CN1494654A - 多通道生物分离盒 - Google Patents
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Abstract
一种生物分离系统，其使用高效、小型化、便携、可互换、可重复使用、可回收的多通道盒，并具有集成的预对准的光学装置和试剂储存器。该盒例如承载用于毛细管电泳(CE)分离的多个毛细管。包含分离承载介质(例如凝胶缓冲剂)的集成式储存器由所有毛细管共用。对于每一盒限定该介质的化学成分和毛细管的特性(如毛细管大小、涂层和长度)。在该生物分离系统中不同的盒可易于互换，以适应基于特定试样的分离。该储存器连接到一气压泵，该气压泵对该凝胶储存器加压，以清洗并将做为分离承载介质的缓冲剂填充到毛细管内。按本发明的另一方面，将需要相对该检测区精细对准的光学装置(如用于导引入射光和/或放射光的光学装置)集成在该盒内。
Description
发明背景
本申请对2001年1月26日申请的美国临时申请第60/264,605号享有优先权。
1.交叉参考
本申请和同时在2002年1月28日在美国申请的专利申请“多通道生物分离系统的光学检测(Optical Detection In A Multi-Channelbio-separation System)”相关，该专利申请转让给本发明的受让人BioCalTechnology Inc.，其全文可供参考。
2.发明领域
本发明涉及生物分离，特别是涉及用于承载多个带有集成检测光学装置的多分离立柱(multi-separation column)的便携式盒(cartridge)以及包括该盒的生物分离系统
3.相关技术说明
生物分析(bioanalysis)，如DNA分析，已经由追求正确的纯科学探索，快速转变为越来越受信赖的一种例行检验程序。医学研究者、药理学家以及法医从事他们的工作时都采用DNA分析。但是由于能够检测和测量DNA试样的设备相当复杂，且试样(sample)制备不易，使得已有的DNA分析程序通常耗时价高。因此希望缩小设备的尺寸、减少所用部件数目以及设备的成本，使处理过程试样操纵更为简化，概括地说，需要有简化的、低成本、高灵敏度(sensitivity)的检测器。
有一种DNA分析仪器可以利用电泳(electrophoresis)技术来分离DNA分子(molecule)。电泳技术可以用于为包括人身分验证、表现分析(expression analysis)、病原体检测、突变检测以及药物遗传学研究(Pharmacogenetics)等的遗传基因应用而分离DNA分子。电泳一词是指带电分子受到电场的影响所产生的移动。电泳可以用于分离拥有相同荷质比(charge-to-mass)但是不同质量的分子，DNA碎片(fragment)就是这类分子的一个例子。
目前市面上有许多利用电泳现象来分析DNA试样的仪器。其中有一种类型是多通道平片凝胶电泳(multi-lane slab gel electrophoresis)仪器，一如其名，是将DNA试样放在有凝胶的平片上，在平片上施以电荷，使DNA试样分离成不同质量的DNA碎片。
另一种电泳仪器称为毛细管电泳(capillary electrophoresis，CE)仪器，通过在带有缓冲溶液的熔凝石英毛细管立柱(fused silica capillarycolumn)中应用电泳效应，试样的尺寸要求明显较小，分离速度和解析度要比平片凝胶电泳方法高好几倍。在CE仪器中DNA分子的检测通常是使辐射光通过毛细管壁照射在从被覆萤光物质的试样中被分离出来的成份，并检测由入射光的照射引起的放射萤光。而发光强度就代表了试样中成份的浓度、数量、和/或是尺寸。过去已开发用于CE仪器的激光引起的萤光检测(Laser-induced fluorescence，LIF)方法。萤光检测是在基因组和蛋白质的领域常用的检测方法，因为它的灵敏度优于其它的检测方法。
在设计以CE为基础的检测仪器和CE分析草案时遇到的问题涉及试样检测技术。在萤光检测的情况下，已经对例如辐射光源(radiation source)、光学检测、检测灵敏度和检测可靠性、光学检测装置结构的成本和可靠性提出重要的设计设想。在过去需要相当高功率的光源，如激光(Laser)。当光通过毛细管壁照到毛细管内腔中分离的试样成份时，光会在外部的毛细管壁/空气接口以及内部的毛细管壁/缓冲液接口产生散射(拉曼散射，Ramanscattering)，这样会使得放射萤光(fluorescence emission)的强度变弱。同样地，放射萤光也会在毛细管壁产生散射。过去已经开发许多种技术能够更完全地收集放射萤光，以提高信号强度并因此提高检测灵敏度，这些技术涉及另外的可移动(或不可移动)的部件，因此使检测过程变得更贵更复杂。
在先技术的电泳仪的设计限制在研制多毛细管以电泳为基础的仪器中更加严重。如已经在多毛细管电泳系统中采用共焦扫描激光引起的萤光检测(confocal scanning laser induced fluorescence detection，LIF)。扫描共焦检测依靠光学扫描系统。如果考虑到仪器本身的简易性、坚固性和低成本要求，这种方法会用到可移动的部件并不是很理想。另外，共焦检测器的显微透镜的近焦距(shallow focal length)对于机械和光学元件的容限提出苛刻的要求。还有光学扫描方法要求每个毛细管的占空度(duty cycle)较长。因此，如果要产生更多的结果，要将仪器增大，那么可能牺牲系统的灵敏度。外层流(Sheath Flow)检测是另一种检测的方法。循环胶体流检测器的主要缺点是，高度精细的流量系统需要以通道间的光串扰(cross talk)最低的方式保证可靠的外层流。为了满足终端用户对于坚固性的要求，对于机械和光学元件的容限是非常苛刻的要求。该装置的灵敏度相当好，但是这种萤光检测的原理显然并不适合DNA分析所需的高输出结果和低成本的要求。
在设计多毛细管以为电泳基础的仪器时的另一问题和支承毛细管(support of the capillaries)相关。在发明人为Burolla等人的美国专利第5,198,091号中，介绍了一种用于电泳采用长路径的毛细管阵列(capillary array)的毛细盒。这一专利可以包括围绕毛细管限定的用于循环冷却液体中空区域，不过在此专利中并没有包括跟盒集成在一起的储存器(reservoir)。在发明人为Klein等人的美国专利第5,413,686号中描述一个其中还包括多个毛细管的自动化的多通道毛细管电泳(capillaryelectrophoresis)分析器。在该分析装置中示有储存器，不过是多个储存器，而且和毛细管分离，并设有集成到毛细管的支承中。在该装置中还示有检测用光学装置，不过它们并没有集成到小型化(compact)毛细管支承件中。在发明人为Shartle等人的美国专利第5,338,427号中介绍一种用于毛细管电泳(capillary electrophoresis)仪器中使用单一用途的分离盒，其中多个毛细管(tube)水平配置在一个共平面的阵列中。单一用途的分离盒取代了大型试剂储存器，而试剂则是呈半球水滴状。
此外，现行用于凝胶缓冲化学成分的系统不能够用在专用的毛细管电泳仪器上，换句话说，现在使用的毛细管电泳仪器需要将(具有不同涂层和立柱尺寸)毛细管必须和针对不同分离应用(不同类型、速度和解析度)的缓冲试剂匹配。
发明概述
本发明提供一个使用高效、小型化、精简、便携、可互换、可重复使用、低成本、可回收、易于组装的多通道盒(cartridge)的生物分离(bioseparation)系统，没有可移动的部件，并具有集成的预先对准(aligned)的光学装置和集成的试剂储存器。举例来说，盒可承载用于毛细管电泳(CE)分离的多个毛细管。对所有毛细管均共用集成的包括分离承载介质(例如凝胶缓冲剂)的储存器。根据每一盒限定介质的化学成分和毛细管的特性(如毛细管大小、涂层和长度)。可以易于将不同的盒集成在生物分离系统中，以适应基于特定试样的分离。将储存器连接到气压泵，该气压泵可对凝胶储存器加压，以便用做为分离承载介质的缓冲剂清洗并填充毛细管。按照本发明的另一方面，将需要相对该检测区(如用于导引入射光或放射光的纤维光学装置)精细对准的光学装置集成在盒中。
按照本发明的一方面，盒支承用于CE分离的多个毛细管。盒包括组合的各主体(body)部件、激励光纤(excitation fibers)、毛细管、电极、缓冲剂/凝胶储存器以及用于外部辐射光输入的集成光学装置。储存器装备有对所有毛细管共用的单一电极。
按照本发明的另一方面，将光学装置集成到盒。根据本发明的一个实施例，光学激励系统(optical excitation system)和盒集成。而激励系统包括通过将LED耦合到微小球状透镜(micro-ball lense)，利用激励光纤将激励光导引到检测区(detection zone)。该激励光纤输送(route)到每个毛细管相邻的V型槽组件上。根据另一个本发明的实施例，利用快门(shutter)机构将光学检测系统和盒相接合。每个毛细管所用的检测光学装置或检测阵列，都耦合到单一的光电倍增管(photo-multiplier tube，PMT)。通过利用微小球状透镜和检测光纤将检测阵列来自检测区的放射光准直(collimate)。
按照本发明的再一方面，本发明提供其中包括本发明的多通道生物分离盒的生物分离仪器。
附图简单说明
为了更进一步了解本发明的特性和优点，以及优选的使用模式，结合附图参照如下的详细说明，在如下的附图中遍及各附图以相同或相似的数字标明和代表相同或相似的部件。
图1是体现本发明的毛细管电泳系统的示意图。
图2是根据本发明的一个实施例的毛细管电泳系统/机器的透视图。
图3是控制系统的示意图。
图4是盒下部和激励光纤的透视图。
图5是盒中部和盒下部与激励光纤接合前的透视图。
图6是盒中部和盒下部与激励光纤接合后的透视图。
图7是图6在组合的盒中部和下部与毛细管接合前的前向透视图。
图8是盒中间、下部以及毛细管接合后的前向透视图。
图9是盒中部主体、下部和凝胶储存器的后向透视图。
图10是带有凝胶储存器和前后盖的盒中部和下部前向透视图。
图11是盒加入检测光学装置的前向透视图。
图12是图11盒的前方剖面透视图，其中有激励和放射光学系统。
图13是盒的剖面透视图和检测系统的示意图。
图14是带有激励和放射光学系统的盒的前剖面透视图。
图15是图14中A部分的放大图，以及图13中盒A部分的剖面透视图。
图16是图13中盒B部分的剖面透视图。
图17是检测区和透镜、探针、毛细管以及激励光纤的剖面透视图。
优选实施例的详细说明
以下参考附图利用各种实施例描述本发明。虽然按照用于实现本发明目的的最佳模式说明本发明，本领域的技术人员会认识到，在不脱离本发明精神和范围的情况下，根据这些说明可进行各种变化。
本发明涉及一种新颖的毛细管电泳(CE)系统和新颖的盒配置，其中将例如来自激光或LED光源用于检测经分离的待测物(analyte)的入射光，导引通过检测区的边壁(boundary wall)或分离立柱(separation column)。为了说明本发明的原理而非限制本发明的范围，参考针对CE和辐射引起的萤光的实施例说明本发明。
参考图1，示意描述一种生物分离(bio-separation)系统，更明确地说，一种体现本发明的毛细管电泳(capillary electrophoresis，CE)系统200。CE系统200一般包括一个毛细管分离立柱(capillary separationcolumn)22，其限定分离通道(separation channel)36，外径大约在200-500μm之间，内径在25-200μm之间。毛细管立柱22可以用熔凝石英、玻璃、聚酰亚胺(polyimide)或其它塑料/陶瓷/玻璃类材料制成。分离立柱22的内壁，即分离通道36的内壁可被覆一层材料，用于产生静电荷，以促进试样成份的电泳效应和/或电动力学迁移(electrokinetic migration)现象。分离通道36内填有分离承载介质(separation support medium)，其可以是流动的缓冲液体，或是本领域所公知的过滤凝胶基质(sieving gelmatrix)。为了进行由放射光引起的萤光检测，凝胶基质可以包括公知的萤光剂(fluorophore)，如溴乙啶(Ethidium Bromide)。
毛细管立柱22的一端浸入(submerge)流有缓冲液/凝胶34的储存器28，毛细管22的另一端则连到试样小瓶26。应理解，在其它实施例所示的检测配置也可以和CE系统20相似的系统同样实现。此外，作为本发明中的当前优选模式，分离通道36可以是一笔直的毛细管或带有最靠近凝胶储存器中作为检测区的出口端的检测窗口部分的微小通道。辐射检测器24位于在检测区30毛细管壁的透明区域外。激励光纤(excitation fiber)16从辐射光源18，如LED或激光光源延伸，并且被导引到立柱壁外的检测区30。作为盒组成元件的电极(electrode)12和14，连接到缓冲液储存器26和凝胶储存器28，接通电泳路径。
为了完整说明，简要介绍CE系统200的操作就足够了。在操作的过程中，已准备好的生物试样，如从Polymerase Chain Reaction(PCR)机所取出的DNA试样被导入毛细管立柱远离检测区的一端，导入的方式有很多种，这并非本发明的一部分，例如从试样储存器用于电动力学方式注入或是用注射泵(syringe pump)以物理方式加压注入。试样粘合到萤光剂。
当将1到30KV的直流电压施加在电极12和14之间时，在施加的电压作用下试样会沿着分离通道36移动，如图1中带着结合的染色质/萤光剂(dye matrix/fluorophore)的带负电DNA会通过过滤凝胶，接近正电极，并分离成几个试样成分带。沿着分离通道36分离的程度和移动的距离由几个因素决定，如试样成份的迁移率，试样成份的质量和大小或长度，以及分离承载介质。在用于分离试样的分离通道(separation channel)36中的驱动力可以是电泳效应、压力或是电渗透流(EOF)方式。
当试样抵达检测区时，经过激励光纤16将激励辐射(excitationradiation)导向检测区。试样成份发萤光，其发光强度和各个试样成份的浓度成比例，即和萤光标示物的数量成比例。检测器24检测该波长和入射光不同的光所放射萤光的强度。可以利用已知的方法分析所检测到的放射光。对于一个自动化的系统，控制器32可以控制CE系统200的操作。
以多个毛细管盒为基础的CE系统
另外参考图2，将多通道毛细管阵列包括由盒主体内的微通道36所限定的12个检测区30。基片盒主体(substrate cartridge body)可以通过机加工、加热成形、光蚀刻或注入模压(injection molded)(如丙烯酸(Acrylic)、PET、聚醚酰亚胺树脂(Ultem)、Glastic、Fluorosint或其它可透光的塑料)形成，以将多通道毛细管阵列承载到集成光学装置对准的V型槽。本发明所指的盒包括12个通道的熔凝石英毛细管阵列(长16厘米)，其作为可弃用的盒组件中的一部分用于分离和检测试样。当将指定使用的盒附着到CE系统上时，将与微通道36集成的激励光纤(即0.22孔径(N.A.)的多模石英或塑料光纤)导向检测区30。每个通道都耦合到一个LED光源。LED发出的光通过毛细管36的一侧。在这个特定的实施例中，微通道/毛细管阵列36内充有过滤凝胶。
图2所示为根据本发明的一个实施例，安装在CE系统200中的多通道盒(multi-channel cartridge)100的设计结构，其能够易于操作多通道分离立柱，同时易于将检测区光耦合到CE仪器的检测光学装置。图2所示为CE仪器200即DNA分析器的整体透视图，其中还有12支毛细管的盒。这套完全自动的DNA分析仪器200具有一个基座74，用于支承模块化的X-Z试样处理盘机构80，托盘机构80相对支承架164上支承的多个毛细管盒100可移动2个96孔微滴定板70和72。系统200使多通道分离立柱易于操作，同时易于将检测区光耦合到CE仪器200的检测光学装置。
以下将详细描述盒100，简单来说，盒100包括用于分离和检测试样的12个通道的石英毛细管阵列，作为可弃用和/或便携式、互换的盒组件100中的一部分。多通道毛细管阵列包括由盒100内的微通道限定的12个检测区。图2中的多通道盒100最多可装载12支毛细管140(长12到16厘米)。多通道盒100与由所有的毛细管140共用的顶部出口缓冲液储存器124集成，其直接耦合到一个模块化的气压泵78。气压泵78提供所需的气压将储存器124内包括的过滤凝胶充满所有12支毛细管，并在该重填的过程中，将来自毛细管的前一次所用的凝胶清除。取决于凝胶的粘度，可以将高达40 PSI的气压通过凝胶储存器124施加到毛细管140。盒凝胶储存器124装备有用于所有12支毛细管的内置的共用电极(阳极，未示出)，当安装在仪器200时，自动连接到用于电泳的高压电源76。在盒100附近结构件上的风扇或Peltier冷却器可以对盒进行温度控制。盒具有用于空气循环(温度受控的气流从仪器端被引入盒)的通风孔(输出和输入)。电源66向CE系统200提供直流电源。
根据本发明的一个实施例，图3所示为CE系统200的控制器32的方块图。控制器包括CPU 910、而模拟/数字转换器912，用于将来自PMT 178(图13)的检测信号转换成为对应的数字信号；另外还包括I/O接口914，用于按照CPU 910的指令从仪器200各个部分接收信号和将信号转送仪器200各个部分。温度控制器916控制风扇或Peltier冷却器63，以控制微通道/毛细管阵列盒100内的电泳小室(chamber)温度。I/O接口914连接到温度控制器916，温度控制器同时用于CE仪器200的试样注入和电泳功能的控制高压电源76，电路921用于调制激励辐射光源(如LED)；传感器(sensor)、气泵、气阀以及CE仪器200的X-Z控制台马达。CPU 910还可进一步连接到外部的个人计算机918，个人计算机再进行数据处理或执行CE系统200另外的控制功能。可通过可从National Instruments Corporation得到的LabVIEWTM软件对CPU 210和/或PC 918进行编程，以控制自动多通道DNA分析器200的各部件和功能。
除了PC 218以外，控制器32的各种元件可以像装在CE系统20上的电路板64(如图2所示)散热风扇62一样封装，并通过串行接口(未示出)连接到PC 218，或者可以CE系统200之外分离的控制器模块中的部件。可对CPU210和/或PC 218编程以实现CE系统200的各种控制功能和部件。在一实施例中，可配置PC 218以提供前面板(即仪器200的界面)控制，并可配置电路板64以提供时分交错(time staggered)/时分多路切换(time multiplex)检测控制。根据此处所描述的功能和特点，本领域的技术人员应该可以实现这里公开的以程序码指定的功能和部件。为仪器200提供一A/C电源滤波/开关68(图2)。
注入试样可以利用电动力学(electrokinetic)方法实现。使用高压电源76可提供0到20KV的电场给充满凝胶的毛细管，用于以电动力学方式注入和分离DNA碎片。12个LED宽频带光能(FWHM＝47nm)中的每一个利用各个光传送光纤(多模石英光纤或塑料200微米纤芯光纤0.22孔径N.A.)转送到盒100内每一个毛细管的检测区，用于激励已经分离的DNA碎片。
在操作中，试样操纵盘传输机构80和96(8×12)孔板用于将放大后的DNA试样或待测物(analyte)引到每个微孔通道36。在微通道36内涂有聚酰亚胺(Polyimide)或是较小内径(25-100μm)的玻璃毛细管tubi22作为分离立柱。X-Z传输机构80将一行装载试样的竖孔(well)对着毛细管的尖端并使毛细管的尖端没入竖孔中。通过施加电压，以电动力学方式注入(electrokinetic injection)将已知数量的DNA试样移动到分离立柱140的起始点。注入后，可由来自盘70的流动缓冲液互换来自试样盘72的DNA试样。另外，注入后，传输机构80可以将装载缓冲溶液的一行12个竖孔板移动到盒下方的位置，以取代原来装有DNA试样的一行竖孔。通过施加高电压到毛细管分离通道和微通道36的总长度上，可以实现将DNA试样分离为DNA碎片，施加电压最高达1000V/cm，一般为300V/cm，因此沿分离通道的整个长度实现在10分钟以内快速完成分离。直算到检测区的总分离长度约是12.5厘米。其中插入在微通道内的分离毛细管长度大约6.5厘米。将高电压施加到总有效长度16-17厘米，其可以是作为分离和检测用的单一毛细管的、在凝胶储存器内一支内径75微米的单一毛细管由底到顶的长度。在电泳过程中，DNA碎片通过过滤凝胶的电泳速率和它们的质量成反比，即越小或越轻的DNA碎片比较重或较大的DNA分子速度快。当DNA碎片接近分离立柱22的端点并进入检测区30时，来自12个LED(未示出)中的每一个的激励光能由各个光传输光纤从检测窗口外传送，照亮来自试样盘72的移动中的DNA分子碎片。如在“Pace Setter”第三卷第一期(1999年4月)中所提到的pH值7.55，25mM Mops-Tris溶液，当DNA碎片通过过滤凝胶或直链聚合物溶液时，夹杂过滤凝胶内的染料溴乙啶(Ethidium Bromide)的DNA使得可以检测移动的DNA碎片。实验显示检测的灵敏度可以达到100ng/ml，即0.02ng的HaeIII digest fX174 DNA测试混合物(mix)，比利用相同夹杂染料的传统平片凝胶电泳装置的灵敏度要好上几个数量级。当将12个LED为时分多路复用，取样频率为10-100Hz时，耦合到12支放射检测光纤的12个放射信号利用单一光纤束组件以时分交错方式到达单一PMT。
为准备利用不同试样下一次操作，通过对储存器加压，从毛细管内将前一次操作的凝胶清除，以便将毛细管用新的凝胶填满。盘70和72承载的是清洗溶液、废弃收集物和试样。通过把毛细管的尖端就位在其中一个盘中的一行废弃收集物的竖孔处，由盘70或72收集清除的凝胶。通过将毛细管的尖端就位并浸入适当的盘竖孔内，毛细管的尖端也可利用水或清洗溶液加以清洗。当毛细管重新装满准备进行下一次的操作时，通过将盘70和72重新定位置，使毛细管浸入试样中。按照控制器的其中一个自动化功能，可以对以上所述的操作流程进行编程。
应注意，因为从毛细管出口流到凝胶储存器的试样待测物(analyte)量是这样小，体积浓度和储存器容积相比相当小以及预期待测物要混合在凝胶储存器中，所以前一次操作后仅残留在储存器的量可以忽略，而且很均匀地分布在下次操作一填充毛细管的凝胶中。由可忽略的残留量所产生的噪声是相当小的背景噪声，在数据分析时易于排除。
图4到9所示为组装盒各元件的步骤。这里对它们进行描述是为了说明，而非用于限制本发明的范围。图4所示为盒100的下部主体110。在下部主体110的上端有开口126，通过开口126放置激励光纤116，在通过开口126放置激励光纤116之后，激励光纤116固定就位(也可以用其它固定这些元件的方法)。在下部主体110的下端还固定有电极114(或作为下部主体110的一部分插入模压)。图7中的毛细管140插入孔139并被导引到电极114。对于一个12支毛细管的盒，有2倍数量的激励光纤(即24条光纤，若为双波长类型的检测)。这些激励光纤116适当定位，围绕12支毛细管140轮换。可以更清楚地看出，开口126a和126b可以分别用于毛细管140的激励光纤116a和116b(图4)。
图5中除了有图4的盒下部主体110外，还多加了盒中间主体120。设计盒中间主体120，使得部件132不会挡住激励光纤116或是毛细管140的路径。部件132具有Z字型的设计结构，一般在盒工作中是处于水平的状态，不会封闭激励光纤116。这一部件132还有从中通过放置毛细管140的孔138，在后面的附图会表示。形成储存器的一部分的中部主体120的上端131，也具有从中通过毛细管140的孔139。
如图6所示，在盒中部主体120安装在盒下部主体110后，通过孔139和138放置被覆有聚酰亚胺的毛细管140，直到它们到达盒下部主体110的下端为止，如图7所示。毛细管140有一个预烧的窗口，该处清除被覆的聚酰亚胺，以提供检测窗口。钩环136可用于将毛细管140固定到盒中部主体120。在盒中部主体120的上端131有一个共用电极(阳极)134，用于延伸到储存器的毛细管。
图8所示为分别带有中部主体120(在储存器的开口131伸出毛细管尖端141)和下部主体110的盒，毛细管从中部主体120的顶端一直延伸到带有电极(阴极)114的下部主体110的底部。图中并示出毛细管的检测区155。示出激励光纤116通过开口126(如图4所示)一直到V型槽组件150，其中将来自激励光纤的光被导向毛细管。
图9所示为盒的后向透视图，盒集成有对所有的毛细管共用的顶部/出口缓冲液储存器130。凝胶储存器130利用作为密封件的O型环144附着到盒中部主体120上。凝胶储存器130的容量约18cc，每侧具有透明或透光的窗口，用于检查凝胶液面。凝胶储存器130连接到模块化的气压泵78(参见图2)。气压泵78提供用于以过滤凝胶填充12支毛细管填充所需的气压。根据凝胶的粘度，将高达40PSI的气压通过凝胶储存器施加到毛细管。盒100在中部主体120的顶端开口有单一的电极(阳极)134，在下部主体110有多个电极(阴极)114，作为盒的一部分。盒凝胶储存器40装有对所有12支毛细管共用的内置电极(阳极)134，其当安装到仪器200(DNA分析仪)内时，通过用于电泳的格栅引脚(shelf pogo-pins)自动连接到高压电源76。将商业可用的高压电源，如Emco用于可提供0-20KV的电场施加到充满凝胶的毛细管140，以电动力学方式注入和分离DNA碎片。
将装有凝胶的储存器130密封，例如在盒主体用气密的方式密封，使得能通过按一个方向拿着盒进行操纵，不会使凝胶外漏(由于毛细管微孔内的表面张力和高粘性，毛细管尖端外漏或露出量可以忽略不计)。盒100有橡胶隔膜(未示出)，利用安装仪器的针(或任何锐利的物体)穿透，将泵78气压提供给盒。这使得在每一次分离操作后可以用气压将凝胶和缓冲溶液填满毛细管，并且清洗前一次操作所留下的凝胶。这个方法可以保证盒储存器里的凝胶的适当含量，并提供简单可靠的方法来存取凝胶储存器，在可以施加高电压以实现产生电泳分离之前，提供足够的气压将凝胶填满毛细管。
盒100还具有检测光学装置端口161，通过其装配检测探针(detectorprobes)170，如图11所示。通过检测光学装置端口161，接着利用弹性透镜护圈(elastomer lens retainer)168，安放用于收集放射光学装置的微透镜166。盒在检测光学装置端口161还有快门盖或多通道孔带(multi-channelaperture strip)142。孔带142可以是厚约0.5mm的薄聚酯材料，可以预防尘埃或外物进入收集光学装置区域内部。当包括收集光学装置(collectionoptics)的检测阵列170嵌入盒时，孔142将打开。而当检测阵列170和盒组件取下时，孔142再度关闭，快门可以是机械式的盖或窗口，在衔接仪器的检测光学装置时打开。
图10所示为加上前盖146和后盖148的组装盒的最后一个阶段。后盖上有用于每个检测光学装置端口161的孔162。另外在孔162上方还有通风孔165，使冷却空气从中通过流入盒，以冷却毛细管。
图11和图12所示为盒100的后视图124，其中清楚地呈现收集放射光的光纤阵列170。从图12可以看出盒下部主体110的前后是对称的，(即参见镜面对称的LED 184a和184b)。图13为盒100的剖面透视图，其中光学检测装置阵列170的检测探针171通过光纤连接器174和放射滤波器176耦合到一个光电倍增管(photo-multiplier tube，PMT)178。
图14所示为带有激励系统、放射光学系统的盒100的剖面图。盒100由支承架164支承。当盒通过该支承架164安装在仪器中时，以机械的方式和LED模块/桶形组件对准。盒下部主体110的结构能够提供光学对准mean或者将透镜组件(lens barrel)组件188耦合盒内的激励光纤。激励系统包括与各个LED 184耦合的微小球面透镜(micro-ball lense)182。从LED 184所发出的激励光通过激励光纤116导引到盒的检测区155。放射系统包括收集放射光的光纤阵列170，其连接到盒100的后方122。
盒具有对准部件，可易于和仪器200内的微光学检测模块对准。光纤检测阵列170和LED阵列184都装有弹簧(spring loaded)，其可以向每一个透镜组件188如LED或光纤联接器(fiber ferrule)独立提供的顺应力，便得能够可靠地、重复地和盒对准。盒具有适当的圆锥状部件如圆锥状透镜座(conical lens seat)186，以便容纳仪器中的弹簧或加入弹簧的阵列，以下将详细说明。
激励系统
图15中的激励系统即图14中的A部分。同时也是图13中盒A部分的成一定角度的剖面透视图。激励系统是由支承架164支承，在使用时，装配到盒(图10)上(如图11所示)。由于激励光纤116必须接收辐射光，并且将光导向朝向毛细管检测区155的路径，配置激励系统，以使LED 184发出的所需光通过球状透镜(ball lens)182进入激励光纤116。激励系统包括全都布置在在透镜筒188内的球状透镜182、LED 184、以及弹簧190；另外还有线圈弹簧(coil spring)192、激励支承架164、护圈194以及LED引线(LEDlead)196。在透镜组件188内弹簧偏置LED 184紧靠球状透镜182。靠在激励支承架164上的线圈弹簧192，在透镜组件188中提供轴向和成一定角度的顺应力，因此能够使得球状透镜182准确地位于圆锥状透镜座186的中央。上述两种偏置力为激励光行进提供紧密接触的路径，LED 184通过球状透镜182到激励光纤116。
对于2种波长(用于每个毛细管)的2条激励光纤116集成在盒100内，固定对准在十分靠近毛细管检测区155的位置。当盒安装在CE仪器200(即DNA分析器)时，这2条激励光纤耦合到2个LED 184(如2种不同的颜色的光：526nm和473nm)。2种颜色的光可以由检测模块(PMT模块178)的双色放射光滤波器加以分离和检测。盒100也可以具有用于DNA碎片分析应用的单色光功能，同时也可以升级到用于其它应用的双色光检测的功能。可参考在2001年10月19日申请的名称为“一种便携式多色光多路切换分析电泳装置(A Portable Multi-color Multiplexed Analysis ElectrophoreticDevice)”的美国临时申请(Attorney Docket NO.：1031/207)，其共同转让给本发明的受让人BioCal Technology，Inc.，这里引用其全文做为参考。
检测系统
同时在2002年1月28日申请的名称为“多通道生物分离系统的光学检测(Optical Detection in A Multi-Channel Bio-separation System)”的美国专利申请第60/264,553号(Attorney Docket No.：1031/209)其转让给本发明的受让人BioCal Technology，Inc.，这里引用其全文做为参考，其中对时分交错/多路切换检测方案有更具体的介绍，该方案也可以用在其中设计采用盒100的CE系统200中。
图16是图13中盒B部分的近观察图，图中所示为检测或放射的系统。来自光源(如LED 184)的激励光经由激励光纤116行进传到毛细管140的检测区155。光纤套管210强化和保护插入V型槽单元(V-groove block)150激励光纤116。可以将2条激励光纤116导向同一V型槽单元150，两者导引来自V型槽单元的成一定角度的下开口的光。用于将每一条激励光纤和一支毛细管对准的优选的实施例是以机加工的V型槽为特征的单一单元，V型槽嵌套彼此精确对准的毛细管和光纤。区块可以通过利用用于铸币部件的工具或通过注入模压制作。此外，可以使用十字钻床(cross drilled screwmachine)，其中将毛细管和光纤精确地装入机加工孔而不是V型槽。
同时参照图17，当激励光被导引到检测区155时，检测系统检测到和激励平面(excitation plane)呈90度角的放射光或放射的信号。因为放射光纤180是在液体或凝胶外，需要用于准直放射光的准直光学装置(collimation optics)。激励光纤116的数值孔径(Numerical Aperture)决定在检测区附近的凝胶内放射的功率密度的大小。激励光源可以是相对便宜的LED 184，或激光器(固态激光器、气体激光器、染料激光器或其它)。通过微透镜166和167收集从检测区的分离成份或待测物所产生的放射萤光(florescence emission)并放射收集光纤180导引到检测器。两个球状透镜166和167之间有一个间隔件(spacer)206。毛细管140可以有透明的管壁或者是不透光但有透光窗口的管壁，以便将放射光导引到微透镜166和167。透镜166用于收集放射光，最好具有高收集角度特性(如瑞士珠宝公司型号#B2.00、折射系数为n＝1.76的蓝宝石微透镜，具有有短焦距和高数值孔径(numerical aperture，N.A.))。透镜167用于将蓝宝石透镜(瑞士珠宝公司的BK-7微透镜)所产生的准直入射光耦合到放射光纤180。萤光波长(570-630nm)比激励光要长，接着在行进通过色分离(例如570到630nm)长通放射滤波器(long pass emission filters)后，由大纤芯(core)光纤180(外径370μm、0.22NA光纤，但外径也可处在100-1000μm，0.12-0.5NA)rout传送到检测器(例如R5984 Hamamatsu光电倍增管(PMT))。利用放射光纤180接替转送放射信号到检测模块(PMT检测器178)，在其中通过对它们进行滤波，并且以时分多路切换(时分交错)的方案读取(检测)。参照和图13所述的和所示检测光学装置系统，可以更清楚地了解检测光纤180。
还要注意，由于物质、入射光以及放射的萤光的性质，检测区不必是按照精确的边界精确限定的区域。检测区通常其中将来自激励光纤的光引导以引起放射萤光的区域以及检测光学装置目的是用于捕捉部分的放射萤光。来自激励光纤的光可以引起检测区外放射萤光，检测区内的部分放射萤光也有可能不被检测光学装置检测到。激励光纤越接近检测区，或者是激励光的功率密度越高，所收集到的放射信号就会越强。
在本发明的多毛细管CE装置中，萤光激励光源可以是超高亮度的蓝光或绿光LED。采用LED作为光源的优点是它们的成本低、尺寸小、寿命长、强度高和良好稳定性导致噪声低、以及可直接电子调制光强度。本发明所采用的LED根据InGaN材料技术制成(例如安捷伦公司的HLMP-CB15和HLMP-CM15，平均光输出功率2.5-3mW)。由InGaN制造的LED频谱特性所具有的峰值波长(peak wavelength)和半波长(halfwidth)指示这类LED可用于激励频谱范围在440到570nm、频率范围在1Hz到100MHz的激励萤光(如萤光素(fluorescin)、色素(若丹明)(rhodamine)、溴乙啶(Ethidium Bromide)以及thiazol orange)。由于这类LED的响应时间相当快(大约数百ns)，因此可在脉冲模式下产生高达100mA的更大的正向电流(forward currents)脉冲，以便达到高辐射峰值。通常晶体管驱动电路可以实现LED的脉冲操作。可以利用按低占空度(即5％、10％、25％或50％)大驱动电流脉冲实现比直流操作高很多的峰值LED光输出。
不同色(如蓝色或绿色)光的LED可以用作激励光源，激励不同的萤光剂(不同的应用)。在优选实施例中是采用波长范围在500到600nm的LED，特别是524nm的LED。可以将第二个LED模块，或第二颜色LED加入在现有关于双波长检测光学装置的设计结构中，通过1条或2条光纤将2个波长传送到微通道。通过使激励和收集用光学装置具有第二个PMT，以提供多波长的萤光检测DNA碎片检测器(multi-wav elength fluorescence detectionDNA碎片ment detector)，可以使用双LED模块扩充现有的检测/分离平台。
激励光源可以由LED变为激光二极管(即半导体激光器)。另外，它们也可以是脉冲激光器(例如固态激光器、气体激光器、染料激光器、纤维激光器)。使用LED(例如绿色524nm LED)的主要原因是在于低成本、高亮度和小封装尺寸。也可以用表面安装(SMT)类型的LED，通过光纤耦合或直接一头接一头毛细管的耦合方式将激励光传输到分离的待测物上。用于这种仪器的另外光源也可以利用波长范围在400到800nm的激光二极管。
本领域的技术人员会认识到，体现本发明实质的仪器也可以用在其它的生物分子分析(biomoleculer analysis)。例如，通过改变分离凝胶或缓冲液，该系统可改为分析蛋白质、碳水化合物以及脂质(lipid)等生物分子。通过使用多个本发明的且有不同的缓冲液/凝胶化学成分、毛细管等多通道盒，可以易于交换与毛细管(例如与特定内壁涂层和立柱尺寸)matc的特定缓冲液/凝胶化学成分，以适合基于分离应用和操作条件的特定试样，实现不同的分离、类型、速度或解析度等。同样的盒还可以收起来，供将来进行分离操作时重新使用。和现有技术的CE系统相比较，采用盒100的本发明CE系统200进行不同测试的准备时间可以明显减少，因为分离立柱(separationcolumn)、分离介质(separation medium)，以及至少需要和毛细管精细对准的检测光学装置本身都已经包括在盒内。盒的重复使用明显降低了CE系统的材料成本。另外由于凝胶基质(gel matrix)和掺杂染料(intercelated dye)被气密式密封在盒内，因此对于环境安全/“绿色产品”提供了良好的解决方案。萤光剂和/或凝胶基质可能会含有致癌物质和其它对健康或环境有害的物质。通过将凝胶封装在盒内，可以明显易于操作并提高安全。由熟练的技术人员更换和整新耗费部件，可相应地以环境安全的方式收集或弃用盒，或者回收重复使用，以免有害环境。
利用这种自动化、模块化、带有集成光学装置并自行对准的(非可移动性部件)多通道盒方案，仪器操作简便，更可靠并可提供高输出。相对分离的通道具有自含的预对准的光学装置的盒100，可以易于嵌入CE系统200中。此外，这种多通道检测方案可以扩展或增大到12个以上、甚到N个检测通道(例如96个通道)，而不会影响到检测的灵敏度。这一简单时分多路切换类型检测方法还具有另一优点是，和其它任何高输出的LIF检测方案相比，通道间没有串扰(cross talk)或可以忽略。
虽然在上述的实施例中，多辐射光源都是采用相同的波长，但是在本发明的构思和范围内，也可配置不同波长的多辐射光源，用于实现特定的试样、基于试样的检测应用，或不同毛细管内的凝胶化学成分。
可以将用于检测的入射光导引到检测区和/或来自检测区放射光可以沿着分离介质轴向输出。可以采用加宽的检测区。参考名称为“采用轴向辐射输入的生物分离装置中的光学检测(Optical Detection in Bio-separationDevice Using Axial Radiation Input)”的美国专利申请第09/887,871号、名称为“采用轴向辐射输出的生物分离装置中的光学检测(OpticalDetection in Bio-separation Device Using Axial Radiation Output)”的美国专利申请第09/887,953号，以及名称为“采用加宽检测区的生物分离装置中的光学检测(Optical Detection in Bio-separation Device Usinga Widened DetectionZone)”的美国专利申请第09/887,872号，上述专利申请均在2001年6月22日申请，这些专利申请转让给本发明的受让人BioCal Technology Inc.，其全文可供参考。
本发明所公开的低成本仪器具有可弃用/回收的多通道盒设计结构，以及萤光检测系统、内置的试样操纵盘(96孔的板)机构，因为盒主体大多数部件都可以取回并重新包装或使用，仅需要替换的是毛细管和凝胶。经由实验证明，以每12个通道计，试样分析完成时间大约在4到10分钟，(对于12个测试试样有12个并列结果)。DNA分析系统是整体高输出的工作站，其从注入、检测到碎片数据的收集实现完整的DNA碎片分析。通过采用本发明的所述检测模式，对于单一毛细管的检测灵敏度处在0.02ng的DNA碎片的量级，分离时间小于10分钟(使用HaeIII digest fX174噬菌体DNA测试混合液)。这种具有12个微通道/毛细管平行操作的方法可以在10分钟内得到所有12个电泳分离试样的结果。这种方法的分离速度和检测灵敏度优于传统用平片凝胶电泳技术几个数量级。
虽然，已经参照实施例对本发明加以具体说明和表示，不过本领域的技术人员会理解，在不脱离本发明的构思、范围和论述的情况下，可以在形式和细节方面进行修改。例如，激励辐射光源可以是LED、激光二极管(半导体固态激光器)、脉冲激光器(如固态激光器、气体激光器、染料激光器以及纤维激光器)，或其它的辐射光源。LED(如524nm绿LED)具有低成本、高亮度以及小封装尺寸等优点。其它可适用于本发明的较便宜光源有可见光、UV和/或红外线范围的激光二极管。举例来说，波长范围在400到900nm，特别是400到600之间的激光二极管也可适用。
本领域技术人员会认识到，体现本发明实质的仪器也可以用在DNA分析以外其它的生物分子分析(biomoleculer analysis)。举例来说，通过改变分离凝胶或缓冲液，该系统可改为分析蛋白质、碳水化合物以及脂质等生物分子。
通过举例而非限制结合毛细管电泳和辐射引起的的萤光检测说明了本发明的检测方案。应理解，本发明也可以应用在除了电泳外基于其它生物分离现象的分离待测物的检测，包括放射萤光以外的其它类型的放射光，如磷光(phosphorescence)、冷光(luminescence)、化学发光(chemiluminescence)，以及基于吸光度(absorbance)检测。
除此之外，虽然在所述实施例中的分离通道是圆立柱或管限定的，但应理解，本发明的构思同样可以应用在由开口通道限定的分离通道，例如，通过蚀刻基片限定的微通道(微流体类装置(micro-fluidics type device)或生物芯片(bio-chip))。
可配置传输机构用于在水平面上移动盘，而附加的传输机构可用于垂直移动盒，以便存取盘。
因此，以上所公开的本发明仅认为是说明性的，按照所提出的权利要求规定的范围限制本发明。
Claims (15)
1.一种用于生物分离的多通道盒，该盒包括：
一主体；
多个分离通道，用于限定在主体中的待测物，每一个分离通道限定一检测区；
一主体内的小室，该小室限定一与各分离通道共用的液体连通的储存器，所述小室包括分离承载介质，当在一个方向操纵盒时被密封防止外漏；以及
一光学装置，相对该对于入射光和输出辐射光中至少一个的检测区对准。
2.如权利要求1所述的多通道盒，其特征在于，具有如下的特征至少其中之一：便携的、可回收、可重复使用及可和其它具有不同的分离承载介质或不同的分离通道的盒互换。
3.如权利要求1所述的多通道盒，更进一步包括一个电连接到该储存器的电极。
4.如权利要求3所述的多通道盒，更进一步包括一更远的电极，该电极电连接到分离通道的远离储存器的每一端。
5.如权利要求1所述的多通道盒，其中该光学装置包括一光纤，其一端由主体对准到分离通道。
6.如权利要求5所述的多通道盒，其中该光学装置进一步包括光纤，其另一端由主体定位，用于耦合到外部辐射光源。
7.如权利要求1所述的多通道盒，其中该分离通道包括由主体支承的毛细管立柱。
8.如权利要求1所述的多通道盒，其中分离承载介质包括凝胶。
9.如权利要求8所述的多通道盒，其中该凝胶为适用于毛细管电泳的类型。
10.如权利要求1所述的多通道盒，更进一步包括一用于导引压缩空气进入储存器的接口，用于清洗分离通道，以及用分离承载介质填充分离通道。
11.一种生物分离系统，包括：
一基座；
一用于生物分离的多通道盒，该多通道盒由基座支承，包括：
一主体；
多个在主体内限定的分离通道，每一个分离通道限定一检测区；
一在主体内的小室，该小室限定一与各分离通道共用的液体连通的储存器，所述小室包括分离承载介质，当在一个方向操纵盒时被密封防止外漏；以及
一光学装置，相对该对于入射光和输出辐射光中至少一个的检测区对准；
一由基座支承的定位装置，用于相对分离通道定位试样，并和分离通道流体连通；
一分离装置，用于沿分离通道对试样实现生物分离；以及
一控制装置，用于控制生物分离仪器的操作。
12.如权利要求11所述的生物分离仪器，更进一步包括：
一辐射光源，将辐射光导引到检测区；以及
一检测器，用于检测来自检测区的辐射光。
13.如权利要求11所述的生物分离仪器，其中该分离装置包括电泳装置，用于在分离通道内实现试样的电泳分离。
14.如权利要求11所述的生物分离仪器，更进一步包括压力装置，用于加压该储存器，以清洗和填充分离通道。
15.如权利要求11所述的生物分离仪器，其中分离通道包括由主体支承的毛细管立柱。
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