CN1780659A - 体外病原体减灭系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一个设备系统和方法，用于处理从正常成分中分离的病毒感染或病原体负荷的人体血液成分，包括分离设备和在体外不含细胞体液系统中灭活病毒的处理设备系统。

Description

体外病原体减灭系统
                   与同时待决的申请的关系
[0001]本专利申请是序列号为PCT/US2004/039286，2003年11月24日归档，题名“体外病原体减灭系统”.本专利申请也是序列号为待决的申请美国序列10/720,811的同时待决的申请，2003年11月24日归档，题名“体外病原体减灭系统”，是序列号为待决的申请美国序列号10/195,814，2002年7月15日归档，题名“增强分离的方法和设备”的部分延续申请，后者是序列号待决的申请美国序列号09/496,613，2000年2月2日归档，题名“增强血浆分离的方法和设备”的部分延续申请，现在美国专利号6,423,023，每份全部内容均作为参考文件列入此处。
                    本发明的技术领域
[0002]本发明一般与处理病毒感染的血浆或血液的医疗设备和方法有关。尤其是，本发明与处理从正常成分中分离的病毒感染人体血液成分的设备系统和方法有关，包括分离设备和在体外不含细胞体液系统中灭活病毒的处理设备系统。
                      本发明的背景
[0003]将血液分离为血浆和血细胞符合许多医学方面的要求。例如，血液分离为血浆和血细胞可以做到单独采集血浆，而将细胞成分与选择适当成分的置换液回输给供者。因此，连续血浆分离法可以保证从供者采集血浆而不取出血液的细胞成分。患者或供者捐献血浆一般可以大约每周两次而全血捐献只能每两月一次。其次，Popovich等在美国专利号4,191,182中指出，连续血浆分离法能用于治疗性去除血液的血浆部分所含的病理物质。这可以通过将细胞成分从患病的血浆分离出来并与适当的置换液一起回输给患者而完成，或者进一步分离患者血浆以去除有害物质而将本患者血浆的主要部分与细胞成分一起回输。
[0004]血液分离为细胞成分和血浆具有一些固有的困难和并发症。在此对血液的组成进行简要的说明。大约血液总量的45％是以细胞成分的形式存在。这些细胞成分包括红细胞、白细胞和血小板。如果不正确处理细胞成分，这些细胞可能失去其功能性而变得无用。血液总量的其余55％是由血浆组成。基本上，血浆是血液的液体部分，包含大约90％的水，7％的蛋白质和3％各种其他有机和无机溶质的溶液，细胞悬浮于其中。在这里，“血浆分离法”这个术语指的是将血液中的一部分血浆与其细胞成分分离。
[0005]在人工肾等领域，超滤法已经广泛地分批式或连续式用于代替或联合应用透析法。在任何类型的利用超滤效果的血浆分离方法中，血液以平行流动模式通过滤膜表面进行分离，跨膜压足以推动血液的血浆部分通过滤膜，而允许血液的细胞成分留下来，在此期间有多种问题产生。其中一个问题是必须相当精密地控制流速。因此，如果在任何时候或任何特定部位所采用的流速过快，会发生有害的湍流，过度的剪切力可引起有害的溶血从而广泛引起细胞成分破坏。另一方面，如果流速和跨膜压不够，血液的大分子成分将会堵塞滤膜而显著减慢超滤速度。这种堵塞也能引起溶血发生。
[0006]在血浆分离仪器中，沿着血流途径，血浆持续透过滤膜而细胞成分保持在血流中。在分离过程的下游区，血液变得粘稠而分离效率急剧下降。这种堵塞作用或“浓差极化”现象在传统的分批式或连续超滤法中非常明显。例如，1972年12月5日授予Blatt等的美国专利号3,705,100，揭示了一种分批式血液分离法的过程和仪器。还有，1980年3月4日授予Popovich等的美国专利号4,191,182，揭示了包括血液泵入法和血浆泵出法的连续血浆分离法。虽然该装置的平均流速在非溶血范围内，但是某一时刻和/或滤膜某一特定部位的局部流速及其剪切力可能不足以引起最有效的血浆分离。浓差极化通常发生在分批式血浆分离法的晚期或连续血浆分离法的下游区。
[0007]为了减轻浓差极化缺陷，Solomon等在美国专利号4,212,742中揭示了使用多微孔滤过膜的滤过装置。沿膜壁上游侧表面的滤过流动通道从其流入端到流出端逐渐并均一地增宽，因此通过流动通道的层流悬液的膜壁剪切力沿着流动通道的长度逐渐而均一地变化，从流入端的最大值到流出端的最小值。设计和操作这样的滤过单位有一些复杂的事项。另外，Solomon等装置需要巨大的膜表面积来进行血浆分离，显得不够经济可行。
[0008]为了增加跨膜压降以希望获得更高的分离效率和较小的浓差极化作用，Fischel在美国专利号5,034,135，Schoendorfer在美国专利号5,194,145，Duff在美国专利号5,234,608，Fischel在美国专利号5,376,263，以及Brown在美国专利号5,529,691中，都揭示了包括高转速液流来获得离心力以增加跨膜压降的血液分离系统。在高速离心旋转期间，一部分细胞成分会意外地留在旋转装置或滤膜孔内较长时间，并可导致溶血、细胞损害或滤膜堵塞。对于离心型分离过程，血液浓缩部分的细胞成分受到局部剪切力最高的是在分离仪器的最外围，比如旋转型装置等。要求旋转分离器最外部适当的剪切力显然限制了分离仪器或旋转器的大小，即容量。离心型分离仪器一般也具有浓差极化的缺点。
[0009]另一方面，为了在血浆分离过程中产生足够的局部流速以及局部剪切力，Duggins在美国专利号4,735,726中揭示连续血浆分离的方法，包括在微孔膜上以往复式脉动血流模式处理血液。已知脉动血流会引起一定程度的湍流，因为脉流速度不断变化，这可能会引起细胞损坏和滤膜堵塞。Duggins揭示一种损伤控制法来弥补连续血浆分离法中脉动血流的缺点，通过在每次正反流动期间降低跨膜压差到低于零。这种反复转换跨膜压差的额外设备和控制机理使得这种方法在经济上不够吸引人。
[0010]艾滋病(获得性免疫缺乏综合征)是25到44岁美国人的突出的死因之一。大多数研究人员相信HIV(人类免疫缺陷性病毒)引起了艾滋病。病毒以两种形态存在于患者的血液循环。1种形态是游离于细胞外的病毒或具有脂质包膜的成熟病毒，另一个形态是细胞相关的病毒或者在本受感染细胞内的复制病毒。美国疾病控制中心(CDC)对艾滋病的定义包括两个因素：HIV阳性以及CD4(T-细胞)计数在200以下或存在一种或以上机会感染。该病自开始以来，全世界大约四千七百万人已经感染上HIV。
[0011]病毒攻击免疫系统使人体易患各种致命的疾病和癌症。在免疫系统完整的患者中不引起严重疾病的普通细菌、真菌、寄生虫，可能在艾滋病患者中引起致命性疾病。根据美国专利号5,419,759，典型艾滋病的特点在于体重减轻、发热、剧烈头痛、颈部僵直、关节痛，以及皮疹。病毒实质上是细胞内寄生物，为了生存和繁殖穿透并感染寄主细胞。脂质包膜具有糖蛋白钉突，提供了穿透并感染白细胞的方法。病毒在受感染细胞内复制，产生具有脂质包膜的成熟病毒和糖蛋白钉突，从受感染细胞的膜上发芽。这些成熟病毒依次穿透和感染刚从造血系统释放的新的健康细胞，恶性循环就发生了。
[0012]T细胞(或T-淋巴细胞)是在免疫系统中起重要作用的白细胞。有两种主要类型的T细胞。一类在其表面具有称为CD4的分子。这些“辅助”细胞安排机体对某些微生物如病毒的反应。另一种T细胞，具有称为CD8的分子，摧毁被感染的细胞并产生抗病毒物质。目前人类认识的HIV入侵的目标宿主细胞包括CD4T-淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞和结直肠细胞。
[0013]HIV能把本身粘附在CD4分子上，使病毒进入和感染这些细胞。即使在HIV感觉良好、没有症状的时候，每天有数十亿的CD4 T细胞被HIV感染和摧毁，又有数十亿CD4 T细胞产生来代替它们。
[0014]其他性传播疾病包括人乳头状瘤病毒和乙型肝炎病毒，分别与宫颈癌和肝细胞癌有关。
[0015]Naficy在美国专利号5,419,759和5,484,396中(两者全部内容均作为参考文件列入此处)，揭示HIV是一种包膜病毒，其外膜具有脂质。Naficy也揭示使用二乙醚溶解或破坏HIV的脂质包膜，从而破坏糖蛋白钉突，使病毒不能穿透和感染健康细胞。较早时，Cham在美国专利号4,895,558中(全部内容作为参考文件列入此处)，揭示使用连续流动系统将动物血浆去脂的方法，使用脂溶剂将血浆去脂，首选的溶剂为二异丙醚。
[0016]Cham在美国专利号RE37,584中(全部内容作为参考文件列入此处)，揭示一种去病毒血浆的溶剂提取法对于分离病毒血浆，其中适当的溶剂包括碳氢化合物、乙醚和酒精的混合物。虽然在先有技术中已知酒精、乙醚、碳氢化合物或其合用在血浆分离病毒中是可行的，但是上面所引的先有技术均未揭示轨道运动下具有最佳局部剪切力以及HIV去脂疗法所要求的合格流出量的分离设备和方法。
[0017]Hildreth在美国专利申请出版物2002/0128227和出版物2002/0132791中(全部内容均作为参考文件列入此处)揭示：用β-环糊精降低性传播病原体传播(通过接触病原体或病原体易感细胞)风险的方法；在使用含β-环糊精药物的患者中降低性传播病原体在患者间传播(通过接触病原体或病原体易感细胞)风险的方法。
[0018]降低性传播病原体在病人之间传播的危险性是很重要的。但是，治疗已经感染性传播病原体的患者同样重要甚至更重要。Hildreth没有揭示治疗感染性传播病原体的患者或对病原体敏感细胞以扩展患者生活质量的方法或系统。
[0019]McBumey等在美国专利号6,548,241和美国专利申请出版物号2003/0186213中(两者全部内容均作为参考文件列入此处)，揭示一种血小板/添加物溶液，包含重碳酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖和灭活病原体的光敏剂。一个实施例是将溶液与光敏剂(首选7,8-二甲基-10-核糖醇基-异咯嗪)一起放在透光容器中，如血袋，当暴露于光辐射时进行搅动。
[0020]因此，有一种未满足的临床需求，需要一种经济有效的血浆分离法和在体外病原体减灭系统中的去病毒方法，使细胞损伤最小，而增加回输所需的合格流出量。这可以通过控制含轨道运动设备系统的局部流速和局部剪切力来完成，减少或消除传统分离设备装置中遇到的有害湍流、浓差极化，或不完全液体-液体混合等问题。
                    本发明的摘要
[0021]总的来说，本发明的目的是提供一种增强血浆分离的方法和改进设备。本发明的另一个目的是提供一种改进的分离设备，用于血液分离、自体输血的细胞清洗、骨髓输注、外周干细胞输注，体外病原体减灭系统，等等。本发明的进一步目的是提供一种过滤系统和方法，包括含滤液和微粒成分的液体供给。“微粒成分”在此广义上是指液体供给中除滤液以外的残留物质。
[0022]增强连续血浆分离法伴随有不断地补充血液供给通过滤过室达到分离血浆成分和细胞成分。血液基本上以平行方式通过滤膜平面，流速足以产生10到2,000dynes/cm2的跨膜切应力，较佳的范围是大约100到1,000dynes/cm2。一方面，滤膜的孔径大小，孔隙形状，以及细胞亲合力足够允许血浆成分通过而留下细胞成分。一般地，对于血浆或者血小板分离较佳的孔径大小从0.2到1.0微米。应用大约10mmHg到1,000mmHg的跨膜压将血液供给分离成细胞成分和血浆成分。借助膜的轨道运动，可以控制局部流速和切应力，引起一个窄范围的跨膜压，具有低溶血和低堵塞的倾向。
[0023]为了实现增强血浆分离，过滤系统可以包含一个中空的滤过室，由第一滤板和第二滤板以及第一第二滤板之间的可弯曲环形密封元件包围，其中第一滤板与第二滤板基本平行或成锐角，与中空的内部形成一个缺口。这个过滤系统还包括液体供给装置以供给含滤液和微粒成分的液体；引导液体供给进入中空内部的装置；以及滤液采集装置以引导通过滤膜的滤液进入采集装置；微粒成分采集装置将液体供给的残留成分从滤过室缺口引出滤过室。第二滤板包括将滤液与微粒成分分离的滤膜，并且第二滤板与一个非旋转的驱动结构可分离性结合，这个驱动结构控制第二滤板以第一滤板为轴轨道运动。
[0024]“轨道运动”这个术语在这里用来指在两点间连续的来回运动，其中向后运动的路线可能或者部分地与向前运动重叠或不重叠。但是，在本专利申请中，“轨道运动”的所指和定义不同于“旋转”。“旋转”定义为所有粒子以共同角速度环绕一个公共轴的运动。(Webster's New CollegiateDictionary,G & C Merriam Co.1980)
[0025]在一个较佳实施例中，血液滤过设备可以包含一个中空的滤过室，由第一滤板和第二滤板以及第一第二滤板之间的可弯曲环形密封元件包围，其中第一滤板与第二滤板基本平行或成锐角，与中空的内部形成一个缺口；第二滤板包括将血浆成分从血液中分离的滤膜，并且第二滤板与一个非旋转的驱动结构可分离性结合，这个驱动结构控制第二滤板以第一滤板为轴轨道运动。这个血液滤过设备系统还包括引导血液供给进入滤过室缺口的装置；引导通过滤膜的血浆成分进入采集装置的装置；以及将液体供给的残留成分从滤过室缺口引出滤过室的装置。另一方面，滤膜装置包括两个或更多个间隔一定距离的滤膜，具有不同的分选特征用于分离多种成分。多种成分的一个例子是包括红细胞、白细胞、血小板、血浆及其他微量组分的血液。
[0026]在另一个较佳实施例中，用于从血液供给中分离滤液的血液过滤方法包括以下几个步骤：(a)将血液供给送入中空的滤过室，滤过室由第一滤板和第二滤板以及第一第二滤板之间的可弯曲环形密封元件包围，其中第一滤板与第二滤板基本平行或成锐角，与中空的内部形成一个滤过室缺口；第二滤板包括将滤液成分从血液中分离的滤膜装置，这里第二滤板与一个非旋转的驱动结构可分离性结合，这个驱动结构控制第二滤板以第一滤板为轴轨道运动；(b)非旋转的驱动结构启动第二滤板的轨道运动，引起滤液从血液供给的增强分离；(c)采集通过滤膜的滤液成分；(d)从滤过室缺口将血液的残留成分排出滤过室。血液供给可包括从红细胞、白细胞和血小板组成的组中挑选的任何一种成分。
[0027]一方面，处理病毒感染血液(包括但不限于HIV感染和具有脂质包膜和糖蛋白包裹的钉突的包膜病毒引起的艾滋病)的方法包括用至少一个具有轨道运动的适当分离膜的分离滤过室将血液供给分离为基本上无感染的成分以及包括血浆和白细胞的感染成分。该方法还包括用去病毒剂将脂质相关病毒除去，然后恢复为无毒血浆用于回输。术语“去病毒’’在此指的是消除或净化病毒毒性作用的手段。去病毒的目的是使病毒感染物质的毒性降低，不一定清除只包括非毒性的病毒体。
[0028]本发明的一些方面涉及体外病原体减灭系统，包括从患者抽血的装置，将血浆成分从血液中分离的装置，灭活血浆成分中病原体的装置，以及将处理后的血浆成分回输给患者的装置。在一个实施例中，将血浆成分从血液中分离的装置包括以滤膜装置轨道运动为特征的血液滤过设备。在另一个实施例中，灭活病原体的装置包括增加至少一种光敏剂到血浆成分中，并使病原体在有效量辐射下光敏灭活。
[0029]本发明的一些方面与体外减轻患者病原体负荷的方法有关：通过将血浆成分从血液中滤过的血液滤过设备过滤患者的血液；血浆成分通过病原体减灭装置以减少血浆成分中的病原体负荷；将患者血液的细胞成分回输给患者。在一个实施例中，滤过步骤通过血液滤过设备进行，滤过设备包括一个中空的滤过室，由第一滤板和第二滤板以及第一第二滤板之间的可弯曲密封元件包围，其中第一滤板与第二滤板基本平行或成锐角，与中空的内部形成1个缺口；引导血液进入滤过室缺口的装置；第二滤板包括将血浆成分从血液中分离的滤膜，并且第二滤板与非旋转的驱动结构可分离性结合，这个驱动结构控制第二滤板以第一滤板为轴轨道运动；采集装置；引导通过滤膜的血浆成分到采集装置的装置；以及将血液的残留成分从滤过室缺口引出滤过室的装置。
[0030]本发明的一些方面是提供了生物性分离和治疗的设备系统和方法，比如血小板采集、病毒颗粒去毒/清除、细胞清洗和干细胞选择处理、骨髓净化、红细胞采集、自体输血、自身免疫病治疗、选择性大分子去除、毒素去除、低密度脂蛋白去除、体外血浆去脂、体外病原体减灭系统、HIV治疗，等等。
                      插图的简要描述
[0031]通过以下示范性实施例的详细说明，参照所附的插图，本发明的附加目的和特征将更明显，发明本身将得到最好的理解。
[0032]图1是增强的血液分离过程示意图，使用分离滤过室，包括本发明的轨道运动下的滤膜。
[0033]图2是增强的血液分离过程的说明性装置，使用分离滤过室，包括本发明的轨道运动下的滤膜。
[0034]图3是血液滤过设备的透视图，包括具有滤膜的分离滤过室。
[0035]图4是图2中1A-1A部分的分离滤过室底视图。
[0036]图5是用于HIV感染患者或其他自身免疫患者的分离和处理系统的进一步示意图。
[0037]图6是根据本发明原则，用于血浆去病毒的联合分离滤过室系统的实施例。
[0038]图7是根据本发明原则，用于血浆去病毒的联合分离滤过室系统的另一个实施例。
[0039]图8是血液滤过设备的透视图，包括具有2个滤膜的分离滤过室。
[0040]图9是用于体外病原体减少或灭活系统的分离和处理系统的示意图。
                     示范性实施例的详细说明
[0041]关于图1-9，显示的是增强的血液分离过程实施例，使用分离滤过室系统，包括本发明的轨道运动下的滤膜室和/或治疗室。增强的分离过程尤其适合于血浆分离法及其他医学应用，例如血液分离、自体输血、骨髓输注、外周干细胞输注、HIV去除、全身去脂、血浆去病毒、病原体灭活，等等。
[0042]图1显示增强的血液分离过程示意图，使用分离滤过室，包括本发明的轨道运动下的滤膜。血液供给12到设备11可包含新鲜全血、解冻血液、或部分分离的血液如含血浆的白细胞。血液供给通过血流泵控13或其他引导血液进入分离滤过室11的装置送到分离滤过室11。为预防血液供给凝血，抗凝剂14可以在血液供给输送管道的适当点上选择性地加入血液供给中。同样地，盐水或静脉补液15可以在血液输送步骤中或回输过程中选择性地加入。本发明的血浆分离期间一般维持正性压力。较佳跨膜压差在10至1000毫米汞柱范围内。压差由血流泵控13、滤液流出泵控16和/或回流泵控17的流速控制。
[0043]在滤膜的对侧收集血滤液18，滤液收集装置完全与血液供给隔离。通过滤液流出泵控16或其他引导血浆成分通过滤膜的装置从分离滤过室11收集滤液。通过选择性回流泵控17或其他将血液残留成分引出滤过室的装置从分离滤过室11回收血液浓缩物19或细胞成分。
[0044]跨滤膜压降可以通过调整一个或多个流量泵控13、16和17来调整，或通过提供自动调节机制来调整。压力降可以选择性应用压差指示计来测定和/或通过自动调节机制来控制。
[0045]图2显示增强的血液分离过程的说明性装置，使用分离滤过室，包括本发明的轨道运动下的滤膜。血浆分离装置包括可滑出的支持装置3或置于任何方便的部位且可拆卸可移动的血液滤过设备2。本支持装置3包括多个支持柱31和一个可旋转装置34，产生轨道运动通过非旋转结构33到血液滤过设备2。可旋转装置34可以从包括可旋转磁力马达、可旋转机械马达等的组中选出，这里可旋转装置34通过附着点35牢固地附着于支持装置3。
[0046]每个支持柱31都有几个抓脚32A、32B，以便当可移动的血液滤过设备2放入支持装置3时可以牢固可靠地将血液滤过设备2固定在位置上。抓脚32A、32B通常具有弹簧样装置，以便当可移动的血液滤过设备2需要移出支持装置3时可以将其释放出来。支持柱31的设计可以使血液滤过设备2在放入抓脚32A、32B时始终不会因可旋转装置34而引起过度振动。
[0047]分离滤过室4密封相当好，可防渗漏，可以水平、垂直或成任何角度安装。但是，出于节省空间的目的并考虑到重力的因素，较佳的装置是水平分离滤过室与垂直非旋转结构33可分离性结合。
[0048]在一个说明性的示范中，机械马达被用作可旋转的装置34。一根长杆的一端固定于机械马达的轴上，长杆的这端具有一个凸轮。非旋转的驱动结构33与凸轮的边缘紧密接触，并与可旋转装置34间接结合，产生第二滤板轨道运动。因此，当凸轮旋转时，非旋转驱动结构33呈轨道运动。轨道运动的频率与马达的转动频率有关，而轨道运动的偏心距离与凸轮的直径和形状有关。
[0049]图3显示血液滤过设备2的透视图，包括具有滤膜24的分离滤过室4。这个血液滤过设备2包括分离滤过室4，引导血液供给进入滤过室缺口的装置26，引导刚刚通过滤膜的血浆成分进入采集装置的装置27，以及将液体供给的残留成分从滤过室缺口引出分离滤过室4的装置28。
[0050]分离滤过室4包含一个中空的内部5，由第一滤板21和第二滤板22以及第一滤板21第二滤板22之间的可弯曲环形密封元件23包围，其中第一滤板21与第二滤板22基本平行或成锐角，与中空的内部5形成一个缺口。第二滤板22包括将血浆成分与血液分离的滤膜装置24，第二滤板22与一个非旋转的驱动结构33可分离性结合，这个驱动结构控制第二滤板22以第一滤板21为轴进行轨道运动。滤过室4通常可与非旋转的驱动结构33分离。
[0051]引导血液进入滤过室缺口的装置26的位置可以从包括第一滤板中心、第一滤板外围、以及第一滤板一角所组成的组中选出。同样，引导血浆成分进入采集装置的装置27的位置可以从包括第二滤板外围、第二滤板中心、以及第二滤板一角所组成的组中选出。以上位置由血液滤过设备的应用、设计和结构决定。在一个较佳的水平分离滤过室4装置中，引导血液供给12进入滤过室缺口的装置26可以从分离滤过室顶部向下通向滤膜24或从分离滤过室底部向上通向滤膜。为了维持细胞成分在重力作用下呈悬浮状态，血液供给向上通向分离膜的装置可能较佳。
[0052]在一个较佳实施例中，第一和第二滤板之间的锐角在1-40度之间，以使浓差极化作用最小化。锐角可能在1-15度范围内较佳。锐角可以从两个滤板的一边到另一边测量，也可以从滤板的中心到外围或用其他任意方式测量。
[0053]可弯曲的密封元件23、23A可以从硅树脂、聚氨基甲酸酯、橡胶、尼龙、聚氯乙烯、聚酰亚胺、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、它们的混合物以及它们的共聚物所组成的组中选择。本发明的可弯曲环形密封元件指的是可弯曲、不透水的密封材料，以使第二滤板22能够以第一滤板21为中心轴进行轨道运动。
[0054]滤膜装置24(比如用于将血浆成分从人体血液中分离的滤膜)可以从包括尼龙膜、聚碳酸酯膜、聚砜膜、聚酰亚胺膜、卵形孔膜、微加工膜、周围有槽的膜以及上述的混合等等。在一个较佳实施例中，滤膜装置24在第二滤板22外围部分地附着于第二滤板22，使得滤膜24以下的空间没有流体通道进入滤过室内部5，除了滤膜24本身。第二滤板22的外围25通过弹性密封物质23A与可弯曲环形密封元件23相连，使得两个滤板21、22可以相互之间进行轨道运动，而不是旋转。
[0055]为了使分离效率最大化，分离滤过室可以为圆形或其他适当的形状以利用第二滤板的轨道运动。滤膜也可以为圆形或其他适当的形状。滤膜及其分离血液供给或其他含溶质液体的性质为掌握普通技术者所熟知。
[0056]本发明的滤膜24的主要目的是液体的一种成分和其他成分分离开来。本发明的一个方面是在滤膜上加涂或牢固地加载一种基质以增强分离。一个例子是在滤膜上涂肝素，能够减少所有粘附在滤膜上的凝块或血小板。本发明的另一方面，在有效的抗原去除中，用抗体作为基质，能够选择性地与相应抗原结合。
[0057]第二滤板22的内表面朝向滤膜24的下游侧，可以加肋片和/或嵌钉。这样改造允许血浆成分通过滤膜装置后进入内表面的肋片和/或嵌钉之间的空间，然后进入采集装置27。肋片的类型可以选择为同心圆形、六角形、正方形等。嵌钉在第二滤板的内表面上可以为任何形式。在另一个实施例中，滤膜24的中间部分与第二滤板22的内表面分开。可以选择性地提供一个振动装置，引起滤膜中间部分振动，以使血液滤过期间滤膜堵塞最小化。振动装置可以包括一个电磁结构。
[0058]为了获得最佳的血浆过滤，滤膜通常具有大约0.1-30μm的孔径大小，较佳的大约是0.2-1.0μm。较佳的孔径大小范围大约为0.4-0.6μm。孔径大小的选择可以根据特定分离过程的目标而改变。示范的滤膜具有较佳的轨道运动血浆分离性质，是从Gelman Sciences，Inc.公司市购的HT450聚砜膜，聚酯和聚碳酸酯膜从Nuclepore公司市购。
[0059]滤过室缺口可以在0.001和0.1英寸之间，以产生对血浆滤过法最佳的局部流速和局部剪切力。较佳的滤过室缺口范围大约为0.03到0.06英寸。本发明之增强滤过法的最佳剪切力归因于滤过室缺口、液体供给和流出滤液的流速、轨道运动特征的综合，而轨道运动特征可包括轨道频率、轨道距离和轨道方式。较佳的剪切力范围大约为100到1,000dynes/cm2。
[0060]另一方面，滤膜装置包括两个或更多个间隔一定距离的滤膜82、83，具有不同的分选特征用于分离多种成分。多种成分的一个例子是包括红细胞、白细胞、血小板、血浆及其他微量组分的血液。图8显示血液滤过设备2的透视图，包括具有两个滤膜82、83的分离滤过室81，这里还包括引导血液供给进入滤过室缺口的装置26，引导通过第一滤膜82的白细胞成分进行处理或治疗的装置85，引导通过第二滤膜83的血浆成分进入采集装置的装置86，以及将液体供给的残留成分(主要是红细胞)从滤过室缺口引出分离滤过室81的装置84。
[0061]图4显示图2中1A-1A部分或图8的81部分的分离滤过室4底视图。非旋转驱动结构33具有2个以上结合部分36，与分离滤过室4的第二滤板22可分离性结合，引起第二滤板22以第一滤板21为轴进行轨道运动。轨道运动可以从顺时针运动，逆时针运动和上述综合中选择。偏心轨道运动的距离一般在0.001到1.0英寸的范围内。较佳的是偏心轨道运动距离在大约0.05到0.5英寸范围内。在进一步实施例中，轨道运动频率可以在100到50,000周/分范围内。轨道运动频率在1,000到20,000周/分范围内较佳。轨道运动可以从环形运动、椭圆形运动、花生形运动、梨形运动以及不规则形运动中选择。
[0062]在应用中，血液过滤法用于将滤液从血液供给中分离包括以下几个步骤：(a)将血液供给输送入包括从血液中分离滤液成分的滤膜装置的分离滤过室；(b)开始滤膜的轨道运动以获得滤液从血液供给的增强分离；(c)采集通过滤膜的滤液成分；(d)从分离滤过室输出血液的残留成分和/或回输给供者。
[0063] 联合分离滤过室系统
[0064]为了将这里揭示的血液成分分离的特殊轨道运动用于随后的去病毒处理，图5显示联合分离处理系统的进一步示意图，用于治疗病毒感染患者或其他需要血液成分回输的患者。本发明拟减活的病毒可包括HIV病毒、艾滋病病毒、人体乳头状瘤病毒、乙型肝炎病毒、免疫缺陷病毒、嗜T淋巴细胞病毒、疱疹病毒、麻疹病毒、流感病毒，等等。如图1显示和描述，来自患者10的血液供给12被引入分离滤过室11。血液的抽取是通过插入右肘前静脉的针或导管完成。处理后血液的回输也是用针或导管插入左肘前静脉完成。联合分离滤过室系统41(图5中虚线包围内)包括分离滤过室11和去病毒室42。从系统41的分离滤过室11引出的血液浓缩物19基本上无病毒。在一个图示方面，去病毒室42A和分离滤过室11A是图6联合系统51的组成部分。在另一个图示方面，去病毒室42B和分离滤过室11B构成图7联合系统61的两个部分。
[0065]一方面，血滤液18可包含感染血浆，其中含有未与细胞结合的病毒和/或含复制病毒的受感染细胞。血滤液被引入图5的去病毒室42，去病毒剂(DA)43也被引入去病毒室42，与感染血浆紧密混合并进行去病毒。在一个首选方面，分离病毒室42在本发明的轨道运动下，具有最佳的局部剪切力和合格的混合/去病毒。一方面，去病毒剂包括碳氢化合物、乙醚、酒精，及它们的混合物。另一方面，去病毒剂包括γ-环糊精、β-环糊精、α-环糊精、其类似物和衍生物。再另一方面，去病毒剂包括碳氢化合物、乙醚、酒精、β-环糊精及其类似物和衍生物的混合物。
[0066]Hildreth在美国专利申请出版物2002/0128227和出版物2002/0132791中(全部内容均作为参考文件列入此处)揭示：用β-环糊精降低性传播病原体传播(包括接触病原体或病原体易感细胞)风险的方法；病原体是一种包膜病毒，从以下选出：免疫缺陷病毒、嗜T淋巴细胞病毒、疱疹病毒、麻疹病毒和流感病毒。用β-环糊精(和/或α-环糊精，γ-环糊精)的血浆去病毒过程是在去病毒室42进行，在那里β-环糊精干扰包膜病毒，阻断病原体感染敏感细胞的能力。
[0067] 去病毒剂β-环糊精
[0068]β-环糊精在药物组成中广泛地被用作增溶剂、稳定剂，以及惰性受体(见美国专利号6,194,430、6,194,395，以及6,191,137，每个均作为参考文件列入此处)。β-环糊精是含7个α-(1，4)-D-吡喃型葡萄糖单位的环状化合物，作为络合剂可以形成包合络合物并具有伴随的溶解性质(见美国专利号6,194,395；又见Szejtli，J.Cyclodextrin Technol.1988)。如此处所揭示，β-环糊精也能破坏细胞膜的包膜脂质从而阻断性传播病原体通过易感细胞的细胞膜。
[0069]用2-羟丙基-β环糊精(2-OH-βCD)例解本发明的组成和方法。但是，任何β-环糊精衍生物均可用于本发明的组成或方法，只要这种β-环糊精衍生物能破坏对性传播病原体易感细胞膜的包膜脂质(即脂质筏)而不引起不良副作用。β-环糊精能部分去除细胞膜的胆固醇，在这方面不同的β-环糊精具有不同的去除作用。例如，甲基β-环糊精非常快速有效地从细胞膜去除胆固醇，结果对细胞产生毒性，因为细胞膜的完整和活力需要胆固醇。相比较而言，β-环糊精衍生物如2-OH-βCD可以有效地从细胞去除胆固醇而不产生过度的毒性。因此，可以认为对本发明的组成或方法有用的β-环糊精(α-环糊精，或γ-环糊精)是一种可以去除一定量的胆固醇，足以破坏包膜脂质，而基本上不减少细胞活力的环糊精(例见，Rothblat和Phillips，J.Biol.Chem.257：4775-4782，1982，作为参考文件列入此处)。
[0070]对本发明有用的β-环糊精包括，例如，β-环糊精衍生物，羟基由以下基团代替：烷基，羟烷基，羧烷基，烷羰基，羧烷氧烷基，烷羧氧烷基，烷氧羧烷基或羟-(单或多烷氧基)烷基等等；其中每个烷基或烯烃基部分包含大约6个碳原子。可用于本发明的替代β-环糊精包括，例如，聚醚(例见，美国专利号3,459,731，作为参考文件列入此处)；醚类，一个或多个β-环糊精羟基的氢原子被C1到C6烷基、羟C1-C6-烷基、羧基C1-C6-烷基、C1-C6烷氧羰基-C1-C6烷基，或其混合醚替代。在这种替代的β-环糊精中，一个或多个β-环糊精羟基的氢原子可以被C1-C3烷基、羟C2-C4烷基，或羧基C1-C2烷基替代，例如：甲基、乙基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羧甲基或羧乙基。应该承认“C1-C6烷基”包括具有从1到6位碳原子的直链和支链饱和烃。β-环糊精醚的实例包括二甲基β-环糊精。β-环糊精聚醚的实例包括羟丙基-p-β-环糊精和羟乙基-β-环糊精(例见，Nogradi，“Drugs of the Future”9(8)：577-578，1984；Chemical andPharmaceutical Bulletin 28：1552-1558，1980；Yakugyo Jiho No.6452(Mar.28，1983)；Angew.Chem.Int.Ed.Engl.19：344-362，1980；美国专利号3,459,731；EP-A-0,149,197；EP-A-0,197,571；美国专利号4,535,152；WO-90/12035；GB-2,189,245；Szejtli，"Cyclodextrin Technology″(KluwerAcademic Publ.1988)；Bender et al.，"Cyclodextrin Chemistry″(Springer-Verlag，Berlin 1978)；French，Adv.Carb.Chem.12：189-260；Croftand Bartsch，Tetrahedron 39：1417-1474，1983；Irie et al.，Pharm.Res.5：713-716，1988；Pitha et al.，Intemat′l.J.Pharm.29：73，1986；美国专利号5,134,127A；美国专利号4,659,696和4,383,992，均作为参考文件列入此处；又见美国专利号6,194,395)。
[0071]本发明的一些方面提供了病原体-减灭装置，包括将一定数量环糊精加入血浆成分一定时间，足以使本病原体失去活性，其中环糊精从α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及其衍生物中选出。另外，本发明的一些方面与病原体减灭装置有关，包括将一定数量克拉屈滨(cladribine)加入血浆成分一段时间，足以使本病原体失去活性。
[0072]血浆去病毒后，去病毒剂在图5的装置44中从处理后的血浆(即去病毒滤液47)分离，去病毒剂回收45、销毁46或适当处理去除病毒后再循环49。滤液/DA分离步骤44可以通过真空蒸馏、液-液提取法、吸附分离、或其他已知技术进行。为了使污染DA再循环而进行的处理可以通过真空蒸馏、滤过、消毒、或其他已知技术进行。去病毒滤液47通过一个装置48适当及时采样和监测，比如气相色谱法或其他适当器材以确保去病毒滤液47满足回输或其他医疗目的的要求。去病毒滤液47可以选择性地回输给患者10。盐、营养成分、或静脉补液可以加入回输液中，如血液浓缩液19或去病毒滤液47。
[0073]图6显示根据本发明原则用于血浆去病毒的联合分离滤过室系统51的一个实施例，系统51包括一个上滤过室11A和一个下滤过室42A，由滤膜24隔开。在另一个方面，如图8中包括两个以上滤膜的系统也适用。联合滤过室系统51可以包括引导血液供给进入滤过室缺口的装置26，将去病毒剂(DA)43输入去病毒室42A的装置52，引导去病毒血浆成分与去病毒剂43一起进入滤液/DA分离装置44的装置53，以及将血液残留成分(即血液浓缩物19)从滤过室缺口引出分离滤过室11A用于回输或其他目的的装置28。在这个系统中，上面的血液分离滤过室11A和下面的去病毒室42A是联合系统51的组成部分。两室具有相同的轨道运动，通过非旋转结构33到血液滤过设备2所产生，如图2中清楚描述的一样。可旋转装置34可以从可旋转磁力马达、可旋转机械马达等中选出。
[0074]在结构设计中，上述图6说明的装置26、28、52和53的位置由应用、工程因素和血液处理设备51的结构来确定。在一个较佳的水平分离滤过室51装置中，引导血液供给12进入分离滤过室11A的装置26可以从分离滤过室顶部向下通向滤膜24或从分离滤过室底部向上通向滤膜24。为了维持细胞成分在重力作用下呈悬浮状态，血液供给向上通向分离膜24的装置可能效果最佳。
[0075]图7显示联合分离滤过室系统61的另一个实施例，根据本发明的原则用于血浆去病毒，系统61包括11B、42B两个室，通过含分离滤过室11B滤膜装置24的病毒感染血浆成分的装置27相连。装置27充当不相连的去病毒室42B的输入流。11B和42B的每个室都可以由其各自的轨道运动驱动装置支持和供能，分别如箭头71、72所示。分离滤过室11B的轨道运动71和去病毒室42B的轨道运动72可以在方向、幅度、速度、角度或其他特征方面相似或不同。
[0076]如图7所示，联合系统61包括与图3所示相似的分离滤过室11B和含DA输入装置62的去病毒室42B、引导去病毒滤液与污染DA一起进入滤液/DA分离装置44的装置63(图5)。一方面，当去病毒室42B进一步装备适当的真空分离装置时，也提供汽化DA的选择性输出装置64。可向去病毒室42A、42B提供轻度的加热或冷却，用于增强安全操作。由于一些DA的挥发性，室42A或42B在低于室温的温度下(即比室温低几度)对于去病毒过程可能更有效。一个实例是比室温低2-5℃。在某个方面，去病毒室42B可以传统的液-液提取室或其他与本发明的革新分离滤过室11B相连的适当装置。
[0077]传统的体外方法和液-液混合方法已为长于此项技术的人所熟知，例如：肾透析法、血液氧化法、美国专利号5,971,948的血液抢救法、美国专利号5,484,396的去脂方法，美国专利号RE37,584的溶剂萃取法，等等。他们都有一些缺点，如效率低、产品质量低，或操作复杂等。本发明提供了一种治疗病毒感染患者的方法，该方法通过具有本发明的轨道运动的联合室系统对血浆去病毒并杀死包膜病毒。根据本发明，拟进行去毒的病毒包括HIV病毒、艾滋病病毒、人体乳头状瘤病毒、乙型肝炎病毒、免疫缺陷病毒、嗜T淋巴细胞病毒、疱疹病毒、麻疹病毒、流感病毒及其混合物。
[0078]在某方面，根据本发明的原则用于血浆去病毒和HIV/AIDS治疗的联合分离滤过室系统51、61可包括一个以上分离滤过室和/或一个以上去病毒室。第一分离滤过室用于回收红细胞，第二分离滤过室用于回收血小板，第三分离滤过室用于分离并处理病毒感染的白细胞，第四分离滤过室用于分离和处理含病毒血浆，等等，这些联合有时是有利的。分离效率是选择适当的滤膜大小和设置适当的本发明的轨道运动的主要的影响因素。为了提高去病毒室42A或42B的混合效率，来自去病毒室42A、42B的混合滤液/DA可以通过选择性的出口装置64或其他出口装置，在进口装置27或间隔一定距离的进口66回输入去病毒室，进行再循环。
[0079]Naficy在美国专利号5,419,759和5,484,396中(两者全部内容均作为参考文件列入此处)，提出HIV是一种包膜病毒，其外膜具有脂质。本发明的一些方面提供体外病原体减灭系统，包括：从患者抽血的装置；将血浆成分从血液中分离的装置；灭活血浆成分中病原体的装置；以及将处理后的血浆成分回输给患者的装置。在血浆成分中灭活病原体的病原体减灭装置可包括以一定数量加入血浆成分一段时间足以灭活病原体的有机溶剂，这些有机溶剂从乙醚、酒精、挥发性氯化烃类、丙酮和氯仿中选出，这些均为掌握普通技术者所熟知。
[0080] 治疗性血浆分离法用于神经系统疾病
[0081]“治疗性血浆分离法”在这里指的是去除毒性或有害成分的方法，例如：毒素、病毒颗粒、LDL(低密度脂蛋白)、代谢物质，以及与疾病有关的血浆成分如患者血液中的补体或抗体。治疗性血浆分离法(也称为“治疗性血浆置换”)通过抽出血液，分离血浆与非血浆有形成分，将有形成分与置换血浆一起回输给患者来进行。本发明的一个目的是提供一个方法，用于从患者抽出血液，分离血浆与有形成分，过滤有害成分如毒素、病毒颗粒、LDL(低密度脂蛋白)、代谢物质，以及与疾病有关的血浆成分如患者血液中的补体或抗体，并将有形成分与置换血浆一起回输给患者，其中过滤步骤采用以本发明的轨道运动为特征的血液滤过设备。
[0082]一方面，从血液中去除抗体及其他免疫活性成分的能力使治疗性血浆分离法可用于自身免疫有关的神经系统病变。在本发明的某方面，通过在滤膜上加载抗体特异性抗原或对免疫活性成分特异的药品从血液中去除抗体及其他免疫活性成分。据估计目前在美国每年进行的20,000到30,000例TPE(治疗性血浆置换)的一半是用于神经系统疾病的患者。
[0083]许多疾病，包括重症肌无力、Lambert-Eaton综合症，Guillain-Barré综合症等，起因于自身免疫过程。在自身免疫病变中，机体免疫系统错误地针对自身，攻击自体的组织。这个过程中涉及的一些特化细胞可以直接攻击组织，而其他细胞可以产生称为抗体的物质在血液中循环并进行攻击。针对机体自身组织产生的抗体被称为自身抗体。
[0084]Pages等在美国专利号5,971,948中(全部内容作为参考文件列入此处)，揭示一种用于流出血液的采集、洗涤和回输真空驱动离心设备。Pages等设备的特点在于改进的离心碗，在其底部有一个封闭的孔，可以直接从碗中进行回输，无需额外的回输袋或反向泵。
[0085]本发明的目的之一是提供一个治疗患者自身免疫病变的方法，包括通过血液滤过设备过滤患者血液，这种血液滤过设备以本发明的滤膜装置轨道运动为特征，将血浆成分从血液中滤过并将细胞成分回输给患者。在本发明的进一步目的中，本方法包括从患者血液中去除自身抗体。
[0086] 增强分离法的去脂作用
[0087]本发明揭示一种分离设备，具有适当滤膜的分离滤过室的轨道运动。在某方面，本方法可包括处理血浆并从血浆中去除LDL(低密度脂蛋白)而不接触或损害血细胞或激活血小板。LDL分离通常可包括免疫吸附、硫酸葡聚糖吸附、肝素引起的体外LDL沉淀，以及脂蛋白直接吸附，分离设备具有基于滤膜的分离滤过室，采用本发明的轨道运动，能用于有效的LDL分离。
[0088]在免疫吸附分离的一个实施例中，在本发明的分离滤过室滤膜上加载LDL特异性或LDL反应性免疫因子，LDL在通过滤膜时被LDL特异性或LDL反应性免疫因子有效吸附。在硫酸葡聚糖吸附的另一个实施例中，在本发明的分离滤过室滤膜上加载LDL特异性或LDL受体性硫酸葡聚糖，LDL在通过滤膜时被LDL特异性或LDL反应性硫酸葡聚糖有效吸附。
[0089]在另一个肝素引起的体外LDL沉淀实施例中，在本发明的分离滤过室滤膜上加载LDL特异性或LDL受体性肝素，LDL在通过滤膜时被LDL特异性或LDL受体性肝素有效吸附。肝素引起的体外LDL沉淀分离可以进一步包括纤维蛋白原去除。
[0090]Jaeger和同事(第73届欧洲动脉粥样硬化学会大会会议记录#150，萨尔茨堡，奥地利2002年)关于H.E.L.P.(肝素介导的体外LDL/纤维蛋白原沉淀)分离用于治疗弥漫性移植后冠状动脉病引起的急性心肌梗塞报告，全部内容作为参考文件列入此处。
[0091]Otto和同事(第73届欧洲动脉粥样硬化学会大会会议记录#_185，萨尔茨堡，奥地利2002年)关于LDL分离引起的C反应蛋白长期减少导致心血管事件风险降低报告，全部内容作为参考文件列入此处。
[0092]Konovalov和同事(第73届欧洲动脉粥样硬化学会大会会议记录#259，萨尔茨堡，奥地利2002年)关于LDL分离引起冠状动脉的动脉粥样硬化斑块稳定甚至逆转报告，全部内容作为参考文件列入此处。
[0093]Moriarty和同事(第73届欧洲动脉粥样硬化学会大会会议记录#511，萨尔茨堡，奥地利2002年)关于H.E.L.P.(肝素介导的体外LDL/纤维蛋白原沉淀)分离用于降低胆固醇伴炎性标志减少和流变性改善，作为急性冠状动脉综合症的早期干预报告，全部内容作为参考文件列入此处。
[0094]Kostner和同事(第73届欧洲动脉粥样硬化学会大会会议记录#754，萨尔茨堡，奥地利2002年)关于体外溶剂萃取方法从处理的血浆中去除基本上所有胆固醇和甘油三酯而不影响血液成分报告，全部内容作为参考文件列入此处。
[0095]本发明的一个方面是提供患者血浆纯化的方法，包括去脂和去除有害成分(例如：毒素、病毒颗粒、代谢物质、病原体，以及与疾病有关的血浆成分如补体或抗体)，包括通过具有轨道运动的血浆滤过设备处理患者血浆并将处理后的血浆回输给患者。
[0096] HIV病毒和CD4监测
[0097]医生采用的试验是在1立方毫米血液中计数CD4细胞的数目。健康、HIV阴性成年人的正常计数可以变化但是通常在600和1200个CD4细胞/mm3之间。
[0098]有时，为了帮助理解绝对CD4计数的变化，医生也可能同时评估CD4细胞在所有淋巴细胞中的比例。这被称为CD4百分比。在HIV阴性人群，正常结果大约是40％。低于大约15％的CD4百分比被认为反映严重感染的风险。
[0099]大多数HIV感染者发现其CD4计数随时间下降。这种下降发生速度经常是可变的，但此计数仍可以长期相当稳定。定期测定CD4计数是有用的，有两个理由：首先，监测免疫系统；第二，帮助监测患者接受的任何治疗的有效性。
[0100]如果CD4计数持续低于350，免疫系统被轻度削弱，进一步下降的话患者感染的风险将逐步增加。如果降低到200-250以下，患者严重感染的风险将增加。此时，医生应该给予药物或治疗以预防此种感染。如果CD4计数开始快速下降或低于350，尤其是如果病毒负荷很高，可以希望考虑开始抗HIV治疗。如果CD4计数低于250-200，推荐患者开始抗HIV药物或本发明的去病毒治疗。
[0101]抗HIV药物或治疗的作用之一是可以提高免疫系统状态，即粗略地反映在CD4计数增加。证据显示细胞对抗感染的能力也提高了。采取抗HIV治疗时监测CD4计数变化可以帮助患者决定治疗是否有效。HIV以外可以影响CD4计数的因素包括感染、吸烟、应激以及检测血样的实验室。因此，监测CD4计数随时间变化的趋势非常重要，而不应过多强调可能误导的单次试验。本发明一方面是提供一种通过CD4计数监测去病毒方法有效性的方法，另一个方面是提供一种方法，继续去病毒方法直到CD4计数显著增加。CD4计数增加至少10是适宜的，至少50是效果更显著。
[0102] 增强分离法的应用
[0103]在本发明的一方面，增强分离法能够进行合格的血小板采集，使用具有本发明轨道运动和适当滤膜的血液滤过设备，可以直接从全血采集血小板。本发明的另一个实施例是在前期分离过程中将细胞从全血供给中去除后，通过滤过不含细胞的血浆以促进血小板采集。
[0104]在本发明的另一方面，用可以通过足够量无病毒滤液的适当有效滤膜，增强分离法能够进行合格的病毒颗粒去除，病毒颗粒可以因为其大小、形状、对膜的亲合力，或膜上的抗病毒涂层而被去除。
[0105]在本发明的某方面，增强分离法能够进行合格的细胞洗涤和处理，用于干细胞选择和/或骨髓净化，其中干细胞可以从骨髓或其他来源采集，使用以本发明的滤膜轨道运动为特征的滤过设备，滤过设备具有适当的滤膜以及至少一次有效的滤过步骤允许采集足够量干细胞。在一个实施例中，每个滤过步骤可以包括一个适当的滤膜用于特殊的滤过需要。本发明的目的之一是提供一个洗涤患者细胞的方法，包括将液体供给引入具有适当滤膜，以轨道运动为特征的滤过设备，液体供给包括细胞成分和滤液；处理通过滤过设备的液体供给；从滤液分离细胞成分；以及采集净化的滤液。本发明的另一个目的是提供第二液体供给，包括分离的细胞成分与适当的滤液引入具有第二滤膜，以轨道运动为特征的第二滤过设备，用于增强细胞洗涤。
[106]在本发明的另一方面，增强分离法能够进行合格的红细胞采集，使用具有本发明轨道运动的血液滤过设备，适当滤膜的设置和大小用于单步或分步滤过将红细胞从全血分离。本发明的增强滤过法也适用于手术期间自体输血，将红细胞、白细胞和血小板回输给患者。分步滤过通常通过将部分处理的滤液再循环到滤过设备进行。
[0107]在本发明的进一步方面，膜表面可以改变，例如：用肝素处理使血小板或纤维蛋白原通过而不堵塞膜孔。在一个实施例中，膜表面可以涂以抗体以选择性去除液体供给中的相应抗原。在另一个实施例中，膜表面可以涂以抗原以选择性去除液体供给中的相应抗体，例如用于自身免疫治疗。多发性硬化(MS)是自身免疫疾病的一个例子。在另一个实施例中，通过改变膜的电荷特征或增加从液体供给中选择性滤过特殊分子或微粒成分的功能基团如羟基，可以处理膜表面。
[0108] 体外病原体减灭系统(EPRS)
[0109]体外病原体减灭(或灭活)系统(EPRS)在此指的是在体外体液系统中灭活至少部分病原体的系统。体外方法为长于此项技术的人所熟知，例如：肾透析法、血液氧化法、美国专利号5,971,948的血液抢救法、美国专利号5,484,396的去脂方法，美国专利号RE37,584的溶剂萃取法、美国专利号6,548,241的光辐射法，等等。EPRS可适用于无细胞血浆或含白细胞血浆，随后在回输给患者之前去除处理的白细胞。
[0110]在本发明的某方面，过程包括：(1)通过分离装置(例如：美国专利号6,423,023的DC2000分离设备、Gambro BCT的Cobe Spectra设备与Baxter的Auto C设备，等等)从血液(或其他体液)分离血浆，(2)用己知的抗病原体药品(抗体、补体、PRT、UV、可中和或抑制细胞结合的药物)灭活病原体(HBV、HCV、HIV，等等)，(3)然后将血浆回输入人体。进行这个过程的装置可以与其他应用相连，如体外肝辅助系统，透析系统，或其他体外系统。
[0111]图9显示用于体外病原体减少或灭活系统的分离和处理系统的示意图。体外病原体减灭系统包括：(a)从患者10抽出血液的装置91；(b)从血液分离血浆成分18的装置93；(c)在血浆成分18中灭活病原体的装置95；以及将处理后的血浆成分97回输给患者10的装置99。在此，本系统也可以适用于处理来自供者的血液供给，而没有抽出或回输血液的直接步骤。在一个实施例中，补充的液体92如抗凝剂、盐和/或营养成分可以适当地在系统的任何适当点加入系统。在另一个实施例中，灭活病原体的装置包括加入至少一种光敏剂94到血浆成分18中并在有效量辐射下提供光敏灭活96，其中光敏剂为核黄素或从维生素B2、维生素K1、维生素K2、维生素K5、维生素K6、维生素K7、维生素K-S(II)、维生素L，以及咯嗪化合物中选出。在另一个实施例中，有效量辐射为至少1焦耳每毫升血浆成分，持续至少1秒辐射时间。将处理后血浆回输给患者10的可选途径98是与血液浓缩物19混合。
[0112]在本揭示的一些方面，本装置可以包括三个部分：(1)分离装置：分离装置用于从血液中分离血浆(或无有核细胞的液体)，例如：美国专利号6,423,023或同时待决的申请美国序列号10/195,814的DC2000分离设备，(2)处理装置：包括用于加入抗感染化合物的小入口和可控制流速的处理通道(管、中空纤维、小袋，等等)，与可以透过光和/或辐射的物质混合，(3)回输装置：细胞体液可以回输到体内而没有泄漏或回流的连接。在需要其他治疗的场合，本装置可以与其他治疗装置(例如：体外肝辅助系统)相连。本揭示中的无细胞体液包括血浆，腹腔液和淋巴液。
[0113]这里使用的分离方法包括滤过，其特征为滤膜分离，基于颗粒大小、滤膜材料(聚碳酸酯、尼龙、聚砜、聚酰亚胺)、滤膜孔径大小(用于血浆采集时0.1-1μm)，以及滤膜装置(中空纤维、管等)。另外，另一个分离方法是通过基于颗粒密度和颗粒大小的离心分离。能用的血浆分离系统可能包括但不限于：Baxter的CS3000(离心)、Baxter的Auto C(用离心型旋转膜滤过)、Heamonetics的PCS P2(离心)、Cobe Spectra(离心)，以及DC2000(用轨道振荡运动滤过)。
[0114]在本发明的一方面，血液携带的病原体包括病毒(例如：HBV、HCV、HAV、HIV-1、HIV-2、HHV-6、HSV-1、HSV-2、CMV、EBV、轮状病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、细小病毒B19、Ebola病毒、水痘-带状疱疹病毒、脊髓灰质炎病毒、登革热病毒、流感嗜血杆菌、麻疹病毒、腮腺炎病毒、流感病毒等等)；真菌(例如曲霉属，念珠菌属，等等)；细菌(例如：Pseudomonas aerogenosa、肺炎衣原体、结核分枝杆菌等等)。
[0115]在本发明的另一方面，病原体减灭或灭活药品从以下选出：(1)病原体特异性抗体(人体IVIG、单克隆抗体、小鼠单克隆抗体：人化单克隆抗体、遗传工程抗体)，(2)补体，(3)辐射，(4)紫外线(UV)，(5)病原体减灭技术(如美国专利号6,548,241所揭示)，(6)抗感染药物，如抗HIV-1药物、抗HBV药物、抗HCV药物、抗真菌药物、抗生素，(7)干扰素，(8)细胞因子，以及(9)阻断病原体与靶细胞结合的药品如金刚(烷)胺、干扰素，等等。
[0116]在本发明的另一个方面，治疗目标包括感染任何病原体的患者、由于HBV感染的慢性肝硬化患者、HIV-1患者、HCV患者、疯牛病患者，以及灭活任何未知病原体以预防任何有害病原体的清除/预防目的。
[0117]攻击核酸的光敏剂是已知的一般技术。1994年8月30日授予的美国专利号5,342,752揭示利用基于吖啶染料的化合物以减少血液物质包括红细胞、血小板和血浆蛋白的寄生污染。这些物质虽然毒性很低，但确实具有一些毒性，例如对红细胞。授予Goodrich，Jr.等的美国专利号5,798,238揭示利用2-羟基喹啉和2-羟基喹啉化合物灭活病毒和细菌污染物。核黄素(7,8-二甲基-10-核糖基异咯嗪)已经证实能攻击核酸。在Tsugita，A等(1965)，“在核黄素存在时核糖核酸的光敏灭活，”Biochimicaet Biophysica Acta 103：360-363；Speck，W.T.等(1976)，“在核黄素存在时DNA光氧化的进一步观察，”Biochimica et Biophysica Acta 435：39-44中，讨论了核黄素存在时，核酸的光改变。Kuratomi，K.等(1977)，“DNA和黄素之间相互作用的研究”Biochimica et Biophysica Acta 476：207-217中讨论了光黄素(7，8，10三甲基异咯嗪)与DNA的结合。
[0118]在本发明中有用的光敏剂包括已知对灭活微生物有用的任何光敏剂。“光敏剂”定义为任何吸收一种或一种以上确定波长辐射并随后利用吸收能进行化学加工的化合物。这种光敏剂的实例包括卟啉、补骨脂素、染料比如中性红、次甲基蓝、吖啶、甲苯胺、黄素(盐酸吖啶黄)和吩噻嗪衍生物、香豆素、2-羟基喹啉、苯醌，以及蒽醌类。其他光敏剂在本发明中也有用，比如使用纯态氧-依赖结构者。最佳的是内源性光敏剂。“内源性”指的是在人体或哺乳动物体内天然发现，或者是体内合成的结果或作为必需食物(例如维生素)摄取或体内代谢产物和/或副产品。这种内源性光敏剂的实例是咯嗪，如7，8-二甲基-10-核糖基异咯嗪(核黄素)、7，8，10-三甲基异咯嗪(光黄素)、7，8-二甲基异咯嗪(光色素)、异咯嗪-腺嘌呤二核苷酸(黄素腺嘌呤二核苷酸[FAD])、咯嗪单核苷酸(亦称黄素单核苷酸[FMN]和核黄素-5-磷酸盐)、维生素Ks、维生素L、它们的代谢产物和前体，以及napththoquinones、萘、萘酚及其具有平面分子构象的衍生物。"咯嗪"包括异咯嗪。
[0119] 实例1.治疗应用
[0120]一位HIV-1患者具有107 copies/mL HIV-1病毒负荷和106copies/mL HCV病毒负荷。患者置于EPRS中。这个EPRS应用PRT(病原体减灭技术)灭活已知和未知的病原体。患者血液从左臂抽出，通过DC2000装置或其他血液分离系统滤过将血浆与血液浓缩物分离。浓缩的血液回输到体内。以每分钟10到50mL的速度采集血浆。血浆引入一个塑料管内，以5crn/min速度流动。管的前端有一个小进口，可以打开加入抗感染药。当血浆流过时，一个小装置产生小湍流以产生混合。设置并调节管的长度以适应所需的诱导时间长度。处理完成后，将血浆回输到体内。据报告，在核黄素/光处理6分钟(最佳时间长度)后，血浆小袋的病毒负荷减少了10,000倍。在合理的时间框架内，可以调节流速和流量以处理相当于全身的血浆容量。预计每个处理循环可以减少5-10倍的病毒。
[0121]这比任何简单的(单独)市售抗病毒药物治疗都好得多(干扰素治疗过程：6个月)。假设减少10倍，(因为本装置是在循环中。速度只能和类似肾透析机去除毒性物质一样)，治疗是每两天一次的。这个联合治疗是估计在5-10次治疗后能减少病毒负荷10,000倍。虽然肾透析不便宜，但是它比标准抗病毒治疗便宜和方便。
[0122]本处理系统的潜在好处包括：减少病原体再感染负担，减少血液中病毒或其他有害微生物负荷，减少较小的感染引起的炎症，缩短治疗时间，降低成本，以及提高预后质量(损害较小，恢复较快)。
[0123]本发明的一些方面提供体外病原体减灭系统，包括以下的联合：从患者抽血的装置，将血浆成分从血液中分离的装置，灭活血浆成分中病原体的装置，以及将处理后的血浆成分回输给患者的装置。在一个实施例中，本系统进一步包括抗凝剂、营养成分或缓冲溶液。在另一个实施例中，灭活病原体的装置包括加入至少一种光敏剂到血浆成分中，并使病原体在有效量辐射下光敏灭活。光敏剂可以包括核黄素、维生素B2、维生素K1、维生素K2、维生素K5、维生素K6、维生素K7、维生素K-S(II)、维生素L，以及咯嗪化合物。在一个较佳实施例中，有效量辐射为至少1焦耳每毫升血浆成分，持续至少1秒到10分钟或更长的辐射时间。在血浆成分以薄层展开的情况下，对于加入核黄素的溶液，辐射的有效量大约为数焦耳每平方厘米。
[0124]从上文描述中，可以认识到联合系统具有增强分离滤过室，包括最佳局部剪切力的轨道运动下的滤膜和血浆去病毒(或去感染)装置，已经显示最大的合格流出量。当本发明已经参照特殊实施例描述时，该描述是对本发明的说明，不应看作是对本发明的限制。如附加的范围所述，熟练掌握该技术的人可以进行各种改进和应用，而不偏离本发明的真实精神和范围。
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
1.体外病原体减灭系统包括：
第一部分用于从患者抽出血液；
第二部分用于从来自第一部分的血液中分离血浆成分，从血液中分离血浆成分的第二部分包括以滤膜轨道运动为特征的血液滤过设备；第二部分用于从来自第一部分的血液中分离血浆成分，从血液中分离血浆成分的第二部分包括以滤膜轨道运动为特征的血液滤过设备。
第三部分用于灭活血浆成分中的病原体；以及
第四部分用于将处理后的血浆成分回输给患者。
2.范围1的系统，其中用于灭活病原体的第三部分包括加入至少一种光敏剂到血浆成分中，并使病原体在有效量辐射下光敏灭活。
3.范围2的系统，其中光敏剂从以下选出：维生素B2、维生素K1、维生素K2、维生素K5、维生素K6、维生素K7、维生素K-S(II)、维生素L、咯嗪化合物，以及它们的混合。
4.体外病原体减灭系统包括：
第一部分用于从患者抽出血液；
第二部分用于从来自第一部分的血液中分离血浆成分，从血液中分离血浆成分的第二部分包括以滤膜轨道运动为特征的血液滤过设备，滤过设备包括一个中空的滤过室，由第一滤板和第二滤板以及第一第二滤板之间的可弯曲密封元件包围，其中第一滤板与第二滤板基本平行或成锐角，与中空的内部形成一个缺口；引导血液进入滤过室缺口的装置；非旋转驱动结构；第二滤板包括将血浆成分从血液中分离的滤膜，并且第二滤板与非旋转的驱动结构可分离性结合，驱动结构控制第二滤板以第一滤板为中心轴进行轨道运动；采集装置；引导通过滤膜的血浆成分到采集装置的装置；以及将血液的残留成分从滤过室缺口引出滤过室的装置。
第三部分用于灭活血浆成分中的病原体；以及
第四部分用于将处理后的血浆成分回输给患者。
5.范围4的系统，其中的病原体包括曲霉属或念珠菌属。
6.范围4的系统，其中病原体从下列选出：Pseudomonas aerogenosa、肺炎衣原体、结核分枝杆菌，以及它们的混合。
7.范围4的系统，病原体从下列选出：HCV、HAV、HIV-1、HIV-2、HHV-6、HSV-1、HSV-2、CMV、EBV、轮状病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、细小病毒B19、Ebola病毒、水痘-带状疱疹病毒、脊髓灰质炎病毒、登革热病毒、流感嗜血杆菌、麻疹病毒、腮腺炎病毒、流感病毒等等)，以及它们的混合物。
8.范围4的系统，还包括抗凝剂。
9.范围4的系统，其中用于灭活病原体的第三部分包括加入至少一种光敏剂到血浆成分中，并使病原体在有效量辐射下光敏灭活。
10.范围9的系统，其中光敏剂是核黄素。
11.范围9的系统，其中光敏剂从以下选出：维生素B2、维生素K1、维生素K2、维生素K5、维生素K6、维生素K7、维生素K-S(II)、维生素L、咯嗪化合物，以及它们的混合。
12.范围9的系统，其中辐射有效量为至少1焦耳每毫升血浆成分，持续至少1秒辐射时间。
13.体外减少患者病原体负担的方法包含：通过设置用于从血液中分离血浆成分的血液滤过设备滤过患者的血液；血浆成分通过病原体减灭部分以减少血浆成分中的病原体负担；将患者血液中的细胞成分回输给患者，其中滤过步骤用血液滤过设备进行，滤过设备包括一个中空的滤过室，由第一滤板和第二滤板以及第一第二滤板之间的可弯曲密封元件包围，其中第一滤板与第二滤板基本平行或成锐角，与中空的内部形成一个缺口；引导血液进入滤过室缺口的装置；非旋转驱动结构；第二滤板包括将血浆成分从血液中分离的滤膜，并且第二滤板与非旋转的驱动结构可分离性结合，驱动结构控制第二滤板以第一滤板为中心轴进行轨道运动；采集装置；引导通过滤膜的血浆成分到采集装置的装置；以及将血液的残留成分从滤过室缺口引出滤过室的装置。
14.血液滤过设备包括：
一个具有中空内部的滤过室，由第一滤板和第二滤板以及第一第二滤板之间的可弯曲环形密封元件包围，其中第一滤板与第二滤板与中空的内部形成一个滤过室缺口。
第一部分用于引导血液进入滤过室缺口；
非旋转驱动结构；
第二滤板包括将滤液与血液分离的滤膜，并且第二滤板与非旋转的驱动结构可分离性结合，驱动结构控制第二滤板以第一滤板为中心轴进行轨道运动。
采集装置；
第二部分用于引导通过滤膜的血浆成分进入采集装置；以及
第三部分用于将血液的残留成分从滤过室缺口引出滤过室。
15.范围14的血液滤过设备，其中的可弯曲密封元件从以下选出：硅树脂、聚氨基甲酸酯、橡胶、尼龙、聚氯乙烯、聚酰亚胺、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、它们的混合物以及它们的共聚物。
16.范围14的血液滤过设备，其中滤过室缺口在0.001英寸到0.1英寸之间。
17.范围14的血液滤过设备，其中轨道运动从下列选出：顺时针方向运动、逆时针方向运动，以及它们的混合。
18.范围14的血液滤过设备，其中滤膜孔径大小在大约0.2到1.0μm之间。
19.范围14的血液滤过设备还包括偏心轨道运动，其中偏心轨道运动在大约0.001到1.0英寸的范围内。
20.范围14的血液滤过设备，其中轨道运动的频率在大约500到50,000周/分的范围内。
21.范围14的血液滤过设备，其中轨道运动从下列选出：环形运动、椭圆形运动、花生形运动、梨形运动、不规则形运动，以及它们的混合。
22.范围14的血液滤过设备，其中第一部分内引导血液进入滤过室缺口的压力高于第二部分内引导通过滤膜的血浆成分进入采集装置的压力。
23.范围14的血液滤过设备，其中引导血液进入滤过室缺口的第一部分的位置可以在第一滤板中心或在第一滤板外围。
24.范围14的血液滤过设备，其中用于将血浆成分从人体血液中分离的滤膜可以从以下选择：尼龙膜、聚碳酸酯膜、聚砜膜、卵形孔膜、微加工膜、周围有槽的膜，以及上述的混合。
25.范围14的血液滤过设备，其中滤膜在第二滤板的外围部分地附着于第二滤板。
26.范围14的血液滤过设备，其中第一滤板与第二滤板成锐角。
27.范围26的血液滤过设备，其中的锐角在1度到40度的范围内。
28.范围14的血液滤过设备，其中引导血浆成分进入采集装置的第二部分的位置可以在第二滤板外围或在第二滤板中心。
29.范围28的血液滤过设备，其中第二滤板的内表面加上肋片，并适合于使血浆成分通过滤膜进入采集装置。
30.范围14的血液滤过设备还包括可旋转的部分，其中非旋转驱动结构与可旋转部分结合，产生第二滤板轨道运动。
31.范围30的血液滤过设备，其中可旋转部分从以下选择：可旋转磁力马达和可旋转机械马达。
32.滤过系统包括：
液体供给部分用于供给包含滤液和颗粒成分的液体；
滤过室内部具有中空，由第一滤板和第二滤板以及第一第二滤板之间的可弯曲环形密封元件包围，其中第一滤板与第二滤板基本平行或成锐角，与中空的内部形成一个缺口；
第一部分用于引导液体供给进入中空的内部；
非旋转驱动结构；
第二滤板包括将滤液与颗粒成分分离的滤膜，并且第二滤板与非旋转的驱动结构可分离性结合，驱动结构控制第二滤板以第一滤板为中心轴进行轨道运动。
采集装置；
滤液采集部分用于引导通过滤膜的滤液进入采集装置；以及
颗粒成分采集部分用于将液体供给的残留成分从滤过室缺口引出滤过室。

Claims (20)

1.一种体外病原体减灭系统，包括：
用于从患者抽出血液的装置；
用于从血液中分离血浆成分的装置；
用于灭活血浆成分中的病原体的装置；以及
用于将处理后的血浆成分回输给患者的装置。
2.如权利要求1所述的系统，其中所述用于灭活病原体的装置包括加入至少一种光敏剂到血浆成分中，并使病原体在有效量辐射下光敏灭活。
3.如权利要求2所述的系统，其中所述光敏剂为核黄素。
4.如权利要求2所述的系统，其中所述光敏剂从以下一组成分中选出：维生素K1、维生素K2、维生素K5、维生素K6、维生素K7、维生素K-S(II)、维生素L、以及咯嗪化合物。
5.如权利要求2所述的系统，其中所述有效量辐射为至少1焦耳每毫升血浆成分，持续至少1秒的辐射时间。
6.如权利要求1所述的系统，其中所述从血液中分离血浆成分的装置包括以滤膜轨道运动为特征的血液滤过设备。
7.如权利要求6所述的系统，其中所述滤过设备包括一个中空的滤过室，所述滤过室由第一滤板和第二滤板以及第一和第二滤板之间的可弯曲密封元件包围，其中第一滤板与第二滤板基本平行或成锐角，以与中空的内部形成一个缺口；用于引导血液进入滤过室缺口的装置；非旋转驱动结构；所述第二滤板包括将血浆成分从血液中分离的滤膜，并且第二滤板与非旋转的驱动结构可分离性结合，驱动结构控制第二滤板以第一滤板为中心轴进行轨道运动；采集装置；引导通过所述滤膜的血浆成分到所述采集装置的装置；以及将血液的残留成分从滤过室缺口引出滤过室的装置。
8.如权利要求1所述的系统，其中所述病原体包括曲霉属或念珠菌属。
9.如权利要求1所述的系统，其中所述病原体从下列一组成分中选出：Pseudomonas aerogenosa、肺炎衣原体、结核分枝杆菌。
10.如权利要求1所述的系统，其中所述病原体从下列一组成分中选出：HCV、HAV、HIV-1、HIV-2、HHV-6、HSV-1、HSV-2、CMV、EBV、轮状病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、细小病毒B19、Ebola病毒、水痘-带状疱疹病毒、脊髓灰质炎病毒、登革热病毒、流感嗜血杆菌、麻疹病毒、腮腺炎病毒以及流感病毒。
11.如权利要求1所述的系统，还包括抗凝剂。
12.一种体外减少患者病原体负担的方法，包含：通过设置用于从血液中分离血浆成分的血液滤过设备滤过患者的血液；血浆成分通过病原体减灭装置以减少血浆成分中的病原体负担；将患者血液中的细胞成分回输给患者。
13.如权利要求12所述的方法，其中滤过步骤用血液滤过设备进行，滤过设备包括一个中空的滤过室，所述滤过室由第一滤板和第二滤板以及第一和第二滤板之间的可弯曲密封元件包围；其中第一滤板与第二滤板基本平行或成锐角，与中空的内部形成一个缺口；引导血液进入滤过室缺口的装置；非旋转驱动结构；第二滤板包括将血浆成分从血液中分离的滤膜，并且第二滤板与非旋转的驱动结构可分离性结合，驱动结构控制第二滤板以第一滤板为中心轴进行轨道运动；采集装置；引导通过滤膜的血浆成分到采集装置的装置；以及将血液的残留成分从滤过室缺口引出滤过室的装置。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述病原体减灭装置包括被加入到血浆成分中的至少一种光敏剂、以及利用对血浆成分的有效量辐射进行光敏灭活的步骤。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述光敏剂从以下一组成分中选出：维生素B2、维生素K1、维生素K2、维生素K5、维生素K6、维生素K7、维生素K-S(II)、维生素L、以及咯嗪化合物。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述有效量辐射为至少1焦耳每毫升血浆成分，持续至少1秒的辐射时间。
17.如权利要求12所述的系统，其中所述病原体减灭装置包括以一定数量加入血浆成分一段时间足以灭活所述病原体的有机溶剂，这些有机溶剂从乙醚、酒精、挥发性氯化烃类、丙酮和氯仿中选出。
18.如权利要求12所述的方法，其中所述病原减灭装置包括将一定数量的环糊精加入血浆成分一定时间，足以使所述病原体失去活性，其中环糊精从α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及其衍生物中选出。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述病原体减灭装置包括将一定数量克拉屈滨加入血浆成分一段时间，足以使所述病原体失去活性。
20.如权利要求12所述的方法，其中所述病原体从下列一组成分中选出：HCV、HAV、HIV-1、HIV-2、HHV-6、HSV-1、HSV-2、CMV、EBV、轮状病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、细小病毒B19、Ebola病毒、水痘-带状疱疹病毒、脊髓灰质炎病毒、登革热病毒、流感嗜血杆菌、麻疹病毒、腮腺炎病毒、流感病毒、曲霉属、念珠菌属、Pseudomonas aerogenosa、肺炎衣原体以及结核分枝杆菌。
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