 ).By spraying an aqueous iron hydroxide solution into an oxygen-rich gas plasma, magnetic particles larger than 10 nm are to be obtained which, however, are present as aggregates ( DE 19910881 ).

Die Herstellung von magnetorheologischen Flüssigkeiten, die Ferrit-Partikeln mit Kerndurchmessern < 1 μm enthalten, die durch Fällung hergestellt werden, sind im EP 0534234 A2 be schrieben. Weitere Möglichkeiten magnetische Partikel mit Durchmessern > 10 nm zu erhalten sind durch physikalische Trennverfahren, wie Säulenchromatographie oder magnetische Separation, realisierbar. Durch diese Fraktionierung werden Teilchengrößenverteilungen in engen Bereichen erhalten, jedoch auch nur in geringen Partikelkonzentrationen. Die Erhöhung der Partikelkonzentration in Lösung ist mit einer zusätzlichen, in der Regel nicht angestrebten, Aggregation der Partikel verbunden, die generell nachteilig für die Stabilität der Dispersion ist.The production of magnetorheological liquids containing ferrite particles with core diameters <1 μm, which are produced by precipitation, are in the EP 0534234 A2 be described. Further possibilities to obtain magnetic particles with diameters> 10 nm can be realized by physical separation processes, such as column chromatography or magnetic separation. This fractionation results in particle size distributions in narrow ranges, but only in low particle concentrations. The increase in the particle concentration in solution is associated with an additional, generally not desired, aggregation of the particles, which is generally disadvantageous for the stability of the dispersion.

Die nach dem Stand der Technik hergestellten Magnetflüssigkeiten mit angegebenen Partikeldurchmessern > 10 nm haben verschiedene Nachteile.The manufactured according to the prior art magnetic fluids with specified particle diameters> 10 nm have various disadvantages.

Die beschriebenen aggregierten magnetischen Partikel bestehen aus kleineren Primärpartikeln, die reversible zusammengelagert sind. Ein wesentlicher Nachteil besteht daher in der Möglichkeit eines Zerfalls dieser Aggregate in die Primärteilchen. Anderseits führt eine weitere Zunahme der Aggregation zu instabilen Partikeln . Es ist keine gezielte Steuerung der Bildung der Aggregate erkennbar, so dass dieser Prozess unkontrollierbar ist. Die Aggregatbildung in einem polydispersen Teilchensystem wird weiterhin zu einer breiten Aggregatgrößenverteilung führen.The described aggregated magnetic Particles consist of smaller primary particles that are reversible are stored together. A major disadvantage is therefore in the possibility of one Decay of these aggregates into the primary particles. On the other hand, one leads further increase in aggregation to unstable particles. It is no targeted control of the formation of the aggregates recognizable, so that this process is uncontrollable. The aggregate formation in one polydisperse particle system continues to become a broad aggregate size distribution to lead.

Die Herstellung größerer Partikel durch Trennverfahren hat den Nachteil der geringen Volumenkonzentration der Partikel in der Lösung, die eine nachträgliche „Aufkonzentrierung" erforderlich macht oder bei magnetischen Separationsverfah ren eine Aggregation der Partikel durch Einwirkung des Magnetfeldes hervorruft.The production of larger particles due to separation processes has the disadvantage of the low volume concentration the particles in the solution, which is a subsequent "concentration" requires an aggregation or in the case of magnetic separation processes the particles caused by the action of the magnetic field.

Andere Verfahren haben den Nachteil, dass unmagnetische Metalloxide- oder hydroxide entstehen, die entfernt oder einer zusätzlichen Oxidation unterzogen werden müssen. Ein wesentlicher Nachteil der beschriebenen Verfahren ist der Mangel der Vergleichbarkeit der angegeben Kernpartikelgrößen und die fehlenden Angaben über die Bestimmungsmethoden.Other methods have the disadvantage that non-magnetic metal oxides or hydroxides are formed that are removed or an additional Must undergo oxidation. A major disadvantage of the methods described is the lack the comparability of the specified core particle sizes and the missing information about the methods of determination.

Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass trotz einiger Aktivitäten bei der Herstellung von magnetischen Nanoteilchen > 10 nm, heute noch keine derartigen Kernteilchen kommerziell angeboten werden und es aufgrund der mangelnden Angaben der Partikelgrößebestimmung keinen Beweis der Herstellbarkeit von im Magnetfeld stabilen Kernteilchen in diesem Größenbereich gibt.In summary it can be stated be that despite some activities in the manufacture of magnetic Nanoparticles> 10 nm, no such core particles are commercially available today and it due to the lack of information on particle size determination no proof of the manufacturability of core particles stable in the magnetic field in this size range gives.

Der Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, magnetische Kernteilchen mit einem Durchmesser von > 10 nm herzustellen und diese in stabile Dispersionen in polare und unpolare Lösungsmittel zu überführen.The object of the invention is now based on producing magnetic core particles with a diameter of> 10 nm and this in stable dispersions in polar and non-polar solvents to convict.

Die Lösung der Aufgabe erfolgt mit dem kennzeichnenden Teil des Patentanspruches 1. Vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.The task is solved with the characterizing part of claim 1. Advantageous further developments the invention are specified in the subclaims.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von magnetischen Kernteilchen im Nanobereich und Dispersionen dieser Teilchen in polaren und unpolaren Lösungsmitteln, wobei eine Kopräzipitation einer Eisen(III)- und Metall(II)-Salze enthaltenen wässrigen Lösung unter Zusatz von Komplexbildnern, unter Variation der Temperatur und Basenzusatz mit anschließendem Waschen des Präzipitates durchgeführt wird, ist dadurch gekennzeichnet, dass das Präzipitat mit einer wässrigen Lösung, die einen pH-Wert von 0,5 bis 11 aufweist oder einer Eisen (III)/Metall (II)-Ionen enthaltenden Lösung versetzt wird und die erhaltene Suspension zwischen 3 und 200 Stunden bei Temperaturen von 10 bis 100°C gehalten wird.The manufacturing method according to the invention of magnetic core particles in the nano range and dispersions of these particles in polar and non-polar solvents, being a co-precipitation an aqueous iron (III) and metal (II) salts solution with the addition of complexing agents, with variation of the temperature and base addition followed by Washing the precipitate carried out is characterized in that the precipitate with an aqueous Solution, which has a pH of 0.5 to 11 or an iron (III) / metal Solution containing (II) ions is added and the suspension obtained between 3 and 200 hours kept at temperatures of 10 to 100 ° C. becomes.

In einer Weiterbildung der Erfindung wird bei der Kopräzipitation eine wässrige Lösung eingesetzt, die 0,01 bis 1 mol/l Eisen (III)/Metall (II) und 0,01 bis 1% Komplexbildner/g Eisen enthält. Die Präzipitation kann auch vorteilhafterweiser unter erhöhtem Druck durchgeführt werden. Als Komplexbildner eignen sich insbesondere Hydroxykarbonsäuren wie Zitronensäure, Weinsäure, Gluconsäure, Poly- und Oligosaccharide wie Dextran, Dextrine oder Cyclodextrine oder deren Mischungen. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung enthält die wässrige Lösung, die dem Präzipitat zugefügt wird, Eisen (III)/ Metall (II) von 0,1 bis 0,01 mol/l, bevorzugt 0,05 mol/l.In a further development of the invention is in coprecipitation an aqueous solution used the 0.01 to 1 mol / l iron (III) / metal (II) and 0.01 contains up to 1% complexing agent / g iron. Precipitation can also be more advantageous under elevated Printing done become. Hydroxycarboxylic acids such as are particularly suitable as complexing agents Citric acid, Tartaric acid, gluconic, Poly- and oligosaccharides such as dextran, dextrins or cyclodextrins or their mixtures. In a further embodiment of the invention, the aqueous solution contains the the precipitate added is preferred, iron (III) / metal (II) from 0.1 to 0.01 mol / l 0.05 mol / l.

Zur Einstellung eines pH-Wertes zwischen 7 und 12 werden basisch reagierende Stoffe, wie Natriumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Methylamin, Tetramethyl- oder Ethylammoniumhydroxid zugesetzt. Zur Einstellung eines pH-Wertes zwischen 0,5 und 7 werden dem Präzipitat in einer weiteren Ausbildung der Erfindung sauer reagierende Stoffe wie Salpetersäure, Salzsäure und Essigsäure zugesetzt.To set a pH between 7 and 12 are substances with a basic reaction, such as sodium hydroxide, Ammonium hydroxide, methylamine, tetramethyl or ethylammonium hydroxide added. To adjust a pH between 0.5 and 7 the precipitate in a further embodiment of the invention substances reacting acidic like nitric acid, hydrochloric acid and acetic acid added.

Ein günstiges Verhältnis von Eisen (III)/Metall (II)-Ionen liegt im Bereich von 6:1 bis 0,5:1, bevorzugt zwischen 6:1 und 1:1. Als Metall (II)-Ionen sind insbesondere Eisen, Kobalt oder Mangan vorgesehen. Die Kopräzipitation der Eisen (III)- und Metall (II)-Salze wird innerhalb von 0,5 bis 10 Stunden bevorzugt bei 3 bis 5 Stunden kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt, wobei während der Kopräzipitation die Temperatur der Reaktionslösung erniedrigt oder auch erhöht werden kann. So hat es sich als günstig erwiesen, dass als Arbeitstemperaturen bei Temperaturerniedrigung 0 bis 30°C, bevorzugt 15°C, und bei Temperaturerhöhung 50 bis 100°C, bevorzugt 70°C, eingestellt werden. Die Temperaturänderungen können hierbei kontinuierlich oder auch stufenweise erfolgen.A favorable ratio of Iron (III) / metal (II) ions is in the range from 6: 1 to 0.5: 1, preferably between 6: 1 and 1: 1. As metal (II) ions are in particular Iron, cobalt or manganese are provided. Coprecipitation of iron (III) - and metal (II) salts are preferred within 0.5 to 10 hours carried out continuously or batchwise at 3 to 5 hours, wherein while coprecipitation the temperature of the reaction solution decreased or increased can be. So it has proven to be favorable that working temperatures at temperature reduction 0 to 30 ° C, preferably 15 ° C, and at temperature increase 50 to 100 ° C, preferably 70 ° C, can be set. The temperature changes can be continuous or also take place gradually.

In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung wird der durch Kopräzipitation entstandene Niederschlag ohne Elektrolytaustausch und pH-Wert-Veränderung bei einer Temperatur von 80°C und einer Reaktionszeit von 3 Tagen unter Rückfluß gehalten.In a further advantageous embodiment In the invention, the precipitate formed by coprecipitation is kept under reflux at a temperature of 80 ° C. and a reaction time of 3 days without electrolyte exchange and pH change.

Die erfindungsgemäß hergestellten magnetischen Kernteilchen werden nach der Reaktion mit üblichen Hüllschichten versehen, die beispielsweise aus Poly- oder Oligosacchariden, Hydroxikarbonsäuren oder Aminosäuren bestehen. Zweckmäßig ist es, dass zur Bildung dieser Hüllschichten pH-Werte < 7, bevorzugt zwischen 2 und 4, eingestellt werden.The magnetic produced according to the invention After the reaction, core particles are provided with conventional coating layers, which consist, for example, of Poly or oligosaccharides, hydroxy carboxylic acids or amino acids exist. Is expedient it that to form these cladding layers pH values <7, preferred between 2 and 4.

In einer weiteren Ausführungsvariante des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die magnetischen Kernteilchen einer kontrollierten, magnetischen Separation unterzogen, um den Nanogrößenbereich stärker einzugrenzen.In a further variant of the method according to the invention the magnetic core particles become a controlled, magnetic Subjected to separation to further narrow the nano size range.

Die mit den stabilisierenden Hüllschichten versehenden magnetischen Kernteilchen sind in polaren Lösungsmitteln wie Wasser, einschließlich physiologische wässrige Lösung, als auch mit Wasser mischbare Flüssigkeiten wie Dimethylformamid, Glycerin, Ethylenglycol, Polyethylenglycol sowie in organischen Lösungsmitteln wie Kohlenwasserstoff, Esther, Ether oder Silikonöle oder auch fluorierte Verbindungen dispergierbar.Those with the stabilizing coating layers magnetic core particles are in polar solvents such as water, including physiological ones aqueous Solution, as well as water miscible liquids such as dimethylformamide, glycerin, ethylene glycol, polyethylene glycol as well as in organic solvents such as hydrocarbon, ether, ether or silicone oils or also fluorinated compounds dispersible.

Die Kernbildungs- und Keimwachstumsgeschwindigkeit der magnetischen Kernteilchen wird derart gesteuert, dass die bei der üblichen Kopräzipitation von Eisen(III) und Metall(II) mit basischen Substanzen entstandenen magnetischen Partikel mit einem mittleren Standarddurchmesser von 8 nm (Saatteilchen) einem weiterem Partikelwachstum unterzogen werden, das Partikel entstehen lässt, deren Kerndurchmesser deutlich größer als 10 nm sind und die durch eine chemische Bindung von reaktiven Stabilisatoren auf der Oberfläche der magnetischen Kernteilchen vor weiterer Aggregation geschützt werden.The rate of nucleation and germ growth of the magnetic core particles is controlled so that the at the usual coprecipitation of iron (III) and metal (II) with basic substances magnetic particles with a mean standard diameter of 8 nm (seed particles) are subjected to further particle growth, that creates particles, whose core diameters are significantly larger than 10 nm and the through chemical bonding of reactive stabilizers on the surface the magnetic core particles are protected from further aggregation.

Überraschend wurde gefunden, dass nicht nur die Veränderung der Bedingungen während der Kopräzipitation zu Partikeln mit größeren Kerndurchmessern führt, sondern vor allem die Behandlung der wässrigen Dispersion bei pH-Werten von 1-10 und Temperaturen von Raumtemperatur (RT) bis 100°C oder Drücken bis 100 bar, die zu einem weiteren Wachstum der Kernteilchen führt.Surprised it was found that not only the change in conditions during coprecipitation to particles with larger core diameters leads, but above all the treatment of the aqueous dispersion at pH values from 1-10 and temperatures from room temperature (RT) to 100 ° C or pressures up to 100 bar, which leads to further growth of the core particles.

Die Kopräzipitation der Eisensalzlösungen mit Basen wird zunächst so durchgeführt, das in einem ersten Reaktionsschritt die Entstehung von Kristallkeimen verlangsamt wird und in einem zweiten Reaktionsschritt das Wachstum der vorhandenen Partikel durch geeignete Bedingungen wie Temperatur, Druck, Reaktionszeit oder Konzentration der Eisen(III)/Metall(II)-Ionen in der Lösung begünstigt wird. Überraschend findet ein weiteres Kristallwachstum statt, das zur Bildung von Partikeln mit superparamagnetischen Eigenschaften und Kerndurchmessern von d > 10 nm führt. 1 zeigt eine elektronenmikroskopische Darstellung der erfindungsgemäß hergestellten magnetischen Kernteilchen mit einem angegebenen Größenmaßstab von 30,00 nm. Längere Reaktionszeiten in Abhängigkeit von der Temperatur, Druck und pH-Wert führen erfindungsgemäß zur Bildung größerer Primärpartikel. Weiterhin wurde gefunden, dass der Zusatz von sehr geringen Mengen an Komplexbildnern in die Eisen (III)/Metall (II)-Salzlösung vor der eigentlichen Kopräzipitation einen positiven Effekt auf die Keimbildung und das Keimwachstum der Partikel ausübt.The coprecipitation of the iron salt solutions with bases is first carried out in such a way that the formation of crystal nuclei is slowed down in a first reaction step and the growth of the particles present in a second reaction step through suitable conditions such as temperature, pressure, reaction time or concentration of the iron (III) / metal (II) ions in the solution is favored. Surprisingly, further crystal growth takes place, which leads to the formation of particles with superparamagnetic properties and core diameters of d> 10 nm. 1 shows an electron microscopic representation of the magnetic core particles produced according to the invention with a specified size scale of 30.00 nm. Longer reaction times depending on the temperature, pressure and pH value lead to the formation of larger primary particles according to the invention. Furthermore, it was found that the addition of very small amounts of complexing agents in the iron (III) / metal (II) salt solution before the actual coprecipitation has a positive effect on the nucleation and growth of the particles.

Als magnetische Partikel, die auch physiologisch verträglich sein müssen, um für in vivo Anwendungen relevant zu sein, kommen Magnetit, Maghemit und Eisenmischoxide der allgemeinen Formel MOFe₂O₃ zur Anwendung, worin M die zweiwertigen Metallionen Kobalt und Mangan bedeuten.Magnetite, maghemite and mixed iron oxides of the general formula MOFe ₂ O ₃ are used as magnetic particles, which must also be physiologically compatible in order to be relevant for in vivo applications, where M is the divalent metal ions cobalt and manganese.

Erfindungsgemäß werden die superparamegnetischen Partikel in einem ersten Reaktionsschritt durch Kopräzipitation von Eisen(III)- und Metall(II)-salzen in wässriger Lösung und einer Metallionenkonzentration von 0,01–1 mol/l Eisen/Metall mit einem basischen Agens bei Temperaturen von 0-100°C mehrere Stunden umgesetzt. Vorteilhaft ist es, diesen ersten Reaktionsschritt sehr langsam ablaufen zu lassen, damit sich eine verminderte Anzahl von Kristallkeimen in der Lösung bildet und das Wachstum diffusionskontrolliert ist. Die Geschwindigkeit des Kristallwachstum wird dann durch die Anzahl der Moleküle bzw. Keime in der Lösung bedingt. Danach werden in einem zweiten Reaktionsschritt die unbeschichteten magnetischen Kristallite in wässriger Lösung bei pH-Werten von 1-10 unter Rückfluss mehrere Tage gehalten. Damit wird ein weiteres Wachstum der Kristallite ermöglicht sowie auch eine Flockung bzw. Aggregation der Partikel. Dieser Reaktionsschritt kann auch unter hydrothermalen Bedingungen bei Drücken bis 100 bar erfolgen und führt zusätzlich zu verbesserter Kristallinität der Partikel. Die unbeschichteten magnetischen Kernteilchen werden gereinigt, einer magnetischen Separation unterzogen, und mit einer Hüllschicht versehen, die biologisch verträglich ist.According to the superparamagnetic Particles in a first reaction step by coprecipitation of iron (III) and metal (II) salts in aqueous solution and a metal ion concentration from 0.01-1 mol / l iron / metal with a basic agent at temperatures from 0-100 ° C several Hours implemented. It is advantageous to carry out this first reaction step to run very slowly, so that a reduced number of Crystal nuclei in the solution forms and the growth is diffusion controlled. The speed crystal growth is then determined by the number of molecules or Germs in the solution conditionally. Then the uncoated in a second reaction step magnetic crystallites in aqueous solution at pH values from 1-10 under reflux several Held for days. This will result in further growth of the crystallites allows as well as flocculation or aggregation of the particles. This reaction step can also under hydrothermal conditions at pressures up to 100 bar and also leads to improved crystallinity the particle. The uncoated magnetic core particles are cleaned, subjected to magnetic separation, and with a shell layer provided that are biologically compatible is.

Der Vorteil des Verfahrens ist, das magnetische Kernteilchen mit einem Primärteilchendurchmesser > 10 nm in einem engen Größenbereich von 10–50 nm hergestellt werden können und nach Beschichten mit entsprechenden stabilisierenden, biologisch verträglichen Hüllsubstanzen, um z.B. eine gezielte Anwendung auf verschiedenen medizinischen Gebieten zu ermöglichen.The advantage of the procedure is that magnetic core particles with a primary particle diameter> 10 nm in a narrow size range from 10-50 nm can be produced and after coating with appropriate stabilizing, biological acceptable coating substances, to e.g. a targeted application in various medical fields to enable.

Vorteilhafterweise werden mit dem ordnungsgemäßten Verfahren magnetische Kernteilchen mit hohen magnetischen Suszeptibilitäten erhalten, die bei in vivo Anwendungen geringere äußere angelegte Magnetfelder notwendig machen sowie deutlich erhöhte kalorische Effekte bei magnetischer Anregung der Partikel hervorrufen. Der letztgenannte Vorteil bezieht sich speziell auf die Anwendung in der Hyperthermie.Advantageously, with the proper procedures obtain magnetic core particles with high magnetic susceptibilities, the lower external magnetic fields applied in in vivo applications make necessary and significantly increased caloric effects cause magnetic excitation of the particles. The latter advantage specifically refers to the use in hyperthermia.

Die Stabilisierung der magnetischen Kernteilchen in Lösungsmitteln erfolgt auf an sich bekannte Weise. Die üblich verwendeten Stabilisatoren müssen so beschaffen sein, dass der Abstand zwischen den Teilchen groß ist und die kinetische Energie der Kernteilchen größer ist als die magnetische und van der Waals-Wechselwirkungsenergie. Ausgewählte Stabilisatoren sind u.a. unmodifizierte und modifizierte Poly- und Oligosaccharide, Hydroxycarbonsäuren, Aminosäuren oder Polyaminosäuren und Mercaptoverbindungen. Bevorzugt werden Stabilisatoren verwendet, die in der Lage sind, auch kovalente Bindungen zur Oberfläche der magnetischen Kernteilchen auszubilden. Die so geschaffene Hüllschicht ist, neben ihrer Funktion zur Stabilisierung der Kernteilchen, bioverträglich und verfügt über funktionellen Gruppen, die eine Bindung von biologisch bzw. medizinisch wirksamen Substanzen ermöglichen.Stabilizing the magnetic core Particles in solvents are carried out in a manner known per se. The stabilizers commonly used must be such that the distance between the particles is large and the kinetic energy of the core particles is greater than the magnetic and van der Waals interaction energy. Selected stabilizers include unmodified and modified poly- and oligosaccharides, hydroxycarboxylic acids, amino acids or polyamino acids and mercapto compounds. Stabilizers are preferably used which are also able to form covalent bonds to the surface of the magnetic core particles. In addition to its function to stabilize the core particles, the coating thus created is biocompatible and has functional groups which enable the binding of biologically or medically active substances.

Anhand von Beispielen sind nun das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen superparamagnetischen Partikel erläutert.Using examples, these are now Process for producing the superparamagnetic particles according to the invention explained.

Beispiel 1example 1

8,1 g Eisen(III)-chlorid, 5,1 g Eisen(II)-chlorid und 0,0,01 g Weinsäure werden in 20 ml Wasser gelöst. In diese Lösung wird in 2 Stunden bei 60°C 60 ml einer 5%-ige wässrigen Ammoniaklösung getropft. Der schwarze magnetische Niederschlag wird mehrere Male mit Wasser bis zu einer Leitfähigkeit von 5 mS/cm und gewaschen und mittels einem Permanentmagneten separiert. Danach wird der pH-Wert der wässrigen Lösung auf 10 eingestellt und diese Lösung unter Rühren und Rückfluss bei 90°C 2 Tage gehalten. Der entstandene Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, separiert und eine Leitfähigkeit der Dispersion von 10 mS/cm eingestellt. Die gebildeten schwarzen magnetischen Kernteilchen bestehen überwiegend aus Magnetit und können stabilisiert werden.8.1 g iron (III) chloride, 5.1 g iron (II) chloride and 0.01.01 tartaric acid are dissolved in 20 ml of water. In this solution becomes in 2 hours at 60 ° C 60 ml of a 5% aqueous ammonia solution dripped. The black magnetic precipitate appears several times with water up to a conductivity of 5 mS / cm and washed and separated by means of a permanent magnet. Then the pH of the aqueous solution set to 10 and this solution with stirring and reflux at 90 ° C Held for 2 days. The resulting precipitate is washed with water, separated and a conductivity the dispersion of 10 mS / cm. The educated black ones magnetic core particles consist predominantly of magnetite and can be stabilized.

Beispiel 2Example 2

18 g Eisen(III)-chlorid werden mit 10 g Eisen(II)-chlorid in 50 ml Wasser gelöst. In 100 ml einer vorgelegte 5%-ige wässrigen Ammoniaklösung wird die Eisensalzlösung in 4 Stunden bei 40°C getropft und anschließend 20 Minuten auf 90°C erwärmt. Danach wird der schwarze magnetische Nieder schlag mehrmals mit Wasser bis zu einer Leitfähigkeit von 10 mS/ cm gewaschen und magnetisch separiert. Die Suspension wird in 50 ml Wasser aufgenommen und der pH-Wert der wässrigen Lösung auf 3 eingestellt. Diese Lösung wird unter Rühren und Rückfluss bei 80°C 5 Tage gehalten. Nach Abkühlen der Reaktionslösung wird der Niederschlag mit Wasser gewaschen und separiert. Die gebildeten rotbraunen magnetischen Teilchen bestehend überwiegend aus γ-Fe₂O₃ und können stabilisiert werden.18 g of iron (III) chloride are dissolved in 50 ml of water with 10 g of iron (II) chloride. The iron salt solution is added dropwise at 40 ° C. in 100 ml of a 5% aqueous ammonia solution and then heated to 90 ° C. for 20 minutes. Then the black magnetic precipitate is washed several times with water up to a conductivity of 10 mS / cm and magnetically separated. The suspension is taken up in 50 ml of water and the pH of the aqueous solution is adjusted to 3. This solution is kept under stirring and reflux at 80 ° C for 5 days. After the reaction solution has cooled, the precipitate is washed with water and separated. The red-brown magnetic particles formed, consisting predominantly of γ-Fe ₂ O ₃ , can be stabilized.

Beispiel 3Example 3

27 g Eisen(III)-chlorid, 13 g Eisen(II)-Chlorid und 0, 01 g Citronensäure werden in 1,2 1 Wasser gelöst. Zu dieser Lösung werden 250 ml einer 2%-ige wässrigen Ammoniaklösung 1 Stunde bei 30°C getropft und anschließend 10 Minuten auf 90°C erwärmt. Danach wird der schwarze magnetische Niederschlag mehrmals mit Wasser bis zu einer Leitfähigkeit von 10 mS/cm gewaschen und magnetisch separiert. Die Suspension wird in 50 ml Wasser aufgenommen und der pH-Wert der wässrigen Lösung auf 2 eingestellt. Diese Lösung wird 2 Tage unter Rühren und Rückfluss bei 80°C gehalten27 g iron (III) chloride, 13 g iron (II) chloride and 0.01 g citric acid are dissolved in 1.2 l of water. About this solution 250 ml of a 2% aqueous ammonia solution 1 hour at 30 ° C dripped and then 10 minutes at 90 ° C heated. After that, the black magnetic precipitate is washed several times with water up to a conductivity washed by 10 mS / cm and magnetically separated. The suspension is taken up in 50 ml of water and the pH of the aqueous Solution 2 set. This solution is stirred for 2 days and reflux at 80 ° C held

Beispiel 4Example 4

Die gesamte Menge des Niederschlages von Beispiel 1 wird in 50 ml Wasser unter Rühren suspendiert, danach erfolgt die Zugabe einer 20%-iger wässriger Salzsäurelösung bis ein pH-Wert von 2 erreicht ist. Die Lösung wird nach Zugabe von 0,2 g Carboxymethyldextran bei 50°C 1 Stunde mäßig ge rührt. Danach werden die Partikel magnetisch separiert, in 20 ml Wasser aufgenommen und im Ultraschall dispergiert. Die stabile Magnetflüssigkeit hat eine Sättigungspolarisation von etwa 20mT. Der mittlere Kernteilchendurchmesser der magnetischen Teilchen wird mit der Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) bestimmt und beträgt 18 nm (Standardabweichung σ = 0,4).The total amount of precipitation of Example 1 is suspended in 50 ml of water with stirring, followed by the addition of a 20% aqueous Hydrochloric acid solution up to a pH of 2 is reached. The solution after adding 0.2 g of carboxymethyldextran at 50 ° C for 1 hour moderately stirred. After that the particles are separated magnetically and taken up in 20 ml of water and dispersed in ultrasound. The stable magnetic fluid has a saturation polarization of about 20mT. The average core particle diameter of the magnetic particles is determined using transmission electron microscopy (TEM) and is 18 nm (standard deviation σ = 0.4).

Beispiel 5Example 5

Der Niederschlag von Beispiel 2 wird in 100 ml Wasser aufgenommen und es erfolgt die Zugabe einer 20%-iger wässriger Salzsäurelösung bis ein pH-Wert von 2 erreicht ist. Die Lösung wird nach Zugabe von 0,5g Citronensäure bei Raumtemperatur 30 Minuten mäßig gerührt. Danach werden die Partikel magnetisch separiert, in 30 ml, Wasser aufgenommen. Durch Zugabe geringer Mengen einer gesättigten Ammoniaklösung entsteht eine stabile Dispersion. Die stabile Magnetflüssigkeit hat eine Sättigungspolarisation von etwa 15mT. Der mittlere Kernteilchendurchmesser der magnetischen Teilchen, bestimmt mit der TEM, beträgt 13,5 nm (Standardabweichung σ = 0,3).The precipitate of Example 2 is taken up in 100 ml of water and a 20% solution is added aqueous Hydrochloric acid solution up to a pH of 2 is reached. The solution is after adding 0.5g citric acid moderately stirred at room temperature for 30 minutes. After that the particles are separated magnetically, taken up in 30 ml of water. By adding small amounts of a saturated ammonia solution a stable dispersion. The stable magnetic fluid has a saturation polarization of about 15mT. The mean core particle diameter of the magnetic Particles, determined with the TEM, is 13.5 nm (standard deviation σ = 0.3).

Beispiel 6Example 6

Der Niederschlag von Beispiel 3 wird in 40 ml Wasser aufgenommen und es erfolgt die Zugabe einer 20%-iger wässriger Salzsäurelösung bis ein pH-Wert der Suspension von 1 erreicht ist. Die Lösung wird nach Zugabe von 0,5 g Gluconsäure bei 40°C 1 Stunde mäßig gerührt. Danach werden die Partikel magnetisch separiert, in 100 ml Wasser aufgenom men. Durch Zugabe geringer Mengen einer gesättigten Ammoniallösung entsteht eine stabile Dispersion. Die stabile Magnetflüssigkeit hat eine Sättigungspolarisation von etwa 12 mT und die magnetische Suszeptibilität beträgt 1,5. Der mittlere Kernteilchendurchmesser der magnetischen Teilchen, bestimmt mit der TEM, beträgt 15 nm (Standardabweichung σ = 0,25).The precipitate from Example 3 is taken up in 40 ml of water and a 20% aqueous hydrochloric acid solution is added until a pH of the suspension of 1 is reached. After adding 0.5 g of gluconic acid, the solution is stirred moderately at 40 ° C. for 1 hour. Then the particles are separated magnetically, in 100 ml of water taken. The addition of small amounts of a saturated ammonium solution creates a stable dispersion. The stable magnetic fluid has a saturation polarization of approximately 12 mT and the magnetic susceptibility is 1.5. The mean core particle diameter of the magnetic particles, determined with the TEM, is 15 nm (standard deviation σ = 0.25).

Beispiel 7Example 7

Der Niederschlag von Beispiel 2 wird in 30 ml Wasser aufgenommen und es erfolgt die Zugabe einer 20%-iger wässriger Salzsäurelösung bis ein pH-Wert der Suspension von 1 erreicht ist. Die Lösung wird nach Zugabe von 0,3 g Cyclodextrin bei 40°C 1 Stunde mäßig gerührt. Danach werden die Partikel separiert, in 20 ml Wasser aufgenommen und 1 Minute im-Ultraschall behandelt. Die Dispersion wird in die Säule eines magnetischen Separator gegeben und bei einem konstanten Magnetfeld von 0,05 T fraktioniert. Dadurch wird eine engere Teilchengrößenverteilung erhalten. Die Partikel haben einen mittleren Partikelkerndurchmesser, bestimmt mit der TEM, von 13 nm (Standardabweichung σ = 0,35).The precipitate of Example 2 is taken up in 30 ml of water and a 20% solution is added aqueous Hydrochloric acid solution up to a pH of the suspension of 1 is reached. The solution will be after the addition of 0.3 g of cyclodextrin at 40 ° C moderately stirred for 1 hour. After that, the particles separated, taken up in 20 ml of water and ultrasound for 1 minute treated. The dispersion is placed in the column of a magnetic separator and fractionated at a constant magnetic field of 0.05 T. Thereby becomes a narrower particle size distribution receive. The particles have an average particle core diameter, determined with the TEM, of 13 nm (standard deviation σ = 0.35).

Beispiel 8Example 8

5,4 g Eisen(III)-chlorid werden mit 2,3 g Kobalt(II)-chlorid in 20 ml Wasser gelöst. In diese Lösung wird in 2 Stunden bei 60°C 60 ml einer 10%-ige wässrigen Methylaminlösung getropft. Der schwarze magnetische Niederschlag wird mehrere Male mit Wasser bis zu einer Leitfähigkeit von 10 mS/cm und gewaschen und mittels einem Permanentmagneten separiert. Danach wird der pH-Wert der wässrigen Lösung auf 9,5 eingestellt und diese Lösung unter Rühren und Rückfluss bei 75°C 3 Tage gehalten. Der entstandene Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, separiert und eine Leitfähigkeit der Dispersion von 10 mS/cm eingestellt. Die gebildeten schwarzen magnetischen Teilchen bestehen überwiegend aus CoFe₂O₄ und können stabilisiert werden.5.4 g of iron (III) chloride are dissolved in 2.3 ml of cobalt (II) chloride in 20 ml of water. 60 ml of a 10% strength aqueous methylamine solution are added dropwise to this solution in 2 hours at 60 ° C. The black magnetic precipitate is washed several times with water up to a conductivity of 10 mS / cm and separated using a permanent magnet. The pH of the aqueous solution is then adjusted to 9.5 and this solution is kept under stirring and reflux at 75 ° C. for 3 days. The resulting precipitate is washed with water, separated and a conductivity of the dispersion of 10 mS / cm is set. The black magnetic particles formed predominantly consist of CoFe ₂ O ₄ and can be stabilized.

Beispiel 9Example 9

Der Niederschlag von Beispiel 8 wird in 10 ml Wasser aufgenommen und es erfolgt die Zugabe einer 10%-iger wässriger Salzsäurelösung bis ein pH-Wert der Suspension von 4 erreicht ist. Die Lösung wird nach Zugabe von 0,5 g Polyasparaginsäure bei 40°C 1 Stunde mäßig gerührt. Danach werden die Partikel magnetisch separiert, in 10 ml Wasser aufgenommen und 1 min im Ultraschall behandelt. Die stabile Magnetflüssigkeit hat eine Sättigungspolarisation von etwa 10 mT und die magnetische Suszeptibilität beträgt 1,9. Der mittlere Kernteilchendurchmesser der magnetischen Teilchen, bestimmt mit der TEM, beträgt 16 nm (Standardabweichung σ = 0, 32).The precipitate from Example 8 is taken up in 10 ml of water and a 10% solution is added aqueous Hydrochloric acid solution up to a pH of the suspension of 4 is reached. The solution will be after adding 0.5 g of polyaspartic acid at 40 ° C moderately stirred for 1 hour. After that, the particles magnetically separated, taken up in 10 ml of water and ultrasound for 1 min treated. The stable magnetic fluid has a saturation polarization of about 10 mT and the magnetic susceptibility is 1.9. The average core particle diameter of the magnetic particles, determined with the TEM, is 16 nm (Standard deviation σ = 0, 32).

Beispiel 10Example 10

24 g Eisen(III)-chlorid werden mit 20 g Eisen(II)-chlorid in 60 ml Wasser gelöst. In diese Lösung wird in 2 Stunden bei Raumtemperatur 60 ml einer 5%-ige wässrigen Ammoniaklösung getropft. Der schwarze magnetische Niederschlag wird mehrere Male mit Wasser bis zu einer Leitfähigkeit von 5 mS/ cm und gewaschen und mittels einem Permanentmagneten separiert. Danach wird der pH-Wert der wässrigen Lösung auf 10 eingestellt. Diese Lösung unter Rühren und Rückfluss bei 24 Stunden bei 60°C gehalten. Danach wird die Temperatur auf 90°C erhöht und die Reaktion weitere 3 Tage durchgeführt. Der entstandene Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, separiert und eine Leitfähigkeit der Dispersion von 10 mS/cm eingestellt. Die gebildeten schwarzen magnetischen Teilchen bestehen überwiegend aus Magnetit und werden wie in Beispiel 4 stabilisiert . Die Magnetflüssigkeit hat eine Sättigungspolarisation von etwa 20 mT. Der mittlere Kernteilchendurchmesser der magnetischen Teilchen, bestimmt mit der TEM, beträgt 20 nm (Standardabweichung σ = 0,38).24 g of iron (III) chloride are with 20 g of iron (II) chloride dissolved in 60 ml of water. In this solution in 2 hours at room temperature 60 ml of a 5% aqueous ammonia solution dripped. The black magnetic precipitate appears several times with water to a conductivity of 5 mS / cm and washed and separated by means of a permanent magnet. Then the pH of the aqueous solution set to 10. This solution with stirring and reflux at 24 hours at 60 ° C held. Then the temperature is raised to 90 ° C and the reaction further 3 days. The resulting precipitate is washed with water, separated and conductivity the dispersion of 10 mS / cm. The black magnetic formed Particles predominantly exist made of magnetite and are stabilized as in Example 4. The magnetic fluid has a saturation polarization of about 20 mT. The mean core particle diameter of the magnetic Particles, determined by TEM, are 20 nm (standard deviation σ = 0.38).

Beispiel 11Example 11

Die gesamte Menge des Niederschlages von Beispiel 1 wird in 50 ml Wasser unter Rühren suspendiert und einer Behandlung in einem Autoklaven bei 100 bar und 90°C: unter Argon für die Dauer von 5 Tagen ausgesetzt. Danach werden die schwarzen magnetischen Partikel wie in Beispiel 4 stabilisiert. Die gebildete Magnetflüssigkeit hat eine Sättigungspolarisation von etwa 25 mT. Der mittlere Kernteilchendurchmesser der magnetischen Teilchen, bestimmt mit der TEM, beträgt 20 nm (Standardabweichung σ = 0,29).The total amount of precipitation of Example 1 is suspended in 50 ml of water with stirring and one Treatment in an autoclave at 100 bar and 90 ° C: under Argon for suspended for 5 days. After that, the black magnetic Particles stabilized as in Example 4. The magnetic fluid formed has a saturation polarization of about 25 mT. The mean core particle diameter of the magnetic Particles, determined with the TEM, are 20 nm (standard deviation σ = 0.29).

Beispiel 12 Example 12

24,1 g Eisen(III)-chlorid, 15,1 g Eisen(II)- chlorid werden in 100 ml Wasser gelöst. In diese Lösung wird in 30 Minuten bei 25°C 150 ml einer 5%-igen wässrigen Ammoniaklösung getropft. Der schwarze magnetische Niederschlag wird mehrere Male mit Wasser bis zu einer Leitfähigkeit von 1 mS/cm und gewaschen und mittels einem Permanentmagneten separiert. Danach werden 50 ml einer 1molaren wässrigen konzentrierten Eisen(III)/Eisen(II)-chlorid zugefügt und der pH-Wert der wässrigen Lösung auf 5 eingestellt. Diese Lösung wird unter Rühren bei 30°C und 24 Stunden gehalten. Der entstandene Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, separiert und eine Leitfähigkeit der Dispersion von 10 mS/cm eingestellt. Die gebildeten schwarzen magnetischen Teilchen bestehen überwiegend aus Magnetit und können stabilisiert werden.24.1 g iron (III) chloride, 15.1 g Iron (II) chloride is dissolved in 100 ml of water. In this solution in 30 minutes at 25 ° C 150 ml of a 5% aqueous ammonia solution dripped. The black magnetic precipitate appears several times with water to a conductivity of 1 mS / cm and washed and separated by means of a permanent magnet. Then 50 ml of a 1 molar aqueous concentrated iron (III) / iron (II) chloride added and the pH of the aqueous solution set to 5. This solution is stirring at 30 ° C and held for 24 hours. The resulting precipitate is washed with water washed, separated and a conductivity of the dispersion of 10 mS / cm set. The black magnetic particles formed exist predominantly made of magnetite and can be stabilized.

Beispiel 13Example 13

Verfahren zur kovalenten Kopplung an die in Beispiel 4 hergestellten Magnetflüssigkeit , indem 2 ml der magnetischen Dispersion mit einer wässrigen Lösung von 10 mg 1-Ethyl-3-(dimethylaminopropyl)carbodiimid (EDC) in 2 ml 0,1 2-Morpholinoethansulfonsäure-Monohydrat(MES)-Puffer in Gegenwart von 10 mM N-Hydroxysuccinimid unter Rühren und bei Raumtemperatur umgesetzt werden. Anschliessend erfolgt der Zusatz von 2 mg Streptomycin. Die Reaktanten werden 5 h bei konstantem Rühren und bei Raumtemperatur umgesetzt. Das stabile Magnetofluid wird mit 20 ml Wasser verdünnt und hat eine Sättigungspolarisation von 5 mT.Process for covalent coupling to the magnetic liquid prepared in Example 4 by adding 2 ml of the magnetic Dispersion with an aqueous solution of 10 mg of 1-ethyl-3- (dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) in 2 ml of 0.1 2-morpholinoethanesulfonic acid monohydrate (MES) buffer in the presence of 10 mM N-hydroxysuccinimide with stirring and at Room temperature can be implemented. The addition is then made of 2 mg streptomycin. The reactants are kept at constant for 5 h stir and implemented at room temperature. The stable magnetic fluid will diluted with 20 ml of water and has a saturation polarization of 5 mT.

Claims

Process for the production of magnetic core particles in the nano range and dispersions of these particles in polar and non-polar solvents, whereby a coprecipitation of an aqueous solution containing iron (III) and metal (II) salts with the addition of complexing agents with variation of the temperature and base addition with subsequent washing of the precipitate is carried out, characterized in that the precipitate is mixed with an aqueous solution which has a pH of 0.5 to 11 or a solution containing iron (III) / metal (II) ions and the suspension obtained is kept between 3 and 200 hours at temperatures of 10 to 100 ° C.

A method according to claim 1, characterized in that a aqueous solution is used, which contains 0.01 to 1 mol / 1 iron (III) / metal (II).

Method according to one of claims 1 or 2, characterized in that that 0.01 to 1% complexing agent per g of iron are added.

Method according to one of claims 1 to 3, characterized in that that precipitation under elevated Printing done becomes.

Method according to one of claims 1 to 4, characterized in that that complexing agents such as hydroxycarboxylic acids, poly- to iron (III) / metal (II) salt solution and oligosaccharides or mixtures thereof are added.

Method according to one of claims 1 to 5, characterized in that that as hydroxy carboxylic acids citric acid, Tartaric acid, gluconic, as poly- and oligosaccharides dextran, dextrins and cyclodextrins be used.

Method according to one of claims 1 to 6, characterized in that that to the precipitate an aqueous solution containing iron (III) and / or metal (II) ions is added, which has a Iron / metal content of 0.1 to 0.01 mol / 1, preferably 0.05 mol / 1.

Method according to one of claims 1 to 7, characterized in that that to the precipitate alkaline substances such as sodium hydroxide, ammonium hydroxide, Methylamine, are added, and with this a pH between 7 and 12 is set.

Method according to one of claims 1 to 8, characterized in that that to the precipitate acidic substances such as nitric acid, hydrochloric acid, acetic acid are added, and with a pH between 0.5 and 7 is set.

Method according to one of claims 1 to 9, characterized in that that a relationship of iron (III) and metal (II) ions in the range from 6: 1 to 0.5: 1, preferably between 6: 1 and 1: 1.

Method according to one of claims 1 to 10, characterized in that that used as metal (II) ions, iron, cobalt or manganese become.

Method according to one of claims 1 to 11, characterized in that that as a base compounds such as an aqueous ammonia solution, alkali hydroxides, Methylamine or tetramethyl or ethyl ammonium hydroxide used become.

Method according to one of claims 1 to 12, characterized in that that coprecipitation the iron (III) and metal (II) salts within 0.5-10 Hours, preferably at 3-5 Hours, continuously or discontinuously.

Method according to one of claims 1 to 13, characterized in that that while coprecipitation the temperature of the reaction solution decreased or increased becomes.

Method according to one of claims 1 to 14, characterized in that that as working temperatures at low temperatures 0-30 ° C, preferred 15 ° C, and when the temperature rises 50-100 ° C, preferred 70 ° C become.

Method according to one of claims 1 to 15, characterized in that that the change the temperature is continuous or gradual.

Method according to one of claims 1 to 16, characterized in that the precipitate formed by coprecipitation without electrolytes exchange and pH change at a temperature of 80 ° C and a reaction time of 3 days under reflux.

Method according to one of claims 1 to 17, characterized in that that the magnetic core particles after the reaction with usual shell layers, stabilized such as poly- or oligosaccharides, hydroxycarboxylic acids or amino acids become.

Method according to one of claims 1 to 18, characterized in that that to form the cladding layers pH values less than 7, preferably between 2 and 4, are set.

Method according to one of claims 1 to 19, characterized in that that the magnetic core particles are a controlled magnetic Undergo separation.

Method according to one of claims 1 to 20, characterized in that that as a polar solvent Water, including physiological aqueous solutions, as well as with water miscible liquids, such as dimethylformamide, glycerin, ethylene glycol and polyethylene glycol be used.

Method according to one of claims 1 to 20, characterized in that that as an organic solvent, such as hydrocarbons, esters, ethers or silicone oils or fluorinated compounds are used.