CN1650159A - 具有固定载玻片平台的自动化分子病理学装置 - Google Patents

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戴维·布赖恩特
德文·坎贝尔
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库尔特·莱因哈特
威廉·理查兹
文森特·李卓
韦恩·肖瓦尔特
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Abstract

提供一种对装在载玻片上多组织试样进行自动染色或处理的装置和方法，其中载玻片和试剂瓶保持在固定位置，并将试剂、冲洗和覆盖滑动溶液带至载玻片。换句话说，载波片保持在固定位置，同时将试剂、冲洗和覆盖滑动溶液带至载玻片。该装置包括试剂支架(1300)，喷嘴支架(1100)和试剂分发器(1302)。

Description

具有固定载玻片平台的自动化分子病理学装置
本申请要求享有2002年4月26日提交的系列号为60/375,679的美国临时申请的优先权利益。
本发明涉及一种用于诊断分子病理学的装置，更具体地说，涉及那些用于对装在显微镜载玻片上的组织试样进行自动化染色和/或处理的装置。
分子病理学是对导致疾病或与疾病相关的DNA，mRNA和蛋白质分子水平上的实验。从该实验中能够说明关于患者诊断、预后和治疗选项的重要信息。分子病理学的实践通常分为两个主要领域：(i)完整细胞(在原位)的DNA，mRNA和蛋白质的分析，及(ii)从组织中提取后这些生物物质的分析。本发明主要涉及的第一种情况，其优点是使病理学家或科学家在显微镜下研究组织样品的组织病理学构造或形态学，同时检定核酸或蛋白质。这些技术包括关于蛋白质的免疫组织化学(IHC)，关于核酸的原位杂交(ISH)，关于碳水化合物的组织化学(HC)和关于酶化学的酶组织化学(EHC)。例如，ISH可用于探查出现基因异常或诸如癌症扩散导致细胞内特定基因的情况，当在显微镜下观察时，这些细胞在形态上呈现为恶性。ISH在感染性疾病的诊断中也很有用，因为其不仅能够检测出微生物的种类，还可准确地检测出是哪些细胞被感染。这可具有重要的临床病理学蕴涵，并且是一种消除正杂交信号可能性的有效手段，这种信号可能来自于与临床无关的相邻组织或来自于血液或外部污染。
IHC利用与仅存在于某种患病细胞组织中唯一抗原决定基(epitopes)特定结合在一起的抗体。IHC需要在玻璃载玻片上所装的组织片段或细胞(例如血或骨髓)上进行一系列步骤，通过有选择地将某些病情形态指示剂染色加以突显。典型的步骤包括：预处理组织片段，以去除石蜡及减少非特定结合；从化学固定剂中恢复由蛋白质交叉联结所掩盖的抗原或细胞所要求的状态；抗体处理和孵化；酶标二次抗体处理和孵化；与酶的培养基(substrate)反应，以产生荧光团(fluorophore)和发色团(chromophore)，突显具有与抗体结合的抗原决定基的组织片段区域；以及对比染色等。这些步骤的大多数由多次洗涤步骤分离开，以去除前一步骤残留的未反应试剂。孵化可在高温下进行，通常约为37℃，而且组织必须不断防止脱水。ISH分析依赖于具有组织细胞试样或体液中唯一或重复核苷酸序列的DNA或RNA探针的特别结合吸附力(affinity)，其需要类似的一系列处理步骤，这些步骤采用许多不同的试剂，且由于需要改变温度而更加复杂。
考虑到IHC和ISH需要大量重复的处理步骤，人们已采用自动化系统来减少人工和成本以及其所带来的误差率，且获得一致性。已成功使用的自动化系统实例包括可从文塔纳医疗设备公司(VentanaMedical Systems)(亚利桑那州塔克森市)公司购得的ES，NexES，DISCOVERYTM，BENCHMARKTM和Gen II染色系统。这些系统采用包括有承载径向布置载玻片的旋转圆盘传送装置(carousel)的微处理器控制系统。步进电机转动载玻片传送装置，将每个载玻片放置到位于载玻片上方一系列试剂分发器之一的下面。如美国专利No.6,352,861B1中所描述的，载玻片和试剂分发器上的条型码使计算机控制的分发器动作在载玻片上完全自动化，从而可对各种不同的组织试样进行不同的试剂处理。
象文塔纳医疗设备公司的ES，Gen IINexES，BENCHMARK和DISCOVERY这样的仪器，基本上都设计成在控制环境条件下向装在1×3英寸的显微镜玻璃载玻片上的组织片段连续施加试剂。该仪器必需完成若干次基本功能，如施加试剂，冲洗(以去除先前施加的试剂)，喷射排液(一种在冲洗之后减少载玻片上残留缓冲剂量的技术)，施加Liquid CoverslipTM(施加轻油，用于保留试剂和防止蒸发)，以及其它仪器功能。
上述文塔纳医疗设备公司的染色仪器在旋转的载玻片圆盘传送装置上处理载玻片。本文所述的仪器具有固定在静止位置的载玻片，并使基本处理台在固定载玻片上方旋转。无论物理结构怎样，下述载玻片处理的细节，处理算法是相同的。
在载玻片上染色组织的处理由上述基本仪器功能的连续重复过程组成。主要将试剂施加到组织上，而后在特定温度下进行规定时间的孵化。当孵化时间结束时，将载玻片上的试剂冲洗掉，并施加下一种试剂，孵化，再冲洗掉等，直到施加完所有试剂，并完成染色过程为止。
理想的是对任何载玻片允许进行任何染色原始记录(protocol)，即试剂和孵化时间的任何组合。此外，为尽快染色多个载玻片，该仪器应当同时处理多个载玻片。这在大多数时间内载玻片恰在孵化的情况下是切实可行的，从而空出时间来完成冲洗、施加试剂和其它载玻片上的其它功能。
完成同时染色的一个算法(有时称为“随机访问”方法)是为每个操作的载玻片创建一个任务和时间程序表，而后当程序表对其发出命令时，就在每个载玻片上进行每项任务。这种方法的缺点在于如果到了冲洗另一载玻片的时间时，该仪器正忙于在一个载玻片上进行一项任务(因而结束该载玻片上的孵化)，则孵化时间将不会准确。由于载玻片总数和载玻片原始记录的改变将不能预知孵化时间的改变。
采用锁定步骤算法的载玻片处理会确保所有孵化时间的准确和可预知性，而不论所处理的载玻片的数目是多少或载玻片原始记录如何改变。在确保孵化时间的同时，锁定步骤算法意味着孵化时间必须是基本孵化时间周期的累加。例如，对于两分钟的孵化周期，总孵化时间必然是2的倍数，即2、4、6、8分钟等的持续时间。但是，本发明的优选实施例采用4分钟孵化时间。通常这不是一个特定的限定，因为典型的孵化时间是比基本孵化时间周期更长的数量级。
现有技术的染色系统通常包括对流和辐射，以将试样加热到实验室环境温度以上，以便进行需要高温的步骤。加热载玻片通过加速化学反应而提高染色质量，并能够使反应温度与体温(约37℃)更相近似，体温是抗体反应的指定温度。当这种对流或辐射加热系统通常适于基于抗体的IHC时，它们不太适于基于核酸且需要较高和更精确温度控制以使DNA变性的ISH。为使目标试样和探针的DNA双螺旋变性以使它们呈现单股形态，温度必需升高到该双重结构(duplex)的熔点以上，通常约为94℃。在ISH中还需要精确的温度控制，以使探针杂交达到所需的紧缩(stringency)温度。该所选温度必需足够低，以使探针与目标之间能够进行杂交，但要足够高，以防止形成失配的杂种。
现有技术的自动化组织染色器通常采用的热空气对流、传导或辐射热加热单元不能分别控制单个载玻片的温度。在现有技术的系统中，所有载玻片在处理过程中在任何给定时间内均被加热到同一温度。例如，Bogen等人的美国专利Nos.5,645,114和6,180,061公开了一种适于携带多个显微镜载玻片的分配组件。装设有含耐热单元的单个载玻片支架。但是，对于Bogen等人所讲的组件，由于未公开单独的加热控制手段或保护载玻片不受相邻载玻片产生的热量影响的手段，所有的载玻片都被加热到一个共同的温度。
在IHC和ISH试验中经常遇到的其它困难来自于组织通常以何种方式保存。数十年以来，诊断病理学实验室主要依靠福尔马林固定、石蜡包埋的组织块，将其切片并装到玻璃载玻片上。在这种保存剂中固定导致氨基酸和核酸这些高分子的交叉联结。这些交叉联结的成分必须在ISH情况下去除，以使探针能够接近目标核酸，而在IHC情况下，使抗体能够识别相应的抗原。“暴露”抗原和/或核酸通常由手工进行多次预处理、初溶解消化(protolytic digestion)及冲洗步骤完成。
在染色前，还需要完全去除石蜡，以使其不会干扰抗体或探针的结合。手工去除石蜡一般通过采用两种或三种连续的清洗剂来完成，这些清洗剂如是二甲苯，二甲苯替代品或甲苯的石蜡溶剂。但是，在Christensen等人的美国专利No.6,544,798B1中公开了主要基于物理分离机构的新的自动化方法，该方法不需要甲苯溶剂，并且是水基的。
上面现有技术的介绍主要来自于转让给文塔纳医疗设备公司的Richards等人的美国专利No.6,296,809，其中描述了对装在显微镜载玻片上的多个组织试样进行自动化染色或处理的装置和方法，以使每个试样能够得到个性化染色或处理原始记录，即使当这些原始记录需要不同的温度参数时。更具体地说，′809专利所描述的装置包括计算机控制的、条型码驱动的染色仪器，该仪器向安装或固定在标准显微镜玻璃载玻片上的组织或细胞自动施加化学和生物试剂。根据’809专利，在圆盘传送装置上按圆形阵列安装多个载玻片，该传送装置由计算机控制旋转到分发位置，将每个载玻片放在一系列试剂分发器其中之一的下面，上述分发器设在位于载玻片上方的第二旋转圆盘传送装置上。每个载玻片接收选定的试剂(例如DNA探针)并以最佳顺序及在所需时期内进行冲洗、混合和加热。
根据’809专利，各个载玻片支承于径向装在圆盘传送装置上的热平台上。在载玻片圆盘传送装置上还装有温度传感器，用于单独监测和分别控制每个热平台。根据’809专利制造的装置可从亚利桑那州塔克森市文塔纳医疗设备公司购买到，其产品为DISCOVERY或BENCHMARK系统。
本发明是对现有技术的改进和变型，该现有技术包括’809专利中所述的装置和方法。更具体地说，本发明不是将载玻片带至试剂、染色和冲洗台处，而是将试剂、染色和冲洗台带至固定设置的载玻片处。也就是说，在本发明中，载玻片被固定设置在装置中，而各种冲洗、染色和试剂液体有选择地传送到载玻片上。将载玻片在装置中固定就位简化了加热器配线，而且还消除了由于载玻片圆盘传送装置的快速起动或停止运动而导致载玻片可能错位的隐患，这在最坏的情况下会产生多米诺骨牌或连续破坏(train-wreck)效应，其中一个错位载玻片撞击其相邻的载玻片导致该相邻的载玻片错位以及一连串连锁反应。
本发明的其它特点和优点将从下面结合附图的详细描述中看出，在附图中相同的附图标记表示相同的部分，其中：
图1是本发明装置第一实施例在取下载玻片箱外壳后所示的透视图，图1A是示出试剂传送取样器(probes)各部分细节的放大视图；
图2是图1中第一实施例装置的透视图，示出连带有与其一起操作的计算机及其它仪器；
图3和图3A分别是图1中第一实施例喷嘴支承部细节的透视图和部分分解视图；
图4是图1中第一实施例的载玻片盘部细节分解视图；
图5和图6分别是图1中第一实施例的载玻片盘部各部分顶部和底部透视图；
图7是图1中第一实施例的试剂支承部透视图；
图8是示出图1中第一实施例两个试剂瓶的部分分解透视图；
图8A是第一实施例的试剂瓶、盖和插入物截面图；
图9是图1中第一实施例的两个试剂瓶顶部平面视图；
图10A-10B是图1中第一实施例的操作和控制流程图；
图11是本发明另一实施例和装置在移开载玻片箱外壳后所示的透视图；
图12是图11中另一实施例的透视图，示出连带有与其一起操作的计算机及其它仪器。
图13是示出图11中另一实施例喷嘴支承部细节的透视图；
图14是图11中另一实施例细节的分解视图；
图15和16分别是图11中另一实施例的载玻片盘部各部分顶部和底部透视图；
图17A和17B是图11中另一实施例的试剂分发器和分发器承载部的前后透视图；
图18是示出图11中另一实施例的试剂分发器启动器部的细节透视图；以及
图19A和19B是图11中另一实施例的操作和控制流程图。
现在具体参照附图，其中在所有附图中相同部分由相同的附图标记表示，图1示出了根据本发明第一实施例的分子病理学装置的透视图，该装置通常由附图标记10表示。为清楚起见，附图中省略了若干试剂瓶以及箱外壳、液气供应管线和电线。装置10设计采用核酸探针、抗体和/或其它试剂按所需顺序、时间和温度对装在显微镜载玻片上的组织进行自动染色或其它处理。而后由对患者诊断、预后或治疗选择读取该载玻片的医生在显微镜下观察经上述染色或处理的组织片段。
在第一实施例中，装置10作为系统12(图2)中的一个部分或模块，系统12还包括优选为个人计算机的主计算机14、监视器16、键盘18、鼠标20、散装液体容器22、废液容器23和相关设备。该系统12还可添加另外的染色模块或其它仪器，以与起服务器作用的计算机14形成网络。另一方面，部分或全部这些单独部件可装入到装置10中，使其成为一个单台的仪器。
再参照图3、3A和4-7，如下面更详细的描述，多个载玻片平台50(图4、5)围绕抽屉34(图1)的中心点32径向安装，在这些平台50上可放置具有组织试样的标准玻璃载玻片60。抽屉34滑动装在机箱30内的轨道40上或类似结构上。每个载玻片的温度可通过传感器和微处理器单独控制，即如上述’809专利中所指出的。
每个载玻片平台50通过各自的电线连接到多路转换器(multiplexer)(未示出)上，而后该多路转换器再连接到微处理器(未示出)上。将载玻片平台固定到抽屉34中而获得本发明的特点和优点是，每个加热器和热传感器可硬连线，从而无需现有技术装置中为定位和布置载玻片旋转圆盘传送装置所需的滑环组件或转子联接器以及复合步进电机等。而且还消除了在载玻片圆盘传送装置快速起动或停止旋转时一个或多个载玻片移位或错位的可能性。
在一个实施例中，每个载玻片加热器的顶面上，即载玻片加热器和载玻片之间的接触面上形成多个槽或通道，用于收集和排放在加热期间形成的气泡，即根据2001年9月11日提交并转让给共同受让人的系列号为09/953,417未共决美国申请所述的，其所公开的内容在此引入作为参考。
又参照图1、2、5和6，抽屉34支承载玻片支承盘33，支承盘33再支承圆盘35，圆盘35具有起防溅作用的外周壁36、外周槽37和中心排液口38，即在中心点32上，外周槽37和中心排液口38均连接到排液管线39上，排液管线39再连接到废液容器23上。抽屉34滑动装在机箱30内的轨道40上。在优选实施例中，轨道40包括三段套叠的(telescoping)轨道，使得抽屉34可滑动离开机箱30，以能接近所有载玻片平台50进行加装载玻片或取出。优选设置阻尼装置，如气动装置、电动装置、机械弹簧阻尼器或类似机构，以使抽屉的运动平稳，从而避免载玻片可能移位，特别当抽屉关闭时。载玻片支承盘33支承在提升机构上，如气筒52(见图1)上，该气筒52能够自动变址(index)，以使载玻片支承盘33上下运动，从而可使载玻片支承盘33和圆盘35下降，因而当抽屉滑进或滑出该装置时，允许壁36离开喷嘴支架100。
载玻片抽屉34分为三十五个相等的饼状部分70。载玻片平台50占有三十个饼状部分70，而其余位于抽屉后部的5个剩余饼状部分70A(图4)没有载玻片平台50。换句话说，一排三十个载玻片平台50彼此等间距地径向安装在抽屉34上，而该排的两端除外。
但是，本发明不限于三十个有效载玻片位置，也可采用更多或更少的载玻片位置。在完成的另一实施例中，平台50线性排成一列，这使平台数目不受潜在的限制。
参照图1和3，喷嘴支架100同心旋转安装在载玻片抽屉34的上方。喷嘴支架100安装在由桥状物110支承的轴(未示出)上，并由计算机控制的步进电机及传动带(未示出)驱动，且从抽屉后部的原来位置104旋转正负约180°。计算机控制的步进电机和传动带在本领域中为常规技术。因此，为清楚起见省略其细节。
喷嘴支架100除带有试剂分发位置之外，还带有各种载玻片处理台。这样，喷嘴支架100带有双漂洗喷嘴块102，容积调整/紧缩块103，Liquid CoverslipTM蒸发抑制器液体施加块105，涡流混合器空气喷射块106和喷射排液口108等，所有这些都用于准备对载玻片进行染色和去除染色等工作，并清除载玻片所带的条型码(未示出)，以及条型码读取器109，所有这些在Copeland等人的美国专利Nos.5,595,707；5,650,327；5,654,199或5,654,200中作了详细描述，这些专利所公开的内容在此引入作为参考。换句话说，喷嘴支架100除带有如Copeland等人的专利’707所述的试剂施加功能外，还带有载玻片准备、清洁、试剂混合、Liquid CoverslipTM施加等全部功能，外加将在下面详细描述的用于试剂施加取样器的冲洗台121，122。
优选但非必需，将各种漂洗喷嘴块、涡流混合器空气喷射块、喷射排液口等布置的彼此相邻，使得喷嘴支架100可变址，并以“锁步”方式推进，以按照验收的原始记录顺序地处理载玻片。例如，喷射排液口108可与漂洗喷嘴块102紧邻布置，使得喷嘴支架100可以“锁步”方式推进，通过选定的载玻片，及经漂洗和脱液的载玻片等。此外，如果需要，可调整涡流混合器空气喷射块106同时紧密接触两个相邻载玻片。
为清楚起见，附图中省略了几个载玻片处理台用的液体和空气供应管。但是，不言而喻，液体和空气供应管应当足够长，以使阀盘从该装置后部的原来位置旋转正负约190°，从而使每个载玻片处理台能够到达每个载玻片60。如将在下文详细描述的，一对间隔一周三十五分之二(约20°)的冲洗台121，122也连接到喷嘴支架100的周边上，且径向伸出喷嘴支架100周边以外，并随喷嘴支架100一起转动。
试剂支架300垂直于喷嘴支架100的上方固定装在桥状物110上，该桥状物110的拱形部分又固定装在机箱30内。多个试剂瓶302活动装在靠近试剂支架300周边等间隔形成的凹槽304中。在所示实施例中，全部三十五个试剂瓶间隔大约三十五分之一(约10°)安装在试剂支架300上。
试剂可包括任何传统用于载玻片的化学或生物材料，包括核酸探针或原始质、聚合酶(polymerase)、主副抗体、消化酶、前固定剂、后固定剂、读出化学物质和对比染料等。
再参照图8，每个试剂瓶302包括在底端由整体构成的瓶壁封闭的中空圆柱体305。优选的是每个瓶的内底壁为锥形，即如303虚线所示，以利于试剂传送取样器进行试剂提取，这将在下面详细描述。每个试剂瓶302包括整体构成的托架306，其用于将瓶302保持在试剂支架300内的所需高度上，并且还可用于使多个相同的瓶302串联在一起。因此，每个托架306包括一个与邻接瓶302铰接元件310相配合的铰接元件308。在所示实施例中，铰接元件308和310所示为传统的销钉铰接，其中上部铰接310包括装入下部铰接308内的销钉312，即类似于传统的门铰链。但是，瓶302可以以各种方式铰接在一起。
托架306优选包括平表面314，在其上面带有用于识别瓶302内容物的条型码316。瓶302还包括如下面将要详述用于定位试剂传送取样器328的插入物318和可与瓶302旋扭或快速配合用于密封瓶302的盖322，所述插入物318具有装在瓶顶端逐渐变细的顶表面320和入口319。
取样器328下端逐渐变细，以与瓶302逐渐变细的锥形底部303紧密配合。在插入物318内构成通风孔321，以在取出试剂时平衡空气压力。盖322包括锥形内表面和用于密封入口319的塞子323。
要使托架306彼此相接，以使其组装成要用的试剂链，而且还可取下试剂链，以便例如将不用的试剂隔夜冷藏。
接下来参照图7、8和9，托架306的侧壁324为锥形，以便当两个瓶固定成一排并安装在试剂支架300的凹槽304中时，在两个瓶之间形成饼状空间326，由此穿过试剂支架300形成敞开孔328。孔328形成与凹槽304相同的同心圆，且在相邻凹槽304之间间距相等。饼状空间326和孔328的用途是向试剂传送取样器402、404提供间隙，这将在下面予以详述。
再参照图1，臂400转动装在同心位于试剂支架300上方的拱形物405上，并带有一对位于臂400末端间隔约10°的试剂传送取样器402、404。臂400还带有用于读取试剂瓶上条型码316的条型码读取器406。臂400由计算机驱动的步进电机(未示出)驱动旋转，且从原来位置410向两个方向旋转正负约185°。
彼此相同的试剂传送取样器402和404优选包括自动移液管计量/分发提取装置，设计为从试剂瓶抽吸或“吸吮”试剂，移到载玻片，而后将试剂“吐出”或沉积到载玻片上。“吸吮”和“吐出”自动移液管计量/分发提取装置在公布的PCT申请No.PCT/US99/04379中有所描述，其所公开的内容在此引入作为参考。试剂传送取样器402和404装在臂400的末端，且彼此间隔开，以便当一个取样器，例如，取样器402位于载玻片60的中心时，另一个试剂传送取样器404可置于两个取样器冲洗台121或122中的一个的中央。气筒403a、403b有选择地将取样器402和404升高或降至下列位置之一：在瓶302顶部上方的升高输送位置，在该位置臂400自由转动；试剂抽取位置，在该位置取样器中的一个插入所选定的试剂瓶302中，且可将测定的试剂量抽入取样器中；试剂分发位置，在该位置装有试剂的试剂传送取样器设在两个试剂瓶之间饼状空间326内，在其上面分发试剂所选定的载玻片上方；以及清洗位置，在该位置其它取样器，即未用于分发试剂的取样器，可操作地设在跨装于被分发载玻片上的取样器冲洗台121或122中的一个内。虽然制作的本发明装置仅能采用单个试剂传送取样器，但采用两个间隔开的试剂传送取样器可提高循环速度，因为试剂计量工作可由两个试剂传送取样器中的一个完成，而两个试剂传送取样器中另一个则通过冲洗循环，这将在下面描述。也就是说，当试剂传送取样器中的一个，例如试剂传送取样器402正向载玻片分发试剂时，另一试剂传送取样器，即空闲的试剂传送取样器404可下降到取样器冲洗台121中，在这里该空闲的试剂传送取样器可同时进行内外清洗。
参照图10A和10B，全部过程如下：
将多个带有试样的载玻片60装到载玻片平台50上，将选定的试剂瓶302装到试剂支架300上，关闭载玻片抽屉并读取试剂条型码。计算机计算主原始记录，而后下载全部运行的运行步骤，喷嘴支架100变址至第一载玻片，并按照预定编程的运行步骤，通过以“锁步”方式推进喷嘴支架100，对该载玻片进行冲洗，以准备进行染色或其它处理。同时，取样器臂400转动到适当的试剂瓶302，两个试剂传送取样器402或404中的一个变址至所选定的试剂瓶，且该取样器降低，以吸取测定量的所需试剂。然后装有试剂的传送取样器升高，且臂400移到所选定的载玻片处，在这里，装载试剂的传送取样器正好在该载玻片的上方降低，并将试剂分发到载玻片上。与此同时，该空闲的试剂传送取样器降低到冲洗台121或122中的一个里，在此，该试剂传送取样器进行内外冲洗。而后两个试剂传送取样器402和404上升，并重复该过程，但使用前面步骤中刚清洗过的试剂传送取样器抽取试剂并将试剂分发到下一载玻片上。如前所述，如同前面的情况将试剂分发到该载玻片上的同时，对空闲的试剂传送取样器进行冲洗，而工作的试剂传送取样器则向新的载玻片上分发试剂。
重复上述步骤，直至所有的载玻片都得到处理。为方便起见，在所示实施例中，在每个载玻片台的停留时间为六又三分之二秒。这是把四分钟循环时间分成三十六个时间间隔得出的，一个时间间隔为代表每一载波片支架越过的三十个载玻片位置加五个空白载玻片位置，再加一个喷嘴支架100从最后载玻片位置返回第一载玻片位置的“虚拟”载玻片位置。该虚拟载玻片位置使喷嘴支架100能以不间断方式返回其行程范围的另一端。
在前述Ventana系统上采用的染色算法通过采用“锁步”方法避免了随机访问法所带来的时序安排问题。锁步算法需要保持处理功能的喷嘴支架100每隔“n”秒时间转动一个载玻片位置变址，其被称为载玻片变址时间。该载玻片变址时间优选尽可能短，但也要足够长，以使需要最长时间的功能能够在变址时间内完成。在此处本发明实施例中，“n”为六又三分之二秒。变址时间通常约为几秒。喷嘴支架100全程转动一次时间，即基本孵化周期，将为载玻片位置数的“n”倍，包括空白和虚拟载玻片位置。(例如，如果载玻片变址时间为六秒且有二十个载玻片位置，则孵化周期将为120秒，即两分钟。)
在全部运行中，喷嘴支架100每隔“n”秒变址一个载玻片位置。在变址后，系统检查时间表，以查看在每个处理台是否有载玻片需要该台的功能。例如，如果在冲洗台的载玻片按预定时间冲洗，则冲洗该载玻片。同样，如果在试剂施加台的载玻片按预定时间施加新的试剂，则施加新试剂。
上述发明相对于现有技术具有若干优点。举例来说，将载玻片盘固定在适当位置消除了传统的旋转载玻片圆盘传送装置在快速起动-停止转动期间载玻片错位的可能性。而且，采用两个传送注射器确保在不增加循环时间的情况下更好地清洁传送注射器。
此外，由于移动元件，即喷嘴支架100和取样器支承臂400中没有一个需要在任何方向移动超过约190°，实现全部电气连接和气液连接无需滑环或旋转连接装置，因为软管和电线非常容易扭转190°以上。
本文描述的仪器即可以具有也可以不具有连续旋转喷嘴支架的能力。喷嘴支架100可能在旋转超过360度之前需要返回到起始位置。这在载玻片在圆盘传送装置上旋转，而处理功能固定在载玻片上方时也是需要的。同样，也可采用其它非旋转设计，如线性或二维构型。在这种情况下，需要在染色运行期间将载玻片或处理功能块移回原始起点。在大多数情况下，做到这点所需要的时间很可能会超过变址时间，这就违反了锁步运算的基本要求。通过前面提到的“虚拟载玻片”的概念仍可利用锁步运算。将该虚拟载玻片加到实际载玻片位置的总数中，使得分配给虚拟载玻片的变址时间段可用于将载玻片或处理台移回起始位置。这样就可以保持准确的预测孵化时间。
虽然已描述了本发明的一个实施例，但本发明可容许改进。例如，在高架臂上不采用一个或一对移送注射器，而是让试剂圆盘传送装置携带多个微输送液体试剂分发器，如美国专利Nos.6,045,759；6,416,713或6,192,945中所述的。此外，当优选使用单独加热的热平台时，载玻片可采用传统加热技术进行加热。
参照图11-19，它们示出了本发明的第二实施例。图11是根据第二实施例的分子病理学装置的透视图，图中该装置通常以附图标记1000表示。为清楚起见，除试剂分发器和分发器托架以外，不仅箱壳、而且液气供应管线和电线均在图中省略。装置1000设计采用核酸探针、抗体和/或其它试剂，按照所需顺序、时间和温度对装在显微镜载玻片上的组织进行自动染色或其它处理。经过这样染色或处理的组织片段而后由读取该载玻片对患者作出诊断、预后或治疗选择的医生在显微镜下观察。
在一个实施例中，装置1000(图12)作为系统中的一个部分或模块，该系统还包括优选为个人计算机的主计算机1014，散装液体容器1022，废液容器(未示出)和相关设备。该系统还可添加另外的染色模块或其它仪器，以与起服务器作用的主计算机1014形成网络。另一方面，部分或全部这些单独部件可装入到装置1000中，使其成为一个单台的仪器。
再参见图14、15和18，如下面更详细的描述，多个载玻片平台1050围绕载玻片支架组件1099的中心点1032径向安装，在载玻片平台1050上可放置带有组织试样的标准显微镜玻璃载玻片1060。抽屉1034滑动装在机箱内的轨道1040或类似结构上。每个载玻片的温度可通过温度传感器和微处理器单独控制，即如上述’809专利中所指出的。
与第一实施例的情形一样，每个载玻片平台1050通过各自的电线连接到多路转换器(未示出)上，而后该多路转换器再连接到微处理器(未示出)上。还与第一实施例的情形一样，在每个载玻片加热器的顶面上，即载玻片加热器和载玻片之间的接触面上形成多个槽或通道，用于收集和排放在加热过程中可能形成的气泡，即根据2001年9月11日提交并转让给共同受让人的未共决美国专利申请系列号为09/953,471中所述的，该申请所公开的内容在此引用作为参考。
参照图14-16，抽屉1034支承由载玻片支架1033组成的载玻片支承组件1099，载玻片支架1033再支承圆盘1035，圆盘1035具有起防溅作用的外周壁1036、外周槽1037和中心排液口1038，即在中心点1032上，外周槽1037和中心排液口1038均连接到排液管线1039上，排液管线1039再连接到废液容器1023上。抽屉1034滑动装在机箱1030内的轨道1040上。在优选实施例中，轨道1040包括三段套叠的轨道，使得抽屉1034可滑动离开机箱1030，以能接近所有载玻片平台1050进行加装载玻片或取出。优选设置阻尼装置，如气动装置、电动装置、机械弹簧阻尼器或类似机构(未示出)，以使抽屉的运动平稳，从而避免载玻片可能移位，特别当抽屉关闭时。载玻片支承组件1099支承在提升机构上，如气筒1052(见图11)上，该气筒1052能够自动变址，以使载玻片支承组件1099上下运动，从而可使载玻片支承盘1033和圆盘1035下降，因而当抽屉滑进或滑出该装置时，允许壁1036离开喷嘴支架1100。
载玻片支承组件1099分为三十五个相等的饼状部分1070。载玻片平台1050占有三十个饼状部分1070，而其余位于抽屉后部的五个剩余饼状部分1070A(图15)没有载玻片平台1050。换句话说，一排三十个载玻片平台1050彼此等间距地径向安装在载玻片支承组件1099上，而该排的两端除外。
但是，本发明不限于三十个有效载玻片位置，也可采用更多或更少的载玻片位置。在完成的另一实施例中，平台1050线性排成一列，这使平台数目不受潜在的限制。
参照图11、14和18，喷嘴支架1100同心旋转安装在载玻片支承组件1099的上方。喷嘴支架1100安装在又旋转装在桥状物1112上的轴1113上，并由计算机控制的步进电机及传动带(未示出)驱动，且从抽屉后部的原来位置旋转正负约190°。计算机控制的步进电机和传动带在本领域中为常规技术。因此，为清楚起见省略其细节。
参照图13，喷嘴支架1100除带有试剂分发台之外，还带有各种载玻片处理台。这样，喷嘴支架1100带有双漂洗喷嘴块1102，容积调整/紧缩块1103，Liquid CoverslipTM蒸发抑制器液体施加块1105，涡流混合器空气喷射块1106和喷射排液口1108等，所有这些都用于准备对载玻片进行染色和去除染色剂等工作，并清除载玻片所带的条型码(未示出)，以及条型码读取器1109，所有这些在Copeland等人的美国专利No.5,595,707中作了详细描述，其所公开的内容在此引入作为参考。换句话说，喷嘴支架1100除带有如Copeland等人的专利’707所述的试剂施加功能外，还带有载玻片准备、清洁、试剂混合、Liquid CoverslipTM施加等全部功能。
优选但非必需将各种漂洗喷嘴块、涡流混合器空气喷射块、喷射排液口等布置得彼此相邻，使得喷嘴支架1100可变址并以“锁步”方式推进，以按照验收的原始记录顺序地处理选定的载玻片。例如，喷射排液口1108可与漂洗喷嘴块1106紧邻布置，使得喷嘴支架1100可以“锁步”方式推进，通过选定的载玻片，及经漂洗和脱液的载玻片等。此外，如果需要，可调整涡流混合器空气喷射块1106同时紧密接触两个相邻载玻片。
为清楚起见，附图中省略了几个载玻片处理台用的液体和空气供应管。但是，不言而喻，液体和空气供应管应当足够长，以使阀盘从该装置后部的原来位置旋转正负约190°，从而使每个载玻片处理台能够到达每个载玻片1060。
参照图11和14，试剂支架1300垂直于喷嘴支架1100的上方固定安装在笼状物1110上，该笼状物1110又旋转安装以在轴1113上旋转，而轴1113由步进电机和皮带(未示出)驱动。多个试剂分发器1302活动安装等间距靠近试剂支架1300周边。在所示实施例中，全部三十五个试剂分发器间隔大约三十五分之一(约10°)安装在试剂支架1300上。试剂分发器优选装在弯曲的分发器托架1303上，该托架1303再装在试剂支架1300上(见图17A)。
弯曲的分发器托架1303使实验室工作人员能够组装一套试剂分发器以供使用，还可取下该套试剂分发器，以便将试剂例如在不用时隔夜冷藏。
试剂可包括任何传统用于载玻片的化学或生物材料，包括核酸探针或原始质、聚合酶、主副抗体、消化酶、前固定剂、后固定剂、读出化学物质和对比染料等。
特别参照图17A和17B，所示试剂分发器1302装在分发器托架1303上。
参照图17A和18A，每个分发器1302带有板1307，在板1307上装有可由条型码读取器(未示出)读取的条型码。
再参照图18，装在轴1113上以绕该轴旋转的臂1404带有锤或活塞1400。锤1400用键固定以随喷嘴支架1100移动，且垂直同心在全部试剂分发器上对准操作。锤或活塞1400包括用于垂直移动以与所选定试剂分发器接合的伺服装置或活塞1404，并从分发器向计量的试剂施力，即如美国专利6,192,945中详细描述的。因此，为将选定的试剂分发到选定的载玻片上，喷嘴支架1100旋转移到垂直选定载玻片上的分发位置，所选载玻片已事先准备好，例如已由喷嘴1100上所带的处理台冲洗等。由于锤用键固定随喷嘴支架1100移动，因而在锤或活塞移动中不再浪费时间，且锤或活塞垂直对准。本发明的特殊性能和优点在于试剂支架1300既不需要电气连接也不需要管道连接。因此，试剂支架1300能够不受限制地向任何方向自由旋转。
参照图19A和19B，全部过程如下：
将多个载有样品的载玻片1060装到载玻片平台1050上，且将选定的试剂分发器1302装到试剂支架1300上。关上载玻片抽屉并读取载波片和试剂条型码。计算机计算主原始记录，而后下载全部运行的运行步骤，喷嘴支架1100和锤或活塞1400变址到第一载玻片，再按照预编程序运行步骤，通过“锁步”方式推进喷嘴支架1100对该载玻片进行冲洗以准备染色或其它处理。同时，旋转试剂支架1300，以将选定的试剂分发器1302定位在选定的载玻片1060上方，再起动锤或活塞1400，以分发测定量的所需试剂。第二选定的载玻片重复上述过程，并如此进行下去。
在不偏离本发明的精神和范围的情况下，还可以进行其它改变。

Claims (65)

1.一种自动载玻片处理装置包括：
(a)载玻片支架；
(b)试剂支架；
(c)喷嘴支架；和
(d)试剂分发器，
其中载玻片支架和试剂支架可操作地固定设置，而喷嘴支架相对于载玻片支架和试剂支架有选择地转动。
2.如权利要求1所述的装置，其中载玻片支架带有多个间隔开的载玻片支架平台。
3.如权利要求2所述的装置，其中所述载玻片支架平台包括加热器和/或温度传感器。
4.如权利要求1所述的装置，其中所述载玻片支架包括至少一个排液口。
5.如权利要求1所述的装置，其中所述载玻片支架滑动装在该装置中，使得在载玻片支架内能装卸载玻片。
6.如权利要求5所述的装置，其中所述载玻片支架滑动装在轨道上。
7.如权利要求6所述的装置，还包括用于抑制轨道平滑运动的阻尼器。
8.如权利要求1所述的装置，其中所述载玻片支架垂直可调地支承在提升机构上。
9.如权利要求1所述的装置，其中所述试剂分发器相对于试剂支架可有选择地移动。
10.如权利要求9所述的装置，其中所述试剂分发器包括机器人分发移液管。
11.如权利要求10所述的装置，其中所述机器人分发移液管在操作位置和运输位置之间可垂直移动。
12.如权利要求9所述的装置，其中所述试剂分发器包括两个间隔开的机器人分发移液管。
13.如权利要求1所述的装置，其中喷嘴支架带有至少一个涡流空气喷射装置或喷射排液口。
14.如权利要求1所述的装置，其中喷嘴支架带有至少一个用于向载玻片施加覆盖液体的施加器。
15.如权利要求1所述的装置，其中喷嘴支架从原来位置可旋转移动正负约180°。
16.如权利要求9所述的装置，其中所述试剂分发器从原来位置可旋转移动正负约185°。
17.如权利要求1所述的装置，还包括装在喷嘴支架上和/或带有试剂分发器的载玻片条型码读取器。
18.如权利要求1所述的装置，还包括用于控制喷嘴支架和试剂分发器运动的处理器。
19.如权利要求1所述的装置，还包括装在喷嘴支架上的分发器冲洗台。
20.如权利要求19所述的装置，包括彼此间隔开装在喷嘴支架上的两个分发器冲洗台。
21.如权利要求1所述的装置，其中载玻片支架相对于试剂分发器固定设置。
22.一种用于处理每个在其上具有生物试样的多个载玻片的方法，包括以下步骤：
(a)准备用于由试剂生物处理的第一载玻片；
(b)将试剂分发器移至选定的试剂容器；
(c)从试剂容器中将预选量试剂吸入到试剂分发器中；
(d)将试剂分发器移至第一载玻片；
(e)将所述预选量的试剂从试剂分发器分发到第一载玻片上；
(f)用试剂准备用于处理的第二载玻片；
(g)清洁试剂分发器；
(h)将试剂分发器移至选定的试剂，该选定的试剂与步骤(b)中的试剂可以相同或者不同；
(i)从试剂容器中将步骤(h)中选定的预选量试剂吸入到试剂分发器中；
(j)将试剂分发器移至所述第二载玻片；
(k)将步骤(h)中选定的所述预选量试剂从试剂分发器中分发到所述第二载玻片上；
(l)清洁试剂分发器；和
(m)重复步骤(h)-(l)。
23.如权利要求22所述的方法，其中设有两个试剂分发器，且包括当另一个试剂分发器用于吸入试剂和向选定的载玻片分发试剂时，清洁试剂分发器其中之一的步骤。
24.如权利要求22所述的方法，其中所述试剂分发器包括机器人注射器，且试剂是通过抽出而吸收的。
25.一种自动载玻片处理装置包括：
(a)载玻片支架；
(b)试剂支架；
(c)喷嘴支架；和
(d)试剂分发器，
其中载玻片支架可操作固定设置，而喷嘴支架和试剂支架相对于载波片支架可有选择地单独移动。
26.如权利要求25所述的装置，其中载玻片支架带有多个间隔开的载玻片支架平台。
27.如权利要求26所述的装置，其中所述载玻片支架平台包括加热器和/或温度传感器。
28.如权利要求25所述的装置，其中所述载玻片支架包括至少一个排液口。
29.如权利要求25所述的装置，其中所述载玻片支架滑动装在该装置中，使得在所述载玻片支架内能装卸载玻片。
30.如权利要求29所述的装置，其中所述载玻片支架滑动装在轨道上。
31.如权利要求30所述的装置，还包括用于抑制轨道平滑运动的阻尼器。
32.如权利要求30所述的装置，其中所述载玻片支架可垂直适应地支承在提升机构上。
33.如权利要求29所述的装置，其中试剂分发器启动器可相对于试剂支架有选择地旋转移动。
34.如权利要求33所述的装置，其中固定所述试剂分发器启动器，以使其与所述喷嘴支架同步移动。
35.如权利要求34所述的装置，其中所述试剂分发器启动器包括锤或活塞。
36.如权利要求35所述的装置，其中所述喷嘴支架带有至少一个涡流空气喷射装置和/或喷射排液口。
37.如权利要求25所述的装置，其中喷嘴支架带有至少一个用于向载玻片施加覆盖液体的施加器。
38.如权利要求25所述的装置，其中喷嘴支架从原来位置可旋转移动正负约180°。
39.如权利要求25所述的装置，其中所述试剂支架从原来位置可向任一方向旋转移动。
40.如权利要求25所述的装置，还包括装在喷嘴支架上的载玻片条型码读取器。
41.如权利要求25所述的装置，还包括相对于所述试剂支架可操作定位的试剂条型码读取器。
42.如权利要求25所述的装置，还包括用于控制喷嘴支架和试剂分发器的运动的处理器。
43.一种用于处理每个在其上具有生物试样的多个载玻片的方法，包括以下步骤：
(a)准备用于由试剂生物处理第一固定设置的载玻片；
(b)将选定的试剂分发器移至第一载玻片；
(c)将预选量的试剂从试剂分发器分发到第一载玻片上；
(d)准备用于由试剂处理第二固定设置的载玻片；
(e)将选定的试剂分发器移至第二载玻片，该选定的试剂分发器与步骤(b)中的试剂分发器可以相同或者不同；
(f)将预选量的试剂从试剂分发器分发到所述第二载玻片上；和
(g)重复步骤(d)-(f)。
44.如权利要求43所述的方法，其中试剂分发器启动器独立于所述试剂分发器移动
45.一种自动载玻片处理装置包括：
(a)载玻片支架；
(b)用于加热载玻片的加热元件；
(c)具有施加液体喷嘴用的喷嘴支架，所述喷嘴支架和所述载玻片支架彼此相对移动，使得喷嘴可向载玻片施加液体；
(d)试剂支架；和
(e)试剂分发器，其中所述试剂分发器可操作直接接近载玻片支架。
46.如权利要求45所述的装置，其中载玻片支架带有多个间隔开的载玻片支架平台。
47.如权利要求45所述的装置，其中所述载玻片支架包括至少一个排液口。
48.如权利要求45所述的装置，其中所述载玻片支架滑动装在该装置中，使得在载玻片支架内能装卸载玻片。
49.如权利要求48所述的装置，其中所述载玻片支架滑动装在轨道上。
50.如权利要求49所述的装置，还包括用于抑制轨道平滑运动的阻尼器。
51.如权利要求45所述的装置，其中所述载玻片支架垂直可调地支承在提升机构上。
52.如权利要求45所述的装置，其中所述试剂分发器相对于试剂支架有选择地移动。
53.如权利要求52所述的装置，其中所述试剂分发器包括至少一个机器人分发移液管。
54.如权利要求53所述的装置，其中所述机器人分发移液管1个/多个在操作位置和运输位置之间可垂直移动。
55.如权利要求45所述的装置，其中所述试剂分发器包括两个间隔开的机器人分发移液管。
56.如权利要求45所述的装置，其中喷嘴支架带有至少一个涡流空气喷射装置或喷射排液口。
57.如权利要求45所述的装置，其中喷嘴支架带有至少一个用于向载玻片施加覆盖液体的施加器。
58.如权利要求45所述的装置，其中喷嘴支架可相对于载玻片支架移动。
59.如权利要求58所述的装置，其中喷嘴支架从原来位置可旋转移动正负约180°。
60.如权利要求45所述的装置，其中所述试剂分发器从原来位置可旋转移动正负约185°。
61.如权利要求45所述的装置，还包括装在喷嘴支架上和/或带有试剂分发器的载玻片条型码读取器。
62.如权利要求45所述的装置，还包括用于控制喷嘴支架、试剂支架和试剂分发器运动的微处理器。
63.如权利要求52所述的装置，还包括装在喷嘴支架上的分发器冲洗台。
64.如权利要求62所述的装置，包括彼此间隔开装在喷嘴支架上的两个分发器冲洗台。
65.如权利要求45所述的装置，其中载玻片支架相对于试剂分发器固定设置。
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