CN1980738A - 用于收集、储存和运输生物样本的设备和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于收集、储存或运输含有干燥状态的所研究分析物的生物样本液态悬浮液的设备和方法。含有所研究分析物的干燥生物样本通过压缩所述设备中的基质而被重建和释放用于随后的分析。还提供的是用于收集、储存、运输和回收含有所研究分析物的生物样本的试剂盒。

Description

用于收集、储存和运输生物样本的设备和方法
相关申请的交叉参考
本申请要求于2004年4月9日提交的临时申请U.S.S.N.60/561,037的优先权，整个申请引入本文作为参考。
发明领域
本申请通常涉及用于收集、储存和运输含有干燥状态的所研究的分析物的生物样本液态悬浮液的设备和方法。本发明还提供用于回收含有所研究的分析物的生物样本用于随后的研究的实验室分析和临床试验测试的方法。
发明背景
生物样本经常被收集、运输和储存以用于分析其内含有的不同分析物的水平和浓度。按照惯例，生物样本的液态悬浮液在冷藏条件下被存储在密封气密试管中。液体样本的收集、处理、运输和储存具有许多与其相关的问题，例如：在偏僻的收集中心里的冷藏(通常用干冰)费用；容器破损或泄漏的风险，其导致样本的丢失和感染的危险；在装运和储存期间样本的稳定性；运输人员拒绝接受液体的有生物危害的装运；以及足够样本体积的收集以确保数量适合随后分析的实验室方法。解决上述问题的费用是严重的。
在滤纸上取样的干燥血斑(DBS)和干燥血浆斑(DPS)是对液体取样步骤的替换方法，并已经具有一些成功的被广泛使用。自从二十世纪八十年代，诸如Schleicher and Schuell Corp.、Bio-Rad、Boehringer MannheimCorp.和Whatman，Inc.等制造商已经生产用于DBS和DPS取样的滤纸。在这些商业上可得到生物取样滤纸系统的使用中，血液或血浆斑被放置于滤纸的一个或更多指定区域中以便干燥，此后连同测试请求表一起邮寄到实验室。通常所使用的滤纸对于本领域技术人员是已知的，诸如Whatman3MM、GF/CM30、GF/QA30、S&S903、GB002、GB003或GB004。几种用于血液样本收集的印迹材料是可得到的，例如S&S903纤维素(木材或棉衍生)滤纸和Whatman玻璃纤维滤纸。但是某些缺点已经与这些商业上可得到的滤纸相关联。特别是，这些商业上可得到的并通常被使用的材料中的某些缺乏提供精确数值和精密度的特征，所述精确数值和精密度对于进行某些生物试验是优选的。
遗传材料可以从DBS中以充足的量被提取和分离用于遗传分析。例如，DBS已经被用于通过多聚酶链式反应(PCR)检测出生以前的人免疫性缺陷病毒(HIV)的感染(Cassol等人，J.ClinMicrobiol.30(12)：3039-42，1992)。DPS和DBS还被用于HIV RNA的检测和量化(Cassol等人，J.Clin.Microbiol.35：2795-280l，1997；Fiscus等人，J.Clin.Microbiol.36：258-60，1998；O′Shea等人，AIDS 13：630-1，1999；Biggar等人，J.Infec.Dis.1801838-43，1999；Brambilla等人，J.Clin.Microbiol.41(5)：1888-93，2003)；HIVDNA的检测和量化(Panteleefe等人，J.Clin.Microbiol.37：350-3，1999；Nyambi等人，J.Clin.Microbiol.32：2858-60，1994)；和HTV抗体检测(Evengard等人，AIDS 3：59l-5，1989；Gwinn等人，JAMA 265：1704-08，1991)。HCV RNA检测和基因分型也被报告使用DBS(Solmone等人，J.Clin.Microbio.40(9)：3512-14，2002)。即使这些研究与常规液体血浆样本相比较提供了与使用DPS或DBS得到的效价的良好的校正，但室温储存之后可能发生病毒效价的损失(Cassol等人，J.Clin.Microbiol.35：2795-2801，1997；Fiscus等人，J.Clin.Microbiol.36：258-60，1998)。DBS和DPS样本明显地比液态样本的运输花费少以及毒性小。
但是，在滤纸上的从DBS和DPS的分析物微提取步骤具有许多缺点，例如，从滤纸微提取充分的DNA或RNA包括在某些猛烈的步骤下液体培养基中的重建，例如涡旋和离心法，其损害了所研究的遗传分析物。此外，滤纸的纤维和其他成分被移动到重建的溶液中，并需要进一步的离心分离和/或可以阻碍分离遗传材料的能力，诸如通过阻碍遗传材料粘连到分馏柱。这样的已有的微提取步骤需要高标准的技术支持，并且甚至不能一致性地提供具有理想水平的灵敏性和特异性的结果。
此外，在滤纸上的用于DBS和DPS样本体积是通常被限制到50μl斑点(spots)，并且在分析物检测中可以遇到相当多的困难，尤其是当理想分析物材料在样本中是低浓度的时候。此外，在现有技术中，缺乏对降解分析物的酶类和化学物质的蓄意抑制，所述分析物诸如包含在其中的遗传材料。甚至在存在抑菌剂的情况下，存在允许遗传材料的酶的、非酶的和自溶的分解条件。此外，在滤纸上来自DBS或DPS的遗传材料微提取是相当的更困难的，如果需要吸收高分子量的DNA或RNA。尽管引入的新材料和运输方法继续改善样本被处理的方式，可得的用于随后分析的样本数量和质量对研究人员和临床医生仍旧有很大的问题。
因此，需要安全、便利和简单的设备用于收集、储存和运输含有干燥状态的所研究分析物的生物样本的液态悬浮液，尤其在广泛领域的研究和用于收集、离心分离、储存和装运可能是困难的地方的应用，如在发展中国家的经常情况。此外，需要改善用于随后分析的生物样本的回收，其提供检测其中所包含的所研究分析物的精确数值和精确度。
发明简述
本发明部分实现了提供用于收集、储存和运输含有所研究分析物的生物样本的液态悬浮液的安全、便利和简单的设备以及方法的需要。本发明还部分实现了回收含有用于随后分析的所研究分析物的生物样本的需要，其提供了更加理想的检测敏感性和特异性。更具体的，本发明提供了新颖的干燥样本技术和用于收集和运输干燥状态生物样本的液态悬浮液的运输培养基，其用于研究和定位有效的临床试验。
本发明提供的技术允许风干体液样品的生物测试，而不需要冷藏的或冰冻装运和储存。本发明还提供的技术具有显著降低全球的感染性材料装运成本的能力，尤其是那些与大型临床试验相关的。此外，本发明提供的技术能够应用于并包括广泛的体内发生的和标准的临床试验。
本发明描述了用于收集、储存或运输含有所研究分析物的生物样本的设备。更具体的，所述设备包括定义了具有侧壁、底面和可被打开的盖子的内部空间的容器。在一个优选实施方式中，所述发明提供具有螺纹螺帽的容器。所述设备还包括在容器中的基质。所述基质吸收至少0.1ml的生物样本液态悬浮液，并能够被压缩至少50％的基质体积以释放部分生物样本。在某些实施方式中，所述设备还具有在容器内的干燥剂，其与所述基质蒸汽连通以干燥液态悬浮液。
在另一个优选实施方式中，所述发明包括干燥固体基质用于储存生物样本的液态悬浮液，其吸收至少0.5ml的液态悬浮液。在另一个优选实施方式中，基质吸收1ml的生物样本液态悬浮液。
根据本发明其他实施方式，所述基质是可压缩为液态饱和基质体积的至少50％以释放储存在其内的部分生物样本液态悬浮液。在其他实施方式中，基质被压缩至少75％的基质体积以释放储存在基质内的部分生物样本液态悬浮液。在优选实施方式中，基质是多孔性的和各种不同的三维形状。优选的，基质的形状是圆柱体、立方体、球体、金字塔形、锥形或适于在容器内吸收和固定的其他形状。在一个优选实施方式中，基质是大约长20mm和直径8mm的圆柱体形状。
所述发明还提供由吸收材料制成的基质。所述吸收材料包括，但不限于醋酸纤维素纤维、木或棉衍生的纤维素、硝化纤维素、羧甲基纤维素、包括聚丙烯的亲水聚合物、聚酯、聚酰胺、碳水化合物聚合物、聚四氟乙烯、玻璃纤维、尼龙、及其混合物。
所述发明还提供包括基质的所述设备，所述基质是与所述容器可移动的。在优选实施方式中，所述基质可移动地安装于容器盖子上的支持物中。在一个优选实施方式中，所述基质可移动地被安装于螺帽的延伸部分，所述螺帽连接到所述容器试管的螺纹。
根据本发明，所研究分析物包括但不限于核酸、蛋白质、碳水化合物、脂类、全细胞、细胞片段、全病毒或病毒片段。在优选实施方式中，所研究分析物是包括DNA或RNA分子的任一种或两种的核酸。根据发明，所述生物样本包括，但不限于全血、血浆、尿、唾液、痰、精液、阴道灌洗物、骨髓、脑脊索液、其他生理或病理体液、或任何其混合物。优选地，所述生物样本是人的体液，更优选地，所述生物样本是全血，最优选地，所述分析物是核酸，其包括DNA和RNA分子的任一种或两种。在一个优选实施方式中，所研究分析物是核酸，生物样本包括至少500ng到1μg的DNA或RNA分子的任一种或两种。在另一优选实施方式中，所述生物样本被包含在液态悬浮液中。根据本发明，所述液态悬浮液包括，但不限于细胞悬浮液、液态提取物、组织匀浆、来自DNA或RNA合成的培养基、盐水或其任何混合物。
所述发明还提供了包括干燥剂的所述设备，该干燥剂在容器内与基质蒸汽连通以保持液态悬浮液干燥。在优选实施方式中，所述干燥剂是蒙脱石粘土、氯化锂、活性铝土、碱性硅铝酸盐、DQ11煤砖、硅胶、分子筛、硫酸钙、或氧化钙。在优选实施方式中，所述干燥剂通过色度法指示含水量。
所述发明还提供用于收集、储存或运输在由本发明提供的设备中的含有所研究分析物的生物样本液态悬浮液的方法。所述方法包括以下步骤：(a)将含有所研究分析物的生物样本液态悬浮液施加到所述设备的基质，及(b)密封设备上的所述盖子用于收集、储存或运输。在优选实施方式中，所述方法包括将稳定化液体施加到基质的中间步骤，其中所述稳定化液体包括用于保护所研究分析物不被化学损害和降解的组合物。所述保护组合物包括，但不限于弱碱、螯合剂、自由基捕集器、蛋白质变性剂和核酸酶抑制剂。
本发明还提供用于从由本发明提供的设备中的基质回收含有所研究分析物的生物样本的方法。在优选实施方式中，所述方法包括以下步骤：(a)施加重建缓冲液到所述设备中的基质以使结合的生物样本再水合；及(b)压缩所述设备中的基质以释放部分生物样本。根据本发明，所述重建缓冲液包括任选性包括叠氮化钠或其他抗微生物剂的1X磷酸盐缓冲盐水(PBS)或不含核酸酶的水。所述重建缓冲液还可以包括任何数量或组合的可得到的生物防腐剂或血液抗凝血剂，其包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸钠和肝素。在一个优选实施方式中，所述方法还包括在压缩基质之前从容器移出所述基质的步骤。在另一个实施方式中，所述基质的压缩通过将基质置于注射器筒中并对依靠基质的注射器柱塞施加力而实现。根据本发明，所述设备中的基质能够压缩至少50％的基质体积，优选地至少75％、80％、85％或90％的基质体积以释放部分悬浮于基质中的生物样本。
本发明进一步提供用于收集、储存或运输含有所研究分析物的生物样本悬浮液的试剂盒。在优选实施方式中，所述试剂盒包括由本发明提供的设备和用于收集和储存样本的说明书。所述试剂盒还可以包括抑制分析物降解的稳定化溶液。所述试剂盒还可以包括重建缓冲液、压缩设备和用于回收生物样本的进一步的说明书。在一个优选实施方式中，所述压缩设备是带有注射器柱塞的注射器筒，其中设备的所述基质压缩通过将基质置于注射器筒中并对注射器柱塞施加力而实现，且其中至少50％到90％或更多的基质体积被压缩以释放部分结合的生物样本。
本发明还提供使用了含有所研究分析物的回收生物样本的随后分析。在优选实施方式中，所述所研究分析物是包括DNA和RNA分子的任一种或两种的核酸，其使用本领域已知的分析的和诊断的方法而被检测或分析。
附图简要说明
图1A是根据本发明一个实施方式的组装的设备的透视图。
图1B是准备用于样品添加的根据本发明一个实施方式的分解的设备的透视图。
图2图解了对根据本发明一个实施方式的设备的基质的样品添加。
图4是准备将根据本发明一个实施方式的设备的基质移到空注射器筒(syringe barrel)中的透视图。
图5是将基质完全输送到注射器筒中的透视图。
图6图解了通过吸管端轻轻置于基质顶部上并缓慢的分散重建缓冲液的基质的再水合作用。
图7A图解了注射器柱塞插入到注射器筒中。
图7B图解了对注射器柱塞施加压力。
图7C图解了基质塞子的压缩。
图7D图解了样本回收的完成。
发明详细描述
通过参考以下的发明优选实施方式的详细说明和本文所包括的实施例，本发明可以更加易于理解。但是，在本设备、材料和方法被公开和描述之前，人们应当理解本发明不限于所述设备、材料和方法的特定实施方式，因为这些当然可以变化并且本文的许多修改和变化对于本领域技术人员是显而易见的。还应当被理解的在于本文所使用的术语仅用于描述特定实施方式的目的并不意味着限制。
本发明提供的设备和方法用于收集、储存和运输含有所研究分析物的生物样本的液态悬浮液。更具体的，本发明提供的设备和方法用于收集、储存和运输含有使用起来方便简单的干燥状态的生物样本的液态悬浮液。如本文使用的，词汇“一个”或“一种”根据它们所被用于其中的上下文，表示一个(种)或多于一个(种)。例如，“一种分析物”是指特定类型的所研究分析物的样本(例如，HIV DNA)，在所述样本内可以有许多它的拷贝。在样本被称为含有分析物的地方，理解为所述样本可以含有也相关的许多其他类型的分析物。
如本文所使用的，短语“收集、储存和运输”是指含有所研究分析物的生物样本的液态悬浮液以适用于随后分析的形式保存。生物样本可以被保存的时间期限根据本发明可以如同将生物样本的样品从收集源转移到将进行随后分析的场所的必要时间一样短。因此，发明所提供的在于这样的保存可以发生在几分钟、几小时、几天、几个月或更长的期间段。生物样本可以在本发明提供的设备中储存的温度条件是不受限制的。通常，样本被装运和/或储存在环境或室温下，例如，从大约15℃到大约40℃，优选大约15℃到25℃。在另一个实施方式中，所述样品可以在寒冷环境中储存。例如，短期储存时，样品可以在大约2℃到大约10℃被冷藏。在另一个实施例中，样品可以在大约4℃到大约8℃被冷藏。在另一个长期储存的实施例中，样品可以在大约-80℃到大约-10℃被冷冻。在另一个实施例中，样品可以在从大约-60℃到大约-20℃被冷冻。此外，所述设备可以优选地但不是必须的被储存于干燥或干的条件下或在惰性气氛的条件下。
在优选实施方式中，本发明提供的设备包括定义了具有侧壁、底面和可以被打开的盖子的内部空间的容器。在一个优选实施方式中，本发明提供了具有螺纹螺帽的容器。在其他实施方式中，盖子可以保持连接到容器，诸如以翻转(flip-top)方式。在另一个实施方式中，盖子还可以是软木塞状的。当容器关闭时所述盖子优选的提供气密密封。容器的形状不受限制，但可以是，例如圆柱形的、矩形的、或管状的。用于制造容器的材料不受限制，但可以是，例如塑料、金属箔、包括金属箔的层压材料、镀金属膜、玻璃、氧化硅包膜、氧化铝包膜、液晶聚合物层、毫微复合材料、金属或金属合金、丙烯酸以及无定形碳。
在另一个实施方式中，所述盖子通过加热可以被密封到容器。适合的密封包括但不限于重叠密封、翅片密封(fin seals)、铰链密封(butt seals)等等，且所述密封可以通过本领域技术人员已知的任何适合的方式制造，诸如加热密封、或应用冷或热的熔解粘合剂、加热棒、热空气、红外辐射、超声密封、射频密封、激光密封，等等。
所述设备还包括容器内的基质。所述基质具有容易地并快速地吸收液态悬浮液以及有效地和精确地释放含有所研究分析物的生物样本的能力。在优选实施方式中，所述基质可以吸收至少0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.4ml、0.5ml、0.6ml、0.7ml、0.8ml、或0.9ml，或优选1.0ml、或更多的含有所研究分析物的生物样本的液态悬浮液样品。术语“吸收”和“吸附”可以交换使用，并且意思为液态悬浮液以这样的方式被结合到基质中或其上，以便不易于从基质移除，除非受到某些条件的影响，所述条件有意或无意地进行以从所述基质移除被吸收的生物样本的液态悬浮液或重建的生物样品。
基质的体积可以或可以不因为液态悬浮液的吸收而膨胀，且可以或可以不因为干燥而收缩。但是液态饱和基质可以被压缩其饱和体积的至少大约20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、或90％。体积的压缩是一种用于释放重建生物样本的简便技术，但是诸如离心分离等的任何其他的方法可以替换的被使用以从所述基质释放生物样本。
因此，如本文所使用的，术语“压缩”、“可压缩的”、“压缩”，和词语“压缩”的其他派生词意思为：当力或压力施加到所述基质时，饱和基质的体积与饱和基质的原始体积相比被减少了。如本文所使用的，术语“部分生物样本”意思为被包含在液态悬浮液中的至少一些生物样本从所述基质被释放。在一个优选实施方式中，所述基质被压缩，直到最大体积的重建的生物样本从所述基质被释放。
在优选实施方式中，基质是诸如圆柱体、立方体、球体、金字塔形或锥形等的三维形状。在一个优选实施方式中，所述基质是大约长为20mm和直径为8mm的圆柱体形状。但是，基质可以被变宽、变长、或变短以达到任何需要的体积容量。在另一个优选实施方式中，基质是从容器可移动的。如本文所使用的，术语“可移动的”意思为所述基质可以从容器拆卸或分离。在一个优选实施方式中，基质可移动地安装到容器盖子上的支持物中。在另一个优选实施方式中，基质可移动地安装到运输或储存容器的盖子延伸部分。在其他实施方式中，基质可以被安装在容器中，并在其中被压缩以通过例如端口释放重建的生物悬浮液。
本发明的基质包括任何吸收材料，含有所研究分析物的生物样本的液态悬浮液将吸收该材料，且所述材料不抑制其被施加到的所研究分析物的储存或随后分析。基质材料自身优选地不具有或具有最低限度的对所研究分析物的测量或检测的影响。在优选实施方式中，基质包括多孔性的吸收材料，以提供在基质中的液态悬浮液的挟带。如本文使用的术语“挟带”及其派生词的意思为在储存期间液态悬浮液被连接到基质而本质上没有依赖于离子的、共价的或范德华相互作用。适用于这个目的基质包括但不限于由以下组成的基质：醋酸纤维素纤维、木或棉衍生的纤维素、硝化纤维素、羧甲基纤维素、包括聚丙烯(polyproplylene)的亲水聚合物、聚酯、聚酰胺、碳水化合物聚合物、聚四氟乙烯(polytetrafluroehtylene)、玻璃纤维、尼龙、以及它们的混合物。
如本文所使用的术语“液态悬浮液”是指含有生物样本的任何液体培养基和混合物。这包括，例如，水、盐水；人、动物和植物的细胞悬浮液；细菌、真菌、质粒、病毒的提取物或悬浮液；包括蠕虫、原生动物、螺旋菌的寄生虫提取物或悬浮液；人或动物体组织的液体提取物或匀浆，体组织例如骨骼、肝脏、肾脏、脑；来自DNA或RNA合成的培养基；用化学方法或生物化学方法合成的DNA或RNA的混合物，以及任何其他的源，其中任何生物样本是在或可以在液体培养基中。
如本文所使用的术语“生物样本”是指液体或固体形式的，具有溶解的、悬浮的、混合的或以其他方式包含在其中的例如遗传材料的任何所研究分析物的样品。如本文所使用术语“遗传材料”是指核酸，其包括脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)的任一种或两种。术语“生物样本”还指全血、血浆、血清、淋巴、滑液、骨髓、脑脊索液、精液、唾液、尿、粪便、痰、阴道灌洗物(vaginal lavage)、皮肤碎屑、发根细胞、或人或动物的类似物、生理的或病理的体液，诸如分泌物、排泄物、渗出物和渗出液；人、动物、植物、细菌、真菌、质粒、病毒、寄生虫、或含有所研究分析物的类似物的任何细胞或细胞成分，以及它们的任何混合物。
如本文所使用的“所研究分析物”是指生物样本中的任何小分子和大分子，所述样本被注意以被检测或分析。这些包括，例如，核酸、多核苷酸、寡核苷酸、蛋白质、多肽、寡肽、酶、氨基酸、受体、糖类、脂类、细胞、任何细胞内或细胞外分子和片段、病毒、病毒分子和片段、或类似物。在一个优选实施方式中，所研究分析物是包括DNA或RNA的任一种或两种的核酸。如本文使用的术语“核酸”或“多核苷酸”是指直链或支链、单链或双链的RNA或DNA、杂合体或其片段。所述术语还包括RNA/DNA杂合体。所述术语还包括编码区，以及上游或下游非编码区。此外，含有较少共同碱基的多核苷酸也被包括，诸如肌苷、5-甲基胞嘧啶、6-甲基腺嘌呤、次黄嘌呤及其他。其他修饰，诸如对磷酸二酯主链、或RNA的核糖基(ribose sugar group)的2′-羟基的修饰也被包括。所述核酸/多核苷酸可以通过任何方法制造，所述方法包括基因组制备、cDNA制备、体外合成、RT-PCR、以及体外或体内转录。在一个优选实施方式中，核酸是病毒DNA或RNA的任一种或两种，例如来自人免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)，或任何其他人或动物病毒病原体的DNA或RNA。
在一个优选实施方式中，通过本发明提供的设备还包括在容器内的干燥剂(天然或合成的干燥剂)以制造并保持容器内的干燥条件。优选的，所述干燥剂与设备中的基质蒸汽连通，所述设备具有对湿度的活性染料指示剂，借此当暴露于湿气或潮湿时干燥剂变为明亮的颜色。在一个优选实施方式中，干燥剂与基质蒸汽连通，以便在容器内的干燥剂和基质之间形成空气可渗透的屏障。用于设备中的干燥剂在现有技术中是广泛熟知的，其包括但不限于蒙脱石粘土、氯化锂、活性铝土、碱性硅铝酸盐(alkalialumino-silicate)、DQ11煤砖、硅胶、分子筛、硫酸钙、和氧化钙。所述干燥剂可以被供以含水量的色度法指示剂。
发明的基质可任选的包括被吸收到基质的组合物，其中所述组合物保护包含在生物样本中的所研究分析物不被降解。如本文使用的术语“保护所研究分析物不被降解”意思为所述发明设备中的基质保持包含在生物样本中的所研究分析物以基本上非降解形式被储存，倘若所研究分析物适用于许多不同类型的随后分析步骤。保护不被降解可以包括保护所研究分析物不受化学或生物试剂引起的实质性损害，所述化学和生物试剂包括细菌、自由基、核酸酶、紫外辐射、氧化剂、烷化剂、或酸性剂(例如，大气中污染物)的作用。优选的，被吸收在本发明基质上的组合物可以包括一种或更多的弱碱、螯合剂、诸如去垢剂或表面活性剂等蛋白质变性剂、核酸酶抑制剂、和自由基捕集器。在被储存的所研究分析物是RNA，尤其是不稳定RNA的情况下，所述组合物可以包括RNA酶抑制剂和灭活剂、遗传探针、互补DNA或RNA(或功能上的等效化合物)、使RNA稳定化或阻止它降解的蛋白质和有机部分。
可以被任选地使用的保护不被降解的另一种组合物是除氧元素。如本文使用的术语“除氧元素”是指从给定环境消耗、减少或降低氧量并不负面地影响相关样品的物质。适合的除氧元素是本领域技术人员广泛熟知的。除氧元素的非限制性的例子包括但不限于包括与氧反应的金属微粒的组合物，所述金属诸如选自由元素周期表的第一、第二、或第三过渡族组成的过渡金属，且包括锰II或III、铁II或III、钴II或III、镍II或III、铜I或II、铑II、III或IV以及钌。所述过渡金属优选地是铁、镍或铜。铁除氧元素的一个例子是来自Multisorb的D500。其他商业上可得到的除氧剂还可以是从诸如Mitsubishi、Dow等等公司购买的。除氧元素的其他例子可以是酶类，其从给定环境消耗、减少或降低氧量并不负面地影响相关样品。
在另一个实施方式中，所述容器可任选地包括改良的气氛，诸如在密封、装运或储存前通过广泛熟知的气体换气方法的氮或氩氛。术语“改良的气氛”指任何取代或改变正常大气气体组合物的至少一种惰性气体或不降解相关样品的气体。
如本文使用的适用于发明组合物的“弱碱”可以是具有pH为大约6到10，优选大约为pH8到9.5的路易斯碱。适用于本发明组合物的弱碱可以与组合物的其他成份协同，提供pH为6到10的、优选大约为pH8.0到9.5的组合物。根据本发明的适合的弱碱包括有机和无机碱。适合的无机弱碱包括，例如：碱金属碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐或硼酸盐(例如，钠、锂、或钾的碳酸盐)。适合的有机弱碱包括，例如：三羟甲基氨基甲烷(Tris)、乙醇胺、三乙醇胺和甘氨酸以及有机酸的碱性盐(例如，柠檬酸三钠)。优选的有机弱碱是弱单价有机碱，例如Tris。弱碱可以是游离碱或盐，例如碳酸盐。人们相信弱碱可以提供各种功能，诸如保护所研究分析物不被降解、提供缓冲系统、确保结合金属离子的螯合剂的适当作用，并阻止酸性核酸酶的作用，其可以不完全依赖于用于起作用的二价金属离子。
如本文使用的“螯合剂”是能够络合多价离子的任何化合物，所述离子包括族II和族III多价金属离子和过渡金属离子(例如，Cu、Fe、Zn、Mn等)。优选地，螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸盐或草酸盐。人们相信螯合剂的一种功能是结合多价离子，如果所述多价离子与被储藏的生物样本一同存在可能引起对所研究分析物，尤其是核酸的损害。可以由螯合剂被螯合的离子包括多价活性金属离子，例如，镁和钙，以及过渡金属离子，例如铁。钙和镁二者已知的作用为酶的辅助因子而促进核酸降解，所述酶可以损害核酸(例如，最熟知的核酸酶)。此外，诸如铁等过渡金属离子可以容易地经受氧化和还原并通过产生自由基或通过直接氧化而损害核酸。
如果所研究分析物是核酸，所述组合物还可以包括蛋白质变性剂。如用于本文的“蛋白质变性剂”作用为使非核酸化合物变性，所述非核酸化合物例如核酸酶。如果所述蛋白质变性剂是去垢剂或表面活性剂，表面活性剂还可以作用为湿润剂以便于通过干燥固体基质吸收样品。术语“表面活性剂”和“去垢剂”是同义的并可以贯穿说明书而交替使用。使蛋白质变性而基本上不影响相关核酸的任何试剂可以适用于本发明。优选的蛋白质变性剂包括去垢剂。如用于本文的“去垢剂”包括离子去垢剂，优选阴离子去垢剂。适用于本发明的优选阴离子去垢剂可以具有碳氢部分，诸如脂肪族或芳香族部分，以及一种或更多的阴离子基团。特别优选的阴离子去垢剂包括十二烷基硫酸钠(SDS)和十二烷基肌氨酸钠(SLS)。离子去垢剂引起微生物失活，所述微生物在它们的外膜或壳体中具有蛋白质或脂类，该微生物例如真菌、细菌或病毒。这包括的微生物可以对人致病或可以引起核酸的降解。人们相信通过去垢剂的微生物失活是破坏有机体外部蛋白、内部蛋白、含有蛋白的膜，或对生存能力必须的任何其他蛋白的二级结构的结果。但是，去垢剂可以不使一些形式的有机体失活，例如，高度抗性的细菌芽孢和极其稳定的肠道病毒粒子。
所述发明的组合物可任选地包括自由基捕集器。如用于本文的“自由基捕集器”是一种化合物，其是充分活性的以优于DNA分子或其成份作为与自由基的反应物，并且其是充分稳定的自身不产生损害性的自由基。适合的自由基捕集器的例子包括：尿酸或尿酸盐、甘露醇、苯甲酸盐(Na、K、Li或tris的盐)、1-3二甲基尿酸、胍、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、腺嘌呤、胞嘧啶、N-乙酰基-组氨酸、组氨酸、去铁敏、二甲基亚砜、5′5′二甲基吡咯啉-N-氧化物、硫氰酸盐和硫脲。优选的自由基捕集器包括甘露醇、硫氰酸盐、尿酸或尿酸盐。人们相信，核酸被储存的期间越长自由基捕集器就越适宜被有益地包括在被吸收到固体基质的组合物中。即使核酸仅被储存几分钟，自由基捕集器仍旧可以被结合到组合物中。人们相信，自由基捕集器的一种功能可以是捕捉损害核酸的自由基。例如，当使用的自由基捕集器是尿酸或尿酸盐的时候，它可以被转换为尿囊素，其也可以作用为优先地接受自由基的自由基捕集器，否则该自由基将损害核苷酸碱基，例如鸟嘌呤。优选地，自由基捕集器与不论源头(包括存在于空气中的自由基)的自由基反应。自由基可以通过诸如血液等生物样本中的铁的氧化或还原而产生。通常，自由基被认为是通过出现在例如血液的变性血清蛋白中的基团的自发氧化作用而产生的。自由基还可以通过辐射产生，诸如UV光、X射线和高能粒子。此外，自由基捕集器还可以是弱酸，例如尿酸，还可以作用为由以上所述弱碱提供的缓冲系统的成份。此外，如果原位处理是不被期望的，自由基捕集器可以增强储存的核酸样品的移动。
参考图1A&1B，发明的可效仿的运输和储存设备被示出，用于收集、储存和运输含有被示出的所研究分析物的生物样本的液态悬浮液。容器20是圆柱形的并具有侧壁22、底面24和可开启的盖子26，其密封地啮合于容器20的开口。盖子26具有延伸部分28，其固定容器20内的可移动基质30。基质30是能够吸收1ml生物样本的液态悬浮液的圆柱形，并压缩至少50％的饱和基质体积以释放部分生物样本。因此，干燥剂40也可以被置于容器20内，通过任选的空气可渗透性屏障42与基质30分隔开，用于与基质30的蒸汽连通以控制其内的湿气或湿度。
本发明还提供用于收集、储存或运输含有所研究分析物的生物样本的液态悬浮液的方法。所述方法包括：a)将生物样本的液态悬浮液施加到设备中的基质，以及b)在施加于其上的液态悬浮液干燥之后密封设备上的盖子/帽子。在优选实施方式中，液态悬浮液是在室温下被风干。其他通常可得到的干燥方法，诸如真空干燥、低热干燥、低压干燥、和风扇干燥也可以被使用。
参考图1B，容器20的盖子26具有固定可移动基质30的盖子延伸部分28，所述基质30是未装配的。含有所研究分析物的任何生物样本的液态悬浮液被添加在基质30的顶部上并被允许完全吸收到基质30中(见图3)。带有基质30的盖子26被允许风干，所述基质30具有结合在其上的生物样本，然后与容器20重新装配用于在环境温度的储存或运输。
本发明的方法还任选的包括将稳定化组合物应用到基质以保护所研究分析物不被降解的中间步骤。根据所研究分析物，如上所述的稳定化组合物可以包括但不限于一种或更多的弱碱、螯合剂、诸如去垢剂或表面活性剂等的蛋白质变性剂、核酸酶抑制剂、以及自由基捕集器。尤其用于不稳定RNA的保护，所述稳定化组合物可以包括RNA酶抑制剂和灭活剂、遗传探针、互补的DNA或RNA(或功能性上的等效化合物)、使RNA稳定化或阻止它们降解的蛋白质或有机部分。
本发明还提供用于从设备中的基质回收含有所研究分析物的生物样本的方法。在优选实施方式中，所述方法包括如下步骤：a)将重建的缓冲液施加到基质上以使含有所研究分析物的结合生物样本再水合，以及b)压缩基质以释放部分生物样本。根据本发明，重建的缓冲液包括成份为任选地添加叠氮化钠或其他抗微生物剂的1X磷酸盐缓冲盐水(PBS)或不含核酸酶的水。重建缓冲液还可以包括任何数量或组合的可得到的生物防腐剂或血液的抗凝血剂，其包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸钠和肝素。PBS或不含核酸酶的水用作无菌的和中性的培养基，用于再水合作用、重悬浮、和从基质回收所研究分析物。当被包括的时候，诸如叠氮化钠等的抗微生物剂阻止微生物生长以及随后的RNA酶的污染。当被包括的时候，诸如EDTA等的生物防腐剂、柠檬酸钠、和肝素用作抗凝血剂或螯合剂。
在图4-7示出的实施方式中，生物样品被制备用于分析。图4是准备将设备的基质30转移到空注射器筒52的透视图。图5是完全将基质30输送到注射器筒52中的透视图。
图6图解了通过吸管端53轻轻置于基质30的顶部上并缓慢分散重建缓冲液的基质30的再水合作用。图7A图解了注射器柱塞54插入到注射器筒54中。图7B图解了对注射器筒42施加压力。图7C图解了基质30的压缩。图7D图解了从基质30回收样本的完成。
在一个优选实施方式中，所研究分析物是核酸，其包括DNA或RNA分子的任一种或两种。优选地，生物样本的液态悬浮液含有至少大约500ng分离的DNA或RNA分子，更优选的至少大约1μgDNA或RNA分子。如用于本文的，术语“分离的”、“分离”和词汇“分离”的其他派生词意思为基本上游离于一些其他细胞材料的DNA或RNA分子，其与所述细胞材料是天然伴随的，或当通过重组技术产生时的培养基，或当化学方法合成时的化学前体或其他化学物质。
本发明还提供包含在生物样本中的被进行随后分析的所研究分析物，所述生物样本是从设备的基质中回收到重建缓冲液中的的。如用于本文的术语“随后分析”包括可以是在回收的储存于重建缓冲液中的生物样本进行的任何分析。可替换的，包含在生物样本中的所研究分析物在使用现有技术已知方法分析之前可以被分离、纯化或提取。所研究分析物可以被进行化学、生物化学或生物分析。在一个优选实施方式中，所研究分析物是核酸，其包括DNA或RNA分子的任一种或两种，其可以使用或不使用之前的提取、纯化或分离而被检测或分析。DNA或RNA的提取、纯化或分离，如果必要则根据现有技术已知的方法进行。随后分析的例子包括聚合酶链式反应(PCR)、连接酶链式反应(LCR)、逆转录酶启动的PCR、包括限制性片段长度多态性(RFLP)的DNA或RNA杂交技术、病毒DNA或RNA检测和定量、病毒载量测试、DNA或RNA基因分型等。“随后分析”还包括使用遗传探针、基因组测序、酶测定法、亲和标记的其他方法，使用标记或抗体的检测方法以及其他类似方法。
本发明还提供用于收集、储存和运输含有所研究分析物的生物样本的液态悬浮液的试剂盒。本发明试剂盒提供此处所公开的设备，其包括一个或更多容器、一种或更多基质、以及干燥剂和使用其以收集生物样本的说明书。所述试剂盒可任选的包括稳定化溶液。本发明试剂盒还可以包括重建缓冲液、压缩设备，以及用于再水合和回收生物样本的进一步方案。试剂盒的容器可以是适于在将含有所研究分析物的生物样本的液态悬浮液应用到基质的期间或在生物样本样品的应用和随后处理的一个或更多阶段期间所使用的任何容器。因此，试剂盒可被用于将液态悬浮液施加到基质，此处基质从试剂盒容器移出用于不同容器中的处理。可替换的，生物样本的液态悬浮液可以在同一试剂盒容器中被应用、储存、运输以及进一步的处理。
试剂盒还可以包括一种或更多此处所公开的任何基质。这包括带有或不带有用于保护包含在生物样本中的所研究分析物的组合物的一种或更多基质。本发明试剂盒的一个方面在于重建的含有所研究分析物的生物样本通过压缩基质而被释放。这个步骤避免了样品的涡旋和离心、提供的样品损坏机会缩小、避免人力花费和样品的基质污染。本发明试剂盒的压缩设备可以是被用于在基质上提供力或压力以将其压缩的任何设备。在一个优选实施方式中，压缩设备是注射器，其中基质被置于注射器筒中并且所述力或压力被施加到注射器的柱塞以压缩基质释放重建生物样本。
贯穿本申请涉及不同的出版物。所有这些出版物的公开以及在那些出版物中引用的那些参考文献以其全文引入本申请作为参考，以便更加充分的描述本发明所属领域的状态。
还应当被理解的在于前述涉及本发明优选实施方式，可对本文做出的许多改变而不偏离本发明的范围。通过以下实施例本发明被进一步说明，其不被认为以任何方式作为对发明范围施加的限制。相反，应当被清楚的理解在于可以是对不同的其他实施方式、修改和其等同物的手段，阅读此处的说明书之后，其可以教导本领域技术人员而不偏离本发明的主旨和/或所附权利要求的范围。
实施例
实施例1
一(1.0)ml样本制备和设备回收试剂盒
试剂盒成分：
本实施例提供用于从体液或组织制备、运输、和回收三十六(36)个干燥生物样本的试剂盒。用于制备和回收干燥环境运输的三十六(36)个一(1.0)ml样品的材料和试剂包括以下：
Figure A20058001851200211
储存和处理：
收到后，所有试剂盒成分在室温(15-25℃)下被储存干燥。仅当指示用干燥剂是蓝色时，使用设备容器试管。如果指示用干燥剂出现白色或粉色，所述设备试剂盒容器试管不应当被使用。诸如1000μl吸量管、1000μl无菌的不含DNA酶的、不含RNA酶的带有悬浮颗粒屏障的吸管端、用于固定15ml圆锥形试管的格栅，安全玻璃、实验室外衣、不含粉末的一次性手套以及生物危害废物容器等材料也可以被需要但不由所述试剂盒提供。
安全预防：
一次性不含粉末的手套被用于处理可能能够传播传染物的所有材料。利用好的实验室实践和通用的涉及预防血液传染病原体传播的安全措施(见Centers for Disease Control.Update：Universal precautions for preventionof transmission of human immunodeficiency virus，hepatitis B virus and otherblood borne pathogens in healthcare settings.MMWR，1988；37：377-82，387-8；National Committee for Clinical Laborator Standards.Protection of laboratoryworkers from infectious disease transmitted by blood，body fluids，and tissue；approved guideline.NCCLS Document M29-A Villanova(PA)：NCCLS；1997Dec.90p；Federal Occupational Safety and Health Administration.BloodbornePathogens Standard，29 CFR 1910.1030)。立即地，用0.5％w/v次氯酸钠(10％v/v漂白粉)清除任何怀疑潜在含有传染物的溢出物。丢弃所有样本和与可能含有传染物的样本相接触的材料。已知或怀疑含有传染物的材料被摄取或与开放的裂伤、损伤或粘膜(眼睛、鼻道等)接触的情况下，立即咨询医生。
实施例2
使用设备试剂盒的样品制备
样品制备步骤在生物安全柜内进行，使用无菌技术和涉及处理潜在传染材料的通用预防措施。样品制备过程开始之前，在图1A&1B中被说明的使用设备试剂盒的方案应当被熟悉。
装载含有所研究分析物的生物样本的液态悬浮液的样品之前，设备容器的帽子被旋开、倒转并置于干净的工作表面上，带有吸收基质的面向上(见图1A&1B)。大约等于1ml的样品液体被缓慢地添加到基质塞顶部并允许其完全吸收到基质中。装载有样品液体的设备试剂盒基质被允许风干。通常，生物安全柜内的风干用去近似4.5到5小时。样品完全干燥时，固定干燥的含有样本的基质的帽子被小心的重新附着回到设备试剂盒容器试管。样本于环境温度下准备装运或储存。
实施例3
使用设备试剂盒的样品回收
样品回收步骤也在生物安全柜内进行，使用无菌技术和涉及处理潜在传染材料的通用预防措施。基本上，无菌的3或5ml一次性Luer-LokTM注射器(由试剂盒提供)被插入到15ml收集试管(也由试剂盒提供)中。注射器柱塞从注射器筒移出。含有干燥样本的吸收基质被转移到注射器筒中，通过以恰好足够的压力将基质挤压于无菌的注射器筒口内部，以使基质与附着的帽子分离并允许基质自由滑落到注射器底面(见图4&5)。带有分开的基质塞子的注射器筒被置于15ml圆锥收集试管中，其进一步被置于格栅中。大约1ml重建缓冲液(由试剂盒提供)被缓慢的且直接的施加到基质塞子的顶部以使吸收在基质内的干燥样本逐渐地再水合(见图6)。添加重建缓冲液时，检查吸收率和据需要调节施加速度是必要的，且没有首先被吸收到基质中情况下，尽量不使缓冲液在注射器底部收集，因为不能完全吸收重建缓冲液可以导致低回收产量。将额外的175μl重建缓冲液添加到基质塞子顶部之前，再水合的样本被允许在室温下培养至少10分钟。
注射器柱塞被重新插入到注射器筒中并以稳固平均的压力使其下降直到注射器柱塞已经完全压缩基质塞并且近似1ml的最大体积被收集在15ml的收集试管内(见图7A、7B、7C&7D)。注射器筒、注射器柱塞和被压缩的基质塞子之后从15ml收集试管移出并丢弃到适合的废物容器中。含有新回收样本的15ml收集试管用提供的螺纹帽密封。所述重建样品准备用于储存、测试或进一步的随后分析。
实施例4
使用来自设备试剂盒重建样品的TRUGENE HIV-1基因分型试验
用高度特征化样品使用克隆分析和多态指纹法手段检测、比较和建立设备试剂盒性能特征。例如，使用从1ml体积的重建血浆提取的RNA，HIV基因分型结果由设备试剂盒被分别储存1天和7天而得到。所有的提取使用现有技术中已知的QIAGEN QIAamp病毒RNA微型试剂盒进行。所有基因分型试验使用也是本领域已知的BAYER TRUGENE HIV-1基因分型试剂盒和OpenGene DNA测序系统进行。设备试剂盒HIV基因分型结果与从冷冻血浆得到的结果相比较，且对HIV和HIV/HCV混合感染的两种样本的基因分型结果的概要在表1(A)、1(B)、1(C)、2(A)、2(B)和2(C)中被示出。
表1(A)
               TRUGENE HIV-1(MT1-SC2-R0001，100,000 HIV  拷贝/ml)
  冰冻血浆   设备试剂盒1天   设备试剂盒7天
    蛋白酶区
    109   S37N*   S37N*   S37N*
    121   R41K*   R41K*   R41K*
    178   D60E*   D60E*   D60E*
    184   I62V*   I62V*   I62V*
    187   L63P#   L63P#   L63P#
    214   I72M*   I72M*   I72M*
    229   V77I*   V77I*   V77I*
    逆转录酶区
    247   R83K*   R83K*   R83K*
    361   D121A*   D121A*   D121A*
    367   D123E*   D123E*   D123E*
    403   I135V*   I135V*   I135V*
    604   I202V*   I202V*   I202V*
*代表多态性；#代表抗性突变
表1(B)
                 TRUGENE HIV-1(MT1-AS2-R0001，64,700HIV 拷贝/ml)
冰冻血浆 设备试剂盒1天 设备试剂盒7天
  蛋白酶区
  28 L10I# L10I# L10I#
  37 I13V* I13V* I13V*
  94 V32I# V32I# V32I#
  97 L33F# L33F# L33F#
  109 S37N* S37N* S37N*
  136 M46L# M46L# M46L#
  160 L54V# L54V# L54V#
  187 L63P# L63P# L63P#
  211 A71V# A71V# A71V#
  229 V77I* V77I* V77I*
  244 V82A# V82A# V82A#
  268 L90M# L90M# L90M#
  逆转录酶区
  121 M41L# M41L# M41L#
  127 K43E* K43E* K43E*
  130 E44D# E44D# E44D#
  199 D67N# D67N# D67N#
  205 T69D# T69D# T69D#
  247 R83K* R83K* R83K*
  352 V118I# V118I# V118I#
  367 D123N* D123N* D123N*
  412 E138G* E138G* E138G*
  586 G196E* G196E* G196E*
  628 L210W# L210W# L210W#
  640 L214F* L214F* L214F*
  643 T215Y# T215Y# T215Y#
  709 D237E* D237E* D237E*
*代表多态性；#代表抗性突变
表1(C)
      TRUGENE HIV-1 (MT1-GT1-R0001，24,792 HIV 拷贝/ml)
冰冻血浆 设备试剂盒1天 设备试剂盒7天
  蛋白酶区
  28 L10I# L101# L10I#
  31 V11L* V11L* V11L*
  37 L13V* I13V* I13V*
  40 K14N* K14N* K14N*
  97 I33F#     I33F#   L33F#
  109 S37N*     S37N*   S37N*
  160 I54M#     I54M#   I54M#
  184 I62I/V*     I62I/V*   I62I/V*
  187 L63P#     L63P#   L63P#
  211 A71V#     A71V#   A71V#
  217 G73S#     G73S#   G73S#
  229 V77I/V*     V77LV*   V77I/V*
  250 I84V#     I84V#   I84V#
  265 L89V*     L89V*   L89V*
  268 L90M#     L90M#   L90M#
  逆转录酶区
  121 M41L#     M41L#   M41Q#
  127 K43Q*     K43Q*   K43Q*
  220 L74V#     L74V#   L74V#
  364 E122K/E*     E122K/E*   E122K/E*
  367 D123E/D*     D123E/D*   D123E/D*
  403 I135T*     I135T*   I135T*
  484 S162H*     S162H*   S162H*
  529 D177D/G*     D177D/G*   D177D/G*
  532 I178I/M*     I178I/M*   I178I/M*
  550 M184V#     M184V#   M184V#
  628 L210W#     L210W#   L210W#
  631 R211K*     R211K*   R211K*
  640 L214F*     L214F*   L214F*
  643 T215Y*     T215Y*   T215V*
  682 L228H#     L228H#   L288H#
*代表多态性；#代表抗性突变
表2(A)
       TRUGENE HIV-1          HIV-1 GeneTanker
蛋白酶区 冰冻血浆 样品容器7天 冰冻血浆 样品容器7天
    43103106109169184187   I15V*E35E/D*M36I/L#S37N/S*R57K*162I/V*L63A++ I15V*E35D*M36I#S37N*R57K*162I/V*L63A++ I15V*E35D*M36I#S37N*R57K*I62V*L63A++ I15V*E35D*M36I#S37N*R57K*I62V*L63A++
    逆转录酶区
    190364403631640733   K64R*E122K/E*I135T*R211K*L214F*V245E* K64R*E122K/E*I135T*R211K/R*L214F*V245E* K64R*E122K/E*I135T*R211K*L214F*X K64R*E122K/E*I135T*R211K*L214F*X
*代表多态性；#代表抗性突变；++代表意外突变
表2(B)
       TrnGene HIV-1           HIV-1 GeneTanker
冰冻血浆 样品容器7天 冰冻血浆 样品容器7天
    蛋白酶区
    103109229 E35D*S37N*V77I/V* E35D*S37N*V77I/V*   E35D*S37N*V77I/V* E35D*S37N*V77I/V*
    逆转录酶区
    301316364631640643733 K101K/E#V106A/V#E122K*R211K*L214F*T215Y#V245K* K101K/E#V106A/V#E122K*R211K*L214F*T215Y#V245K*   K101K/E#V106A/V#E122K*R211K*L214F*T215Y#X K101K/E#V106A/V#E122K*R211K*L214F*T215Y#X
*代表多态性；#代表抗性突变
表2(C)
    TrnGene HIV-1    HIV-1 GeneTanker
  蛋白酶区 冰冻血浆 样品容器7天 冰冻血浆 样品容器7天
  43103106109169 I15V*E35D*M36I#S37D*R57K/R* I15V*E35D*M36I#S37D*R57K*   I15V*E35D*M36I#S37D*R57K*   I15V*B35D*M36I#S37D*R57K*
  逆转录酶区
  121127130199367586619628631640643 M41L#K43K/T*E44E/D#D67N#D123N*XQ207E*L210W#R211K*L214F*T215Y# M41L#K43K/T*E44E/D#D67N#D123N*G196E/G*Q207E*L210W#R211K*L214F*T215Y#   M41L#K43K/T*E44E/D#D67N#D123*XQ207E*L210W#R211K*L214F*T215Y#   M41L#K43N*E44D#D67N#D123N*G196E/G*Q207E*L210W#R211K*L214F*T215Y#
*代表多态性；#代表抗性突变
表1(A)、1(B)、1(C)、2(A)、2(B)和2(C)中的数据表明来自在测试前于环境温度下被储存1和7天的设备试剂盒的重建样品显示为没有峰值强度的随后衰减或增加的信噪比。来自设备试剂盒的重建样品显示了对标准冰冻血浆样品结果的高度相关和再现性。
实施例5
使用来自设备试剂盒的重建样品的BAYER VERSANT HIV-1 RNA 3.0试验(bDNA)
在这项研究中，来自设备试剂盒收集的重建样品于测试前在环境温度下干燥储存1天。Bayer Versant HIV-1 RNA 3.0试验是现有技术中已知的。
表3中示出的数据显示使用来自设备试剂盒的样品的再现性。
表3
说明 RNA拷贝/mL RNA Log10   平均RNA Log10 Log10方差   平均Log10方差*
  设备试剂盒设备试剂盒设备试剂盒设备试剂盒设备试剂盒设备试剂盒     43,48034,28539,08537,75135,298400,005    4.644.544.594.584.554.6    4.584.584.584.584.584.58      0.060.040.010.0.030.O2   0.030.030.030.030.030.03
  设备试剂盒设备试剂盒设备试剂盒设备试剂盒设备试剂盒设备试剂盒     5,4395,2955,1506,1426,6115,905    3.743.723.713.793.823.77    3.763.763.763.763.763.76      0.020.040.050.030.060.01   0.040.040.040.040.040.04
  设备试剂盒设备试剂盒设备试剂盒设备试剂盒设备试剂盒设备试剂盒     726522710417568476    2.862.722.852.622.752.68    2.752.752.752.752.752.75      0.110.030.10.1300.07   0.070.070.070.070.070.07
实施例6
使用来自设备试剂盒重建样品用于定量病毒载量的1.5版罗氏超灵敏AMPLICOR HIV-1 MONITOR测试
在这项研究中，来自设备试剂盒收集的重建样品于测试前在环境温度下干燥储存7天。1.5版的罗氏超灵敏AMPLICOR HIV-1 MONITOR测试在现有技术中是已知的并使用从设备试剂盒干燥的EDTA血浆重建的样本操作。表4中示出的数据显示使用来自设备试剂盒的样品的再现性。
表4
样品类型 拷贝/mL LOG10 LOG10平均 LOG10方差 LOG10平均方差
    干燥EDTA血浆      3,861 3.59 3.6 0.01 0.01
    干燥EDTA血浆      4,060 3.61 3.6 0.01 0.01
    干燥EDTA血浆      4,085 3.61 3.6 0.01 0.01
    干燥EDTA血浆      14,640 4.17 4.04 0.13 0.09
    干燥EDTA血浆      9,314 3.97 4.04 0.07 0.09
    干燥EDTA血浆      9,249 3.97 4.04 0.07 0.09
    干燥EDTA血浆      19,981 4.3 4.28 0.02 0.03
    干燥EDTA血浆      19,816 4.3 4.28 0.02 0.03
    干燥EDTA血浆     16,788 4.23   4.28     0.05 0.03
    干燥EDTA血浆     21,757 4.34   4.44     0.1 0.09
    干燥EDTA血浆     25,155 4.4   4.44     0.04 0.09
    干燥EDTA血浆     37.087 4.57   4.44     0.13 0.09
    干燥EDTA血浆     1,275 3.11   3.19     0.08 0.05
    干燥EDTA血浆     1,837 3.26   3.19     0.07 0.05
    干燥EDTA血浆     1,590 3.2   3.19     0.01 0.05
    干燥EDTA血浆     1,037 3.02   3.04     0.02 0.05
    干燥EDTA血浆     981 2.99   3.04     0.05 0.05
    干燥EDTA血浆     1,274 3.11   3.04     0.07 0.05
总的LOG10平均方差＝0.05
设备试剂盒样本于测试前在环境温度下被干燥储存7天。
N＝18(6样本×各3个重复)
实施例7
使用来自设备试剂盒的重建样品的TRUGENE HCV 5’NC基因分型试验
在这项研究中，HCV 5’CN基因型从由140μl的体积为1.0 ml的解冻或重建血浆提取的RNA而得到。使用现有技术中已知的QIAGEN QIAamp病毒RNA微型试剂盒提取RNA。所有的基因分型试验使用BAYERTRUGENE HCV 5’NC基因分型试剂盒以及也是本领域已知的OpenGeneDNA测序系统进行。设备试剂盒HCV 5’NC基因分型结果与从冰冻血浆得到的结果相比较，HIV/HCV混合感染样品的基因分型结果的概述在表5(A)、5(B)和5(C)中示出。
表5(A)
                  混合感染样品#1
    来自冰冻血浆 滤纸基质d7柱制备(post prep)
    基因型：2b 基因型：2b
表5(B)
              混合感染样品#1
    来自冰冻血浆 滤纸基质d7柱制备(post prep)
    基因型：3 基因型：3a
表5(C)
               混合感染样品#1
    来自冰冻血浆 滤纸基质d7柱制备(post prep)
    基因型：1a 基因型：1a
实施例8
比较在经处理的患者样品上的冰冻血浆和新的干燥血浆运输培养基(设备试剂盒)之间的病毒载量和抗性基因分型
方法：
病毒载量、RNA提取、和基因分型：HIV-1病毒载量的测定使用标准的或超灵敏的1.5版AMPLICOR HIV-1 MONITOR测试(RocheDiagnositcs，Indianapolis，IN)、VERSANTHIV-1 RAN 3.0试验(bDNA)(Bayer Healthcare，Tarrytown，NY)或NucliSensHIV-1 QT试验(bioMerieux，Durham，NC)。用于基因分型的所有样品的总病毒RNA使用QIAamp病毒RNA微型试剂盒(Qiagen，Valencia，CA)提取。HIV-1基因型使用TRUGENEHIV-1基因分型试剂盒(Bayer Healthcare)和HIV-I GeneTanker基因分型完全试验(Research Think Tank，Inc)的任一种或两种测定。HCV的基因型使用TRUGENE HCV 5′NC基因分型试剂盒(Bayer Healthcare)测定。所有的测序、数据处理和报告使用OpenGeneDNA测序系统(BayerHealthcare)进行。
设备基质(图1A和1B)具有1mL的最大容量。1mL体积的血浆被添加到每种基质，其被允许在生物安全柜中风干4-5小时，之后被包装在设备试剂盒试管中并在环境温度下被储存或装运。干燥的基质以适合体积的重建缓冲液再水合以回收1mL的重建血浆。
使用设备试剂盒的Amplicor病毒载量分析内的再现性：三种基质被制备用于六个任意选择的HIV-1阳性血浆样本(N＝18)的每一个。基质样本在制备后的第7天被重建和回收并用于测定超灵敏AMPLICOR病毒载量试验的分析内病毒载量的再现性。
使用设备试剂盒的Versant病毒载量分析内的再现性：六种基质被制备用于来自HIV-1阳性样本(N＝18)的三个连续稀释的每一个。基质样本在制备后的第1天被重建和回收并用于测定Versant病毒载量试验的分析内病毒载量的再现性。
使用设备试剂盒的NucliSens病毒载量分析内的再现性：五种基质被制备用于三个任意选择的HIV-1阳性血浆样本(N＝15)的每一个。
基质样本在制备后的第3.5天被重建和回收并用于测定NucliSens病毒载量试验的分析内病毒载量的再现性。
HIV-1基因分型的稳定性：带有之前测定的病毒载量的三种存档的HIV-1阳性血浆样品被任意选择以制备用于基因型稳定性测试的设备基质。两组同样的基质被制备用于根据以上所述方法的每个样品。干燥包装的基质在环境温度下被储存直到7天。用于每组基质的重建血浆分别在1天或7天被回收。对于每个样品，整个回收体积被提取。根据制造商的方案使用TRUGENE HIV-1基因分型试剂盒，基因分型在所有样品上进行。然后，基质的基因型与之前测定的冰冻血浆衍生的基因型相比较。
HIV-1/HCV混合感染：对于三种HIV-1/HCV混合感染血浆样品的每一种，单独的基质和冰冻血浆的部分可以被制备，通过外部的实验室和过夜的载运到Research Think Tank。血浆部分在干冰上被载运，然而设备试剂盒样本在环境温度下被分开载运。收到后，基质样本在环境温度下被储存直到被重建用于制备后第7天的测试。相应的冰冻血浆被解冻用于在平行的第7天中测试。所有样本使用标准AMPLICOR病毒载量试验被双份地分析病毒载量。每种样品被提取140μl体积用于总RNA(HIV-1和HCV)，然后使用TRUGENE HIV-1、HIV-1 GeneTanker和HCV TRUGENEHCV 5’NC试剂盒，根据制造商的方案基因分型。
表型：从相匹配的设备试剂盒和冰冻血浆的HIV-1/HCV混合感染样本提取的RNA被进行PhenoscriptTM(VIRalliance，Paris，France)表型分析。
结果：
设备试剂盒鉴定：设备试剂盒由有吸收力的用于干燥血浆样本的制备的纤维性基质和干燥剂储存/运输试管构成。基质得到近似1.035+/-0.03mL的回收血浆体积。在包装前，设备试剂盒样本于环境温度在生物安全柜中被干燥最少4.5小时。病毒载量试验：使用标准AMPLICOR HIV-1和VERSANT HIV-1试验的相匹配的冰冻的和设备试剂盒干燥的血浆样本之间的平均log10偏差分别是0.36和0.51(表6A和B；分别是用于9个任意选择样本的标准Roche病毒载量和用于12个任意选择样本的BayerbDNA HIV-1病毒载量)。对设备试剂盒进行的分析内数量的再现性试验表明用于在第7天的超灵敏AMPLICORHIV-1试验的总Log10平均方差为0.05(表4)、用于在第1天的VERSANT HIV-1试验的为0.05(表3)和用于在第3.5天的NucliSens HIV-1 QT试验的为0.06(表7)。从设备试剂盒样本得到的病毒载量值一贯性的低于从相匹配的冰冻血浆样本得到的那些值。
基因分型试验：在相匹配的设备试剂盒和冰冻血浆样本之间产生的序列质量是相当的。但是，在几个序列中，设备试剂盒样本呈现为增加的序列质量(数据未示出)。使用TRUGENE HIV-1和/或HIV-1 GeneTanker基因分型试剂盒而得到的突变分布(mutation profile)呈现为相匹配的设备试剂盒和冰冻血浆样本之间的高度一致性(表1和2)。不管基因型测试前的HIV-1病毒载量、储存时间或装运条件，这种一致性是一贯的。在匹配的混合感染的设备试剂盒和冰冻血浆样本之中，存在使用TRUGENEHCV 5’NC试剂盒的HCV基因型水平的100％一致性。然而，样品37和39是在亚型水平是一致的，对于样品38的血浆样本不能够测定HCV亚型。表型：表型结果成功地从所有匹配的HIV-1/HCV混合感染的设备试剂盒和冰冻血浆样本得到。
表6A
样本 说明     RNA拷贝/mL RNA Log10    Log10偏差
      1         血浆设备试剂盒     23,157,87       4.33.9     0.4
      2         血浆设备试剂盒     544,25231,24       5.75.3     0.3
      3         血浆设备试剂盒     33,1720,36       4.54.3     0.2
      4         血浆设备试剂盒     4,102,49       3.63.4     0.2
      5         血浆设备试剂盒     394,70106,41       5.65.0     0.5
      6         血浆设备试剂盒     130,5454,63       5.14.7     0.3
      7         血浆设备试剂盒     11,286,53       4.03.8     0.2
      8         血浆设备试剂盒     601,85397,27       5.75.6     0.1
      9         血浆设备试剂盒     4,731,15       3.63.0     0.6
表6B
样品 说明     RNA拷贝/mL RNA Log10     Log10偏差
     1     血浆设备试剂盒     18,204,88     4.23.6     0.5
     1     血浆设备试剂盒     49,2216,55     4.64.2     0.4
     1     血浆设备试剂盒     ＜7＜7     NANA     NA
     1     血浆设备试剂盒     ＜7＜7     NANA     NA
     1     血浆设备试剂盒     ＜7＜7     NANA     NA
     1     血浆设备试剂盒     458,60224,34     5.65.3     0.3
     1     血浆设备试剂盒     4110     2.62.0     0.6
     1     血浆设备试剂盒     26,117,86     4.43.9     0.5
     1     血浆设备试剂盒     40,8512,05     4.64.0     0.5
     1     血浆设备试剂盒     2,0837     3.32.5     0.7
     2     血浆设备试剂盒     225,3688,64     5.34.9     0.4
     2     血浆设备试剂盒     32,4811,19     4.54.0     0.4
表7
样品 说明 RNA拷贝/mL RNALog10    平均RNALog10 Mean Log10方差*
    3     设备试剂盒设备试剂盒设备试剂备设备试剂盒设备试剂盒设备试剂盒      8764525981   2.92.82.72.72.9 2.8 0.0
    3     设备试剂盒设备试剂备设备试剂盒设备试剂盒设备试剂盒设备试剂盒      16,7021,5019,0519,5522,37   4.24.34.24.24.3 4.2 0.0
    3     设备试剂盒设备试剂盒设备试剂盒设备试剂盒设备试试盒      130,00110,5095,00120,00138,00   5.15.04.95.05.1 5.0 0.0

Claims (23)

1.一种用于收集、储存或运输含有所研究分析物的生物样本的设备，所述设备包括：
(a)容器，其定义了具有侧壁、底面和可开启盖子的内部空间；
(b)所述容器内的基质，其吸收至少0.1ml的包括所述生物样本的液态悬浮液，并且当饱和时其被压缩至少50％的所述基质的体积；及
(c)所述容器内的干燥剂，其与所述基质蒸汽连通以干燥所述液态悬浮液。
2.如权利要求1所述的设备，其中所述基质吸收至少0.5ml的包括所述生物样本的所述液态悬浮液。
3.如权利要求1所述的设备，其中所述基质吸收1.0ml的包括所述生物样本的所述液态悬浮液。
4.如权利要求1所述的设备，其中所述基质被压缩至少75％的所述基质的体积以释放部分所述生物样本。
5.如权利要求1所述的设备，其中所述基质被压缩至少90％的所述基质的体积以释放部分所述生物样本。
6.如权利要求1所述的设备，其中所述基质是选自圆柱体、立方体、球体、金字塔形或锥形的三维形状。
7.如权利要求1所述的设备，其中所述基质是大约长20mm和直径8mm的圆柱体形状。
8.如权利要求1所述的设备，其中所述基质包括吸收材料，所述材料选自以下物质：醋酸纤维素纤维、纤维素、硝化纤维素、羧甲基纤维素、亲水聚合物、聚丙烯、聚酯、聚酰胺、碳水化合物聚合物、聚四氟乙烯、棉、玻璃纤维及其混合物。
9.如权利要求1所述的设备，其中所述基质是从所述容器可移动的。
10.如权利要求1所述的设备，其中所述基质可移动地安装于所述盖子上的支持物内。
11.如权利要求1所述的设备，其中所述所研究分析物选自核酸、蛋白质、碳水化合物、脂类、全细胞、细胞片段、全病毒和病毒片段。
12.如权利要求1所述的设备，其中所述所研究分析物是包括DNA或RNA的核酸。
13.如权利要求1所述的设备，其中所述生物样本选自以下物质：全血、血浆、血清、淋巴、滑液、尿、唾液、痰、精液、阴道灌洗物、骨髓、脑脊索液、生理体液、病理体液、及其混合物。
14.如权利要求1所述的设备，其中所述液态悬浮液包括的所述生物样本还包括细胞悬浮液、液态提取物、组织匀浆、来自DNA或RNA合成的培养基、盐水或其混合物。
15.如权利要求1所述的设备，其中所述干燥剂选自以下物质：蒙脱石粘土、氯化锂、活性铝土、碱性硅铝酸盐、DQ11煤砖、硅胶、分子筛、硫酸钙、和氧化钙。
16.一种用于收集、储存或运输含有所研究分析物的生物样本的方法，其中所述生物样本在如权利要求1-15任一项所述的设备中，所述方法包括：
(a)将包括含有所研究分析物的所述生物样本的液态悬浮液施加到所述设备的所述基质；及
(b)密封所述设备上的所述盖子用于收集、储存或运输。
17.如权利要求16所述的方法，其还包括施加稳定化液体到所述基质的中间步骤。
18.如权利要求16-17任一项所述的方法，其中所述所研究分析物是包括DNA或RNA的任一种或两种的核酸，其中所述生物样本包括至少500ng到1μg的所述核酸。
19.一种用于从权利要求1-15任一项所述的设备中的基质回收包括所研究分析物的生物样本的方法，所述方法包括：
(a)施加重建缓冲液到所述基质以使所述生物样本再水合；及
(b)压缩所述基质以释放部分所述生物样本。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述重建缓冲液包括任选地添加叠氮化钠或其他抗微生物剂物的1X磷酸盐缓冲盐水(PBS)或不含核酸酶的水。
21.如权利要求19所述的方法，其还包括在压缩所述基质之前从所述容器移出所述基质。
22.如权利要求19所述的方法，其中压缩通过将所述基质置于注射器筒中并对注射器柱塞施加力而实现。
23.一种用于收集、储存或运输包括所研究分析物的生物样本的试剂盒，所述试剂盒包括：
(a)如权利要求1-15任一项所述的设备，
(b)重建缓冲液，
(c)压缩设备，及
(d)用于制备和回收所述生物样本的方案。
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