CN1416343A - 含羟基特窗酸的皮肤增白剂 - Google Patents

Abstract

皮肤增白剂包含α－羟基特窗酸或α－羟基特窗酸衍生物，在某些情况下，还含有对苯二酚、α－羟基酸如乙醇酸和抗坏血酸脂肪酸酯如抗坏血酸棕榈酸酯。

Description

含羟基特窗酸的皮肤增白剂

特此声明，本发明是联邦政府资助的研究，未经许可不得使用。

                        发明背景

发明领域

本发明涉及羟基特窗酸和/或羟基特窗酸衍生物单独或与其它成分如对苯二酚、乙醇酸和/或抗坏血酸棕榈酸酯结合在增白皮肤的组合物中的应用，以及使用该组合物的方法。

相关技术的描述

大量皮肤学组合物已建议用于增白皮肤，改善色素过度沉着性皮肤病，如雀斑、黑斑、浅褐斑和肝脏斑点的外观，和在艾迪生(黑斑)病、血色病、白癜风、花斑病、苯丙酮尿症等病症中出现的损伤，并/或用作化妆品。皮肤颜色主要由表皮细胞中黑色素的量决定，现在很多皮肤漂白剂要么破坏黑色素(主要通过破坏或分解黑色素颗粒)，要么抑制其形成(通常通过抑制酪氨酸酶、黑色素生物合成酶或黑素细胞的活性)，要么二者兼具。这些漂白剂中很多含有刺激性化学品，如过氧化物；酸或甲醛；或硫醇盐类物质，如谷胱甘肽、半胱氨酸、巯基琥珀酸、巯基右旋糖苷和巯基乙醇，这些物质具有异味使得含有它们的产品不受顾客的欢迎(这在Leverett和Dornoff的美国专利5,980,904、Dornoff等的专利5,747,006和Dornoff的专利6,077,503中有讨论，这些以及后面的参考文献在此引入作为参考)。

较为不严格的治疗方法还有其它不足之处。例如，在没有药方的情况下，已被美国消费者验证的对色素过度沉着唯一的治疗方法是局部敷用对苯二酚，它通过抑制黑素细胞起作用。但对苯二酚可被空气、光和酪氨酸酶本身氧化，这对含有它的制剂的保存期限以及它的生物有效度都有不利的影响。对苯二酚可使某些人产生炎症、红斑、过敏和刺激性反应，特别是在有明显效果之前需要延长治疗以使皮肤漂白而大量使用之后，并且它的氧化产品已引起皮肤刺激性反应并使色素沉着反弹(Kvalnes等的美国专利6,068,834)。已有人建议使用局部敷用类维生素A类和局部敷用皮质甾类作为减轻色素沉着物质，如激光治疗法和化学去除法，但这些方法得不到满意效果。最近提出的一种新的组合治疗法将全维甲酸和氟轻松与对苯二酚联合使用(Willis，I.，Skin & Supp.，Nov.2000，17-21)。也有人建议使用曲酸和熊果苷，但它们是次要的酪氨酸酶抑制剂且生物药效不高，因此，其功效令人失望。

进来提出的其它较为满意的组合物使用了天然物质，这在亚洲或欧洲的一些组合物中已经使用了上百年以漂白皮肤和皮肤部分，或增加皮肤的美感。这些天然物质包括柠檬、橙子、黄瓜、银杏、角豆、蔷薇果、老鹳草属植物、肉桂、甜甘牛至草、迷迭香、丁香、桑葚、甘草、熊莓和金虎尾提取液(同前)。这些天然产品中活性成分的差异有时限制了它们的有效性，特别是不同对象间的皮肤类型、颜色、年龄和健康状况有很大差异，这增加了调配建议用量和用法的困难。而且，混合物中的其它成分会引起敏感性皮肤的过敏反应。

人们期望有新的制剂出现，和/或改善当前已知皮肤增白剂效用的制剂。

                        发明概述

本发明的一个目的是提供增白皮肤的新的组合物和使用它们的方法。本发明的另一个目的是提供可用于增强已有皮肤增白剂和治疗方法效果的组合物。

本发明实现了这些目的，提供了增白皮肤的方法和组合物，它通过局部敷用α-羟基特窗酸和/或α-羟基特窗酸衍生物增白皮肤，制剂中通常含有皮肤可接受的载体。在很多实施方案中，α-羟基特窗酸活性成分和至少一种附加成分，如对苯二酚、α-羟基酸(如乙醇酸)和抗坏血酸脂肪酸酯(如抗坏血酸棕榈酸酯)联合敷用到皮肤上。一些优选实施方案只含有大约0.5wt％-25wt％的α-羟基特窗酸和/或羟基特窗酸衍生物，或其与对苯二酚、乙醇酸和/或抗坏血酸棕榈酸酯组合。

                        发明描述

本发明基于以下发现：α-羟基特窗酸，单独使用或与对苯二酚联合使用，在敷用到皮肤上时有明显的漂白作用，且无不良副作用。

在本发明的实施中，含有有效剂量以下物质的组合物被涂擦到皮肤上以增白皮肤：α-羟基特窗酸活性成分，即α-羟基特窗酸、其衍生物或它们的混合物。“增白”是指定性观察到的皮肤色素沉着的明显减轻，有时也指通过化验，如Melanoderm体外分析，定量测得的实验哺乳动物表皮细胞中黑色素形成的改变。α-羟基特窗酸(有时称2-羟基特窗酸)可看作是无支链的抗坏血酸；烯醇式，3，4-二羟基-2-(5H)呋喃酮，有如下结构式(结构式图例)。α-羟基特窗酸衍生物包括但不局限于酰化的α-羟基特窗酸衍生物，尤其是C₁-C₆(以下称“低级”)直链或支链烷基酯；羟基特窗酸盐，尤其是钠盐、钾盐和镁盐(以下合称“生理学可接受的盐”)；烷基衍生物，尤其是低级，或C₁-C₈烷基，即γ-(4-)位含有甲基、乙基和丙基的衍生物(有时分别称为特春酸、戊炔酸和己炔酸)，与它们的酯和盐，尤其是低级烷基酯和它们的生理学可接受的盐；脂环族衍生物，即含有位置相近便于成环的烷基支链的衍生物，尤其是γ-(4-)位被含有3-6个碳原子的烃环取代的衍生物；烷氧基衍生物，尤其是在分子的α-(2-)、β-(3-)或γ-(4-)位通过氧连接了低级烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基的衍生物等；芳基衍生物，尤其是γ-(4-)位含有苯基、苄基、甲苯基或苯乙基，和γ-(4-)位含取代的芳基，特别是卤代衍生物，如氯苯基或二氯苯基；它们的低级烷基酯和生理学可接受的盐；以及它们的混合物。为方便起见，在此所使用的术语“羟基特窗酸”包括α-羟基特窗酸本身或与其已知衍生物，如酯、盐等的组合。特别包含光学异构体和外消旋混合物，以及富含α-羟基特窗酸和/或其衍生物的天然维生素C混合物。

本发明典型组合物含有0.5wt％-25wt％的α-羟基特窗酸和/或其衍生物，优选2wt％-15wt％，更优选3wt％-10wt％。对于较轻的色素沉着病，可以在皮肤增白治疗后使用的遮光剂和防晒霜中加入较低浓度此类物质(后面将作详细讨论)，较高浓度则用于明显的色素沉着病。建议的含量还决定于组合物中使用的附加成分(后面将作详细讨论)与病人皮肤的颜色、类型和色素沉着的严重程度。一些实施方案中含有大约1wt％-10wt％的羟基特窗酸，优选大约2wt％-5wt％，更优选大约3wt％-4wt％；另一些实施方案中含有大约7wt％-25wt％的羟基特窗酸，优选大约10wt％-15wt％。但在实践中，为避免重复使用，合适的局部敷用药组成中至少含有3wt％-5wt％的羟基特窗酸，而它在很多实施方案中的含量大约是10％或更高。

正如前面总结的，本发明的增白组合物除含有羟基特窗酸外，还含有至少一种其它附加成分。附加成分包括但不局限于对苯二酚、α-羟基酸和抗坏血酸脂肪酸酯。很多实施方案中使用不止一种附加成分。特别优选的漂白剂除含有羟基特窗酸活性成分外，还含有对苯二酚(有时也称对二羟基苯或1，4-苯二醇)。通常对苯二酚的含量是大约0.25wt％-25wt％，优选大约1wt％-5wt％，更优选大约2wt％-4wt％。

在此所使用的术语“α-羟基酸”涉及并包括含有至少一个羟基和至少一个羰基的全部有机物，且至少一个羟基位于α-碳原子上。一般来讲，所述的有机物是含有至少一个羧基和在α-碳原子上有至少一个羟基的有机酸，也可含有其它基团，包括其它的羟基和羰基。优选α-羟基酸和/或α-羟基酸衍生物是体积不大、通常碳链含1-3个碳原子的有机物，以便它们很好地渗入皮肤，如美国专利5,965,618中第6部分4-29行所述。在实施时，优选乙醇酸和/或乳酸或它们的衍生物，乙醇酸更有效。Mashima等的美国专利5,262,153建议使用乳酸作皮肤增白剂。羟基酸浓度通常是大约1wt％-25wt％，优选大约2wt％-15wt％，更优选大约3wt％-10wt％。至于特窗酸成分，对急性病可使用较高浓度。例如，在一些实施方案中，使用的浓度可是大约8wt％-12wt％；在另一些实施方案中，浓度在3wt％-7wt％就足够了。本发明的有效组合物包括大约10％的羟基特窗酸、大约10％的乙醇酸和大约4％的对苯二酚。

在其它实施方案中，抗坏血酸(维生素C)的脂溶性脂肪酸酯可单独或与对苯二酚和α-羟基酸一起作为预备或额外的附加成分。优选更多的抗坏血酸抗氧化饱和脂肪酸酯，包括但不局限于抗坏血酸月桂酸酯、抗坏血酸豆蔻酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯和抗坏血酸山嵛酸酯。一个实施方案中使用了抗坏血酸棕榈酸酯。如在描述含有脂肪酸酯(如抗坏血酸硬脂酸酯)的方案时指出的，所述组合物包括含有大量该酯(如大量硬脂酸酯)。脂肪酸酯可利用硬油或硬脂或其馏分来制备，且可包含少量其它酯。例如，用菜籽油制备的抗坏血酸硬脂酸酯通常含有大约4％的抗坏血酸棕榈酸酯。本发明的一个优势在于，当使用抗坏血酸脂肪酸酯作为附加成分时，它们增强组合物的乳化性。抗坏血酸棕榈酸酯的常用浓度是大约0.25wt％-10wt％，优选大约2wt％-8wt％，更优选大约3wt％-5wt％。

但是，增白皮肤只需要有效剂量的活性成分，所以，一般通过载体将其敷用在皮肤表皮，尤其是活性成分可在其中完全溶解或有效溶解(如，作为乳液或微乳液)的载体。使用时，载体应是惰性的，表现在两个方面：不钝化或氧化活性成分或附加成分，且不对使用之的皮肤表面产生副作用。在本发明的一个优选方案中，羟基特窗酸与皮肤学可接受的载体或介质(如，乳液、膏剂、霜剂、油膏、涂膜剂等)混合使用，以便于涂擦，且在某些情况下可以提供更多好处，如润湿感染皮肤或粘膜区。虽然皮肤病组合物的载体可以由相对简单的溶剂或分散剂(如水)组成，但通常优选载体含有更易于涂擦的成分，尤其是能够在涂擦它的皮肤上形成膜或涂层以使其固定在涂擦的位置，并防止由于在水中浸泡或出汗而将其洗掉，且/或帮助活性成分渗入皮肤。许多制剂在本领域是已知的，包括含有油和/或酒精的乳液和缓和剂，如橄榄油；烃油和蜡；硅油；其它植物、动物或海洋生物脂或油；甘油酯衍生物；脂肪酸或脂肪酸酯；或醇或醇醚；卵磷脂；羊毛酯及其衍生物；多元醇或酯；蜡酯；甾酮；磷脂等，通常还含有乳化剂(非离子型、阳离子型或阴离子型)，尽管一些乳化剂本身具有乳化性。这些相同的成分可通过调配其不同的配比和/或添加增稠剂，如树胶或其它亲水胶体，而制成霜剂而不是乳液，或制成凝胶，或制成固体涂膜剂。一个优选方案是水包油型霜剂。在此，这些成分被认为是皮肤、皮肤学、药理学可接受的载体。

适合的载体根据治疗过程中溶解或分散各成分的稳定性来选择，包括水、酒精、油等。在某些实施方案中，把活性成分和/或附加成分添加到遮光剂或防晒霜制剂中，这样在皮肤表面涂擦后更利于防止治疗中和/或治疗后皮肤色素的再沉着。此类优选配方是SPF15或更高。这些实施方案中，很多含有二氧化钛或氧化锌，额外缓和并润滑皮肤且帮助降低敏感性皮肤产生的副作用，还有一些含有高浓度的漂白成分。

通常，在实施本发明的方法时，组合物按预定或所需方式要么利用乳液定时涂擦到变黑的皮肤处，要么通过其它类似方式涂擦，随着连续使用，通常可以看到皮肤逐渐变白。根据到目前为止的临床研究观测，没有产生副作用。本发明的一个优势在于它可用于强化其它皮肤增白疗法，包括但不局限于前面讨论的方法，如局部敷用对苯二酚、对苯二酚和乙醇酸、以及曲酸。

前面描述的目的是教导本领域的普通技术人员如何将本发明付诸实践，并不是为了详细阐述那些对阅读本发明的所属技术领域的技术人员来说显而易见的改进和变动。但是，意预将所有明显的改进和变动都包括在所附权利要求限定的本发明的范围内。权利要求意预涵盖可以有效达到最终目的任何顺序的成分和步骤，文中特别规定的除外。

Claims (20)

1、一种增白皮肤的方法，其包括在皮肤表面局部涂擦一种有效剂量的组合物，该组合物中含有约0.5wt％-约25wt％的活性成分，其选自：α-羟基特窗酸；γ位用C₁-C₈烷基、C₃-C₆脂环族基团、苯基、氯苯基、二氯苯基、甲苯基或苯乙基取代的α-羟基特窗酸；低级烷氧基衍生物；低级烷基酯和生理学可接受的盐；以及其混合物。

2、根据权利要求1所述的方法，其中所述的组合物含有大约2wt％-15wt％的活性成分。

3、根据权利要求1所述的方法，其中所述的组合物含有大约3wt％-10wt％的活性成分。

4、根据权利要求1所述的方法，其中所述的活性成分是α-羟基特窗酸。

5、根据权利要求1所述的方法，其中所述的组合物还含有至少一种附加成分，其选自：对苯二酚、α-羟基酸、抗坏血酸脂肪酸酯、以及其混合物。

6、根据权利要求5所述的方法，其中一种附加成分是对苯二酚。

7、根据权利要求5所述的方法，其中一种附加成分是乙醇酸。

8、根据权利要求5所述的方法，其中一种附加成分是抗坏血酸棕榈酸酯。

9、一种增白皮肤的方法，其包括在皮肤上涂擦一种含有有效剂量α-羟基特窗酸和至少一种附加成分的组合物，其中附加成分选自：对苯二酚、α-羟基酸和抗坏血酸脂肪酸酯。

10、根据权利要求9所述的方法，其中一种附加成分是对苯二酚。

11、根据权利要求9所述的方法，其中一种附加成分是乙醇酸、抗坏血酸棕榈酸酯或其混合物。

12、根据权利要求9所述的方法，其中所述的组合物含有大约0.5wt％-25wt％的α-羟基特窗酸和大约0.25wt％-25wt％的附加成分。

13、一种增白皮肤的局部敷用的组合物，其包括皮肤可接受的载体和

(a)约0.5wt％-约25wt％的活性成分，其选自：α-羟基特窗酸；γ位用C₁-C₈烷基、C₃-C₆脂环族基团、苯基、氯苯基、二氯苯基、甲苯基或苯乙基取代的α-羟基特窗酸；低级烷氧基衍生物；低级烷基酯和生理学可接受的盐；以及其混合物；和

(b)约0.25wt％-约25wt％的至少一种附加成分，其选自：对苯二酚、α-羟基酸和抗坏血酸脂肪酸酯。

14、根据权利要求13所述的组合物，其中活性成分是α-羟基特窗酸，附加成分是对苯二酚、乙醇酸、抗坏血酸棕榈酸酯或其混合物。

15、根据权利要求14所述的组合物，其中该组合物含有大约2wt％-15wt％的羟基特窗酸。

16、根据权利要求14所述的组合物，其中该组合物含有大约0.25wt％-25wt％的对苯二酚。

17、根据权利要求16所述的组合物，其中该组合物含有大约1wt％-5wt％的对苯二酚。

18、根据权利要求14所述的组合物，其中该组合物含有大约8wt％-12wt％的乙醇酸。

19、根据权利要求14所述的组合物，其中该组合物含有大约0.25wt％-10wt％的抗坏血酸棕榈酸酯。

20、根据权利要求13所述的组合物，其中该组合物含有大约10wt％的α-羟基特窗酸、大约10wt％的乙醇酸和大约4wt％的对苯二酚。