DE10146902A1 - Bildsensor, Vorrichtung und Verfahren für optische Messungen - Google Patents

Abstract

Diese Erfindung betrifft eine Vorrichtung und Verfahren für optische Messung und Detektion mit Steuerungsvorgängen im geschlossenen Kreis, die höhere Leistungsniveaus ermöglichen. Die Erfindung ist besonders für Anwendungen wie z. B. Spektroskopie, Mikroskopie, biochemische Analysen, Verfahren und Reaktionen in miniaturisierten Formaten (wie z. B. Mikro-/Nanoplatten, Mikroformate und Mikro-Matrizen, Chemie auf einem Chip, Labor auf einem Chip, Mikrokanäle und Mikro-Fluidik zu verwenden, wo Abmessungen im Mikrometerbereich liegen und Volumen im Bereich unter einem Nanoliter liegen). Diese "intelligente Signalerfassung" ermöglicht höhere Datenqualität und Zuverlässigkeit, höheren Mess- und Analysedurchsatz sowie niedrigere Kosten. DOLLAR A Die Erfindung benutzt schnelle, adaptive, digitale Signalverarbeitung in Echtzeit sowie Steuerungsvorgänge direkt an dem Punkt, wo die Daten erfasst werden. Durch die adaptive Steuerung der Sensoren in Echtzeit, chemo/opto-mechanische/opto-elektronische Verfahren und andere Komponenten während den Messungen, werden konsequent höhere Qualitätsergebnisse und höhere Zuverlässigkeit erreicht. Weiterhin schließt diese Erfindung eine verbesserte Bildsensor-Architektur ein, die einen sehr großen Dynamikbereich bei schnellen Einzelbilddaten und niedrigem Rauschen ermöglicht.

Description

Diese Erfindung betrifft einen Bildsensor, eine Vorrichtung und ein Verfahren für op­ tische Messungen, insbesondere für die Optimierung optischer Messungen durch einen geschlossenen Steuerkreis in Echtzeit.

Die derzeitige biotechnolgische Instrumentierung: Bildverarbeitung und Spektrosko­ pie werden in Anwendungen wie Mikroskopie, Lesegeräten für Mikroplatten, Elektro­ phorese-Gelplatten, Mikroskop-Objektträger und Chips, Kapillar-Elektrophorese am häufigsten eingesetzt. Üblicherweise wird der biochemische Prozess überwacht oder ein Ergebnis wird durch optische Messung ermittelt, wobei vor allem Fluores­ zenz-Spektroskopie oder Chemilumineszenz eingesetzt wird. Gewöhnliche Detek­ toren sind gekühlte wissenschaftliche CCD- und CID-Kameras oder Fotomultiplikator- Schläuche (PMTs).

Das häufigste Format für die Automation von biochemischen Reaktionen und Prü­ fungen ist die Mikrotiterplatte, die 96, 384 und seit neuestem über eintausend Plätze (Phiolen oder Schächte) für die Aufnahme von Proben und Reagenzien bereitstellt. Die Abmessungen dieser Platten liegen im Zentimeterbereich (ca. 12 cm × 8 cm) mit Reagenzvolumen im Mikroliterbereich. Für die Detektion werden normalerweise Ka­ meras oder PMTs mit Faseroptik oder Scanner-Laser eingesetzt.

Mikroskopiekameras sind für die Befestigung auf Standardmikroskopen vorgesehen, mit Anschluss an einen Rechner. Für spektroskopische Messungen werden norma­ lerweise optische Filter benutzt. Für Kapillare und Gel-Elektrophorese werden nor­ malerweise laserinduzierte Fluoreszenz oder radioaktive Kennzeichnung von Mole­ külen eingesetzt, wobei erstere entweder CCD-Kameras zusammen mit Spektrogra­ phen oder PMTs mit optischen Filtern benutzen. Gegenwärtig können bis zu 96 Pro­ ben gleichzeitig gemessen werde, die Zwischenräume bis < 100 Mikrometer aufwei­ sen können. Es gibt Konstruktionen in der Literatur von zweidimensionalen Kapillar­ matrizen mit ähnlichen Abständen. Neue Miniaturformate für höheren Durchsatz, wie z. B. Nanoplatten, Biochips und Arrays und Chemie-auf einem-Chip, kommen jetzt in Gebrauch. Um diese zu analysieren, stehen "Biochip-Leser" zur Verfügung, die den Biochip entweder mit Rasterlaser und PMTs oder gekühlten Wissenschafts-CCD Ka­ meras abbilden. Im allgemeinen wird mit der derzeitigen Instrumentierung nur einmal im Werk abgeglichen und kalibriert, da mechanische Toleranzen annehmbar sind (Beispiele sind optische Fokussierung, Ortung der Abbildungen im Raum, Spektral­ kalibrierung). Der Bildsensor oder die Kamera hat vordefinierte Betriebseinstellungen, die zur Erfassung und Übertragung von Rohdaten (meistens in Form von Bildern) zu einem übergeordneten Rechner benutzt werden. Dieser Rechner kann die Daten dann verarbeiten und Prozesssteuerungen vornehmen. Die meisten Instrumente aber benutzen nicht adaptive Steuerungen in Echtzeit, um die Detektion durchzuführen. Wenn dies jedoch geschieht, sind die Ansprechzeiten wegen Kom­ munikationschleifen, Datenmengen und sonstigen Aufgaben langsam.

Ein Nachteil der gegenwärtigen Instrumentierung ist, dass sie nicht in der Lage ist, sich Änderungen, die erkannt wurden, schnell anzupassen (in Echtzeit) und einen geschlossenen Steuerkreis aufgrund dieser Information durchzuführen. Die Leistung ist deswegen nicht optimal, insbesondere ist der Betriebsbereich begrenzt, die An­ sprechzeiten sind nicht optimal und die Leistung nimmt im Laufe der Zeit ab. Hohe Durchsatzleistung und Abmessungen im Mikromillimeter-Bereich stellen Aus­ richtungsprobleme dar. Während die Dichte und Menge der Proben steigt, werden die Abmessungen kleiner (z. B. Biochips im Mikromillimeter-Bereich) und Kosten­ reduktion wird verfangt - d. h. die bestehenden Konstruktionen sind nicht besonders geeignet. Systeme, die auf einzelnen Sensoren oder kleinen Matrizen wie z. B. Foto­ dioden, "avalanche photodiodes" (APD) und PMTs aufgebaut sind, haben den inhä­ renten Nachteil, dass sie weniger Durchsatzsleistung im Vergleich zu großen Senso­ rikmatrizen haben, die mehr Arbeit bei gleichem Zeitaufwand ermöglichen.

Wissenschaftliche CCD-Vorrichtungen und Kameras: werden für abbildende Mikro­ platten und Biochips verwendet. Die Hauptvorteile dieser Vorrichtungen sind bei Kühlung geringes Ausleserauschen und niedriger Dunkelstrom, was lange Belich­ tungszeiten ermöglicht. Wissenschaftliche Vorrichtungen erlauben "on-chip pixel binning" (Bildpunktzusammenfassung auf dem Chip), das virtuell rauschfreie Sum­ mierung ermöglicht. "Back-thinned" oder "hinterbeleuchtete" Vorrichtungen mit hoher Quanteneffizienz sind erhältlich. Die Hauptnachteile sind hohe Kosten, langsame se­ rielle Auslese (keinen wahlfreien Bildpunktzugriff). Die Möglichkeit, Ladungen zusam­ menzufassen, ist in der Biotechnologie verwendet worden, um höhere Signalpegel bei niedrigem Rauschpegel zu erreichen, um die Sensordaten-Ausgaberate zu redu­ zieren und um die programmierbare Detektion der verschiedenen Wellenlängen­ bereiche in spektroskopischen Anwendungen zu ermöglichen. Das Mehrfachlesen des Ladungspakets eines einzelnen Pixel ist eine Technik, die in so genannten "skipper CCDs" im astronomischen Bereich benutzt wird, um Rauschen beim Lesen zu reduzieren.

Wissenschaftliche CID-Sensoren und Kameras: werden in wissenschaftlichen Bild­ verarbeitungs- und Spektroskopieanwendungen benutzt. Der Hauptvorteil dieser Sensoren ist ihre Fähigkeit, nicht zerstörende Pixel-Auslesungen sowie wahlfreie Zuriffe auf Pixel vorzunehmen, was einen dynamischen Bereich bis ca. ~ 10⁹ ermög­ lichen soll. Die Hauptnachteile sind hohe Kosten und niedrige Geschwindigkeit der wahlfreien Zugriffe. Diese Eigenschaft von CID-Sensoren ist in der Biotechnologie benutzt worden, um einen hohen dynamischen Bereich zu erreichen, der aber in der Geschwindigkeit begrenzt ist.

CCD-Sensoren und Kameras im Video-Frequenzbereich: Solche Sensoren und Ka­ meras werden üblicherweise für Anwendungen mit maschineller Bildverarbeitung. Die meisten werden für Videonormen konstruiert und sind deswegen für analytische Messungen nicht geeignet. Progressive (non-interlaced) Abtastvorrichtungen sind für Messanwendungen am besten geeignet und werden üblicherweise in Bildverarbei­ tungsanwendungen benutzt, wie z. B. Mikroskopie, insbesondere wenn sie gekühlt sind. Die allgemeinen Vorteile sind hohe Geschwindigkeit, elektronische Verschluss­ betätigung, hohe Auflösung und niedrige Kosten. Nachteile sind hohe Rauschpegel, ein niedriger, dynamischer Bereich, begrenzte oder kein "pixel binning" und höhere Fehlerraten.

CMOS-Bildsensoren: Aktuelle Sensoren sind auf verbraucher-kommerzielle Bildver­ arbeitung gerichtet und haben integrierte Logik-Funktionalität und -Architektur, die die Steuerung des Sensors begrenzen. Nachteile sind hohe Rauschpegel, ein niedriger dynamischer Bereich, eine nicht einstellbare Auslese-Zeitsteuerung und höhere Fehlerraten. Aber ihre positiven Eigenschaften sind niedrige Kosten, hohe Integrationsfähigkeit und zunehmend bessere Leistung entsprechend der techni­ schen Weiterentwicklung. CMOS-Sensoren haben auch ähnliche Vorteile wie die CID-Vorrichtungen, nämlich nicht zerstörende Pixel-Auslese und wahlfreien Zugriff auf Pixel, der einen dynamischen Bereich von bis zu ~ 10⁹ erlaubt. Chemische Verfahren sind direkt auf der Oberfläche eines CMOS-Sensormatrix durchgeführt worden, was bedeutete, dass die Vorrichtung danach als Wegwerfartikel benutzt wurde.

Intelligente Kameras: Im Bereich der maschinellen Bildverarbeitung befinden sich Kameras mit integrierten Datenprozessoren. Diese sind üblicherweise Videokameras und eignen sich nicht für die analytischen Anforderungen der Biotechnologie. Norma­ lerweise sind die Datenverarbeitungsfunktionen sowie die Möglichkeiten für die adaptive Steuerung des Sensors in Echtzeit nicht einstellbar oder begrenzt.

Kameras und Detektionssysteme nach dem aktuellen Stand der Technik sind im Allgemeinen durch die folgenden Nachteile eingeschränkt:
Die Architekturen der aktuellen Bilderverarbeitungssensoren begrenzen die Leistung, weil die Fähigkeit, sie zu steuern, begrenzt ist. Zum Beispiel ist die Fähigkeit begrenzt, die Auslesereihenfolge zu definieren (die Reihenfolge, in der die Daten aus dem Sensor zu lesen sind) oder um "pixel binning" auf dem Chip durchzuführen.

Die heutigen Kameras und Messsysteme sind nicht für die flexible und progam­ mierbare Echtzeitsteuerung des Bilderverarbeitungssensors oder externe Kom­ onenten ausgelegt. Die Fähigkeit, Messparameter während der Messung den laufenden Änderungen entsprechend anzupassen, fehlt. Dies impliziert, dass die Fähigkeit, laufend Sensorfehler und unterschiedliche Empfindlichkeit, Änderun­ gen in den Umgebungs- und Prozessbedingungen zu kompensieren sowie die Qualität und Zuverlässigkeit der Messungen zu optimieren, begrenzt ist. Der erreichbare Dynamikbereich wird durch den Sensor begrenzt. Dies bedeutet, dass Daten verloren gehen können, wenn sie ausserhalb dieses Bereichs liegen, was zu Unzuverlässigkeit führt. Bei CID-Sensoren, die die Möglichkeit haben, den Dynamikbereich zu vergrößern, ist die niedrige Geschwindigkeit, bei der dies ge­ schieht, nicht für moderne Anwendungen mit hohem Durchsatz geeignet.

Die heutigen Kameras und Detektionssysteme sind für spezifische Anwendungen ausgelegt und sind deswegen in ihrer Anwendung begrenzt, zum Beispiel Bild­ sensoren und Kameras für Bildverarbeitung, Video, Fotografie und Sicherheits­ überwachung.

Die derzeitigen Detektionssysteme werden üblicherweise nur einmal im Werk abgeglichen und kalibriert während der Herstellung. Sie sind deswegen nicht geeignet für Anwendungen im Miniaturbereich mit Abmessungen von 1-100 Mikrometer, weil die Toleranzen zu groß sind. Eine solche Kalibrierung während der Herstellung ist teuer und führt zu ständig abnehmender Leistung mit Schwankungen und im Laufe der Zeit wegen Systemalterung.

Vorhandene Geräte eignen sich nicht für "verteilte, Fern-, Feld-Netzwerke", da sie zu groß, teuer, schwierig in der Anwendung sind und Rohdatenmengen und -raten liefern, die über verteilte Netzwerke, wie das Internet, praktisch nicht zu übertragen sind. Beispiel: als Internet-basierte '"point-of-care"-Diagnose-Instru­ mente, die vor Ort benutzt werden, sind sie nicht erschwinglich.

Einzelsensoren sowie diejenigen, die in Matrizen mit begrenzter Sensoranzahl zur Verfügung stehen, haben den (inhärenten) Nachteil eines niedrigeren Durchsatzes (Anzahl und Geschwindigkeit paralleler Messungen). PMT- und APD-basierte Systeme beispielsweise, sind wegen der hohen Kosten, die notwendig sind, um hohen Durchsatz zu erreichen, im praktischen Einsatz beschränkt.

Bildsensoren wie CCD und CID müssen sehr genau spezifiziert werden, um gleichmäßige Messqualität zu gewährleisten. Bestehende Lösungen haben begrenzte Möglichkeiten bezüglich der Kompensation von Antwortfehlern und Unterschieden zwischen den Sensoren.

Der Gegenstand dieser Erfindung ist ein Bildsensor, eine Vorrichtung und ein Verfahren für optische Messungen, insbesondere für die Optimierung optischer Messungen mit geschlossenem Steuerkreis in Echtzeit. Mit dieser Erfindung sollen eines oder mehrere der oben genannten Probleme gelöst werden. Diese Aufgabe wird durch die Merkmale der Ansprüche gelöst.

Die Vorteile dieser Erfindung gegenüber früheren Ansätzen sind wie folgt:
Niedrige Kosten: Die Verwendung von preiswerten DSP-Bauelementen (DSP = digitale Signalverarbeitung) zur Datenverarbeitung, und preiswerten, Hochleis­ tungs-RISC-Mikrosteuerungen ist möglich. Dezentrale (verteilte) Verarbeitung direkt an den Sensoren kann die Kosten des Gesamtsystems reduzieren. Anpas­ sungsfähigkeit erlaubt die Verwendung von preiswerten Teilen, wie z. B. CMOS- Bildsensoren oder Einwegprobeträgern aus Kunststoff, indem sie ihre Schwächen kompensiert. Autokalibrierung in Echtzeit reduziert die Herstellungskosten. Die höhere Durchsatzleistung (Zahl der verarbeiteten Proben pro Zeiteinheit) und die Miniaturisierung, die sie ermöglicht, reduziert die Kosten pro Prüfung.

Handhabung von Abmessungen im Mikrometerbereich und Reagenzvolumina im Sub-Nanoliterbereich: automatische Hochgeschwindigkeits-Mikropositionierung in Echtzeit, Ausrichtung und Fokussierung, Probenpositionierung, Prozesssteue­ rung und Detektionsoptimierung werden erreicht. Darüber hinaus kann die Vor­ richtung vom Zielobjekt selbst zur Verfügung stehende Kalibrierdaten verwenden (lesbar in Echtzeit), um die großen Abweichungen in der Herstellung des genann­ ten Zielobjektes auszugleichen. Solche Daten können in Mikrochips, die in das Zielobjekt eingebettet sind, oder in anderer lesbarer Form, wie z. B. Strichcodes, eingespeichert werden. Dies führt zu Kostenersparnissen und erlaubt die Ver­ wendung von preiswerten Einwegteilen aus Kunststoff.

Ausgelegt für Anwendungen mit hohem Durchsatz: Eine erhöhte Anzahl und Dichte von Proben kann mit hohen Verarbeitungsraten verarbeitet werden. Daten, die von Bildsensoren mit hoher Auflösung erzeugt wurden, werden sofort verar­ beitet, optimiert und komprimiert einschließlich Datenreduktion durch die Ver­ wendung von Sensorsteuerung in Echtzeit (wie z. B. "pixel binning", schnelles Überspringen ["fast skipping"] auf interessante Bildbereiche).

Höherer Dynamikbereich: wird erreicht durch adaptive Hochgeschwindigkeits- Sensorsteuerung. Während der von der Anwendung benötigten Erfassungszeit kann der intelligente Detektor einzelne Pixel oder Unterbereiche fortlaufend über­ wachen, während er Parameter wie Integrationszeit, Beleuchtung usw. optimiert, um den Dynamikbereich und die Empfindlichkeit zu maximieren. Pixel oder Berei­ che mit starker Beleuchtung können mehrfach gelesen werden. Dies bedeutet, dass der intelligente Detektor in der Lage sein muss, Mehrfacherfassungen und den entsprechenden Verarbeitungsalgorithmus schnell genug zu verarbeiten, um für die Anwendung effektiv und nützlich zu sein.

Ein innovativer Bildsensor (im Folgenden "PAF-Bildsensor" genannt), der in dieser Erfindung beschrieben wird, ermöglicht eine weitere Verbesserung: Die am Chip integrierte automatische Pixel-Almost-Full (PAF = Pixel fast voll) Überwa­ chung ist in einer modular segmentierten Architektur untergebracht, die die not­ wendigen Geschwindigkeiten liefert, um brauchbar zu sein. Innerhalb eines Zeit­ rahmen von einer Sekunde kann ein Dynamikbereich von bis zu 10⁶ innerhalb einer Matrize (von Probe zu Probe oder von Pixel zu Pixel) erreicht werden.

Höhere Abweichungstoleranz (Chemie, Umgebungsbedingungen usw.): Robustheit und Wiederholbarkeit sind Forderungen für kommerzielle Produkte. Dies wird durch Anpassungsfähigkeit in Echtzeit, Eigenkalibrierung durch intel­ ligente Algorithmen und Datennormung in Echtzeit gelöst, wodurch alle festen Eigenschaften des einzelnen Systems eliminiert werden. Weiter kann ein großer Bereich von Sensorfehlern und unterschiedliche Empfindlichkeit toleriert werden, was wiederum Kosten spart.

Beibehaltung von hoher Empfindlichkeit trotz höherer Geschwindigkeiten und kleinerer Probevolumen: Anpassungsfähigkeit in Echtzeit ermöglicht Empfindlich­ keitsoptimierung, z. B. durch die automatische Einstellung des biochemischen Reaktionsprozesses, opto-mechanische Ausrichtung, Belichtungszeit und andere Erfassungsparameter. Um gleichzeitig hohe Geschwindigkeiten zu erhalten, wird Parallelisierung eingesetzt - auf der Sensorebene arbeiten segmentierte (modu­ lare) Sensoren mit Mehrfachausgängen so, dass analoge/digitale (A/D) Umwand­ lungen und Analogschaltkreise mit niedrigeren Geschwindigkeiten arbeiten.

"Auf Proben basierte Detektion"

Durch diese Erfindung kann die Vorrichtung vom Benutzer auf der Basis der Pro­ ben programmiert, gesteuert und optimiert werden - der Benutzer kann denken und das System für das Anwendungsziel für jede einzelne zu messende Probe optimieren - d. h. die besten und verlässlichsten Probenanalyse-Ergebnisse errei­ chen. Ferner findet die Optimierung im geschlossenen Kreis mit Rückkopplung und in Echtzeit statt.

Dies ist ein systembasierter Ansatz, bei dem die Erfindung über die Erzeugung von Bildern und die Lieferung von Pixelwerten hinausgeht. In Spektroskopie- Anwendungen zum Beispiel kann das System programmiert werden, um die spektrale Summierung gegenüber Empfindlichkeit von individueller Probe zu Probe zu optimieren.

Ausgelegt als eingebettetes System (benötigt keinen bestimmten übergeordneten Rechner) oder für autonomen Betrieb.

Ist (schnittstellenmäßig) leicht in irgendeinen übergeordneten Rechner ein­ schließlich anderer eingebetteten Systeme mittels industrieüblicher Datenüber­ tragung einzubetten. Nach Programmierung kann der intelligente Detektor auto­ nom arbeiten.

Internetfähige Geräte und Instrumentierung

Diese Erfindung ermöglicht das Arbeiten von internetfähigen Geräten oder Instru­ menten im Fernnetzwerk oder verteilten Netzwerk, weil die Reduktion und Ana­ lyse von Daten direkt am Sensor das Konzept ist. Die Analyseergebnisse können über das Internet übertragen werden, weil die Menge klein, der Informations­ gehalt (Qualität) maximiert ist. Die Kostenreduktion, die durch die höhere Integra­ tionsebene, die Reduzierung von Schnittstellen und die Eliminierung von nach­ verarbeitenden Rechnern erreicht wird, ist ein wichtiger kommerzieller Faktor. In der Gesundheitsindustrie der Zukunft wird es bei diagnostischen Instrumenten am Pflegeort nützlich sein oder für die Feldanalyse von biologischen Proben (z. B. die Analyse von Gewebeproben direkt nach Entnahme).

Diese Erfindung kann in einer Reihe von Zielmärkten eingesetzt werden, einschließlich aber nicht begrenzt auf:
Biotechnologische Instrumentierung
Pharmazeutik (Feststellung von Drogen/Rauschgift, Überprüfung mit hoher Durchsatzleistung)
Automation von klinischen Laboratorien
Medizinische Diagnostik und Instrumente, Telemedizin Landwirtschaft
Viehzucht
Umweltüberwachung und -kontrollen
Polizeiliche Ermittlungen, Personenidentifikation, Forensik.

Diese Erfindung wird jetzt beschrieben mit Bezug auf die bevorzugten Ausführungsbeispiele und die Zeichnungen, in welchen:

Abb. 1 ein Systemschema dieser Erfindung ist, in dem insbesondere gezeigt wird, wie die Vorrichtung in einer typischen Mikroformat-Anwendung positioniert und benutzt wird,

Abb. 2 illustriert das erste bevorzugte Ausführungsbeispiel einer Vorrichtung gemäß der Erfindung für CCD-Bildsensoren,

Abb. 3 illustriert ein zweites bevorzugtes Ausführungsbeispiel einer Vorrichtung gemäß dieser Erfindung für CMOS-, CID- und PAF-Bildsensoren,

Abb. 4 zeigt ein Diagramm von der allgemeinen Architektur des bevorzugten Aus­ führungsbeispiels des PAF-Bildsensors und Abb. 5 zeigt das bevorzugte Aus­ führungsbeispiel eines Kühlpaketes, das für die Kühlung der Vorrichtung wie in jeder der Abb. 2 bis 4 dargestellt, eingesetzt werden kann.

Bei der hier beschriebenen Erfindung geht es um einen intelligenten Detektor:
Insbesondere geht es bei dieser Erfindung um eine Vorrichtung, die aus Elektro- Optik, Elektronik, Firmware und Software sowie Prozessen besteht, die eine stärkere Optimierung für optischen Messungen ermöglichen. Höhere Leistung und Zuverläs­ sigkeit werden in Anwendungen wie Bildverarbeitung, Spektroskopie, Mikroskopie, chemische und biochemische Prozesssteuerung erreicht. Die genannte Vorrichtung ist insbesondere für Prüfungen, Prozesse und Reaktionen in miniaturisierten Forma­ ten mit Abmessungen im Mikrometerbereich und Probenvolumnia im Sub-Nanoliter­ bereich geeignet. Ferner zeichnet sich die Vorrichtung durch ein hohes Maß an Inte­ grationsfähigkeit, Kompaktheit und Internetfähigkeit aus und kann unabhängig von übergeordneten Rechnern (PCs) arbeiten.

Genannte Vorrichtung erlaubt schnelle, digitale Steuerung im geschlossenen Kreis von Bildsensoren sowie die Optimierung von chemischen, mechanischen, optomechanischen und optoelektronischen Komponenten und Prozessen, die sich auf die Signale auswirken können. Dies wird ermöglicht durch programmierbare Hochgeschwindigkeits-Verarbeitung (z. B. eingebettete Mikrokontrolle in Echtzeit, Signalverarbeitungslogik in Hardware und/oder DSP-Systeme), die direkt am Bildsensor eingesetzt wird. Sensor-Ausgangsdaten werden sofort verarbeitet und ausgewertet. Ferner kann der Prozessor Bildverarbeitungsparameter (wie z. B. Integrationszeit, "pixel binning", Auslesereihenfolge usw.) über eine direkte Schnittstelle (Bus oder I/O) zur digitalen Logik, die den Sensor ansteuert, sowie über direkte I/O-Steuerung aller externen Parameter (unterbrochene Linien in Abb. 1) direkt steuern.

Sofern die genannte Vorrichtung mit [zur Zeit] zur Verfügung stehenden CCD-, CMOS- und CID-Bildsensoren benutzt wird, kann die Leistung beträchtlich verbessert werden, wodurch Anwendungen, die vorher nicht denkbar waren, ermöglicht werden. Ferner ist Teil dieser Erfindung eine verbesserte Sensor-Architektur (bisher "PAF Image Sensor" genannt), die schnelle Einzelbildraten, geringes Rauschen und einen sehr hohen Dynamikbereich innerhalb der Matrix ermöglicht. Die Programmierbarkeit genannter Vorrichtung stellt die Plattform dar für die Entwicklung von anwendungsspezifischen Steuerungs- und Datenverarbeitungs-Algorithmen (geistiges Eigentum), z. B. für biotechnologische Überprüfungen.

Abb. 1 zeigt ein Systemschema dieser Erfindung, insbesondere wie die Vorrichtung in einer typischen miniaturisierten Anwendung positioniert und verwendet wird.

In Abb. 1 sieht man, dass das System aus einem übergeordneten Rechner (host computer) und/oder Netzwerk, und/oder lokaler Anzeige (1) besteht, welche über einen Bus mit einer Vorrichtung (2) verbunden sind; dies stellt ein intelligentes Detektions- und Steuerungssystem (20) und einen Bildsensor (30) dar. Die gestri­ chelten Linien und Pfeile kennzeichnen die Fähigkeit adaptiver Hochgeschwindig­ keits-Echtzeit-Steuerung von anderen Teilen des Systems, die nachfolgend beschrie­ ben werden. Die Bildsensoren (30) unterliegen auch der Steuerung genannter Vor­ richtung (2). Ein Zielobjekt (3), hier dargestellt als Biochip oder Mikromatrix, hat ty­ pischerweise Eigenschaften im Mikrometerbereich und kann manuell oder automa­ tisch (per Roboter) in das oder aus dem System transportiert werden (6). Genanntes Zielobjekt kann von optischen Quellen (11) beleuchtet und/oder erregt werden, die programmierbar sein können, mit optionaler Verwendung von programmierbarer Modulierung der räumlichen Beleuchtung (12) durch ein optisches System (5), das aus Optik und/oder Elektro-Optik besteht. Ferner kann das System Mittel zur Mikro­ positionierung (4) der Vorrichtung bezüglich des Zielobjektes (3) beinhalten. Außer­ dem kann eine Schnittstelle (7) für flüssige, elektrische und/oder mechanische Inter­ aktion mit einem System (8), das aus Sensoren und Aktoren für die Prozesssteue­ rung, wie z. B. Temperatur, pH, Spannungen und/oder Ströme besteht, verbunden werden. Das System kann ausserdem Verfahrensmittel (9) beinhalten, welches aus Aktoren zur Steuerung von chemischen Verfahren und einer Möglichkeit zur Liefe­ rung von Reagenzien (10) besteht. Detektion (Bildverarbeitung) erfolgt von genann­ ter Vorrichtung (2) über genanntes optisches System (5). Basierend auf den vorher erfassten Daten kann genannte Vorrichtung (2) die adaptive Steuerung aller anderen Subsysteme, die die Messung beeinflussen, mit dem Ziel, das Resultat innerhalb des benötigten Zeitrahmens zu optimieren, in Echtzeit vornehmen. Die genannte Vor­ richtung führt die Datenverarbeitung direkt am Sensor durch. Manche Parameter, die modifiziert werden können, könnten sein (sind aber nicht begrenzt auf): mechanische Ausrichtung; Fokussierung; Belichtungszeit; Beleuchtung; Spannungen und Ströme; Temperatur (8); Flussraten von Reagenzien (9) (Anmerkung des Übersetzers [A. d. Ü.: Diese Zahl sollte (10) sein wie in Abb. 1)] Sensorparameter wie "pixel binning", Rei­ henfolge der Bildsensorauslese, Rauschoptimierung.

Die Vorrichtung (2) hat die Fähigkeit, die Detektions-/Steuerungsaufgabe autonom unter Verwendung der gewünschten Optimierungmethode (Algorithmus), durchzu­ führen, vorausgesetzt, dass Einschränkungen, die die Anwendung erfordert, erfüllt werden. Die genannten Algorithmen sind voll programmierbar und können vom über­ geordneten Rechner (1) jederzeit definiert und geändert werden und werden mit hoher Geschwindigkeit ausgeführt. Innerhalb der "Messzeit", die vom übergeord­ neten Rechner verlangt wird, kann die genannte Vorrichtung das System optimieren, um Daten höchster Qualität zu liefern.

Das erste bevorzugte Ausführungsbeispiel genannter Vorrichtung (2) für CCD-Bild­ sensoren (30) wird in Abb. 2 gezeigt. Ein eingebettetes Echtzeit-Mikrosteue­ rungssystem (21) bietet Flexibilität, Programmierbarkeit und leichte Verbindung mit der Schnittstelle des übergeordneten Rechners. Es führt Übertragungsprotokolle mit dem übergeordneten Rechner unter Verwendung von Industrienormen über eine Übertragungsschnittstelle (22) durch, kann Multitasking, steuert Betriebsabläufe über längere Zeiträume sowie langsame Steuerfunktionen über eine Schnittstelle (23) für die Steuerung bei niedrigen Geschwindigkeiten. Dies beinhaltet Internetprotokolle und die volle Implementierung eines Webservers in der genannten Vorrichtung. Das genannte Mikrosteuerungssystem (21) wirkt als übergeordneter Rechner für optio­ nale DSPs (24) und optionale Signalverarbeitungsgeräte (typischerweise in FPGA- oder ASIC-Technologie implementiert) (25). Die Vorrichtung ermöglicht verteilte Da­ tenverarbeitung in drei optionalen Stufen. Erstens sind die genannten Datenverarbei­ tungsgeräte die schnellsten und erlauben serielle Datenverarbeitung mit Algorithmen­ zeiten in der Größenordnung von 1 . . . 100 ns. Zweitens führt der genannte DSP Da­ tenverarbeitung durch mit Hochgeschwindigkeits-Rückmeldesteuerung des CCD- Bildsensors (30) sowie anderer externer Aktoren und Sensoren, die die Leistung beeinflussen, über eine Hochgeschwindigkeits-I/O-Steuerschnittstelle (26). Solche Algorithmen werden im Mikrosekunden-Zeitrahmen durchgeführt und können be­ trächtliche Datenmengen bewältigen. Drittens kann das genannte Mikrosteuerungs­ system (21) Datenverarbeitungs-Algorithmen durchführen. Ein oder mehrere CCD- Bildsensoren (30) führen die optische Erfassungsfunktion durch, wodurch die ge­ nannte Vorrichtung mehrere Ausgabegeräte versorgen kann. Genannte CCD wird von einer Reihe von Takttreibern (27) gesteuert, deren Anzahl und Organisation vom entsprechenden Bildsensor bestimmt wird. Die Pegel der Taktspannung und die Opti­ mierung für schnelle oder langsame Taktraten sind programmierbar. Die Taktwellen­ formen und der Auslesemodus von genanntem CCD werden von der Taktlogik (25) (typischerweise in FPGA- oder ASIC-Technologie implementiert) erzeugt. Der Aus­ lesemodus ist programmierbar. Der/die Ausgang/Ausgänge genannter CCD ist/wer­ den von einer Reihe Signalverarbeitungsketten (28) verstärkt, wobei die Verstärkung programmiert werden kann und Module entweder mit hohem Rauschen und hoher Auflösung oder hoher Geschwindigkeit verwendet werden können. Eine Datenlogik (29) nimmt multiple Datenströme von genanntem CCD auf und stellt eine Schnitt­ stelle mit hoher Bandbreite zu genanntem DSP sicher. Genannte DSP (24) und das Signalverarbeitungsgerät (25) führen anwenderspezifische Datenverarbeitung, se­ rielle Daten-Kalibrierung, -Normierung und -Korrektur (auch unter Verwendung von vorgespeicherten Kalibrierungsdaten) durch und übertragen das sich ergebende hochwertige, minimierte Resultat auf einen übergeordneten Rechner.

Das zweite bevorzugte Ausführungsbeispiel von genannter Vorrichtung für CMOS-, CID- und PAF-Bildsensoren wird in Abb. 3 gezeigt. Die Teile und ihre Funk­ tionen, die die gleichen sind, wie in Abb. 2, werden hier nicht beschrieben. Der­ zeit zur Verfügung stehende CMOS- und CID-Bildsensoren haben hohe Integrations­ fähigkeit mit Pixeladressen-Dekodierer, Ansteuerungsschaltkreisen, Auslese-Takter­ zeugern, Verstärker(n), A/D-Wandlern - möglicherweise auf Chips montiert. Da die meisten für bestimmte Betriebsmodi (z. B. Videobilderfassung) ausgelegt sind, grenzt ihre Architektur die Flexibilität in der Steuerung des Gerätebetriebs ein, was wiede­ rum die erreichbare Leistung begrenzt. Der PAF-Bildsensor ist ein Teil dieser Erfin­ dung, das diese Grenzen überwindet. Er erlaubt, dass der intelligente Detektor den Sensor besser steuert und integriert zusätzliche Schaltkreise auf dem Chip, um einen höheren Dynamikbereich bei höheren [Einzel]bildraten zu erreichen.

Wenn nötig, wird der Bildsensor (30) über programmierbare Logik (25) mit genann­ tem Mikrosteuerungssystem (21) verbunden. Genannter Bildsensor liefert digitale Daten, die durch die DSP-Schnittstelle mit hoher Bandbreite (29) führen.

Die vorliegende Erfindung liefert außerdem einen verbesserten PAF-Bildsensor.

Eine verbesserte Architektur für einen Bildsensor, der - wenn er im genannten intel­ ligenten Detektor benutzt wird, ermöglicht, dass ein hoher Dynamikbereich innerhalb der Matrix bei Geschwindigkeiten, die miniaturisierte Biotechnologie-Anwendungen ermöglicht, erreicht wird. Solche Geschwindigkeiten stehen sonst nicht zur Verfü­ gung.

Genannter PAF-Bildsensor integriert Schaltkreise und Logik "on-chip" für die Über­ wachung (durch nicht zerstörendes Lesen) aller Pixel, Detektion von Pixel, die fast die volle Kapazität haben, Rücksetzung dieser einzelnen Pixel wenn nötig, und Aus­ gabe ihrer Position und Werte. Um höhere Einzelbildraten zu erzielen, ist die Pixel­ matrix solchermaßen modular segmentiert, dass jedes Segment von seiner eigenen Segmentsteuerlogik und seinem eigenen Schaltkreis überwacht wird. Die Integration dieser Funktion auf dem Chip erübrigt die Notwendigkeit für Logik, die nicht auf dem Chip untergebracht ist, oder DSP-Ressourcen. Durch mehrfaches Lesen von einzel­ nen Pixeln innerhalb der Belichtungszeit wird die scheinbare Pixelkapazität und da­ durch der Dynamikbereich vergrößert.

Aus folgenden Gründen ist in dem bevorzugten Ausführungsbeispiel die Technologie für die Realisierung des genannten PAF-Bildsensors ein CMOS-Prozess:

• - Erlaubt Integration von Schaltkreisen;
• - Niedrige Kosten, Industrienorm, integrierte Schaltkreis-Technologie;
• - Kann für nicht-destruktives Lesen und wahlfreien Zugriff auf Pixel ausgelegt werden;
• - Hochgeschwindigkeits-DSP-Datenschnittstelle und Datenverarbeitung können auf dem Chip integriert werden.

Das Schema der allgemeinen Architektur des bevorzugten Ausführungsbeispiels des PAF-Bildsensors wird in Abb. 4 gezeigt.

Der PAF-Bildsensor besteht aus einer Pixel-Sensormatrix (31), einem Reihenad­ ressen-Dekodierer (32), einem Spaltenadressen-Dekodierer (33), PAF-Schalt­ kreisen 35 ₁, 35 ₂, . . . 35 _n, einer Datenlogik (36) und einer Hauptsteuerlogik (37). Die Blöcke, die als "PAF-Schaltkreis" bezeichnet werden, führen die innovative Pixel­ überwachung auf dem Chip durch. Um hohe Überwachungsraten zu erreichen, ist die Pixelmatrix (31) in n Segmente modular segmentiert, jedes mit seinem eigenen PAF-Schaltkreis. Gezeigt wird die eindimensionale (Spalten-)Segmentierung, in der der Spaltenadressen-Dekodierer (33) aus den Segmentspalten-Dekodierern 34 ₁, 34 ₂, . . . 34 _n besteht. In ähnlicher Weise kann eine zweidimensionale Segmen­ tierung (Reihe und Spalte) durch Segmentierung der Reihen- und Spaltendeko­ dierer (32, 33) implementiert werden. Der Grad der Segmentierung kann je nach benötigter Einzelbildrate, die die vorgesehene Anwendung benötigt, optimiert werden. Je nach den Anforderungen eines übergeordneten Rechners, ist genann­ ter PAF-Schaltkreis (35) für die "Überwachung" aller Pixel in genanntem Segment zuständig. Genannter PAF-Schaltkreis besteht aus einem Segment-Steuerlogik­ block (35), [A. d. Ü.: In Abb. 4 ist die richtige Zahl für den Segment-Steuerlogikblock mit (27) angegeben; diese Funktion ist Teil vom PAF-Schaltkreis (35 ₁)] der vom Hauptsteuerlogikblock (37) gesteuert wird. Ferner enthält genannter PAF-Schalt­ kreis Mittel, Signale zu erfassen und zu halten (60), einen n : 1 Multiplexer (61), einen variablen Verstärker (62), einen A/D Wandler (63) und einen Komparator (64). Genannte Segmentsteuerlogik (35) erzeugt eine Pixeladresse innerhalb des Segments, steuert die Pixel-Rücksetzung, löst A/D-Wandlung aus und überträgt Pixelanschriften und -daten zur genannten Datenlogik (36). Während der Segment­ überwachung, wenn festgestellt wird, dass das Pixel auf oder über dem "fast-voll" Pegel ist (entweder durch analogen Vergleich (64) oder digitalen Vergleich), wer­ den die Pixeladresse und -daten vom A/D-Wandler zur Pixel-Datenlogik (36) ge­ sandt. Die Pixeldatenlogik (36) sendet Daten zu einem Signalverarbeiter. Die optio­ nal programmierbare Verstärkung (62) des Verstärkers kann vom übergeordneten Rechner eingestellt werden. Die Hauptsteuerlogik (37) kann von der Pixel-Zugriffs­ logik "off-chip" gesteuert werden und tauscht Daten mit dem übergeordneten Rech­ ner aus.

Das PAF-Gerät erlaubt externer Logik den wahlfreien Zugriff auf Pixel, so dass einzelne Pixel gelesen und/oder zurückgesetzt werden können.

Dieses Gerät kann in einem normalen Bildverarbeitungmodus betrieben werden, ähnlich wie bei bereits verfügbaren Bildsensoren, indem die genannte PAF- Schaltkreisfunktion außer Betrieb gesetzt wird.

Ein Paket für die thermoelektrische Kühlung und hermetische Versiegelung für alle Standard-Bildsensoren:
Um Kosten zu reduzieren, enthält genannte Vorrichtung kostengünstigere Bild­ sensoren einschl. des PAF-Bildsensors, wobei sie deren Schwächen kompen­ siert, in dem sie das gesamte Messsystem an den Sensor anpasst. Als integraler Teil dieser Bemühung erhöht das Kühlen die Geräteleistung und erhöht dadurch auch die Wahrscheinlichkeit, dass kostengünstigere Geräte für Biotech-Anwen­ dungen realisierbar werden. Eine Methode und Vorrichtung für thermoelektrische Kühlung und hermetische Versiegelung jedes Sensors wird beschrieben. Die ge­ nannte Kühlvorrichtung enthält alle nicht gekühlten Standard-Bildsensoren, die in normalem IC-Gehäuse [A. d. Ü.: "IC" = integrierter Schaltkreis] erhältlich sind, sowie den "innovativen PAF-Bildsensor" und bietet eine geschweißte, herme­ tische Dichtung hoher Zuverlässigkeit sowie gleichzeitig eine Option, die es er­ möglicht, dass der Bildsensor leicht entfernt/ersetzt werden kann. Letzteres ist vorteilhaft, wenn das Gerät im Vergleich zu anderen Komponenten viel kostet oder für die schnelle Herstellung von Prototypen.

Das bevorzugte Ausführungsbeispiel des Kühlpakets wird in Abb. 5 gezeigt. Ein Gehäuse aus Metall (41), das groß genug ist, um zur Zeit lieferbare Bildsen­ soren zusammen mit einem Deckel aufzunehmen, bildet eine abgedichtete Kam­ mer für den Bildsensor. Genanntes Gehäuse leitet auch Wärme weg vom thermo­ elektrischen Kühler/Bildsensorgerät. Genanntes Gehäuse hat eine Eigenschaft (42) (z. B. Flansche für die Montage mit Schrauben), die unter gleichmäßigem Druck das Klemmen auf ein Wärmeleitblech (nicht gezeigt) erlaubt. Genanntes Gehäuse enthält einen Stecker (43), der eine große Anzahl elektrischer Verbin­ dungen über hermetisch geschlossene Kontakte erlaubt. Genanntes Gehäuse kann optional eine Eigenschaft (44) haben, z. B. einen Port als Schnittstelle zu Schläuchen, die durch Krimpen und/oder Schweissen hermetisch versiegelt wer­ den kann zum Entlüften und Wiederauffüllen der Kammer mit einem Inertgas. Für die hohe Zuverlässigkeit bei der Montage wird ein Metalldeckel (45) mit integrier­ tem optisch transparenten Fenster (46), z. B. aus Glas oder Quartz, hermetisch auf das genannte Gehäuse geschweißt. Genanntes Fenster ist in genanntem Deckel hermetisch versiegelt. Für die Prototypen-Herstellung oder in Fällen, bei denen das Gerät entfernt/ersetzt werden muss, kann alternativ ein O-Ring oder eine Dichtung (47) als Abdichtung zwischen dem Deckel (45) und genanntem Ge­ häuse (41) eingesetzt werden. Ein optisch transparentes Fenster (48) aus Glas oder Quartz wird dann auf genanntem Gehäuse unter gleichmäßiger Druck- Anwendung eines Klemmrahmens (49) abgedichtet. Module, die speziell für das entsprechende Bildverarbeitungsgeräte vorgesehen sind, werden dann im ge­ nannten Gehäuse montiert. Jedes Modul besteht aus dem speziellen Bildverar­ beitungsgerät (51), einem Adapter für gedruckte Schaltkreise (52) (z. B. Keramik­ substrat, PC-Karte oder flexibeler Schaltkreis), einem thermoelektrischen Kühler (53) sowie einem wärmeleitenden Wärmeblock (54). Genanntes Bildverarbei­ tungsgerät wird auf dem genannten Schaltkreisadapter installiert, was Anpassung der Steckerbelegung, Montage und Befestigung des genannten Bildverarbei­ tungsgeräts an den genannten thermoelektrischen Kühler, Wärmeblock und Ge­ häuse erlaubt und kann auch elektronische Schaltkreise beinhalten. Die optionale Verwendung eines/von Hochzuverlässigkeits-Stecker (Steckern) (55) ermöglicht den Austausch von Modulen. Die Komponenten dieses Stapels werden z. B. durch Anwendung von mechanischem Druck, thermisch leitenden Klebstoffen, Epoxid­ klebstoffen und/oder ähnlichen Materialschichten/-filmen in guten thermischen Kontakt gebracht. Das optische Fenster kann auf beiden Seiten mit Antireflex­ überzügen beschichtet werden. Um die Kühleffizienz zu maximieren, kann Isola­ tionsmaterial (nicht gezeigt) in der Kammer benutzt werden und der Kontakt mit den genannten Anschlussstiften des Bildverarbeitungsgerätes kann durch die Verwendung von leitenden Elastomerverbindern (56) erreicht werden, da diese hohen thermischen Widerstand aufweisen. Das Kammerinnere wird mit einem Inertgas (z. B. Argon) gefüllt, entweder durch den genanntem Wiederauffüllungs- Port (44) oder durch Zusammenbau in einer Inertgas-Umgebung.

Die folgende Definitionen werden ausschließlich zum besseren Verständnis der Erfin­ dung gegeben. Dennoch soll der Umfang und die Bedeutung der nachfolgenden Be­ griffe nicht auf diese Definitionen begrenzt sein. [A. d. Ü.: folgende Definitionen sind im Deutschen alphabetisch neu geordnet.]
adaptiv: Kann Änderungen laufend durch Modifizieren von Parametern und Bedingungen kompensieren, so dass das gewünschte Ziel erreicht wird.
Algorithmus: Programmierbares Software-Verfahren, das die Funktionalität der Vorrichtung in bestimmten Anwendungen festlegt.
Auslesemuster/Auslesemodus: Die Reihenfolge von Ereignissen, von welchen die Signale aus einem Bildsensor gewonnen werden. Innerhalb dieser Reihenfolge, können Pixel einzeln gelesen, ignoriert (übersprungen = skipped) werden; Pixelgruppen können auf Chip summiert und dann als Einzelsignal aus dem Bildsensor gelesen werden.
Avalanche Photodiode (APD): Optischer Festkörpersensor für sensitive Messungen, beruht auf dem Prinzip der Vervielfachung des detektierten Signals durch den Lawineneffekt von Halbleitern.
"back-thinned CCD": CCD-Bildsensor, der von hinten beleuchtet ist, um eine hohe Quantenausbeute über einen breiten Wellenbereich zu erreichen.
"binning, on-chip": Die Summierung der Signalladung nach analoger Art aus einer Vielzahl von Pixeln auf dem Sensor selbst. Diese Art der Summierung erzeugt kein Rauschen und erhöht dadurch den Signal/Rausch-Abstand.
Biochemische Analyse: Eine Methode oder Verfahren zur Durchführung eines biochemischen Prozesses, Analyse oder dergleichen.
"biochip": Format eines miniaturisierten Probenträgers, der bei Laborautomatisierung für gleichzeitige Handhabung, Transport und Verarbeitung einer Vielzahl von Proben, Reagenzien oder Reaktionen benutzt wird. Die Anzahl von Proben auf einer derartigen Matrix kann Hunderttausende betragen.
CCD Coupled Device): (Charge Halbleiter-Bildsensor, die nach dem Ladungsübertrag- prinzip arbeitet
CDS (Correlat-ed Double Sampling): Elektronisches Schaltkreisverfahren, das zur Rauschreduzierung bei Messungen elektrischer Signale verwendet wird, wobei das Signal abgetastet und zweimal gespeichert wird, um eine Differenzmessung zu machen.
"chemistry-on-a-chip" (Chemie auf einem Chip): Miniaturisiertes Format für die Durchführung von chemischen und biochemischen Verfahren, Analysen, Diagnostik u. dgl. Strukturen mit Abmessungen im Bereich von 1-100 Mikrometer sowie Reagensvolumina im Sub- Nanoliterbereich. Hoher Durchsatz, niedrigere Kosten und höhere Leistung sind möglich.
CID (Charge Injection Device): Halbleiter-Bildsensor, der nach dem Prinzip des Auslesens der Ladungen aus seinen "Pixeln" durch Injektion der Ladung in sein Substrat arbeitet.
CMOS (Complementary Metal-Oxide Semiconductor): Halbleiter-Bildsensor, der unter Verwendung des komplementären Metalloxid-Halbleiterverfahrens hergestellt wird, das in der Halbleiterindustrie sehr weit verbreitet ist.
Defekte, Sensor Defekte in Bezug auf den Sensor.
DSP (Digital Signal Processor): Digitaler integrierter Halbleiterschaltkreis, der für Hochgeschwindigkeits-Datenverarbeitung optimiert ist.
Dynamikbereich: Messbereich vom kleinsten, wahrnehmbaren Signal zum größten messbaren Signal.
Elektrophorese: Ein Analyseverfahren, mit dem Moleküle nach einer Eigenschaft getrennt werden können. Üblicherweise werden Moleküle nach Größe (Länge) und demgemäß Mobilität unter einem elektrischen Feld getrennt.
Format: Mikroformat oder miniaturisiertes Format: Probenträger, der in der Labor-Automatisierung verwendet wird, um gleichzeitig eine Vielzahl von Proben, Reagenzien oder Reaktionen handzuhaben, zu transportieren und zu verarbeiten.
FPGA (Field Programmable Gate Array): Programmierbarer integrierter Halbleiter-Logikschaltkreis, der digitale Schaltkreise integrieren kann, einschließlich komplexer Funktionen wie z. B. digitale Signalververarbei­ tung. Die Funktionalität ist jederzeit umprogrammierbar.
geschlossener Steuerkreis in Echtzeit mit Rückkopplung: Echtzeit beschreibt Operationen (Arbeitsschritte), die innerhalb der Prozess-, Mess- oder Analysedauer durchgeführt werden; die in einer vorbestimmten Zeit, bei Geschwindigkeiten, die hoch genug sind, um die gesetzten Ziele während genannter Dauer zu erreichen, stattfinden. Die Rückkopplung im geschlossenen Kreis ist ein Mechanismus, bei dem ein solcher Arbeitsschritt sofort und ohne Unterbrechung Parameter und Bedingungen, die die Messungen so beeinflussen, dass das gesetzte Ziel errreicht wird, einstellt und optimiert.
Geschwindigkeit: Die Geschwindigkeit der Detektion, Messung und/oder Verarbeitung von Zieleinheiten/Objekten.
Hauptobjekt: Ein einzelnes Hauptobjekt im Messfeld der Vorrichtung. Dies kann z. B. ein Träger von zu messenden Proben sein.
intelligent: Bei einer detektierenden Vorrichtung bedeutet Intelligenz die Fähigkeit, autonom Informationen zu verarbeiten, Entscheidungen zu treffen und Handlungen durchzuführen, welche die erreichten Ergebnisse verbessern.
internetfähiges Gerät oder Instrumentierung: Vorrichtung, die in der Lage ist, Informationen direkt zu übermitteln, und/oder via Internet programmiert und gesteuert werden kann.
Internet-Kommunikation: Die Übertragung von Informationen über das Internet, einschl. Daten und Steuerungsbefehle,
Internet-Protokolle: Industrienorm-Software-Protokolle, die für Übertragungen über das Internet, z. B. für E-Mail, Datei- und Nachrichten­ übertragung benutzt werden.
"intra-array dynamic range": Der Messbereich zwischen dem kleinsten wahrnehmbaren Signal in einem Zielfeld (eine Matrix von Zieleinheiten) zum größten, messbaren Signal.
Kamera: Eine bilderzeugende Vorrichtung, die auf optischen Bildsensoren aufbaut.
"lab-on-chip": Siehe "chemistry-on-chip".
Lesen: In Bezug auf das Lesen von Pixeln ist dies das Verfahren, die Information (Wert) der Signale zu erfassen, die vom Sensor photoelektrisch konvertiert worden sind. Das Leseresultat kann ein Analogsignalwert oder eine digitale Zahl sein.
maschinelle Bildverarbeitung: Industrielle Bildverarbeitungsanwendungen, bei denen Kameras für Automatisierung und Maschinensteuerung benutzt werden.
Messsystem: Ein System, welches diese Erfindung beinhaltet, das für die Detektion, Messung und Analyse von Ziel-Objekten, -Felder oder -Einheiten benutzt wird. Dieses System beinhaltet alle Komponenten, die die Messungen, die gemacht werden sollen, beeinflussen, einschl. Elektronik, Mechanik, Optik, chemische Materialien und Prozesse und Umgebungsbedingungen.
"micro-array" = miniaturisierter Probenträger: Miniaturisierter Probenträger, der in der Labor-Automati­ sierung verwendet wird, um gleichzeitig eine Vielzahl von proben, Reagenzien oder Reaktionen parallel handzu- haben, zu transportieren und zu verarbeiten. Die Anzahl von Proben auf einem derartigen Träger kann Hundert­ tausende betragen.
"microchannels, microfluidics" = miniaturisierte Kanäle, Mikrofluidik: Technologie, die miniaturisierte Kanäle, die durch Mikrotechnologie und Mikrobearbeitung hergestellt werden, verwendet. Sie werden in "Lab-on-chip" für den Transport von Reagenzien oder Proben, Elektrophorese, Messungen und Analysen eingesetzt.
Mikro-/Nano-platten, Mikrotiterplatte: Format eines Probenträgers, der bei Laborautomatisierung für gleichzeitige Handhabung, Transport und Verarbeitung mehrerer Proben, Reagenzien oder Reaktionen benutzt wird. Die Anzahl von Proben auf einem derartigen Träger kann Tausende betragen.
Netzwerke, verteilte, Fern-, Feld-: Kommunikation, Datenaustausch und Steuerung zwischen Rechnern, Instrumenten, Apparaten und Vorrichtungen, die im Feld verteilt sind (im Gegensatz zur zentralen Anordnung). Das Internet ist ein Beispiel für ein verteiltes Netzwerk.
nicht zerstörendes Lesen: Die Fähigkeit, Pixelwerte während der Belichtung zu lesen (überwachen) ohne Beeinträchtigung oder Unterbrechung des Lichtsammelns.
Pixel = Bildpunkt: Eine einzelne optische Einheit eines Bildsensors.
PMT (Photomultiplier tube = Fotomultiplikator-Röhre): Optischer Sensor; auf Röhrentechnologie basierend; kann aufgrund seiner Fähigkeit, das detektierte Signal in hohen elektrischen Feldern vervielfachen, sehr empfindliche optische Messungen durchführen.
"point of care" (POC): Anwendungen der Erfindung im Gesundheitswesen, bei denen Messung, Analyse oder Diagnosen an verteilten Orten im Feld durchgeführt werden im Gegensatz zur zentralen Anwendung im Labor. Dies beinhaltet notwendige Fernnetzwerke und Kommunikation.
RISC: Reduced Instruction Set Computer (Rechner mit reduzier- tem Befehlssatz): Eine Art Prozessor, der Befehle mit hoher Geschwindigkeit durchführt, weil der Befehlssatz kleiner und einfacher ist.
sample and hold = Signal erfassen und halten: Elektronischer Schaltkreis, der bei der Messung von einem elektrischen Signal verwendet wird, wobei das Signal erfasst und während der Messung stabil und konstant gehalten wird.
schnelles Überspringen: Das Ignorieren von Pixelwerten, die nicht von Interesse sind; dies geschieht bei höheren Geschwindigkeiten und/oder mit "pixel binning", um die Erfassungsrate von Einzelbildern zu erhöhen.
Sensor, Bildsensor: Ein Bildsensor ist ein Gerät, welches ein Signal erzeugen kann, das auf Eigenschaften der zu messenden Zieleinheit basiert. Das Gerät kann Einzel- sowie Matrixsensoren enthalten. Ein Bildsensor ist eine Matrix aus optischen Sensoren, die photoelektrische Wandlungen durchführen können.
SLM (Spatial Light Modulator) = Lichtmodulator im Raum: Ein Gerät, das durch Programmierung die Beleuchtung eines Feldes ändern kann. Typische SLMs sind Flüssigkeitskristalle oder Mikrospiegelmatrizen.
Takttreiber, Takttreiber-Spannung: Takttreiber liefern die Spannungen und Wellenformen, die von CCD Bildsensoren benötigt werden, um das Bild zu lesen. Diese Spannungen und Wellenformen übertragen Signalladungen von Pixeln zu einem Ausgang, wo sie gelesen werden.
Thermoelektr. Kühler (Peltier): Ein Festkörper-Gerät, das für Kühlung oder Erwärmung benutzt wird. Elöktrischer Strom wird in einen Temperaturunterschied umgewandelt.
Unterbereich: Ein Unterbereich eines Bildsensors ist eine Gruppe von Pixeln.
Webserver: Internet-Software, die in einer Vorrichtung resident ist; diese Software stellt eine Schnittstelle zu anderen Rechnern im Internet dar.
Zielbereich: Die größten Raumgrenzen, in denen die Vorrichtung Detektion und Messungen durchführen kann. Kann zwei- oder dreidimensional sein.
Zieleinheit: Eine einzelne Einheit, die detektiert, gemessen und analysiert werden soll, z. B. eine Probe.

Referenzen

1. US-Patent No. US 5717199, Collective Charge Reading and Injection in Random-access Charge Transfer Devices
2. US-Patent No. US 6011251, Method for Obtaining a High Dynamic Range Readout Signal of a CMOS-based Pixel Structure and Such CMOS-based Pixel Structure
3. US-Patent No. US 6038023, Sensors for Detection and Spectroscopy
4. US-Patent No. US 5993634, Apparatus and Method for the Generation, Separation, Detection, and Recognition of Biopolymer Fragments
5. US-Patent No. US 4111218, Real-time Scanning Electrophoresis Apparatus for DNA Sequencing
6. "Highly Integrated Image Sensors Cut System Cost, Complexity", Bursky, D., Digital Design, Oct. 28, 1999
7. "CMOS Image Sensors: Eclipsing CCDs in Visual Information?", Kempainien, S., EDN Magazine, Oct. 9, 1997
8. "Array Detection Speeds DNA Sequencing", Yeung, E., Laser Focus World, Vol. 31, Issue 9, Sep., 1995
9. "Image Windowing with CID Cameras", Wadsworth, M., CID Technologies, Inc. Application Note., www.cidtec.com.

Claims (39)

1. Ein Bildsensorgerät für fotoelektrische Wandlung, bestehend aus:

• a) einer Pixel-Matrix, die unterteilt ist in eine Vielzahl von modularen Segmen­ ten, wobei jedes der genannten Segmente aus einem oder einer Vielzahl von Pixeln besteht,
• b) Schaftkreise und Logik, die direkt auf genanntem Bildsensorgerät für die Durchführung einer unabhängigen Steuerung integriert sind und um die unabhängige Funktionalität der genannten Segmente so zu ermöglichen, dass diese Segmente gleichzeitig funktionieren,
• c) die genannten Schaltkreise und Logik, dadurch gekennzeichnet, dass sie die unabhängige und fortwährende Überwachung in Echtzeit, vorzugsweise durch serielles oder wahlfreies Adressieren oder Zugreifen, mit nicht zerstö­ rendem Lesen und Prüfen der Pixel in genannten Segmenten durchführen,
• d) Detektor für automatische Echtzeitdetektion von Pixeln oder summierte Unterbereiche von Pixeln, die ein Ladungsniveau errreicht haben, das zum Lesen geeignet ist,
• e) Mittel zum Lesen und Zurücksetzen für automatisches Lesen und Zurücksetzen genannter Pixel oder Unterbereiche, und
• f) Mittel zur Ausgabe der resultierenden Informationen in Bezug auf die genannten Pixel oder Unterbereiche, vorzugsweise bestehend aus Pixel­ werten und/oder -adressen.

2. Das Bildsensorgerät nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verarbeitung und/oder Speicherung der genannten resultierenden Informa­ tionen, die durch das genannte automatische Lesen von Pixeln, die vorzugs­ weise direkt auf dem Bildsensorgerät angeordnet sind, erzeugt, verarbeitet und/oder gespeichert werden.

3. Das Bildsensorgerät, nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Übertragung dieser resultierenden Informationen, die durch das genannte automatische Lesen von Pixeln vom Chip erzeugt werden, zu einem externen Gerät übertragen werden.

4. Das Bildsensorgerät, nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch geken­ nzeichnet, dass genannte Schaltkreise und Logik eine digitale Hochgeschwin­ digkeits-Schnittstelle zu einem externen Datenprozessor bilden.

5. Das Bildsensorgerät nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass genannte Schaltkreise und Logik eine digitale Kommunikations-Schnittstelle zu einem externen Datenprozessor bilden zwecks Programmierung der Funktionalität und/oder Betriebsmodi des genannten Bildsensorgeräts.

6. Das Bildsensorgerät, nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch ge­ kennzeichnet, dass die Bildpunktsummierung, vorzugsweise für die Durch­ führung von "on-chip combination", Ladungen aus einer Vielzahl von Pixeln, angeordnet zwischen dem Mittel zum automatischem Lesen von Pixeln und dem Mittel für analoge/digitale Wandlung durchgeführt wird, wobei genannte Mittel für Bildpunktsummierung und für die Definition der Auslesereihenfolge des genannten Bildsensors wahlweise von einem exterenen Prozessor pro­ grammiert wird.

7. Das Bildsensorgerät nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekenn­ zeichnet, dass es genannte Schaltkreise und Logik für Sample-and-Hold und/oder entsprechende doppelte Probenahme von zu messenden Signalen beinhaltet.

8. Das Bildsensorgerät nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekenn­ zeichnet, dass genannte Schaltkreise und Logik aus einer Vielzahl von A/D- Wandlern besteht.

9. Das Bildsensorgerät nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekenn­ zeichnet, dass genannte Schaltkreise und Logik aus einer Vielzahl von Signal­ verstärkern besteht, deren Verstärkung vorzugsweise von einem externen Pro­ zessor programmiert wird.

10. Das Bildsensorgerät nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekenn­ zeichnet, dass es für die automatische Echtzeit-Detektion von Pixeln oder sum­ mierten Unterbereichen von Pixeln, die ein bestimmtes Ladungsniveau erreicht haben, aus einer Vielzahl von analogen Komparatoren besteht, die vorzugs­ weise Teil der genannten Schaltkreise und Logik auf dem Chip sind, wobei das genannte Ladungsniveau vorzugsweise von einem externen Prozessor pro­ grammiert wird.

11. Das Bildsensorgerät nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekenn­ zeichnet, dass es für die automatische Echtzeit-Detektion von Pixeln oder sum­ mierten Unterbereichen von Pixeln, die ein Ladungsniveau erreicht haben, aus einer Vielzahl von digitalen Komparatoren, die vorzugsweise Teil der genannten Schaltkreisen und Logik auf dem Chip sind, wobei das genannte Ladungs­ niveau vorzugsweise von einem externen Prozessor programmiert wird.

12. Eine Vorrichtung für optische Messungen, vorzugsweise Echtzeit-Bildverar­ beitung, Signalerfassung, Detektion, und/oder Steuerung, bestehend aus:
einem einzelnen oder einer Vielzahl von Bildsensorgerät(en), einem Prozessor­ mechanismus zur Durchführung der Hochgeschwindigkeits-Digitalsteuerung im geschlossenen Kreis von genannten Bildsensorgeräten und zumindest ein Sys­ tem, bestehend aus einer/einem chemischen, mechanischen, optomechani­ schen und/oder optoelektronischen Komponenten und/oder Prozess, welcher Signale, die optimiert werden sollen, beeinflusst,
wobei der genannte Prozessormechanismus vorzugsweise direkt an genann­ tem Bildsensorgerät angeordnet wird, damit Ausgangsdaten von genanntem Bildsensorgerät sofort verarbeitet und ausgewertet werden;
der genannte Prozessormechanismus führt vorzugsweise die Hochgeschwin­ digkeits-Steuerung von Parametern des Bildsensorgerät, wie z. B. - aber nicht nur - Integrationszeit (Belichtung), Bildpunktsummierung, Sensorauslese-Rei­ henfolge und Timing über die direkte Schnittstelle (Bus oder I/O) zur digitalen Logik, die den besagten Bildsensor antreibt sowie direkte I/O-Steuerung (Bus oder I/O) von mindestens einer der genannten chemischen, mechanischen, optomechanischen und optoelektronischen Komponenten und Prozessen in Echtzeit durch, wobei der genannter Prozessormechanismus Firmware, Soft­ ware und/oder Software Algorithmen, die vorzugsweise umprogrammierbar und jederzeit durch einen externen, übergeordneten Rechner (host computer) ver­ änderbar sind, umfasst.

13. Die Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der genann­ te Prozessormechanismus ein eingebettetes Mikrosteuerungssystem und Soft­ ware enthält.

14. Die Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass genannter Prozessormechanismus auf einem System aus Elektronik und Software, das auf einer einzelnen oder einer Vielzahl von DSPs (Digitalen Signal-Prozesso­ ren) basiert.

15. Die Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass genannter Prozessormechanismus einen DSP für die Durchführung von Datenverarbei­ tung und digitale Hochgeschwindigkeits-Steuerungsfunktionen und ein eingebettetes Mikrosteuerungssystem für die Durchführung von Kommuni­ kations- und Multitasking-Funktionen und den übergeordneten Rechner für den DSP darstellt.

16. Die Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüchen 12 bis 15, dadurch gekenn­ zeichnet, dass der/die genannten Sensor(en) ein oder eine Vielzahl von Bild­ sensorgerät(en) nach den Ansprüchen 1 bis 11 enthält.

17. Die Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekenn­ zeichnet, dass genannter Sensor aus einer oder einer Vielzahl von CCD(s) (ladungsgekoppeltes Gerät(e)) besteht.

18. Die Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekenn­ zeichnet, dass genannter Sensor aus einem CMOS (komplementären Metall­ oxid-Halbleiter-Bildsensor) besteht.

19. Die Vorrichtung nach den Ansprüchen 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass genannter Sensor aus einem oder einer Vielzahl von CID(s) (Halbleiter-Bildsen­ sor-Gerät) besteht.

20. Die Vorrichtung nach den Ansprüchen 16 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass genannter Prozessormechanismus zusätzlich Hardwarelogik für Hochgeschwin­ digkeits-Signalverarbeitung enthält, wobei die genannte Hardwarelogik serielle Datenkorrektur in Echtzeit durchführen kann, vorzugsweise durch die Verarbei­ tung von Bildpunktwerten ohne eine Verringerung der Bildpunktrate während der Datenerfassung, wobei die Funktionalität und die Algorithmen, die in ge­ nannter Hardwarelogik implementiert sind, durch den externen, übergeordneten Rechner programmierbar und veränderbar sind.

21. Die Vorrichtung nach Anspruch 20, wobei die genannte Hardware-Signalverar­ beitungslogik die Korrektur von Unterschieden in der optischen Antwort von ein­ zelnen Pixeln und/oder summierten Unterbereichen von Pixeln des/der genann­ ten Bildsensorgeräts(en) in Echtzeit durchführt, wobei genannte Hardware- Signalverarbeitungslogik vorzugsweise die Kalibrierdaten verwendet, die in der genannten Vorrichtung vorgespeichert sind, um die Datenverarbeitungsalgorith­ men, wie z. B. Linearisierung von Antworten sowie Verstärkung und Offset- Korrektur durchzuführen.

22. Die Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 16 bis 21, dadurch gekenn­ zeichnet, dass genannte Vorrichtung die gesamte Hardware und Software, die für Ethernet- und/oder Internet-Kommunikationen nötig ist, enthält, insbeson­ dere die Verwendung von Modem und/oder Funktechnologie, wobei genannte Vorrichtung über die genannte Kommunikation gesteuert und programmiert werden und Daten übertragen können.

23. Die Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüchen 16 bis 22, dadurch gekenn­ zeichnet, dass sie ausserdem das/die genannte(n) Bildsensorgerät(e) kühlt, wobei genannte Kühlung vorzugsweise aus mindestens einem Gehäuse be­ steht, in dem ein oder mehrere Bildsensorgeräte thermoelektrisch gekühlt und nermetisch abgedichtet sind, wobei genanntes Gehäuse alle zur Verfügung stehenden, handelsüblichen, nicht gekühlten Bildsensorgeräte, die in normalen IC-Gehäusen eingebaut sind, enthält und eine Option zulässt, wobei das Bild­ sensorgerät entfernt oder ersetzt werden kann.

24. Die Vorrichtung nach Anspruch 23, wobei das genannte Paket Folgendes beinhaltet:

• a) ein Metallgehäuse (Basis) mit hermetisch abgedichteten (Glas/Metall) Anschlussstiften, wobei eine Seite offen ist, das genannte Gehäuse einen Metalldeckel, der angeschweißt ist, aufnimmt, und/oder für alternative Implementierung einen O-Ring oder eine Abdichtung an einem abnehm­ baren Deckel aufweist,
• b) einen Deckel, bestehend aus einem optisch transparenten Fenster, das in einem Montagerahmen aus Metall hermetisch abgedichtet eingepasst ist, wobei genannter Deckel auf genanntes Gehäuse geschweißt werden kann, um eine hermetisch abgedichtete Kammer zu bilden,
• c) ein gedruckter Schaltkreis, ein flexibler Schaltkreis und/oder keramischer Adapter für die Montage eines einzelnen oder einer Vielzahl von Bildsensor­ geräts(en), zur Anpassung an den Stiftanschluss des/der genannten Bild­ sensorgeräts(e) und Realisierung elektronischer Schaltkreise direkt an genanntem/n Bildsensorgerät(en),
• d) eine einzelne Stufe oder eine Vielzahl von Stufen thermoelektrischer Kühl­ elemente (Peltier-Kühler) und
• e) ein Wärmetauscherblock aus Metall für die Übertragung der Wärme zwischen dem/den genannten thermoelektrischen Kühlern und ge­ nanntem/n Bildsensorgerät(en).

25. Die Vorrichtung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass sie außer­ dem ein optisch transparentes Fenster einschließt, das gegen genanntes Gehäuse über einen O-Ring oder eine Dichtung abdichtet und unter Verwen­ dung von Druck gespannt wird, wobei genanntes Fenster entfernt werden kann, damit ein oder mehrere Bildsensorgerät(e) entfernt und/oder ersetzt werden kann/können.

26. Die Verwendung der Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 12 bis 25 für die Steuerung und Detektion von biochemischen Analysen, Prozessen und Reaktionen.

27. Die Verwendung der Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 12 bis 25 für die Steuerung und Detektion von biochemischen Analysen, Prozessen und Reaktionen in Mikroformaten, wie z. B. "biochip", "micro-array", "chemistry-on-a­ chip", "lab-on-a-chip", Mikroanalyse, "microfluidics", Matrize bestehend aus Mikropunkten und "microchannel".

28. Ein Verfahren für optische Messungen, vorzugsweise durch die Verwendung einer Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 12 bis 25, insbesondere wenn eingesetzt nach irgendeinem der Ansprüche 26 und 27, insbesondere für die Datenaufbereitung/-verdichtung während der Datenerfassung, bestehend aus einem oder irgendeinem Teilsatz der folgenden Schritte:

• a) Bildpunktsummierung (Summierung von Ladungen aus einer Vielzahl von Pixeln) auf genanntem Bildsensor,
• b) Summierung von Werten aus Pixeln oder Unterbereichen durch genannten Prozessormechanismus,
• c) adaptiver Algorithmus in Echtzeit, der gültige Signale, die definierten Krite­ rien entsprechen, automatisch erkennt und nur diese erfasst, wobei Daten mit zu vernachlässigendem Informationsgehalt verworfen werden,
• d) adaptiver Algorithmus in Echtzeit, der Prozessoptimierung durch digitale Steuerung in Echtzeit durchführt,
• e) adaptiver Algorithmus in Echtzeit, der nicht erfüllte oder fehlerhafte Bedin­ gungen erkennt und/oder die Implementierung früher Fehlerbehebung er­ laubt,
• f) Durchführung der Datenverarbeitung, wie z. B. aber nicht nur: Datenfiltrierung, Datenkomprimierung, Datenkodierung, Transformationen.

29. Ein Verfahren für optische Messungen, vorzugsweise durch die Verwendung der Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 12 bis 25, insbesondere wenn eingesetzt nach einem der Ansprüche 26 oder 27, insbesondere für die Opti­ mierung von Messergebnissen durch Einstellung, Ausrichten und/oder Kalibrie­ rung in Echtzeit während der benötigten Messzeit, bestehend aus einem oder irgendeinem Teilsatz der folgenden Schritte:

• a) die genannte Vorrichtung verwendet einen Algorithmus, um Echtzeit-Fokus­ sierung durchzuführen mit optionaler Kippanpassung (z. B. auf der Basis von Bezugspunkten oder Merkmalen in der Zieleinheit, optional durch "pixel binning" und/oder Auslesen des/der Unterbereichs(e), wenn notwendig, um die Geschwindigkeit zu erhöhen),
• b) genannte Vorrichtung verwendet einen Echtzeit-Algorithmus, um X-Y-Posi­ tionierung und Ausrichtung des Zielobjekts oder der Zielobjekte innerhalb des genannten Zielobjekts mit den Reihen und Spalten von Pixeln des/der Bildsensors/en oder mit anderen mechanischen Merkmalen, wobei Kalibrier­ informationen, die aus dem Zielobjekt selber zur Verfügung stehen, gelesen und sofort benutzt werden können, um weniger strenge mechanische Tole­ ranzen des Zielobjektes auszugleichen,
• c) Beleuchtung (Erregung) des genannten Zielobjektes wird durch einen Echtzeit-Algorithmus optimiert, wie z. B. durch Steuerung der Intensität, Ausrichtung und/oder Fokussierung, wobei genannte Beleuchtung einzeln für jede von einer Vielzahl von Zieleinheiten innerhalb des genannten Ziel­ objektes optimiert werden kann,
• d) spektrale Kalibrierung wird in Echtzeit durchgeführt, wobei dies durch Mes­ sung von einem bekannten Bezugspunkt am/im Zielobjekt durchgeführt werden oder aus den Signalen des Zielobjektes selber abgeleitet werden kann und
• e) genannte Vorrichtung verwendet optimierte Auslesereihenfolge(n) für den/die Bildsensor(en), welches/welche entweder vom übergeordneten Rechner a priori definiert wird/werden oder aus den Signalen, die vom Zielobjekt selber empfangen werden, in Echtzeit abgeleitet werden.

30. Ein Verfahren für optische Messungen, vorzugsweise durch die Verwendung einer Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 12 bis 25, insbesondere wenn eingesetzt nach einem der Ansprüche 26 und 27, insbesondere um einen größeren Dynamikbereich innerhalb der Matrix zu erreichen, wobei genannte Vorrichtung Echtzeit-Algorithmen während der benötigen Messzeit wie folgt verwendet:

• a) zuerst charakterisiert und optimiert die genannte Vorrichtung das System, indem sie eine oder mehrere "Optimierungs-Einzelbilder" erfasst, die ver­ wendet werden, um optimale Erfassungsparameter einzustellen,
• b) Erfassungsparameter werden dann so eingestellt, dass die hellsten Pixel einen Pegel erreichen, der für die Detektion geeignet oder optimal ist, auf jeden Fall, bevor sie ihre volle Kapazität erreichen,
• c) eine Vielzahl von (Einzelbild-) Erfassungen wird durchgeführt und die Daten werden vorläufig gespeichert,
• d) die Erfassungsparameter werden dann für optimierte Messung von "schwachen" Pixeln eingestellt,
• e) eine einzelne lange Belichtung wird verwendet, um ein Einzelbild zu erfassen und
• f) die Daten werden kombiniert, korrigiert und von dem genannten Prozessor­ mechanismus verarbeitet.

31. Ein Verfahren für optische Messungen, vorzugsweise durch die Verwendung einer Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 12 bis 25, insbesondere wenn eingesetzt nach einem der Ansprüche 26 und 27, insbesondere um einen erhöhten Dynamikbereich innerhalb der Matrix zu erreichen, wobei genannte Vorrichtung Echtzeit-Algorithmen während der benötigen Messzeit wie folgt verwendet:
eine einzelne Belichtungszeit wird verwendet, innerhalb welcher einzelne Pixel mehrfach gelesen werden können, adaptive Echtzeitoptimierung von anderen Parametern (wie z. B., aber nicht nur, Beleuchtung oder Erregung), die die zu messenden Signale beeinflussen, kann gegebenenfalls jederzeit während dieser Belichtung durchgeführt werden,

• a) genannte Vorrichtung überwacht (tastet ab und liest) alle Pixel im Gerät nicht zerstörend, wodurch sie die "hellen" pixel ortet und beschreibt,
• b) genannte helle Pixel werden von da an bei einer optimierten Geschwin­ digkeit, kontinuierlich während der Belichtungszeit überwacht,
• c) das Lesen von Pixeln wird beschränkt auf jene, die bald darauf gelesen/zu­ rückgesetzt werden müssen,
• d) wenn ein heller Bildpunkt einen Pegel erreicht, der zum Lesen geeignet ist, wird er gelesen und zurückgesetzt und die daraus resultierenden Informa­ tionen (z. B. Bildpunktadresse und -Wert) werden vorübergehend gespei­ chert,
• e) am Ende genannter Belichtungszeit wird das ganze Einzelbild (alle Pixel) gelesen und
• f) die Daten werden zusammengefasst, korrigiert und von genanntem Prozessormechanismus verarbeitet.

32. Das Verfahren nach Anspruch 31, bei dem eine Vielzahl von "Optimierungs- Einzelbildern" mit adaptiver Rückmeldesteuerung in Echtzeit von allen Para­ metern, die die Signale, die gemessen werden, beeinflussen, wird am Anfang der Erfassung durchgeführt, wobei genannte Optimierungs-Einzelbilder zur Optimierung und Definierung der genannten Einzelbelichtungszeit benutzt werden.

33. Ein Verfahren für optische Messungen, vorzugsweise unter Verwendung der Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 12 bis 25, insbesondere wenn es nach einem der Ansprüche 26 und 27 verwendet wird, insbesondere um einen größeren Dynamikbereich bei schnelleren Einzelbildraten innerhalb der Matrix zu erreichen, wobei genannte Vorrichtung Echtzeit-Algorithmen während der benötigten Messzeit wie folgt einsetzt:
innerhalb der Erfassungszeit, die vom übergeordneten Rechner verlangt wird: eine einzelne Belichtungszeit wird verwendet, adaptive Echtzeit-Optimierung von anderen Parametern (wie z. B., aber nicht nur, Beleuchtung oder Erregung), die die zu messenden Signale beeinflussen, kann je nach Bedarf jederzeit während dieser Belichtung durchgeführt werden,

• a) genannte "on-chip"-Schaltkreise und -Logik des genannten Bildsensors überwachen (tasten ab und lesen) fortlaufend alle Pixel nicht zerstörend in jedem Segment während der Belichtungszeit; dies findet einzeln und auto­ nom für alle Segmente gleichzeitig statt,
• b) wenn ein "heller" Bildpunkt einen geeigneten Pegel erreicht, um gelesen zu werden, wird er gelesen und zurückgesetzt und die sich ergebenden Informationen (z. B. Bildpunktadresse und -Wert) wird erhalten,
• c) am Ende der genannten Belichtungszeit wird das ganze Einzelbild (alle Pixel) gelesen und
• d) die Daten werden zusammengefasst, korrigiert und mit dem genannten Prozessormechanismus verarbeitet.

34. Das Verfahren nach Anspruch 33, bei dem eine Vielzahl von "Optimierungs- Einzelbildern" mit adaptiver Rückmeldesteuerung in Echtzeit von allen Parame­ tern, die die Signale, die gemessen werden, beeinflussen, wird am Anfang der Erfassung durchgeführt, wobei genannte Optimierungs-Einzelbilder zur Opti­ mierung und Definierung der genannten Einzelbelichtungszeit benutzt werden.

35. Ein Verfahren für optische Messungen, vorzugsweise unter Verwendung der Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 12 bis 25, insbesondere wenn es nach einem der Ansprüche 26 und 27 verwendet wird, insbesondere für Echt­ zeitoptimierung der Messergebnisse während der benötigten Messzeit auf Basis einer Zieleinheit ("probenbasierte Detektion"), wobei eine Zieleinheit z. B. eine aus der Vielzahl der zu messenden Proben sein kann, unter Verwendung eines entsprechenden "programmierbaren Bereichs" von Pixeln am Bildsensor, führt genannte Vorrichtung unabhängige Echtzeitoptimierung von genannten Bildsensor-Detektionsparametern (wie z. B., aber nicht nur, Integrationszeit, "pixel binning" und Auslesereihenfolge) für eine Vielzahl der genannten Zielein­ heiten durch; grundsätzlich zur Verfügung stehende Informationen, bezogen auf den Ort der genannten programmierbaren Bereiche, können zusätzlich für genannte Optimierung benutzt werden,
genannte Vorrichtung führt unabhängige Echtzeitoptimierung von anderen Parametern (wie z. B., aber nicht nur, "microfluidic" Flussraten, Lieferung von Reagenzien und "microchannel" Ventile, programmierbare Elektro-Optik, wie z. B. Spatial Light Modulators [SLM], Lasermatrizen, Scanner), die das Mess­ signal aus jeder der genannten Vielzahl der programmierbaren Bereiche beeinflussen, wobei jene Optimierung unabhängig von diesen programmier­ baren Bereichen stattfinden kann.

36. Ein Verfahren für optische Messungen, vorzugsweise unter Verwendung der Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 12 bis 25, insbesondere wenn es nach einem der Ansprüche 26 und 27 verwendet wird, insbesondere um die Bildsensor-Kosten zu reduzieren durch:
werkseitige Beschreibung von sensorbezogener Leistungsinformationen, mit nicht-flüchtiger Speicherung dieser Informationen in der genannten Vorrichtung, zusammen mit der Verwendung dieser Informationen während des Betriebs für Echtzeitanpassung und serielle Datenkorrektur durch genannten Prozessor­ mechanismus und
adaptive Steuerung in Echtzeit von irgendwelchen oder allen anderen Para­ metern, so dass die Beleuchtung des genannten Bildsensors in Bezug auf die Betriebsbereiche dieses Bildsensors optimiert wird.

37. Ein Verfahren für optische Messungen, vorzugsweise unter Verwendung der Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 12 bis 25, insbesondere wenn es nach einem der Ansprüche 26 und 27 verwendet wird, insbesondere um eine konsistente Leistung zwischen den Einheiten innerhalb spezifizierter Grenzen durch Kalibrierung im Werk und/oder Beschreibung der Leistung der Vorrich­ tung zu erreichen, wobei
Einheiten genannter Vorrichtung zur Zeit der Herstellung unter Verwendung von kalibrierten und genormten Prüfvorrichtungen so charakterisiert werden, dass alle festen Merkmale, die die Leistung beeinflussen können, gemessen und in einem nicht-flüchtigem Speicher in genannter Vorrichtung gespeichert werden, wobei im Betrieb die Ausgangsdaten in Echtzeit während der Datenerfassung unter Verwendung von genannten, gespeicherten Merkmalen, durch genannten Prozessormechanismus kompensiert werden; Beispiele von Merkmalen, die eliminiert werden, sind: Bildpunkt/Bildpunkt- oder sensorbereichsabhängige Empfindlichkeit und Unterschiede in spektralen Antworten, Sensorfehler und Abweichungen, Verstärkung und Verstärkerversatz; nicht veränderndes Rauschmuster.

38. Ein Verfahren für optische Messungen, vorzugsweise unter Verwendung der Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 12 bis 25, insbesondere wenn es nach einem der Ansprüche 26 und 27 verwendet wird, insbesondere um die spezifizierte, konsistente Leistung zwischen den Einheiten durch Kalibrierung im Werk und/oder Beschreibung der Leistung der Vorrichtung zu erreichen, wobei Einheiten genannter Vorrichtung zusammen mit genannter Anwendung zur Zeit der Herstellung unter Verwendung von kalibrierter und genormter Prüf­ vorrichtungen so charakterisiert werden, dass alle festen Merkmale, die die Systemleistung beeinflussen können, gemessen und in einem nicht-flüchtigen Speicher in genannter Vorrichtung gespeichert werden, wobei im Betrieb die Ausgangsdaten in Echtzeit unter Verwendung von genannten, gespeicherten Merkmalen durch genannten Prozessormechanismus kompensiert werden; Beispiele von Merkmalen, die eliminiert werden sind: optische Raum- und Spek­ tralkalibrierung oder Normierung (z. B. Antworten von SLMs, Lasermatrizen, Optiken).

39. Ein Verfahren für optische Messungen, vorzugsweise unter Verwendung der Vorrichtung nach irgendeinem der Ansprüche 12 bis 25, insbesondere wenn es nach einem der Ansprüche 26 und 27 verwendet wird, insbesondere um die Bildsensor-Kosten durch die Tolerierung von Defekten und Antwort-Abwei­ chungen ("Problemstellen") für die Vorrichtung zu reduzieren, wobei die Problemstellen des Sensors und/oder eines anderen Messsystems be­ schrieben werden, und die resultierende Kalibrierungsdaten in der genannten Vorrichtung gespeichert werden; die genannte Kalibrierung entweder eine ein­ malige Herstellungskalibrierung sein kann, oder automatisch durch die Vor­ richtung in Echtzeit unter Verwendung von einem programmierbaren Algorith­ mus durchgeführt werden kann, die genannte Vorrichtung verwendet Echtzeit- Algorithmen während der Datenerfassung, um die Auslesereihenfolge des Bildsensors anzupassen (umzuprogrammieren) und/oder Überprüfungen der Parameter, die die Messungen beeinflussen, im geschlossenen Kreis so durch­ zuführen, dass die Messung für jede Zieleinheit durch solche Problembereiche nur minimal beeinflusst wird.