DE102007005191A1 - Molecular drug transport system for producing medicine for specific transmission of incorporated active substance molecules into living cells in vitro and in vivo, has additional binding forces - Google Patents
Molecular drug transport system for producing medicine for specific transmission of incorporated active substance molecules into living cells in vitro and in vivo, has additional binding forces Download PDFInfo
- Publication number
- DE102007005191A1 DE102007005191A1 DE102007005191A DE102007005191A DE102007005191A1 DE 102007005191 A1 DE102007005191 A1 DE 102007005191A1 DE 102007005191 A DE102007005191 A DE 102007005191A DE 102007005191 A DE102007005191 A DE 102007005191A DE 102007005191 A1 DE102007005191 A1 DE 102007005191A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- delivery system
- drug delivery
- molecular drug
- molecular
- molecules
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
Abstract
Description
Die Erfindung betrifft solide Partikel zum Transport pharmazeutischer Wirkstoffe, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Partikel sowie die Verwendung dieser Partikel in verschiedenen ausgewählten Indikationen.The The invention relates to solid particles for the transport of pharmaceutical Active substances, process for their preparation, medicaments containing these particles as well as the use of these particles in different selected indications.
Ein Hauptziel der pharmazeutischen Forschung ist es gegenwärtig, die gewünschten Effekte bekannter Wirkstoffe zu verstärken und die systemischen Nebenwirkungen zu minimieren, was insbesondere bei Substanzen mit hoher intrinsischer und damit unvermeidlicher Toxizität (z. B. Cytostatika) von großer Bedeutung ist. Dies kann sowohl über die Verringerung der für die therapeutische Wirkung benötigten Gesamtdosis als auch über die Ansammlung der Wirkstoffe am gewünschten Wirkort erreicht werden, was beides durch die kontrollierte, räumlich spezifische Freisetzung von Wirkstoffmolekülen im weitesten Sinn (Proteinen, Peptiden, Nukleinsäuren oder niedermolekularen Substanzen) am gewünschten Zielort – d. h. in einem Zielgewebe oder in einzelnen Zielzellen – bewerkstelligt werden kann. Darunter ist insbesondere der spezifische Transfer von therapeutisch oder diagnostisch nutzbaren Substanzen in definierte, insbesondere strukturell definierte biologische Ziele («drug delivery» oder «drug targeting») zu verstehen, der ein wichtiges Ziel der gegenwärtigen pharmzeutischen Forschung ist.One The main objective of pharmaceutical research is currently to enhance the desired effects of known drugs and to minimize the systemic side effects, in particular for substances with high intrinsic and therefore inevitable Toxicity (eg cytostatics) of great importance is. This can be both about reducing the for the therapeutic effect needed total dose as well the accumulation of the active ingredients at the desired site of action can be achieved both through the controlled, spatially specific Release of drug molecules in the broadest sense (proteins, Peptides, nucleic acids or low-molecular substances) at the desired destination - d. H. in a target tissue or in individual target cells - can be accomplished. Among them is in particular the specific transfer of therapeutic or diagnostically usable substances in defined, in particular structurally defined biological targets ("drug delivery" or "drug targeting »), which is an important goal of the present day Pharmaceutical research is.
Die heute verfügbare Antikörpertechnologie erlaubt die Erzeugung von hochaffinen Bindungspartnern für nahezu jede beliebig biologische Struktur; überdies sind zahlreiche natürliche Liganden für zelluläre Rezeptoren charakterisiert und kloniert worden, so dass es kein Problem mehr darstellt, Moleküle mit hoher und spezifischer Affinität zu den gewünschten Zielen zu erzeugen. In vielen Fällen sind auch niedermolekulare Liganden wie z. B. Glykoside bekannt, die auf chemischem Weg imitiert und somit zur Zielsteuerung verwendet werden können. Dem Fachmann stehen somit verschiedene einschlägig bekannte Methoden zur Verfügung, einen Bindungspartner mit hoher und selektiver Affinität zu einem definierten biologischen Ziel zu erzeugen. Ein solches Molekül wird im Folgenden als «Suchermolekül» bezeichnet.The Antibody technology available today the generation of high-affinity binding partners for nearly any biological structure; moreover, there are many natural ligands for cellular receptors characterized and cloned, so that it no longer a problem represents molecules with high and specific affinity to generate the desired goals. In many cases are also low molecular weight ligands such. B. Glycosides known, which mimics chemically and thus used for target control can be. The person skilled in the art is therefore familiar with various relevant ones Methods available, a binding partner with high and selective affinity for a defined biological To create a goal. Such a molecule is below referred to as the "Seeker molecule".
Jedoch üben diese Suchermoleküle, ob mikro- oder makromolekular, selber im allgemeinen keine pharmazeutisch nutzbare Funktion aus, während die Wirkstoffmoleküle selbst nicht zielspezifisch sind. Ein Hauptaugenmerk muss daher darauf liegen, diese Trennung zu überbrücken und das therapeutische Potential der verfügbaren Wirkstoffmoleküle mit der Zielspezifität der Suchermoleküle zu verbinden.However, practice these Seeker molecules, whether micro- or macromolecular, themselves generally no pharmaceutically useful function while the Drug molecules themselves are not target specific. One The main focus must therefore be on bridging this separation and the therapeutic potential of the available drug molecules to connect with the target specificity of the searcher molecules.
Der effizienteste bislang bekannte und am vielseitigsten verwendbare Ansatz zum Erreichen dieses Ziels besteht in der Verwendung von Trägerstrukturen im kolloidalen (d. h. Sub-μm-) Größenbereich, an deren Oberflächen entsprechende Zielsuchermoleküle gebunden werden können. Geeignete Trägerstrukturen sind kolloidale Partikel, welche mit Antikörpern gegen oder mit natürlichen Liganden für charakteristische Molekularstrukturen des Ziels verknüpft und zugleich durch inerte Beschichtung ihrer Oberfläche gegen die Erfassung und Elimination durch das Immunsystem geschützt werden.Of the most efficient hitherto known and most versatile Approach to achieving this goal is the use of Support structures in the colloidal (i.e., sub-μm) Size range, corresponding to the surfaces Targeting molecules can be bound. Suitable support structures are colloidal particles containing antibodies against or with natural ligands for characteristic Molecular structures of the goal linked and at the same time inert coating of their surface against the detection and elimination by the immune system.
Aus dem Stand der Technik sind zahlreiche auf Liposomen basierende Ansätze bekannt, die sich jedoch durch folgende Nachteile kennzeichnen:
- – Die Stabilität der Partikel ist zeitlich begrenzt.
- – Die Liposomenmembran ist selbst innerhalb der Stabilitätszeit nicht voll ständig dicht, so dass mit Substanzverlust gerechnet werden muss.
- – Die Möglichkeiten der Oberflächengestaltung sind eingeschränkt.
- – Die wässrige Innenphase ist auf hydrophile Substanzen limitiert.
- – Die Beladungseffizienz ist gering: typischerweise < 0,5%.
- – Ungefähr 50% der zur Verknüpfung mit den Zielsuchermolekülen erforderlichen reaktiven Gruppen sind auf der Innenseite der Vesikelmembran gelegen (nicht mehr praktisch verfügbar, kann jedoch unvorhersehbare Reaktionen bewirken).
- – Die Kopplung von Proteinen an Membranen kann zur Bildung von hochimmunogenen Strukturen führen und damit eine Immunreaktion gegen die Liposomen auslösen, die jede weitere Anwendung von Liposomen verhindert.
- - The stability of the particles is limited in time.
- - The liposome membrane is not fully constantly tight even within the stability time, so that must be expected with loss of substance.
- - The possibilities of surface design are limited.
- - The aqueous inner phase is limited to hydrophilic substances.
- - The loading efficiency is low: typically <0.5%.
- Approximately 50% of the reactive groups needed to link to the targeting molecules are located on the inside of the vesicle membrane (no longer practically available, but can cause unpredictable reactions).
- - The coupling of proteins to membranes can lead to the formation of highly immunogenic structures and thus trigger an immune reaction against the liposomes, which prevents any further use of liposomes.
Weitere
solide Nanopartikel sind in
Die aus dem Stand der Technik bekannten soliden Nanopartikel weisen häufig Probleme in der Stabilität und Herstellbarkeit wie auch im Grad und Umfang der Beladung auf und sind bisher nur sehr begrenzt einsetzbar. Insbesondere ist auch das Problem der gezielten Applikation des Wirkstoffs am gewünschten Wirkort und der Stabilität der Nanopartikel nach der Verabreichung bis zum Erreichen des Wirkortes, das «Drug Targeting», nur unzureichend gelöst. Ein zentrales Problem besteht hierbei in der Oberflächenmodifikation von Nanopartikeln. Konventionelle solid-nanopartikuläre Systeme stellen (im Gegensatz zu Liposomen) aufgrund ihrer extrem hohen spezifischen Interphase zwischen hydrophober Partikelmatrix und hydrophilem Medium ein energetisch ungünstiges System dar, das in Abwesenheit von Stabilisatoren instabil ist: Durch Zusammenlagerung von Partikeln wird die energetisch ungünstige Berührungsfläche minimiert; eine Ausfällung des hydrophoben Partikelmaterials ist die Folge. Daher benötigen solide Nanopartikel einen Überzug, z. B. aus amphiphilen Molekülen, die die Grenzflächenenergie herabsetzen und auf diese Weise die Partikel stabilisieren. Dieser Überzug deckt die Partikelmatrix vollständig ab und entzieht sie so auch dem Zugriff modifizierender Agentien; eine Modifikation des Überzugs selber führt aber andererseits zu einer drastischen Veränderung der physikalischen Eigenschaften und damit zu einer Destabilisierung des Überzugs, weswegen es nicht möglich ist, konventionelle Nanopartikel zur Bindung von Liganden und damit zum «Drug Targeting» zu modifizieren.The solid nanoparticles known from the prior art often have problems in stability and manufacturability as well as in the degree and extent of the loading and have so far been used only to a very limited extent. In particular, the problem of targeted application of the drug at the desired site of action and the stability of the nanoparticles after administration until reaching the site of action, the "drug targeting", only inadequately solved. A key problem here is the surface modification of nanoparticles. Conventional solid-nanoparticular systems (in Unlike liposomes) due to their extremely high specific interphase between the hydrophobic particle matrix and hydrophilic medium is an energetically unfavorable system that is unstable in the absence of stabilizers: By aggregation of particles, the energetically unfavorable contact surface is minimized; a precipitation of the hydrophobic particulate material is the result. Therefore, solid nanoparticles require a coating, eg. B. from amphiphilic molecules that reduce the interfacial energy and thus stabilize the particles. This coating completely covers the particle matrix, removing it from the access of modifying agents; However, a modification of the coating itself on the other hand leads to a drastic change of the physical properties and thus to a destabilization of the coating, which is why it is not possible to modify conventional nanoparticles for ligand binding and thus for "drug targeting".
- B
- für ein Polymer aus Y Untereinheiten steht, z. B. Polyvinylalkohol,
- G und G'
- unabhängig voneinander jeweils für -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, C(O)N(H)- oder -N(H)C(O)- stehen,
- M und N
- unabhängig voneinander für aliphatisches Alkyl stehen,
- E
- für -COOH, -NH2 oder -SH steht, und
- X und Y
- unabhängig voneinander jeweils für eine ganze Zahl von 1 bis 10000 stehen.
- B
- represents a polymer of Y subunits, e.g. For example, polyvinyl alcohol,
- G and G '
- each independently of one another are -O-, -C (O) O-, -OC (O) -, C (O) N (H) - or -N (H) C (O) -,
- M and N
- independently of one another represent aliphatic alkyl,
- e
- is -COOH, -NH 2 or -SH, and
- X and Y
- each independently represent an integer from 1 to 10,000.
Es kann z. B. durch Polykondensation von einem Molekül B mit X·Y der auf M basierenden Seitenkettenmonomere und Y der auf N-E basierenden Seitenkettenendstücke erhalten werden. In einer typischen Ausführungsform wird ein Molekül Polyvinylalkohohl aus 4000 Vinyleinheiten mit 400000 Molekülen Milchsäure und 4000 Molekülen an FMOC-geschütztem Alanin durch Umsetzen mit Thionylchlorid in Pyridin in ein Molekül Ktenat umgesetzt, das mithin 4000 alanin-terminierte Polylaktid-Seitenketten mit einer durchschnittlichen Länge von 100 Einheiten hat. Es wird typischerweise mit in Benzylalkohol gelöstem Wirkstoff vermischt und der Benzylakohol dann durch Vermischen mit Wasser und Dialyse entzogen, so dass die mit Wirkstoff beladenen Ktenatmoleküle zurückbleiben, wobei die hydrophilen Endgruppen sich um das Molekül herumlegen, wie oben beschrieben. Dieses beladene Molekül kann z. B. über Polyethylenglykol mit Antikörpern verknüpft werden, und zeigt dann gute Zielsuchaktivität.It can z. B. by polycondensation of a molecule B with X.Y of the M-based side chain monomers and Y the N-E based side chain tails. In a typical embodiment, a molecule becomes Polyvinyl alcohol from 4000 vinyl units with 400000 molecules Lactic acid and 4000 molecules of FMOC-protected Alanine by reaction with thionyl chloride in pyridine in a molecule Ktenat, which thus 4000 alanine-terminated polylactide side chains with an average length of 100 units. It is typically with drug dissolved in benzyl alcohol mixed and the benzyl alcohol then by mixing with water and deprived of dialysis so that the drug-loaded ketenate molecules remain behind, with the hydrophilic end groups around put the molecule around as described above. This loaded Molecule can z. B. over polyethylene glycol with Antibodies are linked, and then shows good Homing activity.
Zweckmäßigerweise
kann zur Herstellung der Verbindung zwischen Matrix und Zielsucher
ein terminal bifunktionalisiertes Polyethylenglykol als Zwischenstück
verwendet werden, vorzugsweise ein Polyethylenglykol, das am einen
Ende mit einer aminoreaktiven Gruppe wie z. B. NHS-Ester und am
anderen Ende mit einer thiolreaktiven Gruppe wie z. B. Vinylsulfon
versehen ist. Solche Gruppen, damit derivatisierte Polyethylenglykole
und ihre Verwendung sind dem Fachmann geläufig; siehe z.
B.
In einer besonderen Ausführungsform ist ein Teil des Polyethylenglykols monofunktional, insbesondere nur mit einer terminalen aminoreaktiven Gruppe versehen, so dass nur ein Teil der an ein Ktenatmolekül gebundenen Polyethylenglykolketten als Zwischenstück zwischen Matrix und Zielsucher dienen kann, während die übrigen als inerte Beschichtung fungieren, die das Ktenatmolekül dem Zugriff des Immunsystems entzieht.In a particular embodiment is a part of the polyethylene glycol monofunctional, especially with only one terminal amino-reactive group provided so that only part of the attached to a Ktenatmolekül bonded polyethylene glycol chains as an intermediate between Matrix and pointfinder can serve while the rest act as an inert coating that contains the Ktenatmolekül deprives the immune system of access.
Nachteilig ist bei diesem System die Beschränkung auf hydrophobe oder (z. B. durch Veresterung mit Fettsäuren) hydrophobisierte Wirkstoffe, da stärker hydrophile Wirkstoffe im allgemeinen nur in geringem Maß in die hydrophobe Innenzone des Ktenatmoleküls eingelagert werden und so beladene Ktenatpartikel in wässrigem Milieu dazu tendieren, ihren Wirkstoffgehalt rasch zu verlieren.A disadvantage of this system is the restriction to hydrophobic or (for example by esterification with fatty acids) hydrophobized active ingredients, as more hydrophilic drugs in general only embedded in the hydrophobic inner zone of the Ktenatmoleküls and so laden Ktenatpartikel in aqueous medium tend to lose their active ingredient content rapidly.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein gegenüber dem aus dem Stand der Technik bekannten verbessertes Ktenat bereitzustellen, das auch hydrophilere Substanzen einlagern und im wässrigen Milieu über zur praktischen Anwendung geeignete Zeiten stabil gebunden halten kann.task The present invention was therefore an opposite to provide the improved Ktenat known from the prior art, the also store more hydrophilic substances and in aqueous Environment over times suitable for practical use can hold stable bound.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass eine solche Verstärkung und Stabilisierung der Interaktion zwischen den Wirkstoffmolekülen und der Ktenat-Matrix ohne Beeinträchtigung der sonstigen vorteilhaften Eigenschaften des Ktenats unter Ausnutzung der Stapelkräfte zwischen aromatischen Ringsystemen möglich ist.Surprisingly has now been found that such reinforcement and stabilization the interaction between the drug molecules and the Ktenat matrix without affecting the other advantageous properties of the Ktenat taking advantage of the stacking forces between aromatic ring systems is possible.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein molekulares Arzneimitteltransportsystem basierend auf einer Ktenat-Matrix, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen einem eingelagerten Wirkstoffmolekül und der kovalent mit mindestens einem Suchermolekül verknüpften Matrix zusätzliche Bindungskräfte existieren.object Thus, the present invention is based on a molecular drug delivery system on a Ktenat matrix, characterized in that between a embedded drug molecule and the covalent with at least additional matrix associated with a searcher molecule Binding forces exist.
Als «Wirkstoffmolekül» wird hierbei jede Substanz bezeichnet, die in einem Organismus einen detektierbaren biologischen oder chemischen, vorzugsweise biologischen und besonders bevorzugt einen potentiell therapeutisch oder diagnostisch nutzbaren Effekt hervorruft.As the "drug molecule" is In this case, each substance denotes a detectable in an organism biological or chemical, preferably biological and especially prefers a potentially therapeutically or diagnostically useful Effect causes.
Als «Suchermolekül» wird hierbei ein Molekül bezeichnet, das zu einer starken und selektiven Interaktion mit einer biologischen Molekularstruktur, bevorzugt einer strukturell definierten Molekularstruktur (Zielstruktur), z. B. einem Zelloberflächenprotein oder -glykoprotein besitzt.As the «Seeker molecule» becomes Hereby denotes a molecule, which leads to a strong and selective interaction with a biological molecular structure, preferred a structurally defined molecular structure (target structure), z. A cell surface protein or glycoprotein.
In
einer bevorzugten Ausführungsform ist das Suchermolekül
ein natürlicher Interaktionspartner oder Ligand der Zielstruktur
oder ein Derivat oder eine Mutante davon, solange es noch imstande
ist, an die Zielstruktur zu binden. In dieser Ausführungsform
ist es bevorzugt, wenn das Suchermolekül ursprünglich
aus der gleichen Spezies stammt, zu der die Zielstruktur gehört.
Entsprechende Verfahren zur Identifikation von Liganden und ihrer
Derivatisierung sind dem Fachmann vertraut und z. B. beschrieben
in einschlägig bekannten Lehr- und Handbüchern
wie
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist das Suchermolekül ein Antikörper oder ein Derivat eines Antikörpers, insbesondere ein polyklonaler Antikörper, ein monoklonaler Antikörper, z. B. ein nach der Standardtechnik von Köhler und Milstein erhältlicher monoklonaler Antikörper, oder ein rekombinanter Antikörper, insbesondere ein humanisierter Antikörper, ein chimärer Antikörper, ein CDR-Graft-Antikörper oder ein Diabody, oder ein Derivat eines der genannten Moleküle, solange es noch imstande ist, an die Zielstruktur zu binden. Entsprechende Verfahren zur Herstellung von Antikörpern und Antikörperderivaten sind dem Fachmann vertraut (a. a. O.).In In another preferred embodiment, the searcher molecule is an antibody or a derivative of an antibody, in particular a polyclonal antibody, a monoclonal antibody Antibodies, e.g. B. one after the standard technique of Köhler and Milstein available monoclonal antibody, or a recombinant antibody, in particular a humanized antibody, a chimeric antibody, a CDR graft antibody or a diabody, or a derivative of one of said molecules, as long as it is still able to bind to the target structure. Appropriate Process for the preparation of antibodies and antibody derivatives are familiar to the skilled person (a.O.).
Als «Matrix» wird hierbei die polymere Grundmasse bezeichnet, die als solche weder signifikante biologische Wirkungen auslöst noch eine signifikante spezifische Affinität zu irgendwelchen Zielstrukturen hat. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besteht die Matrix aus Ktenat.As "matrix" becomes in this case denotes the polymeric matrix, which as such neither significant biological effects still triggers a significant has specific affinity to any target structures. In a particularly preferred embodiment of the invention the matrix consists of Ktenat.
Als «Ktenat» wird
hierbei ein kammförmig verzweigtes Poly-Polymer, wie in
In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Bindungskräfte zwischen dem Wirkstoffmolekül und der Matrix nichtkovalent, insbesondere elektrostatisch. Es ist besonders bevorzugt, wenn diese Bindungskräfte die Stapelkräfte zwischen aromatischen Ringsystemen sind.In In a preferred embodiment, the binding forces noncovalent between the drug molecule and the matrix, especially electrostatic. It is particularly preferred if these Binding forces the stacking forces between aromatic ring systems are.
Als «Stapelkräfte» (π – π-Kräfte) werden hierbei die nichtkovalenten Interaktionen zwischen aromatischen Elektronensystemen räumlich benachbarter Moleküle oder Molekülteile bezeichnet, die durch die inter- bzw. intramolekularen Überlappungen der p-Orbitale der konjugierten π-Elektronensysteme zustandekommen.As «stack forces» (π - π forces) Here are the non-covalent interactions between aromatic Electron systems of spatially adjacent molecules or parts of the molecule, which by the inter- or intramolecular overlaps of the p orbitals of the conjugated π-electron systems come about.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die Seitenketten des Ktenatmoleküls aromatische Elektronensysteme. Grundsätzlich ist als das eine aromatische Gruppe umfassende Seitenkettenmonomer hierbei jedes mindestens eine aromatische Gruppe umfassende Molekül geeignet. Hierbei kann eine Settenkette ein oder mehrere Arten von Seitenkettenmonomeren umfassen, wobei deren Anteile gleich oder verschieden sein können. Es ist besonders bevorzugt, wenn jede Ktenat-Seitenkette mindestens ein aromatisches Elektronensystem umfasst, und insbesondere, wenn mindestens 10%, z. B. 25%, der Monomere mindestens ein aromatisches Elektronensystem umfassen.In a preferred embodiment, the side chains of the ketenate molecule contain aromatic electron systems. Basically, as the side group monomer comprising an aromatic group, any molecule comprising at least one aromatic group is suitable. Herein, a set chain may include one or more types of side chain monomers, the proportions of which may be the same or different. It is particularly preferred if each ketenate side chain comprises at least one aromatic electron system, and especially if at least 10%, e.g. B. 25%, the monomers at least one aromatic Electron system include.
In
einer besonders bevorzugten Ausführungsform hat ein eine
aromatische Gruppe umfassendes Monomer die Formel
- Gund G'
- wie oben definiert sind,
- Ak und Ak'
- für eine kovalente Bindung oder für einen linearen oder verzweigten, optional substituierten Kohlenwasserstoffrest stehen und
- Ao
- für ein aromatisches, optional substituiertes und/oder heterocyclisches Ringsystem steht, vorzugsweise ein aromatisches Ringsystem ausgewählt unter Phenyl, Naphthyl, Anthracyl, Tetracenyl, Pentacenyl, Benzopyrenyl, Chrysenyl, Coronenyl, Ovalenyl, Fluoranthrenyl, Phenanthrenyl, Pyrenyl, Triphenyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiophenyl und ihren benzannelierten Derivaten, besonders bevorzugt Phenyl.
- Gund G '
- as defined above,
- Ak and Ak '
- are a covalent bond or a linear or branched, optionally substituted hydrocarbon radical and
- Ao
- is an aromatic, optionally substituted and / or heterocyclic ring system, preferably an aromatic ring system selected from phenyl, naphthyl, anthracyl, tetracenyl, pentacenyl, benzopyrenyl, chrysenyl, coronenyl, ovalenyl, fluoranthrenyl, phenanthrenyl, pyrenyl, triphenyl, pyridinyl, imidazolyl, pyrazolyl , Oxazolyl, thiophenyl and their benzannelated derivatives, more preferably phenyl.
D. h., das aromatische System ist in dieser Ausführungsform linear in die Ktenatseitenkette integriert.D. h., the aromatic system is in this embodiment linearly integrated into the Ktenat side chain.
Insbesondere bevorzugt ist es, wenn Ak und Ak' nicht an benachbarten C-Atomen des Ringsystems stehen, z. B. in para-Stellung. In einer äußerst bevorzugten Ausführungsform ist das Seitenkettenmonomer ausgewählt unter para-Amino-benzoesäure und para-Hydroxy-benzoesäure. Ein «substituiertes Ringsystem» ist hierbei ein mit 1 bis Q – 2 linearen oder verzweigten, optional unabhängig voneinander substituierten Kohlenwasserstoffresten substituiertes Ringsystem, wobei Q die Anzahl der Kohlenstoffatome im Ringsystem ist.Especially it is preferred if Ak and Ak 'are not adjacent to C atoms the ring system are, for. B. in para position. In a most preferred Embodiment, the side chain monomer is selected under para-amino-benzoic acid and para-hydroxy-benzoic acid. A "substituted ring system" is hereby with 1 to Q - 2 linear or branched, optionally independent substituted from each other substituted hydrocarbon radicals Ring system, where Q is the number of carbon atoms in the ring system is.
Ein «Kohlenwasserstoffrest» ist hierbei ein aliphatischer, linearer oder verzweigter, C1-C10-Alkyl-; aliphatischer C3-C8-Cycloalkyl-; aliphatischer, linearer oder verzweigter, C1-C10-Alkenyl-; oder aliphatischer, linearer oder verzweigter, C1-C10-Alkinylrest.A "hydrocarbon radical" here is an aliphatic, linear or branched, C 1 -C 10 alkyl; aliphatic C 3 -C 8 cycloalkyl; aliphatic, linear or branched, C 1 -C 10 alkenyl; or aliphatic, linear or branched, C 1 -C 10 -alkynyl radical.
Ein «substituierter Kohlenwasserstoffrest» ist hierbei ein aliphatischer, linearer oder verzweigter, C1-C10-Alkyl-; aliphatischer C3-C8-Cycloalkyl-; aliphatischer, linearer oder verzweigter, C1-C10-Alkenyl-; oder aliphatischer, linearer oder verzweigter, C1-C10-Alkinylrest, der ein- bis dreifach unabhängig voneinander mit Hydroxy, Halogen, Carbonyl, Carboxyl, Amin oder Imin substituiert ist.A "substituted hydrocarbon radical" here is an aliphatic, linear or branched, C 1 -C 10 alkyl; aliphatic C 3 -C 8 cycloalkyl; aliphatic, linear or branched, C 1 -C 10 alkenyl; or aliphatic, linear or branched, C 1 -C 10 -alkynyl radical which is mono- to trisubstituted independently of one another by hydroxy, halogen, carbonyl, carboxyl, amine or imine.
In
einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform hat
ein eine aromatische Gruppe umfassendes Monomer die Formel
- G, G' und Ao
- wie oben definiert sind und
- Aq
- für einen optional substituierten Kohlenwasserstoffrest steht; d. h., das aromatische System stellt in dieser besonderen Ausführungsform einen Nebenzweig der Ktenatseitenkette dar.
- G, G 'and Ao
- as defined above and
- Aq
- is an optionally substituted hydrocarbon radical; ie, the aromatic system in this particular embodiment is a minor branch of the ketenate side chain.
In einer äußerst bevorzugten Ausführungsform ist das Seitenkettenmonomer ausgewählt unter Phenylalanin und Tyrosin.In an extremely preferred embodiment the side chain monomer is selected from phenylalanine and tyrosine.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind mindestens 10%, z. B. 25%, bevorzugt mindestens 40%, z. B. mindestens 60%, besonders bevorzugt mindestens 80%, z. B. mindestens 90%, insbesondere mindestens 95%, z. B. mindestens 99%, aller Seitenkettenmonomere des gesamten Moleküls eine aromatische Gruppe umfassende Monomere.In a preferred embodiment, at least 10%, z. B. 25%, preferably at least 40%, z. At least 60%, especially preferably at least 80%, z. B. at least 90%, in particular at least 95%, z. At least 99%, of all side chain monomers in the whole Molecule containing an aromatic group monomers.
In
einer bevorzugten Ausführungsform hat das Endgruppenmonomer
die Formel
- G''
- für -O-, -OC(O)- oder -N(H)C(O)- steht,
- An
- für einen optional substituierten Kohlenwasserstoffrest oder ein aromatisches, optional substituiertes und/oder heterocyclisches Ringsystem steht und
- E
- wie oben definiert ist und optional durch eine leicht abspaltbare Schutzgruppe wie z. B. BOC oder FMOC geschützt ist.
- G''
- is -O-, -OC (O) - or -N (H) C (O) -,
- At
- represents an optionally substituted hydrocarbon radical or an aromatic, optionally substituted and / or heterocyclic ring system and
- e
- as defined above and optionally by an easily cleavable protecting group such. B. BOC or FMOC is protected.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfassen die eingelagerten Moleküle aromatische Elektronensysteme. Grundsätzlich kann jedes Molekül, das mindestens ein aromatisches System umfasst, verwendet werden. Vorzugsweise umfasst das Molekül einen mono- oder polyzyklischen aromatischen Heterozyklus. In einer beispielhaften Ausführungsform ist das eingelagerte Molekül Daunomycin.In a preferred embodiment of the invention the embedded molecules are aromatic electron systems. In principle, every molecule that is at least an aromatic system is used. Preferably the molecule comprises a mono- or polycyclic aromatic Heterocycle. In an exemplary embodiment the embedded molecule daunomycin.
In einer weiteren besonderen Ausführungsform ist das Wirkstoffmolekül durch Konjugation mit einem aromatischen Ringsystem derivatisiert; hierbei ist es besonders bevorzugt, wenn das Wirkstoffmolekül mit dem aromatischen Ringsystem über eine leicht spaltbare Ether- oder Esterbindung verknüpft ist. Entsprechende Derivatisierungsverfahren sind dem Fachmann vertraut.In Another particular embodiment is the drug molecule derivatized by conjugation with an aromatic ring system; In this case, it is particularly preferred if the drug molecule with the aromatic ring system via an easily cleavable Ether or ester bond is linked. Corresponding derivatization procedures are familiar to the skilled person.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines molekularen Arzneimitteltransportsystems wie oben beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass es die Synthese der Ktenat-Matrix durch Kondensation in einem im wesentlichen von Aromaten freien Medium umfasst. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Verfahren die Umsetzung eines Gemisches aus Z Molekülen Polyvinylalkohol mit einer zahlenmittleren Länge von Y Vinyleinheiten, X·Y·Z Molekülen an Seitenkettenmonomeren, z. B. einem Gemisch aus jeweils (X·Y·Z)/2 Molekülen Milchsäure und para-Hydroxy-benzoesäure, Y·Z Endgruppenmonomeren, z. B. N-FMOC-β-Alanin, und mindestens X·Y·Z Molekülen Thionylchlorid in einem apolaren, nichtaromatischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem apolaren, nichtaromatischen Lösungsmittel mit geringer Siedetemperatur, z. B. CH2Cl2.The invention further relates to a process for the preparation of a molecular drug delivery system as described above, characterized in that it comprises the synthesis of the kettenate matrix by condensation in a substantially aromatic-free medium. In a preferred embodiment, the method comprises reacting a mixture of Z molecules of polyvinyl alcohol having a number average length of Y vinyl units, X · Y · Z molecules of side chain monomers, e.g. A mixture of (X.Y.Z) / 2 molecules of lactic acid and para-hydroxybenzoic acid, Y.Z end group monomers, e.g. N-FMOC-β-alanine, and at least X · Y · Z molecules of thionyl chloride in an apolar, non-aromatic solvent, preferably an apolar, non-aromatic, low boiling-temperature solvent, e.g. For example, CH 2 Cl 2 .
Bevorzugt wird nach der Umsetzung das Lösungsmittel entfernt, z. B. durch Abdampfen.Prefers After the reaction, the solvent is removed, for. B. by evaporation.
In
einer bevorzugten Ausführungsform wird das Ktenat zur Beladung
mit dem Wirkstoff mit diesem zusammen in einem Lösungsmittel,
z. B. einem wenig polaren oder apolaren Lösungsmittel gelöst, vorzugsweise
einem wenig polaren oder apolaren, nichtaromatischen Lösungsmittel
und besonders bevorzugt einem wenig polaren oder apolaren, nichtaromatischen
Lösungsmittel mit geringer Siedetemperatur, z. B. einem
aliphatischen Alkohol. Das zweite Lösungsmittel kann mit
dem ersten identisch oder von ihm verschieden sein. Vorzugsweise
umfasst das Verfahren das schrittweise Verdünnen der so
erhaltenen Lösung von Ktenat und dem Wirkstoff mit einem
stärker polaren Lösungsmittel, z. B. Wasser oder
einer Salzlösung, optional gefolgt von Dialyse und/oder
Konjugation des Ktenats mit zielsuchenden Molekülen, wie
grundsätzlich in Flaig et al. 2005 (
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung eines erfindungsgemäßen molekularen Arzneimitteltransportsystems zur spezifischen Übertragung der eingelagerten Wirkstoffmoleküle in lebende Zellen in vitro sowie zur Herstellung eines Medikaments zur spezifischen Übertragung der eingelagerten Wirkstoffmoleküle in lebende Zellen in vivo. Vorzugsweise sind die lebenden Zellen Tumorzellen oder Zellen eukaryontischer Parasiten, insbesondere eukaryontische Parasiten der Gattung Trypanosoma.The The invention further relates to the use of an inventive Molecular drug delivery system for the specific transmission of embedded drug molecules in living cells in vitro and for the manufacture of a medicament for specific delivery of stored drug molecules in living cells in vivo. Preferably, the living cells are tumor cells or cells eukaryotic parasites, especially eukaryotic parasites of the genus Trypanosoma.
Die Erfindung wird jetzt anhand der folgenden, nicht abschließend oder beschränkend zu verstehenden Beispiele näher erläutert. Der Fachmann erkennt, dass im Rahmen der vorliegenden Erfindung zahlreiche Modifikationen und Abwandlungen des beschriebenen Verfahrens möglich sind. Sie alle sind als zu der Erfindung gehörig zu betrachten.The Invention will now be apparent from the following, not exhaustive or limiting to examples to understand explained. The skilled artisan recognizes that in the context of the present Invention numerous modifications and variations of the described Procedure are possible. They are all considered to be the invention proper to look at.
BeispieleExamples
Beispiel 1: Herstellung von aromatischem KtenatExample 1: Preparation of aromatic Ktenat
Zur Herstellung von aromatischem Ktenat mit X; Y ≈ 50; 20000 werden 27 mg Polyvinylalkohol («Mowiol») mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 100 kDa, 311 mg N-FMOC-β-Alanin und 6,91 g para-Hydroxybenzoesäure im trockenen Zustand gründlich vermischt und bei Raumtemperatur in etwa 1 l an wasserfreiem, mit Molekularsieb versetztem CH2Cl2 durch heftiges Rühren suspendiert. Unter fortgesetztem Rühren werden 5,9 g SOCl2 tropfenweise zugesetzt. Die Kondensationsreaktion ist an der Freisetzung von SO2 sowie an der Viskositätszunahme und gelblichen Verfärbung des Reaktionsansatzes zu erkennen. Das entstehende Ktenat geht in Lösung; während der Reaktion wird das Volumen durch Zugabe wasserfreiem CH2Cl2 kontinuierlich auf insgesamt 3 l erhöht.For the preparation of aromatic ketenate with X; Y ≈ 50; 20000, 27 mg of polyvinyl alcohol ("Mowiol") having an average molecular weight of 100 kDa, 311 mg of N-FMOC-β-alanine and 6.91 g of para-hydroxybenzoic acid are thoroughly mixed in the dry state and dissolved at room temperature in about 1 liter of anhydrous, suspended with molecular sieve CH 2 Cl 2 by vigorous stirring. With continued stirring, 5.9 g of SOCl 2 are added dropwise. The condensation reaction can be recognized by the release of SO 2 as well as by the increase in viscosity and yellowish discoloration of the reaction mixture. The resulting Ktenat goes into solution; during the reaction, the volume is increased continuously to a total of 3 liters by adding anhydrous CH 2 Cl 2 .
Nach Beendigung der Kondensationsreaktion wird eventuell noch nicht umgesetztes SOCl2 unter fortgesetztem Rühren durch Zugabe von 10 ml Wasser inaktiviert, dann wird der Reaktionsansatz im Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt, zum Waschen nochmals in 3 l CH2Cl2 aufgenommen und erneut eingedampft.After completion of the condensation reaction, any unreacted SOCl 2 is inactivated with continued stirring by addition of 10 ml of water, then the reaction mixture is concentrated to dryness in a rotary evaporator, again taken up in 3 l CH 2 Cl 2 for washing and evaporated again.
Zur Abspaltung der FMOC-Schutzgruppe wird das Produkt in 500 ml Wasser aufgenommen, unter Rühren bei Raumtemperatur mit 5 ml Piperidin versetzt und 1–2 Stunden lang unter fortgesetztem Rühren inkubiert, dann wiederum im Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt, zum Waschen nochmals in 2 l CH2Cl2 aufgenommen und erneut eingedampft. Das Ktenat entsteht hierbei als gelbliche, wachsartige Masse.For cleavage of the FMOC protective group, the product is taken up in 500 ml of water, added with stirring at room temperature with 5 ml of piperidine and incubated for 1-2 hours with continued stirring, then again in a rotary evaporator to dryness, for washing again in 2 l CH 2 Cl 2 was taken and re-evaporated. The Ktenat arises here as a yellowish, waxy mass.
Beispiel 2: Beladung von aromatischem Ktenat mit DaunomycinExample 2: Loading of aromatic Ktenate with daunomycin
100 mg des aromatischen Ktenats aus Beispiel 1 und 1 mg Daunomycin werden in 3,5 ml CH2Cl2 gelöst und unter gelindem Rühren 1 h lang bei Raumtemperatur inkubiert; dann werden unter starkem Rühren tropfenweise 6.5 ml 1 mM Tris-HCl pH 6.5 zugeführt. Die so erhaltene Rohsuspension wird in 190 ml 1 mM Tris-HCl pH 6.5 aufgenommen und über Nacht unter vorsichtigem Rühren bei Raumtemperatur inkubiert.100 mg of the aromatic kettenate from Example 1 and 1 mg of daunomycin are dissolved in 3.5 ml of CH 2 Cl 2 and incubated with gentle stirring for 1 h at room temperature; then 6.5 ml of 1 mM Tris-HCl pH 6.5 are added dropwise with vigorous stirring. The crude suspension thus obtained is taken up in 190 ml of 1 mM Tris-HCl pH 6.5 and incubated overnight at room temperature with gentle stirring.
Es wird auf diese Weise eine optisch klare Lösung von daunomycin-beladenem Ktenat erhalten.It In this way, an optically clear solution of daunomycin-laden Ktenat received.
Zur radioaktiven Bestimmung der Beladungseffizienz wird wie angegeben verfahren, wobei zusätzlich 1 μCi an [3H(G)-]Daunomycin dem Beladungsansatz zugesetzt werden.The radioactive determination of the loading efficiency is carried out as indicated, with an additional 1 μCi of [ 3 H (G) -] daunomycin being added to the loading batch.
Beispiel 3: Konjugation von aromatischem Ktenat mit Antikörper-FragmentenExample 3: Conjugation of aromatic Ktenate with antibody fragments
Zur Einstellung des pH-Wertes auf den für die Konjugation des Ktenats idealen Wert werden 90 ml der Lösung von daunomycin-beladenem Ktenat aus Beispiel 3 mit 10 ml an 25 mM Tris-HCl pH 6.0 vermischt und gründlich gerührt, anschließend mit 3 mol% (bezogen auf das Ktenat) an NHS-Ester-/Vinylsulfon-Polyethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 3400 Da versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur inkubiert.to Adjust the pH to that for the conjugation of the Ktenat's ideal value is 90 ml of the solution of daunomycin-loaded Ktenat from Example 3 mixed with 10 ml of 25 mM Tris-HCl pH 6.0 and thoroughly stirred, then with 3 mol% (based on the ketenate) of NHS ester / vinyl sulfone polyethylene glycol with an average molecular weight of 3400 Da and over Incubated at room temperature overnight.
Anschließend wird der Reaktionsansatz zur Entfernung nicht umgesetzten Polyethylenglykols und zur Einstellung den für die Konjugation der Zielsucher idealen Wert durch eine Membran mit einer Ausschlussgröße von ca. 13 kDa gegen 10 mM Tris-HCl pH 8.0 dialysiert. Im Anschluss daran werden die Zielsuchermoleküle (Antikörper-Fab-Fragmente) in mindestens 20-fachem molaren Überschuss, bezogen auf die Ktenatmoleküle, zugesetzt und wiederum über Nacht bei Raumtemperatur inkubiert.Subsequently is the reaction mixture to remove unreacted polyethylene glycol and to set the conjugate of the pointfinder ideal value through a membrane with an exclusion size of about 13 kDa dialysed against 10 mM Tris-HCl pH 8.0. In connection the targeting molecules (antibody Fab fragments) become in at least 20-fold molar excess, based on the Ktenatmoleküle, added and again over Incubated at room temperature overnight.
Zur Inaktivierung der letzten noch nicht umgesetzten Gruppen werden schließlich dem Ansatz 100 mg Cystein zugesetzt, er wird 1 h unter vorsichtigem Rühren inkubiert und dann durch zur Reinigung der fertigen Konjugate durch eine Membran mit einer Ausschlußgröße von ca. 100 kDa gegen 10 mM Tris-HCl pH 7.0 dialysiert.to Inactivation of the last unreacted groups Finally, it adds 100 mg of cysteine to the batch Incubated for 1 h with gentle stirring and then through for purifying the finished conjugates through a membrane with an exclusion size of about 100 kDa dialysed against 10 mM Tris-HCl pH 7.0.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNGQUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.This list The documents listed by the applicant have been automated generated and is solely for better information recorded by the reader. The list is not part of the German Patent or utility model application. The DPMA takes over no liability for any errors or omissions.
Zitierte PatentliteraturCited patent literature
- - WO 96/20698 [0007] WO 96/20698 [0007]
- - WO 02/00162 [0008, 0010, 0010, 0012, 0023] - WO 02/00162 [0008, 0010, 0010, 0012, 0023]
- - WO 02/00191 [0008, 0010] WO 02/00191 [0008, 0010]
- - DE 10030786 [0010, 0023] - DE 10030786 [0010, 0023]
- - DE 1003811 [0010, 0023] - DE 1003811 [0010, 0023]
- - DE 10118312 [0010, 0023] - DE 10118312 [0010, 0023]
- - DE 10118852 [0010, 0023] - DE 10118852 [0010, 0023]
Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature
- - J Drug Del. Sci. Tech. 15(1): 59–63 [0010] - J Drug Del. Sci. Tech. 15 (1): 59-63 [0010]
- - J Drug Del. Sci. Tech. 15(1): 59–63 [0012] - J Drug Del. Sci. Tech. 15 (1): 59-63 [0012]
- - «Molecular Cloning – A Laboratory Manual» von Sambrook, Fritsch & Maniatis [0020] - "Molecular Cloning - A Laboratory Manual" by Sambrook, Fritsch & Maniatis [0020]
- - «Current Protocols in Molecular Biology» von Ausubel et al. [0020] - "Current Protocols in Molecular Biology" by Ausubel et al. [0020]
- - «Proteins and Proteomics: A Laboratory Manual» von Richard J. Simpson [0020] - "Proteins and Proteomics: A Laboratory Manual" by Richard J. Simpson [0020]
- - «Techniques in Protein Modification» von Roger L. Lundblad [0020] - "Techniques in Protein Modification" by Roger L. Lundblad [0020]
- - «Antibodies: A Laboratory Manual» von Harlow & Lane [0020] - "Antibodies: A Laboratory Manual" by Harlow & Lane [0020]
- - «Antibody Engineering» von Kontermann & Dübel [0020] - "Antibody Engineering" by Kontermann & Dübel [0020]
- - J Drug Del. Sci. Tech. 15(1): 59–63 [0023] - J Drug Del. Sci. Tech. 15 (1): 59-63 [0023]
- - J Drug Del. Sci. Tech. 15(1): 59–63 [0040] - J Drug Del. Sci. Tech. 15 (1): 59-63 [0040]
Claims (15)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102007005191A DE102007005191A1 (en) | 2007-01-29 | 2007-01-29 | Molecular drug transport system for producing medicine for specific transmission of incorporated active substance molecules into living cells in vitro and in vivo, has additional binding forces |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102007005191A DE102007005191A1 (en) | 2007-01-29 | 2007-01-29 | Molecular drug transport system for producing medicine for specific transmission of incorporated active substance molecules into living cells in vitro and in vivo, has additional binding forces |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE102007005191A1 true DE102007005191A1 (en) | 2008-07-31 |
Family
ID=39563995
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE102007005191A Withdrawn DE102007005191A1 (en) | 2007-01-29 | 2007-01-29 | Molecular drug transport system for producing medicine for specific transmission of incorporated active substance molecules into living cells in vitro and in vivo, has additional binding forces |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE102007005191A1 (en) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102008062965A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-02-25 | Flaig, Rüdiger Marcus, Dr. Dr. | System, useful e.g. to produce a medicament to treat malignant diseases and metastatic tumors and for the isolation of a specific element of a molecular library, comprises a reaction chamber partitioned into a number of compartments |
DE102011103394A1 (en) | 2011-05-29 | 2012-11-29 | Irén Lange-Flaig | Nanomolecular transport system useful for molecular oxygen and for preparing a drug for improving the transport of oxygen in blood and oxygen-carrying blood substitute, comprises a perfluoro compound in water-soluble colloid system |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1003811B (en) | 1953-09-22 | 1957-03-07 | Siemens Ag | Process for switching line amplifiers controlled by means of a pilot frequency |
WO1996020698A2 (en) | 1995-01-05 | 1996-07-11 | The Board Of Regents Acting For And On Behalf Of The University Of Michigan | Surface-modified nanoparticles and method of making and using same |
WO2002000162A2 (en) | 2000-06-29 | 2002-01-03 | Gert Fricker | Drug-delivery systems |
DE10118312A1 (en) | 2000-06-29 | 2002-05-02 | Fricker Gert | Solid particles for transporting hydrophobic active agents, e.g. drugs or nucleic acids, obtained from organic solvent solution of active agent and water-insoluble and amphiphilic polymers by ultrasonication and dialysis |
DE10118852A1 (en) | 2001-04-17 | 2002-10-31 | Fricker Gert | Solid particles for transporting hydrophobic active agents, e.g. drugs or nucleic acids, obtained from organic solvent solution of active agent and water-insoluble and amphiphilic polymers by ultrasonication and dialysis |
-
2007
- 2007-01-29 DE DE102007005191A patent/DE102007005191A1/en not_active Withdrawn
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1003811B (en) | 1953-09-22 | 1957-03-07 | Siemens Ag | Process for switching line amplifiers controlled by means of a pilot frequency |
WO1996020698A2 (en) | 1995-01-05 | 1996-07-11 | The Board Of Regents Acting For And On Behalf Of The University Of Michigan | Surface-modified nanoparticles and method of making and using same |
WO2002000162A2 (en) | 2000-06-29 | 2002-01-03 | Gert Fricker | Drug-delivery systems |
WO2002000191A2 (en) | 2000-06-29 | 2002-01-03 | Bernina Biosystems Gmbh | Bdellosomes |
DE10118312A1 (en) | 2000-06-29 | 2002-05-02 | Fricker Gert | Solid particles for transporting hydrophobic active agents, e.g. drugs or nucleic acids, obtained from organic solvent solution of active agent and water-insoluble and amphiphilic polymers by ultrasonication and dialysis |
DE10118852A1 (en) | 2001-04-17 | 2002-10-31 | Fricker Gert | Solid particles for transporting hydrophobic active agents, e.g. drugs or nucleic acids, obtained from organic solvent solution of active agent and water-insoluble and amphiphilic polymers by ultrasonication and dialysis |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
«Antibodies: A Laboratory Manual» von Harlow & Lane |
«Antibody Engineering» von Kontermann & Dübel |
«Current Protocols in Molecular Biology» von Ausubel et al. |
«Molecular Cloning - A Laboratory Manual» von Sambrook, Fritsch & Maniatis |
«Proteins and Proteomics: A Laboratory Manual» von Richard J. Simpson |
«Techniques in Protein Modification» von Roger L. Lundblad |
J Drug Del. Sci. Tech. 15(1): 59-63 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102008062965A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-02-25 | Flaig, Rüdiger Marcus, Dr. Dr. | System, useful e.g. to produce a medicament to treat malignant diseases and metastatic tumors and for the isolation of a specific element of a molecular library, comprises a reaction chamber partitioned into a number of compartments |
DE102011103394A1 (en) | 2011-05-29 | 2012-11-29 | Irén Lange-Flaig | Nanomolecular transport system useful for molecular oxygen and for preparing a drug for improving the transport of oxygen in blood and oxygen-carrying blood substitute, comprises a perfluoro compound in water-soluble colloid system |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE102005062440B4 (en) | Protein-based carrier system for the resistance of tumor cells | |
DE69917889T2 (en) | POLYETHYLENE GLYCOL DERIVATIVES WITH ADJACENT REACTIVE GROUPS | |
CA2161684C (en) | Bioactive and/or targeted dendrimer conjugates | |
DE69629385T2 (en) | PEPTIDES THAT INCREASE TISSUE ABOVE TISSUE AND METHOD FOR THEIR IDENTIFICATION AND USE | |
DE69730352T2 (en) | METHOD FOR PRODUCING A MEDICAMENT COMPLEX | |
DE69535540T2 (en) | COMPOSITION CONTAINING NUCLEIC ACIDS AND CATIONIC POLYMERS, PREPARATION AND USE | |
DE69828067T2 (en) | CATIONIC POLYMERS FOR BINDING TOXINS | |
EP1967217B1 (en) | Antimicrobial medical product, method for manufacture and application thereof | |
EP1796649B1 (en) | Nanotransport system having a dendritic architecture | |
US20110020227A1 (en) | Polysaccharide-containing block copolmer particles and uses thereof | |
DE602004007155T2 (en) | CATIONIC POLYMERS WITH REMOVABLE NETWORKS | |
WO2007020060A1 (en) | Cationic polymer for transporting nucleic acids in cells | |
DE102007005191A1 (en) | Molecular drug transport system for producing medicine for specific transmission of incorporated active substance molecules into living cells in vitro and in vivo, has additional binding forces | |
WO2002000191A9 (en) | Bdellosomes | |
WO2008148568A2 (en) | Nanocomplexes having a dendritic structure for incorporating and/or transporting monovalent metal ions | |
DE102007054049A1 (en) | System for drug transport into trypanosomal cells comprises a ktenate matrix with targeting molecules in the form of antibody Fc fragments | |
EP1274462B1 (en) | Targeted transfection of cells using a biotinylated dendrimer | |
DE10118852A1 (en) | Solid particles for transporting hydrophobic active agents, e.g. drugs or nucleic acids, obtained from organic solvent solution of active agent and water-insoluble and amphiphilic polymers by ultrasonication and dialysis | |
EP1466614B1 (en) | Polypeptide, the conjugate thereof containing doxorubicine and a pharmaceutical composition based thereon | |
EP1539976A2 (en) | Method for producing biodegradable, functionalised polymer particles, and use of the same as medicament carriers | |
DE60305940T2 (en) | MODIFIED THERAPEUTIC AGENTS | |
EP3601411B1 (en) | Cationic polymers with d-fructose substituents | |
DE102015015911A1 (en) | Highly efficient nanotransport system by covalently bonded alkenyl succinic anhydride derivatives on dendritic polymers | |
DE10118312A1 (en) | Solid particles for transporting hydrophobic active agents, e.g. drugs or nucleic acids, obtained from organic solvent solution of active agent and water-insoluble and amphiphilic polymers by ultrasonication and dialysis | |
DE102014016901B4 (en) | Process for the production of new dextran derivatives as active ingredient carrier systems and their use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ON | Later submitted papers | ||
8122 | Nonbinding interest in granting licences declared | ||
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: FLAIG, RUEDIGER MARCUS, DR. DR., 82223 EICHENA, DE |
|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |