CN1897936A

CN1897936A - 环状胍、含有这种化合物的组合物及其使用方法

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Publication number: CN1897936A
Application number: CNA2004800380819A
Authority: CN
Inventors: E·R·帕米; 罗纳德·M·金; E·A·劳斯; D·R·施米德特; C·J·辛兹; 常江
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2003-12-19
Filing date: 2004-12-15
Publication date: 2007-01-17
Also published as: WO2005065680A1; JP2007514794A; AU2004312001B2; EP1699453A1; EP1699453A4; CA2547785A1; US7301036B2; US20070105930A1; AU2004312001A1

Abstract

本发明涉及环状胍、含有这种化合物的组合物和治疗方法。该化合物是胰高血糖素受体拮抗剂，并因此可有效用于治疗、预防或延迟II型糖尿病的发病。

Description

环状胍、含有这种化合物的组合物及其使用方法

发明背景

本发明涉及环状胍衍生物、含有这种化合物的组合物和治疗II型糖尿病的方法。

糖尿病是由许多病因因素引起的疾病，其特征是在口服葡萄糖耐量试验期间或给予葡萄糖之后在禁食状态，血浆葡萄糖水平升高(高血糖症)。真正糖尿病(例如，在禁食状态的血糖水平≥126mg/dL)与心血管发病和致死率提前和升高有关，并直接和间接地与各种代谢性病症有关，包括脂类、脂蛋白和载脂蛋白代谢的变化。

患有非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)的患者，大约占糖尿病患者的95％，常常显示血清脂类例如胆固醇和甘油三酯的水平升高，并具有不良的血液脂类特性，具有高LDL-胆固醇水平和低HDL-胆固醇水平。因此那些患有II型糖尿病的患者增加了形成大血管和微血管并发症的危险，包括冠心病、中风、外周血管疾病、高血压症(例如，在安静状态血压≥130/80mmHg)、肾病、神经病变和视网膜病。

与非糖尿病患者相比较，患有II型糖尿病的患者特异地呈现出血浆胰岛素水平升高；这些患者在主要的胰岛素-敏感组织(肌肉，肝和脂肪组织)中对于葡萄糖和脂类代谢的胰岛素刺激作用已经形成了耐受性。因此，II型糖尿病至少在疾病的自然发展初期，其特征主要是胰岛素耐受性而不是胰岛素生成减少，导致肌肉中的葡萄糖吸收、氧化和贮存不充分，不能充分抑制脂肪组织中的脂解，肝产生和分泌过量葡萄糖。对于胰岛素敏感性降低的实际效果是在血液循环中的高胰岛素、而血浆葡萄糖没有适当减少(高血糖症)。血胰岛素增多是形成高血压症的危险因素，并有助于形成血管病。

胰高血糖素充当减弱胰岛素作用的主要的调控激素，通过肝脏糖异生的抑制来减弱胰岛素的效果，并通常因血糖水平下降而由胰岛中的α-细胞分泌。激素与引发糖原分解的肝细胞中的特定受体结合，并通过cAMP-介导作用增加糖异生。

这些反应产生葡萄糖(例如肝脏的葡萄糖产物)，通过防止血糖水平显著下降来帮助保持血糖正常。

除循环胰岛素的水平升高之外，II型糖尿病的血浆胰高血糖素的水平升高，和肝脏葡萄糖产生的速率增加。胰高血糖素的拮抗剂可在肝脏中有效提高胰岛素响应性、降低葡糖异生的速率和降低肝葡萄糖排出量的速率，使血浆葡萄糖水平降低。

发明概述

本发明涉及式I表示的化合物：

或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中：

R¹表示H或独立地选自：

a)OH，卤素，CO₂R^a，C(O)NR^bR^c，NR^bR^c，CN或S(O)_pR^d；

b)C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_2-10炔基，OC_1-10烷基，OC_3-10烯基和OC_3-10炔基，所述基团任选被下列基团取代：

(1)1-5个卤素基团直至全卤代烷基；

(2)1个氧代基团；

(3)1-2个OH基；

(4)1-2个C_1-10烷氧基，每个任选被下列取代：至多五个卤素或全卤代烷氧基、1个OH或CO₂R^a基团；

(5)1个CO₂R^a或S(O)_pR^d；

(6)1-2个芳基，Hetcy或HAR基团，每个任选被下列取代：

(a)1-5个卤素基团，

(b)1个OH，CO₂R^a，CN，S(O)_pR^d，NO₂或C(O)NR^bR^c，

(c)1-2个C_1-10烷基或烷氧基，每个任选被下列取代：1-5个卤素，直至全卤代烷基，和1-2个OH或CO₂R^a基团；和

(d)1-2个苯基环，每个任选被下列取代：1-5个卤素基团至全卤素，1-3个C_1-10烷基或烷氧基，每个进一步任选被1-5个卤素直至全卤素或1-2个羟基或CO₂R^a基团取代；

c)芳基，HAR，-O-芳基，-O-HAR和-O-Hetcy，每个任选被下列取代：

(1)1-3个C_1-10烷基，C_2-10烯基或C_2-10炔基，任选被1-5个卤素基团取代；1-2个OH基团；任选被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代的苯基，其中烷基和烷氧基进一步任选被1-3个卤素基团取代；CO₂R^a；CN或S(O)_pR^d基团；和

(2)1-3个C_1-10烷氧基，其烷基部分任选被下列基团取代：1-5个卤素基团、1-2个OH；任选被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代的苯基，烷基和烷氧基进一步任选被1-3个卤素基团、CO₂R^a、CN或S(O)_pR^d基团取代；

所述芳基、HAR、Hetcy-O-芳基、-O-HAR和-O-Hetcy基团c)在碳上进一步任选被选自下列基团取代；

(3)1-5个卤素基团；

(4)1-2个OH基；

(5)1个S(O)_pR^d，NO₂或CN基团；

(6)1-2个CO₂R^a；

(7)-C(O)NR^bR^c；

每个R²表示H或独立地选自：

a)OH，卤素，CO₂R^a，C(O)NR^bR^c，NR^bR^c，CN或S(O)_pR^d；

b)C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_2-10炔基，OC_1-10烷基，OC_3-10烯基和OC_3-10炔基，所述基团任选被下列取代：

(1)1-5个卤素基团直至全卤代烷基；

(2)1个氧代基团；

(3)1个OH基；

(4)1个C_1-10烷氧基，每个任选被下列取代：至多五个卤素或全卤代烷氧基、1个OH或CO₂R^a基团；

(5)1个CO₂R^a或S(O)_pR^d；

(6)1个芳基，Hetcy或HAR基团，每个任选被下列取代：

(a)1-5个卤素基团，

(b)1个OH，CO₂R^a，CN，S(O)_pR^d，NO₂或C(O)NR^bR^c，

(c)1-2个C_1-10烷基或烷氧基，每个任选被下列取代：1-5个卤素至全卤代烷基，和1-2个OH或CO₂R^a基团；和

(d)1-2个苯基环，每个任选被下列取代：1-5个卤素基团至全卤素取代；1-3个C_1-10烷基或烷氧基，每个进一步任选被1-5个卤素直至全卤素取代；和1-2个羟基或CO₂R^a基团；

c)芳基，HAR，-O-芳基，-O-HAR和-O-Hetcy，每个任选被下列取代：

(1)1-3个C_1-10烷基，C_2-10烯基或C_2-10炔基，任选被1-5个卤素基团、1-2个OH、苯基、CO₂R^a、CN或S(O)_pR^d基团取代；

(2)1-3个C_1-10烷氧基，烷基部分任选被1-5个卤素基团、1-2个OH、苯基、CO₂R^a、CN或S(O)_pR^d基团取代；

所述芳基、HAR或Hetcy基团c)在碳上进一步任选被选自下列的基团取代；

(3)1-5个卤素基团至全卤素；

(4)1个OH基；

(5)1个S(O)_pR^d，NO₂或CN基团；

(6)1个CO₂R^a；

R³选自：

a)C_1-10烷基或C_2-10烯基，每个任选被下列取代：

1-5个卤素基团至全卤素；

1-2个OH，C_1-3烷氧基或卤代C_1-3烷氧基；

1-2个NR^cR^d基团；和

1-2个芳基、HAR或Hetcy基团，每个任选被1-3个卤素基团和1-2个选自下列的基团取代：CN，NO₂，C_1-3烷基，卤素C_1-3烷基，C_1-3烷氧基和卤素C_1-3烷氧基，

b)芳基、HAR或Hetcy基团；每个任选被1-3个卤素基团和1-2个选自下列的基团取代：CN、NO₂、C_1-3烷基、卤素C_1-3烷基、C_1-3烷氧基和卤素C_1-3烷氧基；

R⁴独立地选自：芳基、HAR或Hetcy，每个任选被下列取代：

(1)1-3个C_1-14烷基，C_2-10烯基或C_2-10炔基，任选被1-5个卤素基团、1-2个OH、CO₂R^a、CN或S(O)_pR^d基团或任选被下列取代的苯基：

1-5个卤素基团至全卤素；1-3个C_1-10烷基或烷氧基，每个进一步任选被1-5个卤素直至全卤素或1-2个羟基或CO₂R^a基团取代；

(2)1-3个C_1-10烷氧基或C_3-10链烯氧基，其烷基部分任选被下列取代：1-5个卤素基团、1-2个OH、CO₂R^a、CN、S(O)_pR^d和任选被下列取代的苯基：1-5个卤素基团至全卤素，1-3个C_1-10烷基或烷氧基，每个进一步任选被1-5个卤素直至全卤素或1-2个羟基或CO₂R^a基团取代；

(3)1-2个芳基，HAR或Hetcy，O芳基，OHAR，或OHetcy基团，每个任选被下列取代：

(i)1-3个卤素基团；

(ii)1-2个C_1-10烷基，C_2-10烯基或C_2-10炔基，每个任选被1-5个卤素基团、1-2个OH、苯基、CO₂R^a、CN或S(O)_pR^d基团取代；

(iii)1-2个C_1-10烷氧基，其烷基部分任选被1-5个卤素基团、1-2个OH、苯基、CO₂R^a、CN或S(O)_pR^d基团取代；和

(iv)1-2个CO₂R^a，S(O)_pR^d，CN，NR^bR^c，NO₂或OH基；所述芳基、HAR或Hetcy基团R⁴在碳上进一步任选被选自下列的基团取代；

(4)1-5个卤素基团；

(5)1-2个OH基；

(6)1个S(O)_pR^d，NO₂或CN基团；

(7)1-2个CO₂R^a；

R⁵代表H或C_1-6烷基；

R⁶选自H、OH、F或C_1-3烷基；

R⁷是H或F，或R⁶和R⁷合并在一起并表示氧代；

R⁸表示H或C_1-6烷基，任选被OH和1-5个卤素基团直至全卤素取代；

R⁹表示H，卤素，OH，C_1-6烷基，任选被1-5个卤素基团直至全卤素取代，或C_1-6烷氧基，任选被1-3个卤素基团直至全卤素取代，

或当R⁹在苄型基团的邻位时，R⁸和R⁹可以结合在一起，并表示-(CH₂)_2-4-或-O-(CH₂)_1-3-基团；

R^a是H或C_1-10烷基，任选被苯基、OH、OC_1-6烷基、CO₂H、CO₂C_1-6烷基和1-3个卤素基团取代；

R^b是H或C_1-10烷基；

R^c是H或独立地选自：

(a)C_1-10烷基，任选被OH、OC_1-6烷基、CO₂H、CO₂C_1-6烷基和1-3个卤素基团取代；

(b)芳基或Ar-C_1-6烷基，每个任选被1-5个卤素和1-3个选自下列的成员取代：CN，OH，C_1-10烷基和OC_1-10烷基，所述烷基和烷氧基进一步任选被1-5个卤素基团最高至全卤素取代；

(c)Hetcy或Hetcy-C_1-6烷基，任选被1-5个卤素基团和1-3个选自下列的基团取代：氧代，C_1-10烷基和OC_1-10烷基，所述烷基和烷氧基进一步任选被1-5个卤素基团最高至全卤素取代；和

(d)HAR或HAR-C_1-6烷基，任选被1-5个卤素基团和1-3个选自下列的基团取代：C_1-10烷基和OC_1-10烷基，所述烷基和烷氧基任选被1-5个卤素基团最高至全卤素取代；

R^d是C_1-10烷基，芳基或Ar-C_1-10烷基；

m是选自0、1和2的整数；

n是选自0至6的整数；

p是选自0、1和2的整数，和

当m和n中的至少一个不是0时，Z选自CO₂R^a、5-四唑基和5-(2-氧代-1，3，4-二唑基)，当m和n都是0时，Z选自5-四唑基和5-(2-氧代-1，3，4-二唑基)。

发明详述：

本文使用下面所定义的术语详细地描述了本发明，除非另作说明。

“烷基”，以及具有前缀“alk”的其他基团，例如烷氧基、烷醇等等，是指可以是直链、支链或环状、或其组合的、含有指明数目碳原子的碳链。如果数目没有详细说明，直链或支链烷基意味着1-10个碳原子。烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲-和叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基等等。环烷基是烷基的子集；如果没有详细说明原子数目，形成1-3个稠合碳环意味着3-10个碳原子。环烷基的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，十氢萘基等等。

“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键、且可以是直链或支链或其组合的碳链。烯基的例子包括乙烯基，烯丙基，异丙烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，1-丙烯基，2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，等等。

“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键、且可以是直链或支链或其组合的碳链。炔基的例子包括乙炔基，炔丙基，3-甲基-1-戊炔基，2-庚炔基等等。

“芳基”(Ar)是指含有6-12个碳原子的单和双环的芳香环。芳基的例子包括苯基，萘基，茚基等等。“芳基”还包括与芳基稠合的单环。例子包括四氢萘基、茚满基等等。

“杂芳基”(HAR)是指含有至少一个选自O、S和N杂原子的单或双环芳香环或环系，每个环含有5至6个原子。例子包括吡咯基，异唑基，异噻唑基，吡唑基，吡啶基，唑基，二唑基，噻二唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，呋喃基，三嗪基，噻吩基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，苯并唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，呋喃并(2，3-b)吡啶基，喹啉基，吲哚基，异喹啉基等等。杂芳基还包括与非芳香或部分芳香的杂环稠合的芳香杂环基团、和与环烷基环稠合的芳香杂环基团。杂芳基还包括这种带电荷形式的基团，例如吡啶。

“杂环基”(Hetcy)是指含有至少一个选自N、S和O杂原子的单和双环的饱和环和环系，每个所述环有从3到10个原子，其联结点可以是碳或氮。“杂环基”的例子包括吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，咪唑烷基，2，3-二氢呋喃并(2，3-b)吡啶基，苯并嗪基，四氢氢喹啉基，四氢异喹啉基，二氢吲哚基，等等。该术语还包括非芳香的部分不饱和的单环，例如通过氮连接的2-或4-吡啶酮或N-取代的-(1H，3H)-嘧啶-2，4-二酮(N-取代脲嘧啶)。此外，杂环基包括这种带电荷形式的部分，例如哌啶。

“卤素”(Halo)包括氟，氯，溴和碘。

在其最宽的方面，公开了式I代表的化合物：

或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中：

R¹表示H或独立地选自：

a)OH，卤素，CO₂R^a，C(O)NR^bR^c，NR^bR^c，CN或S(O)_pR^d；

(1)1-5个卤素基团直至全卤代烷基；

(2)1个氧代基团；

(3)1-2个OH基；

(5)1个CO₂R^a或S(O)_pR^d；

(6)1-2个芳基，Hetcy或HAR基团，每个任选被下列取代：

(a)1-5个卤素基团，

(b)1个OH，CO₂R^a，CN，S(O)_pR^d，NO₂或C(O)NR^bR^c，

(d)1-2个苯基环，每个任选被下列取代：1-5个卤素基团至全卤素，1-3个C_1-10烷基或烷氧基，每个进一步任选被1-5个卤素最高至全卤素或1-2个羟基或CO₂R^a基团取代；

c)芳基，HAR，-O-芳基，-O-HAR和-O-Hetcy，每个任选被下列取代：

(1)1-3个C_1-10烷基，C_2-10烯基或C_2-10炔基，任选被下列基团取代：1-5个卤素基团；1-2个OH基；任选被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代的苯基，其中烷基和烷氧基进一步任选被1-3个卤素基团取代；CO₂R^a；CN或S(O)_pR^d基团；和

(2)1-3个C_1-10烷氧基，其烷基部分任选被下列基团1-5个卤素基团、1-2个OH取代；任选被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代的苯基，烷基和烷氧基进一步任选被1-3个卤素基团取代；CO₂R^a；CN或S(O)_pR^d基团；

(3)1-5个卤素基团；

(4)1-2个OH基；

(5)1个S(O)_pR^d，NO₂或CN基团；

(6)1-2个CO₂R^a；

(7)-C(O)NR^bR^c；

每个R²表示H或独立地选自：

a)OH，卤素，CO₂R^a，C(O)NR^bR^c，NR^bR^c，CN或S(O)_pR^d；

(1)1-5个卤素基团直至全卤代烷基；

(2)1个氧代基团；

(3)1个OH基；

(5)1个CO₂R^a或S(O)_pR^d；

(6)1个芳基，Hetcy或HAR基团，每个任选被下列取代：

(a)1-5个卤素基团，

(b)1个OH，CO₂R^a，CN，S(O)_pR^d，NO₂或C(O)NR^bR^c，

(d)1-2个苯基环，每个任选被下列取代：1-5个卤素基团至全卤素；1-3个C_1-10烷基或烷氧基，每个进一步任选被1-5个卤素至全卤素取代；和1-2个羟基或CO₂R^a基团；

c)芳基，HAR，Hetcy，-O-芳基，-O-HAR和-O-Hetcy，每个任选被下列取代：

(3)1-5个卤素基团至全卤素；

(4)1个OH基；

(5)1个S(O)_pR^d，NO₂或CN基团；

(6)1个CO₂R^a；

R³选自：

a)C_1-10烷基或C_2-10烯基，每个任选被下列取代：

1-5个卤素基团至全卤素；

1-2个OH，C_1-3烷氧基或卤素C_1-3烷氧基；

1-2个NR^cR^d基团；和

1-2个芳基、HAR或Hetcy基团，每个任选被1-3个卤素基团和1-2个选自下列的基团取代：CN，NO₂，C_1-3烷基，卤代C_1-3烷基，C_1-3烷氧基和卤代C_1-3烷氧基，

b)芳基、HAR或Hetcy，每个任选被1-3个卤素基团和1-2个选自下列的基团取代：CN、NO₂、C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、C_1-3烷氧基和卤代C_1-3烷氧基；

R⁴独立地选自：芳基、HAR或Hetcy，每个任选被下列取代：

(1)1-3个C_1-14烷基，C_2-10烯基或C_2-10炔基，任选被1-5个卤素基团、1-2个OH、CO₂R^a、CN或S(O)_pR^d基团取代或任选被下列取代的苯基；

(3)1-2个芳基，HAR或Hetcy，O芳基，OHRA或OHetcy基团，每个任选被下列取代：

(i)1-3个卤素基团；

(ii)1-2个C_1-10烷基，C_2-10烯基或C_2-10炔基，每个任选被下列取代：1-5个卤素基团，1-2个OH，苯基，CO₂R^a，CN或S(O)_pR^d基团；

(iii)1-2个C_1-10烷氧基，其烷基部分任选被下列取代：1-5个卤素基团，1-2个OH，苯基，CO₂R^a，CN或S(O)_pR^d基团；和

(4)1-5个卤素基团；

(5)1-2个OH基；

(6)1个S(O)_pR^d，NO₂或CN基团；

(7)1-2个CO₂R^a；

R⁵代表H或C_1-6烷基；

R⁶选自H、OH、F或C_1-3烷基；

R⁷是H或F，或R⁶和R⁷合并在一起并表示氧代；

R^b是H或C_1-10烷基；

R^c是H或独立地选自：

(b)芳基或Ar-C_1-6烷基，每个任选被1-5个卤素和1-3个选自下列的成员取代：CN，OH，C_1-10烷基和OC_1-10烷基，所述烷基和烷氧基任选被1-5个卤素基团至全卤素取代；

R^d是C_1-10烷基，芳基或Ar-G_1-10烷基；

m是选自0、1和2的整数；

n是选自0至6的整数；

p是选自0、1和2的整数，和

使人感兴趣的本发明的一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中R¹选自：H，卤素，C_1-10烷基和OC_1-10烷基，所述烷基和O-烷基任选被1-5个卤素基团至全卤代烷基或全卤代烷氧基取代。在该子集内，所有的其它变量与式I的最初定义相同。

更特别地，使人感兴趣的的本发明的一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中R¹选自：H，卤素，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，所述烷基和烷氧基任选被1-3个卤素基团取代。在该子集内，所有的其它变量与式I的最初定义相同。

使人感兴趣的本发明的另一个方面涉及式I的化合物，其中每个R²表示H或独立地选自：

a)卤素或S(O)_pR^d；其中p是2，R^d表示C_1-10烷基；

b)C_1-10烷基，C_2-10烯基，OC_1-10烷基和OC_3-10烯基，所述基团任选被下列取代：

(1)1-5个卤素基团直至全卤代烷基；

(2)1个C_1-10烷氧基，每个任选被下列取代：至多五个卤素或全卤代烷氧基、1个OH或CO₂R^a基团；

(3)1个芳基或HAR基团，每个任选被下列取代：

(a)1-5个卤素基团，

(b)1-2个C_1-10烷基或烷氧基，每个任选被下列取代：1-5个卤素最高至全卤代烷基，和1-2个OH或CO₂R^a基团；

c)芳基或HAR，每个任选被下列取代：

(1)1-2个C_1-10烷基，任选被1-5个卤素基团取代；

(2)1-2个C_1-10烷氧基，其烷基部分任选被1-5个卤素基团取代；

所述芳基或HAR在碳上进一步任选被1-3个卤素基团最多至全卤素取代。在该子集内，所有的其它变量与式I的最初定义相同。

更特别地，使人感兴趣的的本发明的一个方面涉及式I的化合物，其中一个R²基团表示H、另一个表示H或选自：

a)卤素或S(O)_pR^d；其中p是2，R^d表示C_1-10烷基；

b)C_1-10烷基，C_2-10烯基，OC_1-10烷基或OC_3-10烯基，所述基团任选被下列取代：

(1)1-5个卤素基团直至全卤代烷基；

(3)1个芳基或HAR基团，每个任选被下列取代：

(a)1-5个卤素基团，

(b)1-2个C_1-10烷基或烷氧基，每个任选被下列取代：1-5个卤素最多至全卤代烷基，和1-2个OH或CO₂R^a基团；

c)芳基或HAR，每个任选被下列取代：

(1)1-2个C_1-10烷基，任选被1-5个卤素基团取代；

(2)1-2个C_1-10烷氧基，其烷基部分任选被1-5个卤素基团取代；

所述芳基或HAR在碳上进一步任选被1-3个卤素基团最多至全卤素取代。

在该子集内，所有的其它变量与式I的最初定义相同。

更加特别地，使人感兴趣的本发明的一个方面涉及式I的化合物，其中：

一个R²基团表示H、另一个表示H或选自：

a)卤素或S(O)_pR^d；其中p是2，R^d表示C_1-2烷基；

b)C_1-4烷基，C_2-4烯基，OC_1-4烷基或OC_3-4烯基，所述基团任选被下列取代：

(1)1-5个卤素基团直至全卤代烷基；

(2)1个C_1-4烷氧基，任选被最高至3个卤素或全卤代烷氧基取代；

(3)1个芳基或HAR基团，每个任选被下列取代：

(a)1-3个卤素基团，

(b)1个C_1-4烷基或烷氧基，每个任选被下列取代：1-3个卤素基团、最高至全卤代烷基；

c)芳基或HAR，每个任选被下列取代：

(1)1-2个C_1-4烷基，任选被1-3个卤素基团取代；

(2)1-2个C_1-4烷氧基，其烷基部分任选被1-3个卤素基团取代；

所述芳基或HAR在碳上进一步任选被1-3个卤素基团最高至全卤素取代。

在该子集内，所有的其它变量与式I的最初定义相同。

使人感兴趣的本发明的另一个方面涉及式I的化合物，其中R³选自：

a)C_1-6烷基，任选被下列取代：

1-3个卤素基团最高至全卤素；

1个OH，C_1-3烷氧基或卤代C_1-3烷氧基；

1个NR^cR^d基团；和

1个芳基或HAR基团，每个任选被1-3个卤素基团和1-2个选自下列的基团取代：C_1-3烷基，卤代C_1-3烷基，C_1-3烷氧基和卤代C_1-3烷氧基，

b)芳基或HAR基团，每个任选被1-3个卤素基团和1-2个选自下列的基团取代：C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、C_1-3烷氧基和卤代C_1-3烷氧基。在该子集内，所有的其它变量式I的最初定义相同。

更加特别地，使人感兴趣的本发明的一个方面涉及式I的化合物，其中R³选自：

a)C_1-6烷基，任选被下列取代：

1-3个卤素基团最多至全卤素；

1个C_1-3烷氧基或卤代C_1-3烷氧基；

1个NR^cR^d基团；其中R^c和R^d独立地选自H，C_1-3烷基和苯基；和

b)芳基或HAR，每个任选被1-3个卤素基团和1个选自下列的基团取代：C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、C_1-3烷氧基和卤代C_1-3烷氧基。在该子集内，所有的其它变量与式I的最初定义相同。

使人感兴趣的本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中：

R⁴表示芳基或HAR基团，每个任选被下列取代：

(1)1-2个C_1-10烷基或C_2-10烯基，其任选被1-3个卤素基团取代，或任选被1-2个卤素、C_1-4烷基或烷氧基取代的苯基取代，每个取代基进一步任选被1-3个卤素基团取代；

(2)1-2个C_1-10烷氧基或C_3-10链烯氧基，其任选被下列取代：1-3个卤素基团、1-2个OH或S(O)_pR^d、和任选被下列取代的苯基：1-3个卤素基团最多至全卤素；1-2个C_1-6烷基或烷氧基，每个进一步任选被1-3个卤素最高至全卤素、或1-2个羟基或CO₂R^a基团取代；

(3)1-2个芳基，HAR或Hetcy，O芳基，OHAR或OHetcy基团，每个任选被下列取代：

(i)1-3个卤素基团；

(ii)1-2个C_1-3烷基或C_2-4烯基，每个任选被下列取代：1-3个卤素基团，OH，苯基，1个CO₂R^a，CN和S(O)_pR^d；

(iii)1-2个C_1-3烷氧基，其烷基部分任选被下列取代：1-3个卤素基团，OH，苯基，1个CO₂R^a，CN或S(O)_pR^d；和

(iv)1-2个CO₂R^a，S(O)_pR^d，CN，NR^bR^c，NO₂或OH基团；所述芳基、HAR或Hetcy基团R⁴在碳上进一步任选被选自下列的基团取代；

(4)1-5个卤素基团；

(5)1-2个OH基团；

(6)1个S(O)_pR^d，NO₂或CN基团。在该子集内，所有的其它变量与式I的最初定义相同。

在使人感兴趣的本发明的另一个方面，R⁵表示H或CH₃。在子集内，所有的其它变量与式I的最初定义相同。

在使人感兴趣的本发明的另一个方面，R⁸选自H和C_1-3烷基。在该子集内，所有的其它变量与式I的最初定义相同。

在使人感兴趣的本发明的另一个方面，R⁶和R⁷表示H。在该子集内，所有的其它变量与式I的最初定义相同。

在使人感兴趣的本发明的另一个方面，R⁹表示H。在该子集内，所有的其它变量与式I的最初定义相同。

在使人感兴趣的本发明的另一个方面，m是0，n是选自0至2的整数。在该子集内，所有的其它变量式I的最初定义相同。

在本发明的另一个方面，当n是1或2时，Z选自CO₂R^a和5-四唑基，当m和n都是0时，Z是5-四唑基。在该子集内，所有的其它变量与式I的最初定义相同。

更特别地，使人感兴趣的的本发明的一个方面涉及式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中：

R¹选自：H，卤素，C_1-10烷基和OC_1-10烷基，所述烷基和O-烷基任选被1-5个卤素基团最多至全卤代烷基或全卤代烷氧基取代；

每个R²表示H或独立地选自：

a)卤素或S(O)_pR^d；其中p是2，R^d表示C_1-10烷基；

(1)1-5个卤素基团最多至全卤代烷基；

(3)1个芳基或HAR基团，每个任选被下列取代：

(a)1-5个卤素基团，

c)芳基或HAR，每个任选被下列取代：

(1)1-2个C_1-10烷基，任选被1-5个卤素基团取代；

(2)1-2个C_1-10烷氧基，其烷基部分任选被1-5个卤素基团取代；

所述芳基或HAR在碳上进一步任选被1-3个卤素基团最多至全卤素取代；

R³选自：

a)C_1-6烷基，任选被下列取代：

1-3个卤素基团最多至全卤素；

1个OH，C_1-3烷氧基或卤代C_1-3烷氧基；

1个NR^cR^d基团；和

1个芳基或HAR基团，每个任选被1-3个卤素基团和1-2个选自下列的基团取代：C_1-3烷基，卤代C_1-3烷基，C_1-3烷氧基和卤代C_1-3烷氧基；

b)芳基或HAR基团，每个任选被1-3个卤素基团和1-2个选自下列的基团取代：C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、C_1-3烷氧基和卤代C_1-3烷氧基；

R⁴表示芳基或HAR基团，每个任选被下列取代：

(1)1-2个C_1-10烷基或C_2-10烯基，其任选被1-3个卤素基团取代，或任选被1-2个卤素、C_1-4烷基或烷氧基取代的苯基，每个进一步任选被1-3个卤素基团取代；

(i)1-3个卤素基团；

(ii)1-2个C_1-3烷基或C_2-4烯基，每个任选被下列取代：1-3个卤素基团，1个OH，苯基，CO₂R^a，CN和S(O)_pR^d；

(iii)1-2个C_1-3烷氧基，其烷基部分任选被下列取代：1-3个卤素基团，1个OH，苯基，CO₂R^a，CN或S(O)_pR^d；和

(iv)1-2个CO₂R^a，S(O)_pR^d，CN，NR^bR^c，NO₂或OH基团；

所述芳基、HAR或Hetcy基团R⁴在碳上进一步任选被选自下列的基团取代；

(4)1-5个卤素基团；

(5)1-2个OH基团；

(6)1个S(O)_pR^d，NO₂或CN基团；

R⁵表示H或CH₃；

R⁸选自H和C_1-3烷基；

R⁶、R⁷和R⁹表示H；

m是0，n是选自0至2的整数，当n是1或2时，Z选自CO₂R^a和5-四唑基，当m和n是0时，Z是5-四唑基。在该子集内，所有的其它变量与式I的最初定义相同。

属于本发明的化合物的例子包括下列：

还包括上面指出的物质的药学可接受的盐和溶剂化物。

本发明进一步包括药物组合物，其由式I的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物组成，并与药学可接受载体结合。

还包括的是在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗II型糖尿病的方法，包括给予所述患者可有效治疗II型糖尿病数量的式I的化合物。

还包括的是在有需要的哺乳动物患者中预防或延缓II型糖尿病的方法，包括给予所述患者可有效预防或延缓II型糖尿病发病数量的式I的化合物。

本发明还包括的是在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗高血糖症、糖尿病或胰岛素耐受性的方法，包括给予所述患者有效量的式I的化合物。

还包括治疗、预防或延迟与II型糖尿病有关疾病或病症的发病的方法。例子包括选自下列的疾病和病症：血脂异常(例如高血脂)，例如胆固醇(高胆固醇血症)、甘油三酯(高甘油三酯血症)或低密度脂蛋白(LDL)(高LDL水平)的水平升高，高密度脂蛋白的水平低，微血管或大血管变化和这些病症的后遗症，例如冠心病、中风、外周性血管疾病、高血压、肾性高血压、肾病、神经病变和视网膜病。该方法需要给予II型糖尿病患者例如人类患者可有效治疗、预防或延迟这种疾病或病症发病的数量的式I化合物。

还包括在本发明内的是，在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗动脉粥样硬化的方法，包括给予所述患者可有效治疗动脉粥样硬化数量的式I的化合物。

还包括在本发明内的是在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗选自下列病症的方法：(1)高血糖症，(2)低葡萄糖耐量，(3)胰岛素耐受，(4)肥胖症，(5)脂类障碍，(6)血脂异常，(7)高血脂症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化和其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)胰腺炎，(15)腹部肥胖症，(16)神经变性疾病，(17)视网膜病，(18)肾病，(19)神经病变，(20)X综合症，及其它胰岛素耐受性是其组成部分的病症和障碍，包括给予患者可有效治疗所述病症数量的按照式I的化合物。

还包括在本发明内的是在需要这种治疗的哺乳动物患者中延迟选自下列病症发病的方法：(1)高血糖症，(2)低葡萄糖耐量，(3)胰岛素耐受，(4)肥胖症，(5)脂类障碍，(6)血脂异常，(7)高血脂，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化和其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)胰腺炎，(15)腹部肥胖症，(16)神经变性疾病，(17)视网膜病，(18)肾病，(19)神经病变，(20)X综合症，及其它胰岛素耐受性是其组成部分的病症和障碍，包括给予患者可有效延迟所述病症发病数量的式I的化合物。

还包括在本发明内的是在需要这种治疗的哺乳动物患者中降低选自下列病症发展的危险的方法：(1)高血糖症，(2)低的葡萄糖耐量，(3)胰岛素耐受，(4)肥胖症，(5)脂类障碍，(6)血脂异常，(7)高血脂，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化和其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)胰腺炎，(15)腹部肥胖症，(16)神经变性疾病，(17)视网膜病，(18)肾病，(19)神经病变，(20)X综合症，及其它胰岛素耐受性是其组成部分的病症和障碍，包括给予患者可有效降低所述病症发展危险的数量的式I化合物。

旋光异构体-非对映体-几何异构体-互变异构体

许多式I化合物含有一个或多个手性中心，并因此以消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单一非对映体的形式出现。本发明包括化合物的所有这些异构形式，以纯式和混合物的形式。

本文描述的一些化合物含有烯双键，除非另外详细说明，其意味着包括E和Z两种几何异构体。

本文描述的一些化合物可以存在具有不同联结点的氢，称为互变异构体。这种例子可以是酮和被称为酮-烯醇互变异构体的其烯醇型。式I的化合物包括单一互变异构体和其混合物。

盐和溶剂化物

术语“药学可接受的盐”是指由基本上药学可接受的无毒碱或酸包括无机或有机碱和无机或有机酸制备的盐，以及可以转变为药学可接受的盐的盐。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、正锰盐、二价锰、钾、钠、锌等等的盐。尤其优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生自药学可接受的有机无毒碱的盐包括伯、仲和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子离子交换树脂的盐，例如乙基吗啡、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、葡甲胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等等的盐。

当本发明的化合物是碱性时，可以由药学可接受的无毒酸来制备盐，包括无机和有机酸。这种酸包括乙酸，苯磺酸，安息香酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡糖酸，谷胺酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，双羟萘酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲苯磺酸，等等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、和酒石酸。

本文中使用的溶剂化物是指与溶剂例如水结合的式I化合物或其盐。代表性的例子包括水合物、半水化合物、三水合物等等。

对于式I化合物，包括药学可接受的盐和溶剂化物。

本发明涉及拮抗或抑制胰高血糖素的产生或活性的方法，从而降低葡糖异生和糖原分解的速率、和血浆中的葡萄糖浓度。

式I的化合物可被用于制备用于预防或治疗由葡萄糖水平升高所引起的哺乳动物的疾病状态的药剂，包括将式I的化合物与载体材料混合来提供药剂。

剂量范围

当然，预防或治疗剂量的式I化合物将随所治疗病症的性质、所选择的具体化合物和其给药途径而变化。它还将根据个体患者的年龄、体重和响应来变化。通常，日剂量范围在大约0.001mg至大约100mg/kg体重的范围内，优选大约0.01mg至大约50mg/kg，且更优选0.1至10mg/kg，以单独或分开剂量的形式。有时候，使用剂量需要超出这些限制的范围。术语“有效量”“抗糖尿病的有效量”和贯穿该申请所使用的其它术语化合物的量，指的是参照所提供的剂量范围所用的化合物的量，考虑到了需要超出这些范围的任何变化，这由熟练的医师来确定。

用于成人的代表性的剂量在大约每天0.1mg至大约1.0g的范围，优选大约1mg至大约200mg，以单独或分开剂量形式。

当采用静脉内或口服形式时，代表性的剂量范围每天每千克体重从大约0.001mg至大约100mg(优选从0.01mg至大约10mg)的式I化合物，且更优选每天每千克体重大约0.1mg至大约10mg的式I的化合物。

药物组合物

如上所述，药物组合物包括式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物和药学可接受的载体。术语“组合物”包括一种产品，这种产品包括活性组分和组成载体的惰性组分(药学可接受的赋形剂)、以及直接或间接从任何两种或多种组分的组合、络合或聚集、或从一或多种组分的分解、或从组分之间的其它类型的反应或相互作用所得到的任何产品。优选，组合物由有效治疗、预防或延迟II型糖尿病发病数量的式I化合物与药学可接受载体的组合来构成。

可以采用任何合适的给药途径提供给哺乳动物、尤其是人类的有效剂量的本发明化合物。例如，可以采用口服、直肠、局部、肠胃外、眼睛、肺部、鼻部给予等等。剂型的例子包括片剂、锭剂、分散体、悬浮液、溶液、胶囊、乳膏剂、油膏、气雾剂等等，优选口服片剂。由此，使人感兴趣的本发明的一个方面是式I化合物用于制备药物组合物的用途，该药物组合物由式I的化合物与载体混合而构成。

在制备口服组合物的过程中，可以采用任何常用的药学介质，就口服液体例如悬浮液、酏剂和溶液而论，例如水、二醇、油类、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等等；或就口服固体例如粉末、胶囊和片剂来说，采用载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等，优选固体口服制剂。由于容易给予，片剂和胶囊代表了最有利的口服剂量单位形式。如果需要的话，可以通过标准含水或非水技术将片剂包衣。

除上面陈述的常见剂型之外，式I的化合物还可以通过控制释放的方法和/或递送装置例如描述在美国专利号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200和4,008,719中描述的那些方式给予。

适合于口服的本发明药物组合物可以以分散单位形式，例如胶囊、扁囊剂或片剂，每个含有预定数量的活性组分，以粉末或颗粒剂或在含水液体、非水液体、水包油型乳液或油包水乳液中的溶液或悬浮液形式。这种组合物可以通过任何药学方法制备，但所有的方法包括活性组分与构成一或多种必要组分的载体结合的步骤。一般说来，组合物是通过将活性组分与液体载体、磨碎的固体载体、或这两种载体均匀且紧密地混合来制备的，如果需要的话，然后将产品做成目标外观的形状。例如，片剂可以通过任选与一或多种辅料进行压缩或模塑来制备。压制片可以通过将以能自由流动形式例如粉末或颗粒剂的活性组分、在合适的机械中压制制备，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性的或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中，将粉末状化合物与惰性液体稀释剂润湿的混合物加以模制来制备。理想地，每片含有大约1mg至大约1g活性组分，每个扁囊剂或胶囊含有大约1到大约500mg的活性组分。

下列是式I化合物的药学剂型的例子：

可注射悬浮液(I.M.)	mg/mL	片剂	毫克/片
可注射悬浮液(I.M.)	mg/mL	片剂	毫克/片	式I的化合物甲基纤维素Tween 80苯甲醇苯扎氯铵加入注射用水至	105.00.59.01.01.0mL	式I的化合物微晶纤维素聚乙烯吡咯烷酮预胶凝淀粉硬脂酸镁合计	2541514.043.52.5500mg

胶囊	毫克/胶囊	气雾剂式I的化合物	每罐24mg
胶囊	毫克/胶囊	气雾剂式I的化合物	每罐24mg	式I的化合物乳糖粉末硬脂酸镁合计	25573.51.5600mg	卵磷脂，NF Liq.Conc.三氯氟甲烷，NF二氯二氟甲烷，NF	1.2mg4.025g12.15g

联合治疗

式I的化合物可以在与其它用于治疗/预防/延迟II型糖尿病发病、以及与II型糖尿病有关的疾病和病症的其它药品的组合中使用，这些疾病和病症是使用式I的化合物来治疗/预防/延迟的。可以通过一定途径并以通常使用的数量与式I化合物同时或顺序给予其它药品。当式I的化合物与一或多种其它药品同时使用时，优选除式I化合物之外还含有这样的其它药品的药物组合物。相应地，除了式I的化合物之外，本发明的药物组合物包括那些还含有一或多种其它活性组分的药物组合物。既可以分开给药又可以在同一个药物组合物中给药的、可以与式I化合物结合的其它活性组分的例子包括但不局限于：(a)双胍(例如，丁双胍，二甲双胍，苯乙双胍)，(b)PPAR激动剂(例如，曲格列酮，吡格列酮，罗格列酮)，(c)胰岛素，(d)生长激素释放抑制因子，(e)α-葡糖苷酶抑制剂(例如，伏格列波糖，米格列醇，阿卡波糖)，(f)DP-IV抑制剂，(g)LXR调节剂和(h)胰岛素促泌剂(例如，乙酰苯磺酰环己脲，磺胺丁脲，氯磺丙脲，格列波脲，格列齐特，格列美脲(glimerpiride)，格列甲嗪，gliquidine，格列派特(glisoxepid)，优降糖，格列己脲，格列平脲，苯磺丁脲，甲磺吖庚脲，甲苯磺丁脲，甲磺环己脲，那格列奈和瑞格列奈)。

式I化合物与第二种活性组分的重量比的变化幅度很大，并取决于每个组分的有效剂量。通常，可以使用各个有效剂量。由此，例如，当式I的化合物与PPAR激动剂组合时，式I化合物与PPAR激动剂的重量比通常在大约1000∶1至大约1∶1000的范围，优选大约200∶1至大约1∶200。式I的化合物和其它活性组分的联用药通常也在上述范围之内，但在所有情况下，应该使用各个活性组分的有效剂量。

对于联用药产品，式I的化合物可以与任何其它活性组分相结合，然后加入到载体组分中；另外，混合顺序可以变化。

药学联用组合物的例子包括：

(1)按照式I的化合物，

(2)选自下列的化合物：

(a)DP-IV抑制剂；

(b)选自(i)PPAR激动剂和(ii)双胍的胰岛素增敏剂；

(c)胰岛素和胰岛素模拟物；

(d)磺酰脲类及其它胰岛素促泌剂；

(e)α-葡糖苷酶抑制剂；

(f)胰高血糖素受体拮抗剂；

(g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；

(h)GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；

(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；

(j)选自下列降的胆固醇药剂：(i)HMG-CoA还原酶抑制剂，(ii)多价螯合剂，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂，(v)PPARα/γ双重激动剂，(vi)胆固醇吸收抑制剂，(vii)酰基CoA∶胆固醇酰基转移酶抑制剂，(viii)抗氧化剂和(ix)LXR调节剂；

(k)PPARδ激动剂；

(l)抗肥胖化合物；

(m)回肠胆汁酸运载蛋白抑制剂；

(n)非糖皮质激素类消炎药；和

(o)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；和

(3)药学可接受的载体。

按照本文描述的方法，一种使人感兴趣的方法涉及在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗选自下列病症的方法：(1)高血糖症，(2)低的葡萄糖耐量，(3)胰岛素耐受，(4)肥胖症，(5)脂类障碍，(6)血脂异常，(7)高血脂，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化和其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)胰腺炎，(15)腹部肥胖症，(16)神经变性疾病，(17)视网膜病，(18)肾病，(19)神经病变，(20)X综合症，及其它胰岛素耐受是其组成部分的病症和障碍，包括给予患者有效量的式I化合物和选自下列的化合物：

(a)DP-IV抑制剂；

(b)选自(i)PPAR激动剂和(ii)双胍的胰岛素增敏剂；

(c)胰岛素和胰岛素模拟物；

(d)磺酰脲类及其它胰岛素促泌剂；

(e)α-葡糖苷酶抑制剂；

(f)胰高血糖素受体拮抗剂；

(g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；

(h)GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；

(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；

(j)选自下列的胆固醇降低药剂：(i)HMG-CoA还原酶抑制剂，(ii)多价螯合剂，(iii)烟醇、烟酸和其盐，(iv)PPARα激动剂，(v)PPARα/γ双重激动剂，(vi)胆固醇吸收抑制剂，(vii)酰基CoA∶胆固醇酰基转移酶抑制剂，(viii)抗氧化剂和(ix)LXR调节剂；

(k)PPARδ激动剂；

(l)抗肥胖化合物；

(m)回肠胆汁酸运载蛋白抑制剂；

(n)除糖皮质激素外的消炎药；和

(o)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，所述化合物将以有效治疗所述病症的数量给予患者。

更特别地，使人感兴趣的一种方法涉及在需要这种治疗的哺乳动物患者中治疗选自下列病症的方法：高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高血脂、高甘油三酯血症和血脂异常，包括给予患者治疗有效量的式I的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。

更加特别地，使人感兴趣的方法包括给予患者治疗有效量的式I的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是抑制素，并且更特别地，抑制素选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522和瑞伐他汀(rivastatin)。

本发明的不同方面涉及降低选自下列病症发展危险的方法：高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高血脂、高甘油三酯血症和血脂异常和这些病症的后遗症，包括给予需要这种治疗的哺乳动物患者治疗有效量的式I的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。

本发明的另一个方面涉及在需要这种治疗的人类患者中延迟动脉粥样硬化发病或降低发病危险的方法，包括给予所述患者有效量的式I的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。更特别地，该方法包括给予有效量的式I的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是抑制素。更加特别地，该方法包括给予式I的化合物和选自下列的抑制素：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522和瑞伐他汀。更特别地，该方法包括给予式I的化合物和被称为辛伐他汀的抑制素。

本发明的另一个方面涉及降低选自下列病症的发展危险的方法：高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高血脂、高甘油三酯血症和血脂异常和这些病症的后遗症，包括给予需要这种治疗的哺乳动物患者治疗有效量的式I的化合物和胆固醇吸收抑制剂。尤其是，该方法包括给予有效量的式I的化合物和被称为依泽替米贝(ezetimibe)的胆固醇吸收抑制剂。

更特别地，所描述的在需要这种治疗的人类患者中延迟动脉粥样硬化发病或降低其发展危险的方法，包括给予所述患者有效量的式I的化合物和胆固醇吸收抑制剂。更特别地，该方法包括给予式I的化合物和被称为依泽替米贝的胆固醇吸收抑制剂。

贯穿本申请，使用具有下列含义的下列缩写，除非另有陈述：

Bu＝丁基，t-Bu＝叔丁基	Bn和Bnz1＝苄基
Bu＝丁基，t-Bu＝叔丁基	Bn和Bnz1＝苄基	BOC，Boc＝叔丁氧羰基	CBZ，Cbz＝苄氧羰基
DCC＝二环己基碳二亚胺	DCM＝二氯甲烷	BOC，Boc＝叔丁氧羰基	CBZ，Cbz＝苄氧羰基
DCC＝二环己基碳二亚胺	DCM＝二氯甲烷	DIEA＝二异丙基乙胺	DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶	Et＝乙基	DIEA＝二异丙基乙胺	DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶	Et＝乙基	EtOAc＝乙酸乙酯	EtOH＝乙醇
eq.＝当量	FAB-质谱＝快速原子轰击-质谱	EtOAc＝乙酸乙酯	EtOH＝乙醇
eq.＝当量	FAB-质谱＝快速原子轰击-质谱	HOAc＝乙酸	HPLC＝高压液相色谱法
HOBT，HOBt＝羟基苯并三唑	LAH＝氢化锂铝	HOAc＝乙酸	HPLC＝高压液相色谱法
HOBT，HOBt＝羟基苯并三唑	LAH＝氢化锂铝	Me＝甲基	PBS＝磷酸盐缓冲生理盐水
Ph＝苯基	TFA＝三氟乙酸	Me＝甲基	PBS＝磷酸盐缓冲生理盐水
Ph＝苯基	TFA＝三氟乙酸	THF＝四氢呋喃	TMS＝三甲硅烷
C₆H₁₁＝环己基	Nme₂＝二甲基氨基	THF＝四氢呋喃	TMS＝三甲硅烷
C₆H₁₁＝环己基	Nme₂＝二甲基氨基	iPr＝异丙基	2ClPh＝2-氯苯基
2，4-diClPh＝2，4-二氯苯基	Py，Pyr＝吡啶基	iPr＝异丙基	2ClPh＝2-氯苯基

本发明的化合物可以按照下面常规合成反应路线中列出的方法来制备。

在本发明的一个实施方案中，化合物(Ia)可以由酯IIa来制备(参见下文)，

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁸和R⁹如以上所定义，R¹⁰代表烷基或芳基。

化合物IIa可以使用各种方法来制备，根据本文的论述，这些方法对于那些普通技术人员是显而易见的，在反应路线1中举例说明了这种途径之一。在碱例如二乙基异丙胺(DIEA)的存在下、在非极性非质子溶剂例如二氯甲烷中、在零至25℃的温度下，将苯胺1用硫光气处理，而后直接加入1，2-苯二胺2和三氟乙酸汞(II)或碘甲烷(例如J.Org.Chem.，1985，28，1925和Synthesis，1974，41)。将反应进一步搅拌30分钟至6小时，而后用水溶液处理，分离出苯并咪唑3。1，2-苯二胺类似物2是可商业购买的，或本领域技术人员很容易利用相应的2-硝基苯胺与例如氢和钯催化剂或氯化亚锡进行还原来制备。反应也可以在醇溶剂例如甲醇或乙醇中进行。在有些情况下，上述原位制备的异硫氰酸酯可商业购买，并可直接在反应中使用。

通过用碱例如氢化钠、在极性非质子溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中、在0-25℃脱质子化15分钟至2小时，将苯并咪唑3转变为中间体4，而后加入苄基亲电试剂例如4-甲酯基苄基溴。如果需要的话，将反应额外加热搅拌1-24小时，得到中间体4。在没有碱的情况下、通过在极性非质子溶剂例如DMF或乙腈中、在高温下搅拌亲电试剂与苯并咪唑36-24小时，也可以实现烷基化。此时可以获得异构体的混合物，可以通过重结晶、研磨、制备薄层色谱、W.C.Still等人J.Org.Chem.，43，2923，(1978)中描述的硅胶快速色谱或HPLC来分离化合物。可以相应的盐形式分离出HPLC纯化的化合物。以同样方式实现中间体的纯化。使用亲电试剂如碘甲烷对中间体4重复上述反应以得到完全精细的中间体5。

反应路线1

在反应路线2和3中举例说明了由N-烷基化1，2-苯二胺6合成环状胍5的其他路线。这是可商业购买的，或由本领域技术人员容易制备的。一种这样的方法包括2-硝基苯胺的烷基化。这是通过用碱例如氢化钠、在极性非质子溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)中、在0-25℃脱质子化15分钟至2小时，而后加入亲电试剂例如烷基碘而完成，反应路线2。将反应额外搅拌1-24小时，得到中间体7，其可以在醇溶剂中被例如氢和钯催化剂或氯化亚锡还原。烷基化的2-硝基苯胺7还可以通过2-氟硝基苯8与胺进行氟的亲核取代来制备，如J.Org.Chem.，1999，64，3060所述。这是在溶剂例如二氯甲烷或DMF中、用碱例如DIEA、在25-80℃的温度下进行1-6小时实现的，反应路线2。然后使用胺1、按照如上所述的相同方式将苯二胺6转变为苯并咪唑9。最后，与适当的亲电试剂例如4-甲酯基苄基溴反应得到中间体5，参见上文和反应路线3中的举例说明。与两个亲电试剂的反应顺序可以颠倒，这样中间体2首先用苄基溴修饰，在与胺1反应后得到苯并咪唑4，然后按反应路线1被转变为5。

反应路线2

反应路线3

所需要的化合物Ia的制备是通过以下方式实现的：使用碱例如氢氧化钠或锂水溶液、在极性溶剂例如四氢呋喃，甲醇，乙醇或类似的溶剂的混合物进行酯皂化，反应路线4。然后可以在室温下、使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)、1-羟基苯并三唑(HOBt)和碱，通常是二异丙基乙胺，在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷中实现酸与胺，通常是5-氨基四唑10或β丙氨酸衍生物11(其可以是在2-位取代的)的偶合，偶合3到48小时，得到化合物Ia-10和Ia-11。还可以使用其它的肽偶合条件。可以通过重结晶、研磨、制备薄层色谱、W.C.Still等人J.Org.Chem.，43，2923，(1978)中描述的硅胶快速色谱或HPLC来提纯产品，除去不需要的副产物。可以相应的盐形式分离出通过HPLC纯化的化合物。以同样方式实现中间体的纯化。如本领域技术人员所理解的那样，对于对映体纯化合物的制备，应该使用对映体纯的起始原料。

反应路线4

在某些情况下，中间体例如5的进一步修饰可以以若干不同的方式中的一种来进行。这些操作可能包括，但不局限于取代、还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应，其是本领域技术人员通常已知的。在这里所举例说明的一种这样的修饰包括醇的释放和随后的醚化，其中R⁴是保护的苯酚，如在12中。羟基可以以甲硅烷基醚的形式加以保护，在这样的情况下，将氟化物源，通常是氢氟酸或四丁铵氟化物用于该反应。甲氧基醚的脱保护通常可通过在溶剂比如二氯甲烷中、在环境温度下、用三溴化硼处理化合物1-16小时的一段时期来实现。最后，如果醇是以烯丙醚形式保护的，其可通过用二甲基巴比妥酸和钯催化剂，通常是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，与配体比如1，4-二(二苯基膦)丁烷、在非质子溶剂比如二氯甲烷中处理1 5分钟至2小时来除去。参见″Protective Groups in Organic Synthesis″，Greene，Wileyand Sons出版。

反应路线5

然后可使用醇和偶合剂，比如二异丙基氮杂二羧酸酯(DIAD)，和三苯基膦、在非极性溶剂比如二氯甲烷中、在0至40℃的温度下进行1至16小时，将游离羟基进一步修饰来制备醚，反应路线5。然后可以将中间体13和14转变为所需要的产品，如先前所述，参见上文。在R¹或R²是保护的醇的情况下可以应用类似的化学反应。

如在这里举例说明，当如在反应路线6、15中R¹含有芳香溴化物或碘化物时，其它修饰包括使用钯催化剂比如乙酸钯和三-邻甲苯基膦或三苯基膦的偶合反应，例如在Suzuki型偶联中，其中卤素与硼酸偶合，在这里用苯基硼酸举例说明。溶剂通常是DMF、甲苯或乙醇，并且还向反应中加入碳酸铯或碳酸钠水溶液，其在高温下进行12-24小时(参见Helv.Chim.Acta，1992，75，855)。或者，溴化物15可以与烯基锡烷17(其中R′＝烷基)或烷基锌试剂18、使用钯催化剂比如三苯基膦、在极性溶剂例如THF或DMF中、在高温下偶合(见J.Org.Chem.，1998，63，3764)。可再次用钯催化剂，最通常的是乙酸钯和膦配体、在碱比如碳酸铯的存在下、在非极性非质子溶剂例如甲苯中、在高温下来实现与醇的偶合，提供醚21(见J.Am.Chem.Soc.，2001，123，10770)。

反应路线6

在R²或R⁴是芳香溴化物或碘化物的情况下可以应用类似的化学反应。然后可以将中间体16和19-21转变为所需要的产品，如先前所述，参见上文。

LC-MS条件：

方法A：柱：Waters Xterra C18(3.0×50mm)。梯度：10-98％MeCN(含有0.05％TFA)/H₂O(含有0.06％的TFA)，3.75分钟，1毫升/分钟

方法B：柱：MetaChem Polaris(4.6×50mm)。梯度：5-95％MeCN/H₂O，(都含有0.05％TFA)，2.5分钟，2.5ml/min

方法C：柱：Waters Xterra C18(3.0×50mm)。梯度：10-100％MeCN(含有0.05％甲酸)/H₂O(含有0.06％甲酸)，3.75分钟，1毫升/分钟

制备型HPLC在YMC-Pack Pro C18柱(150×20mm i.d.)上进行，以初始流速4毫升/分钟进行1.35分钟，而后以20ml/分钟进行10.6分钟。描述了在馏出较快的部分期间所采用的梯度，且所有馏出物用100％有机物以20ml/min进行0.5分钟。

提供了下列实施例以使本发明可以更彻底地理解。不应该把它们理解为以任何方式限制本发明。

实施例1

方法1

步骤A.4，5-二氯-N-甲基-2-硝基苯胺

向4，5-二氯-2-硝基苯胺(10mmol，2.07克)的DMF(10毫升)溶液中加入NaH(12mmol，480毫克的60％悬浮液，在矿物油中)(放热，气体逸出)。15分钟后，加入MeI(20mmol，1.2mL)。将反应混合物在室温静置1小时，然后倾倒入饱和NaHCO₃溶液和盐水中，得到橙色沉淀产物，将其过滤，用水洗涤并真空干燥。¹H NMR(500MHz，d₆-DMSO)δ8.27(m，1H)，8.22(s，1H)，7.25(s，1H)，2.96(d，J＝4.9Hz，3H)。

步骤B.4，5-二氯-N-甲苯-1，2-二胺

将实施例1的方法1的步骤A中的标题化合物(5mmol，1.1g)和SnCl₂ 2H₂O(15mmol，3.4g)在40mL DMF中、在40℃下搅拌16小时。将反应混合物用CH₂Cl₂稀释，倾倒在饱和NaHCO₃中，并搅拌1小时。将得到的浆液用硅藻土过滤，并将滤饼用CH₂Cl₂洗涤。收集有机相，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到棕色油。利用硅胶快速色谱，用20％ EtOAc/己烷洗脱，得到紫色固体产物。LC-MS(ESI，方法B)：1.58min，m/z 191.1(M+1)。

步骤C.5，6-二氯-1-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基] -1H-苯并咪唑-2-胺

将实施例1的方法1的步骤B中的标题化合物溶液(0.6mmol，114mg)和4-三氟甲氧基苯基异硫氰酸酯(0.6mmol，97μL)在CH₂Cl₂(1mL)中、在40℃下加热1小时，然后在室温下静置16小时。将DIEA(1.2mmol，209μl)和和MeI(0.9mmol，75μl)加入到反应中，并在40℃将得到的混合物加热5小时，然后直接通过硅胶快速色谱法纯化，用20-25％EtOAc/己烷的梯级梯度洗脱。LC-MS(ESI，方法B)：1.94min，m/z 376.1(M+1)。

步骤D.4-[(5，6-二氯-3-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]亚氨基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-N-1H-四唑-5-基苯甲酸甲基酯

在DMF(1.2mL)中，向实施例1的方法1的步骤C的标题化合物(0.38mmol，144mg)中加入NaH(0.46mmol，18mg的60％悬浮液，在矿物油中)。10分钟后，加入甲基-4-(溴甲基)苯甲酸酯(0.46mmol，105mg)，并将反应混合物在室温下放置16小时。将反应混合物在CH₂Cl₂和NaHCO₃之间分配。用Na₂SO₄干燥有机相，真空浓缩。利用硅胶快速色谱，用20％ EtOAc/己烷洗脱，得到产物。¹H NMR(500MHz，d₆-DMSO)δ7.89(d，J＝8Hz，2H)，7.45(s，1H)，7.37(s，1H)，7.29(d，J＝8Hz，2H)，7.12(d，J＝8Hz，2H)，6.86(m，2H)，5.13(s，2H)，3.84(s，3H)，3.14(s，3H)。LC-MS(ESI，方法B)：2.10min，m/z 524.0(M+1)。

步骤E.4-[(5，6-二氯-3-甲基-2-([4-(三氟甲氧基)苯基]亚氨基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺

在二烷(1.6mL)中，向实施例1的方法1的步骤D中的标题化合物(0.17mmol，87mg)中加入LiOH(0.8mmol，20mg)的H₂O(0.8mL)溶液。将反应在45℃下搅拌2小时。将产物在EtOAc和pH值7的磷酸盐缓冲液之间分配。将有机相用MgSO₄干燥，减压浓缩，形成黄色泡沫状的固体。向一部分该固体(0.12mmol，61mg)中加入1H-四唑-5-胺一水合物(0.36mmol，37mg)、HOBt(0.24mmol，37mg)、EDC(0.24mmol，46mg)和DIEA(0.36mmol，63μL)的DMF(1mL)溶液。将反应混合物在室温静置16小时，然后减压浓缩。将残余物在2∶1的二烷/水中吸收，用TFA酸化，并利用反相色谱法纯化(20-60％MeCN，在水中，都含有0.1％ TFA)。冷冻干燥得到标题化合物白色固体。¹HNMR(500MHz，d₆-DMSO+Et₃N)：δ7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.39(s，1H)，7.25(d，J＝8Hz)，2H)，7.15(d，J＝8Hz，2H)，6.89(m，2H)，5.11(s，2H)，3.15(s，3H)。LC-MS(ESI，方法A)：2.86min，m/z 577.2(M+1)。

方法2.

步骤A.5，6-二氯-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺

将4，5-二氯-1，2-苯二胺(2mmol，354毫克)和4-三氟甲氧基苯基异硫氰酸酯(2mmol，325μl)的CH₂Cl₂(3ml)溶液在40℃加热4小时。加入MeI(2.2mmol，137μl)和DIEA(2.0mmol，348pl)，并使反应至40℃，保持24小时。将反应混合物在CH₂Cl₂和盐水之间分配。用Na₂SO₄干燥有机相，真空浓缩。利用硅胶色谱，用20-40％EtOAc/己烷洗脱，形成褐色固体产物。¹H NMR(500MHz，d₆-DMSO)δ11.2(br s，1H)，9.91(s，1H)，7.84(m，2H)，7.52(br s，1H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)。

LC-MS(ESI，方法A)：2.96min，m/z 362.1(M+1)。

步骤B.4-[(5，6-二氯-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯

在DMF(2.5mL)中，向实施例1的方法2的步骤A的标题化合物(0.36mmol，130mg)中加入NaH(0.43mmol，17mg的60％悬浮液，在矿物油中)。10分钟后，加入甲基-4-(溴甲基)苯甲酸酯(0.36mmol，82mg)，并将反应混合物在室温下放置1小时。将水溶液用CH₂Cl₂和盐水处理，而后利用硅胶快速色谱，用20％和30％ETOAc/己烷洗脱，形成产物。¹H NMR(500MHz，d₆-DMSO)δ9.59(br s，1H)，7.96(d，J＝9Hz，2H)，7.93(d，J＝8Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.56(s，1H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，7.27(d，J＝8Hz，2H)，5.70(s，2H)，3.83(s，3H)。LC-MS(ESI，方法B)：2.30min，m/z 510.1(M+1)。

步骤C.甲基-4-[(5，6-二氯-3-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]亚氨基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-N-1H-四唑-5-基苯甲酸酯

在DMF(1.5mL)中，向实施例1的方法2的步骤B的标题化合物(0.27mmol，138mg)溶液中加入NaH(0.32mmol，13mg的60％悬浮液，在矿物油中)。5分钟后，加入MeI(0.54mmol，34μL)。2小时后，将反应混合物在CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃之间分配。将有机相用MgSO₄干燥，真空浓缩，以大约2∶1的比例得到所需要的产物[LC-MS(ESI，方法B)：2.13分钟，m/z 524.1(M+1)]和2-N-甲基苯并咪唑区域异构体[LC-MS(ESI，方法B)：2.32分钟，m/z 524.1(M+1)]，其可以直接采用。

步骤D.4-[(5，6-二氯-3-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]亚氨基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺

将实施例1的方法2的步骤C的产物溶于1.6mL二烷中，并加入LiOH(1.1mmol，26mg)的0.8mL H₂O溶液。将反应在45℃下搅拌2小时，然后在EtOAc和pH值7的磷酸盐缓冲液之间分配。将有机相用MgSO₄干燥，减压浓缩，得到橙色泡沫状产物。向一部分含有两种N-甲基区域异构体的该固体(0.18mmol，93mg)中加入1H-四唑-5-胺一水合物(0.5mmol，48mg)、HOBt(0.3mmol，47mg)、EDC(0.3mmol，59mg)和DIEA(0.5mmol，82μL)的DMF(1.5mL)溶液。使反应混合物至40℃，保持1小时，然后减压浓缩。将残余物在大约2∶1的二烷/水中吸收，用TFA酸化，并利用反相色谱法纯化(20-60％MeCN/水，都含有0.1％TFA)。冷冻干燥得到标题化合物白色固体。光谱数据和上面获得的一样。

实施例2

N-{4-[5，6-二氯-3-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]亚氨基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酰基}-β-丙氨酸

向实施例1的方法1的步骤E的标题化合物(0.04mmol，20mg)中加入β-丙氨酸叔丁基酯(0.08mmol，15mg)的盐酸盐、HOBt(0.08mmol，12mg)、EDC(0.08mmol，15mg)和DIEA(0.12mmol，21uL)的DMF(0.5mL)溶液。将反应混合物在室温静置16小时，然后在EtOAc/H₂O之间分配。将有机相用MgSO₄干燥，并减压除去溶剂。向残余物中加入1.2ml的2∶30∶68水/三氟乙酸/CH₂Cl₂。将得到的溶液搅拌1小时，并减压浓缩。利用反向色谱法(20-60％MeCN/水，两者都含有0.1％TFA)，而后冷冻干燥，得到白色固体产物。¹H NMR(500MHz，d₆-DMSO)δ8.54(t，J＝5Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.89(s，1H)，7.77(d，J＝8Hz，2H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)，7.26(d，J＝9Hz，2H)，7.24(d，J＝8Hz，2H)，5.43(s，2H)，3.42-3.47(重叠s，m，5H)，2.50(t，J＝7Hz，2H)。LC-MS(ESI，方法A)：2.78min，m/z 581.1(M+1)。

实施例3

4-[(5，6-二氯-3-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]亚氨基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-N-(1H-四唑-5-基甲基)苯甲酰胺

向实施例1的的方法2的步骤C的标题化合物(0.03mmol，15mg)中加2-氨基甲基四唑(0.06mmol，8mg)的盐酸盐、HOBt(0.06mmol，9mg)、EDC(0.06mmol，12mg)和DIEA(0.09mmol，16μL)的DMF(0.7mL)溶液。使反应混合物至40℃，保持2小时，然后在室温下静置16小时，真空浓缩。通过反相色谱法纯化(20-60％ MeCN/水，两种都含有0.1％TFA)，而后冷冻干燥，得到白色固体产物。¹H NMR(500MHz，d₆-DMSO)δ9.23(t，5.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.5Hz，2H)，7.58-7.80(重叠br s，2H)，7.22-7.34(重叠m，4H)，7.04-7.20(unres.m，2H)，5.32(br s，2H)，4.75(d，J＝5.8Hz，2H)。LC-MS(ESI，方法A)：3.02min，m/z 591.1(M+1)。

实施例4

步骤A.5，6-二氯-N-[4-(环己基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺

在0℃，向4-环己基苯胺(10mmol，1.75g)和DIEA(21mmol，3.65mL)的CH₂Cl₂(10mL)搅拌溶液中逐滴加入硫光气(10mmol，700μL)。使该溶液达到室温，保持1小时，并加入4，5-二氯-1，2-苯二胺(10.5mmol，1.86g)。将反应混合物加热回流2小时，然后真空浓缩。将残余物在EtOH(5mL)和MeI(20mmol，1.25mL)的溶液中吸收，在40℃加热16小时，真空浓缩。利用硅胶快速色谱法，用18-25％EtOAc/己烷洗脱，得到红色固体产物。LC-MS(ESI，方法C)：3.47min，m/z 360.2(M+1)。

步骤B.4-[(5，6-二氯-2-{[4-(环己基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯

在DMF(2mL)中，向实施例4的步骤A的标题化合物(1.1mmol，400mg)中加入NaH(1.2mmol，49mg的60％悬浮液，在矿物油中)。25分钟后，加入甲基-4-(溴甲基)苯甲酸酯(1.2mmol，280mg)，并将反应混合物在室温下放置30分钟。将反应用饱和NH₄Cl(5mL)稀释，并将粗产品提取到EtOAc中。用Na₂SO₄干燥有机相，真空浓缩。利用硅胶快速色谱，用15％EtOAc/己烷洗脱，得到黄色固体产物。LC-MS(ESI，方法C)：4.44min，m/z 508.1(M+1)。

步骤C.4-[(5，6-二氯-3-甲基-2-{[4-(环己基)苯基]亚氨基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-N-1H-四唑-5-基苯甲酸甲酯

向实施例4的步骤B的标题化合物(0.38mmol，190mg)的DMF(2mL)溶液中加入NaH(0.56mmol，23mg的60％悬浮液，在矿物油中)。将反应混合物搅拌20分钟，加入MeI(0.56mmol，35μL)。1小时后，将反应用饱和NH₄Cl淬灭，并将粗产品提取到EtOAc中。用Na₂SO₄干燥有机相，真空浓缩。利用硅胶快速色谱，用10-15％EtOAc/己烷洗脱，得到米色泡沫体产物。LC-MS(ESI，方法C)：4.64min，m/z522.2(M+1)。

步骤D.4-[(5，6-二氯-3-甲基-2-{[4-(环己基)苯基]亚氨基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺

在二烷(1.8mL)中，向实施例4的步骤C的标题化合物(0.15mmol，79mg)中加入LiOH(1.5mmol，36mg)的H₂O(1mL)溶液。将得到的溶液在室温下搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，除去二烷，然后用H₂O(3mL)稀释并用2N HCl中和。将得到的沉淀过滤，用水洗涤并真空干燥，得到白色固体。将一部分该固体(0.07mmol，35毫克)在1H-四唑-5-胺一水合物(0.34mmol，35毫克)、EDC(0.31mmol，60毫克)、HOBt(0.17mmol，26毫克)和DIEA(0.35mmol，60fl)的DMF(1ml)溶液中吸收，并在40℃加热1小时。通过反向色谱法纯化，用20-60％MeCN/H₂O的梯度洗脱，两者都含有0.1％ TFA，而后冷冻干燥，得到白色固体产物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)，δ(ppm)：8.02(d，J＝8.5Hz，2H)，8.00(s，1H)，7.80(s，1H)，7.26(d，J＝6.1Hz，2H)，7.24(d，J＝6.4Hz，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，5.46(s，2H)，3.66(s，3H)，2.55(m，1H)，1.86(m，4H)，1.76(m，1H)，1.44(m，4H)，1.30(m，1H)。LC-MS(ESI，方法C)：2.90min，m/z575.2(M+1)。

实施例5

步骤A.4-氯-N-甲基-2-硝基苯胺

向4-氯-2-硝基苯胺(10mmol，1.73克)的DMF(10毫升)溶液中分批加入NaH(12mmol，480毫克的60％悬浮液，在矿物油中)(放热，气体逸出)。10分钟后，将MeI(20mmol，1.2mL)加入到该反应混合物中。1小时后，将反应混合物倾倒入NaHCO₃水溶液和盐水中，得到橙色沉淀产物，将其过滤，用水洗涤并真空干燥。H¹ NMR(500MHz，d₆-DMSO)：δ8.22(m，1H)，8.02(d，J＝2.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝9.1Hz，2.5Hz，1H)，7.02(d，J＝9.4Hz，1H)，2.94(d，J＝5.0Hz，3H)。

步骤B.4-氯-1-N-甲苯-1，2-二胺

在DMF(10mL)中，向实施例5的步骤A的标题化合物(5mmol，933mg)中加入SnCl₂.2H₂O(15mmol，3.38g)。将反应混合物在40℃下搅拌16小时，然后倾倒在EtOAc和饱和NaHCO₃中，产生黄色沉淀。将浆液通过硅藻土过滤，用水和EtOAc洗涤滤饼，并将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，真空浓缩，形成橙色油。利用硅胶快速色谱法纯化，用25％EtOAc/己烷洗脱，得到琥珀色固体产物。H¹ NMR(500MHz，d₆-DMSO)：δ6.53(d，J＝2.6Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.5Hz，2.5Hz，1H)，6.30(d，J＝8.5Hz，1H)，4.74(br s，3H)，2.67(s，3H)。LC-MS(ESI，方法B)：1.16min，m/z 157.1(M+1)。

步骤C.5-氯-1-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺

向实施例5的步骤B的标题化合物(0.3mmol，47mg)的CH₂Cl₂(0.5mL)溶液中加入4-三氟甲氧基苯基异硫氰酸酯(0.3mmol，49μL)。1小时后，加入MeI(0.5mmol，53μL)。将反应混合物在40℃下加热1小时，然后在室温静置16小时。将反应混合物在CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃之间分配。将有机相用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到白色固体。将产物通过硅胶快速色谱分离，用25％EtOAc/己烷洗脱。LC-MS(ESI，方法B)：1.67min，m/z 342.1(M+1)。

步骤D.4-[(6-氯-3-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]亚氨基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯

在DMF(0.4mL)中，向实施例5的步骤C的标题化合物(0.13mmol，44mg)中加入NaH(0.15mmol，6mg的60％悬浮液，在矿物油中)。10分钟后，加入甲基-4-(溴甲基)苯甲酸酯(0.17mmol，39mg)，并将反应混合物在室温下放置1小时。用CH₂Cl₂/饱和NaHCO₃处理水溶液，而后利用硅胶快速色谱，用12％ EtOAc/己烷洗脱，以大约1∶2的比例形成产物[LC-MS(ESI，方法C)₂.94分钟，m/z 490.0(M+1)]和2-N-苄基区域异构体[LC-MS(ESI，方法C)4.16分钟，m/z 490.1(M+1)]。

步骤E.4-[(6-氯-3-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]亚氨基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺

在二烷(1.8mL)中，向实施例5的步骤D的产物(0.11mmol，52mg)中加入LiOH(1mmol，24mg)的H₂O(0.5mL)溶液。将得到的溶液在40℃下搅拌1小时，并分配到缓冲至pH 7的EtOAc/盐水中。用Na₂SO₄干燥有机相，真空浓缩。向该残余物中加入1H-四唑-5-胺一水合物(0.2mmol，21mg)、EDC(0.2mmol，38mg)、HOBt(0.2mmol，31mg)和DIEA(0.3mmol，52μL)的DMF(1mL)溶液。将反应混合物在40℃加热2小时，利用反相色谱法(20-60％MeCN/H₂O，两者都含有0.1％TFA)，而后冷冻干燥，得到白色固体产物。¹H NMR(500MHz，d₆-DMSO+NH₃)：δ7.97(d，J＝7.4Hz，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz)，7.19(d，J＝2.1Hz，1H)，7.08-7.15(重叠m，3h)，7.05(dd，J＝8.5Hz，2.0Hz，1H)，6.88(m，2H)，6.53(s，1H)，5.14(s，2H)，3.13(s，3H)。LC-MS(ESI，方法C)₂.48min，m/z 543.1(M+1)。

实施例6

步骤A.N-甲基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺

将冷却至0℃的2-硝基-4-三氟甲基苯胺(200mmol，41.2克)的DMF(200毫升)溶液中分批加入NaH(210mmol，8.4克的60％悬浮液，在矿物油中)(放热，气体逸出)。使反应达到室温，保持45分钟，然后冷却到0℃。通过注射器加入MeI(220mmol，13.7mL)(放热)，并将得到的浆液搅拌2小时。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO₃溶液和盐水(1L)的1∶1的混合物中，形成鲜橙色沉淀产物，将其过滤用水洗涤并真空干燥。¹H NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：8.52(d，J＝1.2Hz，1H)，8.31(br s，1H)，7.70(d，J＝8.9Hz，1H)，6.98(d，J＝9.2Hz，1H)，3.13(d，J＝5.3Hz，3H)。LC-MS(ESI，方法C)：3.34min，m/z 221.1(M+1)。

步骤B.N¹-甲基-4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺

在H₂(40psi，Parr振荡器)条件下，将实施例6的步骤A的标题化合物(150mmol，33g)和Pearlman′s催化剂(大约400mg)在MeOH(200mL)中摇动4小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液真空浓缩。利用硅胶快速色谱法，用20-25％EtOAc/己烷洗脱，得到淡橙色的固体产物。¹H NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.17(1H，d，J＝8.3Hz)，6.97(1H，d，J＝1.9Hz)，6.68(1H，d，J＝8.2Hz)，3.78(1H，bs)，3.38(2H，bs)，2.94(3H，s)。LC-MS(ESI，方法C)：2.71，m/z 191.1(M+1)。

步骤C.N-(4-叔丁基苯基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺

在0℃，向4-叔丁基苯胺(1.3mmol，189mg)和DIEA(2.53mmol，441μL)的DCM(3mL)搅拌溶液中逐滴加入硫光气(1.3mmol，91μL)。10分钟后，加入实施例6的步骤B的标题化合物(10.5mmol，1.86g)，并使反应混合物至40℃，保持2小时。加入Hg(O₂CCF3)₂(2.5mmol，1克)和DIEA(1.3mmol，220μL)，并在40℃加热反应16小时。将反应液倾倒入DCM和含有Na₂S的盐水中，并将得到的浆液通过硅藻土过滤。收集有机相，用MgSO₄干燥，真空浓缩。利用硅胶快速色谱，用25％EtOAc/己烷洗脱，得到黄色固体产物。LC-MS(ESI，方法B)：1.81min，m/z 348.3(M+1)。

步骤D.4-[(2-{[4-(叔丁基)苯基]亚氨基}-3-甲基-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺

在DMF(1.5mL)中，向实施例6的步骤C的标题化合物(0.2mmol，70mg)中加入NaH(0.4mmol，16mg的60％悬浮液，在矿物油中)。20分钟后，加入甲基-4-(溴甲基)苯甲酸酯(0.22mmol，51mg)。将反应混合物在室温静置30分钟，然后真空浓缩。将残余物在二烷(2mL)中吸收，加入LiOH(2mmol，48mg)的H₂O(1mL)溶液。在40℃搅拌反应混合物1小时，用H₂O稀释，并用2N HCl中和。将粗产品用EtOAc提取，用MgSO₄干燥并真空浓缩，得到褐色固体。将固体在1H-四唑-5-胺一水合物(1mmol，103mg)、EDC(0.8mmol，155mg)、HOBt(0.6mmol，92mg)和DIEA(1mmol，175μL)的DMF(1.5mL)溶液中吸收，并在40℃加热3小时。利用反相色谱法(20-60％MeCN/H₂O，两者都含有0.1％TFA)，冷冻干燥，得到白色固体产物。¹H NMR(500MHz，CD₃OD)，δ(ppm)：8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.91-7.89(m，2H)，7.86(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，5.56(s，2H)，3.74(s，3H)，1.34(s，9H)。LC-MS(ESI，方法B)：2.04min，m/z 549.4(M+1)。

实施例7

步骤A.2-溴-N-甲基-6-硝基-4-(三氟甲基)苯胺

向4-氨基-3-溴-5-硝基三氟甲苯(5.25克，18.4mmol)的DMF(40毫升)溶液中加入NaH(883毫克，60％悬浮液，在矿物油中，22.1mmol)。30分钟后，加入MeI(1.38mL，22.1mmol)。使反应混合物在室温下静置1小时，然后倾倒入饱和NaHCO₃和盐水溶液中。将得到的悬浮液用CH₂Cl₂提取两次，并将合并的提取物用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。通过快速色谱法(5％EtOAc/己烷，然后8％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物黄色固体：¹H NMR(500MHz，CDC13)δ8.12(br s，1H)，7.86(d，J＝2.0Hz，1H)，6.47(br s，1H)，3.07(d，J＝5.5Hz，3H)。

步骤B.2-溴-N¹-甲基-4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺

向实施例7的步骤A的标题化合物(5.78克，19.3mmol)的DMF(40毫升)和H₂O(4ml)溶液中加入SnCl₂.2H₂O(14.6克，77.3)，并在40℃搅拌该混合物16小时。然后将反应混合物慢慢地倾倒入饱和NaHCO₃水溶液(放热)和CH₂Cl₂中。将得到的浆液用硅藻土过滤，并将滤饼用CH₂Cl₂洗涤。收集有机相，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到红油。通过快速色谱法(10％EtOAc/己烷)纯化，得到产物无色油：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ7.17(d，J＝1.5Hz，1H)，6.85(d，J＝1.5Hz，1H)，4.12(br s，2H)，3.44(br s，1H)，2.71(s，3H)。

步骤C.7-溴-1-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺

向标题化合物实施例7的步骤的标题化合物(250毫克，0.93mmol)的CH₂Cl₂(3ml)溶液中加入4-三氟甲氧基苯基异硫氰酸酯(218μl，1.34mmol)，并在40℃搅拌混合物。1小时后，使反应混合物冷却至室温。加入DMF(3ml)，而后加入三氟乙酸汞(646毫克，1.51mmol)，并在40℃搅拌该混合物12小时。然后将混合物倾倒入EtOAc/饱和Na₂S水溶液中，并将得到的黑色浆液通过硅藻土过滤。收集有机相，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。通过快速色谱法(10％EtOAc/己烷，然后20％EtOAc/己烷)纯化，形成标题化合物白色固体：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ7.71(d，J＝9.0Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.52(s，1H)，7.29(d，J＝9.0Hz，2H)，4.08(s，3H)。LC-MS(ESI，方法B)2.04min，m/z455.9(M+3)。

步骤D.4-[(4-溴-6-三氯甲基-3-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)-苯基]亚氨基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯

向该标题化合物实施例7的步骤的标题化合物(38毫克，0.084mmol)和氢化钠(6.0毫克，60％悬浮液，在矿物油中，0.15mmol)的混合物中加入DMF(1毫升)。十分钟后，加入甲基-4-(溴甲基)苯甲酸酯(38mg，0.168mmol)，并在室温下搅拌混合物。12小时以后，将混合物用CH₂Cl₂稀释，并倾倒在饱和NaHCO₃水溶液/盐水(1∶1)中。分离各相，将有机相用Na₂SO₄干燥，浓缩。粗品反应混合物，其为大约5∶1的区域异构体混合物，可以直接使用：¹H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.97(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，6.85(s，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，2H)，4.98(s，2H)，3.91(s，3H)，3.63(s，3H)。LC-MS(ESI，方法B)1.97min，m/z 604.0(M+1)。

步骤E.4-[(4-溴-3-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]-亚氨基}-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-基并咪唑-1-基)甲基]-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺

向实施例7的步骤D的标题化合物的二烷(1mL)溶液中加入LiOH(10mg，0.42mmol)的0.5mL H₂O溶液，并将反应混合物在40℃搅拌。1小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用pH7的磷酸盐缓冲液洗涤。用EtOAc重提取水相两次，将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并浓缩。向羧酸的粗品混合物中加入EDC(161mg，0.84mmol)、HOBt(128mg，0.84mmol)、DMF(1.5mL)、DIEA(219μL，1.26mmol)和1H-四唑-5-胺一水合物(86mg，0.84mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌12小时，然后真空浓缩。通过反向色谱法纯化(20-80％CH₃CN/H₂O，都含有0.1％TFA)，冷冻干燥，形成标题化合物白色固体。NMR(500MHz，d₆-DMSO)δ12.40(s，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.51(s，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，6.90(d，J＝8.0Hz 2H)，6.52(br s，1H)，5.22(s，2H)，3.57(s，3H)；LC-MS(ESI，方法B)1.75min，m/z655.0(M+1)。

实施例8

步骤A.1-甲基-N-[4-三氟甲氧基)苯基]-5-(三氟甲基)-7-乙烯基-1H-苯并咪唑-2-胺

向充满氮气的烧瓶中装入AsPh3(44mg，0.12mmol)和Pd₂(dba)3(34mg，0.037mmol)。在另外的烧瓶中，将源于实施例7的步骤C的标题化合物(165mg，0.363mmol)和乙烯基三丁基锡烷(200μL，0.68mmol)溶于DMF中。用氮气鼓泡将该溶液脱气，然后转入含有AsPh3和Pd₂(dba)3的烧瓶中，在60℃搅拌该反应混合物15小时。然后将混合物冷却到室温，通过硅藻土过滤，用盐水洗涤，浓缩。通过快速色谱法(10％EtOAc/己烷，然后25％EtOAc/己烷)纯化，形成标题化合物白色固体：LC-MS(ESI，方法B)1.80min，m/z 402.3(M+1)。

步骤B.4-[(3-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)-苯基]亚氨基}-6-(三氟甲其)-4-乙烯基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯

向实施例8的步骤A的标题化合物(59毫克，0.147mmol)和氢化钠(60％悬浮液，在矿物油中，8.9mg，0.221mmol)的混合物中加入DMF(1.5毫升)。十分钟后，加入甲基-4-(溴甲基)苯甲酸酯(50.5mg，0.221mmol)，并在室温下搅拌混合物。1.5小时以后，将混合物用CH₂Cl₂稀释，并倾倒在饱和NaHCO₃水溶液/盐水中。分离各相，将有机相用Na₂SO₄干燥，浓缩。粗品反应混合物，其为大约5∶1的区域异构体混合物，可以直接使用：LC-MS(ESI，方法B)1.95min，m/z 550.3(M+1)。

步骤C.4-[(3-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]亚氨基}-6-(三氟甲基)-4-乙烯基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺

向源于实施例8的步骤B的标题化合物的二烷(1mL)溶液中加入LiOH(21mg，0.88mmol)的0.5mL H₂O溶液，并在40℃搅拌该反应混合物。1小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用pH 7的磷酸盐缓冲液洗涤。用EtOAc重提取水相两次，将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并浓缩。向羧酸的粗品混合物中加入EDC(253mg，1.32mmol)、HOBt(202mg，1.32mmol)、DMF(1mL)、DIEA(520μL，2.94mmol)和1H-四唑-5-胺一水合物(151mg，1.47mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌12小时，然后高真空浓缩。通过反相色谱法纯化(20-80％CH₃CN/H₂O，两者都含有0.1％TFA)，而后冷冻干燥，形成白色固体产物。¹H NMR(d₆-DMSO，500MHz)δ12.40(s，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65-7.00(m，7H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，5.90-5.22(m，6H)，N-Me被H₂O峰遮盖；LC-MS(ESI，方法B)1.79min，m/z 603.3(M+1)。

实施例9

步骤A.7-乙基-1-甲基-5-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺

利用氮气鼓泡将实施例8的步骤A的标题化合物(50mg，0.12mmol)的MeOH(5mL)溶液脱气，然后装入10％Pd/C(60mg)。将该悬浮液在氢气氛围下(气囊)放置，并快速搅拌24小时。通过硅藻土过滤后，真空浓缩，将粗产品直接使用：LC-MS(ESI，方法B)1.77min，m/z404.0(M+1)。

步骤B.4-[(4-乙基-3-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)-苯基]亚氨基}-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯

向含有实施例9的步骤A的标题化合物(36毫克，0.089mmol)的烧瓶中装入氢化钠(60％悬浮液，在矿物油中，5.4mg，0.134mmol)，并将该混合物溶于DMF(1.5mL)中。十分钟后，加入甲基-4-(溴甲基)苯甲酸酯(31.5mg，0.134mmol)，并在室温下搅拌混合物。1.5小时以后，将混合物用CH₂Cl₂稀释，并倾倒入饱和NaHCO₃水溶液/盐水中。分离各相，将有机相用Na₂SO₄干燥，浓缩。粗品反应混合物，含有两种N-苄化了的区域异构体，可以直接使用：LC-MS(ESI，方法B)₂.01min，m/z 552.3(M+1)。

步骤C.4-[(4-乙基-3-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]-亚氨基}-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺

向源于实施例9的步骤B的粗产品的二烷(1mL)溶液中加入LiOH(12.8mg，0.53mmol)的0.5mL H₂O溶液，并在40℃搅拌该反应混合物。1小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用pH 7的磷酸盐缓冲液洗涤。用EtOAc重提取水相两次，将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并浓缩。向羧酸的粗品混合物中加入EDC(154mg，0.80mmol)、HOBt(122mg，0.80mmol)、DMF(1.5mL)、DIEA(236μL，1.34mmol)和1H-四唑-5-胺一水合物(92mg，0.89mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌6小时，然后高真空浓缩。通过反向色谱法纯化(20-65％CH₃CN/H₂O，两者都含有0.1％TFA)，而后冷冻干燥，形成白色固体产物。¹H NMR(500MHz，d₆-DMSO)δ12.43(s，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，2H)，7.50-7.20(m，7H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，5.51(br s，2H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，C4-CH₂，N-Me被H₂O峰遮盖；LC-MS(ESI，方法A)3.00min，m/z 605.3(M+1)。

实施例10

步骤A.1-甲基-7-(乙磺酰基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5-三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺

向源于实施例7的步骤C的标题化合物(45mg，0.10mmol)和CuI(47mg，0.25mmol)的DMSO(1mL)悬浮液中加入甲烷亚磺酸钠(24mg，0.20mmol)，并将反应混合物在110℃搅拌15小时。使混合物冷却到室温，然后通过棉花塞过滤，用EtOAc稀释。将滤液用水和盐水洗涤，然后真空浓缩。通过快速色谱法(20％EtOAc/己烷，然后100％EtOAc)纯化，形成标题化合物白色固体：¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ7.99(s，1H)，7.95(s，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，2H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，4.20(s，3H)，3.43(s，3H)。LC-MS(ESI，方法B)2.42min，m/z 454.2(M+1)。

步骤B.4-[(3-甲基-4-甲基磺酰基-2-{[4-(三氟甲氧基)-苯基]亚氨基)-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯

向含有实施例10的步骤A的标题化合物(30毫克，0.066mmol)的烧瓶中装入氢化钠(60％悬浮液，在矿物油中，4.0mg，0.10mmol)，并将该混合物溶于DMF(1.5mL)中。十分钟后，加入甲基-4-(溴甲基)苯甲酸酯(18mg，0.077mmol)，并在室温下搅拌混合物。15小时以后，将混合物用CH₂Cl₂稀释，并倾倒在饱和NaHCO₃水溶液/盐水中。分离各相，将有机相用Na₂SO₄干燥，浓缩。粗品反应混合物，含有两种N-苄基区域异构体，可以直接使用：LC-MS(ESI，方法B)2.25min，m/z 602.3(M+1)。

步骤C.4-[(3-甲基-4-甲基磺酰基-2-{[4-(三氟甲氧基)-苯基]亚氨基}-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺

向源于实施例10的步骤B的粗产品的二烷(1mL)溶液中加入LiOH(9.5mg，0.04mmol)的0.5mL H₂O溶液，并在40℃搅拌该反应混合物。1小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用pH 7的磷酸盐缓冲液洗涤。用EtOAc重提取水相两次，将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并浓缩。向羧酸的粗品混合物中加入EDC(113mg，0.59mmol)、HOBt(91mg，0.59mmol)、DMF(1mL)、DIEA(230μL，1.32mmol)和1H-四唑-5-胺一水含物(68mg，0.66mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌12小时，然后高真空浓缩。通过反相色谱法纯化(20-80％CH₃CN/H₂O，两者都含有0.1％TFA)，而后冷冻干燥，形成白色固体产物。¹H NMR(500MHz，d₆-DMSO)δ12.40(s，1H)，8.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.79(s，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20(br s，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，6.87(d，J＝8.0Hz，2H)，5.24(s，2H)，3.66(s，3H)，3.56(s，3H)；LCMS(ESI，)1.97min，m/z 655.2(M+1)。

实施例11

步骤A.1，7-二甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺

向充满氮气的烧瓶中装入AsPh3(32mg，0.088mmol)和Pd₂(dba)3(20mg，0.022mmol)。在单独的烧瓶中，将源于实施例7的步骤C的标题化合物(100mg，0.22mmol)和四甲基锡(40μl，0.29mmol)溶于DMF(1.5ml)中。然后将此溶液转入含有AsPh3和Pd₂(dba)3的烧瓶中，在75℃搅拌该反应混合物15小时。然后将混合物冷却到室温，通过硅藻土过滤，用盐水洗涤，浓缩。通过快速色谱法(10％EtOAc/己烷，然后25％EtOAc/己烷)纯化，形成标题化合物无色油：LC-MS(ESI，方法B)2.06min，m/z 390.2(M+1)。

步骤B.4-[(3，4-二甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)-苯基]亚氨基}-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯

向含有实施例11的步骤A的标题化合物(20毫克，0.051mmol)的烧瓶中装入氢化钠(60％悬浮液，在矿物油中，3.0mg，0.077mmol)，并将该混合物溶于DMF(1mL)中。十分钟后，加入甲基-4-(溴甲基)苯甲酸酯(18mg，0.077mmol)，并在室温下搅拌混合物。15小时以后，将混合物用CH₂Cl₂稀释，并倾倒在饱和NaHCO₃水溶液/盐水中。分离各相，将有机相用Na₂SO₄干燥，浓缩。粗品反应混合物，含有两种N-苄基区域异构体，可以直接使用：LC-MS(ESI，方法B)₂.24min，m/z538.1(M+1)；2.60min，m/z 538.1(M+1)。

步骤C.4-[(3，4-二甲基-2-{[ 4-(三氟甲氧基)-苯基]亚氨基}-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺

向源于实施例11的步骤B的粗产品的二烷(1mL)溶液中加入LiOH(10mg，0.04mmol)的0.5mL H₂O溶液，并在40℃搅拌该反应混合物。1小时后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用pH 7的磷酸盐缓冲液洗涤。用EtOAc重提取水相两次，将合并的有机相用Na₂SO₄干燥并浓缩。向羧酸的粗品混合物中加入EDC(113mg，0.59mmol)、HOBt(91mg，0.59mmol)、DMF(1mL)、DIEA(230μL，1.29mmol)和1H-四唑-5-胺一水合物(68mg，0.66mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌12小时，然后高真空浓缩。通过反相色谱法纯化(20-75％CH₃CN/H₂O，两者都含有0.1％TFA)，而后冷冻干燥，形成白色固体产物。¹H NMR(500MHz，d₆-DMSO)δ12.40(s，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，2H)，7.60-6.50(m，7H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，5.47(s，2H)，3.64(s，3H)，3.62(s，3H)；LC-MS(ESI，方法B)2.00min，m/z 591.3(M+1)。

实施例12

步骤A.4-{[(4-氯-2-硝基苯基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯

向在DMF(10毫升)中的4-氯-2-硝基苯胺(10mmol，1.73克)中加入NaH(11mmol，440毫克的60％悬浮液，在矿物油中)。30分钟后，将反应容器放置在水浴中，加入甲基-4-(溴甲基)苯甲酸酯(11mmol，2.52g)(放热)。将反应混合物在室温静置16小时，然后倾倒入饱和NaHCO₃溶液中，得到橙色沉淀，将其过滤，用水洗涤并真空干燥。利用硅胶快速色谱法纯化，用15％EtOAc/己烷洗脱，形成橙色的固体产物。LC-MS(ESI，方法C)3.79min，m/z 321.1(M+1)。

步骤B.4-{[(2-氨基-4-氯苯基)氨基]甲基}苯甲酸甲基酯

将实施例12的步骤A中的标题化合物(3.6mmol，1.2g)和SnCl₂.2H₂O(18mmol，4g)在DMF(10mL)中、在40℃下加热3小时。将反应混合物倾倒入EtOAc和浓NaHCO₃中，搅拌。将得到的混合物用硅藻土过滤，并将滤饼用EtOAc洗涤。收集有机相，用Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。利用硅胶快速色谱，用20％和30％EtOAc/己烷洗脱，得到淡白色固体产物。¹H NMR(500MHz，d₆-DMSO)δ7.94(d，J＝8.2Hz，2H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，6.70(s，1H)，6.32(s，1H)，5.68(t，J＝5.8Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.41(d，J＝5.7Hz，2H)，3.85(s，3H)。LC-MS(ESI，方法C)3.33min，291.2(M+1)。

步骤C.4-[(5-氯-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯

将实施例12的方法12的步骤B中的标题化合物(0.5mmol，145mg)和4-三氟甲氧基苯基异硫氰酸酯(0.5mmol，81μL)在DCM(1mL)中加热1小时，然后在室温下静置16小时。加入MeI(1.0mmol，62μL)、DIEA(1.0mmol，174μL)和DMF(0.5mL)，并将溶液在40℃加热2小时。将反应混合物在EtOAc/盐水之间分配，用Na₂SO₄干燥有机相，并真空浓缩。利用硅胶快速色谱，用18％EtOAc/己烷洗脱，得到米色固体产物。LC-MS(ESI，方法C)：3.85min，m/z 476.1(M+1)。

步骤D.4-[(5-氯-3-甲基-2-{[4-(三氯甲氧基)-苯基]亚氨基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯

将实施例12的步骤C的标题化合物(0.08mmol，36毫克)和NaH(0.1mmol，4毫克的60％悬浮液，在矿物油中)接纳在DMF(0.5ml)中。10分钟后，加入MeI(0.15mmol，9μL)，并将反应在室温下静置。1小时后，将反应物分配入NaHCO₃/CH₂Cl₂中。用Na₂SO₄干燥有机相，并真空浓缩，得到N-甲基区域异构体的混合物，其可以直接采用。LC-MS(ESI，方法C)₂.95min，m/z 490.0(M+1)。

步骤E.4-[5-氯-3-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]-亚氨基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺

将源于实施例12的步骤D的残余物在二烷(1mL)中吸收，并加入LiOH(1mmol，24mg)的H₂O(0.5mL)溶液。将反应在40℃下搅拌1小时，然后在缓冲至pH 7的EtOAc和盐水之间分配。用Na₂SO₄干燥有机相，并真空浓缩。向该残余物中加入1H-四唑-5-胺一水合物(0.2mmol，21mg)、EDC(0.2mmol，38mg)、HOBt(0.2mmol，31mg)和DIEA(0.3mmol，52μL)的DMF(1mL)溶液。将反应混合物在40℃下加热2小时。利用反相色谱法(20-60％MeCN/水，两者都含有0.1％TFA)并冷冻干燥，得到白色固体产物。¹H NMR(500MHz，d₆-DMSO)δ12.42(s，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(br m，1H)，7.45(brm，1H)，7.39(br m，1H)，7.36(d，J＝8.2Hz，2H)，7.31(br d，J＝8.2Hz，2H)，7.24(br m，2H)，5.45(s，2H)，N-Me被H₂O峰遮盖。LCMS(ESI，方法C)₂.50min，m/z 543.1(M+1)。

实施例13

步骤A.4-{[(2-氨基-4，5-二氯苯基)氨基]甲基}苯甲酸甲基酯

在室温，将4，5-二氯-2-硝基苯胺(10mmol，2.07克)、4-溴甲基苯甲酸酯(10mmol，2.29克)和K₂CO₃(12mmol，1.66克)在DMF(10毫升)中搅拌16小时。将反应混合物在CH₂Cl₂/盐水之间分配，用Na₂SO₄干燥有机相，并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法，用15％EtOAc/己烷洗脱，获得单苄化的鲜橙色固体产物。将一部分该硝基化合物(7.4mmol，2.6g)和SnCl₂.2H₂O(22mmol，5.0g)在40mL DMF中、在40℃下加热16小时。将反应混合物倾倒入EtOAc和饱和NaHCO₃中，搅拌，得到沉淀，将其通过硅藻土过滤除去。收集有机相，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩至棕色油。利用硅胶快速色谱法，用20％、30％和35％的EtOAc/己烷的梯级梯度洗脱，形成浅黄色固体产物。LC-MS(ESI，方法C)3.54min，m/z 325.2(M+1)。

步骤B.4-[(5，6-二氯-2-{[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯

通过注射器向3-三氟甲氧基苯基苯胺(0.2mmol，35毫克，27μl)和DIEA(0.5mmol，87μl)的0.5毫升CH₂Cl₂溶液中加入硫光气(0.2mmol，15μl)。使该溶液在室温静置1小时，并加入实施例13的步骤A的标题化合物(0.2mmol，65mg)。将反应混合物在40℃下加热1小时，然后加入Hg(O₂CCF3)₂。将反应在40℃下加热2小时，并在室温静置16小时。将浆液倾倒入EtOAc和含有Na₂S的饱和NaHCO₃中，然后通过硅藻土过滤。用Na₂SO₄干燥有机相，真空浓缩。利用硅胶快速色谱，用20％和35％EtOAc/己烷洗脱，得到米色固体产物。LC-MS(ESI，方法B)2.14min，m/z 524.1(M+1)。

步骤C.4-[(5，6-二氯-3-甲基-2-{[3-(三氟甲氧基)苯基]亚氨基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯

将实施例13的步骤B的标题化合物(0.1mmol，51毫克)和NaH(0.2mmol，8毫克的60％悬浮液，在矿物油中)接纳在0.7ml的DMF中。10分钟后，将MeI(0.2mmol，13μl)加入到该反应中。15小时后，反应没有完成，所以将额外的0.2mmol的NaH和MeI加入到反应中。2小时后，将反应物在NaHCO₃/DCM之间分配。用Na₂SO₄干燥有机相，并真空还原。通过制备TLC在硅胶上分离产物，用20％EtOAc/己烷洗脱(LC-MS)，并可直接采用。LC-MS(ESI，方法B)2.38min，m/z 510.2(M+1)。

步骤D.4-[(5，6-二氯-3-甲基-2-{[3-(三氟甲氧基)苯基]-亚氨基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺

向实施例13的步骤C的标题的化合物的二烷(4mL)溶液中加入LiOH(2mmol，48mg)的H₂O(2mL)溶液。将反应在室温搅拌16小时，然后分配到缓冲至pH 7的EtOAc/盐水中。用Na₂SO₄干燥有机相，真空浓缩。向该残余物中加入1H-四唑-5-胺一水合物(0.2mmol，21mg)、EDC(0.2mmol，38mg)、HOBt(0.2mmol，31mg)和DIEA(0.3mmol，52μL)的DMF(1ml)溶液。将得到的反应混合物在40℃加热2小时，利用反相色谱法(20-60％MeCN/H₂O，两者都含有0.1TFA)分离产物。冷冻干燥得到白色固体产物。¹H NMR(500MHz，d₆-DMSO)δ12.42(s，1H)，8.05(d，J＝8.2Hz，2H)，7.85(br s，1H)，7.70(brs，1H)，7.35-7.42(重叠m，3H)，6.97-7.09(重叠m，3H)，5.36(s，2H)，3.33(s，3H)。LC-MS(ESI，方法B)1.93min，m/z 577.0(M+1)。

实施例14

步骤A.4-(烯丙氧基)苯胺

向4-硝基苯酚(20mmol，2.78g)的DMF(12mL)溶液中加入K₂CO₃(24mmol，3.31g)和烯丙基溴(20mmol，1.73mL)。将浆液在室温搅拌16小时，然后在CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃之间分配。用Na₂SO₄干燥有机相并真空浓缩，得到棕色油。将油接纳在10％水/DMF(33ml)中。加入SnCl₂.2H₂O(77mmol，17.3g)，并在40℃搅拌反应16小时。将混合物倾倒入饱和NaHCO₃和CH₂Cl₂中，并略略搅拌，然后通过硅藻土过滤。收集有机相，用MgSO₄干燥，真空浓缩。利用硅胶快速色谱，用20％EtOAc/己烷洗脱，得到产物棕色油。LC-MS(ESI，方法B)：1.09min，m/z 150.1(M+1)。

步骤B.N-[4-(烯丙氧基)苯基]-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-胺

在0℃，向实施例14的步骤A的标题化合物(2.5mmol，373mmol)和DIEA(2.75mmol，478μL)的CH₂Cl₂(4mL)溶液中搅拌加入硫光气(2.5mmol，191μL)。使该溶液达到室温，保持1小时，并将4，5-二氯-1，2-苯二胺(2.5mmol，443mg)加入到反应中。将反应混合物加热至40℃，保持16小时。加入MeI(5mmol，312μL)，并在40℃加热反应16小时。将水溶液用CH₂Cl₂和盐水处理，而后利用硅胶快速色谱法，用3％ MeOH/CH₂Cl₂洗脱，得到褐色固体产物。LC-MS(ESI，方法B)：1.79min，m/z 334.1(M+1)。

步骤C.4-[(2-{[4-(烯丙氧基)苯基]氨基}-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯

向在DMF(5mL)中的实施例14的步骤B的标题化合物(2.2mmol，720mg)中加入NaH(2.6mmol，105mg的60％悬浮液，在矿物油中)。5分钟后，加入甲基-4-(溴甲基)苯甲酸酯(2.2mmol，502mg)，并将反应混合物在室温下放置16小时。将水溶液用CH₂Cl₂/盐水处理，而后利用硅胶快速色谱法，用3％MeOH/CH₂Cl₂洗脱，得到棕色油产物。LC-MS(ESI，方法B)：2.07min，m/z 482.2(M+1)。

步骤D.4-[(2-{[4(烯丙氧基-苯基)亚氨基]-5，6-二氯-3-甲基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]苯甲酸甲酯

向实施例14的步骤C的标题化合物(0.1mmol，46mg)的DMF(1mL)溶液中加入NaH(0.12mmol，5mg的60％悬浮液，在矿物油中)。5分钟后，加入MeI(0.2mmol，12μL)。1.5小时后，将反应混合物在CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃之间分配。将有机相用MgSO₄干燥，真空浓缩，得到产物和N-甲基区域异构体。LC-MS(ESI，方法B)：2.06min，m/z496.2(M+1)。

步骤E.4-[(2-{[4-(烯丙氧基)-苯基]亚氨基}-5，6-二氯-3-甲基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺

向溶于0.8mL二烷的实施例14的步骤D的产物(0.6mmol，30mg)中加入LiOH(0.4mmol，10mg)的0.4毫升H₂O溶液。将反应在40℃下搅拌1小时，然后在EtOAc/pH值7的磷酸盐缓冲液之间分配。将有机相用MgSO₄干燥，减压浓缩，得到琥珀色泡沫状产物。将泡沫体接纳在1H-四唑-5-胺一水合物(0.18mmol，19mg)、HOBt(0.12mmol，18mg)、EDC(0.12mmol，23mg)、和DIEA(0.18mmol，31μL)的DMF(1mL)溶液中。加热反应混合物至40℃，保持1小时，然后减压浓缩。将残余物在2∶1的二烷/水中吸收，用TFA酸化，并利用反相色谱法纯化(20-60％MeCN/水，两者都含有0.1％TFA)。冷冻干燥得到标题化合物白色固体。¹H NMR(d₆-DMSO+NEt₃，500MHz)δ7.90(br d，J＝7.1Hz，2H)，7.35(s，1H)，7.28-7.26(重叠s，d，3H)，6.79(m，2H)，6.76(m，2H)，6.03(m，1H)，5.39(dd，J＝15.6Hz，1.8Hz，1H)，5.25(d，J＝10.3Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.50(d，J＝5.2Hz，2H)，3.12(s，3H)。LC-MS(ESI，方法A)：2.99min，m/z＝549.2(M+1)。

实施例15

4-[(5，6-二氯-2-{[4-(羟基)苯基]-亚氨基}-3-甲基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺

在N₂条件下，将Pd₂dba₃(0.025mmol，23mg)和1，4-二(二苯基磷酰基)丁烷(0.05mmol，21mg)在0.5毫升THF中混合。15分钟后，通过注射器将Pd溶液转移至另外的烧瓶中，该烧瓶含有实施例14的步骤E的标题化合物(0.015mmol，8mg)和1，3-二甲基巴比妥酸(0.02mmol，3mg)/CH₂Cl₂(0.7mL)。将反应在室温下静置1小时。利用反相色谱法(10-80％MeCN/水，两者都含有0.1％TFA)，并冷冻干燥形成白色固体产物。¹H NMR(d₆-DMSO+NEt₃，500MHz)δ7.90(宽峰d，2H)，7.32(s，1H)，7.29(宽峰d，2H)，7.25(s，1H)，6.65(m，2H)，6.61(m，2H)，5.10(s，2H)，3.10(s，3H)。LC-MS(ESI，方法A)：2.71min，m/z 509.1(M+1)。

实施例16

步骤A.4-[(5，6-二氯-2-{[4-(羟基)-苯基]亚氨基)-3-甲基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯

混合N₂条件下，将Pd₂dba₃(0.025mmol，23mg)和1，4-二(二苯基磷酰基)丁烷(0.05mmol，21mg)在0.5毫升THF中混合。15分钟后，通过注射器将Pd溶液转移至另外的烧瓶中，该烧瓶含有实施例14的步骤D的标题化合物(0.1mmol，55mg)和1，3-二甲基巴比妥酸(0.12mmol，19mg)/DCM(1mL)。将反应混合物在室温下静置1小时。将产物通过硅胶色谱分离，用3％MeOH/CH₂Cl₂洗脱。LC-MS(ESI，方法B)：1.86min，m/z 456.1(M+1)。

步骤B.4-[(5，6-二氯-3-甲基-2-{[4-(丙氧基)-苯基]亚氨基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯

向在CH₂Cl₂(0.7mL)中的实施例16的步骤A的标题化合物(0.04mmol，20mg)中加入1-丙醇(0.1mmol，7μL)、DIAD(0.08mmol，16μl)和Ph₃P(0.08mmol，11mg)。1小时后，反应没有完成，所以加入额外的1-丙醇(0.1mmol)、DIAD(0.8mmol)和Ph3P(0.08mmol)。4小时后，将产物通过硅胶快速色谱分离，用10％和25％EtOAc/己烷洗脱，得到无色油。LC-MS(ESI，方法A)：3.40min，m/z 498.2(M+1)。

步骤C.4-[(5，6-二氯-3-甲基-2-{[4-(丙氧基)-苯基]-亚氨基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺

向溶于0.8mL二烷的实施例16的步骤B的标题化合物(0.04mmol，19mg)中加入LiOH(0.4mmol，10mg)的0.4毫升H₂O溶液。将反应在40℃下搅拌2小时。将产物在EtOAc/pH值7的磷酸盐缓冲液之间分配。将有机相用MgSO₄干燥，减压浓缩，形成白色泡沫体。向该泡沫体中加入1H-四唑-5-胺一水合物(0.12mmol，12mg)、HOBt(0.08mmol，12mg)、EDC(0.08mmol，15mg)、和DIEA(0.12mmol，21μL)的DMF(1ml)溶液。加热反应混合物至40℃，保持2小时，然后减压浓缩。通过反相色谱法纯化(20-60％MeCN/水，两者都含有0.1％TFA)，并冷冻干燥，得到白色固体标题化合物。¹H NMR(d₆-DMSO+NEt₃，500MHz)δ7.90(宽峰d，J＝6.8Hz，2H)，δ7.34(s，1H)，δ7.29-7.26(重叠s，d，3H)，δ7.78-7.74(重叠m，4H)，δ5.08(s，2H)，δ3.86(t，J＝6.4Hz，2H)，δ3.11(s，3H)，δ1.71(m，J＝7.3Hz，2H)，δ0.97(t，被NEt₃遮盖)。LC-MS(ESI，方法A)：2.97min，m/z 551.2(M+1)。

实施例17

步骤A.4-[(2-{[ 3-溴-4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基-5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基}甲基)苯甲酸甲酯

向在冷水浴中的含有3-溴-4-三氟甲氧基苯胺(2mmol，512mg)和DIEA(4.5mmol，780μL)/CH₂Cl₂(10mL)的烧瓶中加入硫光气(2mmol，153μL)(放热)。30分钟后，加入4，5-二氯-1，2-苯二胺(2.2mmol，389mg)。1小时后，加入MeI(4mmol，2.28mg)和DIEA(2.3mmol，400μL)，并将得到的溶液在室温静置16小时。将反应混合物在饱和NaHCO₃和CH₂Cl₂之间分配，用盐水洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。利用硅胶快速色谱，用30％和40％EtOAc/己烷洗脱，形成米色固体苯并咪唑。向在DMF(2mL)中的一部分该固体(0.4mmol，176mg)中加入NaH(0.44mmol，18mg的60％悬浮液，在矿物油中)。10分钟后，加入甲基-4-(溴甲基)苯甲酸酯(0.4mmol，92mg)，并将反应混合物在室温下放置5小时。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO₃中，形成沉淀，将其过滤，用水洗涤并真空干燥。利用硅胶快速色谱，用25％和35％EtOAc/己烷洗脱，得到米色固体产物。¹H NMR(500MHz，d₆-DMSO)δ9.65(s，1H)，8.41(d，J＝2.7Hz，1H)，7.89-7.96(重叠m，3H)，7.74(s，1H)，7.58(s，1H)，7.53(m，1H)，7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，5.67(s，2H)，3.82(s，3H)。LC-MS(ESI，方法B)：2.68min，m/z 590.0(M+1)。

步骤B.4-[(2-{[3-溴-4-(三氟甲氧基)-苯基]亚氨基}-5，6-二氯-3-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯

向实施例17的步骤A的标题化合物(0.15mmol，88mg)的DMF(1mL)溶液中加入NaH(0.2mmol，8mg的60％悬浮液，在矿物油中)。5分钟后，加入MeI(0.2mmol，13μL)。2小时后，将反应混合物倾倒入饱和NaHCO₃中，形成沉淀，将其过滤，用水洗涤并真空干燥。利用具有25％EtOAc/己烷流动相的硅胶制备TLC，得到白色固体产物。LC-MS(ESI，方法C)4.18min，m/z 604.0(M+3)。

步骤C.4-[(2-{[3-溴-4-(三氟甲氧基)-苯基]亚氨基}-5，6-二氯-3-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺

向溶于二烷(2mL)中的实施例17的步骤B的标题化合物(0.06mmol，35mg)中加入LiOH(1.0mmol，24mg)的H₂O(1mL)溶液。将反应在40℃下搅拌2小时、并在室温搅拌16小时。将产物在缓冲至pH 7的EtOAc和盐水之间分配。将有机相用MgSO₄干燥，减压浓缩，得到白色固体。向该固体中加入1H-四唑-5-胺一水合物(0.2mmol，21mg)、HOBt(0.2mmol，31mg)、EDC(0.2mmol，38mg)、和DIEA(0.3mmol，52μL)的DMF(1ml)溶液。将反应混合物加热至40℃，保持2小时，然后在室温下静置16小时。减压浓缩溶液，并将残余物在大约2∶1的二烷/H₂O中吸收，用TFA酸化，并利用反相色谱法纯化(20-60％MeCN/H₂O，两者都含有0.1％TFA)。冷冻干燥得到标题化合物白色固体。¹H NMR(500MHz，d₆-DMSO)δ12.39(s，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.55(s，1H)，7.28-7.34(重叠m，3H)，7.24(s，1H)，6.97(m，1H)，5.21(s，2H)，3.26(s，3H)。LC-MS(ESI，方法C)：3.59min，m/z 657.0(M+3)。

实施例18

步骤A.2-氟-4-丙氧基硝基苯

在0℃，向3-氟-4-硝基苯酚(32mmol，5.0g)、1-丙醇(48mmol，3.9ml)和三苯基膦(64mmol，16.8g)的CH₂Cl₂(160ml)溶液中加入DIAD(64mmol，12mg)。将反应混合物真空浓缩。将产物通过硅胶快速色谱分离，用5％EtOAc/己烷洗脱。H1 NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.13(t，J＝8.7Hz，1H)，6.81-6.75(m，2H)，4.05(d，J＝6.4Hz，2H)，1.90(m，2H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H)。

步骤B.N-甲基-2-硝基-5-丙氧基苯胺

向实施例18的步骤A的标题化合物(32mmol，6.4g)的甲醇(20ml)溶液中加入甲胺(2.0M，在甲醇中，22ml)。16小时后，真空浓缩反应混合物，得到黄色固体。H¹ NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.18(d，J＝9.6Hz，1H)，6.28(dd，J＝2.5，9.4Hz，1H)，6.17(d，J＝2.5Hz，1H)，4.04(t，J＝6.4Hz，2H)，3.04(d，J＝5.1Hz，3H)，1.88(m，2H)，1.10(t，J＝7.5Hz，3H)。LC-MS(ESI，方法C)3.43min，m/z 211.2(M+1)。

步骤C.N¹-甲基-5-丙氧基苯-1，2-二胺

向实施例18的步骤B的标题化合物(0.492mmol，45mg)的甲醇(20mL)溶液中加入氢氧化钯/碳(20％重量，60mg)。在氢气气囊的条件下搅拌反应。1.5小时后，将反应混合物真空浓缩，再溶解在乙酸乙酯中，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。H¹ NMR(500MHz，d₆-DMSO)：δ6.63(d，J＝8.2Hz，1H)，6.27(d，J＝2.5Hz，1H)，6.19(d，J＝7.1Hz，1H)，3.88(t，J＝6.6Hz，2H)，3.23(bs，1H)，2.84(s，3H)，1.80(m，2H)，1.04(t，J＝7.5Hz，3H)。LC-MS(ESI，方法B)1.37min，m/z 181.1(M+1)。

步骤D.N-[4-碘代苯基]-1-甲基-6-丙氧基-1H-苯并咪唑-2-胺

向实施例18的步骤C的标题化合物(2.7mmol，487mg)的CH₂Cl₂(5mL)溶液中加入4-碘代苯基异硫氰酸酯(2.25mmol，588mg)。1.5小时后，加入三氟乙酸汞(2.7mmol，1.2g)。加入二甲基甲酰胺(5mL)。将反应混合物在40℃加热1小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和NaHCO₃洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到油。将产物通过硅胶快速色谱分离，用15至85％EtOAc/己烷洗脱。LC-MS(ESI，方法B)：1.99min，m/z 408.0(M+1)。

步骤E.4-[(2-{[4-碘代苯基]亚氨基}-3-甲基-5-丙氧基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯

向在DMF(6mL)中的实施例18的步骤D的标题化合物(0.66mmol，271mg)中加入NaH(0.73mmol，29mg的60％悬浮液，在矿物油中)。10分钟后，加入甲基-4-(溴甲基)苯甲酸酯(0.80mmol，183mg)，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和NH4Cl洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到油。将产物通过硅胶快速色谱分离，用15至60％EtOAc/己烷洗脱。

LC-MS(ESI，方法B)：1.95min，m/z 558.0(M+1)。

步骤F.4-[(3-甲基-5-丙氧基2-{[4-(3-噻吩基)苯基]亚氨基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯

将在DMF中的实施例18的步骤E的标题化合物(100mg，0.18mmol)、3-噻吩基硼酸(25mg，0.20mmol)、三(邻甲苯基)膦(11mg，0.04mmol)、和碳酸铯(117mg，0.36mmol)脱气。加入乙酸钯(2.4mg，0.01mmol)，并将反应在60℃下搅拌过夜。将反应用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。将产物通过硅胶快速色谱分离，用15％EtOAc/己烷洗脱。LC-MS(ESI，方法B)：1.99min，m/z512.0(M+1)

步骤G.4-[(3-甲基-5-丙氧基2-{[4-(3-噻吩基)苯基]亚氨基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸

向在二烷(6mL)中的实施例18的步骤F的标题化合物(0.16mmol，80mg)中加入LiOH(2.1mmol，50mg)的H₂O(4mL)溶液。在50℃搅拌反应2.5小时。将产物在EtOAc和饱和NH4Cl之间分配。将有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，减压浓缩，得到黄色泡沫状的固体产物，其可以直接采用。LC-MS(ESI，方法B)：1.86min，m/z 498.0(M+1)

步骤H.4-[(3-甲基-5-丙氧基-2-{[4-(3-噻吩基)苯基]亚氨基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基}甲基)-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺

向实施例18的方法18的步骤G的标题化合物(0.18mmol，88mg)中加入1H-四唑-5-胺一水合物(0.72mmol，74mg)、HOBt(0.72mmol，110mg)、EDC(0.72mmol，138mg)和DIEA(1.08mmol，300μL)的DMF(4mL)溶液。将反应混合物在40℃下搅拌，然后减压浓缩。将残余物在4∶1的二烷/H₂O中吸收，用TFA酸化，并利用反相色谱法纯化(20-80％MeCN/H₂O，两者都含有0.1％TFA)。冷冻干燥得到标题化合物白色固体。¹H NMR(500MHz，d₆-DMSO)：8.06(d，J＝6.7Hz，2H)，7.88(m，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.65(dd，J＝3.0，5.0Hz，1H)，7.57(d，J＝4.4Hz，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(m，1H)，5.55(s，2H)，4.04(t，J＝6.6Hz，2H)，3.58(s，1H)，3.43(s，3H)，3.19(m，2H)，1.78(m，2H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H)。LC-MS(ESI，方法B)：1.79min，m/z 565.0(M+1)。

实施例19

步骤A.5，6-二氯-N-[4-(甲氧基)苯基-1H-苯并咪唑-2-胺

向冷却至0℃的4-甲氧基苯胺(6.5mmol，800mg)和DIEA(7.2mmol，1.24mL)的CH₂Cl₂(10mL)溶液中逐滴加入硫光气(6.5mmol，500μL)。使该溶液达到室温，保持1小时，并将4，5-二氯-1，2-苯二胺(6.5mmol，1.15g)加入到反应中。将反应混合物在40℃加热16小时，并加入MeI(7.2mmol，445μL)和DIEA(7.2mmol，1.24mL)。将反应在40℃下加热8小时，并在室温静置16小时。将水溶液用CH₂Cl₂/盐水处理，而后利用硅胶快速色谱法，用4％MeOH/CH₂Cl₂洗脱，得到棕色油产物。LC-MS(ESI，方法B)：1.62min，m/z 308.2(M+1)。

步骤B.4-[(5，6-二氯-2-{[4-(甲氧基)-苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯

向在DMF(5mL)中的实施例19的步骤A的标题化合物(1.3mmol，407mg)中加入NaH(1.6mmol，62mg的60％悬浮液，在矿物油中)。10分钟后，加入甲基-4-(溴甲基)苯甲酸酯(1.3mmol，304mg)，并将反应混合物在室温下静置2小时。将水溶液用CH₂Cl₂/饱和NaHCO₃和盐水处理，而后利用硅胶快速色谱法，用40％、50％和60％EtOAc/己烷洗脱，得到褐色固体产物。LC-MS(ESI，方法B)：1.93min，m/z456.1(M+1)。

步骤C.4-[(5，6-二氯-2-{[4-(甲氧基)-苯基]亚氨基}-3-甲基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯

向实施例19的步骤B的标题化合物(0.45mmol，203mg)的DMF(3mL)溶液中加入NaH(0.54mmol，21mg的60％悬浮液，在矿物油中)。10分钟后，加入MeI(0.9mmol，56μL)，并将反应在室温下静置2小时。将水溶液用CH₂Cl₂/饱和NaHCO₃处理，而后利用硅胶快速色谱法，用30％和40％EtOAc/己烷洗脱，得到白色固体产物。LC-MS(ESI，方法B)：1.93min，m/z 470.2(M+1)。

步骤D.甲基4-[(5，6-二氯-2-{[4-(甲氧基)-苯基]亚氨基}-3-甲基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺

向溶于二烷(0.8mL)中的实施例19的步骤C的标题化合物(0.02mmol，8mg)中加入LiOH(0.42mmol，10mg)的H₂O(0.4mL)溶液。将反应在40℃搅拌1小时。将产物在EtOAc和pH值7的缓冲液之间分配。将有机相用MgSO₄干燥，减压浓缩，得到泡沫体。向该固体中加入1H-四唑-5-胺一水合物(0.1mmol，10mg)、HOBt(0.06mmol，9mg)、EDC(0.06mmol，11mg)、和DIEA(0.1mmol，16μL)的DMF(0.5mL)溶液。加热反应混合物至40℃，保持2小时，然后减压浓缩。通过反相色谱法纯化(10-80％MeCN/水，两者都含有0.1％TFA)，并冷冻干燥，得到白色固体标题化合物。¹H NMR(d₆-DMSO+NEt₃，500MHz)δ7.91(宽峰d，J＝7.8Hz，2H)，7.34(s，1H)，7.30-7.27(重叠s，d，3H)，6.76(重叠m，4H)，5.08(s，2H)，3.71(s，3H)，3.11(s，3H)。LC-MS(ESI，方法A)：2.59min，m/z 523.1(M+1)。

实施例20

步骤A.4-[(5，6-二氯-2-{[4-(羟基)-苯基]亚氨基}-3-甲基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯

向冷却至-78℃的、在CH₂Cl₂(0.5mL)中的实施例19步骤C的标题化合物(0.11mmol，50mg)中逐滴加入BBr₃(0.33mol，330μl，1M溶液，在CH₂Cl₂中)。加入后，将反应从低温浴上除去30分钟，而后冷却到-78℃，用MeOH稀释。将混合物减压浓缩，并将产物通过硅胶谱分离，用4％MeOH/CH₂Cl₂洗脱，得到白色固体。LC-MS(ESI，方法B)：1.80min，m/z 456.1(M+1)。

步骤B.4-[(5，6-二氯-2-{[4-(环戊基氧基)-苯基]亚氨基}-3-甲基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯

向在CH₂Cl₂(0.6mL)中的实施例20的步骤A的标题化合物(0.03mmol，14mg)中加入环戊醇(0.08mmol，7μl)、DIAD(0.06mmol，12μl)和Ph3P(0.06mmol，16mg)。将反应混合物在室温静置16小时，然后利用硅胶色谱纯化，用10％和25％EtOAc/己烷洗脱，得到白色固体产物。LC-MS(ESI，方法B)：2.12min，m/z 524.2(M+1)。

步骤C.甲基4-[(5，6-二氯-2-{[4-(环戊基氧基)-苯基]亚氨基}-3-甲基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺

向溶于二烷(0.8mL)中的实施例20的步骤B的标题化合物(0.03mmol，15mg)中加入LiOH(0.42mmol，10mg)的H₂O(0.4mL)溶液。将反应在40℃下搅拌1小时，然后在EtOAc和pH 7的缓冲液之间分配。将有机相用MgSO₄干燥，减压浓缩。向该残余物中加入1H-四唑-5-胺一水合物(0.1mmol，10mg)、HOBt(0.06mmol，9mg)、EDC(0.06mmol，11mg)、和DIEA(0.1mmol，16μL)的DMF(0.5.ml)溶液。加热反应混合物至40℃，保持2小时，然后减压浓缩。通过反相色谱法纯化(20-60％MeCN/H₂O，两者都含有0.1％TFA)，并冷冻干燥，得到白色固体标题化合物。¹H NMR(d₆-DMSO+NEt₃，500MHz)δ7.89(宽峰d，J＝6.9Hz，2H)，δ7.33(s，1H)，7.27-7.25(重叠s，d，3H)，6.73(明显的s，4H)，5.07(s，2H)，4.72(br m，1H)，3.12(s，3H)，1.86(br m，2H)，1.10(br m，2H)，1.58(br m，2H)，δ1.19(br m，2H)。LC-MS(ESI，方法A)：3.13min，m/z 577.3(M+1)。

实施例21

步骤A.2-甲氧基-6-硝基苯胺

向装有2-氨基-3-硝基苯酚(32mmol，4.9g)和K₂CO₃(48mmol，6.62g)的丙酮(60mL)中加入MeI(32mmol，1.98mL)。将反应混合物在室温下快速搅拌16小时。减压除去丙酮，并将残余物在CH₂Cl₂和盐水之间分配。将有机相用MgSO₄干燥，减压浓缩，形成褐色固体产物。LC-MS(ESI，方法C)2.56min，m/z 169.1(M+1)。

步骤B.4-氯-2-甲氧基-6-硝基苯胺

在60℃，向实施例21的步骤A的标题化合物(26.6mmol，4.5g)的MeCN(30mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(29mmol，3.9g)。使溶液回流2小时，并在室温静置16小时。将反应混合物在CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃之间分配。用盐水洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到褐色固体产物。

LC-MS(ESI，方法B)：2.14min，m/z 203.11(M+1)。

步骤C.4-氯-2-甲氧基-N-甲基-6-硝基苯胺

在0℃，向在DMF(50mL)中的实施例21的步骤B的标题化合物(19.9mmol，4.03g)中分批加入NaH(31.8mmol，1.27克的60％悬浮液，在矿物油中)(放热，气体逸出)。10分钟后，加入MeI(23mmol，1.5mL)，并将反应在室温下静置3小时。将饱和NaHCO₃和盐水加入到反应中，形成沉淀，将其过滤，用水洗涤并在真空中干燥。利用硅胶快速色谱，用15％EtOAc/己烷洗脱，得到鲜红固体产物。LC-MS(ESI，方法B)：2.31min，m/z 217.2(M+1)。

步骤D.5-氯-3-甲氧基-N²-甲苯-1，2-二胺

向在10％H₂O/DMF(15mL)中的实施例21的步骤C的标题化合物(2.3mmol，500mg)中加入SnCl₂.2H₂O(9.3mmol，2.08g)。将反应混合物在45℃下搅拌4小时。将反应混合物倾倒入EtOAc和饱和NaHCO₃中，搅拌混合物，得到浅黄色沉淀。将得到的浆液用硅藻土过滤，并将滤饼用水和EtOAc洗涤。收集有机相，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。利用硅胶快速色谱，用0-7％MeOH/CH₂Cl₂洗脱，形成棕色油产物。¹HNMR(500MHz，d₆-DMSO)δ6.34(d，J＝2.0Hz，1H)，6.25(d，J＝2.3Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.73(s，3H)，3.51(br m，1H)，2.51(s，3H)。

LC-MS(ESI，方法B)：1.27min，m/z 187.2(M+1)。

步骤E.5-氯-7-甲氧基-1-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺

将实施例21的步骤D的标题化合物(0.81mmol，151mg)和4-三氟甲氧基苯基异硫氰酸酯(0.81mmol，132μL)的CH₂Cl₂(1mL)溶液在45℃加热2.5小时。使反应冷却至室温，然后加入Hg(O₂CCF3)₂(0.97mmol，414mg)、DMF(1mL)。将反应混合物在45℃加热16小时。加入CH₂Cl₂和含有Na₂S的盐水，并将得到的浆液通过硅藻土过滤。收集有机相，用MgSO₄干燥，真空浓缩。利用硅胶快速色谱，用25％至40％EtOAc/己烷洗脱，得到米色固体产物。¹H NMR(500MHz，d₆-DMSO)δ9.11(s，1H)，7.91(d，J＝9.2Hz，2H)，7.33(d，J＝9.0Hz，2H)，7.06(m，1H)，6.73(m，1H)，3.92(s，3H)，3.90(s，3H)。LC-MS(ESI，方法B)：1.98min，m/z 372.1(M+1)。

步骤F.4-[(6-氯-4-甲氧基-3-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]-亚氨基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-N-1H-四唑-5-基苯甲酸甲酯

将实施例21的步骤E的标题化合物(0.4mmol，155mg)和甲基-4-(溴甲基)苯甲酸酯(1.6mmol，383mg)的MeCN(2mL)溶液加热至80℃，保持40小时。将反应真空浓缩，并利用硅胶快速色谱纯化，用CH₂Cl₂、然后2％MeOH/CH₂Cl₂洗脱，得到产物油。¹H NMR(500MHz，d₆-DMSO)δ7.9(d，J＝8.2Hz，2H)，7.28(d，J＝8.2Hz，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87(d，J＝1.8Hz，1H)，6.81-6.86(重叠m，3H)，5.12(s，2H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)。LC-MS(ESI，方法A)：3.19min，m/z 520.1(M+1)。

步骤G.4-[(6-氯-4-甲氧基-3-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]-亚氨基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺

向溶于二烷(1mL)中的实施例21的步骤F的标题化合物(110mg，0.21mmol)中加入LiOH(25mg，1.1mmol)的H₂O(0.5mL)溶液。将反应在40℃下搅拌1小时，然后在EtOAc和pH 7的磷酸盐缓冲液之间分配。将有机相用MgSO₄干燥，减压浓缩。向该残余物中加入1H-四唑-5-胺一水合物(66mg，0.64mmol)、HOBt(65mg，0.42mmol)、EDC(81mg，0.42mmol)、和DIEA(111μL，0.64mmol)的DMF(0.5mL)溶液。加热反应混合物至40℃，保持2小时，然后减压浓缩。通过反相色谱法纯化(20-60％MeCN/H₂O，两者都含有0.1％TFA)，并冷冻干燥，得到白色固体标题化合物。¹H NMR(500MHz，d₆-DMSO)δ12.40(s，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.36-6.55(m，7H)，5.44(s，2H)，3.97(s，3H)，N-Me被H₂O峰遮盖；；LCMS(ESI，方法B)1.66min，m/z 573.1(M+1)。

实施例22

步骤A.4-[(6-氯-4-羟基-3-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]-亚氨基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-N-1H-四唑-5-基苯甲酸甲酯

在-78℃，向实施例21的步骤F的标题化合物(0.12mmol，60mg)的CH₂Cl₂(0.6mL)搅拌溶液中逐滴加入BBr₃(0.58mmol，580μL的1M溶液，在CH₂Cl₂中)。将反应从低温浴上除去1.5小时，然后冷却到-78℃，通过加入MeOH猝灭反应。将反应物真空浓缩，并利用硅胶快速色谱纯化，用5％MeOH/CH₂Cl₂洗脱，得到白色固体产物。LC-MS(ESI，方法B)：2.14min，m/z 506.2(M+1)。

步骤B.4-[(6-氯-4-乙氧基-3-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]-亚氨基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-N-1H-四唑-5-基苯甲酸甲酯

向在CH₂Cl₂(0.6mL)中的实施例22的步骤A的标题化合物(0.03mmol，13mg)中加入EtOH(0.06mmol，6μL)、DIAD(0.06mmol，12μl)和Ph3P(0.05mmol，13毫克)。将反应混合物在室温静置4小时，然后利用硅胶纯化，用10％和25％EtOAc/己烷洗脱，形成白色固体产物。LC-MS(ESI，方法A)：3.32min，m/z 534.1(M+1)。

步骤C.4-[(6-氯-4-乙氧基-3-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]-亚氨基}-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺

向溶于二烷(1ml)中的实施例22的步骤B的标题化合物(0.03mmol，13mg)中加入LiOH(0.4mmol，10mg)的H₂O(0.5mL)溶液。将反应混合物在40℃下搅拌1小时，然后在EtOAc和pH 7的缓冲液之间分配。将有机相用MgSO₄干燥，减压浓缩。向该残余物中加入1H-四唑-5-胺一水合物(0.1mmol，10mg)、HOBt(0.06mmol，9mg)、EDC(0.06mmol，11mg)、和DIEA(0.1mmol，16μL)的DMF(0.5mL)溶液。加热溶液至40℃，保持2小时，然后减压浓缩。通过反相色谱法纯化(20-60％MeCN/H₂O，两者都含有0.1％TFA)，并冷冻干燥，得到白色固体标题化合物。¹H NMR(d₆-DMSO+NEt₃，500MHz)δ7.89(宽峰d，J＝6.5Hz，2H)，7.25(d，J＝8.2Hz，2H)，7.12(d，J＝8.3Hz，2H)，6.88-6.86(重叠s，m，3H)，6.80(s，1H)，5.11(s，2H)，4.14(q，J＝6.9Hz，2H)，1.36(t，J＝6.9Hz，3H)，N-Me被H₂O峰遮盖。LC-MS(ESI，方法A)：2.95min，m/z 587.0(M+1)。

表1-4列出了按照实施例1-22列出的方法制备的化合物：

表1

实施例	R¹	R²	LCMS数据：保留时间(min)/M+H	按照下列实施例制备
实施例	R¹	R²	LCMS数据：保留时间(min)/M+H	按照下列实施例制备	23	H	3.5-diCl	方法A2.59min/493.0(M+1)	Ex4
24	6-MeO	3，5-diCl	方法A2.68min/523.1(M+1)	Ex4	23	H	3.5-diCl	方法A2.59min/493.0(M+1)	Ex4
24	6-MeO	3，5-diCl	方法A2.68min/523.1(M+1)	Ex4	25	H	4-(1’-环己烯基)	方法C2.74min/505.2(M+1)	Ex4
26	6-CF₃O	4-CF₃O	方法C2.72min/593.1(M+1)	Ex4	25	H	4-(1’-环己烯基)	方法C2.74min/505.2(M+1)	Ex4
26	6-CF₃O	4-CF₃O	方法C2.72min/593.1(M+1)	Ex4	27	6-CF₃	4-CF₃O	方法C2.79min/577.1(M+1)	Ex5
28	4，6-diCl	4-CF₃O	方法A2.88min/577.1(M+1)	Ex5	27	6-CF₃	4-CF₃O	方法C2.79min/577.1(M+1)	Ex5
28	4，6-diCl	4-CF₃O	方法A2.88min/577.1(M+1)	Ex5	29	6-CF₃	4-Cl	方法C2.56min/527.2(M+1)	Ex12
30	6-PrO	4-CF₃O	方法C2.66min/567.2(M+1)	Ex5	29	6-CF₃	4-Cl	方法C2.56min/527.2(M+1)	Ex12
30	6-PrO	4-CF₃O	方法C2.66min/567.2(M+1)	Ex5	31	6-CF₃	3-CF₃	方法C2.94min/561.2(M+1)	Ex13

32	6-CF₃	4-CF₃	方法C3.01min/561.2(M+1)	Ex13
32	6-CF₃	4-CF₃	方法C3.01min/561.2(M+1)	Ex13	33	4-Cl，6-CF₃	4-CF₃O	方法C3.56min/611.2(M+1)	Ex7
34	5，6-diCl	4-cPentCH₂O	方法A3.23min/591.3(M+1)	Ex20	33	4-Cl，6-CF₃	4-CF₃O	方法C3.56min/611.2(M+1)	Ex7
34	5，6-diCl	4-cPentCH₂O	方法A3.23min/591.3(M+1)	Ex20	35	5，6-diCl	4-ⁱPrO	方法A2.99min/551.2(M+1)	Ex20
36	5，6-diCl	4-BnO	方法A2.90min/599.1(M+1)	Ex20	35	5，6-diCl	4-ⁱPrO	方法A2.99min/551.2(M+1)	Ex20
36	5，6-diCl	4-BnO	方法A2.90min/599.1(M+1)	Ex20	37	5，6-diCl	4-^tBu	方法C2.87min/549.2(M+1)	Ex13
38	5，6-diCl	4-CF₃	方法C3.14min/561.2(M+1)	Ex13	37	5，6-diCl	4-^tBu	方法C2.87min/549.2(M+1)	Ex13
38	5，6-diCl	4-CF₃	方法C3.14min/561.2(M+1)	Ex13	39	6-MeO	4-(3’，3’，5’，5’-四甲基环己基)	方法B3.2min/593.4(M+1)	Ex4
40	6-MeO	4-(4’，4’-三氟环己基)	方法B1.86min/573.3(M+1)	Ex4	39	6-MeO	4-(3’，3’，5’，5’-四甲基环己基)	方法B3.2min/593.4(M+1)	Ex4
40	6-MeO	4-(4’，4’-三氟环己基)	方法B1.86min/573.3(M+1)	Ex4	41	5-PrO	4-CF₃CH₂O	方法A3.07min/581.1(M+1)	Ex6
42	4-BuO，6-Cl	4-CF₃O	方法A3.32min/615.0(M+1)	Ex22	41	5-PrO	4-CF₃CH₂O	方法A3.07min/581.1(M+1)	Ex6
42	4-BuO，6-Cl	4-CF₃O	方法A3.32min/615.0(M+1)	Ex22	43	5，6-diCl	3，4-diCl	方法B1.92min/562.9(M+3)	Ex13
44	4，6-diCF₃	4-CF₃O	方法A3.94min/615.0(M+1)	Ex7	43	5，6-diCl	3，4-diCl	方法B1.92min/562.9(M+3)	Ex13
44	4，6-diCF₃	4-CF₃O	方法A3.94min/615.0(M+1)	Ex7	45	6-CF₃	4-(3’，3’，5’，5’-四甲基环己基)	方法C3.59min/631.4(M+1)	Ex4
46	6-MeO	4-(1’-金刚烷基)	方法C3.19min/589.4(M+1)	Ex4	45	6-CF₃	4-(3’，3’，5’，5’-四甲基环己基)	方法C3.59min/631.4(M+1)	Ex4
46	6-MeO	4-(1’-金刚烷基)	方法C3.19min/589.4(M+1)	Ex4	47	4-MeO，6-Cl	4-环己基	方法C3.09min/571.3(M+1)	Ex4
48	5-PrO	4-CF₂HCH₂	方法B2.08min/547(M+1)	Ex6	47	4-MeO，6-Cl	4-环己基	方法C3.09min/571.3(M+1)	Ex4
48	5-PrO	4-CF₂HCH₂	方法B2.08min/547(M+1)	Ex6	49	6-CF₃	4-Bu	方法B2.08min/549.4(M+1)	Ex6
50	4-Et，6-CF₃	4-^tBu	方法A3.11min/577.2(M+1)	Ex21	49	6-CF₃	4-Bu	方法B2.08min/549.4(M+1)	Ex6
50	4-Et，6-CF₃	4-^tBu	方法A3.11min/577.2(M+1)	Ex21	51	4-Et，6-CF₃	4-F	方法A2.78/539.1(M+1)	Ex21

52	4-PrO，6-Cl	4-CF₃O	方法A3.07min/601.03(M+1)	Ex22
52	4-PrO，6-Cl	4-CF₃O	方法A3.07min/601.03(M+1)	Ex22	53	4-ⁱPrO，6-Cl	4-CF₃O	方法A3.04min/601.0(M+1)	Ex22
54	4-Ph，6-CF₃	4-CF₃O	方法A3.17min/653.3(M+1)	Ex7	53	4-ⁱPrO，6-Cl	4-CF₃O	方法A3.04min/601.0(M+1)	Ex22
54	4-Ph，6-CF₃	4-CF₃O	方法A3.17min/653.3(M+1)	Ex7	55	4-MeO，6-Cl	tBu	方法A2.99min/545.2(M+1)	Ex21
56	6-CF₃	4-(3’，5’-二甲基环戊基)	方法C3.46min/589.4(M+1)	Ex6	55	4-MeO，6-Cl	tBu	方法A2.99min/545.2(M+1)	Ex21
56	6-CF₃	4-(3’，5’-二甲基环戊基)	方法C3.46min/589.4(M+1)	Ex6	57	6-MeO	4-(3’，5’-二甲基环戊基)	方法C3.30min/551.4(M+1)	Ex4
58	4-Et，6-CF₃	4-Me	方法A2.88min/535.3(M+1)	Ex21	57	6-MeO	4-(3’，5’-二甲基环戊基)	方法C3.30min/551.4(M+1)	Ex4
58	4-Et，6-CF₃	4-Me	方法A2.88min/535.3(M+1)	Ex21	59	4-Et，6-CF₃	4-ⁱPr	方法A3.04min/563.3(M+1)	Ex21
60	4-BuO，6-CF₃	4-CF₃O	方法A3.26min/649.0(M+1)	Ex21	59	4-Et，6-CF₃	4-ⁱPr	方法A3.04min/563.3(M+1)	Ex21
60	4-BuO，6-CF₃	4-CF₃O	方法A3.26min/649.0(M+1)	Ex21	61	6-F	4-环己基	方法C3.53min/525.3(M+1)	Ex6
62	4-MeO，6-Cl	3-Cl，4-CF₃O	方法A2.91min/606.9(M+1)	Ex21	61	6-F	4-环己基	方法C3.53min/525.3(M+1)	Ex6
62	4-MeO，6-Cl	3-Cl，4-CF₃O	方法A2.91min/606.9(M+1)	Ex21	63	4-OH，6-Cl	4-CF₃O	方法A2.70min/559.0(M+1)	Ex22
64	4-MeO，6-CF₃	4-CF₃O	方法C3.14min/607.3(M+1)	Ex21	63	4-OH，6-Cl	4-CF₃O	方法A2.70min/559.0(M+1)	Ex22
64	4-MeO，6-CF₃	4-CF₃O	方法C3.14min/607.3(M+1)	Ex21	65	4-PrO，6-CF₃	4-CF₃O	方法C3.71min/657.2(M+1)	Ex21
66	6-MeO	3-Me，4-ⁱPr	方法C2.99min/511.3(M+1)	Ex6	65	4-PrO，6-CF₃	4-CF₃O	方法C3.71min/657.2(M+1)	Ex21
66	6-MeO	3-Me，4-ⁱPr	方法C2.99min/511.3(M+1)	Ex6	67	6-CF₃	3-Me，4-ⁱPr	方法C3.17min/549.3(M+1)	Ex6
68	4-MeO，6-CF₃	4-ⁱBu	方法B2.04min/579.2(M+1)	Ex21	67	6-CF₃	3-Me，4-ⁱPr	方法C3.17min/549.3(M+1)	Ex6
68	4-MeO，6-CF₃	4-ⁱBu	方法B2.04min/579.2(M+1)	Ex21	69	4-PrO，6-CF₃	4-ⁱBu	方法B2.22min/607.3(M+1)	Ex21
70	4-PrO	4-CF₃O	方法A2.99min/567.0(M+1)	Ex21	69	4-PrO，6-CF₃	4-ⁱBu	方法B2.22min/607.3(M+1)	Ex21
70	4-PrO	4-CF₃O	方法A2.99min/567.0(M+1)	Ex21	71	4-EtO，6-CF₃	4-CF₃O	方法A3.00min/621.0(M+1)	Ex21

表2

实施例	R¹	R²	LCMS数据：保留时间(min)/M+H	按下列实施例制备
实施例	R¹	R²	LCMS数据：保留时间(min)/M+H	按下列实施例制备	72	6-MeO	3，5-diCl	方法A2.61min/527.2(M+1)	Ex4
73	5-Cl	4-CF₃O	方法C2.48min/547.1(M+1)	Ex12	72	6-MeO	3，5-diCl	方法A2.61min/527.2(M+1)	Ex4
73	5-Cl	4-CF₃O	方法C2.48min/547.1(M+1)	Ex12	74	5，6-diCl	4-环己基	方法C2.86min/579.2(M+1)	Ex4
75	6-CF₃	4-Cl	方法C2.50min/531.1(M+1)	Ex13	74	5，6-diCl	4-环己基	方法C2.86min/579.2(M+1)	Ex4
75	6-CF₃	4-Cl	方法C2.50min/531.1(M+1)	Ex13	76	6-CF₃	3-CF₃	方法C2.78min/565.2(M+1)	Ex13
77	6-CF₃	4-CF₃	方法C2.85min/565.2(M+1)	Ex13	76	6-CF₃	3-CF₃	方法C2.78min/565.2(M+1)	Ex13
77	6-CF₃	4-CF₃	方法C2.85min/565.2(M+1)	Ex13	78	4-PrO	4-CF₃O	方法A2.84min/571.1(M+1)	Ex21

表3

实施例

R

LCMS数据：保留时间(min)/M+H

按下列实施例制备

79	Et	方法A2.88min/591.1(M+1)	Ex3
79	Et	方法A2.88min/591.1(M+1)	Ex3	80	Pr	方法A3.24min/605.1(M+1)	Ex3
81	Bn	方法A3.34min/652.9(M+1)	Ex3	80	Pr	方法A3.24min/605.1(M+1)	Ex3
81	Bn	方法A3.34min/652.9(M+1)	Ex3	82	ⁱPr	方法A2.92min/605.1(M+1)	Ex3
83	FCH₂CH₂	方法A2.86min/608.9(M+1)	Ex3	82	ⁱPr	方法A2.92min/605.1(M+1)	Ex3
83	FCH₂CH₂	方法A2.86min/608.9(M+1)	Ex3	84	Me₂NCH₂CH₂	方法A2.74min/634.3(M+1)	Ex3
85	MeOCH₂CH₂	方法A2.94min/621.0(M+1)	Ex7	84	Me₂NCH₂CH₂	方法A2.74min/634.3(M+1)	Ex3
85	MeOCH₂CH₂	方法A2.94min/621.0(M+1)	Ex7	86	MeOCH₂CH₂CH₂	方法A2.95min/634.9(M+1)	Ex7
87	Me₂NCH₂CH₂CH₂	方法A2.46min/647.9(M+1)	Ex7	86	MeOCH₂CH₂CH₂	方法A2.95min/634.9(M+1)	Ex7

表4

生物学试验

本发明化合物抑制胰高血糖素的结合能力和它们在治疗或预防II型糖尿病和有关病症的应用，可以通过下列体外试验来说明。

胰高血糖素受体结合试验

按照下列描述来培养稳定表达克隆人类胰高血糖素受体的、CHO(中国仓鼠卵巢)细胞系(Chicchi等人， J Biol Chem 272，7765-9(1997)；Cascieri等人， J Biol Chem 274，8694-7(1999))。为了测定化合物的拮抗结合亲合性，将源于这些细胞的0.002mg细胞膜在含有50mM Tris-HCl(pH 7.5)、5mM MgCl₂、2mM EDTA、12％甘油和0.200mg WGA包被的PVT SPA小球(Amersham)、+/-化合物或0.001mM未标记胰高血糖素的缓冲液中与¹²⁵I-胰高血糖素(New EnglandNuclear，MA)一起培养。在室温下培养4-12小时后，在放射性发射检测计数器(Wallac-Microbeta)上测定与细胞膜结合的放射性。使用GraphPad公司的软件程序Prism来分析数据。使用假定单一位点竞争的非线性回归分析来计算IC₅₀值。

胰高血糖素-刺激引起的胞内cAMP形成的抑制作用

借助于无酶分解介质(特殊介质)，将表达人类胰高血糖素受体的、按指数级生长的CHO细胞采集，低速制成球粒，并重新悬浮在细胞刺激缓冲液中，该缓冲液在Flash Plate cAMP试剂盒中(NewEngland Nuclear，SMP0004A)。按照厂商说明书来建立腺苷酸环化酶试验。简言之，将储备的化合物略略在DMSO中稀释，并加入到细胞中，最终达到5％的DMSO浓度。在化合物或DMSO对照物的存在下，将按上述制备的细胞在涂有抗cAMP抗体(NEN)的闪烁板中预培养30分钟，然后用胰高血糖素(250pM)额外刺激30分钟。通过加入等量的检测缓冲液来停止细胞刺激作用，该缓冲液中含有裂解缓冲液¹²⁵I-标记的cAMP示踪物(NEN)。在室温下培养3小时后，在液体闪烁计数器(TopCount-Packard Instruments)上测定结合的放射性。使用DMSO对照物来测定基础活性(100％抑制)，同时将0％抑制定义为通过250pM胰高血糖素产生的pmol cAMP的量。

尽管已经详细描述了本发明的某些实施方案；然而，许多其它实施方案属于本发明的范围。由此，权利要求不局限于本文描述的具体实施方案。本文中所引用的所有的专利、专利申请和出版物在此以其整体引入本文中作为参考。

Claims

1.式I代表的化合物：

或其药学可接受的盐或溶剂化物，其中：

R¹表示H或独立地选自：

a)OH，卤素，CO₂R^a，C(O)NR^bR^c，NR^bR^c，CN或S(O)_pR^d；

(1)1-5个卤素基团直至全卤代烷基；

(2)1个氧代基团；

(3)1-2个OH基；

(5)1个CO₂R^a或S(O)_pR^d；

(6)1-2个芳基，Hetcy或HAR基团，每个任选被下列取代：

(a)1-5个卤素基团，

(b)1个OH，CO₂R^a，CN，S(O)_pR^d，NO₂或C(O)NR^bR^c，

(c)1-2个C_1-10烷基或烷氧基，每个任选被下列取代：1-5个卤素最多至全卤代烷基，和1-2个OH或CO₂R^a基团；和

(2)1-3个C_1-10烷氧基，其烷基部分任选被1-5个卤素基团、1-2个OH取代；任选被1-3个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代的苯基，烷基和烷氧基进一步任选被1-3个卤素基团取代；CO₂R^a；CN或S(O)_pR^d基团；

所述芳基、HAR、Hetcy-O-芳基、-O-HAR和-O-Hetcy基团c)在碳上进一步任选被选自下列基团取代：

(3)1-5个卤素基团；

(4)1-2个OH基；

(5)1个S(O)_pR^d，NO₂或CN基团；

(6)1-2个CO₂R^a；

(7)-C(O)NR^bR^c；

每个R²表示H或独立地选自：

a)OH，卤素，CO₂R^a，C(O)NR^bR^c，NR^bR^c，CN或S(O)_pR^d；

c)C_1-10烷基，C_2-10烯基，C_2-10炔基，OC_1-10烷基，OC_3-10烯基和OC_3-10炔基，所述基团任选被下列取代：

(1)1-5个卤素基团直至全卤代烷基；

(2)1个氧代基团；

(3)1个OH基团；

(5)1个CO₂R^a或S(O)_pR^d；

(6)1个芳基，Hetcy或HAR基团，每个任选被下列取代：

(a)1-5个卤素基团，

(b)1个OH，CO₂R^a，CN，S(O)_pR^d，NO₂或C(O)NR^bR^c，

(d)1-2个苯基环，每个任选被下列取代：1-5个卤素基团至全卤素；1-3个C_1-10烷基或烷氧基，每个进一步任选被1-5个卤素直至全卤素取代；和1-2个羟基或CO₂R^a基团；

(1)1-3个C_1-10烷基，C_2-10烯基或C_2-10炔基，每个任选被下列取代：1-5个卤素基团，1-2个OH，苯基，CO₂R^a，CN或S(O)_pR^d基团；

(2)1-3个C_1-10烷氧基，其烷基部分任选被1-5个卤素基团、1-2个OH、苯基、CO₂R^a、CN或S(O)_pR^d基团取代；

所述芳基、HAR或Hetcy基团c)在碳上进一步任选被选自下列的基团取代：

(3)1-5个卤素基团至全卤素；

(4)1个OH基团；

(5)1个S(O)_pR^d，NO₂或CN基团；

(6)1个CO₂R^a；

R³选自：

a)C_1-10烷基或C_2-10烯基，每个任选被下列取代：

1-5个卤素基团至全卤素；

1-2个OH，C_1-3烷氧基或卤代C_1-3烷氧基；

1-2个NR^cR^d基团；和

R⁴独立地选自：芳基、HAR或Hetcy，每个任选被下列取代：

(1)1-3个C_1-14烷基，C_2-10烯基或C_2-10炔基，任选被1-5个卤素基团、1-2个OH、CO₂R^a、CN或S(O)_pR^d基团或任选被下列取代的苯基：1-5个卤素基团至全卤素；1-3个C_1-10烷基或烷氧基，每个进一步任选被1-5个卤素直至全卤素或1-2个羟基或CO₂R^a基团取代；

(2)1-3个C_1-10烷氧基或C_3-10链烯氧基，其烷基部分任选被下列取代：1-5个卤素基团、1-2个OH、CO₂R^a、CN、S(O)_pR^d和任选被下列取代的苯基：1-5个卤素基团至全卤素；1-3个C_1-10烷基或烷氧基，每个进一步任选被1-5个卤素直至全卤素或1-2个羟基或CO₂R^a基团取代；

(i)1-3个卤素基团；

(iv)1-2个CO₂R^a，S(O)_pR^d，CN，NR^bR^c，NO₂或OH基团；

(4)1-5个卤素基团；

(5)1-2个OH基团；

(6)1个S(O)_pR^d，NO₂或CN基团；

(7)1-2个CO₂R^a；

R⁵代表H或C_1-6烷基；

R⁶选自H、OH、F或C_1-3烷基；

R⁷是H或F，或R⁶和R⁷合并在一起并表示氧代；

R^b是H或C_1-10烷基；

R^c是H或独立地选自：

(b)芳基或Ar-C_1-6烷基，每个任选被1-5个卤素和1-3个选自下列的成员取代：CN，OH，C_1-10烷基和OC_1-10烷基，所述烷基和烷氧基进一步任选被1-5个卤素基团最多至全卤素取代；

(d)HAR或HAR-C_1-6烷基，任选被1-5个卤素基团和1-3个选自下列的基团取代：C_1-10烷基和OC_1-10烷基，所述烷基和烷氧基进一步任选被1-5个卤素基团最多至全卤素取代；

R^d是C_1-10烷基，芳基或Ar-C_1-10烷基；

m是选自0、1和2的整数；

n是选自0至6的整数；

p是选自0、1和2的整数，和

2.按照权利要求1的化合物，其中R¹选自：H，卤素，C_1-10烷基和OC_1-10烷基，所述烷基和O-烷基任选被1-5个卤素基团最多至全卤代烷基或全卤代烷氧基取代。

3.按照权利要求2的化合物，其中R¹选自：H，卤素，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，所述烷基和烷氧基任选被1-3个卤素基团取代。

4.按照权利要求1的化合物，其中每个R₂表示H或独立地选自：

a)卤素或S(O)_pR^d；其中p是2，R^d表示C_1-10烷基；

(1)1-5个卤素基团直至全卤代烷基；

(3)1个芳基或HAR基团，每个任选被下列取代：

(a)1-5个卤素基团，

c)芳基或HAR，每个任选被下列取代：

(1)1-2个C_1-10烷基，任选被1-5个卤素基团取代；

(2)1-2个C_1-10烷氧基，其烷基部分任选被1-5个卤素基团取代；

5.按照权利要求4的化合物，其中一个R²基团表示H、另一个表示H或选自：

a)卤素或S(O)_pR^d；其中p是2，R^d表示C_1-10烷基；

(1)1-5个卤素基团直至全卤代烷基；

(3)1个芳基或HAR基团，每个任选被下列取代：

(a)1-5个卤素基团，

c)芳基或HAR，每个任选被下列取代：

(1)1-2个C_1-10烷基，任选被1-5个卤素基团取代；

(2)1-2个C_1-10烷氧基，其烷基部分任选被1-5个卤素基团取代；

在该子集内，所有的其它变量与式I的最初定义相同。

6.按照权利要求5的化合物，其中：一个R²基团表示H、另一个表示H或选自：

a)卤素或S(O)_pR^d；其中p是2，R^d表示C_1-2烷基；

(1)1-5个卤素基团直至全卤代烷基；

(3)1个芳基或HAR基团，每个任选被下列取代：

(a)1-3个卤素基团，

(b)1个C_1-4烷基或烷氧基，每个任选被下列取代：1-3个卤素最多至全卤代烷基；

c)芳基或HAR，每个任选被下列取代：

(1)1-2个C_1-4烷基，任选被1-3个卤素基团取代；

(2)1-2个C_1-4烷氧基，其烷基部分任选被1-3个卤素基团取代；

7.按照权利要求1的化合物，其中R³选自：

a)C_1-6烷基，任选被下列取代：

1-3个卤素基团最多至全卤素；

1个OH，C_1-3烷氧基或卤代C_1-3烷氧基；

1个NR^cR^d基团；和

b)芳基或HAR基团，每个任选被1-3个卤素基团和1-2个选自下列的基团取代：C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、C_1-3烷氧基和卤代C_1-3烷氧基。

8.按照权利要求7的化合物，其中R³选自：

a)C_1-6烷基，任选被下列取代：

1-3个卤素基团最多至全卤素；

1个C_1-3烷氧基或卤代C_1-3烷氧基；

1个NR^cR^d基团；其中R^c和R^d独立地选自H、C_1-3烷基和苯基；和

b)芳基或HAR，每个任选被1-3个卤素基团和1个选自下列的基团取代：C_1-3烷基、卤代C_1-3烷基、C_1-3烷氧基和卤代C_1-3烷氧基。

9.按照权利要求1的化合物，其中：

R⁴表示芳基或HAR基团，每个任选被下列取代：

(2)1-2个C_1-10烷氧基或C_3-10链烯氧基，其任选被下列取代：1-3个卤素基团、1-2个OH或S(O)_pR^d和任选被下列取代的苯基：1-3个卤素基团最高至全卤素；1-2个C_1-6烷基或烷氧基，每个进一步任选被1-3个卤素最多至全卤素、或1-2个羟基或CO₂R^a基团取代；

(i)1-3个卤素基团；

(iv)1-2个CO₂R^a，S(O)_pR^d，CN，NR^bR^c，NO₂或OH基团；

(4)1-5个卤素基团；

(5)1-2个OH基；

(6)1个S(O)_pR^d，NO₂或CN基团。

10.按照权利要求1的化合物，其中R⁵表示H或CH₃。

11.按照权利要求1的化合物，其中R⁸选自H和C_1-3烷基。

12.按照权利要求1的化合物，其中R⁶和R⁷表示H。

13.按照权利要求9的化合物，其中R⁹表示H。

14.按照权利要求1的化合物，其中m是0，n是选自0至2的整数。

15.按照权利要求1的化合物，其中当n是1或2时，Z选自CO₂R^a和5-四唑基，当m和n都是0时，Z是5-四唑基。

16.按照权利要求1的化合物，其中：

每个R²表示H或独立地选自：

a)卤素或S(O)_pR^d；其中p是2，R^d表示C_1-10烷基；

(1)1-5个卤素基团最多至全卤代烷基；

(3)1个芳基或HAR基团，每个任选被下列取代：

(a)1-5个卤素基团，

c)芳基或HAR，每个任选被下列取代：

(1)1-2个C_1-10烷基，任选被1-5个卤素基团取代；

(2)1-2个C_1-10烷氧基，其烷基部分任选被1-5个卤素基团取代；

R³选自：

a)C_1-6烷基，任选被下列取代：

1-3个卤素基团最多至全卤素；

1个OH，C_1-3烷氧基或卤代C_1-3烷氧基；

1个NR^cR^d基团；和

R⁴表示芳基或HAR基团，每个任选被下列取代：

(1)1-2个C_1-10烷基或C_2-10烯基，其任选被1-3个卤素基团取代，或任选被下列基团取代的苯基：1-2个卤素，C_1-4烷基或烷氧基，每个烷基或烷氧基进一步任选被1-3个卤素基团取代；

(i)1-3个卤素基团；

(ii)1-2个C_1-3烷基或C_2-4烯基，每个任选被下列取代：1-3个卤素基团；一个OH，苯基，CO₂R^a，CN和S(O)_pR^d；

(iii)1-2个C_1-3烷氧基，其烷基部分任选被下列取代：1-3个卤素基团；一个OH，苯基，CO₂R^a，CN和S(O)_pR^d；和

(iv)1-2个CO₂R^a，S(O)_pR^d，CN，NR^bR^c，NO₂或OH基团；

(4)1-5个卤素基团；

(5)1-2个OH基；

(6)1个S(O)_pR^d，NO₂或CN基团；

R⁵表示H或CH₃；

R⁸选自H和C_1-3烷基；

R⁶、R⁷和R⁹表示H；

m是0，n是选自0至2的整数，这样当n是1或2时，Z选自CO₂R^a和5-四唑基，当m和n都是0时，Z是5-四唑基。

17.按照权利要求16的化合物，其中R¹选自：H，卤素，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，所述烷基和烷氧基任选被1-3个卤素基团取代。

18.选自下列表1a或1b的按照权利要求1的化合物：

或其药学可接受的盐或溶剂化物。

19.一种药物组合物，包括与药学可接受载体组合的按照权利要求1的化合物。

20.在需要治疗的哺乳动物患者中治疗II型糖尿病的方法，包括给予所述患者可有效治疗所述II型糖尿病数量的按照权利要求1的化合物。

21.在需要的哺乳动物患者中延迟II型糖尿病发病的方法，包括给予该患者可有效延迟所述II型糖尿病发病数量的按照权利要求1的化合物。

22.在需要治疗的哺乳动物患者中治疗高血糖症、糖尿病或胰岛素耐受的方法，包括给予所述患者有效量的按照权利要求1的化合物。

23.在需要治疗的哺乳动物患者中治疗非胰岛素依赖型糖尿病的方法，包括给予该患者抗糖尿病有效量的按照权利要求1的化合物。

24.在需要治疗的哺乳动物患者中治疗肥胖症的方法，包括给予所述患者可有效治疗肥胖症数量的按照权利要求1的化合物。

25.在需要治疗的哺乳动物患者中治疗X综合症的方法，包括给予所述患者可有效治疗X综合症数量的按照权利要求1的化合物。

26.在需要治疗的哺乳动物患者中治疗选自下列病症的方法：血脂异常、高血脂、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL和高LDL，包括给予所述患者可有效治疗所述脂类障碍有效量的按照权利要求1的化合物。

27.在需要治疗的哺乳动物患者中治疗动脉粥样硬化的方法，包括给予所述患者可有效治疗动脉粥样硬化数量的按照权利要求1的化合物。

28.在需要治疗的哺乳动物患者中治疗选自下列病症的方法：(1)高血糖症，(2)低的葡萄糖耐量，(3)胰岛素耐受，(4)肥胖症，(5)脂类障碍，(6)血脂异常，(7)高血脂，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化和其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)胰腺炎，(15)腹部肥胖症，(16)神经变性疾病，(17)视网膜病，(18)肾病，(19)神经病变，(20)X综合症，及其它胰岛素耐受是其组成部分的病症和障碍，包括给予患者可有效治疗所述病症数量的按照权利要求1的化合物。

29.在需要治疗的哺乳动物患者中延迟选自下列病症发病的方法：(1)高血糖症，(2)低的葡萄糖耐量，(3)胰岛素耐受，(4)肥胖症，(5)脂类障碍，(6)血脂异常，(7)高血脂，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化和其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)胰腺炎，(15)腹部肥胖症，(16)神经变性疾病，(17)视网膜病，(18)肾病，(19)神经病变，(20)X综合症，及其它胰岛素耐受是其组成部分的病症和障碍，包括给予患者可有效延迟所述病症发病数量的按照权利要求1的化合物。

30.在需要治疗的哺乳动物患者中降低选自下列病症的发展危险的方法：(1)高血糖症，(2)低的葡萄糖耐量，(3)胰岛素耐受，(4)肥胖症，(5)脂类障碍，(6)血脂异常，(7)高血脂，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化和其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)胰腺炎，(15)腹部肥胖症，(16)神经变性疾病，(17)视网膜病，(18)肾病，(19)神经病变，(20)X综合症，及其它胰岛素耐受是其组成部分的病症和障碍，包括给予患者可有效降低所述病症发展危险的数量的按照权利要求1的化合物。

31.在需要治疗的哺乳动物患者中治疗选自下列病症的方法：(1)高血糖症，(2)低的葡萄糖耐量，(3)胰岛素耐受，(4)肥胖症，(5)脂类障碍，(6)血脂异常，(7)高血脂，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化和其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)胰腺炎，(15)腹部肥胖症，(16)神经变性疾病，(17)视网膜病，(18)肾病，(19)神经病变，(20)X综合症，及其它胰岛素耐受是其组成部分的病症和障碍，包括给予患者有效量的按照权利要求1定义的化合物和选自下列的化合物：

(a)DP-IV抑制剂；

(b)选自(i)PPAR激动剂和(ii)双胍的胰岛素增敏剂；

(c)胰岛素和胰岛素模拟物；

(d)磺酰脲类及其它胰岛素促泌剂；

(e)α-葡糖苷酶抑制剂；

(f)胰高血糖素受体拮抗剂；

(g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；

(h)GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；

(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；

(j)选自下列的降胆固醇药剂：

(i)HMG-CoA还原酶抑制剂，(ii)多价螯合剂，(iii)烟醇、烟酸和其盐，(iv)PPARα激动剂，(v)PPARα/γ双重激动剂，(vi)胆固醇吸收抑制剂，(vii)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂，(viii)抗氧化剂和(ix)LXR调节剂；

(k)PEARδ激动剂；

(l)抗肥胖化合物；

(m)回肠胆汁酸运载蛋白抑制剂；

(n)除糖皮质激素外的消炎药；和

(o)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，

所述化合物将以有效治疗所述病症的数量给予患者。

32.在需要治疗的哺乳动物患者中治疗选自下列病症的方法：高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高血脂、高甘油三酯血症和血脂异常，包括给予患者治疗有效量的按照权利要求1所定义的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。

33.按照权利要求33的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是抑制素。

34.按照权利要求34的方法，其中抑制素选自：洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，伊伐他汀，ZD-4522和瑞伐他汀。

35.降低选自下列病症的发展危险的方法：高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高血脂、高甘油三酯血症和血脂异常和这些病症的后遗症，包括给予需要这种治疗的哺乳动物患者治疗有效量的按照权利要求1所定义的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。

36.在需要治疗的人类患者中延迟动脉粥样硬化发病或降低其发展危险的方法，包括给予所述患者有效量的按照权利要求1所定义的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。

37.按照权利要求37的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是抑制素。

38.按照权利要求38的方法，其中抑制素选自：洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，伊伐他汀，ZD-4522和瑞伐他汀。

39.按照权利要求39的方法，其中抑制素是辛伐他汀。

40.按照权利要求40的方法，进一步包括给予胆固醇吸收抑制剂。

41.按照权利要求41的方法，其中胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝。

42.在需要治疗的人类患者中延迟动脉粥样硬化发病或降低其发展危险的方法，包括给予所述患者有效量的按照权利要求1所定义的化合物和胆固醇吸收抑制剂。

43.按照权利要求43的方法，其中胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝。

44.一种药物组合物，包括：

(1)按照权利要求1的化合物，

(2)选自下列的化合物：

(a)DP-IV抑制剂；

(b)选自(i)PPAR激动剂和(ii)双胍的胰岛素增敏剂；

(c)胰岛素和胰岛素模拟物；

(d)磺酰脲类及其它胰岛素促泌剂；

(e)α-葡糖苷酶抑制剂；

(f)胰高血糖素受体拮抗剂；

(g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；

(h)GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；

(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；

(j)选自下列的降胆固醇药剂：(i)HMG-CoA还原酶抑制剂，(ii)多价螯合剂，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂，(v)PPARα/γ双重激动剂，(vi)胆固醇吸收抑制剂，(vii)酰基CoA：胆固醇酰基转移酶抑制剂，(viii)抗氧化剂和(ix)LXR调节剂；

(k)PPARδ激动剂；

(l)抗肥胖化合物；

(m)回肠胆汁酸运载蛋白抑制剂；

(n)非糖皮质激素类消炎药；和

(o)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；和

(3)药学可接受的载体。