CN1444646A - 具有凸起的样品表面的芯片 - Google Patents

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P·F·因德尔米勒
F·G·佐格
P·瓦格纳
S·诺克
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Zyomyx Inc
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Abstract

公开了具有基底(2)和包括柱(20(a，b))的样品结构(25(a，b))的测试仪器，基底(22)是非样品表面。

Description

具有凸起的样品表面的芯片
                     相关申请的交叉参考
本申请要求获得2000年2月23日提交的美国临时专利申请第60/184,381号和2000年8月16日提交的第60/225,999号的权益。本申请还与Paul Jedrzejewski等人的题为“微流动设备和方法”(Microfluidic Devices and Methods)的美国非临时申请第＿＿号(代理案卷号020144-001510)在同一天提交。上述所有临时和非临时专利申请都为了所有的目的完整地参考结合于本文中，并且，所有这些申请都被转让给与本申请相同的受让人。
                             发明背景
在新药开发中，通过鉴别具有所需特性的化学化合物来产生潜在的药物候选物。有时将这些化合物称为“前导化合物”。一旦发现一种前导化合物后，则可产生该前导化合物的各种变体，并将它们用作潜在的药物候选物。
为了减少开发有用的药物候选物所花费的时间，使用高通量筛选(HTS)方法取代常规的前导化合物鉴别法。高通量筛选法使用含有大量潜在所需化合物的库。该库中的化合物的量很大，并且这些化合物可通过组合化学过程而制得。在HTS方法中，在一个或多个检测中对许多化合物进行筛选，为的是鉴别出具有所需特征活性的那些库中成员(具体是化学物种或亚种)。由此鉴别出来的这些化合物可作为常规的“前导化合物”，或者将它们用于治疗。
常规的HTS方法使用具有许多孔的多孔平板。例如，典型的多孔平板可具有96个孔。每个孔中可装有不同的要分析的液体样品。使用多孔平板，可基本上同时分析许多种不同的液体样品。
图1显示具有基底17和边缘15的多孔平板10的一部分。边缘15从基底17向上延伸，限定了孔16。在孔16上有一微移液管11，该管将含有液体样品13的液滴分配到孔16中及样品表面12上。液滴可具有成“S”形的表面。而在孔16中，边缘15将液体样品13限制在样品表面12上，这样可对其进行分析。
有必要减小多孔平板中孔的体积，增加平板上孔的密度。这样做可使平板上具有更多的孔，从而使更多的反应可基本上同时进行。同样，由于孔的体积减小，液体样品的体积也减小。液体样品体积的减小减少了HTS方法中试剂的需用量。减少所使用试剂的量，就可减少HTS方法的成本。同时，液体样品如生物液体样品(如血液)不总是易于获得。在可获得的样品的量很少的情况下需要使检测中的样品量最小化。
虽然需要增加多孔平板上孔的密度，但是孔的密度受到孔上边缘部分存在的限制。可将这些边缘部分除去，使样品表面相互之间更接近，从而增加样品表面的密度。但是，除去这些边缘部分后，相邻样品表面之间将不存在物理屏障。这增加了邻近样品表面上液体样品相互混合并污染的可能性。
减小液体样品的体积也可能产生问题。将检测的体积减小到小于1微升会大大增加表面积/体积比。增加表面积/体积比可增加液体样品中分析物或俘获剂被改变的可能性，从而影响到使用所述分析物或俘获剂的任何分析或反应。例如，液体样品中的蛋白质容易在液体/固体和液体/空气界面上发生变性。当含有蛋白质的液体样品形成液滴时，该液滴可具有高的表面积/液滴中蛋白质的量之比。如果该液体样品中的蛋白质与液体/空气界面接触，这些蛋白质将变性并且失活。而且，当液体样品的表面积/体积比增加时，该液体样品蒸发的可能性也增加。亚微升体积的液体在与空气接触时容易快速蒸发。例如，许多亚微升体积的液体可在几秒钟到几分钟内蒸发。这使得对这些液体的分析或处理变得困难。此外，如果液体样品含有蛋白质，则该液体样品的液态成分的蒸发将对其中的蛋白质产生不利的影响(如变性)。
本发明的实施方式将针对这些和其它问题。
                             发明概要
本发明的一个实施方式涉及一种芯片，它包括：a)包括非样品表面的基底；b)至少一种结构，各结构包括一根柱和一个样品表面，此表面相对于上述非样品表面是凸起的，并且适应于接受从分配器分配的样品。
本发明的另一个实施方式涉及适应于对液体进行处理的装置，该装置包括：a)包括一个本体和限定在该本体中至少一个流体通道的分配器，各流体通道用于将液体分配到一个或多个样品表面上；b)芯片，它包括(i)包括非样品表面的基底；和(ii)至少一种结构，各结构包括柱和相对于上述非样品表面凸起的并从所述分配器接受样品的样品表面。
本发明的另一个实施方式涉及一种处理液体的方法，该方法包括：a)给分配器中的流体通道提供液体；b)将该液体分配到芯片基底上的一个或多个结构中，各结构包括柱和相对于非样品表面凸起的样品表面。
本发明的另一个实施方式涉及一种处理液体的方法，该方法包括：a)将许多股液体提供给分配器中的各个流体通道，各个流体通道中包括被动阀门，各液体在各流体通道中的流动在该被动阀门处停止；b)将许多个结构的样品表面对准许多个流体通道，各结构包括一个柱；c)当样品表面在流体通道的端口或者被放在流体通道的端口时，使样品表面和流体通道中的液体接触。
本发明的另一个实施方式涉及一块芯片，它包括：a)包括非样品表面的基底；b)在该基底上排成阵列的许多个结构，各结构包括一个柱和相对于所述非样品表面凸起的样品表面，该样品表面用于从分配器中接受要在所述样品表面上进行处理或分析的样品。
本发明的另一个实施方式涉及用于处理液体的装置，该装置包括：a)芯片，它包括i)包括非样品表面的基底和ii)在该基底上排成阵列的许多个结构，各结构包括一个柱和相对于所述非样品表面凸起的样品表面，此样品表面用于接受要在所述该样品表面上进行处理或分析的样品；b)包括许多个流体通道的分配器，各流体通道中有个被动阀门，该分配器将液体样品分配到所述芯片的样品表面上。
下文将更详细描述这些和其它实施方式。
                        附图的简短说明
图1(a)和1(b)显示微移液管和微孔平板的截面。
图2(a)和2(b)显示包括柱的芯片截面。
图3和4显示具有亲和结构的柱的截面。
图5显示柱阵列的透视图。
图6(a)和6(b)显示柱的截面。
图6(c)-6(h)显示芯片基底上不同类型柱的透视图。
图6(i)-6(k)显示柱的截面。
图6(l)显示具有柱的芯片的截面，这些柱中有穿过它们的流体通道。
图7显示分配器的透视图。
图8显示一个芯片实施方式的透视图。
图9显示一个装置实施方式的透视图。
图10-12显示一些装置实施方式的截面。
图13是柱的样品表面上液体样品的特写图。
图14显示一个装置实施方式的截面。
图15和16显示一些装置实施方式的截面。
图17(a)-17(d)显示包括具有有凹侧面的柱的芯片的一个装置实施方式的截面。
图18-23显示各种分配器构型的截面。
图24显示一个装置实施方式的透视图。
图25显示图24所示装置实施方式的部分透视图。
图26显示一个装置实施方式的分解图。
图27显示图26所示装置实施方式的一部分的部分透视图、部分剖面图。
图28显示一个装置实施方式的分解图。
图29-30显示图28所示装置实施方式的部分截面。
图31(a)显示一个装置实体的截面。
图31(b)显示图31(a)中所示装置实施方式的俯视图，图中隐线表示槽。
应理解，在有些例子中，为了阐述本发明的实施方式，可简化上述附图，或者它们不成比例。例如，虽然图2(a)显示具有两个柱的芯片，但是本发明实施方式的芯片样品可具有任何合适数目的柱。例如，在有些实施方式中，每块芯片可有100根以上的柱。
                           详细的描述
本发明的实施方式可在许多不同领域中使用。例如，本发明的一些实施方式可在药学用途中使用，如靶标发现和/或确认用的蛋白质(proteomic)等的研究以及用于临床上疾病分期或疾病进展的诊断。本发明的一些实施方式还可在污染的跟踪和鉴别的环境分析中使用。在学术研究方面，本发明的一些实施方式可用在生物学或医学研究中。本发明的实施方式还可与研究和临床微阵列系统以及设备一起使用。
在本发明的实施方式中，可以分析例如两种或多种成分之间结合、结合抑制、反应或催化之类的事件。例如，可使用本发明的实施方式分析液体样品中的分析物与结合到柱表面上的俘获剂之间的相互作用。更具体地说，可使用本发明的实施方式分析下述成分之间的相互作用：抗体/抗原、抗体/半抗原、酶/底物、载体蛋白质/基质、外源凝集素/碳水化合物、受体/激素、受体/效应物、蛋白质/DNA、蛋白质/RNA、阻遏物/诱导物、DNA/DNA等等。I.具有柱的芯片
本发明的一个实施方式涉及一种芯片。该芯片可包括含有非样品表面的基底和含有柱的至少一个结构。所述至少一个结构通常在所述芯片基底上呈阵列的形式。各结构包括相对于所述芯片的非样品表面凸起的样品表面。所述结构的样品表面可与所述柱的顶部表面相对应。在另一些实施方式中，所述样品表面可与所述柱上涂层的上表面相对应。
各样品表面可用于接受要在所述样品表面上进行处理或分析的样品。所述样品可以是或者含有要在所述样品表面上被结合、吸附、进行反应等的成分。例如，所述样品可以是含有分析物和液态介质的液体。在另一实施方式中，所述样品可以是分析物自身。因为在芯片上具有许多个样品表面，所以在本发明的实施方式中可同时处理或分析许多样品。
当样品与所述样品表面接触时，这些样品可以是液态形式。当液态样品存在在所述样品表面上时，所述液态样品可以是分散的液滴形式。可在所述样品表面上放置任何合适体积的液态样品。例如，放置在所述样品表面上的所述液态样品的体积可以是约1微升或更少。在其它实施方式中，所述样品表面上的液态样品的体积可以大约是10纳升或较少(如100皮升或较少)。
在另外一些实施方式中，分散的液滴并不需要留在样品表面上。例如，含有俘获剂和液态介质的液体可以只要与样品表面接触。该俘获剂可与所述样品表面结合，然后基本上所有的液态介质都从所述样品表面上除去，仅留下所述俘获剂在所述样品表面上。结果，在本发明的一些实施方式中，在来自分配器的液体与样品表面接触后，液态介质不需要保留在所述样品表面上。
可从生物液体如血液和尿中获得所述液体样品。在一些实施方式中，所述生物液体可包括细胞器(如细胞)或者分子(如蛋白质和核酸链)。当所述芯片用于分析、生产或处理一种生物液体或生物分子时，所述芯片可称为“生物芯片”。
由分配器提供的液体可含有任何合适的液态介质和任何合适的成分。合适的成分可包括分析物、俘获剂(如固定的靶标)和反应剂。合适的分析物或俘获剂在基本性上可以是有机的或无机的，也可以是生物分子，如多肽、DNA、RNA、mRNA、抗体等。其它合适的分析物可以是一些可能是潜在候选药物的化学化合物。反应剂可以包括会与所述样品表面上的其他成分起反应的反应剂。合适的反应剂可包括能对样品表面上的成分进行处理的生物的或化学的物质。例如，试剂可以是在所述样品表面上可将蛋白质展开、解离或衍生的酶或其它物质。合适的液态介质包括如缓冲液(如酸性、中性、碱性)、水、有机溶剂等之类的溶液。
样品存在于其上的凸起的样品表面可具有选择的特性。在一些实施方式中，所述样品表面可做成是亲液的，这样这些样品表面就更容易接受和保留住液体样品。例如，所述样品表面可以是亲水的。或者或此外，所述样品表面可具有可结合、吸附放置于其上的液体样品中的成分或与这些成分起反应的分子。例如，样品表面上可包括一种或多种可与液体样品中的分析物反应的俘获剂。在另一实施方式中，所述样品表面可具有能接受并结合俘获剂本身的层。因此，在本发明的实施方式中，样品表面的性质可随着样品结构的变化而改变。
使样品表面相对于非样品表面凸起有一些优点。例如，通过使样品表面凸起，可使相邻结构上的不同液体样品之间可能出现的交叉污染尽可能减小。样品表面上的液体样品就不容易流到邻近的样品表面上，因为这些样品表面被凹地隔开。在一些实施方式中，即使并不存在能将液体样品限制在样品表面上的边缘部分，但邻近样品表面上样品之间的交叉污染还是得到减少。由于不需要将样品限制在它们各自的样品表面上的边缘部分，所以可减少邻近样品表面之间的空间，从而增加了样品表面的密度。结果，与常规的方法相比，每块芯片可处理和/或分析更多的液体样品。此外，在本发明的实施方式中可使用小体积的液体样品，这样就可减少所使用的试剂的量，从而降低成本。
在一些实施方式中，所述结构的侧面或该侧面的一部分可提供与所述样品表面相同的选择特性，或者与所述样品表面不同的选择特性。例如，芯片柱的侧面可提供疏水特性，而该柱的样品表面可提供亲水特征。柱的亲水样品表面吸引液体样品，而该柱的疏水侧面则会抑制该液体样品沿所述柱的侧面流下。因此，在一些实施方式中，不用孔的边缘液体样品就可被限制在柱的样品表面上。结果，在本发明的实施方式中，相邻样品表面间的交叉污染减至最小，仍同时能增加样品表面的密度。
在关于如何使用本发明一个实施方式的芯片的说明性例子中，第一分配器可将含有互不相同蛋白质的许多份液体样品存放到所述芯片基底上许多个柱的样品表面上。所述第一分配器可以是个“被动阀门”型的分配器。下文将进一步详细被动阀门型分配器。之后，不同的蛋白质(可以是俘获剂)可结合到各自不同的柱的不同样品表面上。然后可使用可与所述第一分配器相同或不同的第二分配器将含有分析物的液体分配到所述各个柱的各个样品表面上。此液体可维持与所述样品表面接触一预定的时间，使得该液体中的分析物有足够的时间与样品表面上的蛋白质相互作用(如结合、反应)。预定的时间可以大于约30秒(如大于约1分钟)。但是，该时间可根据具体发生的反应而改变。过了预定的时间后，可使用洗涤用液体或试剂液体洗涤所述柱的样品表面，和/或将这些表面暴露在这些液体中，以除去未结合的分析物或反应产物。可单独或共同向各柱提供所述洗涤用液体和/或试剂液体，或者通过例如溢流方式使这些柱与液体源接触。然后可分析这些样品表面，确定所述液体中哪些分析物与结合的蛋白质起了相互作用。
可采用任何合适的方法进行分析，分析可以是定量或定性的分析。可对样品表面进行分析，确定例如哪些分析物结合到所述样品表面上和/或有多少分析物被结合到所述样品表面上。在一个实施方式中，可对液体中的分析物加入荧光标记物，而结合于样品表面上的蛋白质则无标记物或含有不同的标记物。可通过如荧光、荧光偏振、表面胞质基因共振(surface plasmon resonance，SPR)、SPR成像、椭圆光度法或椭圆光度法成像观察或检测分析物和结合的蛋白质之间的结合。
在关于如何使用本发明一个实施方式中的芯片的另一例子中，可基本上同时检测潜在的药物候选物和许多种潜在药物候选物。例如，可测试一些合成的有机化合物作为固定在不同样品表面上的一类受体的抑制剂的能力。所述合成的化合物和针对所述受体的结合配体可存在于存放在芯片的样品表面上的液体样品中。对应于所述配体的受体可被固定在所述样品表面上。在液体样品被存放在所述样品表面上之后，可任其放置一段时间，使所述配体和受体之间的任何潜在的相互作用得以发生。然后可对这些样品表面进行分析，看看所述配体是否结合到所述受体上。如果液体样品中的结合配体没有与固定的受体结合，则与所述配体一起分配的有机化合物可能抑制了所述配体与所述受体间的相互作用。则该有机化合物可鉴别作为潜在的药物候选物。
在另一例子中，可将含有蛋白质的液体样品存放在芯片样品结构的样品表面上。当这些样品表面接受所述液体样品时，这些样品表面可在分配器的流体通道之内或靠近其端口。此时，各流体通道可作为发生反应的反应室。例如，当芯片的样品表面在所述流体通道内或者靠近其端口时，该液体样品中的各种其它试剂可存放到先前存放的样品上。所述试剂可使先前存放的液体样品中的蛋白质展开、解离或衍生。当所述液体样品中的蛋白质在(1)所述样品表面上、(2)在所述样品表面上的液滴中或者(3)当所述样品表面在所述流体通道内或在靠近其端口时，这些蛋白质就可被处理。然后可将经处理的蛋白质转移到分析仪器(如质谱仪)中。在其它实施方式中，存放液体样品中的蛋白质可在没有以后存放的试剂的情况下展开或解离。例如，存放的液体样品中的蛋白质如果在样品表面上停留预定的时间，则它们可展开、解离或者发生其他的变化。
虽然这这个例子和其它例子中提到的都是蛋白质，但是也可使用其它化合物作为反应剂、催化剂或者酶。结合于样品表面的成分可以是反应剂、催化剂或酶的对应物。应当理解，本文引述的蛋白质是作为示范性的样品和成分，本发明的实施方式并不限于处理和分析蛋白质。本发明的实施方式可对任何两种对应物之间的相互作用进行分析。
图2(a)显示了本发明一个实施方式的芯片的截面。所示的芯片包括基底22、分别含柱20(a)和20(b)的样品结构25(a)和25(b)。基底22和柱20(a)、20(b)可以是相同材料的整体结构。基底22与柱20(a)、20(b)可以是有区别的，即由不同的材料制成。柱20(a)和20(b)各自可由单一材料(如硅)组成，或者可包括不同材料的两段或多段。
芯片的基底22可具有任何合适的特征。例如，芯片的基底22可具有任何合适的横向尺寸。例如，在一些实施方式中，基底22可具有小于约2平方英寸的横向大小。在另外一些实施方式中，该基底22可具有大于约2平方英寸的横向大小。基底22的非样品表面一般是平的。但是，在一些实施方式中，基底22可具有非平面的表面。例如，基底22可具有一个或多个槽。包括样品表面和柱的结构可存在于槽中。任何合适的材料可用于基底22中。合适的材料包括玻璃、硅或聚合物材料。较佳的是，基底22是可进行显微机械加工的材料，如硅。
相对于基底22，柱20(a)、(b)的取向可以是基本垂直的。柱20(a)、(b)各自包括样品表面24(a)、24(b)和侧面18(a)、18(b)。柱20(a)、20(b)的侧面18(a)、18(b)可限制各自的样品表面24(a)、24(b)。样品表面24(a)、24(b)可以就是柱20(a)、20(b)的顶部表面，并且可相对于芯片的非样品表面23而凸起。非样品表面23和样品表面24(a)、24(b)可具有相同或不同的涂层或特性。邻近的样品表面24(a)、24(b)被由邻近的柱20(a)、20(b)和非样品表面23形成的凹地27隔开。
柱20(a)、20(b)可具有任何合适的几何形状。例如，柱的截面(如沿着半径方向或宽度方向)可以是圆形或多边形。柱20(a)、20(b)也可是长形。当长形的程度可变时，在一个实施方式中，柱20(a)、20(b)可具有大于约0.25或以上(如0.25-40)的纵横比。在其它一些实施方式中，柱的纵横比可以约为1.0或更大。纵横比可定义为各柱的高度H和其最小宽度W之比。较佳的是，各柱的高度可大于约1微米。例如，各柱的高度可以约为1-10微米，或者约为10-200微米。各柱可具有任何合适的宽度，包括小于约0.5mm(如100微米或更小)的宽度。
液体(图中未示)可以是分散体积的液体形式，它们可分别存在于柱20(a)、20(b)的样品表面24(a)、24(b)上。可以任何合适的方式以及用任何合适的分配器(图中未示)将液体样品存放到样品表面24(a)和24(b)上。分配器可包括一个或多个被动阀门，这些阀门存在于该分配器的流体通道内。下文将对具有被动阀门的分配器进行详细描述。
液体样品可含有要在样品表面24(a)、24(b)上分析、反应或存放的成分(如分析物、靶标、俘获剂)。或者或此外，所述液体样品可含有要存放在柱20(a)、20(b)的表面上用于随后分析、检测或处理的成分。例如，柱20(a)、20(b)上的液体样品可含有蛋白质。液体样品中的蛋白质可结合于样品表面24(a)、24(b)。然后可对样品表面24(a)、24(b)上的蛋白质进行分析、处理和/或接着检测，或者用作俘获分析物用的俘获剂。例如，在将蛋白质结合到样品表面24(a)、24(b)上后，可将该结合的蛋白质用作俘获剂。含有要针对俘获剂进行检测的分析物的液体可与所述表面24(a)、24(b)接触。然后对所述样品表面进行分析，看看所述分析物是否结合于所述蛋白质俘获剂。
邻近样品表面24(a)、24(b)上的液体样品被该邻近结构间的凹地27隔开。如果，例如液体样品流出该样品表面24(a)，则该样品将流到邻近结构之间的凹地上，而不会与邻近样品表面24(b)上的样品接触使其受到污染。为了使样品保持在样品表面24(a)、24(b)上，柱20(a)、20(b)的侧面18(a)、18(b)可处理成为疏液性的，或者本身就是疏液性的。例如，可给侧面18(a)、18(b)涂上疏水材料层，或者这些侧面本身就是疏水性的。在另外一些实施方式中，柱的侧面18(a)、18(b)还可涂上抵抗分析物结合的物质(如烷硫醇或聚乙二醇)。非样品表面23也可以对与分析物结合具有抗性，或者是疏液性的，或者可部分或完全由与样品表面24(a)、24(b)相同的材料制成。
在一些实施方式中，柱可具有一个或多个完全或部分环绕基底上的一个或多个柱的通道。这类通道的例子在美国专利申请第09/353,554号讨论到，此申请被转让给与本申请相同的受让人，为了所有的目的，将此申请的全部内容参考结合于此。这个美国专利申请还讨论了可用于本发明的一些表面处理方法和化合物显示方法。
样品结构25(a)、25(b)的顶部区域可包括一层或多层材料。例如，图2(b)显示的芯片的截面中，柱20(a)、20(b)在其顶部表面19(a)、19(b)上具有第一层26和第二层29。在这个例子中，结构25(a)、25(b)的样品表面24(a)、24(b)可对应于第二层29的上表面。在一些实施方式中，结构25(a)、25(b)的顶部区域可固有疏水性或者处理成有疏水性。如下文进一步详细解释的，疏水表面对可能存在于结构25(a)、25(b)顶部区域的蛋白质产生不利影响的可能性较小。
所述第一层26、第二层29可以是任何合适厚度的任何合适材料。所述第一层26和第二层29可以是无机物质，可以是至少一种金属或氧化物如金属氧化物。用于如所述第二层29(或者柱上的任何其它层或柱的顶层)中物质的选择可取决于要被结合到该第二层29上的分子。例如，如铂、金、银之类的金属适合于与例如含硫连接剂(如烷硫醇或二硫化物连接剂)之类的连接剂使用，而例如氧化硅或氧化钛之类的氧化物则适合于与例如硅烷基连接剂之类的连接剂使用。所述连接剂可用于使诸如俘获剂之类的物质偶联到所述柱上。
举例说明，第一层26可以是一种粘附金属(如钛)，其厚度可小于约5纳米。第二层29可是贵金属(如金)，其厚度可约为100-200纳米。在另一实施方式中，第一层26可是氧化物，如氧化硅或氧化钛，而第二层29则可是金属(如贵金属)，如金或银。虽然图2(b)所示的例子显示柱20(a)、20(b)的顶部表面19(a)、19(b)上具有两层物质，但是在这两个表面上的层数可多于或少于2(如1层)。而且，虽然第一层26和第二层29被描述为具有具体的物质，但是应理解，所示第一层26和第二层29可是一些物质的任何合适组合。
可采用任何合适的方法在柱上沉积这些层。例如，可采用如电子束或热中子束蒸发法、化学蒸气沉积法、溅射法或本领域已知的任何其它技术等沉积上述的层。
在本发明的实施方式中，亲和结构可单独或与其它层组合存在于柱上。例如，所述亲和结构可存在于柱的氧化物层或金属层上，或者可以是没有介入层的柱。较佳的是，所述亲和结构是有机物质。在一些实施方式中，所述亲和结构由含有能结合特定分析物(如蛋白质)的分子的单层组成。例如，所述亲和结构可以是一单层结合到如柱的金属层或氧化物层的表面上的俘获剂。所述俘获剂可以是例如抗体、抗体片段、多肽、受体、DNA链或片段、RNA链或片段、适体等。所述俘获剂可通过非共价或共价机制与液体基质中的成分结合。所述亲和结构(及其元件)可用来增加柱的顶部表面(如硅表面)与连接到该柱所述顶部表面的蛋白质之间的空间。这个空间可减少所连接的蛋白质由于例如与样品结构的固体表面接触而失活的可能性。
在其它一些实施方式中，所述亲和结构可以是有机薄膜、亲和标记物、衔接分子以及俘获剂中的一种，或者它们的任何合适的组合。当一起使用任何这些物质时，有机薄膜、亲和标记物、衔接分子和俘获剂可以在亲和结构中以两个或多个次层的形式存在。例如，所述亲和结构可包括三个次层，各个次层分别是有机薄膜、亲和标记物和衔接分子。
有机薄膜、亲和标记物和衔接分子可具有任何合适的特性。“有机薄膜”指通常是一层薄的有机分子层，其厚度一般小于约20纳米。较佳的是，有机薄膜为单层。“单层”指一分子厚的分子层。在一些实施方式中，这些分子的取向相对于它们所结合的表面是垂直的，或者成一定角度。单层可类似一“层”分子。单层中的这些分子可以是相对密集的，以便使该单层上的蛋白质不与它下面的层接触。将分子聚集成单层的做法减少了单层上的蛋白质通过该单层与样品结构的固体表面接触的可能性。“亲和标记物”是能直接或间接将例如蛋白质之类的成分固定的官能性部分。亲和标记物可包括具有与有机薄膜中的分子上的另一个官能团反应的官能团的多肽。合适的亲和标记物包括抗生物素蛋白和链霉亲和素。“衔接物”可以是直接或间接将亲和标记物连接到柱上的物质。在一些实施方式中，衔接物可在亲和标记物与俘获剂之间提供间接或直接的连接。或者或此外，衔接物可在柱与亲和标记物或俘获剂之间提供间接或直接的连接。所述俘获剂较佳能俘获液体样品中的蛋白质。在另外一些实施方式中，衔接物可直接结合到柱上，或者与柱上的层直接结合，该衔接物还能与如液体样品中的分析物之类的成分结合。合适的衔接物的例子是生物素。在美国专利申请第09/115,455号、第09/353,215号和第09/353,555号中描述了有机薄膜、亲和标记物、衔接物和俘获剂的例子，为了所有的目的，这些申请的全部内容都参考结合于此，这些申请都转让给与本申请相同的受让人。这些美国专利申请描述了可用在本发明的柱上的各种层结构。
亲和标记物的使用有好几个优点。例如，亲和标记物可促进蛋白质与底部有机薄膜的结合或反应。例如，蛋白质可以以不需要对其稳定性或功能不利的苛刻反应条件的方式被固定。
可采用任何合适的方法形成亲和结构和它们的次层，例如化学吸附、物理吸附或化学选择性连接法。次层的物质可通过共价键或非共价键机制与其它次层物质、柱或柱上的层结合。
在柱上具有亲和结构的芯片结构的例子如图3和4所示。图3显示了具有凸起的样品表面的样品结构的截面。所示样品结构包括柱60。在柱60的顶部表面上是含有氧化物(如氧化硅)的间层61。可使用间层61将涂层62连接到柱60上。涂层62可含有另一种氧化物，如氧化钛。在涂层62上是亲和结构69。亲和结构69可包括具有有机分子(如聚赖氨酸或聚乙二醇)的单层64。在一些实施方式中，单层64中的分子是线性分子，它们的取向一般与涂层62的表面垂直或者成一定角度。单层64中的分子在其两端都具有可与其它分子连接的官能团。包括第一衔接分子65(如生物素)、亲和标记物66(如抗生物素蛋白或链霉亲和素)、第二衔接分子67(如生物素)和俘获剂68(如抗体)在内的一组分子连接在一起。这组分子结合到单层64上。在这个例子中，俘获剂68用于接受和俘获存在于柱60上的液体样品中的分析物。为简单起见，在图3中仅显示一组分子。但是，应理解，在本发明的实施方式中，在单层64上可存在许多这样的分子组。
图3显示的实施方式具有一亲和结构，该结构具有若干层次层。本发明实施方式中使用的亲和结构可包括比图3多些或少些的次层。例如，图4显示另一样品结构的截面，其亲和结构具有较少的次层。图4显示的结构包括柱70。在柱70的顶部表面上有个包含某种材料如二氧化硅的间层71。在间层71上可有个含例如金属氧化物(如氧化钛)的涂层72。在涂层72上可有个亲和结构78。亲和结构78可包括单层73、亲和标记物74和衔接分子75。亲和标记物74可存在于单层73上，并可将衔接分子75连接到单层73上。而衔接分子75可将分析物76(如蛋白质)结合到亲和标记物74上。
亲和结构的一些部分将样品表面与柱的顶部表面隔开。如上所述，当蛋白质与某些固体表面接触时会失活。该亲和结构可起柱和液体样品中要被俘获的任何成分之间屏障的作用。这会减少柱的顶部表面使柱上的液体样品中的蛋白质失活的可能性。例如，如图3和4所示，结合的分析物76和结合的俘获剂68不太可能与固体表面(如涂层62、72的固体表面)接触。结果，亲和结构69、78的存在使敏感分子(如蛋白质)由于与固体表面接触而受到不利影响的可能性减少。为了进一步减少这种可能性，亲和结构的材料中可含有不太可能使蛋白质失活的物质。
柱可以阵列的形式存在于芯片的基底上。图5显示了柱的阵列的例子。柱的阵列可以规则或不规则。例如，该阵列可具有均匀排列的柱子，形成规则的柱阵列。阵列中柱的密度可变化。例如，柱的密度可以约为25根/平方厘米或更大(如10,000或100,000根/cm2或更大)。虽然芯片可具有任何合适数目的柱，但是，在一些实施方式中，每块芯片的柱的数目可以大于10、100或1000。柱距(即相邻柱的中心到中心的距离)可以为500微米或更近(如150微米)。
图6(a)-6(b)显示一些柱的实施方式的截面。图6(a)显示与基底22形成一个整体的一些柱24。这这类实施方式中，基底22可由与柱24相同的材料组成。图6(b)显示存在于基底22上的柱24。柱24可包括如多孔的物质，如水凝胶物质。在本发明的实施方式中，柱的全部或一部分或若干部分的孔隙度可相似或不同(即可具有相同或不同的孔隙度)。例如，柱内的不同层可以是多孔的，并可具有不同的特性。使用了多孔材料，液体样品可通过该多孔材料，这样，柱24可容纳比没有孔的柱数量更多的液体样品。结果，与具有类似截面尺寸的无孔柱相比，多孔柱中可容纳更多的液体样品。例如，如果该液体样品含有荧光物质，则与无孔柱的情况相比，会有更多的荧光物质被柱保留。与可能仅在柱的顶部表面上存在荧光物质的无孔柱相比，多孔柱中增加的荧光物质的量产生了较高质量的信号(如较强的信号)。
其它合适的柱形状显示在图6(c)到6(k)中。图6(i)的实施方式包括在柱的顶部上的凹地。在此实施方式中，样品表面可位于该柱的最高部分下面。
图6(j)和6(k)显示了具有凹入部分的柱。在图6(j)的实施方式中，柱410、420各自具有两个不凹入的部分400和402，400部分接近顶部，402部分接近底部。在这个例子中，两个不凹入部分400、402的侧面基本上与柱的顶部表面406垂直。凹入部分404位于两个不凹入部分400、402之间。各柱的几何形状在凹入部分404开始和结束处具有陡峭的变化。可采用如反应性离子蚀刻法形成凹入部分400、402。图6(k)显示具有在其顶部表面开始、在其底部表面终止的凹入的侧面的柱。
使用具有凹入部分和陡峭结构变化的柱是有利的。例如，通过给柱提供凹入的部分，在相邻的柱之间的区域可提供更空的空间。例如，试看图6(j)，相邻柱410、420之间的体积V可用来容纳可能从柱410、420的样品表面中流出的任何液体样品。具有凹入部分的相邻的柱410、420之间的体积V大于具有基本上平行侧面的相邻柱之间的体积(例如可比较图6(a)显示的柱)。结果，产生了更大的空间来容纳可能未留意地从柱的样品表面上流出的液体。而且，图6(j)所示的柱410的上部非凹入部分400具有两个形状上突出的边缘部分E1、E2。如下文中将进行的进一步描述，当使用具有两个陡峭形状变化的柱〔如图6(j)所示〕时，而这些形状变化与具有协作性结构的流体通道的分配器一同使用时，它们可形成两个被动的阀门。这两个被动阀门有助于阻止液体样品沿柱410、420的侧面向下流动。此外，如果液体样品流出柱上的样品表面，柱的凹入表面可提供液体样品向内流动并远离相邻样品表面的通道。这也减少了相邻样品表面之间液体交叉污染的可能性。
在一些实施方式中，还在芯片的柱中提供流体通道。例如，图6(1)显示基底290上的柱299。流体通道294贯穿着基底290和柱299。流体292(如气体)可通过该流体通道294到达柱299上的样品表面，从这些样品表面上移走物质。可在柱299中的流体通道294的上方放置具有相应孔穴的覆盖芯片291，使这些孔穴在这些样品表面的上方。气体可经过流体通道294流出来，将柱299上部表面上经处理的样品295携带到分析仪器(如质谱仪)中。
在使用图6(l)所示的装置的典型方法中，来自分配器(图中未示)的液体可与样品芯片的柱上的样品表面接触。该液体可对柱的样品表面上的物质进行处理。例如，该液体可含有处理样品表面上蛋白质的试剂。在处理后，将芯片与分配器分离，再将覆盖芯片291放置在具有柱299的样品芯片上。覆盖芯片291的各个孔穴分别位于各个样品表面上方，令气体流过贯穿柱299的流体通道294。该气体将经处理的物质从样品表面上移去，并经过覆盖芯片291中的孔穴，携带到分析仪器(如质谱仪)中。
图6(l)所示的样品芯片可以其它方式使用。例如，在本发明的其它实施方式中，液体也可向上通过流体通道294，存放在样品芯片的样品表面上(即在柱上)。在另外其它的实施方式中，可使用流体通道294来保持样品表面中的成分水合。可以使用水合用的气体或液体(如水)通过流体通道294，以保持样品表面上的任何成分水合。例如，保持了样品表面上的蛋白质处于水合状态，这些蛋白质就不太可能变性。在一些实施方式中，可将流体通道294连接于柱的次层多孔区域，将其用作如液体储存器，以便向样品表面提供液体。
可以任何合适的方式并使用任何合适的材料制造芯片的柱。例如，可采用压花、蚀刻或模制方法在芯片的基底上形成柱。例如，在硅基材上的要形成柱顶部表面上的部位用光致抗蚀剂形成图案。然后可进行例如深反应性离子蚀刻，在该硅基材上蚀刻出深的轮廓从而形成许多个柱。调整处理参数(如反应性离子蚀刻法中使用的离子能量)可修改柱的侧面轮廓。如果需要，可使用如疏水物质之类的材料涂布所形成的柱的侧面，此时使用光致抗蚀剂覆盖柱的顶部表面。在涂布以后，可将光致抗蚀剂从柱的顶部表面上除去。制造柱的方法在半导体和MEMS(微电子机械系统)工业中是周知的。II.装置
本发明的其它实施方式涉及流体装置。本发明实施方式的流体装置可包括一个样品芯片和可在该芯片的样品表面上分配一份或多份流体的分配器。在一些实施方式中，可向分配器的一些流体通道提供许多股液体。向不同的流体通道提供的液体可以相同，也可以不同，可含有相同或不同的成分。例如，各个流体通道中的各种液体可含有要检测的不同的分析物。在另一例子中，各个流体通道中的液体可含有将被连接到样品芯片的柱上的不同俘获剂。该分配器可平行地向样品表面提供液体。
在装置中用的芯片可以与先前所述的芯片相同或不同。例如，装置中的芯片可包括具有凸起的样品表面的柱的结构。
分配器可具有任何合适的特征，在要将液体分配到样品芯片上时，它可放置在样品芯片上。可以对液体施加压力来分配液体。为了控制液体流动，发生器可具有被动或主动的阀门。
主动的液体阀门在本领域中是周知的。这些阀门通过主动改变一个物理参数控制液体的流动或位置。一些例子如下：1)热或光改变聚合物的亲液体特性，可用来控制液体的位置；2)可使用电势诱导电动流动；3)可使用MEMS结构阻断或开启流体通道；4)通道中磁性颗粒或特征的移动可影响液体的行为。
在一些实施方式中，分配器的每个流体通道至少具有一个被动阀门。较佳的是，分配器包括许多个注口。这许多个注口可基本上同时向柱的不同的样品表面提供含有不同的成分的不同液体。例如，如果在芯片上有100个样品表面的阵列，则分配器可具有100个样品注口，其排列图案与该样品表面的阵列类似。在其它实施方式中，分配器可具有向串联的不同样品表面提供液体的一个或多个注口。可在本发明的实施方式中使用的分配器的例子包括环-针分配器、微移液管、毛细分配器、墨水喷射分配器、水凝胶冲压机以及有被动阀门的分配器。在一些实施方式中，分配器可以是具有许多个流体通道的芯片的形式。在这些实施方式中，各个流体通道可具有在分配器芯片的底部表面终止的终端。分配器中的流体通道的尺寸可改变。例如，分配器中流体通道的截面尺寸可约为1.0-500微米(如，约为1.0-100微米)。
可采用本领域已知的任何合适方法制造用于本发明实施方式中的分配器。例如，可采用3-D立体平板印刷术、机械钻孔、离子蚀刻或反应性离子蚀刻的方法制造分配器。
在一些装置的实施方式中，芯片的样品表面可以与分配器中的流体通道在结构上协作性地配合。样品结构和它们的对应的样品表面可与流体通道对准。对准后，样品表面可位于流体通道内，或者位于流体通道的端口。然后流体通道内的液体可与结构的样品表面接触。例如，可对流体通道内的液体施加压力(如由气体压力、电泳力或电致润湿(electrowetting)力产生)，使液体在流体通道内流动并与样品表面接触。在其它实施方式中，样品表面与流体通道内液体之间的距离可以减少，直到相互接触。芯片和/或分配器可相互向对方移动，以减少样品表面与流体通道内液体的间距。在这些实施方式中，可对流体通道内的液体施加或不施加压力。
分配器中的流体通道可作为反应室(即相互作用室)，这些反应室可分别为不同的相互作用，如反应或结合事件提供空间。各样品表面和相应的流体通道的壁可形成一个反应室。在典型的装置中，各个独立的反应室中可发生不同的事件(如不同的反应或结合事件)。在其它实施方式中，不同的反应室中可发生相同类型的事件。
举例而言，分配器可向芯片结构的样品表面提供液体。液体可含有可与结合于芯片的样品表面的分子发生或不发生相互作用的分子。首先，含有样品表面的样品结构可与流体通道对准。对准后，可将样品表面插入流体通道中，或者使它们位于这些通道口的附近。而样品表面在这些流体通道的内部或者其口的附近，分配器流体通道内的液体流出并与样品表面接触。这使得结合于样品表面的分子和液体中的分子在几乎密闭的环境中反应或相互作用。可在使样品表面上的液体样品最少暴露杂气态环境(如空气)中的情况下发生相互作用或反应。结果减少了液体样品蒸发的可能性。过了预定时间后，可从流体通道中撤出样品表面，和/或芯片与分配器可相互分开。然后可清洗芯片的样品表面。反应或相互作用的产物可留在样品表面上。然后可分析样品表面上的产物，以确定例如是否发生了反应。或者或此外，可进一步处理样品表面上的产物，或者可将它们从芯片中分离出来，然后转移到样品表面的下游，供进一步的处理或分析之用。在其它实施方式中，样品表面上的产物可以是用于俘获液体中分析物的俘获剂。
本发明的实施方式可用来将含有俘获剂、分析物等的液体转移到芯片的样品表面上，在此过程中不形成液滴。例如，当液体从分配器转移到芯片上时，不需要通过气态的环境。这使得产生大的表面积/体积比的液体体积最少。在本发明的实施方式中，小体积的液体可转移到芯片上，并于其上进行处理，使转移液体中的成分改变(如蛋白质变性)最小化。
可结合图7-9描述装置的一些实施方式。图7显示分配器110，图8显示芯片105。芯片105在其基底105a上具有许多个柱101。柱101具有顶部表面103和侧面104。样品表面103相对于基底105a的非样品表面凸起。
分配器110包括具有最少一个流体通道112的本体111，该通道位于该本体之内。在这个例子中，流体通道112基本上是垂直的。如上所述，流体通道112可起在其中发生化学或生物反应或相互作用的反应室的作用。至少一部分流体通道112的取向是相对于分配器110的本体111形成的x-y平面的z方向。在这个例子中，图7中所示的流体通道112是垂直的，具有一个在本体111的上表面终止的端口和一个在本体111的下表面终止的端口。
在分配器的其它实施方式中，流体通道112可具有水平和垂直的部分。例如，流体通道的一端可从本体的上表面开始，然后可水平通过本体的上表面。在本体的某个预定点，流体通道的取向由水平变为垂直，最后在分配器本体的下表面终止。虽然分配器中流体通道112的数目与图7和8所示装置中柱101的数目相等，但是，流体通道的数目和柱的数目在其它实施方式中可以不同。
可使用影响流体通道112中液体的行为(如润湿)的各种物质来涂布限定流体通道112的壁以及分配器110的底表面113。例如，可使用增加或减少流体通道壁与流体通道内液体之间相互作用的材料涂布该流体通道壁。例如，限定流体通道12的壁可使用疏水的材料涂布。例如，如果蛋白质与疏水的表面接触，则与非疏水表面接触相比，其变性的可能性较小。
分配器110中的流体通道112的结构可协作性地便于接受柱101。例如，如图8所示，芯片105的柱101可插入分配器110本体的流体通道112中。在这方面，分配器110中各流体通道112的轴向截面面积可大于柱101的轴向截面面积。当柱101被插入分配器110中的流体通道112内后，柱101的样品表面103可存在于相应的流体通道112内。由流体通道112和柱101的顶部表面103所限定的体积可以是反应发生的反应室。
芯片105和分配器110可各自具有一个或多个对准的部件，使得它们可相互对准，并使柱可对准流体通道。对准部分可以是对准标志或对准结构。代表性的对准结构例如可以是针和对应的孔。例如在芯片105的边上可有一根或多根针(图中未示)，它比柱101长。这些针可插入位于分配器110边上的对应孔(图中未示)，因而将柱101与流体通道对准。对准部件可以是光学的、机械的或磁性的。例如在有些实施方式中，对准部件可以是高纵横比的线性通道，该通道当例如芯片和分配器已操作上对准时，允许光通过。例如，当芯片和分配器在操作上对准时，也可以是一个磁性区域在检测器中发生一个信号。
装置可用来进行各种检测。例如，生物分子如蛋白质可结合于柱101的顶部表面103。然后可让柱101对准分配器110的流体通道112，使含有不同潜在候选药物的液体通过不同的垂直流体通道112，流到柱101的样品表面上。在柱101和流体通道112形成的反应室中可发生不同候选药物和蛋白质之间的潜在相互作用或反应。可维持一段预定的时间，使任何反应或相互作用发生。在有些实施方式中，时间可以是1分钟或更多。在其它实施方式中，花费的时间可以超过30分钟或更长。在反应或相互作用发生后，让芯片105和分配器110相互分开。在将芯片105从分配器110中分离出来后，在其顶部表而103上会存在分散的液滴样品。然后，可对柱101的样品表面103进行清洗。然后对样品表面103进行分析，以确定这些表面上是否有任何潜在的候选药物与其上面的蛋白质进行了结合。为有助于鉴别候选药物，在将它们存放于样品表面103上之前，可对它们加以不同的荧光标记物结合之。
在另一实施方式中，流体通道112中的液体可含有会结合到柱101的顶部表面的俘获剂。柱101可移动进入流体通道112中，与流体通道的内壁形成小的反应室，从而使得液体中的分子获得反应或结合的机会(例如不在柱上留下明显的液体存放物)。或者，可将液体存放在柱101上，因而其中的俘获剂可结合于柱101的顶部表面103。然后可将分配器110和芯片105分离，可将结合于顶部表面的俘获剂去俘获分析物供分析之用。
装置可包括一个或多个被动阀门。被动阀门是使用当毛细的或小的通道的特征发生变化(例如当毛细通道截面突然变化，或者当限定流体通道的结构的材料突然变化)时发生的毛细压力屏障，使液体的流动停止在毛细管的内壁或端口。在下述文献中描述到被动阀门：P.F.Man等人，“微制造的毛细管驱动的停止阀门和样品注射器”(“Microfabricated Capillary-Driven Stop Valve and Sample Injector”，IEEE 11th Annual Int.MEMS Workshop，Santa Clara，California，1999年9月，第45-50页)；M.R.McNeely等人，“疏水微流体学”(“Hydrophobic Microfluidics”，SPIE Conf.on Microfluidic Devices and Systems II，Santa Clara，California，1999年9月，第3877卷，第210-220页)。为了所有的目的，这些出版物的内容都参考结合于此。被动阀门与使用物理障碍物完全封堵流体通道的主动阀门不同。
在一个使用有被动阀门的装置的阐述性例子中，芯片的结构可被插入分配器中对应的流体通道内。各流体通道中可有一个、两个或三个乃至多个被动阀门。例如，各流体通道可具有由流体通道在几何形状上的突然改变形成的被动阀门。例如，流体通道的壁可形成一台阶式结构。当液体在预定压力下遇到该台阶式结构时，该液体的流动停止。
当含有样品表面的结构存在于流体通道内或者在其端口时，也可形成被动阀门。例如，可将柱插入流体通道内，这样在该流体通道内的柱的侧面与环绕该柱的该流体通道壁之间就存在一空间。流体通道中有柱存在的那部分可具有环状结构。当液体流向柱，该流体通道的几何形状由圆柱形变为环形。在一预定的压力，液体在这个几何形状改变处停止流动。使液体流过此几何形状改变处还需要额外的压力。可以施加不同的压力，使液体流过流体通道中的各个阀门。例如，可给流体通道中的流体施加两个不同大小的压力，使该液体先后流过两个不同的被动阀门。
在具有使用了一个或多个被动阀门的分配器的装置的一个特殊例子中，包括柱的芯片与含有许多个流体通道的分配器一起使用。可将柱插入流体通道内，芯片可与分配器接触。在插入之前或之后，先给流体通道内的液体施加第一压力，将该液体样品推向(但基本上不通过)第一被动阀门。然后给该液体样品施加第二压力，将其推过所述第一阀门，以便该液体与柱接触。此时液体样品没有通过第二被动阀门，这个阀门由柱和通道壁限定。在流体通道内的液体与样品表面接触后，施加给该液体的压力就减小。然后，让分配器和芯片相互分离，使样品表面与流体通道内液体的主体分开。在此步骤中，从流体通道内撤出柱，而在样品表面上仍留有液体样品。柱从流体通道内的撤出可使可能在样品表面上发生的所有事件都停止。但在将柱撤出流体通道后，反应仍可能发生，只是在进行清洗步骤后反应才停止。液体样品被转移到样品表面上后，蒸发和空气液体界面形成之类的过程对液体样品中成分的不利影响很少，或者没有。残留在样品表面上的溶剂或物质可漂洗除去，留下所需的成分。
在其它实施方式中，可将所述结构插入流体通道中，直至与各自通道内的液体接触。在这些实施方式中，不需要为了使流体通道内的液体与所述结构的样品表面接触而向其额外施加压力。
本发明实施方式的分配器具有很多优点。例如，与常规的环针式分配器不同，本发明的实施方式可将许多股液体并联地传送给样品表面。例如，在本发明的实施方式中，可使用10,000个或更多个流体通道分配10,000份液体样品。相比而言，常规的环针式分配器每个装置仅具有约30个环针组合。同样，与可能和样品表面物质接触从而可能损坏分配器和样品表面的毛细针式分配器不同，本发明许多实施方式的分配器都不与样品表面接触。而且，与许多常规的分配器不同，本发明实施方式的装置可减少形成空气液体界面的可能性，因为在将液体从分配器转移到芯片时不形成液滴。由于液滴的体积变得较小，所以该液滴的表面积/体积比变大，结果会导致要被转移到样品表面的液体中的分子与该液滴的空气液体界面产生相互作用。在本发明的实施方式中，不需形成液滴，因而使具有气体/液体界面而表面积/体积比高的液体样品形成得最少。
可结合图10-14描述使用被动阀门的装置的具体例子。试看图10和11，图中液体270装在分配器118的流体通道112中。分配器第一部分120(a)可是亲水材料，分配器第二部分120(b)可是疏水材料。然后，将流体通道112对准芯片100基底105上的柱101，并将柱101插入流体通道112中。如图11所示，当柱101被插入流体通道112内后，分配器110和芯片100相互接触。在将柱101插入流体通道112之前或之后，向液体270施加第一压力。所述第一压力可大于大气压。液体270流向流体通道112内限定的第一被动阀门114，但并未流过。该被动阀门114可由流体通道112截面的突然改变形成。或者或此外，被动阀门114可因流体通道壁材料的突然变化(如由亲水的材料变为疏水的材料)而形成。不论被动阀门114采取何种具体的形式，都能阻止液体270在压力P1的作用下流出流体通道112。
试看图12，在柱101插入流体通道112后，可对液体270施加压力P2。压力P2可大于样品P1。施加的压力P2使液体270流过第一被动阀门114，流到柱101顶部表面103的材料上，并流到由柱101的顶部表面103和流体通道112的环绕着的壁所限定的第二被动阀门115。
试看图13，在接近柱101顶部表面103的流体通道区域109处的几何形状发生突然变化。在此例子中，流体通道112的这个区域109由于柱101存在的缘故而呈环形。液体270与柱101顶部表面103上的物质发生反应。液体270和其中的成分也就是置于柱101的顶部表面103上。
在液体270存在于柱101的顶部表面103上后，大部分液体270可与柱101分离。例如，试看图14，对液体270施加小于压力P2的压力(如小于大气压)，这样，液体270的主体部分向上流，而在柱101上留下一小部分。在其它实施方式中，可使芯片105和分配器110相互分开，使液体270的主体部分与存放在柱101上的小部分液体分开。可从流体通道112内撤出柱101，此时液体270的主体部分仍留在分离的分配器110的流体通道112内。在一些实施方式中，柱101与流体通道112的分离可使液体与柱101顶部表面上的任何物质之间的相互作用停止。在这些实施方式中，不需要用小于压力P2的压力使大部分液体270与柱101分离。在分配器110与芯片分离后，可用另外一种液体漂洗或冲洗柱11的顶部表面。此漂洗或冲洗步骤可使液体与柱101顶部表面上的任何物质之间的任何相互作用停止，如果芯片105与分配器110的先前分离并未使这些相互作用停止的话。
图15显示具有含一个被动阀门的分配器的装置的实施方式。分配器110具有流体通道112，该通道具有与第二通道部分112b连通的第一通道部分112a。第一通道部分112a比通道部分112b宽。在此例子中，第一通道部分112a和第二通道部分112b都在肩部113位置终止，该肩部形成了第一通道部分112a和第二通道部分112b之间的限制区域。该限制区域(即是防止液体270流动的防止性手段)起到被动阀门114的作用。通道112的内壁可具有疏水表面230。柱101的顶部表面103可以是亲水表面234。
在图15所示的实施方式中，可以用与图10-14所示方法相同或不同的方式将液体270存放在柱101上。例如，将柱101插入或放在分配器110的流体通道112的端口(例如，恰好在流体通道的端口或者刚好在该流体通道端口的外边)。在将液体放到柱101上的过程中，分配器110可与芯片105接触或者不接触。当液体270的流动在第一被动阀门处停止时，液体270可处于压力P1的作用之下。接着给液体270施加大于第一压力P1的第二压力P2，使液体270通过第一阀门114，直至与位于流体通道112内的柱101的亲水表面234接触。柱101的上部和环绕着的流体通道112可形成第二限制区域，即第二被动阀门。或者，柱101顶部表面103上的亲水表面234与第二通道部分112b的壁以及柱101侧面104上的疏水表面230一起起到第二被动阀门的作用。在上述这两个例子中，液体270的流动在柱101的上表面停止。芯片基底105a的顶部表面也可以是疏水表面230。分配器110的底部表面也可以是疏水表面230。
可采用任何合适的方法制造亲水表面234，并可使用任何合适的材料。例如，可使用氧化硅(如SiO2)和以亲水基团(如OH或COON)为末端的聚合物来制造亲水表面234。可采用美国专利申请第09/115,397号公开的方法制造柱101的顶部上的亲水表面234，该申请被转让给与本申请相同的受让人，本文将其完整参考纳入。
图16显示另一装置的实施方式。这个实施方式与图15所示的实施方式类似。但是，在这个例子中，第二通道部分112a位于第一通道部分112a的顶部之上，液体在进入第一通道部分112a之前先通过第二通道部分112b。此例子中通道112的壁具有亲水表面234。向液体270施加第一压力P1，使液体270流过第二通道部分112b，但并未流过第一被动阀门240。在图16中，突然的截面扩大限定了第一被动阀门240。这个突然的扩大是流体通道112的宽度瞬间增大，此时形成了肩部113。接着给液体270施加可大于第一压力P1的第二压力P2，将液体270推过并推出第一被动阀门240，直到该液体与柱101的亲水表面234接触。当柱位于通道112内时，液体270遇到由柱101限定的限制区域。这个限制区域可起到第二被动阀门的作用。或者或此外，顶部表面103上和第一通道部分112a内壁上的亲水表面234与芯片105柱上的疏水表面230(包括柱101的侧面104)一起可起到第二被动阀门的作用。该限制阻止了液体270流出流体通道112并流到芯片105的柱上。
图17(a)到17(d)显示了包括具有含凹入侧面的柱的芯片的装置实施方式的截面。可结合图17(a)到17(d)描述可将液体样品存放到柱的样品表面上的一系列步骤。
图17(a)显示芯片基底320上的柱322。柱322包括样品表面322(a)和包括位于上部非凹入部分和下部非凹入部分之间的凹入部分322(b)的侧面。第一边缘部分322(c)和第二边缘部分322(d)限定着该上部不凹入部分。分配器301位于该芯片上方，分配器301中的流体通道341对准于柱322并位于其上方。液体340存在于流体通道341中，台阶式结构303阻止着液体340流到柱322。所述台阶式结构303可起到使液体在压力P1作用下停止流动的第一被动阀门的作用。
图17(b)显示了液体340与柱322样品表面322(a)的接触。在这个例子中，给液体340施加压力P2，使它流过分配器301的台阶式结构303。此例中的压力P2大于压力P1。在压力P2的作用下，液体340可流动，直到它遇到所述上部非凹入部分的边缘表面322(c)、322(d)。如图17(b)所示，液体340的流动可在柱的上部边缘322(c)处停止。边缘322(c)和限定流体通道341的壁的一部分可形成第二被动阀门，该阀门使液体340在压力P2的作用下停止流过边缘322(c)。
或者或此外，如图17(c)所示，当向液体340施加压力P3时，它的流动可在柱322的上部非凹入部分的底部边缘322(d)处停止。边缘322(d)和环绕的壁可形成第三被动阀门，此阀门使液体340不致流过边缘322(d)。压力P3可大于压力P1和P2。虽然给图17(b)和17(c)所示的例子中的液体340施加压力，但是在其它实施方式中，不需要为使液体340与柱322的样品表面322(a)接触而给它施加较高的压力。例如，柱322和/或分配器301可相互移动，直到它们相互接触。因此，在一些实施方式中，不需要给液体340施加额外的压力即可使样品表面和流体通道内的液体相互接触。
有利的是，图17(b)和17(c)中显示的柱322在位于流体通道内时，形成两个接近其上部的被动阀门。使用了两个被动阀门取代一个被动阀门而使液体停止在柱322的顶部的做法，有助于确保大量的液体340不沿着柱322的侧面流下。液体340沿着柱322的侧面的流动的情况被进一步最小化，并且液体样品流到邻近样品表面的可能性也被最小化。这进一步减少了不同样品表面上样品之间交叉污染的可能性。
试看图17(d)，在液体340与柱322的样品表面322(a)接触之后，液体340的部分327可存放在样品表面322(a)上，而液体340的大部分是与该样品表面分离的。这可以通过对液体340施加一较小压力做到。例如，可给液体340施加可小于压力P2和P3的压力P4。此较低的压力使得液体340向上流到流体通道341中。或者或此外，通过使芯片和/或分配器相互离开而使分配器301和芯片相互分离。如果液体样品的部分326没有存放在样品表面上，则它可沿柱302的侧面向下流动而不会流到邻近柱333的样品表面327上。由此而使相邻表面样品之间的交叉污染最小化。
用于本发明实施方式的分配器可以是任何形式。例如，图18-23显示各种类型分配器各部分的截面。图18显示与喷墨机(微滴分配器)类似的能分发液滴的注口。图19显示用于将液体分发到柱上的金属针。图21和23显示具有颈801的分配器。颈801可对应于流体通道的端口，并可用来穿透样品表面上的液滴的外表面。可通过该分配器的颈部传送液体样品，并将样品传送到液滴的内部。这使得分配器中的液体与空气的接触最小化。颈801还可用作使分配器中相邻流体通道内的液体之间交叉污染最小化的屏障。
如图18、19和23所示，在一些实施方式中，分配器的流体通道接近柱306那部分的截面面积可小于柱306的截面面积，以致柱306不能进入分配器的流体通道内。但是，如图22以及先前许多图所示，分配器流体通道的部分可具有大于柱的截面面积，这样柱就可以插入流体通道内而又能出来。
图24和25显示与包括长形柱132的芯片131一起使用的分配器130。分配器130包括长形的(如在x或y方向上)分配器注口133，这个注口与长形的柱132接合或协作。长形的注口133各具有一个可用来阻止相邻注口133之间交叉污染的颈。通道134被限定通道的壁135限定在芯片131上。分配器130在芯片131上时，芯片131的壁135可接触并支持着分配器130。
图26和27显示了具有一种特殊类型分配器的装置。可将这样的分配器称为液体寻址接引设备140(fluid addressing adaptor device 140)。该接引设备140可包括经由流路144与流体通道143(由壁160限定)连接的液体储存孔142。液体流路144在接引设备140中水平延伸。芯片158上的柱164可与限定流体通道143的底壁内的洞145对准，并插入。柱164的上部区域可伸入柱洞145中。与先前所所述的许多实施方式不同，通过流体通道143的液体可水平流动，并且由于柱164的顶部表面暴露于流动的液体中，所以该液体可与该顶部表面接触。不同的液体可从各自不同的储存孔142中流出。这些不同的液体可流过不同的流体通道143，并可与柱的顶部样品表面接触。在与柱164的样品表面接触后，在柱164的下游流动的液体可流到液体出口141。本发明的实施方式可使用微流动设备，如“芯片上实验室(lab on a chip)”型设备。
而且，分配器或另一设备可与其它外部设备如质谱仪一起使用。诸如此类的外部设备可用于分析样品表面上的反应或相互作用。这类外部设备可位于样品表面的下游。在与本文一同提交的(代理案卷号第020144-001510号)Paul Jedrzejewski等人的题为“微流动设备和方法”(“Microfluidic Devices and Methods”)的美国专利申请第＿＿号中进一步描述了具有这类外部设备的装置的使用。出于所有目的，本文将此申请完整地参考纳入，此申请也被转让给与本发明相同的受让人。
图28显示另一类型的分配器，可将其称为“抗干扰接合器”172。该抗干扰接合器172在其底面上可有许多个洞180。在一些实施方式中，该抗干扰接合器172可以是半透明的或全透明的。如图29所示，芯片170的柱178可插入洞180中，并可接近于芯片170。接合器172可包括呈流动室形式的流体通道和液体入口174以及液体出口176。流动室中有与芯片170的柱178的顶部样品表面接触的液体。流动室中的液体在水平方向上流动，并基本上同时与许多样品表面接触。通过使用流动孔接合器172，含有或不含有分析物的液体可被快速地注入多个样品表面上。分析物与柱178的侧面的非特异性接合由于液体主要与柱178的顶部区域接触的缘故而被最小化。在柱178的样品表面与液体接触后，该抗干扰接合器170可保持与芯片170邻近，些时对样品表面上样品的特征进行检测。
可使用一些外部设备(图中未示)如光学仪器来检测流过室中的物质与柱178的顶部表面上的任何物质间的化学反应。例如，可给柱178的表面上的样品施加光信号180，然后检测反射信号，确定在该样品表面上是否发生了反应。
图31(a)显示装置的另一实施方式。试看图31(a)，这个实施方式包括具有基底192的芯片191，该基底上具有槽198，这些槽由支持物196隔开。许多个柱190存在于槽198的底面上。各个柱190的高度可基本上等于它们所处槽198的深度D。在其它实施方式中，这些柱的高度可小于它们所处槽的深度D。覆盖物194在芯片191的基底192上，槽198中可有诸如气体或液体之类的与柱190上的样品表面接触的流体。这个例子有两个槽，每个槽中可有不同的流体。在其它实施方式中，槽的数目可多于或少于两个。例如，在一些实施方式中，可有6个(或更多)槽，每个槽中有250根(或更多)根柱。
图31(b)显示图31(a)所示的装置实施方式的俯视图，图中限定槽198的侧壁以隐线表示。可通过槽198第一端的覆盖物194中的流体入口197(a)将流体注入。覆盖物194可认为是个分配器，因为流体被分配在柱190的样品表面上。然后，流体通过槽198到达另一端，流出覆盖物194的流体出口。在其它实施方式中，流体入口和/或流体出口可存在于基底192内。由于流体通过槽198，所以流体与柱190的顶部样品表面以及在这些样品表面上的所有物质接触。在流体与柱190的样品表面接触后，可对顶部样品表面进行分析，确定是否发生了相互作用或反应。可c在基底192上有或没有覆盖物194的情况下进行分析。
图31(a)和(b)所示的实施方式具有许多优点。例如，与先前所述的一些实施方式不同，芯片191上的柱190不需要与分配器中的洞对准。流体可导入柱190的顶部样品表面而不需准确的对准步骤。含有不同成分的液体或气体可基本上同时与许多个样品表面接触。因此，诸如检测之类的方法可使用如图31(a)和31(b)所示的那些实施方式快速进行。
在一个方法中可一起使用上述分配器/样品芯片的任何组合。例如，在一个示范性实施方式中，具有被动阀门的分配器(如图10-17所示)可用来将不同的俘获剂存放到样品芯片的柱的顶部表面上。在俘获剂结合到柱的顶部表面上后，可使用分配器(如图26-30所示)分配含有分析物的液体，使它们与结合于柱的顶部表面上的俘获剂接触。
在本文中使用的术语和说明是描述性而非限制性的，本文在使用这类术语和说明时，并不打算排除所示和所述的特征或其部分的等价内容图，应当认识到，在本发明所主张的范围内可作出各种改动。而且，在不偏离本发明范围的情况下，本发明任何实施方式的任何一个或多个特征可与本发明的任何其它实施方式的任何一个或多个其它特征结合。例如，在不偏离本发明范围的情况下，图2-6中任何具体描述的样品结构实施方式可与实施例8-31中所述的装置一起使用。

Claims (62)

1.一种芯片，其特征在于，它包括：
a)有非样品表面的基底；
b)至少一个结构，各结构包括柱和相对于上述非样品表面凸起的用于从分配器接受样品的样品表面。
2.如权利要求1所述的芯片，其特征在于，所述芯片包括许多个所述结构。
3.如权利要求2所述的芯片，其特征在于，所述许多个结构被排列成阵列。
4.如权利要求1所述的芯片，其特征在于，所述芯片包含硅、氧化硅、聚合物或玻璃中的至少一种。
5.如权利要求1所述的芯片，其特征在于，所述各结构在其柱上还含有金属、金属氧化物、聚合物或金。
6.如权利要求1所述的芯片，其特征在于，所述各结构在柱上具有亲和结构。
7.如权利要求1所述的芯片，其特征在于，所述各结构在柱上含有单层。
8.如权利要求1所述的芯片，其特征在于，所述芯片还含有样品，其中所述样品是液体样品。
9.如权利要求1所述的芯片，其特征在于，所述芯片还含有样品，其中，所述样品是液体样品，并且所述液体样品与所述样品表面相互作用。
10.如权利要求1所述的芯片，其特征在于，所述各结构的侧面是疏水的。
11.如权利要求1所述的芯片，其特征在于，疏水各结构的侧面是亲水的。
12.如权利要求1所述的芯片，其特征在于，所述柱包括凹入的部分。
13.如权利要求1所述的芯片，其特征在于，所述柱具有大于约0.25的纵横比。
14.如权利要求1所述的芯片，其特征在于，所述柱具有轴向延伸的流体通道。
15.如权利要求1所述的芯片，其特征在于，所述柱的宽度小于约1.0mm。
16.如权利要求1所述的芯片，其特征在于，所述基底还包括由壁和底部限定的槽，上述各结构从所述槽的底部开始延伸。
17.如权利要求1所述的芯片，其特征在于，所述基底还包括由壁和底部限定的槽，其中上述各结构从槽的底部开始延伸，其高度小于或等于该槽的深度。
18.如权利要求1所述的芯片，其特征在于，所述述非样品表面的特性不同于所述样品表面。
19.如权利要求1所述的芯片，其特征在于，所述非样品表面的特性与所述样品表面相同。
20.用于处理流体的装置，其特征在于，所述装置包括：
a)分配器，该分配器包括本体和限定在该本体中的至少一个流体通道，各流体通道用于将液体分配到一个或多个样品表面上；
b)芯片，它包括(i)有非样品表面的基底；(ii)至少一种结构，各结构包括柱和相对于上述非样品表面凸起的用于从分配器接受样品的样品表面。
21.如权利要求20所述的装置，其特征在于，所述各流体通道在结构上能协作性地接受所述芯片的一个或多个结构。
22.如权利要求20所述的装置，其特征在于，所述各流体通道包括被动阀门。
23.如权利要求20所述的装置，其特征在于，所述各各流体通道具有由第一通道部分和第二通道部分形成的被动阀门，所述第一通道部分比所述第二通道部分宽。
24.如权利要求23所述的装置，其特征在于，所述第一通道部分位于所述第二通道部分之上。
25.如权利要求20所述的装置，其特征在于，所述分配器是喷墨型分配器。
26.如权利要求20所述的装置，其特征在于，所述至少一个流体通道是水平的，并且其中所述芯片的结构可插入限定所述至少一个流体通道的底壁内的洞中。
27.如权利要求20所述的装置，其特征在于，所述基底还包括由壁和底部限定的槽，所述各结构从该槽的底部开始延伸，并且其高度小于或等于该槽的深度。
28.一种处理液体的方法，该方法包括：
a)给分配器中的流体通道提供液体；
b)将该液体分配到芯片基底上的一个或多个结构中，其中，各结构包括柱和相对于非样品表面凸起的样品表面。
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述分配器中有许多个流体通道，所述提供液体步骤包括：
将许多股液体提供给所述分配器内许多个流体通道中的各个流体通道。
30.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述分配器中有许多个流体通道，所述提供液体的步骤包括：
将许多股含有不同成分的不同液体提供给所述分配器内许多个流体通道中的各个流体通道。
31.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述不同成分是各自不同的分析物或不同的俘获剂。
32.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述液体含有试剂。
33.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述分配器中有许多个流体通道，所述提供液体的步骤包括，将许多股含有不同成分的液体提供给许多个流体通道中的各个流体通道，该方法还包括：
使所述不同的成分与所述样品表面结合。
34.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述分配器包括许多个流体通道，所述提供液体的步骤包括，将许多股液体提供给许多个流体通道中的各个流体通道，其中，该方法还包括，在分配液体后，将许多股液体样品存放在所述芯片的各样品表面上。
35.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述分配器包括许多个流体通道，所述提供液体的步骤包括，将许多股液体提供给许多个流体通道中的各个流体通道，其中，所述分配步骤包括：
向所述分配器流体通道内的许多股液体施加第一压力，将所述液体推到所述流体通道内的第一被动阀门；
将所述芯片的一个或多个样品表面置于所述流体通道内或在其端口，并使所述分配器和芯片配合；
向所述流体通道内的许多股液体施加第二压力，将这些液体推过所述第一被动阀门，使其与所述样品表面接触，所述第二压力大于所述第一压力；
向所述流体通道内的许多股液体施加第三压力，所述第三压力小于所述第二压力。
36.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述分配步骤进行时不形成液滴。
37.一种处理液体的方法，其特征在于，所述方法包括：
a)将许多股液体分别提供给分配器中的各个流体通道，其中，各个流体通道包括被动阀门，各液体在各流体通道中的流动在该被动阀门处停止；
b)将许多个结构的样品表面对准许多个流体通道，其中各个结构包括柱；
c)当样品表面在流体通道的端口中或者被置于流体通道的端口时，使样品表面和流体通道中的液体接触。
38.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：
向所述流体通道内的液体施加压力，使所述液体通过所述被动阀门。
39.如权利要求37所述的方法，其特征在于，在不同流体通道内的所述液体含有各自不同的俘获剂。
40.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述各柱的纵横比大于约0.25。
41.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述结构存在于所述芯片中，之后所述方法还包括步骤d)：
使所述样品表面维持在所述流体通道内或端口处预定的时间；
然后将所述芯片和分配器分开。
42.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述结构存在于所述芯片中，流体通道内的所述液体含有各自不同的成分。
43.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述方法在进行步骤a)之前还包括：
使许多种俘获剂与所述各样品表面结合。
44.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在步骤c)后对所述样品表面上的样品进行分析。
45.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述方法还包括，在步骤c)后：
使用所存放的液体样品对所述样品表面上的物质进行处理；
将所述样品表面与分配器分开；
在所述那样样品表面上放置具有许多个流体通道的覆盖芯片，并使流体通道对准于样品表面；
将所述经处理的物质经过所述覆盖芯片内的流体通道转移到分析仪器中。
46.一种芯片，它包括：
a)有非样品表面的基底；
b)在该基底上排成阵列的许多个结构，各结构包括柱和相对于所述非样品表面凸起的样品表面，用于从分配器接受样品，以便该样品在所述样品表面上时对其进行处理或分析。
47.如权利要求46所述的芯片，其特征在于，所述芯片还包括结合于所述许多个样品表面的许多种蛋白质。
48.如权利要求46所述的芯片，其特征在于，所述芯片还包括存在于所述许多个样品表面上的许多份液体样品。
49.如权利要求46所述的芯片，其特征在于，所述各结构包括存在于柱上的亲和结构。
50.如权利要求46所述的芯片，其特征在于，所述柱和基底包含硅。
51.如权利要求46所述的芯片，其特征在于，所述各结构的侧面是疏水的。
52.一种装置，其特征在于，它包括：
a)芯片，它包括i)有非样品表面的基底和ii)在该基底上排成阵列的许多个结构，各结构包括柱和相对于所述非样品表面凸起的样品表面，用于接受要在其上进行处理或分析的样品；
b)包括许多个流体通道的分配器，各流体通道包括被动阀门。
53.如权利要求52所述的装置，其特征在于，当所述芯片的各个结构与所述分配器的各个流体通道对准时，所述各流体通道包括两个或多个被动阀门。
54.如权利要求52所述的装置，其特征在于，所述被动阀门由所述流体通道的几何形状的瞬时变化所限定。
55.如权利要求52所述的装置，其特征在于，限定所述流体通道的壁至少有一部分是疏水的。
56.如权利要求52所述的装置，其特征在于，限定所述流体通道的壁至少有一部分是亲水的。
57.如权利要求52所述的装置，其特征在于，所述各柱的纵横比约大于0.25。
58.如权利要求52所述的装置，其特征在于，所述各结构包括存在于所述柱上的亲和结构。
59.如权利要求52所述的装置，其特征在于，所述各结构包括存在于所述柱上的金属层或氧化物层。
60.如权利要求52所述的装置，其特征在于，所述柱的纵横比约大于1。
61.如权利要求52所述的装置，其特征在于，所述液体样品包含蛋白质。
62.如权利要求52所述的装置，其特征在于，所述柱含有硅。
63.如权利要求52所述的装置，其特征在于，所述分配器包括半透明或全透明的材料。
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Tseng From High Performance Protein Micro Chip Toward Ultra High Sensitive Single Molecule Nano Array

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