CN1470292A - 用于医疗应用的两亲型聚合物 - Google Patents

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Abstract

本发明目的在于提供一种医疗装置或药物组合物，它们每一个都包括合成的、生物可吸收、生物相容的聚合物，该聚合物是多元酸或它的衍生物、单酸甘油酯和聚醚的反应产物。

Description

用于医疗应用的两亲型聚合物
技术领域
本发明涉及一种用于药物和医疗应用的可生物吸收和生物相容的聚合物。
背景技术
公知在活体内既可生物相容，又可吸收的天然聚合物和合成聚合物(包括均聚物和共聚物)用于制造被植入到身体组织里并随时间流逝而吸收的医疗装置。这些医疗装置的例子包括：缝线固定装置、缝线、钩环、外科用钉子、夹子、板、螺钉、药物释放装置、防止粘连的膜和泡沫、以及组织粘合剂。
天然聚合物可包括肠线、纤维素衍生物和胶原。在体内，天然聚合物典型地通过酶降解过程吸收。
合成聚合物可包括脂族聚酯、聚酐和聚原酸酯。合成的可吸收聚合物典型地通过水解机理来降解。这样的合成可吸收聚合物包括均聚物如聚(乙交酯)、聚(丙交酯)、聚(ε-己内酯)、聚(碳酸亚丙基酯)和聚(对二噁烷内酯)(poly(p-dioxanone))；和共聚物如聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(ε-己内酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯-共-碳酸亚丙酯)、聚(二甘醇酸亚烷基酯)和聚噁酯(polyoxaesters)。这些聚合物可以是统计学上的无规共聚物、多嵌断共聚物、嵌断共聚物或接枝共聚物。
通过将多元醇、多酸和脂肪酸缩聚制备的醇酸树脂型聚酯在涂料工业中用于各种产品(包括化学树脂、瓷漆、清漆和油漆)中。这些聚酯也被用在食品工业中，以制得用于作为脂肪替代物的稠化油和乳液。
通过将聚乙二醇和醇酸树脂反应获得的水溶性和水可稀释的涂料已经在油漆工业中有所记载。
对用于药物释放和医疗装置的聚合物有很大的需求，其中该聚合物在熔化时既具有低熔融温度，又具有低粘度，于是容许在医疗装置和组合物的制备中使用无溶剂加工技术，该聚合物能快速结晶并且在6个月里可生物降解。对在水介质中自组装形成用于释放疏水性药物的微胶粒的两亲聚合物也有很大的需求，和对能形成用于释放亲水性药物如蛋白质的可注射微分散体的聚合物也有很大的需求。而且，对通过与水接触将形成用于术后防粘的凝胶的聚合物有需求。
发明内容
 本发明涉及医疗装置和药物组合物，它们每一个都包括合成的、生物可吸收、生物相容的聚合物，该聚合物包括多元酸或它的衍生物、单酸甘油酯和聚醚的反应产物。
具体实施方式
醇酸树脂聚合物通过几种已知的方法已被制备出来。例如，由VanBemmelen(J.Prakt.Chem.，69(1856)84)通过缩合琥珀酸酐和甘油而制备出醇酸型树脂。在“Fatty Acid(脂肪酸)”的方法(见Parkyn等，Polyesters(1967)，Iliffe Books，London，卷2和Patton于：Alkyd Resins Technology，Wiley-Interscience NewYork(1962))中，脂肪酸、多元醇和酸酐被混合在一起，并使它们反应。“Fatty Acid-Monoglyceride(脂肪酸-单酸甘油酯)”方法包括用甘油酯化脂肪酸的第一步，当第一步反应结束时，加入酸酐。然后，反应混合物被加热，并且发生聚合反应。在“Oil-Monoglyceride(油-单酸甘油酯)”方法中，油同甘油反应，以形成单、双和三酸甘油酯的混合物。然后，该混合物通过同酸酐反应而被聚合。
在本发明中使用的合成的、生物可吸收的、生物相容的聚合物是多元酸或它的衍生物、单酸甘油酯和聚醚的反应产物，可以被列为聚醚醇酸树脂。本发明的聚合物优选通过缩聚多元酸或它的衍生物、单酸甘油酯和聚醚来制备，其中单酸甘油酯包含反应性羟基和脂肪酸基。可预料的水解副产物是甘油、水溶性聚醚、二羧酸和脂肪酸，它们全都是生物相容的。聚合物包括带有侧链的脂肪酸酯基的脂族聚醚/聚酯主链。长链饱和脂肪酸得到的聚合物是聚合物蜡，其快速结晶和显示出较低的熔点，例如，约25℃～70℃。这里所用的蜡是指固态、低熔点的物质，它被加热时是塑性的，因为它相对低的分子量，当它被熔融时是流体。或者，使用不饱和脂肪酸或短链脂肪酸得到液态聚合物。这里所用的液态聚合物是指室温下为液体的聚合物，其熔融温度低于约25℃，优选低于20℃。
聚合物蜡和液态聚合物能被共混，以形成可注射的微分散体。能通过机械共混本发明的液态聚合物和本发明的细磨过的聚合物蜡，或通过使用液态聚合物作为润滑剂研磨大块聚合物蜡的悬浮液，直到获得所需粒子尺寸分布，形成微分散体。
通常，聚合物蜡有小于约500微米的平均粒子直径，优选小于50微米。混合细磨的聚合物蜡和液态聚合物，和提高混合物的温度到足以熔融聚合物蜡的温度(熔融共混)是目前优选的。优选熔融共混是因为它简化了生产微分散体所涉及到的混合操作。在熔融共混过程中，需要避免过热，以避免聚合物的酯交换。
可以被用于制备在本发明中使用的聚合物的单酸甘油酯非限制性地包括单硬脂酸甘油酯、单十六酸甘油酯、单十四酸甘油酯、单己酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯和它们的混合物。优选的单酸甘油酯包括单硬脂酸甘油酯、单十六酸甘油酯和单十四酸甘油酯。
能使用的多元酸包括天然的多官能团羧酸如琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸和癸二酸；羟酸如二甘醇酸、苹果酸、酒石酸和柠檬酸；和不饱和酸如富马酸和马来酸。多元酸衍生物包括酸酐如琥珀酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐和马来酸酐，混合酸酐，酯，活化酯和卤化酰。优选上述所列的多官能团羧酸。
聚醚可以是任何一种常用的现有技术中已知的水溶性线形或支化环氧烷，优选是聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷)或聚(环氧丁烷)。以各种结合方式含有环氧乙烷、环氧丙烷或环氧丁烷单元的聚(环氧烷)嵌断物也是属于本发明范围的可能的组分。
聚醚最优选是线形或支化聚(环氧乙烷)或聚(环氧丙烷)或聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的共聚物，公知为Pluronics，其分子量为200～20000。当使用分子量为约200～约20000g/mol的聚环氧乙烷嵌断物时获得更优选的实施方式。
在制备本发明中使用的聚合物中，必须考虑用于特殊用途的该聚合物所要求的特殊化学和机械性能。例如，改变化学组成能改变物理和机械性能，包括吸收时间。能通过使用二酸、不同的单烷基酸甘油酯和不同的聚醚制备出共聚物，以符合所需的一组性能。同样的，两种或多种聚醚醇酸树脂的共混物可以被制备以符合用于各种应用的性能。
也可合成除了含有酯键，又含有其它键的共聚物。举几个例子，例如酯-酰胺、酯-碳酸酯、酯-酸酐和酯-氨酯也可以被使用。
多官能团单体可以被用于生产交联的聚合网络。或者，双键可以通过使用含有至少一个双键的单酸甘油酯或二酸来被引入，以允许光交联。若聚合物是足够水溶的或水溶胀的，则使用这种方式可以制备出水凝胶。
通过合适选择单体能制备多官能化聚合物。在合成中使用羟基酸如苹果酸或酒石酸能合成有羟基侧基的聚合物。带有胺、羧基或其它官能团侧基的聚合物也可以被合成出来。
许多生物活性物质(其后称为生物活性试剂)能通过已知的偶联化学过程被共价连接到这些官能聚合物上，以获得生物活性试剂的持续释放。这里所用的生物活性试剂意在包括那些在哺乳动物上有治疗作用的物质或材料，例如药物化合物。
在另一个实施方式中，本发明的聚合物可以用各种方式封端，以获得所需的性能。封端反应将羟基端基和侧基和羧基端基转换成其它形式的化学部分。典型的封端反应包括但不限于：使用常用的试剂如烷基、链烯基或炔基卤化物和磺酸酯，酰基氯，酸酐，混合酸酐，烷基和芳基异氰酸酯，烷基和芳基异硫氰酸酯的烷基化作用和酰化作用。封端反应能引入新的官能团到本发明的聚合物中。例如，当丙烯酰基氯或甲基丙烯酰基氯被用于封端这些聚合物时，分别产生丙烯酸酯基或甲基丙烯酸酯基，它们随后能被聚合以形成交联网络。一旦有这里公开的内容的帮助，本领域的普通技术人员能确定特殊目的所要求的液态聚合物的特殊性能，并且能容易地制备提供这些性能的液态聚合物。
在有机金属催化剂的存在下、在高温下，聚醚醇酸树脂的聚合优选在熔融缩聚反应的条件下进行。优选有机金属催化剂是锡基催化剂，例如辛酸亚锡。催化剂优选存在于混合物中，其中多元醇和多元羧酸与催化剂的摩尔比在约15000/1～80000/1的范围内。反应优选在不低于约120℃的温度下进行。更高的聚合温度会导致共聚物分子量的进一步增加，这会是很多应用所需要的。所选择的精确的反应条件取决于各种因素，包括所需聚合物的性能、反应混合物的粘度和聚合物的熔融温度。优选的反应条件-温度、时间和压力能通过估计这些和其它的因素而被很容易地确定。
通常，反应混合物保持在约180℃下。在这样的温度下，能使聚合反应进行，直到获得共聚物所需分子量和转化百分率，聚合典型地用时约15分钟～24小时。增加反应温度通常减少获得特殊分子量所需的反应时间。
在另一个实施方式中，聚醚醇酸树脂共聚物能通过以下方式制备：形成在熔融缩聚条件下聚合的聚醚醇酸树脂预聚物；然后添加至少一种内酯单体或内酯预聚物。然后使该混合物处于所需的温度和时间条件下，以共聚合预聚物和内酯单体。
预聚物的分子量以及它的组成根据预聚物赋予共聚物的所需特性而变化。本领域技术人员熟知，这些所述的聚醚醇酸树脂预聚物也能由不止一种单酸甘油酯、二羟基羧酸或聚醚的混合物制得。
本发明的聚合物、共聚物和共混物能被交联以影响机械性能。交联能通过添加交联增强剂、辐射例如γ-辐射或两者结合来完成。特别是，能使用交联来控制本发明的材料在水中要经历的溶胀的量。
本发明的聚醚醇酸树脂的有益性能之一是在醇酸树脂嵌断中的酯键是水解不稳定的，因此聚合物能生物吸收，因为当暴露于湿体组织时，它容易被分解成小碎片。在这点上，虽然预计共反应物能被加入到多元酸和二元醇的反应混合物中，用于形成聚醚醇酸树脂，但反应混合物优选不含有任何浓度将导致随后制备的聚合物不可吸收的共反应物。如果要使得所得的聚合物是不可吸收的，则反应混合物优选基本上没有任何这样的共反应物。
在本发明一个实施方式中，本发明的聚醚醇酸树脂可被用作在药释放基质中的药物载体。固态聚醚醇酸树脂蜡可用于涂布或包囊生物活性试剂。或者，有效量的生物活性试剂能同聚合物蜡和液态聚合物的可注射的微分散体混合。这样的微分散体特别适合用于不稳定的药物如蛋白质。
在本发明的又一个实施方式中，在水介质中使用聚合物蜡或液态聚合物能形成微乳液或微胶粒。这样的微乳液或微胶粒适合微溶的有较差的生物可利用性的生物活性试剂的释放。
能同本发明的聚合物一同使用的各种生物活性试剂有很多。通常，可以通过本发明的药物组合物施用的生物活性试剂非限制性地包括抗感染药，如抗生素和抗病毒剂；止痛剂和组合止痛剂；减食欲剂；抗蠕虫药；抗关节炎剂；抗哮喘剂；抗惊厥剂；抗抑郁药；抗利尿剂；止泻剂；抗组胺剂；消炎药；抗偏头痛制剂；止恶心药；抗肿瘤药；抗帕金森氏病药；抗痒剂；抗精神病药；退热剂；抗痉挛药；抗胆硷能药；拟交感神经药；黄嘌呤衍生物；心血管制剂，包括钙通道阻滞剂和β-受体阻滞剂如心得静，和抗心律不齐药；抗高血压药；利尿剂；血管舒张药，包括常用的冠状的、周边的、脑的血管舒张药；中枢神经系统兴奋剂；咳嗽和感冒制剂，包括减充血剂；激素，如雌二醇和其它的甾族化合物(包括皮质类固醇)；安眠药；免疫抑制药；骨骼肌松弛药；抗副交感神经药；精神兴奋剂；镇静剂；镇定药；天然衍生或基因工程蛋白质，生长因子，多糖，糖蛋白或脂蛋白；低聚核苷酸；抗体；抗原；胆碱能药；化学治疗剂；止血剂；溶血剂；放射性试剂；和cystostatics。
雷怕霉素、利哌酮和红细胞生成素是几种可以被用在本发明的药物释放载体上的生物活性试剂。
药物释放基质可以以任何合适的剂型被给药，如口服、非经肠给药、经肺、经面颊、滴鼻、滴眼、局部给药、经阴道或作为栓剂给药。也可以配制可生物腐蚀(bioerodible)的颗粒、软膏、凝胶、乳膏和其它类似的软剂型，这些适合通过上述途径给药。给药的其它模式，例如经皮和组合给药的形式，例如更精确的经皮给药的形式，也落入到本发明的范围里。
能通过皮下或肌内注射进行本发明的可生物腐蚀组合物的非经肠给药。生物活性试剂被包囊在由固体聚合物制得的颗粒中。或者，可以通过将一种或多种药剂同液态共聚物或微分散体混合而配制共聚物的非经肠配制剂。其它合适的非经肠添加剂可以和共聚物和药活性物质一起配制。然而，如果要使用水，它应当在给药前才加入。可生物腐蚀的软膏、凝胶或乳膏也可以以本身或以通过与一种或多种合适的下面所描述的辅助组分结合的形式被注射。对于蛋白质药物如生长因子、生长激素等等的给药来说，非经肠释放是优选的。
本发明的可生物腐蚀的软膏、凝胶或乳膏包括软膏、凝胶或乳膏基质，其包含一种或多种这里所述的共聚物和选择的生物活性试剂。将无论其是作为液体、细粉碎的固体还是任何其它外形的生物活性试剂分散在软膏、凝胶或乳膏基体中。典型地，但任选地，组合物包含一种或多种其它的组分，例如，无毒的辅助物质如着色剂、稀释剂、增香剂、载体、赋形剂、稳定剂等等。
掺入到非经肠用软膏、凝胶或乳膏等等中的共聚物的量和种类是可变化的。对于更粘的组合物来说，使用了更高分子量的聚合物。如果需要低粘性组合物，则可使用较低分子量的聚合物。产品可以含有液态或低熔点的共聚物的共混物，以为给定的配制剂提供所需的释放曲线或连续性。
虽然在一些情况下，对许多药物的局部或经皮给药来说这不是必需的，但优选皮肤渗透增强剂同药物一起共同给药。许多现有技术已知的皮肤渗透增强剂的任一个都可以使用。合适的增强剂实例包括二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二苯乙酮基甲基亚砜(deslymethylsulfoxide)、乙醇、桉油醇、卵磷脂和1-N-月桂基环氮杂环庚烷-2-酮(1-N-dodecylcyclazacycloheptan-2-ones)。
根据剂型的不同，本发明的药物组合物可以以不同的方式被给药，即非经肠给药、局部给药等等。优选剂形是能非经肠给药的液态剂型。
生物活性试剂的量取决于所使用的特定药物和所治疗的病症。药物的量典型的为基质的约0.001重量％～约70重量％，更典型地为约0.001重量％～约50重量％，最典型地为约0.001重量％～约20重量％
被掺入到非经肠用的药中的聚醚醇酸树脂的量和类型根据所需的释放曲线和所使用的药物的量的改变而变化的。产品可以含有聚合物的共混物，以为所得药物提供所需释放曲线或连续性。
当接触到体液包括血液等时，聚醚醇酸树脂主要通过水解逐渐降解，与此同时，相对于从等渗盐水溶液中释放来说，分散的药物经持续期或延长时间段释放。这能产生有效量药物的延长释放，例如在约1～约2000小时中，优选约2～约800小时，或例如0.0001mg/kg/小时～10mg/kg/小时。取决于治疗的对象、痛苦的剧烈程度、处方医生的判断等等，可视需要施用这种剂型。
可以在适当的体外和活体内模型里测试药物和聚醚醇酸树脂的独立配方，以获得所需的药物释放曲线。例如，药物同聚醚醇酸树脂配制在一起，并口服给动物。药物释放曲线然后通过适当的方式监控，如在特定的时间取血样，分析试样的药物浓度。按照这样的或类似这样的步骤，本领域技术人员能配制各种配方。
在本发明的另一实施方式中，聚合物和它的共混物能在组织工程应用中使用，例如用作细胞的载体或用作细胞的释放媒介物。合适的组织支撑结构是现有技术中已知的，如US专利No.5306311中描述的假体关节软骨，WO94/25079中描述的多孔可生物降解的支撑，和在WO93/08850中描述的预血管化(prevascularized)植入物(这里参考引用所有内容)。在组织支撑上植入和/或培养细胞的方法也是现有技术中已知的，如在EPO422209B1、WO88/03785、WO90/12604和WO95/33821中公开的那些方法，这里参考引用所有内容，如同它们全文在此列出一样。
本发明的聚合物能通过各种方法熔融加工，以制备大量有用的设备。这些聚合物能被注塑或压模，以制成可植入的医疗和手术装置，特别是伤口闭合装置。优选的伤口闭合装置是手术夹、钉和缝线。
或者，聚醚醇酸树脂能被挤出以制成单丝。这样制备的单丝可以通过已知的技术被纺制成缝线或结扎线，连接到手术针上，进行包装和消毒。本发明的聚合物可以被纺丝成单丝或复丝纱，并被纺织或编织形成海绵或纱布，或同其它模压结构如假体装置在人类或动物的体内一起被使用，在需要结构体有高的拉伸强度和所需程度的柔顺性和延展性的场合中使用。如上所述，也可以制备和使用无纺织片材。有用的实施方式包括：动脉、静脉或肠内的修复、神经结合、腱结合用的管(包括支管)；和包扎和支持受损的表面擦伤，特别是大擦伤的，或皮肤和其下面的组织被损伤或被手术切除部分用的片材。
而且，聚合物能被模塑以形成膜，当被消毒时，其用作防粘隔离物。另一种用于本发明聚合物的替代的加工技术包括溶剂流延，特别是对于需要药物释放载体的那些应用来说。更详细地说，本发明的丝、膜和模制品的手术和医疗应用包括，但不限于，编织品、纺织或非纺织物和模制品，其包括但不限于烧伤敷料(burn dressings)、疝气纱布、网线、药制敷料、筋膜替代物、纱布、织物、片材、用于肝止血的毡或海绵、纱布绷带、动脉移植物或替代物、用于皮肤表面的绷带、线打结夹、整形针、钳子、螺钉、板、例如用于静脉腔的夹子等、钩环、钩、扣、摁扣(snaps)、骨骼替代物例如颚假体、子宫内的器件例如杀精器件、引流管或测试管或毛细管、手术工具、血管植入物或支持物例如支撑片或移植片或它们的结合、椎骨盘、肾脏用的体外管和心肺机，人造皮肤和在组织工程应用中的细胞支持物。
在另一个实施方案中，聚醚醇酸树脂聚合物被用于涂布医疗装置的表面以增强所涂布的表面的光滑度。使用常规技术，可以以涂料形式施用聚合物。例如，聚合物可以被溶解在挥发性有机溶剂如丙酮、甲醇、乙酸乙酯或甲苯的稀释溶液中，然后将制品浸在溶液中以涂布它的表面。一旦表面被涂布，手术器材可从溶液中移出，将它在高温度下干燥，直到溶剂和其它剩余的反应物质被除去。
虽然认为到许多手术制品，包括但不限于内窥镜，能用本发明的聚合物涂布，以改进器械的表面性能，但优选的手术制品是手术缝线和针。最优选的手术制品是缝线，最优选连接到针上的手术缝线。缝线优选是合成的可吸收缝线。这些缝线得自例如内酯单体的均聚物和共聚物，内酯如乙交酯、丙交酯包括L-丙交酯、D-丙交酯、内消旋丙交酯和外消旋(rac)丙交酯、□-己内酯、对二噁烷内酯(dioxanone)、1，4-二噁烷内酯、1，4-二噁庚环-2-酮(1，4-dioxepan-2-one)、1，5-二噁庚环-2-酮和碳酸亚丙酯。优选的缝线是由聚乙交酯或聚(乙交酯-共-丙交酯)组成的编织复丝缝线。
被涂布到编织缝线表面上的涂料聚合物的量能很容易地根据经验测定，并且取决于所选择的特殊聚合物和缝线。理想的是，涂布到编织缝线表面上的涂料共聚物的量可以为所涂布的缝线的约0.5～约30重量％，更优选为约1.0～约20重量％，最优选为1～约5重量％。如果在缝线上的涂料的量大于约30重量％，当缝线通过组织时，它会增加涂料剥落的危险。
用本发明的聚合物涂布的缝线是需要的，因为它们有更光滑的感觉，这样对于外科医生来说，使得在手术的伤口处的缝线上打结更容易。而且，缝线更柔软，并且，因此对于外科医生来说，在使用中更容易操作。在同表面没有涂布本发明的聚合物的缝线的比较中，显示出这些优势。
在本发明的另一个实施方式中，当制品是手术针时，涂布在器械表面上的涂料的量是在针上产生厚度优选为约2～约20微米的层的量，更优选为约4～8微米。如果在针上的涂料的量使涂层的厚度大于约20微米，或如果厚度小于约2微米，则当针经过组织时，不能获得针的所需性能。
在本发明的另一个实施方案中，由聚醚醇酸树脂得到的固体蜡被用于覆盖包裹着生物活性试剂的微粒。这能帮助提供用于药物持续释放的附加的隔离物。
在本发明的又一实施方案中，医疗装置包括骨骼替代材料，该材料包含聚合物蜡或液态聚合物或微分散体和无机填料。无机填料可以选自α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、碳酸钙、碳酸钡、硫酸钙、硫酸钡、羟磷灰石和它们的混合物。在某些实施方案中，无机填料包括磷酸钙的多形体。无机填料优选是羟磷灰石。骨骼替换材料可以进一步包含治疗有效量的生物活性试剂，如生长因子，以促进骨骼组织的生长。而且，骨骼替换材料可以包含生物衍生物质，其选自软化骨骼、富含血小板的血浆、骨髓抽取物和骨骼碎片。本领域技术人员利用本发明的公开内容，通过常规的试验很容易测出聚合物蜡和无机填料的相对量。
本发明的液态聚醚醇酸树脂包括这样的聚合物，其满足了对用于在水介质中自组装形成微胶粒的疏水性药物释放的生物相容聚合物表面活性剂的需要。通过调节在主链上聚醚的分子量和摩尔比例，可以获得形成微乳液的聚合物。这样的微乳液在释放有差的溶解性和生物可利用性的药物中非常有用。可能的应用包括口服、非经肠和经皮药物输送。
本发明的一些液体聚合物同水接触形成凝胶。根据组成的不同，这样的凝胶适合应用于如防止手术后粘连，或在某一组织工程应用中用于体内细胞的输送。
可注射的微分散体能被用于各种软组织修复和增长过程。例如，微分散体能被用在面部组织修复或增长中，包括但不限于掩饰伤痕、填充下陷处、使不平整处平滑、在面部单侧萎缩中修正不对称、第二鳃弓综合症状、面部脂肪代谢障碍和掩饰与年龄有关的皱纹以及增加面部隆起如唇、额头等等。而且，这些可注射的微分散体能被用于恢复或改进括约肌的功能，如治疗压迫性尿失禁。这些可注射微分散体的其它用途也可以包括在人体中通过将这些微分散体作为通常目的的填充料应用和尿道下注射，来治疗膀胱输尿管的回流(小孩输尿管入口功能不全)。
可注射的、生物降解的微分散体的手术应用包括但不限于面部外形修复，例如皱眉或眉间的皱纹、粉刺疤痕、面颊下陷、垂直或口周围的唇纹、木偶线(marionette line)、或口的缝合、焦虑或前额的皱纹、眼睛外角旁的皱纹或眶周的皱纹、大笑皱纹或鼻唇的折皱、笑皱纹、面部伤疤、唇等等；尿道周围的注射，包括在连接到外括约肌的尿道的膀胱处或其周围，沿尿道注射到尿道的粘膜下层；防止尿回流的尿道注射；注射到胃肠道的组织里以膨胀组织防止回流；帮助括约肌接合(内或外括约肌)和为了扩大的腔的接合；对视网膜脱离来说，眼球内注射以代替玻璃体或保持眼内压；注射到组织导管里，暂时塞住出口，以防止回流或感染传播；手术或萎缩后的喉修复；和任何其它的软组织，能增加它们用于美容或治疗的作用。使用这些产品的外科专家，包括但不限于，整形和再造外科医师、皮肤科医师、面部整形外科医师、整容外科医师、耳鼻喉医师、泌尿科医师、妇科医生、胃肠病学家、眼科医师和其它有资格使用这样的产品的医师。
而且，为使本发明的微分散体对病人的给药和处理变得容易，药物活性化合物或辅助药可一起给药。可以同本发明的微分散体一起给药的药物活性试剂包括但不限于，例如利多卡因；和抗炎药，例如可的松。
微分散体能用注射器和针或各种装置给药。也预计微分散体以这样的形式被售出：包含装有微分散体的装置的药剂盒。该装置有该微分散体的出口、排出微分散体的喷射器和配合出口的用于将微分散体施用给动物的中空管状元件。
本发明的微分散体的剂型是持续释放的非经肠制剂、可生物腐蚀的软膏、凝胶、药膏和相似的软剂型。
下面说明的实施例只是出于解释的目的，但无论如何并不限制本发明的保护范围。在本发明的保护范围和发明思想里的各种其它的实施方式对本领域技术人员是显而易见的。
实施例1：具有10％PEG 600的固体聚(单硬脂酸甘油酯-共-琥珀酸酯)的合成
22.50g(0.066摩尔)单硬脂酸-外消旋-甘油酯和4.18g(0.007摩尔)聚乙二醇(Mw＝600)被加入到干燥的100ml单颈圆底烧瓶中。加入搅拌棒，并连接氮气入口接管。烧瓶被放置在室温油浴中，并打开氮气流。温度升至140℃。一旦达到140℃，加入6.98g(0.069摩尔)琥珀酸酐，温度升高至180℃。用热带(heat tape)缠绕反应器的顶部。反应在180℃下持续24小时。反应器从油浴中移出，并冷却。一旦聚合物结晶，反应器被打碎，清除所有的玻璃片。聚合物是浅褐色固体。
实施例2：具有10％PEG 1000的固体聚(单硬脂酸甘油酯-共-琥珀酸酯)的合成
22.49g(0.062摩尔)单硬脂酸-外消旋-甘油酯和7.01g(0.007摩尔)聚乙二醇(Mw＝1000)被加入到干燥的100ml单颈圆底烧瓶中。加入搅拌棒，并连接氮气入口接管。烧瓶被放置在室温油浴中，并打开氮气流。温度升至140℃。一旦达到140℃，加入6.98g(0.069摩尔)琥珀酸酐，温度升高至180℃。用热带缠绕反应器的顶部。反应在180℃下持续24小时。反应器从油浴中移出，冷却。一旦聚合物结晶，反应器被打碎，清除所有的玻璃片。聚合物是浅褐色固体。
实施例3：具有20％PEG 1000的固体聚(单硬脂酸甘油酯-共-琥珀酸酯)的合成
34.43g(0.096摩尔)单硬脂酸-外消旋-甘油酯和64.0g(0.064摩尔)聚乙二醇(Mw＝1000)被加入到干燥的100ml单颈圆底烧瓶中。加入搅拌棒，并连接氮气入口接管。烧瓶被放置在室温油浴中，并打开氮气流。温度升至140℃。一旦达到140℃，加入16.0g(0.16摩尔)琥珀酸酐，温度升高至180℃。用热带缠绕反应器的顶部。反应在180℃下持续24小时。反应器从油浴中移出，冷却。一旦聚合物结晶，反应器被打碎，清除所有的玻璃片。聚合物是浅褐色固体。
实施例4：具有20％PEG 2000的固体聚(单硬脂酸甘油酯-共-琥珀酸酯)的合成
34.43g(0.096摩尔)单硬脂酸-外消旋-甘油酯和128g(0.064摩尔)聚乙二醇(Mw＝2000)被加入到干燥的250ml单颈圆底烧瓶中。加入搅拌棒，并连接氮气入口接管。烧瓶被放置在室温油浴中，并打开氮气流。温度升至140℃。一旦达到140℃，加入16.98g(0.16摩尔)琥珀酸酐，温度升高至180℃。反用热带缠绕应器的顶部。反应在180℃下持续24小时。反应器从油浴中移出，冷却。一旦聚合物结晶，反应器被打碎，清除所有的玻璃片。聚合物是浅褐色固体。
实施例5：具有20％PEG 4600的固体聚(单硬脂酸甘油酯-共-琥珀酸酯)的合成
34.43g(0.096摩尔)单硬脂酸-外消旋-甘油酯和294.40g(0.064摩尔)聚乙二醇(Mw＝4600)被加入到干燥的500ml单颈圆底烧瓶中。加入搅拌棒，并连接氮气入口接管。烧瓶被放置在室温油浴中，并打开氮气流。温度升至140℃。一旦达到140℃，加入16.01g(0.16摩尔)琥珀酸酐，温度升高至180℃。用热带缠绕反应器的顶部。反应在180℃下持续24小时。反应器从油浴中移出，冷却。一旦聚合物结晶，反应器被打碎，清除所有的玻璃片。聚合物是浅褐色固体。
实施例6：具有40％PEG 1000的固体聚(单硬脂酸甘油酯-共-琥珀酸酯)的合成
9.0g(0.025摩尔)单硬脂酸-外消旋-甘油酯和100g(0.1摩尔)聚乙二醇(Mw＝1000)被加入到干燥的100ml单颈圆底烧瓶中。加入搅拌棒，并连接氮气入口接管。烧瓶被放置在室温油浴中，并打开氮气流。温度升至140℃。一旦达到140℃，加入12.5g(0.125摩尔)琥珀酸酐，温度升高至180℃。用热带缠绕反应器的顶部。反应在180℃下持续24小时。反应器从油浴中移出，冷却。一旦聚合物结晶，反应器被打碎，清除所有的玻璃片。聚合物是浅褐色固体。
实施例7：具有25％PEG 400的液体聚(单油酸甘油酯-共-琥珀酸酯)的合成
62.4g(0.175摩尔)单硬脂酸-外消旋-甘油酯和70g(0.175摩尔)聚乙二醇(Mw＝400)被加入到干燥的250ml单颈圆底烧瓶中。加入搅拌棒，并连接氮气入口接管。烧瓶被放置在室温油浴中，并打开氮气流。温度升至140℃。一旦达到140℃，加入35g(0.35摩尔)琥珀酸酐，温度升高至180℃。用热带缠绕反应器的顶部。反应在180℃下持续24小时。反应器从油浴中移出，冷却。聚合物是浅褐色液体。
实施例8：具有45％PEG 400的液体聚(单油酸甘油酯-共-琥珀酸酯)的合成
13.1g(0.037摩尔)单油酸-外消旋-甘油酯和132g(0.33摩尔)聚乙二醇(Mw＝400)被加入到干燥的250ml单颈圆底烧瓶中。加入搅拌棒，并连接氮气入口接管。烧瓶被放置在室温油浴中，并打开氮气流。温度升至140℃。一旦达到140℃，加入36.7g(0.367摩尔)琥珀酸酐，温度升高至180℃。用热带缠绕反应器的顶部。反应在180℃下持续24小时。反应器从油浴中移出，冷却。聚合物是浅褐色液体。
实施例9：具有20％PEG 600的液体聚(单硬油甘油酯-共-琥珀酸酯)的合成
224.62g(630.0毫摩尔)单硬脂酸-外消旋-甘油酯和28.05g(70.0毫摩尔)聚乙二醇(Mw＝600)被加入到干燥的500ml单颈圆底烧瓶中。加入搅拌棒，并连接氮气入口接管。烧瓶被放置在室温油浴中，并打开氮气流。温度升至140℃。一旦达到140℃，加入75.05g(70.0毫摩尔)琥珀酸酐，温度升高至200℃。用热带缠绕反应器的顶部。反应在200℃下持续2小时。反应器从油浴中移出，冷却。聚合物是浅褐色液体。
实施例10：具有20％PEG 1000的液体聚(单油酸甘油酯-共-琥珀酸酯)的合成
34.2g(0.096摩尔)单硬脂酸-外消旋-甘油酯和64g(0.064摩尔)聚乙二醇(Mw＝1000)被加入到干燥的250ml单颈圆底烧瓶中。加入搅拌棒，连接氮气入口接管。烧瓶被放置在室温油浴中，打开氮气流。温度升至140℃。一旦达到140℃，加入16g(0.16摩尔)琥珀酸酐，温度升高至180℃。反应器的顶部用热带包起来。反应在180℃下持续24小时。反应器从油浴中移出，冷却。聚合物是浅褐色液体。
实施例11：具有20％PEG 2000的液体聚(单油酸甘油酯-共-琥珀酸酯)的合成
34.23g(0.096摩尔)单硬脂酸-外消旋-甘油酯和128g(0.064摩尔)聚乙二醇(Mw＝2000)被加入到干燥的250ml单颈圆底烧瓶中。加入搅拌棒，连接氮气进口管。烧瓶被放置在室温油浴中，打开氮气流。温度升至140℃。一旦达到140℃，加入16.01g(0.16摩尔)琥珀酸酐，温度升高至180℃。反应器的顶部用热带包起来。反应在180℃下持续24小时。反应器从油浴中移出，冷却。聚合物是浅褐色液体。
实施例12：具有20％PEG 4600的液体聚(单油酸甘油酯-共-琥珀酸酯)的合成
34.23g(0.096摩尔)单油酸-外消旋-甘油酯和294.4g(0.064摩尔)聚乙二醇(Mw＝4600)被加入到干燥的500ml单颈圆底烧瓶中。加入搅拌棒，连接氮气进口管。烧瓶被放置在室温油浴中，打开氮气流。温度升至140℃。一旦达到140℃，加入16.01g(0.16摩尔)琥珀酸酐，温度升高至180℃。反应器的顶部用热带包起来。反应在180℃下持续24小时。反应器从油浴中移出，冷却。聚合物是浅褐色液体。
实施例13：制备包括含有25摩尔％PEG 400的液体聚(单油酸甘油酯-共-琥珀酸酯)和含有10摩尔％PEG 1000的固体聚(单硬脂酸甘油酯-共-琥珀酸酯)的微分散体
7g实施例7中描述的含有25摩尔％PEG 400的液体聚(单油酸甘油酯-共-琥珀酸酯)，3g实施例2中描述的含有10摩尔％PEG 1000的固体聚(单硬脂酸甘油酯-共-琥珀酸酯)和磁搅拌棒被转移到装有进气管的50ml干燥圆底烧瓶中。烧瓶放在已经设置为55℃下的油浴中，在氮隔离下放置直到固体聚合物熔融。然后，混合物在搅拌下冷却到室温。通过用刮刀刮出的方式，从烧瓶中分离出共混物，并在氮气环境下储存在玻璃瓶中。
实施例14：制备包括含有45摩尔％PEG 400液体聚(单油酸甘油酯-共-琥珀酸酯)和含有10摩尔％PEG 1000的固体聚(单硬脂酸甘油酯-共-琥珀酸酯)的微分散体
7g实施例8中描述的含有45摩尔％PEG 400的液体聚(单油酸甘油酯-共-琥珀酸酯)，3g实施例2中描述的含有10摩尔％PEG 1000的固本聚(单硬脂酸甘油酯-共-琥珀酸酯)和磁搅拌棒被转移到装有进气管的50ml干燥圆底烧瓶中。烧瓶放在已经设置为55℃下的油浴中，在氮隔离下放置直到固体聚合物熔融。然后，混合物在搅拌下冷却到室温。通过用刮刀刮出的方式，从烧瓶中分离出共混物，并在氮气环境下储存在玻璃瓶中。
实施例1 5：在体外来自血小板的生长因子从微分散体中的持续释放
PDGF-BB原液(8mg/ml)在20mM、pH为5.0和含有0.5％明胶块的醋酸钠中被稀释到1mg/ml。为了制备工作溶液(0.5mg/ml PDGF-BB)，PDGF-BB(50μl的/mg/ml PDGF-BB)被进一步与同等体积的20mMM、pH为5.0和含有0.5％明胶块醋酸钠混合。实施例13和14描述的微分散体被加热到45℃，熔融。液体微分散体(800μl)被等分成两份，装入玻璃小瓶。PDGF-BB工作溶液(160μl)被加到每个玻璃小瓶中，并通过移液管端部的循环转动使其同微分散体立即混合。
释放动力学：接种培养基(含有1％BSA的PBS，2ml)被加到含有PDGF-BB微分散体的每个小瓶中。每天，接种培养基(500μl)被取出并在设置为12000xg下的Eppendorf Model 5415离心机(Brinkman Instruments Inc.，Westbury，NY)中进行5分钟离心。在每个小瓶中新鲜的接种培养基(500μl)被置换进。释放动力学研究的持续时间是7天，间隔时间为24小时。
对于实施例12和13描述的微分散体来说，在7天里PDGF-BB释放的总量分别为25μg(31％)和76μg(95％)。这些结果表明PEG含量越大，PDGF-BB释放的量越多。

Claims (44)

1.一种医疗装置，其包括：合成的、生物可吸收、生物相容的聚合物，该聚合物包含多元酸或它的衍生物、单酸甘油酯和聚醚的反应产物。
2.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述多元酸或它的衍生物选自琥珀酸、琥珀酸酐、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、二甘醇酸、二甘醇酸酐、戊二酸、戊二酸酐、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸、富马酸、马来酸、马来酸酐、混合酸酐、酯、活化酯和卤化酰。
3.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述单酸甘油酯选自单硬脂酸甘油酯、单十六酸甘油酯、单十四酸甘油酯、单己酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单亚油酸甘油酯和单油酸甘油酯。
4.根据权利要求3所述的医疗装置，其中所述多元酸衍生物是琥珀酸酐。
5.根据权利要求3所述的医疗装置，其中所述多元酸是琥珀酸。
6.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述聚醚选自聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷)和聚(环氧丁烷)。
7.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述聚合物是支化的。
8.根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述聚合物包括共聚物。
9.根据权利要求8所述的医疗装置，其中所述共聚物包括所述单酸甘油酯、所述聚醚和至少两种所述多元酸或它的衍生物的反应产物，其中多元酸及其衍生物选自琥珀酸、琥珀酸酐、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、二甘醇酸和二甘醇酸酐。
10.根据权利要求8所述的医疗装置，其中所述共聚物包括所述多元酸或它的衍生物、所述聚醚和至少两种单酸甘油酯的反应产物，所述单酸甘油酯选自单硬脂酸甘油酯、单十六酸甘油酯、单十四酸甘油酯、单己酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单亚油酸甘油酯和单油酸甘油酯。
11.根据权利要求8所述的医疗装置，其中所述共聚物包括所述单酸甘油酯、所述多元酸或它的衍生物和至少两种聚醚的反应产物，所述聚醚选自聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷)和聚(环氧丁烷)。
12.根据权利要求1的医疗装置，进一步包括有效量的生物活性试剂。
13.根据权利要求1的医疗装置，进一步包括封端部分，其选自烷基、链烯基、炔基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、胺、异氰酸酯和异硫氰酸酯。
14.根据权利要求1的医疗装置，进一步包括由选自下列的单体制备的脂族聚酯：乙交酯、L-丙交酯、D-丙交酯、内消旋丙交酯、外消旋丙交酯、ε-己内酯、碳酸亚丙基酯、对二噁烷内酯、1，4-二噁烷内酯、1，4-二噁庚环-2-酮、1，5-二噁庚环-2-酮和它们的取代衍生物。
15.根据权利要求1的医疗装置，其包括所述聚合物的涂层。
16.根据权利要求15的医疗装置，进一步包括由选自下列的单体制备的脂肪族聚酯：乙交酯、L-丙交酯、D-丙交酯、内消旋丙交酯、外消旋丙交酯、ε-己内酯、碳酸亚丙基酯、对二噁烷内酯、1，4-二噁烷内酯、1，4-二噁庚环-2-酮、1，5-二噁庚环-2-酮和它们的取代衍生物。
17.根据权利要求1的医疗装置，包括骨骼代替材料，该材料包含所述的聚合物和无机填料。
18.根据权利要求17的医疗装置，其中所述的无机填料选自α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、碳酸钙、碳酸钡、硫酸钙、硫酸钡和羟磷灰石。
19.根据权利要求17的医疗装置，其中所述的无机填料包括磷酸钙的多形体。
20.根据权利要求17的医疗装置，进一步包括有效量的生物活性试剂。
21.根据权利要求1的医疗装置，选自缝线、支架、血管移植片、支架移植片结合物、网线、组织工程支撑、钉子、夹子、钩环、薄膜、片材、泡沫、固定器、螺钉和板。
22.一种组合物，其包含：有效量的生物活性试剂和包含多元酸或它的衍生物、单酸甘油酯和聚醚的反应产物的聚合物。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述多元酸或它们的衍生物选自琥珀酸、琥珀酸酐、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、二甘醇酸、二甘醇酸酐、戊二酸、戊二酸酐、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸和它们的衍生物。
24.根据权利要求22所述的组合物，其中所述单酸甘油酯选自单硬脂酸甘油酯、单十六酸甘油酯、单十四酸甘油酯、单己酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单亚油酸甘油酯和单油酸甘油酯。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述多元酸衍生物是琥珀酸酐。
26.根据权利要求24所述的组合物，其中所述多元酸是琥珀酸。
27.根据权利要求22所述的组合物，其中所述聚合物蜡是支化的。
28.根据权利要求22所述的组合物，其中所述聚合物蜡包括共聚物。
29.根据权利要求28所述的组合物，其中所述共聚物包括所述单酸甘油酯、所述聚醚和至少两种所述多元酸或它的衍生物的反应产物，多元酸或其衍生物选自琥珀酸、琥珀酸酐、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、二甘醇酸和二甘醇酸酐。
30.根据权利要求28所述的组合物，其中所述共聚物包括所述多元酸或它的衍生物、所述聚醚和至少两种单酸甘油酯的反应产物，单酸甘油酯选自单硬脂酸甘油酯、单十六酸甘油酯、单十四酸甘油酯、单己酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单亚油酸甘油酯和单油酸甘油酯。
31.根据权利要求28所述的组合物，其中所述共聚物包括所述单酸甘油酯、所述多元酸或它的衍生物和至少两种聚醚的反应产物，聚醚选自聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷)和聚(环氧丁烷)。
32.根据权利要求22所述的组合物，其中所述的生物活性试剂选自抗感染药；止痛剂；减食欲剂；抗蠕虫药；抗关节炎剂；抗哮喘剂；抗惊厥剂；抗抑郁药；抗利尿剂；止泻剂；抗组胺剂；抗炎药；抗偏头痛制剂；抗恶心药；抗肿瘤药；抗帕金森氏病药；抗痒剂；抗精神病药；退热剂；抗痉挛药；抗胆硷能药；拟交感神经药；黄嘌呤衍生物；钙通道阻滞剂；β-受体阻滞剂；抗心律不齐药；抗高血压药；利尿剂；血管舒张药；中枢神经系统兴奋剂；减充血剂；激素；甾族化合物；安眠药；免疫抑制药；肌松药；抗副交感神经药；精神兴奋剂；镇静剂；镇定药；天然衍生或基因工程蛋白质，生长因子，多糖，糖蛋白，或脂蛋白；低聚核苷酸；抗体；抗原；胆碱能药；化学治疗剂；止血剂；溶血剂；放射性试剂和cystostatics。
33.根据权利要求22所述的组合物，进一步包括由选自下列的单体制备的脂族聚酯：乙交酯、L-丙交酯、D-丙交酯、内消旋丙交酯、外消旋丙交酯、ε-己内酯、碳酸亚丙酯、对二噁烷内酯、1，4-二噁烷内酯、1，4-二噁庚环-2-酮、1，5-二噁庚环-2-酮和它们的取代衍生物。
34.根据权利要求1所述的装置，其中所述聚合物是聚合物蜡，它的熔点为约25～约70℃。
35.根据权利要求1所述的装置，其中所述聚合物是液体聚合物，它的熔点为低于约25℃。
36.根据权利要求22所述的组合物，其中所述聚合物是聚合物蜡，它的熔点为约25～约70℃。
37.根据权利要求22所述的装置，其中所述聚合物是液体聚合物，它的熔点为低于约25℃。
38.一种微分散体，包含：聚合物蜡和液体聚合物的共混物，其中所述的聚合物蜡和所述液体聚合物包括多元酸或它的衍生物、单酸甘油酯和聚醚的反应产物，其中所述聚合物蜡的熔点为约25～约70℃，其中所述液体聚合物的熔点为低于约25℃。
39.根据权利要求38所述的微分散体，其中所述多元酸或其衍生物选自琥珀酸、琥珀酸酐、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、二甘醇酸、二甘醇酸酐、戊二酸、戊二酸酐、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸、富马酸、马来酸、马来酸酐、混合酸酐、酯、活化酯和卤化酰。
40.根据权利要求38所述的微分散体，其中所述单酸甘油酯选自单硬脂酸甘油酯、单十六酸甘油酯、单十四酸甘油酯、单己酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单亚油酸甘油酯和单油酸甘油酯。
41.根据权利要求40所述的微分散体，其中所述多元酸衍生物是琥珀酸酐。
42.根据权利要求40所述的微分散体，其中所述多元酸是琥珀酸。
43.根据权利要求38所述的微分散体，其中所述聚醚选自聚(环氧乙烷)、聚(环氧丙烷)和聚(环氧丁烷)。
44.根据权利要求38所述的微分散体，进一步包括有效量的生物活性试剂。
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