CN1665525A - 用于递送骨生成蛋白质的可注入固体透明质酸载体 - Google Patents
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Abstract
公开了一种用于递送骨生成蛋白质的可注入或可植入的棒状制剂。该制剂含有透明质酸衍生物和骨生成蛋白质、以及任选的赋形剂和活性成分例如骨吸收抑制剂。本发明还公开了制备可注入的棒状药物制剂的方法以及使用该骨生成组合物治疗骨质疏松和/或骨质减少性骨的方法。
Description
发明领域
本发明涉及骨生成蛋白质及其药物制剂领域。更具体地说，本发明涉及含有透明质酸衍生物和骨生成蛋白质的可注入或可植入的固体药物制剂。
发明背景
自发性骨质疏松症是一种病因尚未清楚的疾病，其表现为骨质量逐渐流失同时骨的脆性慢慢增大，导致发生骨折的可能性显著升高。骨质疏松症属于最普遍的肌骨骼疾病之一，影响着56％的45岁以上妇女。参见Praemer等人，Musculoskeletal Conditions in the UnitedStates，美国整形外科手术学院(American Academy of OrthopaedicSurgeons)，Park Ridge，IL(1992)。由于其发病率随着年龄的增加而增加，而人口中老龄人百分比又在持续升高，因此骨质疏松症将会随着时间的推移而更趋普遍。骨质疏松症很难进行局部治疗，目前还未出现已知的治愈病例。另外也是最重要的，骨质疏松症还伴随着很高的发病率和死亡率。由骨质疏松症引发的最严重的骨折是出现在髋关节区域的近端股骨骨折。在每年发病率超过300,000的同时，髋骨折是目前老年人群中最普遍的骨折。每6个白人妇女中就有1个会在其一生中出现髋骨折(Cummings等人，Arch Intern Med 149：2455-2458(1989))，对于年龄达到90岁的白人妇女而言，每3个人中就会有1个出现这种骨折。
在那些在髋骨折期间能够独立生活并且呆在家里的患者中，大约有20％的患者在骨折之后需要长期照料至少1年。在受伤后的第一年，其死亡率相对于年龄和性别相匹配的对照例而言大约高15％。参见Praemer等人，同上。在老年患者中所观察到的近端股骨骨折发生几率增加主要与他们的近端股骨的骨密度降低及其降低的趋势增加有关。在近端股骨与年龄相关的骨损失和发生髋骨折的危险之间存在一个相反的关系。股骨颈骨密度每降低1个标准偏差(SD)，就会使经年龄调整过的发生髋骨折的几率增加2.6倍(95％Cl 1.9-3.6)，骨密度处于最低四分位数的妇女出现髋骨折的几率比骨密度处于最高四分位数的妇女出现髋骨折的几率高8.5倍。参见Cummings等人，TheLancet 341：72-75(1993)。髋骨密度和髋骨折几率之间的这种关系可以用来筛选和鉴定可能出现骨折的患者。在峰值髋骨质量之下2个标准偏差的患者已经通过了“骨折临界值”的下方。
目前对骨质疏松症的治疗属于全身性治疗。这些治疗包括氟化物、双膦酸盐、降钙素、雌激素和孕激素、睾丸激素、维生素D代谢物、和/或钙。在美国，只有雌激素和阿仑膦酸盐、双膦酸盐被指定用于预防绝经后骨质疏松的妇女出现髋骨折。这些药物均要求连续服用长达数年。
除了需要治疗表现为骨质疏松的骨之外，还需要开发例如通过局部服用骨生成蛋白质治疗或预防与骨质疏松症相关的骨折的方法。由于有这种需要，因此无论用于递送骨生成蛋白质的载体材料的种类和利用度如何，都还需要安全、有效以及通用的载体来局部治疗骨缺损。因此，尽管在该领域尝试了各种巨大的努力，但是仍然需要一种修复和/或治疗骨质疏松或骨质减少性骨的有效方法、以及用于最大限度地减少或降低与骨质疏松相关的骨折的出现几率或严重程度的方法。
发明概述
本发明提供了用于骨内递送骨生成蛋白质的可注入或可植入的固体、棒状组合物。在一实施方案中，该组合物含有骨生成蛋白质和透明质酸酯。在另一实施方案中，该组合物进一步还可以含有骨吸收抑制剂例如双膦酸盐。在又一实施方案中，该组合物进一步还可以含有一种或多种赋形剂，例如可药用盐、多糖、肽、蛋白质、氨基酸、合成聚合物、天然聚合物、或表面活性剂。本发明的固体、棒状可注入或可植入组合物可以延长骨诱导剂在给药位置的保留时间。
本发明进一步还提供了用于改善骨质量和品质、以及减少或降低与骨质疏松相关的骨折的出现几率或严重程度的方法和组合物。因此，本发明提供了用于减少骨质疏松或骨质减少性骨出现骨折的几率的方法和组合物。特别地，本发明包括治疗患有骨质疏松症或者其它的骨质疏松或骨质减少症状的患者的方法。证明特别有用的本发明的优选实施方案包括治疗干骺端骨，包括近端股骨(髋)、近端肱骨(上臂)、远端桡骨(腕)、以及椎体(脊骨)，特别是椎体。
所述方法包括向表现为骨质减少或骨质疏松的骨的位点、或者具有低骨质量或密度的位点施用一种固体棒状组合物，它含有有效量的至少一种能够在该位点诱导骨生长或促进骨组织形成或者降低骨损失的活性成分。骨质量通常是指“骨矿物含量”或“BMC”，以克来度量。骨密度通常是指“骨矿物密度”或“BMD”，以多少克每单位面积或多少克每单位体积来衡量。在具体实施方案中，给药方式是通过骨内注入。在示例性的实施方案中，如在下文中详细描述的那样，所述活性成分是一种或多种选自被称作转化生长因子-β(“TGF-β”)蛋白超家族的蛋白质，优选选自骨形态发生蛋白(“BMPs”)、生长和分化因子(“GDFs”)以及其它蛋白质。本发明方法和组合物的优势在于提供了局部治疗骨质疏松症或骨质减少症而不是全身性治疗。本发明的另一优势在于使用了活性成分骨生成蛋白质，它可以通过重组DNA技术制备因而可潜在地大量供应。本发明的方法和组合物的另一优势在于骨组织再生使得骨质量/密度增加，骨强度提高，进而降低了骨质疏松症的严重程度或者骨质疏松病变的出现几率，最终减少了骨折的出现几率。
在其它实施方案中，所述活性成分除了含有一种或多种选自TGF-β蛋白超家族的蛋白质之外，还含有一种或多种辅助性蛋白质，例如Hedgehog、头蛋白、索蛋白、Frazzled、Cerberus和抑滤泡素、可溶性BMP受体、或者其它蛋白质或药物，其在下文中将被进一步描述。
本发明进一步还提供了用于改善骨质量和品质、以及减少或降低与骨质疏松相关的骨折的出现几率或严重程度的方法，它通过施用含有至少一种骨生成蛋白质的可注入的棒状组合物以及含有有效量的骨吸收抑制剂的第二组合物。所述含有骨吸收抑制剂的第二组合物可以在骨生成组合物之前、之后或者与其基本上同时施用。
除了对骨质疏松性骨有治疗作用之外，本发明的组合物还可用于满足各种用途例如注入关节中的BMPs注入制剂以治疗和修复骨质损失、软骨损失、抑制软骨降解和促进软骨修复。该制剂还可以注入腱、韧带中和/或它们与骨的连接位置上。BMP的注入制剂还可以应用于其它的骨位点例如骨囊、植入骨中、应用于封闭或开放的骨折以及干扰骨生成的情形中。
在具体实施方案中，本发明的组合物通过包括将骨生成蛋白质和透明质酸衍生物进行混合的步骤从而形成骨生成混合物的方法而制备得到。然后例如通过将该骨生成混合物在空气或非溶剂例如乙醇中进行挤压而进一步形成骨生成混合物，随后干燥。本发明的组合物还可以含有骨吸收抑制剂和/或赋形剂，在混合步骤中可以包括其中之一或者两者。
透明质酸衍生物可以是天然或合成的透明质酸，或其改性物。透明质酸是天然存在的多糖，它含有交替的β1-4键连接的N-乙酰基-D-葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸单糖单元以及β1-3糖苷键连接的二糖单元。它通常以钠盐的形式出现，所具有的分子量大约为50,000至8×106。骨吸收抑制剂可以是双膦酸盐例如阿仑膦酸钠、cimadronate、氯屈膦酸二钠、EB-1053、依替膦酸钠、伊本膦酸钠、奈立膦酸、奥帕膦酸、氨羟二膦酸二钠、利塞膦酸钠、替鲁膦酸钠、YH 529、唑来膦酸，以及其可药用盐、酯类及其混合物。赋形剂可以是稳定和/或调节活性成分释出的物质，例如可药用盐、多糖、肽类、蛋白质、氨基酸、合成聚合物、天然聚合物、和/或表面活性剂。骨生成蛋白质可以是固体或液体的形式，而透明质酸衍生物和赋形剂可以是固体形式。通过将骨生成混合物在空气或非溶剂例如乙醇中进行挤压可以完成成型；而干燥可以通过空气干燥或冷冻干燥完成。持续释放的制剂还可以含有骨吸收抑制剂例如双膦酸盐。
本发明还提供了制备一种可注入的持续释放的制剂的方法，它包括下述步骤：将骨生成蛋白质与透明质酸或透明质酸类型的材料混合形成混合物，浓缩该混合物形成浓稠的骨生成混合物，然后使该浓稠的骨生成混合物形成适合于注入或植入体内的固体圆柱棒。成型步骤可以通过挤压、压制、模制、打眼和/或切削进行以形成圆柱棒。可注入的持续释放的制剂还可以含有骨吸收抑制剂例如双膦酸盐、以及一种或多种例如上文所述的那些赋形剂。
本发明的可注入的固体骨诱导组合物所具有的直径可以为大约0.1-3.0mm，优选为大约0.5-1.5mm。该固体棒状组合物的长度可以为大约1mm至大约10cm，尤其为大约2cm至大约5cm。本发明组合物所具有的长度与直径的比例可以为大约1000∶1至1∶1。该比例可以为1000∶1、500∶1、250∶1、100∶1、50∶1、25∶1、10∶1、5∶1、4∶1、3∶1、2∶1或1∶1。本发明的骨诱导组合物是坚硬的(但不脆)能够经受住装载到常规针头或注射器中，从而注入骨内位置。该骨诱导组合物所具有的密度为大约0.5-100％材料，优选为大约50-90％材料。该组合物具有低的大孔性和低的水含量，其为大约0.1至大约10.0％水，尤其为大约0.1至大约5％水。活性成分和载体的比例可以为大约0.01-0.90克活性成分比大约1克载体，尤其为0.1-0.3克活性成分比大约1克载体。透明质酸衍生物可以是含有大约50至大约100％透明质酸酯的部分或完全酯。
附图简述
图1示出了各种透明质酸/rhBMP-2组合物在兔末梢股骨(骨内)模型中BMP-2的局部保留时间。
实施方案的描述
本发明提供了用于治疗表现为骨质疏松症、或骨质减少症迹象包括骨质疏松性骨缺陷的患者的方法和组合物。对于这类患者的鉴定可以通过本领域熟知的方法来完成。这些方法包括应用双能量X-射线吸光测定法(DEXA)测量骨质量/密度，参见Kilgus等人，J.Bone&JointSurgery，75-B：279-287(1992)；Markel等人，Acta Orthop.Scand.61：487-498(1990)；以及定量计算机层析X射线摄影术(QCT)，参见Laval-Jeantet等人，J.Comput.Assist.Tomogr.，17：915-921(1993)；Markel，Calcif.Tissue Int.49：427-432(1991)；单光子吸收测定法，参见Markel等人，Calcif.Tissue Int.48：392-399(1991)；超声波转速法(UTV)；Heaney等人，JAMA 261：2986-2990(1989)；Langton等人，Clin.Phys.Physio.Meas.11：243-249(1990)；以及X射线照相测定法，参见Gluer等人，J.Bone Min.Res.9：671-677(1994)。其它鉴定患者可能出现骨折的方法包括评估与年龄相关的因素例如认知范围、以及先前是否出现过与骨质疏松症相关的骨折。参见Porter等人，BMJ 301：638-641(1990)；Hui等人，J.Clin.Invest.81：1804-1809(1988)。上述文献在此引入作为参考。
所述方法包括向骨质疏松或骨质减少的位置注入含有一种或多种纯化的骨生成蛋白质和透明质酸载体的固体棒状组合物，该骨生成蛋白质可以有效地诱导骨的形成和/或保养。与现有的可注入制剂不同的是，本发明的骨生成组合物以固体的形式施用，从而避免了液体或粘性制剂所固有的缺陷。例如，使用液体或凝胶制剂，该骨诱导剂在达到骨促进效果之前就可能过早地被体液所稀释。本发明通过使用在体内慢慢降解的固体载体而避免了这种稀释效应，从而保证延迟、持续地释出活性成分。另外，与那些可能从给药位置发生迁移的液体或粘性制剂不同，本发明的固体组合物聚集和存留在希望骨生长的位置以发挥促进骨生长的活性。典型地，所述组合物必须存留在该位置大约7天至大约6个月的时间。如果组合物过早分散开去，就不会出现所希望的促进骨生长效果或者所形成的骨将不具有所希望的强度。最后，尽管本发明的骨生成组合物是以固体的形式施用的，但是由于其形成圆柱形的棒因而适合注入或植入体内。此外，通过使用固体棒(相对于液体或凝胶形式而言)可以相当程度地减轻在骨内注入过程中引起栓塞这种常见的外科手术并发症。由于所注入的高浓度固体棒载体的体积远远小于将同样的剂量以液体或凝胶形式分散所需要的载体体积，这样就降低了因为加压注入大体积的液体/凝胶载体而引起骨内的骨碎片、脂肪或栓子可能发生迁移的程度。组合物可以以任意方便的形式施用到需要骨生长的位置上，包括通过常规皮下注射器针头或注射管导入。
本发明的组合物通过混合骨生成蛋白质、透明质酸载体以及任选的赋形剂而制备得到，赋形剂取决于作为粘性液体/凝胶或浆状物的透明质酸起始原料。然后将所得到的物料制成圆柱棒并干燥。成型方法可以应用任意一项已知的技术，例如模制、挤压、打眼和/或切削。在优选的实施方案中，将骨生成混合物封装入并挤压通过皮下注射器的套筒端。原料被挤压成连续的圆柱棒，在室温下干燥，然后分成小的可注入棒。
如果透明质酸起始原料为疏水性固体例如Hyaff-11，那么首先将该透明质酸溶解于有机溶剂中形成溶液。有机溶剂可以是任意的可药用溶剂，例如N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲亚砜(DMSO)，优选NMP。溶液可以含有大约1至50％(w/v)的透明质酸，优选大约5至20％(w/v)、最优选大约10％(w/v)的透明质酸。将干燥的粉末状骨生成蛋白质分散于该透明质酸溶液中，其浓度为大约1至大约50％(w/w)，优选大约20％(w/w)，以大约1至大约50％(w/w)、优选大约20至大约40％(w/w)的浓度加入任选的赋形剂(例如氨基酸、糖类、盐类、表面活性剂、聚合物等)。本发明的组合物还可以含有骨吸收抑制剂，其在混合步骤中可以以干燥粉末或溶液的形式单独或者与骨生成蛋白质成分一起混合。
如果透明质酸起始原料为亲水形式例如Hyaff-11 p65，那么该透明质酸可以与含有任选的赋形剂的缓冲水溶液进行混合直到物质呈现浆状物稠度。该浆状物可以含有大约1至大约40％(w/v)、优选大约5至大约30％(w/v)、更优选大约15至大约20％(w/v)的透明质酸。在示例性的实施方案中，该浆状物含有18.75％(w/v)的透明质酸。然后在成型之前将干燥的粉末状骨生成蛋白质混合到该透明质酸的浆状物中。作为替代方式，除了与含有任选的赋形剂的缓冲水溶液混合之外，透明质酸起始原料还可以与含有可溶性骨生成蛋白质的缓冲水溶液以及任选的浆状物一起混合，直到物质呈现浆状物的稠度或者粘性液体或凝胶外观。组合物还可以含有骨吸收抑制剂，其在混合步骤中可以以干燥粉末或溶液的形式单独或者与骨生成蛋白质成分一起混合。
将各成分合并和混合成浆状物或者粘性液体或凝胶之后，该骨生成材料就被充入圆柱模型、空气或透气管道(例如硅橡胶或Teflon/FEP)、或挤压型装置例如注射器中。如果注射管被用于成型步骤，那么对于水溶性透明质酸的情形可以插入注射器的活塞施以足够的压力在干燥表面上挤压出连续长度的浆状物，对于非水溶性透明质酸的情形可以将连续长度的凝胶挤压入能够使这种材料沉淀下来的非溶剂浴中。然后使用切削工具例如剃刀、解剖刀、刮刀等将各部分切成可注入的棒状组合物。截段之后，让该棒状组合物通过例如空气干燥或冷冻干燥进行干燥。
本发明还提供了制备一种可注入的持续释放的制剂的方法，它包括下述步骤：将骨生成蛋白质、透明质酸或透明质酸基材料、以及任选的赋形剂混合形成浓稠的骨生成混合物，然后使该浓稠的骨生成混合物成形为适合于注入或植入体内的固体圆柱棒。
活性成分可以选自被称作转化生长因子-β(TGF-β)蛋白超家族的蛋白质家族，它包括激活素、抑制素以及骨形态发生蛋白(BMPs)。特别地，活性成分包括至少一种选自通常被称作BMPs蛋白的亚类的蛋白质，已经公开了这种蛋白质具有骨生成活性以及其它的生长和分化活性。所述BMPs包括BMP蛋白质BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6以及BMP-7，它们公开在例如美国专利5,108,922、5,013,649、5,116,738、5,106,748、5,187,076、以及5,141,905中；BMP-8，其公开在PCT公开WO 91/18098中；和BMP-9，其公开在PCT公开WO93/00432中；BMP-10，其公开在PCT申请WO 94/26893中；BMP-11，其公开在PCT申请WO 94/26892中、或者BMP-12或BMP-13，其公开在PCT申请WO 95/16035中；BMP-15，其公开在美国专利5,635,372中；或BMP-16，其公开在美国专利6,331,612中。可用作本发明活性成分的其它TGF-β蛋白质包括Vgr-2，参见Jones等人，Mol.Endocrinol.6：1961-1968(1992)，以及任意一种生长分化因子(GDFs)，包括PCT申请WO 94/15965、WO 94/15949、WO 95/01801、WO 95/01802、WO94/21681、WO 94/15966、WO 95/10539、WO 96/01845、WO 96/02559等描述的那些生长分化因子。可用于本发明的还可以是BIP，其公开在WO 94/01557中；HP00269，其公开在JP公开号7-250688中；以及MP52，其公开在PCT申请WO 93/16099中。上述全部申请的内容在此引入作为参考。目前优选用于本发明的BMPs亚类包括BMP-2、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-10、BMP-12以及BMP-13。在示例性的实施方案中，该活性成分是BMP-2，其序列公开在美国专利5,013,649中，在此将其内容引入作为参考。还可以使用本领域已知的其它BMPs和TGF-β蛋白质。
该活性成分可以重组生产或者由蛋白质组合物纯化得到。该活性成分如果是TGF-β例如BMP或者其它的二聚蛋白质，那么它可以是同型二聚的，也可以是含有其它BMPs的异型二聚的(例如由一种BMP-2单体和一种BMP-6单体组成的异型二聚物)或者是与TGF-β总科的其它成员例如激活素、抑制素和TGF-β1形成异型二聚的(例如由一种BMP单体和一种TGF-β总科的相关成员组成的异型二聚体)。这类异型二聚蛋白质的实例描述在例如已公开的PCT专利申请WO 93/09229中，其说明书在此引入作为参考。
所述的活性成分还可以含有其它成分例如Hedgehog、Frazzled、索蛋白、头蛋白、Cerberus以及抑滤泡素蛋白。这些蛋白质家族通常描述在Sasai等人，Cell，79：779-790(1994)(Chordin)；PCT专利公开WO 94/05800(Noggin)；以及Fukui等人，Dev.Biol.159：131-139(1993)(Follistatin)中。Hedgehog蛋白描述在WO 96/16668、WO96/17924、以及WO 95/18856中。Frazzled蛋白家族是相对最新发现的与被称作Frizzled的蛋白家族受体的细胞外结合功能区具有高度同源性的蛋白质家族。Frizzled的基因家族和蛋白质家族描述在Wang等人，J.Biol.Chem.271：4468-4476(1996)中。该活性成分还可以包括其它的可溶性受体，例如PCT专利公开WO 95/07982中所公开的被截剪的可溶性受体。根据WO 95/07982的教导，本领域技术人员应该理解，对于其它很多的受体蛋白都可以制备这种被截剪的可溶性受体。这些也应包括在本发明的范围之内。上述公开文献在此引入作为参考。
本发明所用活性成分的用量为足以有效地刺激现有细胞或渗入的前体细胞或者其它细胞的骨生成活性增加的用量，这取决于被治疗缺损的大小和性质。一般来说，需要递送的蛋白质用量为大约0.1至大约500mg，尤其为大约10至大约300mg，更尤其为大约150至大约250mg每立方厘米所需材料。可用于实施本发明的载体材料包括具有一定硬度的可药用材料，这样当其与骨形态发生蛋白一起混合并干燥后，所形成的组合物就能够具有适宜的操作特性以注入或植入至骨质疏松或骨质减少性骨的位置上。在固体载体中掺入骨形态发生蛋白使得这种蛋白可以存留于患病或受损位置达一定的时间，该存留时间足以使得这种蛋白能够改善渗入的哺乳动物祖细胞或者其它细胞的再生骨生成活动的其它方面的自然速度，从而形成一空间，新的组织可以在此空间内生长并且它允许向细胞内生长。载体还应该允许经过一段适当的时间间隔后可以从患病或受损位置释放出这种骨形态发生蛋白，其中在该时间间隔内可以任选增大前体细胞的再生骨生成活动的速度。该载体还可以在骨质严重疏松的骨中提供一骨架从而在该骨架上诱导形成新的组织。
在示例性的实施方案中，该载体家族含有透明质酸酯或者透明质酸基材料。本文所使用的术语“透明质酸”、“透明质酸基材料”、以及“透明质酸衍生物”可以互相替代使用，是指透明质酸(如下文定义)及其盐例如钠、钾、镁、钙等盐。在成型和干燥之后，透明质酸载体为适合于注入或植入的形式例如圆柱棒，这将在下文中详细描述。这种棒具有足以经受住装入常规皮下注射器针头或注射器以及能够注入骨内空间中的硬度。尽管具有一定硬度，但这种透明质酸类型的载体材料同时也具有高的抗张强度和低的脆性。本发明的固体棒组合物优选具有相对较高的材料密度(30-100％)、较低的大孔性、以及低的含水量。
天然的透明质酸存在于各种组织包括滑液、玻璃状液、人脐带以及鸡冠中。它是各种结缔组织例如皮肤、腱、肌肉和软骨的细胞内基体中的主要成分。除了给这些组织的细胞提供支撑以外，透明质酸还可以促进其它的重要生理功能，包括水合作用、润滑作用、细胞移植和分化作用(参见例如Balazs等人，Cosmetics & Toiletries 5(84)：8-17)。透明质酸可以由天然组织例如鸡冠中提取得到，或者通过重组方法得到。通过提取得到的透明质酸的分子量通常为8-13百万。多糖不稳定，很容易被各种物理(机械作用、放射作用)和化学试剂降解。因此，普通的纯化方法通常得到低分子量透明质酸的水解部分(参见Balazs等人，同上)。
本文所使用的术语“透明质酸”是指含有D-葡萄糖醛酸和N-乙酰基-D-葡萄糖胺残基的酸性多糖，其分子量不论，包括含有不同分子量部分及其衍生物的混合物。透明质酸衍生物包括例如通过酯化、交联、硫酸化等被化学改性的透明质酸。这种透明质酸可以是酯例如透明质酸的甲基酯，其描述在例如Jeanloz等人，J.Biol.Chem.1 86：495-511(1950)；Jager等人，J.Bacteriology 1065-1067；Biochem.J.167：711-716(1977)；Jeanloz等人，J.Biol.Chem.194：141-150(1952)；或者Jeanloz等人，Helvetica Chimica Acta 35：262-271(1952)中。
在示例性的实施方案中，该透明质酸是透明质酸与脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、脂环族或者环状醚化醇的酯类，其中全部或部分羧基被酯化，例如美国专利号5,336,767所描述的透明质酸衍生物，在此将该专利内容引入作为参考。透明质酸起始原料可以是如登记于2000年10月13日、共同未决美国申请序列号09/687,283中的透明质酸，在此将其内容引入作为参考。特别地，透明质酸基起始原料为固体，例如非机织的衬垫、毛毡、薄片、粉末、海绵以及Fidia AdvancedBiopolymers，Abano Terme，意大利生产的商品名为Hyaff的微球。Hyaff材料描述在例如美国专利号4,851,521、4,965,353、和5,202,431、以及EP 0 216 453中，在此将上述专利的内容引入作为参考。Hyaff材料为具有一个或一组酯基(例如苄基、乙基、丙基、戊基、或者分子量更大的例如氢化可的松或甲基强的松)、以及被不同程度酯化(也就是部分酯和完全酯)的透明质酸酯。将Hyaff材料的部分酯定义为酯化百分比为50-99％(例如Hyaff-11 p65和Hyaff-11 p80)，而完全酯是指透明质酸的100％酯(例如Hyaff-11)。除了给本发明的组合物提供理想的可处理特性之外，Hyaff材料还提供了一种控制活性成分的生物利用度和吸收动力学的方法(参见例如美国专利号6,339,074、6,232,303、和6,066,340，在此将其内容引入作为参考)。
在另一示例性的实施方案中，透明质酸基的起始原料为含有透明质酸酯纤维和天然聚合物、天然聚合物的半合成衍生物、和/或合成聚合物的混合物的非机织织品。该混合物可以含有大约1至大约100％的透明质酸。可用于本发明的天然聚合物包括但不仅仅限于胶原、胶原和粘多糖的共沉淀物、纤维素、多糖例如壳多糖、壳聚糖、胶质或果胶酸、琼脂、琼脂糖、黄原胶、gellan、褐藻酸或藻酸盐、聚甘露糖或多聚糖、淀粉、以及天然树胶。可用于本发明的天然聚合物的半合成衍生物包括例如，与试剂醛类或醛前体、二元羧酸或其卤化物、二胺、纤维素衍生物、褐藻酸、淀粉、透明质酸、壳多糖或壳聚糖、gellan、黄原胶、胶质或果胶酸、多聚糖、甘露聚糖、琼脂、琼脂糖、天然树胶、以及粘多糖交联的天然聚合物例如胶原质。合成聚合物包括例如多元酸、多羟基乙酸、聚二烷、多叠氮膦、聚砜树脂、聚氨基甲酸乙酯树脂、以及它们的共聚物和衍生物。可用于本发明的示例性非机织织品材料包括由美国专利号5,520,916(1996年5月28日出版)所描述的方法制备的材料，在此将其内容引入作为参考。
尽管已经很清楚TGF-β具有潜在的骨生长活性，但是最新报道表明，局部施用某些骨诱导试剂例如BMP-2会暂时刺激给药位置上的破骨活性。这种由BMP诱导的形成新骨的反应被称作“短暂的吸收现象”。
现有的抑制骨吸收的试剂可能在延迟或降低因局部施用BMP而引起的骨吸收而不是抑制接下来的骨形成方面具有重要作用。在临床上，双膦酸盐治疗已经显示出可以显著地降低骨折次数、提高骨矿物质密度，同时在骨质减少妇女中降低髋骨和脊骨骨折的几率(参见例如Fleisch，H.，Bisphosphonates In Bone Disease，From The LaboratoryTo The Patient，第三版，Parthenon Publishing(1997)，在此将其内容引入作为参考)。因此，在一实施方案中，将骨吸收抑制剂例如双膦酸钠和骨诱导剂一起联合给药以预防或减少因骨内递送BMP而引起的初始骨吸收现象。双膦酸盐的联合给药阻滞了这种不希望的吸收期，而同时仍然保证具有骨生长效果。
尽管双膦酸盐具有这种有益的治疗活性，但是如果口服的话，双膦酸盐在胃肠道中吸收很少。为了克服该低生物利用度的问题，曾经使用过静脉内注射；但是这种方法由于持续时间长并且需要频繁给药因而似乎显得昂贵且不方便。本发明通过将双膦酸盐掺入载体中然后直接将其局部施用至所希望的位置而克服了上述缺陷。
在本发明的一实施方案中，将骨吸收抑制剂作为第二活性成分一起掺入可注入的骨诱导组合物中。在成型和干燥步骤之前，骨吸收抑制剂可以与骨生成蛋白质、透明质酸载体、和/或任选的赋形剂一起混合。然后将最后的混合物例如通过在非溶剂或空气中进行挤压而成型。
在本发明另一实施方案中，该骨吸收抑制剂和骨生成组合物是连续或者同时施用的。根据该实施方案，可以将骨生成组合物局部施用至需要骨生长或修补的特定区域，另外还可以在单独的递送载体中同时施用或者连续施用骨吸收抑制剂。因此，该骨吸收抑制剂可以例如在控释载体中通过注入或外科手术植入的方法直接注入或植入至需要接受治疗的位置。载体可以是任意的可药用载体，很多载体都是本领域已知并且是很方便得到的(参见例如Martin，E.W.，Remington′sPharmaceutical Sciences(Mack出版社，最新版)，在此将其内容引入作为参考)。载体优选为持续释放的载体，最优选为透明质酸酯或者上文所述的透明质酸类型的材料。如本文其它地方所描述的那样，本发明优选将载体制成固体棒的形式。
本文所使用的术语“抑制骨吸收”是指防止骨质损失，特别是指通过直接或间接地调节破骨细胞的形成或活性从而抑制现有骨质的迁移。因此本文所使用的术语“骨吸收抑制剂”是指通过直接或间接调节破骨细胞的形成或活性从而可以防止或抑制骨质损失的药剂。
本文所使用的术语“双膦酸盐”是指相关的双膦酸和盐、以及双膦酸盐的各种结晶和无定型形式。在具体实施方案中，双膦酸盐选自阿仑膦酸钠、cimadronate、氯屈膦酸二钠、EB-1053、依替膦酸钠、伊本膦酸钠、奈立膦酸、奥帕膦酸、氨羟二膦酸二钠、利塞膦酸钠、替鲁膦酸钠、YH 529、唑来膦酸，以及它们的可药用盐、酯类及其混合物。
本发明所使用的骨吸收抑制剂的用量为通过直接或间接调节破骨细胞的形成或活性可以有效地防止或抑制最初的骨质损失的用量，典型地同时还局部联合施用BMP。所需的精确剂量取决于接受治疗的缺损的大小和性质、以及所施用的骨生成剂的用量。一般来说，所递送的膦酸盐用量为大约1至大约3000mg，特别地为大约10至大约1000mg，比如说大约100至大约500mg每立方厘米材料。给药位置优选为局部(骨内)，但是也可以为其它用于全身性递送的非肠道位置例如肌内或皮下。
可用于本发明组合物中的其它添加剂和赋形剂包括但不仅仅限于可药用盐、多糖、肽类、蛋白质、氨基酸、合成聚合物、天然聚合物、和/或表面活性剂。在制剂领域，众所周知这类赋形剂可以稳定和/或调节活性成分的释出。有用的聚合物例如包括在美国专利号5,171,579中描述的那些聚合物，在此将其内容引入作为参考。合成聚合物或表面活性剂包括但不仅仅限于聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物，例如Poloxamer 407凝胶，它是一类具有独特的反相热胶凝特性的水溶性ABA型嵌段表面活性剂共聚物。其它有用的合成聚合物包括聚交酯和聚乙二醇，包括聚(丙交酯)/聚(乙二醇)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚(乙二醇)、聚氧乙烯氧化物、羧乙烯基聚合物以及聚(乙烯醇)。天然聚合物包括但不仅仅限于藻酸钠、壳聚糖、胶原质、凝胶、透明质酸酯、以及纤维质材料，例如羟基纤维素。其它有用的赋形剂包括肽类、蛋白质以及氨基酸。
在本发明的一实施方案中，赋形剂以粉末形式存在，然后将其与活性成分混合入溶解于有机溶剂中的Hyaff-11中，在乙醇(非溶剂)中挤压形成棒状，随后漂洗并干燥。最后的组合物可以含有一种或一组赋形剂，优选为盐、糖(例如蔗糖)和/或氨基酸(例如氨基乙酸和/或谷氨酸)。本发明的组合物可以含有大约1至大约60％(w/w)氨基酸、大约1至大约60％(w/w)糖、以及大约1至大约60％(w/w)合成聚合物。在本发明的另一实施方案中，制剂含有大约20-50％(w/w)氨基酸、和/或大约5-50％(w/w)糖、和/或大约20-50％(w/w)合成聚合物。
本发明的可注入组合物可以以任意一种临床上可接受的注入方式给药。很多可商购得到的注射器适合用于本发明，特别是适合用于递送本发明的组合物。例如，适宜的注射器有可购得的Catasep注射器[JS Dentat制造，Ridgefield CT]，其无尘或改良除尘注射筒中含有无菌氢氧化钙在等渗盐水溶液中的膏剂；Henke-Ject除尘注射器和Hypo齿状注射器/针头[Smith & Nephew MPL，Franklin Park，IL]；MPL公司的骨内针；以及Luer-Lok(E)注射器[Becton Dickinson，Franklin Lakes，NJ]，它们都是可在本发明中使用的适宜注射器。任意一种能够储存并递送可注入棒和/或使用活塞能够进行挤压的注射器都可以使用。
在本发明一实施方案中，将固体棒状组合物利用适宜大小和类型的皮下注射器针头透皮或者通过外科手术方法骨内递送至确定的解剖位置。利用手工触诊已知的解剖位点同时还可以结合或不结合使用用于可视定位的荧光透视法可以完成对皮下注射器针头的透皮定位。荧光透视法还可以在皮下注射器针头定位之前或者同时结合外科手术植入方法使用。
在示例性的实施方案中，首先在所希望的解剖位置上透皮插入一个定位线(通常称作“k线”)作为皮下注射器针头的导向器。定位线被皮下注射器针头插过之后，将其除去仅在原位留下皮下注射器针头。然后将固体棒状组合物注入至皮下注射器针头的接口端。在装填组合物之后，向针头中插入第二个定位线，它用于将该固体组合物推进至针头顶端。随后除去针头，留下定位线引导组合物注入至骨内所希望的位置。最后，除去定位线而在原位留下固体组合物。在另一实施方案中，将本发明的固体棒状组合物固定在针头筒内。在所希望的解剖位置定位之后，在装置撤出的同时将注射器的活塞推入针头筒，从而在所希望的位置留下固体的棒状组合物。
在本发明的一实施方案中，使用骨形态发生蛋白作为骨诱导剂以治疗骨质疏松症。使用任意一种或多种不同的常规方法可以鉴定哪些患者可能适合接受这类治疗，这些方法包括应用双能量X-射线吸光测定法(DEXA)测量骨质量/密度、定量计算机层析X射线摄影术(QCT)、单光子吸收测定法、超声波转速法(UTV)、和/或X射线照相测定法。上述方法为临床医生提供了有关骨质疏松或骨质减少损伤发生的位置和严重程度的信息。除了用于定位需要治疗的损伤以外，临床医生还可以利用该信息来选择给药的适当模型以及用于患者的骨诱导剂剂量。
在本发明的另一实施方案中，在干扰骨生成的已知方法中使用骨形态发生蛋白作为骨诱导剂。这种方法可以替代节段性骨再生对植入的骨诱导剂产生应答。在传统的节段性骨修补方法中，骨诱导剂和载体被置于在母骨末端之间生成的损伤处。为了发生骨形成，该骨诱导剂在损伤位置必须有足够的驻留时间来刺激足够数量的骨形成细胞进行分化从而保证新骨质的形成。这种干扰骨生成的方法在受干扰的母骨末端之间生成再生结构，其具有高度的血管性同时含有很多即将变成骨形成细胞的由间叶细胞组成的干细胞。因此，该再生结构对于细胞分化生长因子例如rhBMP-2来说，它代表了相对于在关节损伤的骨中更理想的刺激骨快速诱导的环境。
这种干扰骨生成的方法是以一段初始潜伏期开始的，在这段时期里在骨末端之间形成的纤维状连接被干扰。潜伏期之后，骨末端慢慢地以一定的速度分散，在患者病史中最高达到1mm/每天。一旦再生形式和骨末端分散到合适的长度，为了保证再生形成骨质就要求更长的巩固期。这段延长的巩固期可以是4-6个月，它还伴随着可以接受的发病率。经常伴随的并发症就是出现腿部感染，这是由于用于生成必须保留于原位的外部关节的时间延长而引起的。此外，还有与担心长时间治疗相关的值得考虑的心理影响和生活方式的改变。除了这些与外部注意力相关的并发症之外，仍然有很多患者并没有合适地形成并且出现延迟的联合体或者没有出现联合体。由于再生体含有相应的细胞群并且在最初的分散期之后高度血管化，因此使用骨形态生产蛋白可以在分散骨生成的正常延长巩固期期间迅速加快骨形成的速度。分散期的加速度受与骨相连的软组织的拉伸的限制。为了提供主要用于骨生成的细胞源，还可以得到利用分散骨生成得到的细胞。可以培育这些细胞以制备得到永久的细胞线。如果需要的话，还可以使用药剂例如CTLA4受体[美国专利5,434,131]或CTLA4配体或B7单克隆抗体[WO 96/40915]对这些细胞进行免疫耐受。用于免疫耐受反应的方法和材料公开在上述参考文献中，包括使用这些因子进行联合转染或处理。上述参考文献的内容在此引入作为参考。
除了治疗骨质疏松症和封闭性骨折之外，本发明的棒状组合物还可用于其它的骨位置例如骨囊和损伤方面。可注入的固体组合物可以施用至非骨位置例如腱中、受损的软骨组织、韧带、和/或它们与骨的连接位置。
尽管前面的讨论只涉及到单独的骨诱导组合物的施用，但是本发明也清楚地预期了存在于各种单独制剂中的多种活性成分的联合施用，例如上文所述的双膦酸盐组合物。存在于单独的递送载体中的多种活性成分可以同时或连续给药，并且也可以单独或者联合使用。
给药方案取决于所需要治疗的临床症状、以及不同患者的随机因素(例如体重、年龄、性别)和临床病史(例如受伤程度、受伤位置等)。
本发明组合物使得治疗有效量的骨生成蛋白可以被递送至希望形成软骨和/或骨质的受伤位置。这种制剂可替代用于在新的非合并性骨折中进行自体骨嫁接、脊骨熔接、以及整形外科领域的骨缺陷修补；颅骨/上颌面重建；由于骨再生而引起的骨髓炎；以及牙齿领域，用于增强牙脊和牙齿周围缺陷以及牙窝。当被用于治疗骨髓炎或骨修补同时要求感染程度最低时，该骨生成蛋白质可以与抗生素联合使用。对抗生素的选择是根据其降低感染的能力和对骨形成所具有最小反作用的能力。用于本发明组合物中的优选抗生素包括万古霉素和庆大霉素。抗生素可以是任意的可药用盐形式，例如万古霉素盐酸盐或庆大霉素硫酸盐。抗生素优选以大约0.1mg/mL至大约10.0mg/mL的浓度存在。可药用形式的制剂(也就是无热原、适当的pH和等渗性、无菌度等)的传统制备方法是本领域技术人员所熟知的，同样适合于本发明的制剂。
本发明的固体棒状组合物还可以与其它药物、生长因子、肽类、蛋白质、细胞毒素、寡核苷酸、寡核苷酸抗体、DNA以及聚合物一起联合使用。这些化合物的加入可以通过将其与透明质酸载体混合或与载体形成共价键而进行。该透明质酸组合物还可以与编码BMP的DNA以及用编码BMP蛋白的基因转导或转染的细胞联合使用。
下面的实施例用于说明本发明而不是以任何方式构成对其的限制。对其进行部分修饰、改变以及细微的增加都是可以预期的，因而也落入本发明范围之内。
实施例1：Hyaff-11棒状制剂
制备可注入的100％酯化的Hyaff-11棒状组合物(直径为1mm)，然后评价其重组人类骨形态发生蛋白-2(rhBMP-2)保留时间和骨形成效能。该棒状组合物含有Hyaff-11透明质酸类型材料作为载体、两个剂量(见表1)的rhBMP-2作为活性成分、以及用于调节释放动力学的可变用量的赋形剂。本实施例所用的赋形剂由谷氨酸或缓冲盐的干燥粉末形式组成。缓冲盐含有0.5％蔗糖、2.5％甘氨酸、5mM L-谷氨酸、5mM NaCl、以及0.01％聚山梨醇酯80。使用相变换方法将Hyaff-110基组合物制成棒状。简要地说，将rhBMP-2和赋形剂(谷氨酸盐和缓冲盐)在有机溶剂N-甲基吡咯烷酮(NMP)中混合成预溶的Hyaff-11微粒(10％w/v)，使用注射器和导管(例如16-标准尺寸)在过量乙醇(非溶剂)中进行挤压，相转变1小时，冲洗并干燥。干燥步骤包括24小时的空气干燥再接着24小时的冷冻干燥。使用计量注射器泵优选在0.2mL/分钟的注射速度下进行挤压。制备下面的Hyaff-11基组合物：Hyaff-11，20％(w/w)rhBMP-2，和40％(w/w)谷氨酸盐(也就是40/40/20(w/w)Hyaff-11/谷氨酸盐/rhBMP-2)；Hyaff-11，60％(w/w)rhBMP-2/缓冲盐(也就是40/60(w/w)Hyaff-11/rhBMP-2)；以及Hyaff-11，20％(w/w)rhBMP-2，和20％(w/w)缓冲盐(也就是60/20/20(w/w)Hyaff-11/缓冲盐/rhBMP-2)。在与Hyaff-11合并之前通过将蛋白质制剂脱盐得到高的rhBMP-2剂量。干燥棒一般切成1或2cm的小段供进一步评价。棒状组合物的理论剂量如表1所示。优选的该药方式是使用装备有活塞的16-标准尺寸的皮下注射器针头将该固体棒注入骨内位置。
表1
用于可注Hyaff棒剂的rhBMP-2剂量
制剂 理论剂量
(μg BMP- (mg BMP-
2/mg棒) 2/cm棒)
40/40/20(w/w)Hyaff-11/谷氨酸盐 200 1.5
/rhBMP-2
40/60(w/w)Hyaff-11/rhBMP-2 71 0.5
60/20/20(w/w)Hyaff-11/缓冲盐 200 1.3
/rhBMP-2
80/20(w/w)Hyaff-11 p65/rhBMP-2 200 1.2
60/40(w/w)Hyaff-11 p65/rhBMP-2 400 2.4
实施例2：Hyaff-11 p65棒状制剂
制备可注入的65％酯化的Hyaff-11 p65棒状组合物(直径为1mm)，然后评价其rhBMP-2保留时间和骨形成效能。该棒状组合物含有Hyaff-11 p65透明质酸类型材料作为载体以及两个剂量(见表1)的rhBMP-2作为活性成分。通过下面的方法制备得到含有20％(w/w)rhBMP-2(也就是80/20(w/w)Hyaff-11 p65/rhBMP-2)或40％(w/w)rhBMP-2(也就是60/40(w/w)Hyaff-11 p65/rhBMP-2)的Hyaff-11 p65类型组合物：混合脱盐的rhBMP-2和干燥形式的Hyaff-11 p65非机织衬垫，接着进行水合作用至非机织衬垫重量的18.75％(w/v)，混合至白色的浆状物浓度，转移至注射器中，通过导管(例如16-标准尺寸)挤压并干燥。该方法的一个变化方法包括：通过导管将浆状物挤压成棒状形式，冷冻该棒状物(在-80℃下或液氮中)，插入稍大直径的试管中(例如14-标准尺寸的导管)，然后干燥。干燥步骤包括24小时的空气干燥再接着24小时的冷冻干燥。棒剂的替代制备方法包括：将Hyaff-11 p65浆状物压模入1.5mm内径的硅橡胶或Teflon/FeP管中，然后干燥。优选的该药方式是使用装备有活塞的16-标准尺寸的皮下注射器针头将该固体棒推入骨内位置。
实施例3：体内特性
全部的棒状组合物都是坚硬的、直的、可手握的可通过16-标准尺寸针头注入的。Hyaff-11棒状组合物的扫描电子显微图(SEM)通常为固体、浓稠并且光滑的，而Hyaff-11 p65棒状组合物的扫描电子显微图为浓稠的、并且覆盖有天然的非机织衬垫的纤维状节段。将rhBMP-2从组合物中萃取出来之后，测试其在大鼠W-20-17类囊细胞中诱导碱性膦酸盐(骨生成剂)的能力，从而测得棒状组合物中rhBMP-2的生物活性。Hyaff-11和Hyaff 11 p65棒状组合物中的rhBMP-2具有生物活性。
实施例4：体内局部的生物分布
利用Hyaff-11和Hyaff 11 p65棒状组合物获得体内rhBMP-2保留图。在兔的末端腿骨的骨内模型中利用125I-rhBMP-2和γ-闪烁闪烁法评价rhBMP-2在1cm棒状组合物(按照实施例1和2制备)中的局部保留时间(图1)。不论BMP-2的剂量大小或赋形剂，含有Hyaff-11(非Hyaff11 p65)的制剂均能缓慢、持续地释出rhBMP-2。通过环氧乙烷杀菌后的谷氨酸盐赋形剂相对于ν射线灭菌的谷氨酸盐而言，在最初3天内显示出稍微更快的释药特性。80/20(w/w)Hyaff-11p65/rhBMP-2组合物显示出最快的rhBMP-2释放动力学。
实施例5：效能和生物适应性
给小鼠皮下(腹腔)和骨内(末端腿骨)施用按照上述方法制备得到的Hyaff-11类型组合物(非Hyaff-11 p65)两周后，评价其对于骨形成的生物适应性和效果。骨内和皮下给药的棒状组合物长度分别为2mm和10mm。对皮下给药位置进行放射显影分析和组织学分析，显示出与棒状组合物相邻的骨形成物中含有rhBMP-2，这表明rhBMP-2/Hyaff-11具有骨诱导性(数据未示出)。皮下和骨内给药位置均显示出最小的免疫应答，这表明透明质酸/BMP-2组合物具有良好的生物适应性。将Hyaff-11和Hyaff-11 p65棒状组合物继续注入兔的末端腿骨中，7周后，通过组织学观察在骨内没有发现较显著的骨形成物(数据未示出)，特别是80/20(w/w)Hyaff-11 p65/rhBMP-2和40/40/20(w/w)Hyaff-11/谷氨酸盐/rhBMP-2制剂。向切除卵巢后的狒狒中注入80/20(w/w)Hyaff-11 p65/rhBMP-2棒剂，根据组织学方法发现其相对于未进行处理的对照例提高了30％的小梁骨体积(数据未示出)。
Claims (71)
1.用于可注入地递送骨生成蛋白质的组合物，它含有骨生成蛋白质和透明质酸酯，所述组合物为适合于以固体状态注入或植入体内的圆柱棒形式。
2.权利要求1的组合物1，其中所述的骨生成蛋白质选自骨形态发生蛋白(BMP)家族。
3.权利要求2的组合物，其中所述的骨生成蛋白质选自BMP-2、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-10、BMP-12以及BMP-13。
4.权利要求2的组合物，其中所述的骨生成蛋白质是BMP-2或BMP-6。
5.权利要求1的组合物，进一步还含有骨吸收抑制剂。
6.权利要求5的组合物，其中所述的骨吸收抑制剂是双膦酸盐。
7.权利要求6的组合物，其中所述的双膦酸盐选自阿仑膦酸钠、cimadronate、氯屈膦酸二钠、EB-1053、依替膦酸钠、伊本膦酸钠、奈立膦酸、奥帕膦酸、氨羟二膦酸二钠、利塞膦酸钠、替鲁膦酸钠、YH529、唑来膦酸，以及其可药用盐、酯类、酸类及其混合物。
8.权利要求1的组合物，其中所述的透明质酸酯含有大约50％至大约100％的透明质酸的酯化形式。
9.权利要求1的组合物，其中所述的透明质酸酯是交联的透明质酸。
10.权利要求1的组合物，进一步还含有选自可药用盐、多糖、肽、蛋白质、氨基酸、合成聚合物、天然聚合物以及表面活性剂的赋形剂。
11.权利要求1的组合物，进一步还含有骨吸收抑制剂和选自可药用盐、多糖、肽、蛋白质、氨基酸、合成聚合物、天然聚合物以及表面活性剂的赋形剂。
12.权利要求1的组合物，其中所述圆柱棒的直径为大约0.5至1.5mm。
13.权利要求1的组合物，其中所述圆柱棒的长度为大约2cm至大约5cm。
14.用于治疗骨质疏松性骨并且含有骨生成蛋白质和透明质酸的组合物，它是通过包括下述步骤的方法制备得到的：
(a)将骨生成蛋白质与透明质酸酯混合形成混合物；然后
(b)使该骨生成混合物成形并干燥成适合于以固体状态注入或植入体内的圆柱棒。
15.权利要求14的组合物，其中所述的混合步骤包括将骨生成蛋白质和透明质酸酯与双膦酸盐进行混合。
16.权利要求14的组合物，其中所述的混合步骤包括将骨生成蛋白质和透明质酸酯与选自可药用盐、多糖、肽、蛋白质、氨基酸、合成聚合物、天然聚合物、以及表面活性剂的赋形剂进行混合。
17.权利要求14的组合物，其中所述的混合步骤包括将骨生成蛋白质和透明质酸酯与双膦酸盐以及选自可药用盐、多糖、肽、蛋白质、氨基酸、合成聚合物、天然聚合物、以及表面活性剂的赋形剂进行混合。
18.权利要求14的组合物，其中所述的透明质酸酯是通过将不溶或部分可溶的粒子、薄膜、纤维、非机织衬垫、或者透明质酸苄基酯的海绵在水、有机溶剂或含水缓冲液中进行水合或溶解而制备得到的。
19.权利要求14的组合物，其中所述的混合步骤包括将骨生成蛋白质和透明质酸酯与双膦酸盐以及选自可药用盐、多糖、肽、蛋白质、氨基酸、合成聚合物、天然聚合物、以及表面活性剂的赋形剂进行混合。
20.权利要求14的组合物，其中所述的骨生成蛋白质选自骨形态发生蛋白(BMP)家族。
21.权利要求14的组合物，其中所述的骨生成蛋白质选自BMP-2、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-10、BMP-12以及BMP-13。
22.权利要求14的组合物，其中所述的骨生成蛋白质是BMP-2或BMP-6。
23.权利要求15的组合物，其中所述的双膦酸盐选自阿仑膦酸钠、cimadronate、氯屈膦酸二钠、EB-1053、依替膦酸钠、伊本膦酸钠、奈立膦酸、奥帕膦酸、氨羟二膦酸二钠、利塞膦酸钠、替鲁膦酸钠、YH 529、唑来膦酸，以及其可药用盐、酯类、酸类及其混合物。
24.权利要求14的组合物，其中所述的混合步骤包括将骨生成蛋白质和透明质酸酯与溶剂进行混合；并且其中所述的将骨生成混合物成形并干燥成圆柱棒的步骤包括将该骨生成混合物在非溶剂中进行挤压。
25.权利要求18的组合物，其中在将骨生成混合物成形并干燥的步骤中包括
(i)将该骨生成混合物在非溶剂中挤压，或者
(ii)将该骨生成混合物在空气中挤压并干燥。
26.权利要求25的组合物，其中所述的非溶剂是乙醇或水。
27.权利要求14的组合物，其中所述的圆柱棒的直径为大约0.5至1.5mm。
28.权利要求14的组合物，其中所述的圆柱棒的长度为大约2cm至大约5cm。
29.制备含有骨生成蛋白质和透明质酸酯的可注入的棒状的持续释放制剂的方法，它包括：
(a)将骨生成蛋白质和透明质酸酯以及选自可药用盐、多糖、肽、蛋白质、氨基酸、合成聚合物、天然聚合物、以及表面活性剂的赋形剂进行混合，得到含有透明质酸酯含量为大约1至大约50(w/v)％的骨生成混合物；
(b)使该骨生成混合物成型形成棒状产品的形式；然后
(c)干燥由步骤(b)得到的产品。
30.权利要求29的方法，其中步骤(a)包括将透明质酸酯溶解于有机溶剂中。
31.权利要求29的方法，其中步骤(a)包括将透明质酸酯水合到含水缓冲液中。
32.权利要求29的方法，其中步骤(a)中的透明质酸酯占大约10至大约25(w/v)％。
33.权利要求29的方法，其中步骤(b)中的成型包括
(i)将该骨生成混合物在非溶剂中挤压，或者
(ii)将该骨生成混合物在空气中挤压并干燥。
34.权利要求29的方法，其中所述的骨生成蛋白质选自骨形态发生蛋白(BMP)家族。
35.权利要求32的方法，其中所述的骨生成蛋白质选自BMP-2、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-10、BMP-12以及BMP-13。
36.权利要求32的方法，其中所述的骨生成蛋白质是BMP-2或BMP-6。
37.权利要求29的方法，其中步骤(b)中的混合进一步包括将骨生成蛋白质、透明质酸酯和赋形剂与双膦酸盐进行混合。
38.权利要求35的方法，其中所述的双膦酸盐选自阿仑膦酸钠、cimadronate、氯屈膦酸二钠、EB-1053、依替膦酸钠、伊本膦酸钠、奈立膦酸、奥帕膦酸、氨羟二膦酸二钠、利塞膦酸钠、替鲁膦酸钠、YH529、唑来膦酸，以及其可药用盐、酯类、酸类及其混合物。
39.权利要求29的方法，其中所述的透明质酸酯含有大约50％至大约100％的透明质酸的酯化形式。
40.制备含有骨生成蛋白质和透明质酸基材料的可注入的持续释放的制剂的方法，它包括：
(a)将骨生成蛋白质和透明质酸基材料混合形成混合物；
(b)浓缩步骤(a)的混合物形成浓稠的骨生成混合物；然后
(c)使步骤(b)的浓稠的骨生成混合物成形为适合于注入或植入体内的固体圆柱棒。
41.权利要求38的方法，其中所述步骤(c)中的成型步骤包括挤压、压制、模制、钻孔或切削形成直径为0.5至大约1.5mm的圆柱棒。
42.权利要求38的方法，其中步骤(a)中的混合包括将骨生成蛋白质和透明质酸基材料与选自可药用盐、多糖、肽、蛋白质、氨基酸、合成聚合物、天然聚合物、以及表面活性剂的赋形剂进行混合。
43.权利要求38的方法，其中(a)中的混合包括将骨生成蛋白质和透明质酸基材料与双膦酸盐进行混合。
44.权利要求39的方法，其中所述的骨生成蛋白质选自骨形态发生蛋白(BMP)家族。
45.权利要求38的方法，其中所述的骨生成蛋白质选自BMP-2、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-10、BMP-12以及BMP-13。
46.权利要求38的方法，其中所述的骨生成蛋白质是BMP-2或BMP-6。
47.权利要求41的方法，其中所述的双膦酸盐选自阿仑膦酸钠、cimadronate、氯屈膦酸二钠、EB-1053、依替膦酸钠、伊本膦酸钠、奈立膦酸、奥帕膦酸、氨羟二膦酸二钠、利塞膦酸钠、替鲁膦酸钠、YH529、唑来膦酸，以及其可药用盐、酯类、酸类及其混合物。
48.权利要求38的方法，其中所述的透明质酸基材料是含有大约50％至大约100％透明质酸酯化形式的酯。
49.治疗患有骨缺陷的哺乳动物的方法，它包括向骨缺陷位置施用有效量的骨生成组合物，其中所述的骨生成组合物含有骨生成蛋白质和透明质酸酯，所述的组合物为圆柱棒的形式。
50.权利要求47的方法，其中所述的骨缺陷是骨质疏松或骨质减少性骨。
51.权利要求47的方法，其中所述的骨生成蛋白质选自骨形态发生蛋白(BMP)家族。
52.权利要求49的方法，其中所述的骨生成蛋白质选自BMP-2、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-10、BMP-12以及BMP-13。
53.权利要求49的方法，其中所述的骨生成蛋白质是BMP-2或BMP-6。
54.权利要求47的方法，进一步还包括骨吸收抑制剂。
55.权利要求52的方法，其中所述的骨吸收抑制剂是双膦酸盐。
56.权利要求53的方法，其中所述的双膦酸盐选自阿仑膦酸钠、cimadronate、氯屈膦酸二钠、EB-1053、依替膦酸钠、伊本膦酸钠、奈立膦酸、奥帕膦酸、氨羟二膦酸二钠、利塞膦酸钠、替鲁膦酸钠、YH529、唑来膦酸，以及其可药用盐、酯类、酸类及其混合物。
57.权利要求49的方法，其中所述的透明质酸酯是含有大约50％至大约100％的透明质酸酯化形式的酯。
58.权利要求47的方法，进一步还含有选自可药用盐、多糖、肽、蛋白质、氨基酸、合成聚合物、天然聚合物、以及表面活性剂的赋形剂。
59.权利要求47的方法，进一步还含有骨吸收抑制剂和选自可药用盐、多糖、肽、蛋白质、氨基酸、合成聚合物、天然聚合物、以及表面活性剂的赋形剂。
60.治疗患有骨缺陷的哺乳动物的方法，其中所述方法包括
(a)向骨缺陷位置施用有效量的骨生成组合物，其中所述的骨生成组合物含有骨生成蛋白质和透明质酸酯，所述的组合物为圆柱棒的形式；然后
(b)向骨缺陷位置施用有效量的骨吸收抑制剂。
61.权利要求58的方法，其中所述骨缺陷是表现为骨质疏松或骨质减少性骨。
62.权利要求58的方法，其中所述的骨生成蛋白质选自骨形态发生蛋白(BMP)家族。
63.权利要求58的方法，其中所述的骨生成蛋白质选自BMP-2、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-10、BMP-12以及BMP-13。
64.权利要求58的方法，其中所述的骨生成蛋白质是BMP-2或BMP-6。
65.权利要求58的方法，其中所述的骨吸收抑制剂是双膦酸盐。
66.权利要求63的方法，其中所述的双膦酸盐选自阿仑膦酸钠、cimadronate、氯屈膦酸二钠、EB-1053、依替膦酸钠、伊本膦酸钠、奈立膦酸、奥帕膦酸、氨羟二膦酸盐、利塞膦酸钠、替鲁膦酸钠、YH 529、唑来膦酸，以及其可药用盐、酯类、酸类及其混合物。
67.权利要求58的方法，其中所述的透明质酸酯含有大约50％至大约100％的透明质酸的酯化形式。
68.权利要求58的方法，其中所述骨生成组合物进一步还含有选自可药用盐、多糖、肽、蛋白质、氨基酸、合成聚合物、天然聚合物、以及表面活性剂的赋形剂。
69.权利要求58的方法，其中步骤(a)在步骤(b)之前进行。
70.权利要求58的方法，其中步骤(b)在步骤(a)之前进行。
71.权利要求58的方法，其中步骤(a)与步骤(b)基本上同时进行。
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