DE102010054879A1 - Arrangement for conditioning fluids in compartment used in e.g. biomedical field, mixes sample and conditioning fluids flowing in adjacent fluid conductors in mixing zone, where fluids are not mixed with transportation fluid - Google Patents

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Abstract

The conditioning arrangement has three nested fluid conductors through which sample fluid (11), conditioning fluid (12) and transportation fluid (13) are flowed. The sample fluid and conditioning fluid flowing in the adjacent fluid conductors are mixed in a mixing zone (9), and are not mixed with the transportation fluid. The sample fluid is comprised of the samples of inorganic and/or organic substances, bioactive molecules, cells, microorganisms and/or particles. An independent claim is included for method for conditioning fluids in compartment.

Description

Die Erfindung betrifft eine Anordnung zur Konditionierung von Kompartimenten. Kompartimente sind durch Oberflächenspannung gebildete stabile Mikrosphären aus einem beispielsweise gasförmigen oder flüssigen Medium, die Probenmaterial wie beispielsweise anorganische und/oder organische Substanzen in beliebigen Aggregatzuständen, bioaktive Moleküle oder auch Zellen oder Mikroorganismen oder Partikel enthalten und die durch einen mit den Mikrosphären nicht mischbaren Transportfluid beispielsweise zum Zweck des Manipulierens, des Speicherns und des Auswertens transportiert und separiert werden.The invention relates to an arrangement for the conditioning of compartments. Compartments are stable microspheres formed by surface tension from, for example, gaseous or liquid medium containing sample material such as inorganic and / or organic substances in arbitrary states of aggregation, bioactive molecules or even cells or microorganisms or particles, and by a transport fluid immiscible with the microspheres, for example be transported and separated for the purpose of manipulating, storing and evaluating.

Durch das Vereinzeln der Zellen bzw. Mikroorganismen in jeweils einer eigenen Mikrosphäre werden Querkontaminationen ausgeschlossen, und es kann eine individuelle Behandlung mit jeweils speziellen Effektoren, aber auch beispielsweise Viren oder eine gezielte Selektion von einzelnen Kompartimenten erfolgen. Ein Kompartimentieren ist deshalb immer dann vorteilhaft, wenn eine große Anzahl von Ansätzen (Proben) notwendig ist, um eine Optimierung von Reaktionsansätzen zu erhalten oder um viele Faktoren unabhängig voneinander auf vergleichbare Kompartimente statistisch abgesichert zu testen. Ein Kompartimentieren ist aber auch dann vorteilhaft, wenn einzelne oder wenige Proben detektiert werden müssen. Die gasförmigen oder flüssigen Mikrosphären bleiben von der Umwelt abgeschlossen, was einen Vorteil gegenüber konventionellen Zellmanipulationssystemen darstellt, da keine arbeitsschutztechnischen Risiken entstehen können.By separating the cells or microorganisms into their own microsphere, cross-contamination is ruled out, and individual treatment with specific effectors in each case, but also, for example, viruses or targeted selection of individual compartments, can take place. A compartmentalization is therefore always advantageous when a large number of approaches (samples) is necessary in order to obtain an optimization of reaction mixtures or to test many factors independently of each other statistically to comparable compartments. However, compartmentalization is also advantageous if individual or few samples have to be detected. The gaseous or liquid microspheres remain closed to the environment, which is an advantage over conventional cell manipulation systems, since no occupational health and safety risks can arise.

Anordnungen zum Erzeugen und Manipulieren von Kompartimenten sind bekannt. In der Veröffentlichung GRODRIAN, METZE, HENKEL, ROTH, KÖHLER „Segmented flow generation by chip reactors for highly parallelized cell cultivation”/Proceedings of SPIE Vol. 4937 (2002) /wurde vorgeschlagen, Tröpfchen mit eingeschlossenen Mikroorganismen zu erzeugen, die durch eine mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit z. B. Silicon-Öl getrennt sind. Auf diese Weise lässt sich eine Vielzahl von Tröpfchen mit jeweils separierten Mikroorganismen erzeugen und durch einen Schlauch fortbewegen. Die mechanische Belastung der Mikroorganismen bei der Vereinzelung ist vergleichsweise gering.Arrangements for creating and manipulating compartments are known. In the publication GRODRIAN, METZE, HENKEL, ROTH, KÖHLER "Segmented Flow Generation by Chip Reactors for Highly Parallelized Cell Cultivation" / Proceedings of SPIE Vol. 4937 (2002) / has been proposed to produce droplets with entrapped microorganisms, which are separated by a water immiscible liquid z. B. silicone oil are separated. In this way, a plurality of droplets, each with separated microorganisms can be generated and move through a tube. The mechanical load on the microorganisms during separation is comparatively low.

In der deutschen Patentanmeldung DE 101 45 568.2 wird ein Verfahren zur Kultivierung und Analyse von mikrobiellen Einzelzellkulturen beschrieben, das auf dem Kompartimentieren einer Nährstofflösung mit eingebrachten Kulturen beruht. Ein Tröpfchenreaktor wird in der GB 2 097 692 A beschrieben. Kompartimente verschiedener Reagenzien werden in einen nicht mischbaren Trägerstrom dosiert. Diese Kompartimente können vereinigt, separiert und zu einer Auswertestation transportiert werden. Ein komplexes mikrofluidisches System wird in der Schrift US 2008/0003142 vorgestellt, das Bausteine zum Erzeugen von Kompartimenten, zum Zudosieren von Effektoren, zum Speichern und zum Sortieren enthält. Durch Titration der Kompartimente lassen sich unterschiedliche Reaktionsbedingungen des organischen Materials erzeugen.In the German patent application DE 101 45 568.2 describes a method for cultivating and analyzing single cell microbial cultures based on the compartmentalization of a nutrient solution with introduced cultures. A droplet reactor will be in the GB 2 097 692 A described. Compartments of various reagents are dosed into an immiscible carrier stream. These compartments can be combined, separated and transported to an evaluation station. A complex microfluidic system is in the Scriptures US 2008/0003142 which includes building blocks for creating compartments, adding effectors, storing and sorting. By titration of the compartments different reaction conditions of the organic material can be generated.

Nachteil bekannter Systeme ist, dass für die Erzeugung und die Manipulation von Kompartimenten mit Durchmessern von 0,05 mm bis 1 mm mikrofluidische Systeme mit präzise gefertigten Kanalstrukturen verwendet werden müssen. Zudem stellt die Abdeckung von Kanälen in einem Kanalkörper durch einen Deckel hohe Anforderungen an die Verbindungstechnologie.A disadvantage of known systems is that microfluidic systems with precisely fabricated channel structures must be used for the production and manipulation of compartments with diameters of 0.05 mm to 1 mm. In addition, the coverage of channels in a channel body by a lid makes high demands on the connection technology.

In der Schrift DE 10 2008 039 117 wurde deshalb eine Anordnung für die Erzeugung und Manipulation von Kompartimenten vorgeschlagen, bei dem die Kanäle ausschließlich aus Kanülen und Schläuchen ausgeführt sind. Diese Kanülen und Schläuche werden in großen Mengen, hoher Präzision und kostengünstig hergestellt. Sie können auf einfache Art und Weise für die Verwendung in einem Mikrofluidsystem konfektioniert werden.In Scripture DE 10 2008 039 117 Therefore, an arrangement for the generation and manipulation of compartments has been proposed, in which the channels are made exclusively from cannulas and hoses. These cannulas and tubing are manufactured in large quantities, with high precision and at low cost. They can be easily assembled for use in a microfluidic system.

Ein weiterer Nachteil bekannter Anordnungen ist, dass bei Veränderung des Fluids in der das organische Material umgebenden Mikrosphäre relativ zum Gesamtvolumen des Kompartiments nur kleine Mengen eines Titrationsfluids zugesetzt werden können, ohne das Gesamtvolumen des Kompartimentes wesentlich zu verändern. Eine Vergrößerung des Kompartimentvolumens bedingt jedoch den Nachteil, dass sich die fluidischen Eigenschaften des Kompartimentes ändern, was zusätzliche Probleme zum Beispiel bei fluidischen Weichen hervorruft und zusätzlich eine Auswertung des Inhaltes des Kompartimentes erschwert. Außerdem wird durch die Volumenzunahme des Kompartiments ein längeres Kanalsystem benötigt, was zum einen die Druckverhältnisse im Kanalsystem verändert und zum anderen zusätzliche Kosten verursacht.A further disadvantage of known arrangements is that when the fluid in the microsphere surrounding the organic material is changed relative to the total volume of the compartment, only small amounts of a titration fluid can be added without significantly changing the total volume of the compartment. An enlargement of the compartment volume, however, entails the disadvantage that the fluidic properties of the compartment change, which causes additional problems, for example in the case of fluidic points, and additionally makes evaluation of the contents of the compartment more difficult. In addition, the volume increase of the compartment requires a longer duct system, which on the one hand changes the pressure conditions in the duct system and on the other causes additional costs.

Für bestimmte Anwendungen beispielsweise dem Screening von Wirkstoffen ist es jedoch erforderlich, die Zusammensetzung des Mediums erheblich zu verändern und/oder eine Reaktion zwischen dem Fluid der Mikrosphäre und des Titrationsfluids zu initiieren. Soll beispielsweise die Konzentration des organischen Materials im Kompartiment verändert werden, so kann das zwar, wie in der Anordnung nach DE 10 2008 039 117 aufgezeigt, durch Verdünnung des Probenfluids erreicht werden. Soll allerdings die Verdünnung von Kompartiment zu Kompartiment verändert werden, ist die vorgeschlagene Anordnung einer Sonde, die auf ein Well mit Probenflüssigkeit aufgesetzt wird, unzweckmäßig, da nach jedem erzeugten Kompartiment die Verdünnung im Well geändert werden müsste.However, for certain applications, for example the screening of drugs, it is necessary to significantly alter the composition of the medium and / or to initiate a reaction between the fluid of the microsphere and the titration fluid. For example, if the concentration of the organic material in the compartment to be changed, so that, as in the arrangement according to DE 10 2008 039 117 be achieved by dilution of the sample fluid. However, if the dilution of compartment to compartment changed, the proposed arrangement of a probe, which is placed on a well with sample liquid, inappropriate, since each dilution compartment would need to be changed in the well.

Ein Beispiel für die Notwendigkeit einer Konditionierung durch Konzentrationsänderung im Kompartiment ist das Wirkstoffscreening für die Pharmaindustrie ( DESHPANADE et al. ”Microplates with integrated oxygen sensors for kinetic cell respiration measurement and cytotoxicity testing in primary and secondary cell lines”/Assay Drug Dev. Technol. (2005), 3(3): 299–3071 ). Vor dem Hintergrund der REACH-Verordnung werden zellbasierte Toxizitätstests, die High-Throughput-Techniken voraussetzen, weiter an Bedeutung gewinnen. Ein High-Throughput-Assaysystem, basierend auf konditionierten Kompartimenten im segmentierten Fluss, ist dafür hervorragend geeignet, lässt sich aber auch an weitere im Folgenden genannte Applikationen adaptieren:

  • • Biomedizin (Materialtestung),
  • • Individualmedizin (Pharmakaoptimierung, Therapieanpassung),
  • • Lebensmittelindustrie (Rückstandsanalytik von z. B. Pestiziden),
  • • Landwirtschaft (Pestizidsverträglichkeit, -optimierung).
An example of the need for conditioning by concentration change in the compartment is drug screening for the pharmaceutical industry ( DESHPANADE et al. "Microplates with integrated oxygen sensors for kinetic cell respiration measurement and cytotoxicity testing in primary and secondary cell lines" / Assay Drug Dev. Technol. (2005), 3 (3): 299-3071 ). Against the background of the REACH regulation, cell-based toxicity tests, which require high-throughput techniques, will become even more important. A high-throughput assay system based on conditioned compartments in the segmented flow is excellently suited for this, but can also be adapted to other applications mentioned below:
  • • biomedicine (material testing),
  • • Individual medicine (drug optimization, therapy adaptation),
  • • food industry (residue analysis of eg pesticides),
  • • Agriculture (pesticide compatibility, optimization).

Ein klassisches Beispiel ist auch das Enzymscreening, insbesondere falls sehr teure oder nur in kleinen Mengen verfügbare Substrate oder Enzyme verwendet werden.A classic example is also the enzyme screening, especially if very expensive or only in small quantities available substrates or enzymes are used.

Ein weiterer Nachteil einer Anordnung, bei der zunächst Kompartimente erzeugt werden, in die nachfolgend Titrationsfluide injiziert werden, besteht darin, dass dabei auch eine geringe Menge an Transportfluid die Kompartimente gelangen kann. Das Transportfluid kann für das Zellmaterial nachteilig sein. Es besteht die Gefahr, dass Zellen beschädigt oder gar abgetötet werden. Aus den gleichen Gründen wurde versucht, die Phasengrenze zwischen dem Fluid im Kompartiment und dem Transportfluid sich nicht nur durch Oberflächenspannung ausbilden zu lassen, sondern auch durch Aushärtung einer dünnen Grenzschicht. Auch in diesem Fall ist es unzweckmäßig, diese Grenzschicht zu penetrieren, um beispielsweise ein Titrationsfluid in das Innere des Kompartimentes zu injizieren.A further disadvantage of an arrangement in which initially compartments are generated, into which subsequently titration fluids are injected, is that even a small amount of transport fluid can reach the compartments. The transport fluid may be detrimental to the cell material. There is a risk that cells will be damaged or even killed. For the same reasons, attempts have been made to make the phase boundary between the fluid in the compartment and the transport fluid not only by surface tension, but also by curing a thin boundary layer. Also in this case, it is impractical to penetrate this boundary layer, for example, to inject a titration fluid into the interior of the compartment.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Anordnung und ein Verfahren vorzuschlagen, bei dem gleichzeitig zur Erzeugung des Kompartimentes auch eine Konditionierung der Fluide innerhalb des Kompartimentes erfolgt.The object of the present invention is to propose an arrangement and a method in which, at the same time as the generation of the compartment, a conditioning of the fluids within the compartment takes place.

Die Aufgabe wird durch die Verwendung von mindestens drei ineinander geschachtelten Fluidleitern zum Ausbilden voneinander getrennter Fluidpfade gelöst, wobei jedem Fluidleiter durch eine steuerbare Flussquelle ein Fluss eines bestimmten Fluids aufgeprägt wird, und die Fluidleiter mit dem anderen Ende in einen anderen Fluidleiter enden, der für die Ableitung des Kompartimentenstroms vorgesehen ist. Weitere Merkmale der vorteilhaft ausgestalteten Erfindung sind den Unteransprüchen zu entnehmen.The object is achieved by the use of at least three nested fluid conductors for forming separate fluid paths, wherein each fluid conductor is impressed by a controllable flow source, a flow of a certain fluid, and the fluid conductor ends with the other end in another fluid conductor, which for the Derivation of the compartments stream is provided. Further features of the advantageously configured invention can be found in the dependent claims.

Wesentliche Vorteile der Erfindung gegenüber herkömmlichen High-Throughput-Techniken (z. B. Pipettierroboter) sind:

  • • einfacher technischer Aufbau,
  • • kostengünstig als „Disposable” realisierbar,
  • • geschlossenes System verhindert Verdunstung der Fluide und gewährleistet hohen Arbeitsschutz,
  • • gleiche Volumina der Kompartimente und gleiche Abstände zwischen den Kompartimenten gewährleisten Schutz vor Querkontaminationen auch bei langer Lagerung
  • • einfache Kopplung mit Schlauchspeichern, Analytik- und Fluidmanipulationsmodulen.
Significant advantages of the invention over conventional high-throughput techniques (eg pipetting robots) are:
  • • simple technical structure,
  • • economically feasible as "disposable",
  • • closed system prevents evaporation of fluids and ensures high safety at work,
  • • equal volumes of compartments and equal spacing between compartments ensure protection against cross-contamination even during long storage
  • • easy coupling with hose storage, analysis and fluid manipulation modules.

Die Erfindung soll anhand eines Ausführungsbeispiels erläutert werden. Es zeigen:The invention will be explained with reference to an embodiment. Show it:

1 Anordnung der Fluidleiter 1 Arrangement of the fluid conductors

2 Schnittdarstellung der Fluidleiter entsprechend Schnittlinie A-A in 1 2 Sectional view of the fluid conductors according to section line AA in FIG 1

3 Aufbau einer Konditioniersonde 3 Construction of a conditioning probe

4 Fluidleiteranordnung 4 Fluid conductor arrangement

5 Kompartiment im Kompartiment 5 Compartment in the compartment

6 Konditioniermodul 6 conditioning module

7 Fluidleiteranordnung mit vier Fluiden 7 Fluid conduit assembly with four fluids

8 Konditioniersonde mit segmentierten Fluss 8th Conditioning probe with segmented flow

1 verdeutlicht die Anordnung von drei ineinander geschachtelten Fluidleitern 1, 2 und 3, die in einen gemeinsamen Fluidleiter 4 für das Ableiten des Kompartimentenstroms 5 führen. In den Fluidleiter 1 wird beispielsweise ein Probenfluid 11 mit dem Fluss Φ1 aufgeprägt. Das Probenfluid 11 enthält organisches Material, das beispielsweise in Puffer- oder einer Nährlösung gelöst bzw. resuspendiert ist. In dem Fluidleiter 2 wird beispielsweise als Konditionierfluid 12 weitere Puffer- oder Nährlösung mit dem Fluss Φ2 zugeführt. In der Vermischungszone 9 wird das Probenfluid 11 mit dem Konditionierfluid 12 vermischt und gleichzeitig mit Transportfluid 13 umgeben. Es bildet sich ein Kompartiment 5a, da das Probenfluid 11 und das Konditionierfluid 12 mit dem Transportfluid 13 nicht mischbar sind. Als Transportfluid 13 kann zum Beispiel Tetradekan verwendet werden, wenn Probenfluid 11 und Konditionierfluid 12 wässrige Lösungen sind. 1 illustrates the arrangement of three nested fluid conductors 1 . 2 and 3 placed in a common fluid conductor 4 for the derivation of the compartment stream 5 to lead. In the fluid conductor 1 For example, a sample fluid 11 imprinted with the flow Φ1. The sample fluid 11 contains organic material that is dissolved or resuspended, for example, in buffer or nutrient solution. In the fluid conductor 2 is used, for example, as a conditioning fluid 12 fed additional buffer or nutrient solution with the flow Φ2. In the mixing zone 9 becomes the sample fluid 11 with the conditioning fluid 12 mixed and simultaneously with transport fluid 13 surround. It forms a compartment 5a because the sample fluid 11 and the conditioning fluid 12 with the transport fluid 13 are immiscible. As transport fluid 13 For example, tetradecane can be used if sample fluid 11 and conditioning fluid 12 aqueous solutions are.

Im kontinuierlichen Fluss ist das Kompartimentvolumen vorrangig von der Geometrie der Fluidleiter 1, 2, 3 abhängig. In Vermischungszone 9 wird Probenfluid 11 und Konditionierfluid 12 zusammengeleitet bis der entstehende Tropfen den Fluidleiter 3 ausfüllt. Der Tropfen wird dann als Kompartiment durch das Trägerfluid 13 abgeschnürt und abtransportiert. Es gilt: Φ4 = Φ1 + Φ2 + Φ3 In continuous flow, the compartment volume is primarily dependent on the geometry of the fluid conductors 1 . 2 . 3 dependent. In mixing zone 9 becomes sample fluid 11 and conditioning fluid 12 merged until the resulting drop the fluid conductor 3 fills. The drop is then used as a compartment by the carrier fluid 13 cut off and transported away. The following applies: Φ 4 = Φ 1 + Φ 2 + Φ 3

Die Erzeugung der Flüsse Φ1 bis Φ3 erfolgt durch Pumpen, deren Förderleistung weitgehend unabhängig von Druckschwankungen in den Kanälen 1, 2, 3, 4 sind. Beispielsweise können Spritzenpumpen verwendet werden, deren Kolben mit konstanter Vorschubgeschwindigkeit bewegt werden. Möglich ist aber auch die Verwendung von Pumpen, die in einem Regelkreis mit einem Flusssensor angeordnet sind und auf diese Weise einen Sollfluss eines Fluids auf die Kanäle 1, 2, 3 aufprägen.The generation of the fluxes Φ 1 to Φ 3 takes place by means of pumps whose delivery capacity is largely independent of pressure fluctuations in the channels 1 . 2 . 3 . 4 are. For example, syringe pumps can be used, the pistons are moved at a constant feed rate. But it is also possible to use pumps which are arranged in a control loop with a flow sensor and in this way a desired flow of a fluid to the channels 1 . 2 . 3 impress.

In einer anderen Ausführungsvariante werden die Flüsse Φ1 und Φ2 zeitversetzt zu dem Fluss Φ3 gepulst. Während der Fluss Φ3 des Transportfluids 13 gestoppt ist, kann durch gezielte Dosierung der Flüsse Φ1 und Φ2 das Kompartiment in gewünschter Zusammensetzung aus Probenfluid 11 und Konditionierfluid 12 sowie Größe bzw. Volumen erzeugt werden. Nach Stoppen der Flüsse Φ1 und Φ2, wird das gebildete Kompartiment durch den Fluss Φ3 des Transportfluids 13 abgeschnürt und abtransportiert. Durch Programmierung der Förderpumpen für die Fluide 11, 12, 13 kann diese gepulste Kompartimentkonditionierung beliebig oft wiederholt werden.In another embodiment, the fluxes Φ 1 and Φ 2 are pulsed at a time offset to the flux Φ3. During the flow Φ3 of the transport fluid 13 is stopped, can by targeted dosing of the rivers Φ 1 and Φ 2, the compartment in the desired composition of sample fluid 11 and conditioning fluid 12 and size or volume are generated. After stopping the flows Φ1 and Φ2, the compartment formed by the flow Φ3 of the transport fluid 13 cut off and transported away. By programming the feed pumps for the fluids 11 . 12 . 13 This pulsed compartment conditioning can be repeated as often as desired.

Der Fluidleiter 3 kann mit einem weiteren Fluidleiter 4 für den Fluss Φ4 mit den Kompartimenten 5 verbunden sein, der beispielsweise ein flexibler Schlauch aus Polytetrafluorethylen ausgeführt sein kann. Die Verbindung 8 kann lösbar und in Form eines Schlauchverbinders ausgeführt sein. Der Fluidleiter 3 und der Fluidleiter 4 für den Kompartimentenstrom sind vorteilhaft hydrophob beschichtet oder bestehen aus hydrophobem Material, wenn ein unpolares Transportfluid 13 verwendet wird. Die drei Fluidleiter 1, 2, 3 werden ineinander angeordnet und mit Durchführungsdichtungen 6 und 7 abgedichtet.The fluid conductor 3 can with another fluid conductor 4 for the river Φ4 with the compartments 5 be connected, for example, a flexible hose made of polytetrafluoroethylene can be performed. The connection 8th can be detachable and designed in the form of a hose connector. The fluid conductor 3 and the fluid conductor 4 for the compartment stream are advantageously hydrophobic coated or consist of hydrophobic material, if a non-polar transport fluid 13 is used. The three fluid conductors 1 . 2 . 3 are arranged inside each other and with grommets 6 and 7 sealed.

2 verdeutlicht anhand einer Schnittdarstellung entlang der Linie A-A in 1 den konzentrischen Aufbau der Konditionieranordnung bestehend aus den Fluidleitern 1, 2, 3. 2 illustrated by a sectional view along the line AA in 1 the concentric structure of the conditioning arrangement consisting of the fluid conductors 1 . 2 . 3 ,

In 3 ist eine Konditioniersonde dargestellt. In einem Sondenkörper 20 befindet sich eine Innenkanüle 25, die mit einem Schlauchanschluss 21 verbunden ist. Die Innenkanüle 25 wird durch eine ebenfalls im Sondenkörper 20 befestigten Umhüllungskanüle 26 umfasst, die mit dem Schlauchanschluss 22 verbunden ist. Beide Kanülen 25 und 26 werden wiederum von einem rohrförmigen Teil 28 des Sondenkörpers 20 umfasst, in dem sich eine Vermischungszone 9 zwischen dem Probenfluid 11 und dem Konditionierfluid 12 ausbildet.In 3 a conditioning probe is shown. In a probe body 20 there is an inner cannula 25 that with a hose connection 21 connected is. The inner cannula 25 is by a likewise in the probe body 20 attached sheath cannula 26 includes with the hose connector 22 connected is. Both cannulas 25 and 26 turn from a tubular part 28 of the probe body 20 includes, in which a mixing zone 9 between the sample fluid 11 and the conditioning fluid 12 formed.

Besitzt das Probenfluid 11, das durch die Innenkanüle 25 gefördert wird, und das Konditionierfluid 12, das durch die Umhüllungskanüle 26 gefördert wird, einen polaren Charakter, folgt daraus, dass das Transportfluid 13 ein unpolares Fluid sein sollte. Bei Aufprägung der Flüsse auf die Fluide 11, 12, 13 bildet sich in der Vermischungszone 9 des Sondenkörpers 20 ein Kompartiment 5. Die Größe des Kompartimentes 5 kann dabei durch einen Sensor überwacht werden, der im Ausführungsbeispiel durch eine Laserdiode 31 und einen Fototransistor 32 gebildet wird. Durch das Signal des Fototransistors kann ein Schaltvorgang ausgelöst werden, der die Höhe der aufgeprägten Flüsse Φ1, Φ2 oder/und Φ3 beeinflusst.Has the sample fluid 11 passing through the inner cannula 25 is promoted, and the conditioning fluid 12 passing through the sheath cannula 26 is promoted to a polar character, it follows that the transport fluid 13 should be a non-polar fluid. When impressing the rivers on the fluids 11 . 12 . 13 forms in the mixing zone 9 of the probe body 20 a compartment 5 , The size of the compartment 5 can be monitored by a sensor, which in the embodiment by a laser diode 31 and a phototransistor 32 is formed. By the signal of the phototransistor, a switching operation can be triggered, which influences the height of the impressed fluxes Φ1, Φ2 or / and Φ3.

Zur Vermeidung einer Berührung des Probenfluids 11 mit dem Transportfluid 13 ist in einer vorteilhaften Ausführung vorgesehen, dass zumindest die Stirnflächen 17 der Innenkanüle 25 und der Umhüllungskanüle 26 hydrophil beschichtet sind. Die sich daraus ergebende Benetzung der Oberflächen mit dem Konditionierfluid 12 verhindert eine ungewollte Berührung des Probenfluids 11 mit dem Transportfluid 13. 4 verdeutlicht, wie durch die Ausbildung der Geometrie der Spitzen einer Innenkanüle 25 die Vermeidung der Gefahr einer Berührung des Probenfluids 11 mit dem Transportfluid 13 verringert werden kann. Zu diesem Zweck wird die Innenkanüle 25 gegenüber der Umhüllungskanüle 26 zurückgesetzt. In einer besonders vorteilhaften Ausführung ist zudem die Innenkanüle 25 sehr dünnwandig bzw. spitz zulaufend. Die Stirnfläche 18 der Umhüllungskanüle 26 besitzt in einer besonders vorteilhaften Ausführung hydrophile Oberflächeneigenschaften.To avoid touching the sample fluid 11 with the transport fluid 13 is provided in an advantageous embodiment that at least the end faces 17 the inner cannula 25 and the sheath cannula 26 hydrophilic coated. The resulting wetting of the surfaces with the conditioning fluid 12 prevents unwanted contact of the sample fluid 11 with the transport fluid 13 , 4 illustrates how by training the geometry of the tips of an inner cannula 25 the avoidance of the risk of touching the sample fluid 11 with the transport fluid 13 can be reduced. For this purpose, the inner cannula 25 opposite the wrapping cannula 26 reset. In a particularly advantageous embodiment, moreover, the inner cannula 25 very thin-walled or pointed. The face 18 the wrapping cannula 26 has in a particularly advantageous embodiment, hydrophilic surface properties.

Da zunächst das Probenfluid 11 mit dem Konditionierfluid 12 in Berührung kommt, kann in einer weiteren Ausführung der Erfindung bereits zu diesem Zeitpunkt eine chemische Reaktion in der Form ausgelöst werden, indem beispielsweise ein Gelieren des Probenfluids 11 einsetzt. Damit dieser Kolloidkörper 14, wie in 5 dargestellt, innerhalb eines Kompartimentes in einem Transportfluid 13 transportiert werden kann, ist dieser Kolloidkörper 14 durch ein polares Fluid als Mediumfluid 15 zu umhüllen, welches durch einen weiteren Mediumfluidleiter 19 zugesetzt wird, Eine beispielhafte Anordnung von vier ineinander geschachtelten konzentrischen Fluidleitern ist in 6 dargestellt.Since first the sample fluid 11 with the conditioning fluid 12 In a further embodiment of the invention, a chemical reaction in the mold can already be initiated at this point in time, for example by gelling the sample fluid 11 starts. So that colloid body 14 , as in 5 represented within a compartment in a transport fluid 13 can be transported is this colloid body 14 by a polar fluid as the medium fluid 15 to envelop, which by another medium fluid conductor 19 An exemplary arrangement of four nested concentric fluid conductors is shown in FIG 6 shown.

In einer weiteren Ausführungen der Erfindung kann die chemische Reaktion zwischen Probenfluid 11 und Konditionierfluid 12 auch beispielsweise zum Ausbilden einer festen Kapsel an der Grenzfläche zwischen Probenfluid 11 und Konditionierfluid 12 führen. In a further embodiment of the invention, the chemical reaction between sample fluid 11 and conditioning fluid 12 also, for example, to form a solid capsule at the interface between sample fluid 11 and conditioning fluid 12 to lead.

In 7 ist ein komplettes Konditioniersystem dargestellt. Die Konditioniersonde 30 wird zu diesem Zweck über Verbindungsschläuche 45 bis 47 mit Dosierspritzen 42 bis 44 für das Probenfluid 11, das Mediumfluid 12 und das Transportfluid 13 verbunden. Derartige Dosierspritzen erlauben durch Kopplung mit Schrittmotoren eine sehr genaue Einstellung von Flüssen in Abhängigkeit von Sensorsignalen. Werden Kupplungen 55A und 55B vorgesehen, ist die gesamte Konditioniereinheit, bestehend aus den Spritzenpumpen 42 bis 44 und dem Konditioniermodul 40 als austauschbare Einheit anzusehen, die zur Vermeidung von Kontaminationen nach Gebrauch entsorgt werden kann.In 7 is a complete conditioning system shown. The conditioning probe 30 is for this purpose via connecting hoses 45 to 47 with dosing syringes 42 to 44 for the sample fluid 11 , the medium fluid 12 and the transport fluid 13 connected. Such metering syringes allow, by coupling with stepper motors, a very accurate adjustment of flows as a function of sensor signals. Be couplings 55A and 55B provided is the entire conditioning unit, consisting of the syringe pumps 42 to 44 and the conditioning module 40 as a replaceable unit that can be disposed of after use to avoid contamination.

In einer weiteren Ausführung der Erfindung wird der Konditioniersonde, wie in 8 dargestellt, mindestens ein bereits segmentiertes Fluid zugeleitet.In a further embodiment of the invention, the conditioning probe, as in 8th represented, at least one already segmented fluid supplied.

BezugszeichenlisteLIST OF REFERENCE NUMBERS

11
Innerer FluidleiterInner fluid conductor
22
Mittlerer FluidleiterMedium fluid conductor
33
Äußerer FluidleiterOuter fluid conductor
44
Leiter für KompartimentenstromHead of compartment stream
55
Kompartimentcompartment
66
Durchführungsdichtung 1 Grommet 1
77
Durchführungsdichtung 2 Grommet 2
88th
Anschlussdichtungport seal
99
Vermischungszonemixing zone
1010
1111
Probenfluidsample fluid
1212
Konditionierfluidconditioning fluid
1313
Transportfluidtransport fluid
1414
Kolloidkörper (Gelatine)Colloid body (gelatin)
1515
Mediumfluidmedium fluid
1616
1717
Stirnfläche des inneren FluidleitersFace of the inner fluid conductor
1818
Stirnfläche des mittleren FluidleitersFace of the middle fluid conductor
1919
MediumfluidleiterMedium fluid conductor
2020
Sondenkörperprobe body
2121
Schlauchanschlusshose connection
2222
Schlauchanschlusshose connection
2323
Schlauchanschlusshose connection
2424
Abgangsschlauchoutlet hose
2525
Innenkanüleinner cannula
2626
UmhüllungskanüleServing cannula
2727
O-RingO-ring
2828
rohrförmiger Teil des Sondenkörpers 20 tubular part of the probe body 20
2929
3030
KonditioniersondeKonditioniersonde
3131
Laserdiodelaser diode
3232
Fototransistorphototransistor
3333
3434
3535
3636
3737
3838
3939
Konditioniermodulconditioning module
4040
FluidmanipulationsmodulFluid handling module
4141
DosierspritzeDosierspritze
4242
DosierspritzeDosierspritze
4343
DosierspritzeDosierspritze
4444
Verbindungsschlauchconnecting hose
4545
Verbindungsschlauchconnecting hose
4646
Verbindungsschlauchconnecting hose
4747
Schlauchkupplunghose coupling
4848
Analytikmodulanalytics module
4949
5050
Schlauchspeicherhose storage
5151
Schrittmotorstepper motor
5252
Schrittmotorstepper motor
5353
Schrittmotorstepper motor
5454
55A Kupplung, 55B Kupplung 55A Clutch, 55B clutch

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Zitierte PatentliteraturCited patent literature

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Claims (17)

Konditionieranordnung für Fluide in Kompartimenten, dadurch gekennzeichnet, dass n, mindestens aber drei ineinander geschachtelte Fluidleiter (1), (2), (3) vorhanden sind, wobei jedem der ineinander geschachtelten Fluidleiter durch eine steuerbare Flussquelle ein Fluss Φi (Φi = Φ1 ... Φn) von Fluiden aufgeprägt ist und dass mindestens zwei benachbarte Fluidleiter miteinander mischbare Fluide leiten und in einer Vermischungszone (9) enden, die durch einen weiteren Fluidleiter umfasst wird, der ein Fluid leitet, das mit den Fluiden, die durch die in der Vermischungszone (9) endenden benachbarten Fluidleitern geleitet werden, nicht mischbar ist.Conditioning arrangement for fluids in compartments, characterized in that n, but at least three nested fluid conductors ( 1 ) 2 ) 3 ), wherein each of the nested fluid conductors by a controllable flux source, a flow Φi (Φi = Φ1 ... Φn) is impressed by fluids and that at least two adjacent fluid conductors with each other miscible fluids and in a mixing zone ( 9 ), which is encompassed by another fluid conductor which conducts a fluid which is mixed with the fluids passing through the fluid in the mixing zone. 9 ) are passed end adjacent fluid conductors, is immiscible. Konditionieranordnung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens drei ineinander geschachtelten Fluidleiter konzentrische Flüssigkeitspfade ausbilden.Conditioning arrangement according to claim 1, characterized in that the at least three nested fluid conductors form concentric fluid paths. Konditionieranordnung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eines der mindestens drei Fluide (11), (12), (13) ein Probenfluid (11) ist, das Proben aus anorganischen und/oder organischen Substanzen, bioaktive Moleküle, Zellen, Mikroorganismen und/oder Partikel enthält.Conditioning arrangement according to claim 1, characterized in that at least one of the at least three fluids ( 11 ) 12 ) 13 ) a sample fluid ( 11 ) containing samples of inorganic and / or organic substances, bioactive molecules, cells, microorganisms and / or particles. Konditionieranordnung nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eines der n Fluide ein Konditionierfluid (12) ist, dass mit dem Probenfluid mischbar ist.Conditioning arrangement according to claim 1 and 3, characterized in that at least one of the n fluids is a conditioning fluid ( 12 ) is that is miscible with the sample fluid. Konditionieranordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass Probenfluid (11) und Konditionierfluid (12) in benachbarten Fluidleitern (1) und (2) geleitet sind.Conditioning arrangement according to one of claims 1 to 4, characterized in that sample fluid ( 11 ) and conditioning fluid ( 12 ) in adjacent fluid conductors ( 1 ) and (2). Konditionieranordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, Probenfluid (11) und Konditionierfluid (12) so beschaffen sind, dass bei Durchmischung beider Fluide in der Vermischungszone (9) eine chemische und/oder physikalische und/oder biologische Reaktion stattfindet.Conditioning arrangement according to one of claims 1 to 5, characterized in that sample fluid ( 11 ) and conditioning fluid ( 12 ) are such that when mixing both fluids in the mixing zone ( 9 ) a chemical and / or physical and / or biological reaction takes place. Konditionieranordnung nach Anspruch nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eines der Fluide, die durch die mindestens drei ineinandergeschachtelten Fluidleiter geleitet werden, als segmentierter Fluss verschiedener Fluide ausgebildet ist.A conditioning arrangement as claimed in any one of claims 1 to 6, characterized in that at least one of the fluids passed through the at least three nested fluid conductors is formed as a segmented flow of different fluids. Konditionieranordnung nach Anspruch nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Stirnflächen (17), (18) der in der Vermischungszone endenden Fluidleiter mit einer Oberfläche ausgeführt ist, die eine definierte Oberflächenaffinität zu den durch den jeweiligen Fluidleiter (1), (2) geleiteten Fluid (11), (12) besitzt.A conditioning arrangement according to any one of claims 1 to 7, characterized in that the end faces ( 17 ) 18 ) the fluid conductor ending in the mixing zone is designed with a surface which has a defined surface affinity to the fluid conductor ( 1 ) 2 ) guided fluid ( 11 ) 12 ) owns. Konditionieranordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die die Stirnflächen (17), (18) der in der Vermischungszone (9) endenden Fluidleiter (1), (2) axial gegeneinander versetzt sind.Conditioning arrangement according to one of claims 1 to 8, characterized in that the end faces ( 17 ) 18 ) in the mixing zone ( 9 ) ending fluid conductor ( 1 ) 2 ) are axially offset from one another. Konditionieranordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die durch die steuerbaren Flussquellen aufgeprägten Flüsse Φ1, Φ2, Φ3,... Φn kontinuierlich und/oder diskontinuierlich sind.Conditioning arrangement according to one of claims 1 to 9, characterized in that the impressed by the controllable flux sources flows Φ1, Φ2, Φ3, ... Φn are continuous and / or discontinuous. Konditionieranordnung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Fluidleiter mit Fluidkupplungen versehen sind.Conditioning arrangement according to one of claims 1 to 9, characterized in that the fluid conductors are provided with fluid couplings. Konditionieranordnung nach Anspruch 1–9 und 11 dadurch gekennzeichnet, dass die Konditionieranordnung für beliebige Sterilisationsarten ausgeführt ist.Konditionieranordnung according to claim 1-9 and 11, characterized in that the conditioning arrangement is designed for any sterilization types. Verfahren zur Konditionierung von Kompartimenten, dadurch gekennzeichnet, dass ein Probenfluid (11) zunächst in einer Vermischungszone (9) mit einer Konditionierfluid (12) vermischt wird, und dass das vermischte Probenfluid (11) und Konditionierfluid (12) in einem mit diesen beiden Fluiden nicht mischbaren Transportfluid (13) ein Kompartiment ausbildet.Method for conditioning compartments, characterized in that a sample fluid ( 11 ) first in a mixing zone ( 9 ) with a conditioning fluid ( 12 ) and that the mixed sample fluid ( 11 ) and conditioning fluid ( 12 ) in a transport fluid immiscible with these two fluids ( 13 ) forms a compartment. Verfahren zur Konditionierung von Kompartimenten nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Probenfluid und das Konditionierfluid während oder nach der Durchmischung spontan oder durch Energiepotenzialänderung eine chemische und/oder physikalische und/oder biologische Reaktion miteinander ausführen.A method of conditioning compartments according to claim 12, characterized in that the sample fluid and the conditioning fluid perform a chemical and / or physical and / or biological reaction with each other during or after mixing spontaneously or by changing the energy potential. Verfahren zur Konditionierung von Kompartimenten nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die chemische und/oder physikalische und/oder biologische Reaktion des Probenfluid (11) mit dem Konditionierfluid (12) durch auf die Konditionieranordnung oder auf Teile der Konditionieranordnung einwirkende Energiepotenzialänderung unterstützt wird.Method for conditioning compartments according to claim 13, characterized in that the chemical and / or physical and / or biological reaction of the sample fluid ( 11 ) with the conditioning fluid ( 12 ) is supported by acting on the Konditionieranordnung or parts of the conditioning arrangement energy potential change. Verfahren zur Konditionierung von Kompartimenten nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Probenfluid (11) und das Konditionierfluid (12) nach Einleiten in die Vermischungszone durch eine chemische und/oder physikalische und/oder biologische Reaktion eine für beide Fluide undurchlässige Phasengrenze ausbilden.Method for conditioning compartments according to one of Claims 12 to 14, characterized in that the sample fluid ( 11 ) and the conditioning fluid ( 12 ) after introduction into the mixing zone by a chemical and / or physical and / or biological reaction form an impermeable phase boundary for both fluids. Verfahren zur Konditionierung von Kompartimenten nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass im Betriebszustand der Konditionieranordnung die Summe mindestens zweier Flüsse Φi konstant ist.Method for conditioning compartments according to claim 12, characterized in that that the sum of at least two flows Φi is constant in the operating state of the conditioning arrangement.
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