DE102011082716A1 - Indicators element used in cell culture vessel for determining pH value of substance comprises polymeric material and indicator dye - Google Patents

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Abstract

Indicators element (10, 20, 30) comprises polymeric material (12) and an indicator dye (14), which can be contacted on to-be-tested substance (18, 25), where the indicator dye is contacted with polymer material having fixed shape, so that the to-be-tested substance can be brought into contact with the indicator dye. Independent claims are included for the following: (1) cell culture vessel with indicator element; and (2) method for determining pH value of substance.

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Indikatorelement mit einer von einer in Kontakt zu bringenden Substanz abhängigen Farbgebung und auf ein Zellkulturgefäß mit einem Indikatorelement sowie auf die Verwendung eines Indikatorfabstoffs und auf ein Verfahren zur Ermittlung eines pH-Werts mittels eines Indikatorelements. Insbesondere beziehen sich Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung auf ein Indikatorelement in Folien- oder Schalen-Form z. B. zur Ermittlung des pH-Werts.The present invention relates to an indicator element having a coloring dependent on a substance to be contacted and to a cell culture vessel having an indicator element and to the use of an indicator substance and to a method for determining a pH value by means of an indicator element. In particular, embodiments of the present invention relate to an indicator element in foil or shell form, e.g. B. to determine the pH.

Anhand des pH-Werts ist es möglich, die Kultivierung von Zellen, z. B. von eukaryotischen Lebewesen, im Labor zu überwachen. Hierbei kann beispielsweise eine mikrobielle Kontamination bei der Zellkultivierung, Überwachsungen von Zellkulturen z. B. in Folge von erhöhten Proliferationsraten und damit verbundenen hohen Stoffwechselaktivitäten der zu kultivierenden Zellen, oder der CO2-Gehalt im Inkubator bzw. in der Umgebung der Zellkulturen überwacht werden. Bei einer Veränderung derartiger Kultivierungsbedingungen kann es passieren, dass die zu kultivierenden Zellen absterben oder sich so stark verändern, dass sie nicht mehr für aussagekräftige Analysen oder zum Erstellen von reproduzierbaren in vitro Daten verwendet werden können. Diese drei Veränderungen der Kultivierungsbedingungen gehen einher mit einer Veränderung des pH-Werts in den Zellkulturen, wie im Folgenden beschrieben werden wird.Based on the pH, it is possible, the cultivation of cells, eg. B. of eukaryotic organisms to monitor in the laboratory. In this case, for example, a microbial contamination during cell cultivation, overgrowths of cell cultures z. As a result of increased proliferation rates and associated high metabolic activity of the cells to be cultured, or the CO 2 content in the incubator or in the environment of the cell cultures are monitored. In the event of a change in such culturing conditions, it is possible that the cells to be cultivated die or change so strongly that they can no longer be used for meaningful analyzes or for the generation of reproducible in vitro data. These three changes in culturing conditions are accompanied by a change in pH in the cell cultures, as will be described below.

Bei der Kultivierung von Zellen höherer, eukaryotischer Lebewesen im Sterillabor kann es zu mikrobiellen Kontaminationen kommen. Derartige Kontaminationen werden z. B. durch Bakterien, Hefen oder Pilze hervorgerufen. Die Kultivierungsbedingungen der Zellen sollen denen in vivo möglichst nahe kommen, was allerdings auch optimale Nährstoff- und Wachstumsbedingungen für die oben genannten Keime bietet. Besonders bei der Anzucht von Primärkulturen, d. h. Zellen, die direkt aus dem Gewebe eines Organismus gewonnen werden, ist die Wahrscheinlichkeit einer unerwünschten Kontamination aufgrund der physiologischen Flora extrem groß. Üblicherweise werden den Zellkulturen Antibiotika und Antimykotika zugesetzt, wobei es trotzdem Keime gibt, die entsprechende Resistenzen aufweisen und sich ungehindert unter den für sie optimalen Bedingungen im Inkubator vermehren können. Als Folge einer bakteriellen Kontamination kommt es durch die Verstoffwechselung der in den Zellkulturen enthaltenen Nährstoffe zur Freisetzung von Säuren und damit zur Verschiebung des pH-Werts in den sauren Bereich. Eine Kontamination mit Hefen oder Pilzen bewirkt eine Verschiebung des pH-Werts in den alkalischen Bereich. Neben Zellkulturmedien können auch andere physiologische Lösungen davon betroffen sein.Microbial contamination may occur in the culture of cells of higher, eukaryotic organisms in the sterile laboratory. Such contaminations are z. B. caused by bacteria, yeast or fungi. The cultivation conditions of the cells should come as close as possible to those in vivo, which, however, also offers optimal nutrient and growth conditions for the above-mentioned germs. Especially in the cultivation of primary cultures, d. H. Cells derived directly from the tissues of an organism are extremely likely to be undesirably contaminated by the physiological flora. Normally, antibiotics and antimycotics are added to the cell cultures, although there are still germs which have corresponding resistances and can freely reproduce in the incubator under the optimal conditions for them. As a result of bacterial contamination, the metabolisation of the nutrients contained in the cell cultures leads to the release of acids and thus to a shift of the pH into the acidic region. Contamination with yeasts or fungi causes the pH to shift to the alkaline range. In addition to cell culture media, other physiological solutions may be affected.

Überwachsen der Zellkulturgefäße tritt häufig auf bei der Kultivierung von Zellen und Zelllinien mit hohen Proliferationsraten und folglich auch erhöhter Stoffwechselaktivität. Sich sehr schnell vermehrende Zelllinien haben damit einen erhöhten Nährstoffanspruch. Das hat zur Folge, dass das Zellkulturmedium schneller „verbraucht” wird und häufiger erneuert werden muss. Auch in diesem Fall entstehen saure Stoffwechselprodukte, die in das Medium abgegeben werden und zu einer Veränderung des pH-Werts führen.Overgrowth of the cell culture vessels frequently occurs in the cultivation of cells and cell lines with high proliferation rates and consequently also increased metabolic activity. Very rapidly proliferating cell lines thus have an increased nutrient requirement. As a result, the cell culture medium is "consumed" faster and needs to be replaced more frequently. Also in this case, acid metabolites are produced, which are released into the medium and lead to a change in the pH.

Einen weiteren Einfluss auf die Kultivierung von Zellen bzw. auf die Anzuchtbedingungen hat der CO2-Gehalt im Inkubator. Ein definierter CO2-Partialdruck gewährleistet die Konstanthaltung des pH-Werts von Zellkulturmedien mit CO2/HCO3 –-Puffersystemen. Ähnlich wie bei den natürlichen in situ Bedingungen befindet sich der pH-Wert im Bereich von 7,2 bis 7,4 und wird damit in engen Grenzen gehalten. Kommt es zu einer Veränderung der CO2-Konzentration in der Umgebung, z. B. infolge eines Gaszufuhrdefekts im Inkubator bzw. Brutschrank, so ändert sich der pH-Wert des Mediums und stört somit das empfindliche System der Zellkultivierung. Ein zu hoher CO2-Partialdruck im Inkubator bewirkt eine Verschiebung des pH-Werts, da vermehrt HCO3 –- und H+-Ionen entstehen und das Medium folglich sauer wird. Ist der CO2-Gehalt im Inkubator hingegen zu gering, so wird das Zellkulturmedium alkalisch.Another influence on the cultivation of cells or on the cultivation conditions is the CO 2 content in the incubator. A defined CO 2 partial pressure ensures the maintenance of a constant pH of cell culture media with CO 2 / HCO 3 - -Puffersystemen. Similar to the natural in situ conditions, the pH is in the range of 7.2 to 7.4 and therefore kept within narrow limits. If there is a change in the CO 2 concentration in the environment, eg. B. due to a gas supply defect in the incubator or incubator, the pH of the medium changes and thus disturbs the sensitive system of cell cultivation. Too high CO 2 partial pressure in the incubator causes a shift in the pH, since more HCO 3 - - and H + ions are formed and the medium is therefore acidic. On the other hand, if the CO 2 content in the incubator is too low, the cell culture medium becomes alkaline.

Zusammenfassend ist festzustellen, dass mikrobielle Kontamination, Überwachsungen der Zellkulturgefäße und Defekte der Gaszufuhr am Inkubator eine Veränderung des pH-Werts in den Zellkulturen oder in dem Nährstoffmedium zur Folge haben.In summary, microbial contamination, cell culture vessel overgrowths and gas supply faults at the incubator result in a change in pH in the cell cultures or in the nutrient medium.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Indikatorelement zur Bestimmung von Eigenschaften einer Substanz, wie z. B. einer Ionenkonzentration oder des pH-Werts zu schaffen, welches eine einfache Handhabbarkeit aufweist.The object of the present invention is to provide an indicator element for determining properties of a substance, such. As an ion concentration or the pH to provide, which has a simple handling.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird durch ein Indikatorelement gemäß Anspruch 1, ein Zellkulturgefäß mit einem Indikatorelement gemäß Anspruch 10, die Verwendung eines Indikatorfarbstoffs gemäß Anspruch 13 und ein Verfahren zur Ermittlung eines pH-Werts gemäß Anspruch 14 gelöst.The object of the present invention is achieved by an indicator element according to claim 1, a cell culture vessel with an indicator element according to claim 10, the use of an indicator dye according to claim 13 and a method for determining a pH value according to claim 14.

Kern der vorliegenden Erfindung ist es, dass Eigenschaften einer Substanz, wie beispielsweise ein pH-Wert, eine Konzentration von Ionen, Biomolekülen und/oder Gasen durch ein Indikatorelement bestimmt werden können, welches einen Indikatorfarbstoff, der kovalent an eine biokompatible Polymermatrix gebunden ist, aufweist. Das Indikatorelement kann in Form einer Folie auf den Boden eines Zellkulturgefäß so aufgebracht werden oder direkt in dasselbe integriert werden, so dass eine permanente Umspülung mit einer zu untersuchenden Substanz, z. B. einem Nährstoffmedium oder einer Zellkultur, stattfindet und das Indikatorelement folglich ständig mit der zu untersuchenden Substanz in Kontakt ist. Ein Vorteil ist, dass dieses Indikatorelement im Zellkulturgefäß beispielsweise durch einen sichtbaren Farbumschlag die einfache, ständige, visuelle Kontrolle der jeweiligen Eigenschaft wie etwa des pH-Werts im Medium zulässt. Dadurch wird eine kontinuierliche Beobachtung ermöglicht, wodurch das Aufdecken etwaiger Störungen des empfindlichen Systems der Zellkultivierung gewährleistet wird. Desweiteren werden vorteilhafterweise durch das immobilisierte Indikatorelement die Zellkulturen nicht negativ beeinträchtigt.At the heart of the present invention is that properties of a substance, such as a pH, a concentration of ions, biomolecules and / or gases can be determined by an indicator element having an indicator dye covalently bound to a biocompatible polymer matrix , The indicator element can be applied in the form of a film to the bottom of a cell culture vessel or integrated directly into it, so that a permanent lavage with a substance to be examined, eg. As a nutrient medium or a cell culture, takes place and the indicator element is consequently constantly in contact with the substance to be examined. One advantage is that this indicator element in the cell culture vessel permits, for example by a visible color change, simple, continuous, visual control of the respective property, such as the pH in the medium. This allows continuous observation, thereby ensuring the detection of any disturbances to the delicate system of cell culture. Furthermore, the cell cultures are advantageously not adversely affected by the immobilized indicator element.

Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung schaffen ein Indikatorelement mit einem Polymermaterial und einem Indikatorfarbstoff, der eine von einer in Kontakt zu bringenden Substanz abhängige Farbgebung aufweist. Der Indikatorfarbstoff ist hierbei an das Polymermaterial, das z. B. unter normalen bzw. trockenen Umgebungsbedingungen eine feste Form aufweist, derart gebunden, so dass die zu untersuchende Substanz mit dem Indikatorfarbstoff in Kontakt bringbar ist, ohne dass eine Vermischung mit der Zellkultur erfolgt. Hierbei ist es vorteilhaft, dass Änderungen z. B. des pH-Werts, z. B. infolge von mikrobieller Kontamination oder falscher CO2-Konzentration im Inkubator, durch einen Farbumschlag, der im sichtbaren Bereich liegt und deshalb direkt ohne weitere Auswertegeräte erkennbar ist, angezeigt werden. Diese visuelle Beurteilung ermöglicht eine einfache Handhabung derartiger Indikatorelemente und erleichtert so die Arbeit im Labor und ist darüber hinaus auch kostengünstig, da keine speziellen Messgeräte notwendig sind. Auch hinsichtlich Lagerung und Haltbarkeit weist das derartige Indikatorelement Vorteile auf, da die Polymermatrix im trockenen Zustand stabil ist.Embodiments of the present invention provide an indicator element comprising a polymeric material and an indicator dye having a colorant dependent on a substance to be contacted. The indicator dye is in this case to the polymer material, the z. B. under normal or dry environmental conditions has a solid form, bound so that the substance to be examined can be brought into contact with the indicator dye without mixing with the cell culture occurs. It is advantageous that changes z. As the pH, z. As a result of microbial contamination or incorrect CO 2 concentration in the incubator, by a color change, which is in the visible range and therefore directly recognizable without further evaluation devices are displayed. This visual assessment allows easy handling of such indicator elements and thus facilitates the work in the laboratory and is also cost-effective, since no special measuring devices are necessary. Also in terms of storage and durability, such indicator element has advantages, since the polymer matrix is stable in the dry state.

Entsprechend weiteren Ausführungsbeispielen ist der Indikatorfarbstoff kovalent an ein Polymermaterial bzw. eine biokompatible Polymermatrix gebunden. Dadurch wird die Migration des Indikatorfarbstoffs in die Zellkulturen und damit auch etwaige zelluläre Reaktionen vermieden. Dies ermöglicht eine unkomplizierte Handhabung und ein breites Anwendungsgebiet.According to further embodiments, the indicator dye is covalently bonded to a polymer material or a biocompatible polymer matrix. This avoids the migration of the indicator dye into the cell culture and thus also any cellular reactions. This allows easy handling and a wide range of applications.

Entsprechend weiteren Ausführungsbeispielen weist das Indikatorelement eine Folien-Form oder Schalen-Form auf, so dass das Indikatorelement gegenüber der zu untersuchenden Substanz immobil ist bzw. in dieser nicht gelöst wird. Dadurch wird der Wechsel des Zellkulturmediums im Vergleich zu unfixierten beispielsweise pH-Indikatoren deutlich vereinfacht.According to further exemplary embodiments, the indicator element has a film shape or shell shape, so that the indicator element is immobile relative to the substance to be investigated or is not dissolved therein. As a result, the change of the cell culture medium compared to unfixed example, pH indicators is significantly simplified.

Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend Bezug nehmend auf die beiliegenden Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen:Embodiments of the present invention will be explained below with reference to the accompanying drawings. Show it:

1 eine schematische Darstellung eines Indikatorelements mit einem an ein Polymermaterial gebundenen Indikatorfarbstoff gemäß einem Ausführungsbeispiel; 1 a schematic representation of an indicator element with a bound to a polymer material indicator dye according to an embodiment;

2a–2b schematische Darstellungen von Indikatorelementen in Folien-Form gemäß einem Ausführungsbeispiel; und 2a - 2 B schematic representations of indicator elements in film form according to an embodiment; and

3 eine schematische Darstellung eines Indikatorelements in Schalen-Form gemäß einem Ausführungsbeispiel. 3 a schematic representation of an indicator element in shell shape according to an embodiment.

Im Folgenden wird nun auf kritische Eigenschaften herkömmlicher pH-Wert-Indikatoren gemäß dem Stand der Technik eingegangen, wobei ferner die Erkenntnisse und erfindungsgemäßen Schlussfolgerungen der Erfinder unter Berücksichtigung der der vorliegenden Erfindung zugrundeliegenden Aufgabe herausgestellt werden.In the following, critical properties of conventional pH indicators according to the state of the art will now be discussed, with the findings and inventive conclusions of the inventors taking into account the object underlying the present invention.

Phenolrot ist ein gängiger pH-Wert-Indikator für die Anwendung im Labor. Dieser wird beispielsweise einem Zellkulturmedium zugeben und ermöglicht eine sofortige visuelle Beurteilung von pH-Wert-Veränderungen. Phenolrot ist bei neutralem pH-Wert rosa, im sauren Bereich gelb und im alkalischen Bereich verfärbt es sich zu Blau-Violett, wobei jedoch durch den Zusatz von derartigen Indikatoren eine Einfärbung der Zellkulturen erfolgen kann. Diese Einfärbung erschwert die Durchführung colorimetrischer Analysen. Bei colorimetrischen Analysen werden dem Zellkulturgefäß definierte Mengen des Mediums entnommen und Farbstoffe zugefügt, deren Farbänderung die quantitative Bestimmung von Analyten erlaubt. Diese Analyse wird aber durch das Vorhandensein von Farbindikatoren in Zellkulturmedien, wie z. B. Phenolrot, gestört. Des Weiteren ist die Kultivierung östrogen-sensitiver Zellen mit Phenolrot-haltigem Medium problematisch. Dies wurde in einer Studie nachgewiesen, bei der Zellen, die über Östrogenrezeptoren verfügen, mit phenolrothaltigem Zellkulturmedium inkubiert wurden. Phenolrot bindet in den im Zellkulturmedium verwendeten Konzentrationen von beispielsweise 15–45 μM an Östrogenrezeptoren der Zellen und weist signifikantere Östrogenaktivitäten auf. Begründet wird diese Bindung durch eine strukturelle Homologie des Phenolrots mit dem nicht-steroidalen Hormon Östrogen. Als Folge der Rezeptoraktivitäten konnte eine vermehrte Zellproliferation und eine erhöhte Progesteron-Rezeptorexpression auf der Zelloberfläche nachgewiesen werden. Infolgedessen liefern Experimente, die mit Zellen durchgeführt werden, die solche Veränderungen aufweisen, keine aussagekräftigen und verlässlichen Versuchsdaten.Phenol Red is a common pH indicator for laboratory use. This is added, for example, to a cell culture medium and allows an immediate visual assessment of pH changes. Phenol red is pink at neutral pH, yellow in the acidic region, and turns blue-violet in the alkaline range, but coloration of the cell cultures may occur by the addition of such indicators. This coloring makes it difficult to carry out colorimetric analyzes. In colorimetric analyzes, defined amounts of the medium are removed from the cell culture vessel and dyes are added whose color change allows the quantitative determination of analytes. However, this analysis is characterized by the presence of color indicators in cell culture media, such as. B. phenol red, disturbed. Furthermore, the cultivation of estrogen-sensitive cells with phenol red-containing medium is problematic. This was demonstrated in a study in which cells that have estrogen receptors were incubated with phenol red cell culture medium. Phenol red binds to estrogen receptors of the cells in the concentrations of, for example, 15-45 μM used in the cell culture medium and has more significant estrogenic activities. This binding is justified by a structural homology of the phenol red with the non-steroidal hormone estrogen. As a consequence of the receptor activities, an increased cell proliferation and an increased progesterone receptor expression on the cell surface could be detected. As a result, experiments performed on cells provide such changes no meaningful and reliable experimental data.

Eine alternative Überwachungsmöglichkeit des pH-Werts, die das Arbeiten mit Phenolrotfreien Zellkulturmedien zulässt, ist mittels kommerziell erhältlichen Zellkulturgefäßen, welche einen pH-sensitiven, fluoreszenz-basierten Indikator aufweisen, durchführbar. Das Auslesen des pH-Werts ist aufgrund der spektroskopischen Eigenschaften des Indikators ohne entsprechendes Messgerät nicht möglich. Daher lässt diese Methode keine einfache und schnelle visuelle Beurteilung des pH-Werts in den Zellkulturen und damit auch keine Rückschlüsse auf das Vorliegen einer möglichen mikrobiellen Kontamination oder eines zu hohen bzw. zu geringen CO2-Gehalts im Inkubator zu. Ein weiteres Beispiel ist ein Hydrogel mit einem nicht kovalent gebundenen pH-sensitiven Farbstoff, welches in Würfel geschnitten den Zellkulturen zugegeben wird. Dies erschwert jedoch ebenso wie bei pH-Indikatoren auf Phenolrot-Basis die colorimetrische Analyse, da Indikatorfarbstoffe ins umgebende Medium austreten können. Weiterhin kann das Anhaften adhärenter Zellen am Gefäßboden durch freies Herumschwimmen der Hydrogel-Würfel stark beeinflusst werden. Auch der Wechsel des Mediums ist durch die Hydrogel-Würfel erschwert.An alternative pH monitoring capability that allows working with phenol red cell culture media is feasible using commercially available cell culture vessels having a pH-sensitive, fluorescence-based indicator. The reading of the pH value is not possible due to the spectroscopic properties of the indicator without a corresponding measuring device. Therefore, this method does not allow a simple and rapid visual assessment of the pH in the cell cultures and thus no conclusions on the presence of a possible microbial contamination or too high or too low CO 2 content in the incubator. Another example is a hydrogel with a non-covalently bound pH-sensitive dye added in cubes to the cell cultures. However, as with phenol-red pH indicators, this complicates colorimetric analysis, as indicator dyes can leak into the surrounding medium. Furthermore, adherence of adherent cells to the bottom of the vessel can be greatly affected by free floating of the hydrogel cubes. Also, the change of the medium is complicated by the hydrogel cubes.

Deshalb besteht der Bedarf nach einem verbesserten Ansatz für die Bestimmung von Eigenschaften einer Substanz wie des pH-Werts in Zellkulturgefäßen. Im Folgenden wird Bezug nehmend auf 1 ein verbesserter Ansatz für ein Indikatorelement beschrieben. An dieser Stelle wird angemerkt, dass mittels erfindungsgemäßen Indikatorelementen unterschiedliche Eigenschaften, wie z. B. der pH-Wert einer zu untersuchenden Substanz, das Vorhandensein bzw. die Konzentration von Ionen, Biomolekülen und/oder Gasen in eine Substanz ermittelt werden können, wobei im Folgenden exemplarisch die Aspekte des Indikatorelements anhand von unterschiedlichen Ausführungsbeispielen für die pH-Wert-Bestimmung erläutert werden.Therefore, there is a need for an improved approach for determining properties of a substance such as pH in cell culture vessels. In the following, reference will be made to 1 an improved approach for an indicator element is described. At this point it is noted that by means of indicator elements according to the invention different properties, such. B. the pH of a substance to be examined, the presence or the concentration of ions, biomolecules and / or gases can be determined in a substance, wherein the following examples, the aspects of the indicator element based on different embodiments for the pH value Determination will be explained.

Bevor nachfolgend Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung im Detail anhand der Zeichnungen näher erläutert werden, wird darauf hingewiesen, dass identische, funktionsgleiche oder gleichwirkende Elemente und Strukturen in den unterschiedlichen Figuren mit den gleichen Bezugszeichen versehen sind, so dass die bei den unterschiedlichen Ausführungsbeispielen dargestellten Beschreibungen der mit gleichen Bezugszeichen versehenen Elemente und Strukturen untereinander austauschbar sind bzw. aufeinander angewendet werden können.Before embodiments of the present invention are explained in more detail in detail with reference to the drawings, it is pointed out that identical, functionally identical or equivalent elements and structures in the different figures are provided with the same reference numerals, so that the descriptions shown in the different embodiments of the The same reference numerals provided elements and structures are interchangeable or can be applied to each other.

1 zeigt eine Makromolekularstruktur eines festen Indikatorelements 10 mit einem Polymermaterial 12 und einem Indikatorfarbstoff 14. Der Indikatorfarbstoff 14 ist in das Polymermaterial 12 beispielsweise durch eine kovalente Bindung 16 derart gebunden, so dass eine zu untersuchende Substanz 18, z. B. ein Nährstoffmedium, mit dem Indikatorfarbstoff 14 in Kontakt bringbar ist. 1 shows a macromolecular structure of a solid indicator element 10 with a polymer material 12 and an indicator dye 14 , The indicator dye 14 is in the polymer material 12 for example by a covalent bond 16 bound so that a substance to be examined 18 , z. B. a nutrient medium, with the indicator dye 14 can be brought into contact.

Der Indikatorfarbstoff 14 ist derart ausgebildet, dass er eine Farbgebung aufweist, die von einem pH-Wert der in Kontakt zu bringenden Substanz 18 abhängig ist. Diese Farbgebung kann beispielsweise im sichtbaren Bereich liegen, d. h. eine Wellenlänge von 380 nm bis 780 nm aufweisen, was vorteilhafterweise die direkte visuelle Beurteilung des pH-Werts (mit dem bloßen Auge) ermöglicht. Auf diese Weise kann auf den Zusatz von pH-sensitiven Indikatorfarbstoffen, wie z. B. Phenolrot im Nährstoffmedium gänzlich verzichtet werden. Da das Indikatorelement 10 keine Verfärbung der Zellkulturen verursacht, wird eine verlässliche Analysen bei der Durchführung colorimetrischer Messungen bzw. bei der Quantifizierung bestimmter Analyten ermöglicht.The indicator dye 14 is formed so as to have a coloration that is of a pH of the substance to be contacted 18 is dependent. This coloration can be, for example, in the visible range, ie have a wavelength of 380 nm to 780 nm, which advantageously allows the direct visual assessment of the pH (with the naked eye). In this way, the addition of pH-sensitive indicator dyes such. B. phenol red are completely omitted in the nutrient medium. Because the indicator element 10 causes no discoloration of the cell cultures, a reliable analysis in the performance of colorimetric measurements or in the quantification of certain analytes is made possible.

Entsprechend weiteren Ausführungsbeispielen ist das Indikatorelement 10 bzw. der Indikatorfarbstoff 14 dazu ausgebildet, mit einem Farbumschlag, der beispielsweise im sichtbaren Bereich, d. h. zwischen 380 nm und 780 nm, liegt, auf eine Änderung des pH-Werts in der Substanz 18 zu reagieren. Beispielsweise kann bei einer pH-Wert-Änderung von 7,3 auf 6,3 oder 6,8 ein Farbumschlag z. B. von rot auf grün oder eine Verschiebung der Frequenz des reflektierten Lichts um 100 Nanometer erfolgen. Der Farbumschlag bzw. die Farbänderung des Indikatorfarbstoffs 14 kann beispielsweise reversibel sein. Die Reversibilität bietet den Vorteil, dass temporäre pH-Wert-Änderungen, wie sie z. B. nach der Zugabe bestimmter Substanzen, wie z. B. Geneticin, auftreten, problemlos toleriert werden. Dies bietet den Vorteil, dass das Indikatorelement 10 nicht bei einer derartigen, technisch bedingten Änderung des pH-Werts ausgetauscht werden muss.According to further embodiments, the indicator element 10 or the indicator dye 14 adapted to with a color change, for example, in the visible range, ie between 380 nm and 780 nm, to a change in the pH in the substance 18 to react. For example, at a pH change from 7.3 to 6.3 or 6.8 a color change z. B. from red to green or a shift in the frequency of the reflected light by 100 nanometers. The color change or color change of the indicator dye 14 may be reversible, for example. The reversibility offers the advantage that temporary pH changes, as z. B. after the addition of certain substances, such as. As geneticin, occur, are easily tolerated. This offers the advantage that the indicator element 10 does not have to be replaced in such a technically caused change in pH.

Entsprechend weiteren Ausführungsbeispielen ist der Indikatorfarbstoff 14 direkt mittels einer kovalenten Bindung 16 an das Polymermaterial 12, z. B. Zelluloseacetat oder Polyacetat angebunden. Diese chemische Bindung kann beispielsweise durch eine zugängliche OH-Gruppe des Zelluloseacetats und den Indikatorfarbstoff 14 gebildet werden. Durch die kovalente Bindung 16 des Indikatorfarbstoffs 14 am Polymermaterial 12, die eine Elektronenpaarbindung darstellt, wird die Migration des Farbstoffs in die zu untersuchende Substanz 18 verhindert, so dass der Indikatorfarbstoff 14 sich nicht mit der zu untersuchenden Substanz 18 vermischt. Dadurch können etwaige Bindungen an zelluläre Rezeptoren, weitere zelluläre Reaktionen oder Auslösen von zytotoxischen Effekten in der Zellkultur vermieden werden. In anderen Worten ausgedrückt, der Indikatorfarbstoff 14, der direkt an das Polymermaterial 12 gebunden ist, ist gegenüber der zu untersuchenden Substanz 18 immobilisiert. Des Weiteren kann das Polymermaterial 12 entsprechend weiteren Ausführungsbeispielen eine biokompatible Polymermatrix aufweisen. Die oben genannten Polymermaterialien 12 „Zelluloseacetat” und „Polyacetat” weisen eine derartige biokompatible Polymermatrix auf und werden der Gruppe der kompostierbaren Materialien zugeordnet. Infolge dessen weist das gesamte Indikatorelement 10 eine hohe Biokompatibilität auf und ist deshalb gegenüber Zellkulturen inreaktiv. Dadurch kann sichergestellt werden, dass das Indikatorelement 10 keine Änderung der Proliferationsrate der Zellen hervorruft und dass keine Ankopplung an Progesteronrezeptoren von östrogensensitiven Zellen bzw. direkt an östrogensensitive Zellen erfolgt.According to further embodiments, the indicator dye is 14 directly by means of a covalent bond 16 to the polymer material 12 , z. As cellulose acetate or polyacetate. This chemical bond can be achieved, for example, by an accessible OH group of the cellulose acetate and the indicator dye 14 be formed. By the covalent bond 16 of the indicator dye 14 on the polymer material 12 , which represents an electron-pair bond, will be the migration of the dye into the substance under investigation 18 prevents so that the indicator dye 14 not with the substance to be examined 18 mixed. Thereby, any binding to cellular receptors, further cellular reactions or triggering of cytotoxic effects in the cell culture can be avoided. In other words, the indicator dye 14 which is directly attached to the polymer material 12 is bound to the substance to be examined 18 immobilized. Furthermore, the polymer material 12 according to further embodiments have a biocompatible polymer matrix. The above polymer materials 12 "Cellulose acetate" and "polyacetate" have such a biocompatible polymer matrix and are assigned to the group of compostable materials. As a result, the entire indicator element is pointing 10 high biocompatibility and is therefore inreactive to cell cultures. This can ensure that the indicator element 10 does not cause a change in the proliferation rate of the cells and that there is no coupling to progesterone receptors of estrogen-sensitive cells or directly to estrogen-sensitive cells.

2a zeigt eine Schnittdarstellung eines Indikatorelements 20 in Folien-Form, welches auf dem Boden in einem Zellkulturgefäß 22 angeordnet ist. Entsprechend dem Ausführungsbeispiel aus 1 weist das Indikatorelement 20 ein Polymermaterial 12 und einen in dieses eingelagerten Indikatorfarbstoff 14 auf, wobei der Indikatorfarbstoff 14 mittels kovalenten Bindungen 16 an das Polymermaterial 12 angebunden ist. Diese chemische Verbindung aus Polymermaterial 12 und Indikatorfarbstoff 14 weist eine feste Form auf, so dass die Folie-Form ausgebildet wird. Das Indikatorelement 20 kann über Verbindungspunkte 21 auf den Boden des Zellkulturgefäßes 22 aufgebracht sein. Hierbei kann das Aufbringen bzw. Einbringen des Indikatorelements 20 in das Zellkulturgefäß 22 durch jede beliebige Art von Verbindungstechnik, wie z. B. Kleben, Schweißen, Lamination, Spritzguss, Formguss oder Extrudieren, erfolgen. Das Zellkulturgefäß 22 kann beispielsweise ein Kultivierungsgefäß für nicht-adhärente Zellen, eine Petrischale, eine Mikrotiterplatte, ein Behältnis für die Aufbewahrung physiologischer Lösungen, eine Well-Plate oder ein weiteres Behältnis für die Zellkultivierung (z. B. T25, T75, T175) sein. 2a shows a sectional view of an indicator element 20 in film form, which is placed on the bottom in a cell culture vessel 22 is arranged. According to the embodiment of 1 has the indicator element 20 a polymeric material 12 and an indicator dye incorporated therein 14 on, with the indicator dye 14 by means of covalent bonds 16 to the polymer material 12 is connected. This chemical compound of polymer material 12 and indicator dye 14 has a solid shape so that the film shape is formed. The indicator element 20 can via connection points 21 to the bottom of the cell culture vessel 22 be upset. In this case, the application or introduction of the indicator element 20 into the cell culture vessel 22 by any type of connection technology, such. As bonding, welding, lamination, injection molding, molding or extrusion, done. The cell culture vessel 22 For example, it may be a non-adherent cell culture vessel, a Petri dish, a microtiter plate, a physiological solution storage container, a well plate, or another cell culture container (eg, T25, T75, T175).

Desweiteren ist in 2a eine Zellkultur 24 mit einem Nährstoffmedium 25 in dem Zellkulturgefäß 22 dargestellt. Das Indikatorelement 20 ist derart in dem Zellkulturgefäß 22 angeordnet, dass das Indikatorelement 20 und damit der Indikatorfarbstoff 14 permanent von dem Nährstoffmedium 25 umspült bzw. ständig mit diesem in Kontakt ist. In diesem Ausführungsbeispiel ist das in Folien-Form vorliegende Indikatorelement 20 von dem Nährstoffmedium 25 der Zellkultur 24 bedeckt. Hierbei entspricht das Nährstoffmedium 25 der zu untersuchenden Substanz 18 aus 1. Hinsichtlich Funktionalität entspricht das Indikatorelement 20 dem Indikatorelement 10, so dass der pH-Wert in dem Nährstoffmedium 25 der Zellkultur 24 über die Farbgebung des Indikatorelements 20 ablesbar ist. Hierbei ist es vorteilhaft, dass das Indikatorelement 20 und die Zellkultur 24 beispielsweise für colorimetrische Analysen der Zellkultur 24 separierbar sind, so dass die Farbgebung des Indikatorelements 20 nicht die Analyse der Zellkultur 24 behindert. Die Separierung bzw. Trennung des Indikatorelements 20 und der Zellkultur 24 bzw. des Nährstoffmediums 25 kann beispielsweise Abnahme des Nährstoffmediums 25 oder mechanisch durch Abschaben adhärend wachsender Zellen oder durch einfaches Entnehmen des Indikatorelements 20 aus dem Zellkulturgefäß 22 erfolgen.Furthermore, in 2a a cell culture 24 with a nutrient medium 25 in the cell culture vessel 22 shown. The indicator element 20 is so in the cell culture vessel 22 arranged that the indicator element 20 and thus the indicator dye 14 permanently from the nutrient medium 25 lapped or constantly in contact with this. In this embodiment, the present in foil form indicator element 20 from the nutrient medium 25 the cell culture 24 covered. This corresponds to the nutrient medium 25 the substance to be examined 18 out 1 , In terms of functionality, the indicator element corresponds 20 the indicator element 10 so that the pH in the nutrient medium 25 the cell culture 24 about the color of the indicator element 20 is readable. It is advantageous that the indicator element 20 and the cell culture 24 for example, for colorimetric analyzes of cell culture 24 are separable, so that the color of the indicator element 20 not the analysis of cell culture 24 with special needs. The separation or separation of the indicator element 20 and cell culture 24 or the nutrient medium 25 may for example decrease the nutrient medium 25 or mechanically by scraping adherently growing cells or by simply removing the indicator element 20 from the cell culture vessel 22 respectively.

2b zeigt exemplarisch ein weiteres Ausführungsbeispiel eines Zellkulturgefäßes 22 mit einem folienförmigen Indikatorelement 20. Die Zellkultur 24 und/oder Nährstoffmedium 25 können über einen Einsatz 27 in das Zellkulturgefäß 22 eingebracht werden. Das Indikatorelement 20 ist im Zellkulturgefäß 22 fest am Boden immobilisiert, was einen einfachen Wechsel des Nährstoffmediums 25 ermöglicht. Hinsichtlich weiterer Funktionalität entspricht dieses Ausführungsbeispiel dem Ausführungsbeispiel aus 2a. 2 B shows by way of example a further embodiment of a cell culture vessel 22 with a film-shaped indicator element 20 , The cell culture 24 and / or nutrient medium 25 can over a use 27 into the cell culture vessel 22 be introduced. The indicator element 20 is in the cell culture vessel 22 firmly immobilized on the ground, allowing easy change of nutrient medium 25 allows. With regard to further functionality, this embodiment corresponds to the exemplary embodiment 2a ,

Bezug nehmend auf 3 wird ein weiteres Ausführungsbeispiel diskutiert, bei dem der Indikatorfarbstoff während des Herstellungsprozesses direkt in das Zellkulturgefäß integriert wird. 3 zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel eines Indikatorelements 30 in der Schnittdarstellung, welches eine Schalen-Form aufweist, so dass das Indikatorelement 30 ein Zellkulturgefäß bildet. Das Nährstoffmedium 25 mit der Zellkultur 24 oder die Zellkultur 24 kann direkt auf dem Boden des schalenförmigen Indikatorelements 30 aufgebracht werden. Das Indikatorelement 30 weist entsprechend der vorherigen Ausführungsbeispielen ein Polymermaterial 12, beispielsweise einen Thermoplast wie Zelluloseacetat auf. An das Polymermaterial 12 ist wiederum der Indikatorfarbstoff 14 mittels einer kovalenten Bindung 16 angelagert.Referring to 3 Another embodiment is discussed in which the indicator dye is integrated directly into the cell culture vessel during the manufacturing process. 3 shows a further embodiment of an indicator element 30 in the sectional view, which has a shell shape, so that the indicator element 30 forms a cell culture vessel. The nutrient medium 25 with the cell culture 24 or the cell culture 24 can be directly on the bottom of the cup-shaped indicator element 30 be applied. The indicator element 30 has according to the previous embodiments, a polymer material 12 For example, a thermoplastic such as cellulose acetate on. To the polymer material 12 again is the indicator dye 14 by means of a covalent bond 16 attached.

Die Funktion des Indikatorelements 30 entspricht den vorherigen Ausführungsbeispielen, wobei es vorteilhaft ist, dass die Handhabbarkeit weiter vereinfacht wird. Das Indikatorelement 30 formt gleichzeitig das Zellkulturgefäß und ist im trockenen Zustand (unter normalen Umgebungsbedingungen) stabil. Deshalb weist das Indikatorelement 30 eine hohe mechanische Beanspruchbarkeit auf, was hinsichtlich Transport, Lagerung und Haltbarkeit von Vorteil ist. Des Weiteren besteht bei der Verwendung eines geeigneten Materials der Vorteil, dass das Wachstum der Zellkultur 24 nicht durch eine Oberflächenbeschaffenheit des Indikatorelements 30 beeinflusst wird.The function of the indicator element 30 corresponds to the previous embodiments, wherein it is advantageous that the handling is further simplified. The indicator element 30 simultaneously forms the cell culture vessel and is stable in the dry state (under normal environmental conditions). Therefore, the indicator element 30 a high mechanical strength, which is advantageous in terms of transport, storage and durability. Furthermore, the use of a suitable material has the advantage that the growth of the cell culture 24 not by a surface finish of the indicator element 30 being affected.

Auch wenn in den vorherigen Ausführungsbeispielen insbesondere Aspekte hinsichtlich Indikatorelementen erläutert wurden, wird angemerkt, dass sich die vorliegende Erfindung auch auf ein Zellkulturgefäß bezieht, wobei das Indikatorelement direkt in das Zellkulturgefäß integriert ist oder wobei das eine Folien-Form aufweisende Indikatorelement in dem Zellkulturgefäß angeordnet ist. Bezug nehmend auf 1 beziehen sich die genannten Aspekte auch auf die Verwendung des Indikatorfarbstoffs 14, der an das Polymermaterial 12 mittels der kovalenten Bindung 16 anbindbar ist und der eine von der in Kontakt zu bringenden Substanz 18 abhängige Farbgebung aufweist. Der Indikatorfarbstoff 14 lässt sich in Zellkulturgefäße integrieren, bei denen die eingesetzten Materialien über die chemische Funktionalität verfügt, dass eine kovalente Bindung 16 des Indikatorfarbstoffs 14 an das Zellkulturgefäß bzw. das Polymermaterial 12 des Zellkulturgefäßes erfolgen kann.Although in the previous embodiments, in particular aspects have been explained with regard to indicator elements, it is noted that the present invention also relates to a Cell culture vessel, wherein the indicator element is integrated directly into the cell culture vessel or wherein the sheet-shaped indicator element is arranged in the cell culture vessel. Referring to 1 The above aspects also refer to the use of the indicator dye 14 attached to the polymer material 12 by means of the covalent bond 16 attachable and one of the substance to be contacted 18 has dependent coloring. The indicator dye 14 can be integrated into cell culture vessels in which the materials used have the chemical functionality that a covalent bond 16 of the indicator dye 14 to the cell culture vessel or the polymer material 12 the cell culture vessel can take place.

Bezug nehmend auf 1 kann der Indikatorfarbstoff 14 alternativ auch kovalent an einen Nanopartikel oder Mikropartikel angebunden werden und auf diese Weise indirekt in das Polymermaterial 12 eingebracht werden. Entsprechend einem Ausführungsbeispiel ist der Indikatorfarbstoff 14 z. B. kovalent mit dem Nanopartikel oder dem Mikropartikel gebunden, wobei der Nanopartikel oder der Mikropartikel an das Polymermaterial 12 angekoppelt bzw. mit demselben verbunden ist. Hierdurch erfolgt eine Art stabiler Einbettung der mit Indikatorfarbstoff 14 verbundenen Nanopartikel bzw. Mikropartikel in das Polymermaterial 12, wodurch eine Gefahr einer möglichen Auslösung des Farbstoffs 14 aus dem Indikatorelement 10 und einer eventuellen Beeinflussung der Zellkulturen weiter reduziert werden kann.Referring to 1 can the indicator dye 14 Alternatively, covalently attached to a nanoparticle or microparticles and in this way indirectly in the polymer material 12 be introduced. According to one embodiment, the indicator dye is 14 z. B. covalently bound to the nanoparticle or the microparticle, wherein the nanoparticle or the microparticle to the polymer material 12 coupled or connected to the same. This results in a kind of stable embedding of the indicator dye 14 connected nanoparticles or microparticles in the polymer material 12 , which creates a risk of possible triggering of the dye 14 from the indicator element 10 and a possible influence on the cell cultures can be further reduced.

Bezug nehmend auf 1 kann der Farbumschlag alternativ einer Änderung einer Absorptionscharakteristik des Indikatorfarbstoffs 14 entsprechen, wobei sich die Frequenzbereiche hinsichtlich Absorption und Reflexion des Lichts ändern.Referring to 1 Alternatively, the color change may be a change in an absorption characteristic of the indicator dye 14 correspond, wherein the frequency ranges change with respect to absorption and reflection of the light.

Bezug nehmend auf 1 wird des Weiteren angemerkt, dass die vorliegende Erfindung sich auch auf ein Verfahren zur Ermittlung des pH-Werts der zu untersuchenden Substanz 18 bezieht. Das Verfahren weist folgende Schritte auf: In Kontakt bringen der Substanz 18 mit dem Indikatorelement 10, wobei sich eine von dem pH-Wert abhängige Farbgebung des Indikatorelements 10 einstellt. Das Verfahren kann einen weiteren Schritt des Beleuchtens des Indikatorelements umfassen.Referring to 1 It is further noted that the present invention also relates to a method for determining the pH of the substance to be tested 18 refers. The procedure involves the following steps: bringing the substance into contact 18 with the indicator element 10 , wherein a dependent on the pH color of the indicator element 10 established. The method may include a further step of illuminating the indicator element.

Wie bereits oben erwähnt, ist die vorliegende Erfindung nicht auf Indikatorelement zur Bestimmung des pH-Wert einer Substanz beschränkt, sondern bezieht sich auch auf Indikatorelemente zur Ermittlung bzw. Konzentrationsbestimmung von Ionen (z. B. Natrium, Kalium, Calcium, Chlorid), Biomolekülen (z. B. Aminosäuren, biogene Amine, Saccharide) und/oder Gasen (z. B. Ammoniak, Kohlendioxid, Stickoxide) in einer Substanz. Deshalb ist der Indikatorfarbstoff entsprechend weiteren Ausführungsbeispielen dazu ausgebildet, eine von bestimmten Ionen, Biomolekülen und/oder Gasen abhängige Farbgebung aufzuweisen bzw. selektiv auf Ionen, Biomoleküle und/oder Gase beispielsweise mittels eines Farbumschlags zu reagieren. An dieser Stelle wird des Weiteren angemerkt, dass die im Kontext eines pH-sensitiven Indikatorelements beschriebenen Aspekte sich auch auf Indikatorelemente beziehen, die den Ionen-, Biomolekül- und oder Gas-sensitiven Indikatorfarbstoffe aufweisen.As already mentioned above, the present invention is not limited to an indicator element for determining the pH of a substance, but also relates to indicator elements for determining or determining the concentration of ions (eg sodium, potassium, calcium, chloride), biomolecules (eg, amino acids, biogenic amines, saccharides) and / or gases (eg, ammonia, carbon dioxide, nitrogen oxides) in a substance. Therefore, according to further exemplary embodiments, the indicator dye is designed to have a coloration dependent on certain ions, biomolecules and / or gases, or to react selectively to ions, biomolecules and / or gases, for example by means of a color change. It is further noted at this point that the aspects described in the context of a pH-sensitive indicator element also refer to indicator elements having the ion, biomolecule and / or gas sensitive indicator dyes.

Entsprechend einem weiteren Ausführungsbeispiel kann das Indikatorelement unterschiedliche Arten von Indikatorfarbstoffen, wie z. B. einen pH-sensitiven und einen Ionen-sensitiven Indikatorfarbstoff, aufweisen, so dass mittels des Indikatorelements unterschiedliche Eigenschaften der zu untersuchenden Substanz ermittelt werden können.According to a further embodiment, the indicator element, different types of indicator dyes, such. As a pH-sensitive and an ion-sensitive indicator dye, have, so that by means of the indicator element different properties of the substance to be examined can be determined.

Entsprechend weiteren Ausführungsbeispielen kann das Indikatorelement nicht nur zum Überwachen des pH-Werts bei der Kultivierung von Zellen, sondern auch bei anderen Anwendungen, wie z. B. bei der Aufbewahrung physiologischer Lösungen oder allgemein bei der pH-Wert-Bestimmung von Medien eingesetzt werden.According to further embodiments, the indicator element not only for monitoring the pH in the cultivation of cells, but also in other applications, such as. B. in the storage of physiological solutions or in general in the pH determination of media.

Zusammenfassend werden die Vorteile der Erfindung kurz beschrieben: Bei der Verwendung von Zellkulturgefäßen, die mit einem immobilisiert pH-Sensor, nämlich dem Indikatorelement ausgestattet sind, kann auf Zusätze im Nährmedium, die eine pH-Wert-Veränderung z. B. in Folge einer bakteriellen Kontamination anzeigen, gänzlich verzichtet werden. Mit dem beschriebenen Indikatorelement sind des Weiteren zum Auslesen keine weiteren Hilfsmittel oder Geräte nötig. Da ein farbstofffreies Kultivierungsmedium verwendet werden kann, ist es auch möglich, Analyte aus dem Zellkulturmedium mittels colorimetrischer Assys ohne den störenden Einfluss farbiger Mediumzusätze zu bestimmen. Ein weiterer Vorteil ist die Reversibilität des Farbumschlags des Indikatorelements, so dass temporäre Änderungen des pH-Werts (z. B. bei Zugabe von Geneticin) toleriert werden. Da durch die kovalente Bindung des Indikatorfarbstoffs an das Polymermaterial die Migration des Farbstoffs in das Nährmedium verhindert wird, kommen die kultivierten Zellen mit dem pH-Indikator (bzw. Indikatorfarbstoff) nicht in Kontakt. Folglich kann eine Bindung an zelluläre Rezeptoren (vgl. Phenolrot) nicht stattfinden. Zytotoxische Effekte, die durch den pH-sensitiven Farbstoff verursacht werden, sind dadurch ebenfalls auszuschließen. Versuchsdaten die mit Zellen erstellt werden, die in den beschriebenen Zellkulturgefäßen mit dem Indikatorelement kultiviert wurden, sind daher frei von unerwünschten Farbstoff-vermittelten Einflüssen.In summary, the advantages of the invention are briefly described: When using cell culture vessels, which are equipped with an immobilized pH sensor, namely the indicator element, can be added to additives in the nutrient medium, the pH change z. B. indicate as a result of bacterial contamination, be completely dispensed with. Furthermore, with the indicator element described, no further aids or devices are required for reading out. Since a dye-free culture medium can be used, it is also possible to determine analytes from the cell culture medium by means of colorimetric assays without the disturbing influence of colored medium additives. Another advantage is the reversibility of the color change of the indicator element, so that temporary changes in pH (eg, when Geneticin is added) are tolerated. Since the covalent binding of the indicator dye to the polymer material prevents the migration of the dye into the nutrient medium, the cultured cells do not come into contact with the pH indicator (or indicator dye). Consequently, binding to cellular receptors (see phenol red) can not take place. Cytotoxic effects caused by the pH-sensitive dye can also be ruled out. Experimental data generated with cells cultured in the described cell culture vessels with the indicator element are therefore free from undesired dye-mediated effects.

Claims (15)

Indikatorelement (10, 20, 30) mit folgenden Merkmalen: einem Polymermaterial (12); und einem Indikatorfarbstoff (14), der eine von einer in Kontakt zu bringenden Substanz (18, 25) abhängige Farbgebung aufweist; wobei der Indikatorfarbstoff (14) an das Polymermaterial (12), das eine feste Form aufweist, derart gebunden ist, so dass die zu untersuchende Substanz (18, 25) mit dem Indikatorfarbstoff in Kontakt bringbar ist.Indicator element ( 10 . 20 . 30 ) having the following features: a polymeric material ( 12 ); and an indicator dye ( 14 ) containing a substance to be contacted ( 18 . 25 ) has dependent coloration; wherein the indicator dye ( 14 ) to the polymer material ( 12 ), which has a solid form, is bonded in such a way that the substance to be investigated ( 18 . 25 ) can be brought into contact with the indicator dye. Indikatorelement (10, 20, 30) gemäß Anspruch 1, wobei die Farbgebung von einem pH-Wert, von Ionen, von Biomolekülen und/oder von Gasen in der in Kontakt zu bringenden Substanz (18, 25) abhängig ist.Indicator element ( 10 . 20 . 30 ) according to claim 1, wherein the coloring of a pH, of ions, of biomolecules and / or of gases in the substance to be contacted ( 18 . 25 ) is dependent. Indikatorelement (10, 20, 30) gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei der Indikatorfarbstoff (14) mittels einer kovalenten Bindung (16) an das Polymermaterial (12) oder an einen Nano-/Mikropartikel, der in das Polymermaterial (12) eingebracht ist, angebunden ist.Indicator element ( 10 . 20 . 30 ) according to claim 1 or 2, wherein the indicator dye ( 14 ) by means of a covalent bond ( 16 ) to the polymer material ( 12 ) or to a nano / microparticle which is incorporated into the polymer material ( 12 ), is connected. Indikatorelement (10, 20, 30) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Polymermaterial (12) eine biokompatible Polymermatrix aufweist.Indicator element ( 10 . 20 . 30 ) according to one of claims 1 to 3, wherein the polymer material ( 12 ) has a biocompatible polymer matrix. Indikatorelement (10, 20) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Indikatorelement (20) eine Folien-Form aufweist.Indicator element ( 10 . 20 ) according to one of claims 1 to 4, wherein the indicator element ( 20 ) has a foil shape. Indikatorelement (10, 30) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Indikatorelement (30) eine Schalen-Form aufweist.Indicator element ( 10 . 30 ) according to one of claims 1 to 4, wherein the indicator element ( 30 ) has a shell shape. Indikatorelement (10, 20, 30) gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei der Indikatorfarbstoff (14) ausgebildet ist, mit einer Farbänderung auf eine Änderung des pH-Werts der in Kontakt zu bringenden Substanz (18, 25) zu reagieren.Indicator element ( 10 . 20 . 30 ) according to one of the preceding claims, wherein the indicator dye ( 14 ) with a color change to a change in the pH of the substance to be contacted ( 18 . 25 ) to react. Indikatorelement (10, 20, 30) gemäß Anspruch 7, wobei die Farbänderung reversibel ist.Indicator element ( 10 . 20 . 30 ) according to claim 7, wherein the color change is reversible. Indikatorelement (10, 20, 30) gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Farbgebung im sichtbaren Bereich liegt.Indicator element ( 10 . 20 . 30 ) according to one of the preceding claims, wherein the coloring is in the visible range. Indikatorelement (10, 20, 30) gemäß einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Indikatorelement (10, 20, 30) unreaktiv gegenüber Zellkulturen ist.Indicator element ( 10 . 20 . 30 ) according to one of the preceding claims, wherein the indicator element ( 10 . 20 . 30 ) is unreactive to cell cultures. Zellkulturgefäß (22) mit einem Indikatorelement (10, 20, 30) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10.Cell culture vessel ( 22 ) with an indicator element ( 10 . 20 . 30 ) according to one of claims 1 to 10. Zellkulturgefäß (22, 30) gemäß Anspruch 11, wobei das Indikatorelement (10, 30) direkt in das Zellkulturgefäß (30) integriert ist oder wobei das eine Folien-Form aufweisende Indikatorelement (10) in dem Zellkulturgefäß (22) angeordnet ist.Cell culture vessel ( 22 . 30 ) according to claim 11, wherein the indicator element ( 10 . 30 ) directly into the cell culture vessel ( 30 ) or the indicator element having a foil shape ( 10 ) in the cell culture vessel ( 22 ) is arranged. Verwendung eines Indikatorfarbstoffs (14), der an ein Polymermaterial (12) mittels einer kovalenten Bindung (16) anbindbar ist und der eine von einem pH-Wert einer in Kontakt zu bringenden Substanz (18, 25) abhängige Farbgebung aufweist.Use of an indicator dye ( 14 ) attached to a polymeric material ( 12 ) by means of a covalent bond ( 16 ) and one of a pH of a substance to be contacted ( 18 . 25 ) has dependent coloration. Verfahren zur Ermittlung eines pH-Werts einer Substanz (18, 25) mit folgendem Schritt: in Kontakt bringen der Substanz (18, 25) mit dem Indikatorelement (10, 20, 30) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei sich eine von dem pH-Wert abhängige Farbgebung des Indikatorelements (10, 20, 30) einstellt.Method for determining a pH of a substance ( 18 . 25 ) with the following step: bringing into contact the substance ( 18 . 25 ) with the indicator element ( 10 . 20 . 30 ) according to any one of claims 1 to 9, wherein a pH dependent coloration of the indicator element ( 10 . 20 . 30 ). Verfahren zur Ermittlung des pH-Werts gemäß Anspruch 14, welches einen weiteren Schritt des Beleuchtens des Indikatorelements (10, 20, 30) umfasst.A method for determining the pH according to claim 14, which comprises a further step of illuminating the indicator element ( 10 . 20 . 30 ).
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