CN1276789A - 4－氨基噻唑衍生物、其制备及其作为细胞周期蛋白依赖型激酶的抑制剂 - Google Patents

4－氨基噻唑衍生物、其制备及其作为细胞周期蛋白依赖型激酶的抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)氨基噻唑化合物,其中R1是取代或未取代的基团,它选自:C1－6－烷基;C1－6－链烯基;C1－6－炔基;C1－6－烷氧基;C1－6－醇;碳环或杂环、单环或稠合或非稠合多环的环烷基:碳环或杂环、单环或稠合或非稠合多环芳基;羰基;醚:(C1－6－烷基)－羰基;(C1－6－烷基)－芳基;(C1－6－烷基)－环烷基:(C1－6－烷基)－(C1－6－烷氧基);芳基－(C1－6－烷氧基);硫醚;硫羟;和磺酰基;其中当R1有取代时,各取代基独立为卤素;卤烷基;C1－6－烷基:C1－6－链烯基:C1－6－炔基:羟基:C1－6－烷氧基;氨基;硝基;硫羟:硫醚;亚胺;氰基:酰氨基;膦酸酯基;膦;羧基;硫代羰基;磺酰基;氨磺酰;酮;醛:酯;氧;碳环或杂环、单环或稠合或非稠合多环环烷基;或碳环或杂环、单环或稠合或非稠合的多环芳基;R2是碳环或杂环、单环或稠合或非稠合多环的环结构,连环结构在毗邻连接点的位置上有一个取代基,该环结构还可被任选地取代,其中R2的每个取代基独立为卤素;卤烷基;C1－6－烷基:C1－6－链烯基;C1－6－炔基;羟基:C1－6－烷氧基;氨基;硝基;硫羟;硫醚;亚胺;氰基;酰氨基;膦酸酯基;膦;羧基;硫代羰基;磺酰基;氨磺酰;酮;醛;酯;氧;碳环或杂环、单环或稠合或非稠合多环环烷基:或碳环或杂环、单环或稠合或非稠合的多环芳基;或式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐,或式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐的药物前体或有药物活性的代谢物,用来抑制细胞周期蛋白依赖型激酶(CDK),如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物的治疗或预防应用,以及通过给予有效量的此类化合物来治疗恶性肿瘤和其它疾病的方法。

Description

4-氨基噻唑衍生物、其制备及其作为细胞周期蛋白依赖型激酶的抑制剂
                     相关申请的交叉文献
本正规申请要求了1997年10月27日提交的美国临时申请60/063,634，以及1997年10月28日提交的美国临时申请60/063,666的优先权。
                          发明领域
本发明涉及含有用于抑制细胞周期蛋白依赖型激酶(CDK)(如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6)的氨基噻唑化合物的药物组合物。本发明还涉及含有该化合物的药物组合物的治疗或预防应用，以及通过给予有效量的这些化合物来治疗恶性肿瘤和其它疾病的方法。
发明背景
不受控制的细胞增殖是癌症的标志。应各种刺激产生的细胞增殖表现为细胞分裂周期反常，细胞通过该细胞分裂周期来繁殖和分裂。肿瘤细胞通常对通过细胞分裂周期来直接或间接地调节进展的基因有损坏作用。
CDK组成了一类在调节细胞周期不同期之间的过渡方面起关键作用的酶，这些过渡例如是从G1中的休眠期(在有丝分裂和新一轮细胞分裂的DNA复制开始之间)进展到S期(活性DNA合成期)，或从G2进展到产生活性有丝分裂和细胞分裂的M期。例如参见，Science，274卷(1996)1643-1677页以及Ann.Rev.Cell Dev.Bio1.，13卷(1997)261-291页中编辑的文章。调节性细胞周期蛋白亚基(如细胞周期蛋白A、B1、B2、D1、D2、D3和E)与催化性激酶亚基(如cdc2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5和CDK6)结合形成CDK复合物。如其名称所暗示的，为了使其目标基质磷酸化，CDK对细胞周期蛋白亚基有绝对的依赖性，不同的激酶/细胞周期蛋白起着调节进展通过细胞周期特定部分的作用。
D细胞周期蛋白对胞外生长信号敏感，并响应细胞周期G1期的促分裂素而被激活。CDK4/细胞周期蛋白D通过磷酸化并从而灭活成视网膜细胞瘤蛋白(Rb)而在细胞周期进展中起重要作用。磷酸化过低的Rb与一转录调控因子家族结合，但当CDK4/细胞周期蛋白D对Rb的磷酸化作用过多时，这些转录因子被释放并激活基因，这些基因的产物负责向S期前进。CDK4/细胞周期蛋白D对Rb的磷酸化和灭活作用允许细胞通过G1期的限制点之外，于是对胞外生长或抑制信号的敏感性丧失，细胞将发生细胞分裂。在G1晚期，Rb还被CDK2/细胞周期蛋白E磷酸化并灭活，而且，最近的证据表明，CDK2/细胞周期蛋白E还通过独立于Rb磷酸化的平行通道调节进入S期(见Lukas等人，“细胞周期蛋白E诱导S期而不激活pRb2/E3F通道”，Genes andDev.，11卷(1997)，1479-1429页)。
由CDK4/细胞周期蛋白D和CDK2/细胞周期蛋白E的作用实现的从G1到S期的进展受各种消极和积极的生长调节机制的支配。生长刺激物(如促分裂素)导致细胞周期蛋白D1的合成增加，从而增加了有功能性的CDK4。相反，细胞生长可以响应DNA损伤或负生长刺激物通过诱导出内源性抑制性蛋白质而“停止”。这些天然存在的蛋白质抑制剂包括p21WARI/CIPI，p27KIPI和p16INK4u家族，后面的家族只抑制CDK4(见Harper，″细胞周期蛋白依赖型激酶抑制剂″，Cancer Surv.，29卷(1997)，91-107页)。在该控制系统中的反常，尤其是影响CDK4和CDK2功能的那些反常，牵连到细胞发展成高度增殖状态特征的恶性肿瘤，如家族性黑色素瘤、食管癌和胰癌(例如参见Hall和Peters，″人癌细胞中的细胞周期蛋白、细胞周期蛋白-依赖型激酶和CDK抑制剂的遗传改变″Adv.Cancer Res.，68卷(1996)，67-108页；和Kamb等人，″可能涉及许多肿瘤类型成因的细胞周期调控因子″，Science，264卷(1994)，436-440页)。细胞周期蛋白D1的过度表达与食管、乳房和磷状细胞癌相关联(例如参见DelSal等人，″细胞周期和癌：G1限制点处的关键行为″，Critical Rev.Oncogenesis，71卷(1996)，127-142页)。在家族性黑色素瘤、神经胶质瘤、白血病、肉瘤以及胰癌、非小细胞肺癌、和头和颈癌中，编码p16家族的CDK4特异性抑制剂的基因通常具有缺失和突变(见Nobori等人，“多种人癌中细胞周期蛋白依赖型激酶-4抑制剂基因的缺失”，Nature，368卷(1994)，753-756页)。在各种实体肿瘤中也发现了细胞周期蛋白E的扩增和/过度表达，而且升高的细胞周期蛋白E的水平与差的预后有关。另外，作为CDK2/细胞周期蛋白E的底物和抑制剂的CDK抑制剂p27的细胞水平在乳房、结肠和前列腺癌中异常地低，p27的表达水平与疾病阶段成相反的关系(如Loda等人，″攻击性结肠直肠癌中细胞周期蛋白-依赖型激酶抑制剂p27的蛋白体依赖型降解的增加″，NatureMedicine，3卷(1997)，231-234页)。p21蛋白看来也向CDK传递p53肿瘤抑制信号；因此，所有人癌中约50％的p53突变可能会间接导致CDK活性失调(deregulation)。
正在出现的数据为用抑制CDK、尤其是CDK4和CDK2的化合物作为抗增生性治疗剂提供了强有力的根据。现已提出了将某些生物分子用于此目的。例如，美国专利5,621,082(授予Xiong等人)公开了编码CDK6抑制剂的核酸，欧洲专利申请0 666 270 A2描绘了作为CDK1和CDK2抑制剂的肽和肽模拟物。已经鉴定出了作为CDK抑制剂的几种小分子(关于最近的评论参见Webster，″靶向细胞周期的治疗潜力″Exp.Opin.Invest.Drugs，7卷(1988)，865-887页)。黄酮黄吡啶酚(flavopiridol)显示出对于CDK的抑制比对其它激酶有适当的选择性，但是CDK4、CDK2和CDK1的抑制是均等的，IC50均在0.1-0.3μM范围内。黄吡啶酚目前正作为肿瘤学化疗剂进行II期临床实验(Sedlacek等人，″黄吡啶酚(L86-8275；NSC 649890)，一种用于肿瘤治疗的新的激酶抑制剂″，Int.J.Oncol.，第9卷(1996)，1143-1168页)。其它出版物，例如美国专利5,733,920(授予Mansuri等人)(国际公开号为MO 97/16447)和国际公布号WO 97/42949和WO98/17662中描述了黄吡啶酚的类似物。在下列文献中描述了以嘌呤为基的衍生物的结果：Schow等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，7卷(1997)2697-2702页；Grant等人，Proc.Amer. Assoc.Cancer Res，39卷(1998)，Abst.1207；Legravend等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，8卷(1998)，793-798页；Gray等人，Science，281卷(1998)，533-538页；和Furer等人，216th ACS NAtl.Mtg.(1998年8月23-27日，Boston)，Abst MEDI-218。另外，下列出版物公开了某些抑制细胞周期蛋白依赖型激酶和生长因子介导的激酶的某些嘧啶类：国际出版物WO98/33798；Ruetz等人，Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.，39卷(1998)，Abst.3976；和Meyer等人，Proc.Amer.Assoc.CancerRes.，39卷(1998)，Abst.3794。
然而，仍然需要有一种容易合成、作为一种或多种CDK或CDK/细胞周期蛋白复合物的强效抑制剂的小分子化合物。由于CDK4可能作为大多数细胞中细胞分裂的通用激活剂，且因为CDK4/细胞周期蛋白D以及CDK/细胞周期蛋白E的复合物控制了细胞周期的G1早期，因此，需要有效的特异性的CDK4和/或CDK2的抑制剂来治疗一种或多种肿瘤。
                            发明概述
因此，本发明的一个目的是获得抑制一种或多种CDK(如CDK2、CDK4和/或CDK6)或其细胞周期蛋白复合物活性的化合物和药物组合物。本发明另一个目的是获得一种通过CDK抑制、较佳的是通过抑制CDK4或CDK4/D型细胞周期蛋白复合物和/或CDK2或CDK2/E型细胞周期蛋白复合物、来治疗癌适应症的有效方法。本发明另一目的是获得含有有效封闭癌细胞过渡至其增生性阶段的化合物的药物组合物。本发明的这些和其它目的和优点可以从下文的详细描述中看出，它们是通过本发明下述的细胞周期控制剂来实现的。
在一个总的方面，本发明涉及药物组合物，它包含：
(a)一种细胞周期控制剂，它选自：
(i)式I化合物：
Figure A9881047400131
其中：
R1是取代或未取代的基团，它选自：C1-6-烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)；C1-6-链烯基；C1-6-炔基； C1-6-烷氧基；C1-6-醇；碳环或杂环环烷基，它可以是单环或稠合或非稠合的多环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)或杂环烷基，它可以是单环或稠合的或非稠合的多环(如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基)；碳环或杂环，单环或稠合或非稠合的多环芳基(如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基(thiophenyl)、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、或苯并呋喃基)；羰基(例如羧基，酯、醛或酮)；醚；(C1-6-烷基)-羰基；(C1-6-烷基)-芳基；(C1-6-烷基)-环烷基；(C1-6-烷基)-(C1-6-烷氧基)；芳基-(C1-6-烷氧基)；硫醚(如芳基-S-芳基，环烷基-S-芳基，环烷基-S-环烷基，或二烷基硫醚)；硫羟；和磺酰基；和
R2是取代或未取代的碳环或杂环、单环或稠合的或非稠合多环的环结构；
其中R1和R2的每个任选的取代基独立为卤素(例如氯、碘、溴或氟)；氧(＝O)；卤烷基(例如，三氟甲基)；C1-6-烷基；C1-6-链烯基；C1-6-炔基；羟基；C1-6-烷氧基；碳环环烷基，它可以是单环或稠合的或非稠合的多环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或杂环烷基，它可以是单环或稠合的或非稠合的多环(例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)；碳环或杂环、单环或稠合的或非稠合的多环芳基(例如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、或苯并呋喃基)；氨基(伯、仲或叔)；硝基；硫羟；硫醚；亚胺；氰基；酰氨基；膦酸酯基；膦；羧基；硫代羰基；磺酰基；氨磺酰；酮；醛或酯；
(ii)式I化合物的药学上可接受的盐；和
(iii)式I化合物或其药学上可接受的盐的药物前体(prodrug)和有药物活性的代谢物；和
(b)药学上可接受的载体。
在另一总的方面，本发明涉及药物组合物，该组合物包含：
(a)一种细胞周期控制剂，它选自：
(i)式I化合物：
其中：
R1选自：
Figure A9881047400142
R2是取代或未取代的、碳环或杂环、单环或稠合的或非稠合多环的环结构；其中R2的每个任选的取代基独立为卤素(例如氯、碘、溴或氟)；氧(＝O)；卤烷基(例如，三氟甲基)；C1-6-烷基；C1-6-链烯基；C1-6-炔基；羟基；C1-6-烷氧基；碳环环烷基，它可以是单环或稠合的或非稠合的多环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或杂环烷基，它可以是单环或稠合的或非稠合的多环(例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)；碳环或杂环、单环或稠合的或非稠合的多环芳基(例如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、或苯并呋喃基)；氨基(伯、仲或叔)；硝基；硫羟；硫醚；亚胺；氰基；酰氨基；膦酸酯基；膦；羧基；硫代羰基；磺酰基；氨磺酰；酮；醛或酯；
(ii)式I化合物的药学上可接受的盐；和
(iii)式I化合物或其药学上可接受的盐的药物前体和有药物活性的代谢物；和
(b)药学上可接受的载体。
这些组合物可用作哺乳动物CDK/细胞周期蛋白复合物、昆虫CDK或真菌CDK复合物的抑制剂。这些组合物还可用来控制增殖、分化和/或凋亡。因此，本发明的一个总的方面涉及含有药学有效量的细胞周期控制剂的药物组合物。
在一个较佳的实施方案中，本发明涉及一种强效细胞周期控制剂，其中式I中的R2是邻位取代的芳基环结构(例如，邻位取代的苯基)。这些药剂中特别佳的是R2是邻位双取代的苯基。
本发明还涉及用细胞周期控制剂来治疗受CDK抑制介导、尤其是受CDK4和/或CDK2抑制介导的那些疾病或失调的方法。更具体地说，本发明涉及治疗恶性肿瘤或癌类疾病的方法，该方法是给予含有细胞周期控制剂的药物组合物。另外，本发明还涉及该细胞周期控制剂预防或治疗霉菌感染的用途。
本发明的其它方面、优点和较佳的特征可从下列详细描述明显获得。
发明详述和较佳实施方案
在一个总的实施方案中，本发明涉及药物组合物，它各自包含：
(a)抑制CDK有效量的细胞周期控制剂，该细胞周期控制剂是：
(i)式I化合物：
Figure A9881047400151
其中：
R1是取代或未取代的基团，它选自：C1-6-烷基；C1-6-链烯基；C1-6-炔基；C1-6-烷氧基；碳环或杂环、单环或稠合或非稠合的多环环烷基；碳环或杂环，单环或稠合或非稠合的多环芳基；羰基；醚；(C1-6-烷基)-羰基；(C1-6-烷基)-芳基；(C1-6-烷基)-环烷基；(C1-6-烷基)-(C1-6-烷氧基)；芳基-(C1-6-烷氧基)；硫醚；硫羟；和磺酰基；和
R2是取代或未取代的、碳环或杂环、单环或稠合的或非稠合多环的环结构；
其中R1和R2的每个任选的取代基独立为卤素；卤烷基；C1-6-烷基；C1-6-链烯基；C1-6-炔基；羟基；C1-6-烷氧基；氨基；硝基；硫羟；硫醚；亚胺；氰基；酰氨基；膦酸酯基；膦；羧基；硫代羰基；磺酰基；氨磺酰；酮；醛或酯；
(ii)式I化合物的药学上可接受的盐；或
(iii)式I化合物或其药学上可接受的盐的药物前体(prodrug)或有药物活性的代谢物；和
(b)药学上可接受的载体。
在另一总的实施方案中，R1和R2可以独立选自除上述基团外的下列基团；氧；碳环或杂环、单环或稠合或非稠合的多环的环烷基；和碳环或杂环、单环或稠合或非稠合的多环芳基。这些取代基可进一步被选自这些基团的取代基任选的取代。
R1部分的例子可以包括取代或未取代的芳基和烷基，如苯基、吡啶基、苯并咪唑基、苄基和C1-6-烷基。在一个较佳的实施方案中，这些基团具有选自下列的一个或多个取代基；卤素；氧；卤烷基；C1-6-烷基；环烷基；杂环烷基；芳基；羟基；C1-6-烷氧基；氨基；硝基；硫醚；氰基；酰氨基；羧基；亚磺酰氨基；酮；醛和酯。
其它较佳的R1部分是被烷基胺或吡啶基团取代的苯基，该烷基或吡啶基团具有选自上述R1段所述的任选的取代基。烷基胺取代基可以是5元至7元杂环烷基，除了成环的氮原子外，它还任选地含有一个或多个选自N、O和S的杂原子。
这些较佳的R1基团的例子包括对位被杂环烷基(例如哌啶基、哌嗪基、噻嗪基或吗啉基或吡啶基)取代的苯基。下面是较佳的R1基团例子：
Figure A9881047400171
其它特别佳的R1基团包括被羰基或氨磺酰部分取代苯基，其中羰基碳以及氨磺酰氮可被进一步任选地取代。下面是较佳的R1基团的例子：
Figure A9881047400172
其中R3选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、芳氧基和胺。
R1部分的其它较佳例子包括取代或未取代的苯基、烷基苄基、烷基、羧基苄酯、苄基氧苯基、二甲氨基苯基、吡啶基、苯乙基、烷基羧基、烷基哌啶基、苯基氨基、环己基、苄基羧基烷基、苄基硝基、苯基-烷氧基、苯甲酸乙酯、苄基羧基、烷基苯并咪唑、苯并咪唑、苄基二甲氨基、吡啶基-氨磺酰(sulfanyl)、氰基苄基、和苯基氨磺酰。
在一个较佳的实施方案中，式I中的R2是较大的基团，例如取代或未取代的碳环或杂环单环、或取代或未取代的稠合或非稠合的碳环或杂环多环。更佳的，R2是取代的(碳或聚)-(单环或多环)；还要佳的，R2是这样一个环状环结构，其在与核心结构连接点的毗邻处或邻位上有取代基。
例如，较佳的R2种类包括邻位取代的芳族环结构，例如邻位取代的苯基或噻吩基，或1，2-取代的环烷基或环烯基环结构，如2-取代的环戊-1-烯基。R2部分的特别佳的例子包括取代或未取代的下列基团：邻-卤苯基(邻-氟苯基、邻-氯苯基、邻-碘苯基或邻-溴苯基)、邻-硝基苯基、邻-氨基苯基、邻-C1-6-烷基苯基、邻-C1-6-烷氧基苯基(例如，邻-甲氧基苯基或邻-乙氧基苯基)、邻-C1-6-烷氧基苯并噻吩基、邻-甲基噻吩基、苄腈和羧基苄基。R2部分的特别佳的例子还包括邻位二取代的芳基，例如2，6-二卤代苯基(例如2，6-二氟苯基)和2-卤代-6-三氟甲基苯基(例如，2-氟-6-三氟甲基苯基)。惊奇地发现，当式I化合物中的R2为1，2-取代的环状环结构，而该结构任选地具有一个或多个额外的取代基(如邻位取代的芳基在对位还有另一个取代基)时，式I化合物是强效的CDK抑制剂。
式I化合物的特别佳的例子包括：
Figure A9881047400181
另一较佳的式I化合物是：
其它特别佳的式I化合物的例子包括：
Figure A9881047400191
本发明的药物组合物可以替换地或除式I化合物外，还包含式I化合物的药学上可接受的盐、或该化合物或其盐的药物前体或有药物活性的代谢物作为活性组分。这些化合物、盐、药物前体和代谢物有时在本文中一并称为“细胞周期控制剂”。
本发明的组合物抑制了CDK/细胞周期蛋白复合物(例如在细胞周期的G0或G1期有活性的那些复合物，如CDK2、CDK4、和/或CDK6复合物)的激酶活性。本发明较佳的组合物所含细胞周期控制剂对CDK4或CDK4/D型细胞周期蛋白复合物的抑制常数约为1μM或更低，更佳的约为500nm或更低，还要佳的约为200nM或更低，最佳的约为100nM或更低。本发明的特别佳的化合物包括对CDK4/细胞周期蛋白D3的抑制常数(Ki CDK4/D3)约为100nM或更低的那些化合物。本发明的其它较佳组合物所含的细胞周期控制剂对CDK2或CDK2/E型细胞周期蛋白复合物的抑制常数约为1μM或更低，更佳的约为500nM或更低，还要佳的约为200nM或更低，最佳的约为100nM或更低。
式I的某些化合物可以各种立体异构或互变异构形式存在。本发明包括了所有这些抑制CDK的化合物，包括基本上纯的对映体、消旋混合物和互变体形式的活性化合物。
术语“药学上可接受的”指药理学上可接受的且对给予细胞周期控制剂的个体基本上没有毒性。药学上可接受的盐包括从合适的无毒性有机或无机酸或无机碱制成的常规酸加成盐或碱加成盐。典型的酸加成盐包括从例如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸这些无机酸衍生获得的盐；从例如对甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、苯乙酸、丙酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、谷氨酸、水杨酸、磺胺酸和富马酸这些有机酸衍生获得的盐。典型的碱加成盐包括从氢氧化铵(例如氢氧化季铵，如氢氧化四甲铵)衍生获得的盐，从无机碱如碱金属或碱土金属(例如钠、钾、锂、钙或镁)氢氧化物衍生获得的盐，以及从有机碱如碳酸盐、碳酸氢盐、胺、苄胺、哌啶和吡咯烷衍生获得的盐。
术语“药物前体”指药学上可接受的式I化合物(或其盐)的代谢前体。药物前体在给予对象时可以是无活性的，而是在体内被转变成有活性的式I化合物。术语“有活性的代谢物”是指药学上可接受的、有效的式I化合物的代谢产物。式I化合物的药物前体和有活性的代谢物可用本领域已知的技术来确定。
本发明的细胞周期控制剂可作为药剂用于治疗哺乳动物、尤其是人体内以内源性组织不需要的增生为特征的增生性疾病。式I化合物可用来治疗患有与细胞过量增殖有关的疾病(如癌、牛皮癣、涉及白细胞有不需要的增殖的免疫疾病、以及再狭窄和其它平滑肌疾病)的对象。另外，这些化合物可用来预防有丝分裂后的组织和/或细胞分化。
本发明的药物组合物或制剂包含药学上可接受的载体以及至少一种有效量的细胞周期控制剂。术语“有效量”指显著抑制真核细胞(例如哺乳动物、昆虫、植物或真菌细胞)增殖和/或预防真核细胞反分化，且对于指定的用途(如具体的治疗性处理)有效的用量。
当然，为获得治疗或抑制效果而给予的细胞周期控制剂的具体剂量可用本领域已知的方式根据病例周围的特定环境因素来确定，这些因素例如包括：给予的具体制剂、给药途径、治疗的病情、以及受治疗的对象或宿主。典型的细胞周期控制剂全天剂量(可以单剂或多剂给予)含有的剂量水平约为0.01-50毫克/千克体重。
本发明的细胞周期控制剂可以任何合适的途径来给予，例如口服、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内给予。细胞周期控制剂宜在给药前配制成适用于所需给药途径的组合物。
本发明的药物组合物或制剂含有有效量的细胞周期控制剂以及药学上可接受的载体，例如用于该制剂的稀释剂或赋形剂。当载体作为稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，作为活性组分的载体、赋形剂或介质。本发明的组合物可以通过将活性组分和载体共混，或将其稀释于载体中，或将其包封或包囊在载体中(可以是胶囊、小袋、纸容器等形式)来制得。除了一种或多种细胞周期控制剂以及任何其它活性组分外，典型的组分包括Avicel(微晶纤维素)、淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸、花生油、橄榄油、单硬脂酸甘油酯、Tween 80(聚山梨醇酯80)、1，3-丁二醇、可可豆油、蜂蜡、聚乙二醇、丙二醇、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、2-辛基月桂醇、苄醇、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、磷酸氢二钠、氯化钠和水。
组合物可以制成适合所需给药方式的各种形式。例如，药物组合物可以制成片剂、丸剂、粉剂、锭剂、袋剂、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂(作为固体或在液体基质中)、油膏(例如含有高达10％(重量)的细胞周期控制剂)、软凝胶和硬凝胶胶囊、栓剂、无菌可注射液、无菌包装的粉末等。
本发明的药物组合物含有细胞周期控制剂，以及任选地一种或多种活性组分，如已知的与该细胞周期控制剂相容且适用于受治疗的适应征的抗增生剂。在一个较佳的实施方案中，本发明的药物组合物包含有效量的式I的细胞周期控制剂作为活性组分。
本发明的化合物可用类似于下文具体描述的那些化合物的方式来制得，其有字母的实施例的前缀(即A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M和N)表明了通用的合成方案。
实施例
实施例A(1)：(4-氨基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-(3-硝基苯基)-甲酮(methanone)
Figure A9881047400211
按照Gewald等人，J.Prakt.Chem.，35卷(1967)，97-104页所述的步骤，将钠(188毫克，8.20毫摩尔)仔细地溶于0℃的甲醇(9毫升)中，使其温热至室温。将所得溶液分批加入氨腈(345毫克，8.20毫摩尔)和异硫氰酸苯酯(0.98毫升，8.2毫摩尔)的混合物中，此时放出热量。加入2-溴-3′-硝基苯乙酮(2.00克，8.2毫摩尔)，室温下搅拌所得混合物过夜。用水(150毫升)稀释该混合物。过滤出棕黄色固体，用水和少量乙醚清洗，真空干燥，用乙醇重结晶，获得2.17克(得率为52％)深棕色晶体状的标题化合物，其熔点(mp)为186-187℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.95(1H，s)，8.44(1H，t，J＝1.9Hz)，8.54-8.22(2H，bs)，8.34(1H，ddd，J＝8.2，1.9，0.9Hz)，8.12(1H，ddd，J＝8.2，1.9，0.9Hz)，7.78(1H，t，J＝8.2Hz)，7.62(2H，d，J＝7.8Hz)，7.36(2H，t，J＝7.8Hz)，7.09(1H，t，J＝7.8Hz).ESIMS(MH+)：341.分析计算值：C16H12N4O3S·EtOH：C，55.94；H，4.70；N，14.50；S，8.30.实测值：C，55.96；H，4.73；N，14.40；S，8.29.
实施例A(2)：(4-氨基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-(4-硝基苯基)-甲酮
以类似于实施例A(1)所述的方式制备本标题化合物。在用乙醇重结晶后，从异硫氰酸苯酯和2-溴-4′-硝基-苯乙酮得到3.06克红棕色晶体(得率为55％)，熔点为162-164℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.91(1H，s)，8.38(2H，bs)，8.30(2H，d，J＝8.7Hz)，7.90(2H，d，J＝8.7Hz)，7.59(2H，d，J＝7.5Hz)，7.36(2H，t，J＝7.5Hz)，7.10(1H，d，J＝7.5Hz).FABMS(MH+)：341.分析计算值：C16H12N4O3S：C，56.46；H，3.55；N，16.46；S，9.42.实测值：C，56.54；H，3.54；N，16.52；S，9.42.
实施例A(3)：[4-氨基-2-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-5-基]-苯基-甲酮
Figure A9881047400221
以类似于实施例A(1)所述的方式制备本标题化合物。在用乙醇重结晶后，从异硫氰酸吡啶-3-基酯和苯甲酰甲基氯得到4.1克黄色晶体(得率为75％)，其熔点为227-229℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.95(1H，s)，8.82(1H，d，J＝2.5Hz)，8.28(1H，dd，J＝4.7，1.2Hz)，8.23(2H，bs)，8.12(1H，ddd，J＝8.4，2.8，1.6Hz)，7.68(1H，d，J＝6.9Hz)，7.66(1H，d，J＝7.8Hz)，7.54-7.44(3H，m)，7.39(1H，dd，J＝8.4，4.7Hz).HRFABMS：计算值：C15H13N4OS(MH+)：297.0810.Found：297.0815.分析计算值：C15H12N4OS·EtOH：C，59.63；H，5.30；N，16.36；S，9.36.实测值：C，59.62；H，5.32；N，16.43；S，9.41.
实施例A(4)：(4-氨基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-吡啶-2-基-甲酮
Figure A9881047400222
以类似于实施例A(1)所述的方式制备本标题化合物。在用95％乙醇重结晶后，从异硫氰酸苯酯和2-(2-溴乙酰)吡啶(见Menasse等人，Helv.Chim.Acta，38卷(1955)，1289-1291页；Imuta等人，J.Org.Chem.，45卷(1980)，3352-3355页)得到510毫克棕色针状晶体(得率为71％)，其熔点为181.5-183.0℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.75(1H，s)，8.92(1H，bs)，8.66(1H，ddd，J＝5.1 1.8，1.2Hz)，8.22(1H，bs)，8.13(1H，dt，J＝7.5，1.2Hz)，8.01(1H，dt，J＝7.5，1.8 Hz)，7.69(2H，dd，J＝7.5，1.2Hz)，7.54(1H，ddd，J＝7.5，5.1，1.2Hz)，7.36(2H，t，J＝7.5Hz)，7.07(1H，dt，J＝7.5，1.2Hz).HRFABMS：计算值：C15H13N4OS(MH+)：297.0810.实测值：297.0818.分析计算值：C15H12N4OS·H2O：C，57.31；H，4.49；N，17.82；S，10.20.实测值：C，57.31：H，4.46；N，17.80；S，10.14.
实施例A(5)：4-[4-氨基-5-(2-硝基-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯甲酸乙酯
以类似于实施例A(1)所述的方式制备本标题化合物。在用乙醇重结晶后，从异硫氰酸4-乙酯基-苯酯和2-溴-2′-硝基-苯乙酮得到1.2克黄色粉末(得率为59％)，其熔点为262-265℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.08(1H，s)，8.12(2H，bs)，8.08(1H，d，J＝8.7Hz)，7.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.82(1H，dt，J＝7.2，1.2Hz)，7.77-7.66(3H，m)，7.73(1H，d，J＝8.7Hz)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，1.30(3H，t，J＝7.2Hz).ESIMS(MH+)：413.分析计算值：C19H18N4O3S：C，55.33；H，3.91；N，13.58；S，7.77.实测值：C，55.22；H，3.86；N，13.48；S，7.67.
实施例A(6)：[4-氨基-2-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(2-硝基-苯基)-甲酮
Figure A9881047400232
以类似于实施例A(1)所述的方式制备本标题化合物。在用乙醇重结晶后，从6-异硫氰酸酯基-2-甲基-1H-苯并咪唑(见Galley等人，德国专利公开号DE2259220(1973)；C.A.编号478781(1973))和2-溴-2′-硝基-苯乙酮得到1.2克棕色晶体(得率为62％)，其熔点为190.0-192.5℃。1HNMR(DMSO-d6)：δ 12.20(1H，bs)，10.76(1H，s)，8.10-8.76(3H，m)，7.76(1H，t，J＝7.0Hz)，7.70-7.58(3H，m)，7.40(1H，d，J＝8.4Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，2.44(3H，s).FABMS(MH+)：395.
分析计算值：C18H14N6O3S·H2O：C，52.42；H，3.91；N，20.38；S，7.77.实测值：C，52.29；H，3.89；N，20.31；S，7.86.
实施例A(7)：[4-氨基-2-(4-碘-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2-硝基-苯基)-甲酮
Figure A9881047400233
以类似于实施例A(1)所述的方式制备本标题化合物。从异硫氰酸4-碘苯酯和2-溴-2′-硝基-苯乙酮得到7.9克桔红色粉末(得率为88％)，其熔点为182-184℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.89(1H，s)，8.20(1H，s)，8.50(1H，d，J＝8.7Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.7，6.2Hz)，7.72-7.62(4H，m)，7.41(2H，d，J＝8.7Hz).FABMS(MH+)：467.分析计算值：C16H11N4O3SI：C，41.21；H，2.38；N，12.02；S，6.88；I，27.22.实测值：C，41.34；H，2.46；N，12.07；S，7.02；I，27.35.
实施例A(8)：[4-氨基-2-(4-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-苯基-甲酮
以类似于实施例A(1)所述的方式制备本标题化合物。从异硫氰酸4-硝基苯酯和苯甲酰甲基氯得到2.5克固体(得率为60％)，其熔点为280-281.5℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.38(1H，s)，8.30-8.18(2H，bs)，8.23(2H，d，J＝9.3Hz)，7.87(2H，d，J＝9.3Hz)，7.69(2H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，7.56-7.44(3H，m).FABMS(MH+)：341.分析计算值：C16H12N4O3S：C，56.46；H，3.55；N，16.46；S，9.42.实测值：C，56.40；H，3.49；N，16.40；S，9.41.
实施例A(9)：[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基-氨基)-噻唑-5-基]-(2-硝基-苯基)-甲酮
以类似于实施例A(1)所述的方式制备本标题化合物。用乙醇/甲醇重结晶后，从6-异硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(见Boev等人，Pharm.Chem.J.(英文译文)，24卷(1990)，818-822页)和2-溴-2′-硝基-苯乙酮得到1.5克红棕色非晶形粉末(得率为83％)，其熔点为249-255℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 12.50(1H，bs)，10.84(1H，s)，8.20(1H，s)，8.60(2H，bs)，8.03(1H，d，J＝8.1Hz)，7.88-7.78(1H，m)，7.76(1H，d，J＝7.5Hz)，7.66(1H，t，J＝7.5 Hz)，7.65(1H，s)，7.55(1H，d，J＝8.7Hz)，7.21(1H，d，J＝8.7Hz).FABMS(MH+)：381.分析计算值：C17H12N6O3S：C，53.68；H，3.18；N，22.09；S，8.43.实测值：C，53.69；H，3.14；N，21.99；S，8.39.
实施例A(10)：[4-氨基-2-(4-甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2-硝基-苯基)-甲酮
以类似于实施例A(1)所述的方式制备本标题化合物。在用乙醇水溶液重结晶后，从异硫氰酸4-甲氧基苯酯和2-溴-2′-硝基-苯乙酮得到562毫克红棕色晶体(得率为43％)，其熔点为185-188℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.65(1H，s)，8.25(2H，bs)，8.20(1H，d，J＝7.5Hz)，7.77(1H，t，J＝7.5Hz)，7.66(1H，t，J＝7.5Hz)，7.62(1H，d，J＝7.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.7Hz)，6.92(2H，d，J＝8.7Hz)，3.72(3H，s).FABMS(M+Na+)：393.分析计算值：C17H14N4O4S：C，55.13；H，3.81；N，15.13；S，8.66.实测值：C，55.08；H，3.83；N，15.11；S，8.56.
实施例A(11)：[4-氨基-2-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-5-基]-(2-硝基-苯基)-甲酮
基本上如实施例A(1)所述制备本标题化合物。在用5％甲醇/二氯甲烷柱层析后，从异硫氰酸吡啶-3-基酯和2-溴-2′-硝基-苯乙酮得到750毫克黄色固体(得率为42％)，其熔点为143.5-146.0℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.95(1H，bs)，8.62(1H，s)，8.19(1H，dd，J＝4.7，1.3Hz)，8.08-7.86(4H，m)，7.76(1H，td，J＝8.3，0.9Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.4，1.3Hz)，7.62(1H，d，J＝7.5Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.4，4.7Hz).FABMS(MH+)：342.分析计算值：C15H11N5O3S·0.5H2O·0.4EtOH：C，51.46；H，3.94；N，18.99；S，8.69.实测值：C，51.86；H，3.88；N，19.24；S，8.88.
实施例A(12)：4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-羧酸甲酯
Figure A9881047400253
基本上如实施例A(1)所述制备本标题化合物。从6-异硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(见Boev等人，Pharm.Chem.J.(英译文)，24卷(1990)，818-822页)和溴代乙酸甲酯得到黄色固体(得率为63％)，其熔点为266-267℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 12.37(1H，bs)，10.52(1H，s)，8.15(1H，s)，7.92(1H，s)，7.52(1H，d，J＝8.7Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.7，1.9Hz)，6.89(2H，bs)，3.62(3H，s).FABMS(MH+)：250.分析计算值：C11H11N3O2S·0.15EtOH：C，49.87；H，4.05；N，23.64；S，10.82.实测值：C，49.94；H，3.94；N，23.41；S，10.79.
实施例A(13)：[4-氨基-2-(对-甲苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，4-二甲氧基苯基)-甲酮
Figure A9881047400261
以类似于实施例A(1)所述的方法制备本标题化合物。在用甲醇/三氯甲烷重结晶后，从异硫氰酸对甲苯酯和2-溴-2′，4′-二甲氧基苯乙酮得到78毫克黄色固体(得率为24％)，其熔点为215-216℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.51(1H，s)，7.88(2H，bs)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，6.58(1H，d，J＝2.2Hz)，6.52(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，3.78(3H，s)，3.74(3H，s)，2.24(3H，s).IR(KBr)：3279，2959，1606，1515，1432，1306，1284，1209，1157，1124，1032cm-1.分析计算值：C19H19N3O3S：C，61.77；H，5.18；N，11.37；S，8.68.实测值：C，61.69；H，5.16；N，11.33；S，8.79.
实施例A(14)：[4-氨基2-(对-甲苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，4-二甲基苯基)-甲酮
以类似于实施例A(1)所述的方法制备本标题化合物。在用甲醇/三氯甲烷重结晶后，从异硫氰酸对甲苯酯和2-溴-2′，4′-二甲基苯乙酮得到65毫克黄色晶体(得率为33％)，其熔点为220-221℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.58(1H，s)，7.99(2H，bs)，7.39(2H，d，J＝8.1Hz)，7.17(2H，d，J＝7.8Hz)，7.13(2H，d，J＝8.1Hz)，7.04(1H，s)，7.00(1H，d，J＝7.8Hz)，2.73(3H，s)，2.24(3H，s)，2.22(3H，s).IR(KBr)：3266，2921，1612，1598，1546，1518，1431cm-1.分析计算值：C19H19N3OS：C，67.63；H，5.68；N，12.45；S，9.50.实测值：C，67.70；H，5.73；N，12.47；S，9.62.
实施例B：苯甲酸[4-氨基-2-(对-甲苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-苯酯
Figure A9881047400271
首先，按照Gewald等人，J.Prakt.Chem，35卷(1967)，97-104页的步骤，制备中间产物S-(4-苯甲酰氧基苯基乙酰)-N′-氰基-N″-对-甲苯基-异硫脲。将钠(6.7毫克，0.29毫摩尔)仔细溶于甲醇(0.5毫升)中，使其冷却至室温。在所得溶液中加入异硫氰酸对-甲苯酯(43毫克，0.29毫摩尔)和氨腈(12毫克，0.29毫摩尔)。1小时后，加入苯甲酸4-溴乙酰苯酯(92毫克，0.29毫摩尔)，在室温下搅拌所得混合物过夜。然后用水(10毫升)稀释该混合物。过滤出得到的棕褐色固体，用水和少量乙醚清洗，真空干燥，用乙醇/三氯甲烷重结晶，获得63毫克(得率为51％)的S-(4-苯甲酰氧基苯基乙酰)-N′-氰基-N″-对-甲苯基-异硫脲(呈白色针状晶体)的原料：
Figure A9881047400272
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.10-8.04(2H，m)，7.72(1H，ddd，J＝7.5，1.8，1.8Hz)，7.67-7.54(4H，m)，7.20(2H，d，J＝8.7Hz)，7.03(4H，dd，J＝11.2，8.7Hz)，4.10(1H，d，J＝12.1Hz)，3.77(1H，d，J＝12.1Hz)，2.19(3H，s).
如下方法，从该中间产物制备本标题化合物。使乙酸乙酯(1毫升)中的粗品S-(4-苯甲酰氧基苯基乙酰)-N′-氰基-N″-对-甲苯基-异硫脲(0.29毫摩尔)和三乙胺(101微升，0.73毫摩尔)加热回流2小时，然后使其冷却至室温，真空浓缩成粗制固体，用甲醇/三氯甲烷结晶连续获得67毫克(得率为54％)黄色针状晶体，熔点为245-247℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.71(1H，s)，8.34-8.11(4H，m)，7.80-7.72(3H，m)，7.66-7.57(2H，m)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4，Hz)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，2.26(3H，s).IR(KBr)：3451，3332，3026，1732，1597，1522，1444，1264，1206，1164，1062，708cm-1.HRFABMS：计算值：C24H19N3O3SCs(M+Cs+)：562.0201.实测值：562.0184.分析计算值：C24H19N3O3S：C，67.12；H，4.46；N，9.78；S，7.47.实测值：C，66.90；H，4.43；N，9.70；S，7.50.
实施例C(1)：4-[4-氨基-5-(4-甲氧基-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯甲酸甲酯
Figure A9881047400273
在乙腈(5毫升)中的异硫氰酸4-甲氧基羰基苯酯(82毫克，0.5毫摩尔)和氨腈(23毫克，0.55毫摩尔)的混合物中，加入叔丁醇钾(61毫克，0.55毫摩尔)在叔丁醇(5毫升)中的溶液。室温下放置30分钟后，加入2-溴-4′-甲氧基-苯乙酮(115毫克，0.5毫摩尔)。室温下放置2小时后，用水(50毫升)稀释该反应混合物。过滤收集产物，用水和乙醚清洗，真空干燥，获得172毫克(得率为90％)黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.00(2H，d，J＝8.2Hz)，7.84(2H，d，J＝8.2Hz)，7.72(2H，d，J＝8.2Hz)，7.10(2H，d，J＝8.2Hz)，3.90(6H，s).FABMS(MH+)：384.分析计算值：C19H17N3O45·0.5H2O：C，57.36；H，4.71；N，10.56；S，8.06.实测值：C，56.97；H，4.74；N，10.51；S，8.07.
实施例C(2)：[4-氨基-2-(4-苄氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure A9881047400281
以类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从异硫氰酸4-苄氧基-苯酯和2-溴-4′-甲氧基-苯乙酮得到黄棕色固体(得率为85％)，其熔点为222-224℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.70(2H，d，J＝8.2Hz)，7.58-7.34(7H，m)，7.06(4H，dd，J＝7.5，1.2Hz)，5.18(2H，s)，3.94(3H，s).FABMS(MH+)：432.分析计算值：C24H21N3O3S：C，66.80；H，4.91；N，9.74；S，7.43.实测值：C，66.86；H，4.91；N，9.76；S，7.53.
实施例C(3)：[4-氨基-2-(4-二甲氨基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure A9881047400282
以类似于实施例C(1)所述的方法从异硫氰酸4-二甲氨基-苯酯和2-溴-4′-甲氧基-苯乙酮制备本标题化合物，获得黄色固体(得率为85％)，其熔点为178-180℃。1HNMR(DMSO-d6)：δ7.70(2H，d，J＝8.2Hz)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.00(2H，d，J＝8.6Hz)，6.80(2H，d，J＝8.6)，3.94(3H，s)，2.94(6H，s).分析计算值：C19H20N4O2S：C，61.94；H，5.47；N，15.21；S，8.70.实测值：C，62.22；H，5.48；N，15.03；S，8.58.
实施例C(4)：[4-氨基-2-(4-二甲氨基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2-硝基-苯基)-甲酮
以类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从异硫氰酸4-二甲氨基-苯酯和2-溴-2′-硝基-苯乙酮得到黄色固体(得率为90％)，其熔点大于195℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.06(2H，bs)，7.76(2H，m)，7.27(2H，bs)，6.74(2H，d，J＝9.0Hz)，3.38(6H，s).FABMS(MH+)：384.分析计算值：C18H17N5O3S·0.5CH3CN：C，56.49；H，4.62；N，19.07；S，7.94.实测值：C，56.71；H，4.64；N，19.09；S，7.88.
实施例C(5)：(4-氨基-2-苯乙氨基-噻唑-5-基)-(2-硝基-苯基)-甲酮
Figure A9881047400292
基本上如实施例C(1)所述制备本标题化合物。从异硫氰酸苯乙酯和2-溴-2′-硝基-苯乙酮得到非晶形黄色固体(得率为90％)，其熔点为75.0-81.5℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.67(1H，bs)，8.00(1H，d，J＝8.1Hz)，7.80(2H，bs)，7.75(1H，t，J＝7.5Hz)，7.65(1H，t，J＝7.5Hz)，7.58(1H，d，J＝6.5Hz)，7.04-7.32(5H，m)，3.50(2H，bs)，2.82(2H，t，J＝7.2Hz).FABMS(MH+)：369.分析计算值：C18H16N4O3S·0.1H2O·0.1C6H14：C，58.97；H，4.68；N，14.79；S，8.46.实测值：C，58.97；H，4.78；N，14.54；S，8.37.
实施例C(6)：2(S)-[4-氨基-5-(4-硝基-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-丁酸甲酯
Figure A9881047400293
以类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从2(S)-异硫氰酸酯基-4-丁酸甲酯和2-溴-4′-硝基-苯乙酮得到非晶形红棕色固体(得率为89％)。1H NMR(CDCl3)：δ 8.28(2H，d，J＝8.2Hz)，7.86(2H，J＝8.2Hz)，3.94(3H，s)，4.32(1H，bs)，2.12(1H，m)，1.88(1H，m)，0.96(3H，t，J＝6.4Hz).FABMS(MH+)：365.
实施例C(7)：[4-氨基-2-((4-二甲氨基苯基)氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-甲酮
Figure A9881047400301
基本上如实施例C(1)所述制备本标题化合物。在用乙醇重结晶后，从异硫氰酸4-二甲氨基-苯酯和2-(2-溴乙酰)-3-甲基-苯并[b]噻吩得到210毫克黄色粉末(得率为92％)，其熔点为123-126℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.50(1H，s)，8.20(2H，bs)，7.96(1H，ddd，J＝5.0，5.0，1.9Hz)，7.82(1H，ddd，J＝4.1，4.1，1.7Hz)，7.44(2H，ddd，J＝9.0，4.5，4.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，6.69(2H，d，J＝9.0Hz)，2.84(6H，s).FABMS(MH+)：409.分析计算值：C21H20N4OS2·0.5H2O·0.5MeOH：C，59.56；H，5.35；N，12.92；S，14.79.实测值：C，59.87；H，5.39；N，12.86；S，14.69.
实施例C(8)：[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-甲酮
Figure A9881047400302
如实施例C(1)所述方法制备本标题化合物。从6-异硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(见Boev等人，Pharm.Chem.J.(英译文)，24卷(1990)，818-822页)和2-(2-溴乙酰)-3-甲基-苯并[b]噻吩得到160毫克黄色粉末(得率为53％)，其熔点为235-240℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 12.50(1H，s)，10.9(1H，s)，8.28(2H，bs)，8.19(1H，s)，8.20-7.93(1H，m)，7.93-8.00(2H，m)，7.56(1H，d，J＝8.7Hz)，7.50-7.40(2H，m)，7.25(1H，d，J＝8.7Hz)，2.49(3H，s).FABMS(MH+)：406.分析计算值：C20H15N5OS2·0.5H2O：C，57.95；H，3.89；N，16.90；S，15.47.实测值：C，57.98；H，3.88；N，17.06；S，15.55.
实施例C(9)：[4-氨基-2-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基氨基)-噻唑-5-基]-(4-二甲氨基-苯基)-甲酮
Figure A9881047400303
基本上如实施例C(1)所述制备本标题化合物。从异硫氰酸4-二甲氨基-苯酯和2-(2-溴乙酰)-5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩得到黄色粉末(得率为54％)，其熔点为265-268℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.60(1H，s)，8.04(2H，bs)，8.00(1H，d，J＝8.7Hz)，7.88(1H，d，J＝1.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.7，1.8Hz)，7.34-7.20(2H，m)，6.68(2H，d，J＝9.0Hz)，2.85(6H，s)，2.43(3H，s).FABMS(MH+)：443/445.分析计算值：C21H19N4OS2Cl：C，56.94；H，4.32；N，12.65；S，14.48；Cl，8.00.实测值：C，56.82；H，4.39；N，12.42；S，14.42；Cl，8.17.
实施例C(10)：[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基-氨基)-噻唑-5-基]-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基)-甲酮
Figure A9881047400311
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从6-异硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(见Boev等人，Pharm.Chem.J.(英译文)，24卷(1990)，818-822页)和2-(2-溴乙酰)-5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩得到黄色粉末(得率为59％)，其熔点为275-280℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 12.44(1H，s)，10.86(1H，s)，8.30(2H，bs)，8.18(1H，s)，8.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.90(1H，d，J＝2.0Hz)，7.86(1H，bs)，7.55(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.7，2.0Hz)，7.25(1H，d，J＝8.7Hz)，2.46(3H，s).ESIMS(MH+)：440/442.分析计算值：C20H14N5OS2Cl·1.0H2O：C，52.45；H，3.52；N，15.29；S，14.00；Cl，7.74.实测值：C，52.61；H，3.60；N，15.15；S，14.12；Cl，7.81.
实施例C(11)：[4-氨基-2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-氨基)-噻唑-5-基]-(2-硝基-苯基)-甲酮
Figure A9881047400312
类似于实施例C(1)所述制备本标题化合物。从异硫氰酸3，4-亚甲二氧基苯酯和2-溴-2′-硝基-苯乙酮得到黄色固体(得率为73％)，其熔点为200.0-202.5℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ6 10.69(1H，s)，8.04(2H，bs)，8.03(1H，d，J＝7.8Hz)，7.78(1H，dd，J＝7.8，6.5Hz)，7.67(1H，dd，J＝7.2，6.5Hz)，7.63(1H，d，J＝7.2Hz)，7.28(1H，s)，6.89(1H，d，J＝8.9Hz)，6.85(1H，d，J＝8.9Hz)，6.00(2H，s).FABMS(MH+)：385.分析计算值：C17H12N4O5S：C，53.12；H，3.15；N，14.58；S，8.34.实测值：C，53.02；H，3.20；N，14.39；S，8.27.
实施例C(12)：[4-氨基-2-(4-甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2-碘-苯基)-甲酮
首先，如下制备结构式为
Figure A9881047400322
的2-溴-2′-碘代苯乙酮。根据King等人，J.Org.Chem，29卷(1964)，3459-3461页的步骤，在2′-碘代苯乙酮(3.54克，14.4毫摩尔)的乙酸乙酯溶液中加入溴化铜(II)(6.34克，28.8毫摩尔)，将所得混合物加热回流90分钟。使该混合物冷却，过滤出固体并用乙酸乙酯清洗。浓缩滤液，获得4.60克呈黄色油状的2-溴-2′-碘代苯乙酮(得率为98％)，其与以前报道的材料(Lutz等人，J.Org.Chem.，12卷，(1947)，617页)相一致。
然后，基本上如实施例C(1)所述制备本标题化合物。从异硫氰酸4-甲氧基苯酯和2-溴-2′-碘代苯乙酮得到黄色固体(得率为71％)，其熔点为187-190℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.56(1H，s)，8.03(2H，bs)，7.85(1H，d，J＝7.5Hz)，7.32-7.48(3H，m)，7.29(1H，dd，J＝7.5，1.6Hz)，7.12(1H，td，J＝7.5，1.6Hz)，6.90(2H，d，J＝9.0Hz)，3.51(3H，s).FABMS(MH+)：452.分析计算值：C17H14N3O2SI·0.05C6H6·0.2EtOH：C，45.78；H，3.36；N，9.05；S，6.90；I，27.33.实测值：C，46.06；H，3.54；N，9.09；S，7.04；I，27.62.
实施例C(13)：[4-氨基-2-(4-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2-硝基-苯基)-甲酮
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从异硫氰酸4-硝基苯酯和2-溴-2′-硝基苯乙酮得到黄色固体(得率为45％)，其熔点为266.0-268.2℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.80(1H，s)，8.23(2H，d，J＝9.4Hz)，8.15(2H，bs)，8.08(1H，d，J＝8.1Hz)，7.84(2H，d，J＝9.4Hz)，7.83(1H，t，J＝7.5Hz)，7.75-7.66(2H，m).FABMS(MH+)：386.分析计算值：C16H11N5O5S：C，49.87；H，2.88；N，18.17；S，8.32.实测值：C，49.83；H，2.90；N，18.10；S，8.27.
实施例C(14)：(4-氨基-2-环己基氨基-噻唑-5-基)-(2-硝基-苯基)-甲酮
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从异硫氰酸环己酯和2-溴-2′-硝基苯乙酮得到黄色固体(得率为45％)，其熔点为116-118℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.62(1H，bs)，8.00(1H，d，J＝8.1Hz)，7.97(2H，bs)，7.75(1H，dd，J＝8.1，7.5Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.1，7.5Hz)，7.59(1H，d，J＝7.5Hz)，3.62(1H，bs)，1.94-1.78(2H，m)，1.73-1.60(2H，m)，1.58-1.46(1H，m)，1.32-1.02(5H，m).FABMS(MH+)：347.分析计算值：C16H18N4O3S·0.7H2O：C，53.53；H，5.45；N，15.61；S，8.93.实测值：C，53.79；H，5.24；N，15.44；S，8.93.
实施例C(15)：[4-氨基-2-(4-异丙基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2-硝基-苯基)-甲酮
基本上如实施例C(1)所述制备本标题化合物。从异硫氰酸异丙酯和2-溴-2′-硝基苯乙酮得到黄色固体(得率为58％)，其熔点为202.5-205.0℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.74(1H，s)，8.05(2H，bs)，8.03(1H，d，J＝7.5Hz)，7.78(1H，dt，J＝7.5，1.3Hz)，7.71-7.60(2H，m)，7.41(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz)，2.83(1H，heptet，J＝6.9Hz)，1.16(6H，d，J＝6.9Hz).FABMS(MH+)：383.分析计算值：C19H18N4O3S：C，59.67；H，4.74；N，14.65；S，8.38.实测值：C，59.62；H，4.77；N，14.56；S，8.43.
实施例C(16)：{4-氨基-2-[2-(4-氯-苯基)-乙氨基]-噻唑-5-基}-(2-硝基-苯基)-甲酮
Figure A9881047400332
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从异硫氰酸4-氯苯乙酯和2-溴-2′-硝基苯乙酮得到黄色固体(得率为61％)，其熔点为117-120℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.74(1H，bs)，8.00(1H，d，J＝8.1Hz)，7.95(2H，bs)，7.75(1H，td，J＝7.5，1.2Hz)，7.64(2H，td，J＝8.1，1.6Hz)，7.57(1H，dd，J＝7.5，1.2Hz)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，3.60-3.35(2H，m)，2.81(2H，t，J＝6.8Hz).FABMS(MH+)：403.分析计算值：C18H15N4O3SCl·0.5EtOH：C，53.58；H，4.26；N，13.16；S，7.53；Cl，8.32.实测值：C，53.63；H，4.33；N，13.22；S，7.47；Cl，8.45.
实施例C(17)：[4-氨基-2-(4-二乙氨基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2-硝基-苯基)-甲酮
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从异硫氰酸4-二乙氨基苯酯和2-溴-2′-硝基苯乙酮得到黄色固体(得率为63％)，其熔点为202.5-205.0℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.45(1H，s)，8.01(1H，d，J＝8.1Hz)，7.97(2H，bs)，7.75(1H，dd，J＝8.1，7.8Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.1，7.8Hz)，7.59(1H，d，J＝7.8Hz)，7.18(2H，d，J＝9.0Hz)，6.61(2H，d，J＝9.0Hz)，3.28(4H，q，J＝7.2Hz)，1.05(6H，t，J＝7.2Hz).FABMS(MH+)：412.分析计算值：C20H21N5O3S：C，58.38；H，5.14；N，17.02；S，7.79.实测值：C，58.28；H，5.20；N，16.77；S，7.94.
实施例C(18)：[4-氨基-2-(4-二乙氨基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-硝基-苯基)-甲酮
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从异硫氰酸4-二乙氨基苯酯和2-溴-4′-硝基苯乙酮得到黄色固体(得率为63％)，其熔点为220-221℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.51(1H，s)，8.42(2H，bs)，8.26(2H，d，J＝12.0Hz)，7.84(2H，d，J＝12.0Hz)，7.22(2H，d，J＝9.0Hz)，6.63(2H，d，J＝9.0Hz)，3.26(4H，q，J＝6.8Hz)，1.05(6H，t，J＝6.8Hz).FABMS(MH+)：412.分析计算值：C20H21N5O3S：C，58.38；H，5.14；N，17.02；S，7.79.实测值：C，58.23；H，5.16；N，16.94；S，7.86.
实施例C(19)：[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲基-噻吩-2-基)-甲酮
Figure A9881047400343
基本上如实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从6-异硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(见Boev等人，Pharm.Chem.J.(英译文)，24卷(1990)，818-822页)和2-(2-溴乙酰)-3-甲基-噻吩(美国专利5,189,049；按照King等人，J.Org.Chem.，29卷(1964)，3459-3461页的步骤用溴化铜(II)进行乙酰溴化；代表性步骤在实施例C(19)中)得到黄色粉末(得率为67％)，其熔点为285-287℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 12.60(1H，bs)，10.78(1H，s)，8.23(1H，s)，8.17(2H，bs)，7.93(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.7Hz)，7.55(1H，d，J＝5.0Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.7，1.9Hz)，6.60(1H，d，J＝5.0Hz)，2.36(3H，s).FABMS(MH+)：356.分析计算值：C16H13N5OS2·0.6H2O：C，52.47；H，3.91；N，19.12；S，17.51.实测值：C，52.50；H，3.90；N，19.10；S，17.71.
实施例C(20)：[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(2，4-二甲基-苯基)-甲酮
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从6-异硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(见Boev等人，Pharm.Chem.J.(英译文)，24卷(1990)，818-822页)和2-溴-2′，4′-二甲基苯乙酮得到黄色粉末(得率为77％)，其熔点为290-292℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 12.43(1H，bs)，10.65(1H，s)，8.18(1H，s)，8.00(2H，bs)，7.80(1H，s)，7.54(1H，d，J＝8.7Hz)，7.20(1H，d，J＝8.7Hz)，7.16(1H，d，J＝7.5Hz)，7.03(1H，s)，6.99(1H，d，J＝7.5Hz)，2.26(3H，s)，2.22(3H，s).FABMS(MH+)：364.分析计算值：C19H17N5OS：C，62.79；H，4.71；N，19.27；S，8.82.实测值：C，62.50；H，4.78；N，19.22；S，8.72.
实施例C(21)：[4-氨基-2-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-5-基]-(2，4-二甲基-苯基)-甲酮
Figure A9881047400352
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从异硫氰酸3-吡啶酯和2-溴-2′，4′-二甲基苯乙酮得到黄色粉末(得率为63％)，其熔点为200-202℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.82(1H，s)，8.76(1H，d，J＝2.5Hz)，8.25(1H，d，J＝4.1Hz)，8.06(1H，d，J＝8.4Hz)，8.04(2H，bs)，7.36(1H，dd，J＝8.4，4.1Hz)，7.21(1H，d，J＝7.5Hz)，7.06(1H，s)，7.02(1H，d，J＝7.5Hz)，2.28(3H，s)，2.23(3H，s).FABMS(MH+)：325.分析计算值：C17H16N4OS：C，62.94；H，4.97；N，17.27；S，9.88.实测值：C，62.86；H，5.03；N，17.17；S，9.95.
实施例C(22)：3-[4-氨基-5-(2-氰基-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苄腈
基本上如实施例C(1)所述制备本标题化合物。从异硫氰酸3-氰基苯酯和2-溴-2′-硝基-苯乙酮得到橙色固体(得率为94％)，其熔点为235-236℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.26(1H，bs)，8.06(1H，d，J＝8.0Hz)，7.8(1H，t，J＝7.0Hz)，7.74-7.64(3H，m)，7.58-7.48(2H，m).IR(KBr)：3460，3307，3271，3083，2214，1625，1601，1525cm-1.分析计算值：C17H11N5O3S：C，55.80；H，3.03；N，19.17；S，8.78.实测值：C，55.70；H，3.05；N，19.01；S，8.73.
实施例C(23)：[4-氨基-2-(3-甲氧基-丙氨基)-噻唑-5-基]-(2-硝基-苯基)-甲酮
Figure A9881047400362
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从异硫氰酸3-甲氧基丙酯和2-溴-2′-硝基-苯乙酮得到黄色固体(得率为90％)，其熔点为170-172℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.02-7.92(2H，m)，7.4(1H，t，J＝7.0Hz)，7.68-7.56(2H，m)，3.38-3.22(7H，m)，1.78-1.66(2H，m).分析计算值：C14H16N4O4S：C，49.99；H，4.79；N，16.66；S，9.53.实测值：C，50.04；H，4.81：N，16.69；S，9.61.
实施例C(24)：1-{4-[4-氨基-5-(2-硝基-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酮
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从异硫氰酸4-乙酰苯酯和2-溴-2′-硝基-苯乙酮得到黄色固体(得率为87％)，其熔点为264-265℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.06(1H，d，J＝8.0Hz)，7.92(2H，d，J＝9.0Hz)，7.84-7.78(1H，m)，7.73-7.64(4H，m)，2.42(3H，s).IR(KBr)：3389，3248，1690，1655，1537，1472，1420，1273cm-1.分析计算值：C18H14N4O4S：C，56.54；H，3.69；N，14.65；S，8.39.实测值：C，56.39；H，3.73；N，14.44；S，8.31.
实施例C(25)：{4-氨基-2-[4-(2-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2-硝基-苯基)-甲酮
Figure A9881047400371
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从异硫氰酸2-[4-(2-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基-硫烷基)-苯基]酯和2-溴-2′-硝基-苯乙酮得到橙色固体(得率为52％)，其熔点为150-152℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.65(1H，bs)，8.38(1H，bs)，8.06(2H，d，J＝8.0Hz)，7.80(1H，t，J＝7.0Hz)，7.74-7.64(4H，m)，7.54(2H，d，J＝8.0Hz).IR(KBr)：3272，3048，1596，1531，1431，1320cm-1.分析计算值：C22H13ClF3N5O3S2：C，47.87；H，2.37；N，12.69；S，11.62；Cl，6.42.实测值：C，47.79；H，2.44；N，12.54；S，11.70；Cl，6.52.
实施例C(26)：3-[4-氨基-5-(2-甲氧基-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯甲酸甲酯
Figure A9881047400372
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从异硫氰酸3-甲氧基羰基苯酯和2-溴-2′-甲氧基-苯乙酮得到象牙色固体(得率为59％)，其熔点为214-215℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.81(1H，s)，8.12-7.90(4H，m)，7.62(1H，ddd，J＝7.8，1.2，1.2Hz)，7.49(1H，t，J＝7.9Hz)，7.39(1H，ddd，J＝8.7，8.7，1.7Hz)，7.25(1H，dd，J＝7.5，1.9Hz)，7.09(1H，d，J＝8.4Hz)，6.98(1H，ddd，J＝7.5，7.5，0.6Hz)，3.85(3H，s)，3.87(3H，s).FABMS(MH+)：327.IR(KBr)：3473，3333，3261，3092，1718，1602，1527，1417，1294cm-1.分析计算值：C19H17N3O4S：C，59.52；H，4.47；N，10.96；S，8.36.实测值：C，59.41；H，4.46；N，10.93；S，8.38.
实施例C(27)：{4-氨基-2-[2-(4-氯-苯基)-乙氨基]-噻唑-5-基}-(2-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure A9881047400373
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。用10％异丙醇/三氯甲烷萃取从异硫氰酸4-氯苯乙酯和2-溴-2′-甲氧基-苯乙酮获得的产物。用乙醚洗涤所得固体，获得象牙色固体(得率为49％)，其熔点为150-151℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.53(2H，bs)，7.87(1H，bs)，7.39-7.28(3H，m)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.5，1.6Hz)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，6.93(1H，t，J＝7.5Hz)，3.88(3H，s)，3.40(2H，bs)，2.81(2H，t，J＝7.0Hz).FABMS(MH+)：388.IR(KBr)：3354，3214，3166，3103，1600，1578，1544，1525，1462，1363cm-1.分析计算值：C19H18ClN3O2S：C，58.83；H，4.68；N，10.83；S，8.27.实测值：C，58.70；H，4.62；N，10.75；S，8.25.
实施例C(28)：[4-氨基-2-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-5-基]-(2，4-二氯-苯基)-甲酮
Figure A9881047400381
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从异硫氰酸3-吡啶酯和2，2′，4′-三氯苯乙酮得到黄色固体(得率为39％)，其熔点为209-210℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.95(1H，s)，8.77(1H，d，J＝2.5Hz)，8.28(1H，dd，J＝4.7，1.6Hz)，8.16(2H，bs)，8.06(1H，bd，J＝9.6Hz)，7.70(1H，d，J＝1.6Hz)，7.48(2H，dd，J＝11.5，8.1Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.4，4.7Hz).FABMS(MH+)：365.IR(KBr)：3378，3272，3175，3072，1608，1586，1561，1525，1424cm-1.分析计算值：C15H10Cl2N4OS·0.9H2O： C，47.23；H，3.12；N，14.69；S，8.41.实测值：C，47.03；H，3.09；N，14.52；S，8.42.
实施例C(29)：[4-氨基-2-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-5-基]-2-(2-甲氧基-苯基)-甲酮
Figure A9881047400382
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从异硫氰酸3-吡啶酯和2-溴-2′-甲氧基-苯乙酮得到灰白色/象牙色固体(得率为67％)，其熔点为245-246℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.80(1H，s)，8.77(1H，d，J＝2.8Hz)，8.25(1H，d d，J＝4.7，1.2Hz)，8.07(1H，ddd，J＝8.4，2.8，1.6Hz)，8.00(2H，bs)，7.44-7.33(2H，m)，7.24(1H，dd，J＝7.5，1.6Hz)，7.09(1H，d，J＝8.1Hz)，6.98(1H，t，J＝7.5Hz)，3.76(3H，s).FABMS(MH+)：327.IR(KBr)：3424，3310，2971，1632，1603，1526，1459，1405cm-1.分析计算值：C16H14N4O2S：C，58.88；H，4.32；N，17.17；S，9.82.实测值：C，58.84；H，4.33；N，17.07；S，9.90.
实施例C(30)：[4-氨基-2-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-5-基]-萘-2-基-甲酮
Figure A9881047400391
基本上如实施例C(1)所述制备本标题化合物。在用乙醇再结晶后，从异硫氰酸3-吡啶酯和2-溴-2′-萘乙酮得到黄色固体(得率为12％)，其熔点为242-243℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.97(1H，s)，8.82(1H，d，J＝2.5Hz)，8.36-8.18(3H，m)，8.13(1H，ddd，J＝8.4，4.0，1.6Hz)，8.08-7.93(2H，m)，7.77(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.60(2H，dddd，J＝14.3，10.6，7.9，2.2Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.4，5.0Hz).FABMS(MH+)：347.IR(KBr)：3462，3316，3261，3071，1623，1584，1531，1421cm-1.分析计算值：C19H14N4OS：C，65.88；H，4.07；N，16.17；S，9.26.实测值：C，65.80；H，4.09；N，16.09；S，9.34.
实施例C(31)：[4-氨基-2-(2-甲氧基-苄氨基)-噻唑-5-基]-(5-氯-苯并呋喃-2-基)-甲酮
Figure A9881047400392
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从异硫氰酸2-甲氧基苄酯和2-溴乙酰-5-氯苯并呋喃得到黄色粉末(得率为62％)，其熔点为241-242℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 9.17(1H，bs)，8.78(1H，bs)，8.21(1H，bs)，7.83(1H，d，J＝2.2Hz)，7.66(1H，d，J＝9.0Hz)，7.44(1H，dd，J＝9.0，2.2Hz)，7.39(1H，s)，7.28(1H，d，J＝8.1Hz)，7.25(1H，dd，J＝7.5，7.2Hz)，7.01(1H，d，J＝8.1Hz)，6.92(1H，dd，J＝7.5，7.2Hz)，4.51(2H，bs)，3.82(3H，s).FABMS(MH+)：414/416.分析计算值：C20H16N3O3ClS：C，58.04；H，3.90；N，10.15；S，7.75；Cl，8.57.实测值：C，57.97；H，3.85；N，10.11；S，7.85；Cl，8.63.
实施例C(32)：[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从6-异硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(见Boev等人，Pharm.Chem.J.(英译文)，24卷(1990)，818-822页)和2-溴-2′-甲氧基苯乙酮得到非晶形黄色粉末(得率为72％)，其熔点为180-185℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 12.40(1H，bs)，10.61(1H，bs)，8.16(1H，s)，7.94(2H，bs)，7.83(1H，bs)，7.53(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，ddd，J＝8.4，7.6，1.6Hz)，7.24-7.16(2H，m)，7.05(1H，d，J＝8.1Hz)，6.95(1H，dd，J＝7.6，7.2Hz)，3.74(3H，s).FABMS(MH+)：366.分析计算值：C18H15N5O2S·0.5H2O：C，57.74；H，4.31；N，18.71；S，8.56.实测值：C，57.78；H，4.29；N，18.64；S，8.53.
实施例C(33)：4-[4-氨基-5-(2，4-二甲氧基-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺
Figure A9881047400401
基本上如实施例C(1)所述制备本标题化合物。从4-异硫氰酸酯基-苯磺酰胺和2-溴-2′，4′-二甲氧基苯乙酮得到黄色粉末(得率为75％)，其熔点为249-250℃。1HNMR(DMSO-d6)：δ 10.93(1H，bs)，7.93(2H，bs)，7.75(4H，bs)，7.25(2H，bs)，7.21(1H，d，J＝8.1Hz)，6.61(1H，d，J＝1.9Hz)，6.55(1H，dd，J＝8.1，1.9Hz)，3.79(3H，s)，3.76(3H，s).FABMS(MH+)：435.分析计算值：C18H18N4O5S2：C，49.76；H，4.18；N，12.89；S，14.76.实测值：C，49.66；H，4.15；N，12.77；S，14.86.
实施例C(34)：4-[4-氨基-2-(4-氨磺酰-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-苯甲酸乙酯
Figure A9881047400402
基本上如实施例C(1)所述制备本标题化合物。从4-异硫氰酸酯基-苯磺酰胺和4-溴乙酰-苯甲酸乙酯得到黄色粉末(得率为95％)，其熔点为225-227℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.16(1H，s)，8.32(2H，bs)，8.04(2H，d，J＝8.4 Hz)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz)，7.78(4H，bs)，7.26(2H，bs)，4.33(2H，q，J＝7.2Hz)，1.33(3H，t，J＝7.2Hz).FABMS(MH+)：447.分析计算值：C19H18N4O5S2·0.4H2O：C，50.30；H，4.18；N，12.38；S，14.13.实测值：C，50.11；H，3.97；N，12.26；S，14.14.
实施例C(35)：4-[4-氨基-5-(2，4-二甲基-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺
Figure A9881047400403
基本上如实施例C(1)所述制备本标题化合物。从4-异硫氰酸酯基苯磺酰胺和2-溴-2′，4′-二甲基苯乙酮得到黄色固体(得率为75％)，其熔点为242-244℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.97(1H，bs)，8.00(2H，bs)，7.76(2H，d，J＝9.7Hz)，7.72(2H，d，J＝9.7Hz)，7.24(2H，bs)，7.22(1H，d，J＝7.5Hz)，7.07(1H，s)，7.03 (1H，d，J＝7.5Hz)，2.29(3H，s)，2.23(3H，s).FABMS(MH+)：403.分析计算值：C18H18N4O3S2：C，53.71；H，4.51；N，13.92；S，15.93.实测值：C，53.47；H，4.54；N，13.69；S，15.83.
实施例C(36)：{4-氨基-2-[4-(2-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-甲酮
Figure A9881047400411
基本上如实施例C(1)所述制备本标题化合物。从异硫氰酸2-[4-(2-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基-硫烷基)-苯]酯和2-溴-2′6′-二氯-4′-三氟甲基-苯乙酮得到橙色固体(得率为52％)，其熔点为130-132℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.65(1H，bs)，8.38(1H，bs)，8.06(2H，d，J＝8.0Hz)，7.80(1H，t，J＝7.0Hz)，7.74-7.64(4H，m)，7.54(2H，d，J＝8.0Hz).IR(KBr)：3272，3048，1596，1531，1431，1320cm-1.分析计算值：C22H13ClF3N5O3S2：C，47.87；H，2.37；N，12.69；S，11.62；Cl，6.42.实测值：C，47.79；H，2.44；N，12.54；S，11.70；Cl，6.52.
实施例C(37)：[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-甲酮
Figure A9881047400412
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从6-异硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(见Boev等人，Pharm.Chem.J.(英译文)，24卷(1990)，818-822页)和2-溴-2′，6′-二氯-4′-三氟甲基-苯乙酮得到黄色固体(得率为56％)，其在180℃以上分解。1H NMR(DMSO-d6)：δ 12.45(1H，bd，J＝16.0Hz)，11.10-10.80(1H，m)，8.20(1H，s)，8.00(2H，s)，7.70-7.45(2H，m)，7.20(1H，d，J＝8.0Hz).IR(KBr)：3191，2974，1619，1559，1467，1309cm-1.FABMS(MH+)：472.分析计算值：C18H10Cl2F3N5OS·0.6HOAc·0.1CH2Cl2·H2O：C，45.58；H，2.95；N，12.18；S，5.69；Cl，13.92.实测值：C，45.70；H，3.05；N，12.45；Cl，13.87.
实施例C(38)：4-[4-氨基-5-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺
基本上如实施例C(1)所述制备本标题化合物。在用乙醇/水重结晶并经苯共沸物干燥后，从4-异硫氰酸酯基苯磺酰胺和2-溴-2′，6′-二氯-4′-(三氟甲基)苯乙酮得到黄色固体(得率为46％)，其熔点为294-296℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.10(1H，s)，8.05(2H，s)7.77(4H，dd，J＝9.0，14.0Hz).HRFABMS：计算值：C7H12Cl2F3N4O3S2(MH+)：510.9680.实测值：510.9697.分析计算值：C17H11Cl2F3N4O3S2·0.1H2O·C6H6：C，40.28；H，2.51；N，10.30；S，11.97；Cl，13.51.实测值：C，40.58；H，2.28；N，10.75；S，12.31；Cl，13.61.
实施例C(39)：4-[4-氨基-2-(4-氨磺酰-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-苯甲酸苯酯
Figure A9881047400422
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从4-异硫氰酸酯基-苯磺酰胺和苯甲酸4-(溴乙酰)-苯酯得到黄色固体(得率为77％)，其熔点大于300℃。1HNMR(DMSO-d6)：δ 11.13(1H，s)，8.26(2H，bs)，8.15(2H，dd，J＝7.2，1.6Hz)，7.83-7.73(7H，m)，7.66-7.59(2H，m)，7.4 1(2H，d，J＝6.9Hz)，7.27(2H，s).HRFABMS(MH+)计算值：495.0797.实测值：495.0812.分析计算值：C23H18N4O5S2·0.2H2O：C，55.45；H，3.72；N，11.25；S，12.87.实测值：C，55.34；H，3.592；N，11.01；S，12.88.
实施例C(40)：[4-氨基-2-(4-甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲酮
Figure A9881047400423
首先，如下制得结构式为
Figure A9881047400431
的5-溴乙酰-4-甲基-1H-咪唑。将溴(0.40毫升，7.77毫摩尔)滴加入5-乙酰-4-甲基-1H-咪唑(964毫克，7.77毫摩尔；LaMattina等人，J.Org.Chem.，48卷(1983)，897-898页)的HOAc(20毫升)溶液中。2天后，真空除去HOAc，使残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液中分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发得到625毫克浅棕色固体(得率为40％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(DMSO-d6)：δ 12.65(1H，bs)，7.67(1H，s)，4.62(2H，s)，2.44(3H，s).
用类似于实施例C(1)所用的方法制备本标题化合物。从异硫氰酸4-甲氧基-苯酯和5-溴乙酰-4-甲基-1H-咪唑得到黄色固体(得率为57％)，其熔点为248-50℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 12.28(1H，bs)，10.21(1H，s)，8.00(2H，bs)，7.56(1H，s)，7.49(2H，d，J＝9.0Hz)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，3.75(3H，s)，2.50(3H，s).HRFABMS(M+Na+)：计算值：352.0844.实测值：352.0840.分析计算值：C15H15N5O2S·0.5H2O：C，53.24；H，4.77；N，20.70；S，9.48.实测值：C，53.43；H，4.78；N，20.54；S，9.38.
实施例C(41)：[4-氨基-2-(4-咪唑-1-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，4-二甲基-苯基)-甲酮
Figure A9881047400432
首先，如下制得结构式为
Figure A9881047400433
的1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-1H-咪唑。向1-(4-氨基-苯基)-1H-咪唑(1.00克，6.30毫摩尔；Venuti等人，J.Med.Chem.31卷(1988)，2136-2145页)的0℃丙酮(10毫升)溶液中同时加入含硫光气(580微升，7.6毫摩尔)的丙酮溶液(15毫升)和25％的碳酸钠水溶液(15毫升)。使该混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后温热至室温保温1.5小时。减压除去丙酮，用水稀释残余物。过滤出乳色沉淀物，用水洗涤，并在高真空下干燥，得到1.20克浅褐色固体(粗得率为95％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.33(1H，s)，7.81(1H，s)，7.76(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(1H，s).
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-1H-咪唑和2-溴-2′，4′-二甲基-苯乙酮得到黄色固体(得率为14％)，其熔点为180.0-180.5℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.80(1H，s)，8.10(1H，s)，8.02(1H，bs)，7.68(2H，d，J＝7.5Hz)，7.58(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20(1H，d，J＝7.8Hz)，7.10-7.00(2H，m)，2.28(3H，s)，2.24(3H，s).IR(KBr)：3393，3119，2925，1612，1566，1524，1425cm-1.FABMS(MH+)：390.分析计算值：C21H19N5OS·0.2H2O：C，64.17；H，4.97；N，17.82；S，8.16.实测值：C，64.14；H，4.98；N，17.68；S，8.21.
实施例C(42)：[4-氨基-2-(4-咪唑-1-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲基-噻吩-2-基)-甲酮
Figure A9881047400441
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-1H-咪唑(来自实施例C(41))和2-溴乙酰-3-甲基-噻吩(来自实施例C(19))得到黄色固体(得率为83％)，其熔点为大于300℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.98(1H，s)，8.25(1H，s)，8.18(1H，bs)，7.77(1H，s)，7.72(2H，J＝6.5Hz)，7.65(1H，s)，7.62(2H，J＝4.7)，7.10(1H，s)，6.98(1H，d，J＝5.0Hz)，2.28(3H，s).IR(KBr)：3402，3278，3103，2982，1609，1523，1422，1306cm-1.分析计算值：C17H16N5OS2：C，56.67；H，3.96；N，18.36；S，16.81.实测值：C，56.38；H，4.06；N，18.13；S，16.67.
实施例C(43)：[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-5-基氨基)-噻唑-5-基]-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-甲酮
用类似于实施例C(1)所用的方法制备本标题化合物。从6-异硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(见Boev等人，Pharm.Chem.J.(英译文)，24卷(1990)，818-822页)和2-氯乙酰-N-甲基-吡咯(Croce等人，Synthesis(1990)212-213页)得到黄色固体(得率为42％)，其熔点为284-285℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 12.43(1H，bs)，10.65(1H，bs)，8.18(1H，s)，7.94(3H，bs)，7.55(1H，d，J＝8.7Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.7，1.9Hz)，6.92(1H，m)，6.62(1H，dd，J＝3.7，2.1Hz)，6.04(1H，dd，J＝4.1，2.1Hz)，3.80(3H，s).HRFABMS(MH+)：计算值：339.1028.实测值：339.1024.分析计算值：C16H14N6OS·0.3H2O：C，55.90；H，4.28；N，24.45；S，9.33.实测值：C，56.08；H，4.28；N.24.46；S.9.33.实施例C(44)：1-{4-[4-氨基-5-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酮
Figure A9881047400451
基本上如实施例C(1)所述制备本标题化合物。从异硫氰酸4-乙酰苯酯和2-溴乙酰-3-甲基-噻吩(来自实施例C(19))得到黄色固体(得率为89％)，其熔点为171-2℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ11.14(1H，s)，8.22(2H，bs)，7.95(2H，d，J＝9.0Hz)，7.76(2H，d，J＝9.0Hz)，7.62(1H，d，J＝5.0Hz)，7.00(1H，d，J＝5.0Hz)，2.53(3H，s)，2.39(3H，s).IR(KBr)：3618，3354，3254，3178，3072，1651，1599，1524，1403，1355，1318，1275，1170cm-1.FABMS(MH+)：357.分析计算值：C17H15N3O2S2·0.5H2O：C，55.72；H，4.40；N，11.47；S，17.50.实测值：C，55.92；H，4.44；N，11.51；S，17.44.
实施例C(45)：反式-3RS-氨基-4RS-{4-[4-氨基-5-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苯甲酰基}-二氢-呋喃-2-酮
基本上如实施例C(1)所述制备本标题化合物。将4-异硫氰酸酯基-苯甲酰-DL-高丝氨酸内酯和2-溴乙酰-3-甲基-噻吩(来自实施例C(19))的产物萃取到10％异丙醇/三氯甲烷中。用2-3-4-5-6％甲醇/二氯甲烷的快速柱层析得到黄色固体(得率为43％)，其熔点为162-3℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.05(1H，s)，8.88(2H，d，J＝8.1Hz)，8.32(2H，bs)，7.85(2H，d，J＝9.0Hz)，7.74(2H，d，J＝9.0Hz)，7.61(1H，d，J＝5.0Hz)，6.99(1H，d，J＝5.0Hz)，4.73(1H，q，J＝9.3Hz)，4.40(1H，ddd，J＝10.8，8.7，2.0Hz)，4.26(1H，ddd，J＝10.2，8.7，6.7Hz).IR(KBr)：3413，3284，3084，1773，1637，1608，1524，1413，1313，1254，1181cm-1.FABMS(MH+)：443.分析计算值：C20H18N4O4S2·0.4H2O：C，53.41；H，4.21；N，12.46；S，14.26.实测值：C，53.56；H，4.28；N，12.30；S，14.43.
实施例C(46)：3RS-[4-氨基-5-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]-丁酸乙酯
Figure A9881047400453
基本上如实施例C(1)所述制备本标题化合物。用10％异丙醇/三氯甲烷萃取dl-3-异硫氰酸酯基-丁酸乙酯和2-溴乙酰-3-甲基-噻吩(来自实施例C(19))的产物。用3％甲醇/二氯甲烷进行快速柱层析，得到黄色固体(得率为45％)，其熔点为129-30℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.61(1H，d，J＝7.8Hz)，8.08(2H，bs)，7.53(1H，d，J＝5.0Hz)，6.94(1H，d，J＝5.0Hz)，4.05(2H，q，J＝7.2Hz)，2.33(3H，s)，1.22-1.12(6H，m).IR(KBr)：3307，3213，3160，2976，1737，1618，1586，1526，1423，1349，1215，1183，1091cm-1.FABMS(MH+)：353.分析计算值：C15H19N3O3S2：C，50.97；H，5.42；N，11.89；S，18.14.实测值：C，50.81；H，5.39；N，11.72；S，17.97.
实施例C(47)：4-[4-氨基-5-(4-甲基-噻唑-5-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺
Figure A9881047400461
如Sych等人，J.Gen.Chem.USSR，32卷(1962)，970-975页中所述的那样，制备结构式为
Figure A9881047400462
的5-溴乙酰-4-甲基噻唑。将溴(0.75毫升，7.77毫摩尔)滴加入1-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙酮(2.05毫克，14.5毫摩尔；Ganapathi等人，Proc.Indian Acad.Sci.Sect.A，22卷(1945)，362-378页)的HOAc溶液(3毫升)中。85℃搅拌该混合物1.5小时，其变为黄色饼状。加入3毫升HOAc，1.5小时后，使其冷却。真空除去HOAc，使残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并蒸发得到1.3克黑色固体(得率为41％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 8.85(1H，s)，4.28(2H，s)，2.81(3H，s).
用类似于实施例C(1)所用的方法制备本标题化合物。从4-异硫氰酸酯基-苯磺酰胺和5-溴乙酰-4-甲基-噻唑得到棕色固体(得率为31％)，其熔点为265-266℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.18(1H，s)，9.08(1H，s)，8.30(2H，bs)，7.78(4H，bs)，7.72(2H，bs)，2.55(3H，s).分析计算值：C16H13N5O3S3：C，42.52；H，3.31；N，17.11；S，24.32.实测值：C，42.28；H，3.33；N，17.15；S，24.52.
实施例C(48)：4-[4-氨基-5-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺
Figure A9881047400463
用类似于实施例C(1)所用的方法制备本标题化合物。从4-异硫氰酸酯基-苯磺酰胺和2-溴乙酰-3-甲基-噻唑(来自实施例C(19))得到黄色固体(得率为69％)，其熔点为284.5-286.0℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.11(1H，s)，8.20(2H，bs)，7.80(2H，d，J＝10.7Hz)，7.76(2H，d，J＝10.7Hz)，7.61(1H，d，J＝5.0Hz)，7.26(2H，s)，6.90(1H，d，J＝5.0Hz)，2.38(3H，s).分析计算值：C15H14N4O3S3：C，45.67；H，3.58；N，14.20；S，24.39.实测值：C，45.52；H，3.58；N，14.04；S，24.36.
实施例C(49)：4-[4-氨基-5-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]苯磺酰胺
用类似于实施例C(1)所用的方法制备本标题化合物。从4-异硫氰酸酯基-苯磺酰胺和2-(2-溴乙酰)-3-甲基-苯并[b]噻吩得到黄色粉末(得率为73％)，其熔点为274.0-275.5℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.17(1H，bs)，8.33(2H，bs)，8.04-7.97(1H，m)，7.90-7.84(1H，m)，7.78(4H，bs)，7.51-7.44(2H，m)，7.27(2H，s)，2.52(3H，s).分析计算值：C19H16N4O3S3：C，51.33；H，3.63；N，12.60；S，21.64.实测值：C，51.19；H，3.67；N，12.31；S，21.37.
实施例C(50)：4-[4-氨基-5-(2，5-二甲基-噻吩-3-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺
用类似于实施例C(12)的2-溴-2′-碘苯乙酮的方法制备具有结构式
Figure A9881047400473
的3-溴乙酰-2，5-二甲基-噻吩。从3-乙酰-2，5-二甲基噻吩(6.83克，44.3毫摩尔)得到10.1克黄色油(得率为98％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 7.22(1H，s)，4.64(2H，s)，2.58(3H，s)，2.36(3H，s).
用类似于实施例C(1)所用的方法制备本标题化合物。从4-异硫氰酸酯基-苯磺酰胺和3-溴乙酰-2，5-二甲基噻吩得到黄色粉末(得率为69％)，其熔点为263-5℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.02(1H，s)，8.05(2H，bs)，7.76(4H，s)，7.25(2H，s)，6.87(1H，s)，2.43(3H，s)，2.38(3H，s).分析计算值：C16H16N4O3S3：C，47.04；H，3.95；N，13.71；S，23.55.实测值：C，47.01；H，3.92；N，13.62；S，23.47.
实施例C(51)：4-[4-氨基-5-(2-氧-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺
Figure A9881047400481
基本上如实施例C(1)所述制备本标题化合物。从4-异硫氰酸酯基-苯磺酰胺和6-(溴乙酰)-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉得到灰黄色固体(得率为48％)，其熔点为300-305℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.08(1H，s)，10.32(1H，s)，8.17(2H，bs)，7.82-7.70(4H，m)，7.58-7.45(3H，m)，7.27(1H，s)，6.90(1H，d，J＝8.1Hz)，2.93(4H，t，J＝7.7Hz).IR(KBr)：3266，3193，3069，1679，1597，1525，1434，1365，1317，1153cm-1.HRFABMS.计算值：C19H18N5O4S2(MH+)：444.0800.实测值：444.0816.分析计算值：C19H17N5O4S2·0.6MeOH：oC，50.88；H，4.23；N，15.13；S，13.86.实测值：C，51.02；H，4.00；N，15.00；S，13.60.
实施例C(52)：[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(2，6-二氯-苯基)-甲酮
Figure A9881047400482
如下制得结构式为 的2-溴-2′，6′-二氯-苯乙酮。在2′，6′-二氯苯乙酮(1.0克，5.30毫摩尔)的HOAc溶液(5毫升)中滴加入溴(272微升，5.30毫摩尔)。将该混合物加热至90℃并加热1小时，然后用冰水稀释，并在乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥，并与庚烷浓缩共沸两次，得到1.41克浅黄色油(得率为100％)，这在1H NMR和IR上与以前描述的(见Mlotkowska等人，Pol.J.Chem.，55卷(1981)，631-642页)相一致，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 7.39-7.33(3H，m)，4.23(2H，s).
用类似于实施例C(1)所用的方法制备本标题化合物。从6-异硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(见Boev等人，Pharm.Chem.J.(英译文)，24卷(1990)，818-822页)和2-溴-2′，6′-二氯苯乙酮(来自实施例C(52))得到黄色固体(得率为47％)，其熔点为203-208℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 12.47(1H，d，J＝17.7Hz)，10.83(1H，d，J＝16.5Hz)，8.22-7.80(3H，m)，8.18(1H，s)，7.76-7.36(5H，m)，7.19(1H，d，J＝8.4Hz).分析计算值：C17H12N5OSCl2：C，50.51；H，2.74；N，17.32；S，7.93；Cl，17.54.实测值：C，50.32；H，2.78；N，17.11；S，7.91；Cl，17.75.
实施例C(53)：{4-氨基-2-[4-(1H-咪唑-2-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-甲酮
如下制备具有结构式
Figure A9881047400492
的2-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑。在2-苯基咪唑(5.00克，34.7毫摩尔)的0℃的浓硫酸(20毫升)溶液中加入含浓硝酸(2.2毫升，35毫摩尔)的浓硫酸(5毫升)溶液。0℃下搅拌所得棕色混合物2小时，用碎冰淬灭。形成浅白色的沉淀物，将其过滤出来。用2N氢氧化钠将滤液调至pH9。形成黄色的沉淀，将其滤出，用水洗涤，并用沸腾的甲醇重结晶，得到3.0克黄色固体(得率为46％)。它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(MeOH-d4)：δ 8.34(2H，d，J＝9.0Hz)，8.08(2H，d，J＝9.0Hz)，7.26(2H，s).
如下制备具有结构式
Figure A9881047400493
的4-(1H-咪唑-2-基)-苯胺。在含2-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑(1.5克，7.93毫摩尔)的无水乙醇(30毫升)的悬浮液中加入10％Pd-C(250毫克)。在H2气氛下搅拌所得混合物5小时。使该混合物通过硅藻土层过滤。减压浓缩滤液，得到1.20克红色胶质物(粗品得率为95％)，它可直接使用而无需进一步纯化。
用类似于实施例C(41)用于1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-1H-咪唑的方式制备结构式为 的2-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-1H-咪唑。4-(1H-咪唑-2-基)-苯胺产生一浅棕色固体，其用三氯甲烷重结晶的得率为85％，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(MeOH-d4)：δ 7.88(4H，bd，J＝7.8Hz)，7.58(2H，s).
用类似于实施例C(1)描述的方法来制备本标题化合物。在用甲醇∶三氯甲烷(8∶92)为洗脱剂，经制备性薄层层析纯化后，从2-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-1H-咪唑和2-溴-2′，6′-二氯-4′-三氟甲基-苯乙酮得到一黄色固体(得率为21％)，其熔点为195-197℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.0(1H，s)，8.18(1H，s)，8.02(2H，s)，7.88(2H，d，J＝8.7Hz)，7.62(2H，d，J＝8.1Hz)，7.12(2H，bs).IR(KBr)：3400，2929，1610，1527，1426，1310cm-1.HRFABMS：计算值：C20H13Cl2F3N5OS(MH+)：498.0170.实测值：498.0183.分析计算值：C20H12Cl2F3N5OS·H2O：C，46.52；H，2.73；N，13.56；Cl，13.73；S，6.21.实测值：C，46.45；H，2.78；N，13.40；Cl，13.73，S，6.11.
实施例C(54)：[4-氨基-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，4-二甲基-苯基)-甲酮
Figure A9881047400501
如下制备结构式为
Figure A9881047400502
的4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-吗啉。在含4-吗啉代苯胺(2.0克，11.2毫摩尔)和三乙胺(5.01毫升，35.9毫摩尔)的0℃的THF(200毫升)溶液中滴加入硫光气(1.03毫升，13.5毫摩尔)。使该混合物在室温下搅拌过夜，然后在乙醚和水之间分配。用水和盐水洗涤乙醚层，用硫酸钠干燥，然后浓缩，得到2.46克棕黑色固体(得率为99％)。1H NMR(CDCl3)：δ 7.15(2H，d，J＝9.3Hz)，6.87(2H，d，J＝9.3Hz)，3.80(4H，t，J＝5.0Hz)，3.19(4H，t，J＝5.0Hz).
用类似于实施例C(1)所用的方式制备本标题化合物。从4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-吗啉和2-溴-2′，4-二甲基苯乙酮得到黄色固体(得率为28％)，其熔点253-254.5℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.44(1H，s)，7.98(2H，bs)，7.31(2H，d，J＝9.0Hz)，7.14(1H，d，J＝7.8Hz)，7.02(1H，s)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，6.90(2H，d，J＝9.0Hz)，3.70(4H，t，J＝4.7Hz)，3.04(4H，t，J＝4.7Hz)，2.26(3H，s)，2.20(3H，s).分析计算值：C22H24N4O2S：C，64.68；H，5.92；N，13.71；S，7.85.实测值：C，64.49；H，5.97；N，13.64；S，7.93.
实施例C(55)：[4-氨基-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，6-二氯-苯基)-甲酮
Figure A9881047400503
用类似于实施例C(1)所用的方式制备本标题化合物。从4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-吗啉(来自实施例C(54))和2-溴-2′，6′-二氯-苯乙酮(来自实施例C(52))得到黄色固体(得率为9％)，其熔点245-247℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.58(1H，s)，8.02(2H，bs)，7.52(2H，d，J＝7.3 Hz)，7.41(1H，m)，7.30(2H，d，J＝9.0Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，3.72(4H，dd，J＝5.0，4.2Hz)，3.06(4H，dd，J＝5.0，4.2Hz).分析计算值：C20H18N4O2SCl：C，53.46；H，4.04；N，12.47；S，7.14；Cl，15.78.实测值：C，53.39；H，4.04；N，12.47；S，7.21；Cl，15.71.
实施例C(56)：4-[4-氨基-5-(2，6-二氯-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯甲酸乙酯
用类似于实施例C(1)所用的方式制备本标题化合物。从异硫氰酸4-乙氧基羰基苯酯和2-溴-2′，6′-二氯-苯乙酮(来自实施例C(52))得到非晶形黄色固体(得率为48％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.13(1H，s)，8.15(2H，bs)，7.92(2H，d，J＝8.7Hz)，7.70(2H，d，J＝8.7Hz)，7.58-7.40(3H，m)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，1.29(3H，t，J＝7.0Hz).分析计算值：C19H15N3O3SCl2：C，52.30；H，3.47；N，9.63；S，7.35；Cl，16.25.实测值：C，52.20；H，3.42；N，9.63；S，7.44；Cl，16.26.
实施例C(57)：[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(2，4，6-三甲基-苯基)-甲酮
Figure A9881047400512
用类似于2-溴-2′-碘-苯乙酮的方式(见实施例C(12))，制得结构式为的2-溴-2′，4′，6′-三甲基-苯乙酮。2，4，6-三甲基苯乙酮(1.50克，9.25毫摩尔)提供了2.26克澄清油(得率为100％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 6.87(2H，s)，4.27(2H，s)，2.22(9H，s).
用类似于实施例C(1)所用的方式制备本标题化合物。从6-异硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(见Boev等人，Pharm.Chem.J.(英译文)，24卷(1990)，818-822页)和2-溴-2′，4′，6′-三甲基-苯乙酮得到一黄色粉末(得率为26％)，其在高于185℃下分解。1HNMR(DMSO-d6)：δ 12.42(1H，bs)，10.66(1H，bs)，8.17(1H，s)，7.96(2H，bs)，7.75(1H，bs)，7.44(1H，bs)，7.16(1H，d，J＝8.7Hz)，6.82(2H，s)，2.21(3H，s)，2.11(6H，s).HRFABMS(MH+)：计算值：378.1389.实测值：378.1381.分析计算值：C20H19N5OS·0.3H2O：C，62.74；H，5.16；N，18.29；S，8.37.实测值：C，62.96；H，5.14；N，18.24；S，8.35.
实施例C(58)：[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(2，3，6-三甲基-苯基)-甲酮
Figure A9881047400521
用类似于2-溴-2′-碘-苯乙酮的方式(见实施例C(12))，制得结构式为的2-溴-2′，3′，6′-三甲基-苯乙酮。2′，3′，6′-三甲基苯乙酮(1.50克，9.25毫摩尔)提供了2.10克(93％)的澄清油，它不作进一步纯化而直接使用。
用类似于实施例C(1)所用的方式制备本标题化合物。从6-异硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(见Boev等人，Pharm.Chem.J.(英译文)，24卷(1990)，818-822页)和2-溴-2′，3′，6′-三甲基-苯乙酮得到一黄色粉末(得率为70％)，其在高于196℃下分解。1H NMR(DMSO-d6)：δ 12.41(1H，bs)，10.65(1H，bs)，8.17(1H，s)，7.96(2H，bs)，7.70(1H，bs)，7.52(1H，bs)，7.17(1H，dd，J＝8.4，1.9Hz)，6.82(2H，s)，2.11(9H，s).分析计算值：C20H19N5OS：C，63.64；H，5.07；N，18.55；S，8.50.实测值：C，63.40；H，5.17；N，18.37；S，8.36.
实施例C(59)：[4-氨基-2-(4-氨磺酰-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3，5-二甲基-吡啶-4-基)-甲酮
Figure A9881047400523
首先如下制得结构式为 的4-(溴乙酰)-3，5-二甲基吡啶溴化氢。将4-乙酰-3，5-二甲基吡啶(500毫克，3.36毫摩尔；Kutney等人，Can.J.Chem.41卷(1963)，695-702页)溶解在含30％HBr的乙酸(1毫升)中，加热至70℃，用溴(0.17毫升，3.36毫摩尔)和含30％HBr的乙酸(0.5毫升)的混合物处理。2小时后，使混合物冷却至室温，加入乙醚(8毫升)。滤出所得沉淀物，用乙醚(2X)清洗，然后干燥，得到1.03克紫色固体(得率为100％)，其熔点为222-225℃，它可直接使用而无需进一步纯化。
基本上如实施例C(1)所述的那样制备本标题化合物。从4-异硫氰酸酯基-苯磺酰胺和4-(溴乙酰)-3，5-二甲基吡啶溴化氢得到一褐色固体，经10％甲醇/三氯甲烷柱层析纯化和用甲醇重结晶后，得到35毫克非晶形黄色固体(得率为51％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.09(1H，s)，8.32(2H，s)，8.18(2H，bs)，7.74(4H，dd，J＝11.5，9.3Hz)，7.27(2H，s)，2.15(6H，s).IR(KBr)：3378，3342，3260，3160，1625，1594，1560，1518，1443，1342，1160cm-1.HRFABMS：计算值：C17H18N5O3S2(MH+)：404.0851.实测值：404.0840.分析计算值：C17H17N5O3S2·0.4H2O·0.3MeOH：C，49.44；H，4.56；N，16.66；S，15.26.实测值：C，49.13；H，4.31；N，16.61；S，15.10.
实施例C(60)：[4-氨基-2-(1H)-苯并咪唑-6-基氨基-噻唑-5-基]-(2，6-二甲基-苯基)-甲酮
Figure A9881047400531
根据邻-硝基-苯乙酮(Reynolds等人，Org.Syn.Coll.，IV卷(1963)，708-710页)的方法，制备结构式为 的2′，6′-二甲基苯乙酮。2，6-二甲基苯甲酸(3.00克，20.0毫摩尔)提供了2.56克(得率为86％)的黄色油，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 7.16(1H，t，J＝7.2Hz)，7.02(2H，d，J＝7.2Hz)，2.48(3H，s)，2.25(6H，s).
用类似于2-溴-2′-碘-苯乙酮(见实施例C(12))的方法制得结构式为
Figure A9881047400533
的2-溴-2′，6′-二甲基-苯乙酮。2′，6′-二甲基苯乙酮(1.50克，10.1毫摩尔)提供了2.04克的澄清油(得率为89％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 7.21(1H，t，J＝7.2Hz)，7.05(2H，t，J＝7.2Hz)，4.29(2H，s)，2.26(6H，s).
用类似于实施例C(1)所用的方法制备本标题化合物。从6-异硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(见Boev等人，Pharm.Chem.J.(英译文)，24卷(1990)，818-822页)和2-溴-2′，6′-二甲基-苯乙酮得到一黄色固体(得率为71％)，其在185℃以上分解。1H NMR(DMSO-d6)：δ 12.41(1H，bs)，10.67(1H，bs)，8.17(1H，s)，7.99(2H，s)，7.60(1H，s)，7.52(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝8.7，1.9Hz)，7.12(1H，d，J＝7.1Hz)，7.02(1H，d，J＝7.5Hz)，2.15(6H，s).HRFABMS(MH+)：计算值：364.1232.实测值：364.1227.分析计算值：C19H17N5OS·0.3CH3OH：C，62.14；H，4.92；N，18.77；S，8.60 实测值：C，62.43；H，5.15；N，18.91；S，8.60.
实施例C(61)：[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(2-甲基-6-硝基-苯基)-甲酮
Figure A9881047400541
根据邻-硝基-苯乙酮(见Reynolds等人，Org.Syn.Coll.，IV卷(1963)，708-710页)的方法，制备结构式为
Figure A9881047400542
的2′-甲基-6′-硝基-苯乙酮。2-甲基-6-硝基苯甲酸(15.0克，82.8毫摩尔)提供了14.7克(得率为99％)的黄色油，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 8.04(1H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，d，J＝7.5Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.4，7.5Hz)，2.56(3H，s)，2.35(3H，s).
用类似于5-溴乙酰-4-甲基-1H-咪唑(见实施例C(40))的方法制得结构式为
Figure A9881047400543
的2-溴-2 ′-甲基-6′-硝基-苯乙酮。粗品2′-甲基-6′-硝基苯乙酮(1.56克，8.72毫升)得到2.17克的白色固体(得率为97％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 8.11(1H，d，J＝7.8Hz)，7.62(1H，d，J＝7.8Hz)，7.52(1H，d，t＝7.8Hz)，4.33(2H，s)，2.40(3H，s).
用类似于实施例C(1)所用的方法制备本标题化合物。从6-异硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(见Boev等人，Pharm.Chem.J.(英译文)，24卷(1990)，818-822页)和2-溴-2′-甲基-6′-硝基-苯乙酮得到一棕色固体(得率为32％)，其熔点为198-201℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 12.40(1H，bs)，10.78(1H，bs)，8.17(1H，d，J＝10.6Hz)，8.00(2H，bs)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，d，J＝7.5Hz)，7.62-7.44(2H，m)，7.19(1H，d，J＝7.5Hz)，2.30(3H，s).HRFABMS(MH+)：计算值：395.0926.实测值：395.0920.分析计算值：C18H14N6O3S·0.5H2O：C，53.59；H，3.75；N，20.83；S，7.95.实测值：C，53.43；H，3.67；N，20.68；S，7.81.
实施例C(62)：[4-氨基-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，6-二甲基-苯基)-甲酮
Figure A9881047400551
用类似于实施例C(1)所用的方法制备本标题化合物。从4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-吗啉(来自实施例C(54))和2-溴-2′，6′-二甲基-苯乙酮(来自实施例C(60))得到一棕色固体(得率为23％)，其熔点为221-223℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.42(1H，s)，7.95(2H，bs)，7.30(2H，d，J＝9.0Hz)，7.18-7.10(1H，m)，7.02(2H，d，J＝7.5Hz)，6.91(2H，d，J＝9.0Hz)，3.72(4H，t，J＝4.8Hz)，3.05(4H，t，J＝4.8Hz)，2.16(6H，s).HRFABMS(M+)：计算值：408.1620.实测值：408.1607.分析计算值：C22H24N4O2S·0.75H2O：C，62.61.；H，6.09；N，13.28；S，7.60.实测值：C，62.64；H，6.10；N，13.05；S，7.55.
实施例C(63)：[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-5-基-氨基)-噻唑-5-基]-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-甲酮
Figure A9881047400552
首先如下制备结构式为
Figure A9881047400553
的4-溴乙酰-3，5-二氯吡啶。对3，5-二氯吡啶-4-羧酸(4.00克，20.9毫摩尔；Cale等人，J.Med.Chem.，32卷(1989)，2178-2199页)、苯(20毫升)、DMF(0.4毫升)和亚硫酰氯(3.80毫升，52.0毫摩尔)的混合物加热回流60分钟，使其冷却至室温，真空浓缩，悬浮于乙醚(20毫升)中，用三甲基甲硅烷基重氮甲烷的溶液(25毫升，2.0M，在己烷中)仔细处理。72小时后，在20分钟内仔细滴加入48％HBr(18毫升)，开始时有剧烈的气体逸出。30分钟后，用碳酸氢钠仔细地使该混合物呈碱性，用乙醚萃取。醚层用硫酸钠干燥，并蒸发产生一橙色油，经50％二氯甲烷/己烷洗脱剂的柱层析纯化，分离出呈黄色油状的2.50克(51％)3，5-二氯吡啶-4-羰酰氯，它提供了所需的2.00克(36％)浅黄色晶体产物，该产物在室温下颜色变深，它可直接使用而无需进一步纯化。NMR(CDCl3)：δ 8.58(2H，s)，4.37(2H，s).分析计算值：C7H4BrCl2NO·0.02C6H14：C，31.60；H，1.59；N，5.18.实测值：C，31.92；H，1.59；N，5.24.
基本上如实施例C(1)所述制备本标题化合物。从6-异硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(见Boev等人，Pharm.Chem.J.(英译文)，24卷(1990)，818-822页)和4-(溴乙酰)-3，5-二氯吡啶得到一产物，将该产物萃取到10％甲醇/三氯甲烷中并用10％甲醇/三氯甲烷进行柱层析，得到198毫克黄色非晶形固体(得率为55％)。分析样品从乙醇中沉淀出来，其熔点为235-240℃(d)。1H NMR(CD3OD)：δ 8.60(2H，s)，8.18(1H，s)，7.98(1H，bs)，7.58(1H，d，J＝9.0Hz)，7.30(1H，dd，J＝1.2，8.7Hz).IR(KBr)：3183，1608，1544，1461，1427，1355cm-1.HRFABMS：计算值：C16H11Cl2N6OS(MH+)：405.0092.实测值：405.0079.分析计算值：C16H10Cl2N6OS·1.1H2O：C，45.21；H，2.89；N，19.77；Cl，16.68；S，7.54.实测值：C，45.49；H，2.59；N，19.64；Cl，16.62；S，7.43.
实施例C(64)：2S-[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-5-基-氨基)-噻唑-5-羰基]-N-苯甲氧甲酰基-吡咯烷
首先如下制备结构式为
Figure A9881047400562
的2S-溴乙酰-N-苯甲氧甲酰基-吡咯烷。根据Aoyama等人，Chem.Pharm.Bull.，29卷(1981)，3249-3255页所述，用草酰氯和催化量的DMF制备N-苯甲氧甲酰基-L-脯氨酸的酰基氯(1.20克，4.80毫摩尔)。在含该粗制酰基氯的0℃的THF(5毫升)和MeCN(5毫升)溶液中仔细滴加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷溶液(5.0毫升，2.0M，在己烷中)，开始时产生剧烈的气体逸出。温热所得红色悬浮液，并在室温下搅拌过夜。然后将棕色混合物冷却至0℃，用47％HBr(4.1毫升)和乙醚(10毫升)的混合物谨慎处理，开始时发生剧烈的气体逸出。温热该混合物至室温并保温1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)变为碱性，用乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，并蒸发得到1.57克(100％)的棕色油，它可直接使用而无需进一步纯化。NMR(CDCl3)：δ 7.44-7.24(5H，m)，4.34(1H，d，J＝15.6Hz)，4.27(1H，d，J＝15.6Hz).
基本上如实施例C(1)所述制备本标题化合物。从6-异硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(见Boev等人，Pharm.Chem.J.(英译文)，24卷(1990)，818-822页)和2S-溴乙酰-N-苯甲氧甲酰基-吡咯烷得到一固体产物，使该产物从异丙醇/己烷中沉淀出来两次，得到154毫克黄色非晶形固体(得率为54％)，其熔点为150-165℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 12.40(1H，d，J＝7.8Hz)，10.68(1H，d，J＝19.3Hz)，8.20(1H，d，J＝10.6Hz)，8.10-7.70(2H，m)，7.52(1H，dd，J＝8.7，34.8Hz)，7.45-7.05(5H，m)，5.17-4.80(2H，m)，4.32(1H，d，J＝4.9Hz)，4.30-4.18(1H，bm)，2.33-1.70(2H，bm).IR(KBr)：3278，1686，1599，1560，1421，1356，1121cm-1.HRFABMS：计算值：C23H23N6O3S(MH+)：463.1552.实测值：463.1538.分析计算值：C23H22N6O3S·0.1H2O·0.7iPrOH：C，59.53；H，5.53；N，16.60；S，6.33.实测值：C，59.53；H，5.53；N，16.60；S，6.22.
实施例C(65)：2S-[4-氨基-2-(4-氨磺酰-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-N-苯甲氧甲酰基-吡咯烷
基本上如实施例C(1)所述制备本标题化合物。从4-异硫氰酸酯基-苯磺酰胺和2S-溴乙酰-N-苯甲氧甲酰基-吡咯烷(见实施例C(64))得到一固体，该固体经5％甲醇/三氯甲烷柱层析纯化，得到140毫克黄色非晶形固体(得率为46％)，其熔点为150-160℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.05(1H，d，J＝10.0Hz)，7.98(2H，bd，J＝17.1Hz)，7.79(4H，dd，J＝12.1，9.7Hz)，7.41-7.11(5H，m)，5.15-4.89(2H，m)，4.32-4.21(1H，bm)，3.51-3.40(2H，bm)，2.35-2.13(1H，bm)，1.93-1.75(3H，bm).IR(KBr)：3288，1686，1598，1550，1527，1420，1157cm-1.HRFABMS：计算值：C22H23N5O5S2Cs(M+Cs+)：634.0195.实测值：634.0215.分析计算值：C22H23N5O5S2·0.3H2O·0.1CHCl3：C，51.15；H，4.60；N，13.50；S，12.36.实测值：C，51.36；H，4.63；N，13.31；S，12.47.
实施例C(66)：[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(2-溴-6-甲基-苯基)-甲酮
Figure A9881047400572
根据邻-硝基-苯乙酮(见Reynolds等人，Org.Syn.Coll.，IV卷(1963)，708-710页)的方法，制备结构式为 的2′-溴-6′-甲基-苯乙酮。从2-甲基-6-溴苯甲酸(3.10克，14.4毫摩尔)得到2.45克(得率为80％)的黄色油，它与以前描述的材料(Swenton等人，J.Org.Chem.，58卷(1993)，3308-3316页)在1H NMR上相一致，它可直接使用而无需进一步纯化。
用类似于2-溴-2′-碘-苯乙酮(见实施例C(12))的方法制得结构式为
Figure A9881047400581
的2，2′-二溴-6′-甲基-苯乙酮。粗品2′-溴-6′-甲基-苯乙酮(1.00克，4.69毫摩尔)提供了1.48克的黄色油，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 7.44-7.37(1H，m)，7.21-7.17(2H，m)，4.42(2H，s)，2.31(3H，s).
用类似于实施例C(1)所用的方法制备本标题化合物。从6-异硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(见Boev等人，Pharm.Chem.J.(英译文)，24卷(1990)，818-822页)和2，2′-二溴-6′-甲基-苯乙酮得到一棕色固体(得率为32％)，其熔点为208-210℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 12.43(1H，bs)，10.74(1H，bs)，8.18(1H，s)，8.02(2H，s)，7.75(1H，bs)，7.44(1H，bs)，7.44(1H，d，J＝7.5Hz)，7.28-7.14(3H，m)，2.22(3H，s).ESIMS(MH+)：428/430.分析计算值：C18H14N5OSBr·1.0H2O：C，48.44；H，3.61；N，15.69；S，7.18；Br，17.90.实测值：C，48.54；H，3.69；N，15.57；S，7.11；Br，17.88.
实施例C(67)：[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲基-联苯-2-基)-甲酮
Figure A9881047400582
如下方式制备结构式为
Figure A9881047400583
的1-(3-甲基-联苯-2-基)-乙酮。向0℃、氩气下的含2′-溴-6′-甲基-苯乙酮(来自实施例C(66)；760毫克，3.58毫摩尔)和Pd(OAc)2(114毫克)的DMF(38毫升)中连续加入苯基硼酸(495毫克)和2M碳酸钠水溶液(1.6毫升)。使该混合物在90℃下加热3小时，然后用水(50毫升)稀释，用乙醚(2×100毫升)萃取。将乙醚萃取物浓缩成粗品，用2-5％乙醚/己烷的分步梯度柱层析，获得670毫克(89％得率)的黄色油，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 7.44-7.31(5H，m)，7.25-7.19(2H，m)，7.16-7.09(1H，m)，2.33(3H，s)，1.93(3H，s).
用类似于2-溴-2′-碘-苯乙酮(见实施例C(12))的方法制得结构式为 的2-溴乙酰-3-甲基-联苯。从1-(3-甲基-联苯基-2-基)-乙酮(295毫克，1.40毫摩尔)得到413毫克黄色油，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 7.48-7.18(8H，m)，4.42(2H，s)，2.38(3H，s).
用类似于实施例C(1)所用的方法制备本标题化合物。从6-异硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(见Boev等人，Pharm.Chem.J.(英译文)，24卷(1990)，818-822页)和2-溴-3-甲基-联苯得到一黄色固体(得率为49％)，其熔点为184-190℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.13(1H，s)，7.87(1H，s)，7.53(1H，d，J＝8.7Hz)，7.46-7.39(2H，m)，7.38-7.15(7H，m)，2.35(3H，s).HRFABMS(M+)：计算值：426.1389.实测值：426.1374.分析计算值：C24H19N5OS·1.0H2O·0.3CH3CN：C，64.82；H，4.84；N，16.29；S，7.03.实测值：C，64.88；H，4.69；N，16.40；S，7.28.
实施例C(68)：[4-氨基-2-(4-甲氧基-苄基氨基)-噻唑-5-基]-(2，5-二甲基噻吩-3-基)-甲酮
Figure A9881047400591
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。3-溴乙酰-2，5-二甲基-噻吩(来自实施例C(52))和1-(2-异硫氰酸酯基-乙基)-4-甲氧基-苯得到一白色固体(得率为72％)，其熔点为175℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，6.74(2H，d，J＝8.7Hz)，6.41(1H，s)，6.24(1H，s)，4.88(2H，s)，3.78(3H，s)，2.40(3H，s)，1.98(3H，s).IR(KBr)：3311，2920，1663，1552，1514，1244cm-1.FABMS(MH+)：380.分析计算值：C18H19N3O2S2：C，57.88；H，5.13；N，11.25；S，17.17.实测值：C，57.97；H，5.11；N，11.33；S，17.28.
实施例C(69)：{4-氨基-2-[4-吗啉-4-基-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-甲酮
用类似于实施例C(1)所用的方法制备本标题化合物。从4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-吗啉(来自实施例C(54))和4-溴乙酰-3，5-二氯-吡啶(来自实施例C(63))得到一黄色固体(得率为58％)，其熔点为291.5-292.5℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.75(1H，s)，8.71(2H，s)，8.32(1H，bs)，8.01(1H，bs)，7.30(2H，bs)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，3.70(4H，t，J＝4.5Hz)，3.05(4H，t，J＝4.5Hz).FABMS(MH+)：450/452分析计算值：C19H17N5O2SCl2：C，50.67；H，3.80；N，15.55；S，7.12，Cl，15.74.实测值：C，50.55；H，3.83；N，15.29；S，6.95，Cl，15.47.
实施例C(70)：{4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-甲酮
Figure A9881047400601
首先如下制备结构式为 的1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪。将1-甲基-哌嗪(4.00克，39.9毫摩尔)和1-氯-4-硝基-苯(3.14克，20.0毫摩尔)的混合物在80℃加热24小时，使其冷却，用水稀释。用甲醇∶二氯甲烷(20∶80；4×50毫升)萃取水层。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，用乙醇重结晶，得到3.2克(得率为75％)的黄色固体，其与以前报道的材料(de Silva等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.2，9卷(1993)，1611-1616页)在1H NMR上相一致，它可直接使用而无需进一步纯化。
然后，如下制备结构式为
Figure A9881047400603
的4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯胺。在含1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(2克，9.02毫摩尔)的无水乙醇(30毫升)悬浮液中加入10％Pd-C(250毫克)。在H2气氛下搅拌所得混合物5小时，然后使其通过硅藻土层过滤。减压浓缩该滤液，得到1.7克棕色固体(得率为99％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，6.62(2H，d，J＝8.8Hz)，3.42(2H，bs)，3.15(4H，t，J＝5.0Hz)，2.68(4H，t，J＝5.0Hz)，2.40(3H，s).
用类似于实施例C(41)的1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-1H-咪唑的方式制备结构式为
Figure A9881047400604
的1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-4-甲基-哌嗪。4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺提供了1.7克(得率为83％)的乳色固体，其熔点为118-120℃(文献为120-122℃，Galstuckova等人，J.Org.Chem.USSR(英译文)，5卷(1969)，1121-1124页)，它可直接使用而无需进一步纯化。其IR光谱与Martvon等人，Chem.Zvesti，27卷(1973)，808-810页报道的相一致。1H NMR(CDCl3)：δ 7.20(2H，d，J＝9.0Hz)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，3.20(4H，dd，J＝5.0，4.7Hz)，2.52(4H，dd，J＝5.0，4.7Hz)，2.24(3H，s).分析计算值：C12H15N3S：C，61.77；H，6.48；N，18.01；S，13.69.实测值：C，61.51；H，6.56；N，17.86；S，13.69.
用类似于实施例C(1)的方式制备本标题化合物。从1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-4-甲基-哌嗪和4-溴乙酰-3，5-二氯-吡啶(来自实施例C(63))得到一固体粗品，经乙醇/水重结晶后得到40毫克棕浅色固体(得率为23％)，其熔点为150-151℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.78(1H，s)，8.70(1H，s)，8.00-8.41(2H，m)，7.24(2H，bs)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，3.08(4H，dd，J＝5.0，4.7Hz)，2.40(4H，dd，J＝5.0，4.7Hz)，2.20(3H，s).IR(KBr)：3395，2925，1618，1546，1514，1426，1240cm-1.HRFABMS：计算值：C20H21Cl2N6OS(MH+)：463.0875.实测值：563.0861.分析计算值：C20H20N6OSCl2·0.6H2O·0.1EtOH·0.05CHCl3：C，50.20；H，5.06；N，16.22；S，6.19，Cl，14.71.实测值：C，50.34；H，5.11；N，16.53；S，6.43；Cl，14.74.
实施例C(71)：{4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，6-二氯-苯基)-甲酮
Figure A9881047400611
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。经水/乙醇/二氯甲烷重结晶后，从1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-4-甲基-哌嗪(来自实施例C(70))和2-溴-2′，6′-二氯-苯乙酮(来自实施例C(52))得到2.2克黄色固体(得率为64％)，其熔点为160-162℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.60(1H，s)，8.00(2H，bs)，7.20-7.41(4H，m)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，3.08(4H，dd，J＝5.0，4.7Hz)，2.40(4H，dd，J＝5.0，4.7Hz)，2.18(3H，s).IR(KBr)：3394，3164，2942，2810，1610，1546，1427，1242cm-1.HRFABMS：计算值：C21H22Cl2N5OS(MH+)：462.0922.实测值：462.0906.分析计算值：C21H21N5OSCl2·0.5H2O·1EtOH·0.1CH2Cl2：C，52.75；H，5.40；N，13.32；S，6.10，Cl，14.83.实测值：C，53.06；H，5.37；N，13.51；S，6.26；Cl，14.63.
实施例C(72)：[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(3，5-二溴-噻吩-2-基)-甲酮
Figure A9881047400612
首先如下制得结构式为 的2-乙酰-3，5-二溴-噻吩。在含2，4-二溴噻吩(2.0克，8.27毫摩尔)和乙酰氯(0.82毫升，11.6毫摩尔)的乙醚溶液(3毫升)中，分批加入AlCl3(1.5克，11.2毫摩尔)。4小时后，加入另一部分乙酰氯和AlCl3，使混合物回流1小时，然后使其冷却。用冰仔细淬灭反应，并用乙醚萃取。用活性炭使醚层脱色，用硫酸镁干燥，使其通过一硅胶层，浓缩得到1.8克深棕色油(得率为77％)，其1H NMR光谱与以前所描述的相一致(见del Agua等人，J.Heterocycl.Chem.，18卷(1981)，1345-1347页)，直接使用该物质而不作进一步特性分析。
然后用类似于2-溴-2′-碘-苯乙酮(见实施例C(12))的方式制备结构式为
Figure A9881047400621
的2-溴乙酰-3，5-二溴-噻吩。从2-乙酰-3，5-二溴-噻吩(220毫克，0.77毫摩尔)得到295毫克深棕色固体，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 7.13(1H，s)，4.54(2H，s).
最后，用类似于实施例C(1)所用的方式制备本标题化合物。从6-异硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(见Boev等人，Pharm.Chem.J.(英译文)，24卷(1990)，818-822页)和2-溴乙酰-3，5-二溴-噻吩得到一深棕色固体(得率为50％)，其熔点为261-264℃。1HNMR(DMSO-d6)：δ 12.50(1H，bs)，10.94(1H，s)，8.27(2H，bs)，8.21(1H，s)，7.87(1H，bs)，7.57(1H，d，J＝8.7Hz)，7.36(1H，s)，7.24(1H，d，J＝8.7Hz).HRFABMS(MH+)计算值：499.8673.实测值：499.8686.分析计算值：C15H9N5OS2Br2·0.5H2O：C，35.45；H，1.98；N，13.78；S，12.62；Br，31.45.实测值：C，35.37；H，1.73；N，13.52；S，12.75；Br，31.25.
实施例C(73)：4-[4-氨基-5-(3，5-二溴-噻吩-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺
Figure A9881047400622
用类似于实施例C(1)所用的方式制备本标题化合物。从4-异硫氰酸酯基-苯磺酰胺和2-溴乙酰-3，5-二溴-噻吩(来自实施例C(72))得到一黄色粉末(得率为41％)，其熔点为254-255℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.24(1H，s)，8.31(2H，bs)，7.77(4H，s)，7.40(1H，s)，7.28(2H，s).FABMS(MH+)：536/538/540.分析计算值：C14H10N4O3S3Br2：C，31.24；H，1.87；N，10.41；S，17.87；Br，29.69.实测值：C，31.08；H，1.90；N，10.16；S，17.69；Br，29.96.
实施例C(74)：[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮
Figure A9881047400631
首先如下制备结构式为
Figure A9881047400632
的1，5-二甲基-1H-咪唑-4-羧酸。将含NaOH(3.86克，96.5毫摩尔)的新鲜水溶液(20毫升)加入含1，5-二甲基-1 H-咪唑-4-甲酸乙酯(5.39克，32.0毫摩尔；Ohno等人，Chem.Pharm.Bull.，42卷(1994)，1463-1473页)的乙醇(20毫升)溶液中。5小时后，将该混合物冷却至0℃，用38％HCl酸化至pH3-4。滤出所得白色固体，用少量冷乙醇∶水(1∶1)洗涤，在高真空下干燥，得到3.51克(78％)白色固体，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(D2O)：δ 8.49(1H，s)，3.73(3H，s)，2.46(3H，s).分析计算值：C6H8N2O2：C，51.42；H，5.75；N，19.99.实测值：C，51.52；H，5.78；N，19.98.
然后，如下制备结构式为
Figure A9881047400633
的1，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸N-甲氧基-N-甲基-酰胺。在含1，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸(2.01克，14.4毫摩尔)的DMF(20毫升)混合物中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸(HATU；6.00克，15.8毫摩尔)和二异丙基乙胺(7.5毫升，43毫摩尔)。5分钟后，向所得澄清溶液中加入N，O-二甲基羟胺氢氯化物(1.54克，15.79毫摩尔)。1小时后，使所得黄色溶液在三氯甲烷和水之间分配。用水和盐水洗涤分离的有机层，用碳酸钾干燥，浓缩，然后在高真空下干燥，得到1.88克浅棕色固体(72％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 7.36(1H，s)，3.81(3H，s)，3.56(3H，s)，3.47(3H，s)，2.45(3H，s).
如下制得结构式为 的1-(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-乙酮。在-78℃的含粗制的1，5-二甲基-1H-咪唑-4-甲酸N-甲氧基-N-甲基-酰胺(1.69克，9.21毫摩尔)的THF(55毫升)溶液滴加入含1.4M CH3MgBr的乙醚(8.55毫升，12.0毫摩尔)。将该混合物温热至室温保温1小时，然后用1N HCl淬灭，用1N NaOH碱化至pH9，减压浓缩除去THF，用乙酸乙酯(200毫升)萃取。分离有机层，用碳酸钾干燥，蒸发得到1.2克(得率为94％)的黄色固体，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 7.35(1H，s)，3.57(3H，s)，2.55(3H，s)，2.53(3H，s).
然后，如下制得结构式为 的2-溴-1-(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-乙酮。在0℃的含1-(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-乙酮(464毫克，3.36毫摩尔)的HOAc(8.5毫升)中滴加入溴(173微升，3.36毫摩尔)。室温下放置36小时后，滤出呈棕色固体的2-溴-1-(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-乙酮氢溴酸盐粗品，然后用最少量的水和乙醚洗涤，溶解在三氯甲烷中，冷却至0℃，用碳酸氢钠处理，并在低于40℃下减压浓缩，得到710毫克黄色油(得率为99％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1HNMR(DMSO-d6)：δ 8.40(1H，s)，4.68(2H，s)，3.66(3H，s)，2.67(3H，s).
最后，用类似于实施例C(1)所用的方法制得本标题化合物。从6-异硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(见Boev等人，Pharm.Chem.J.(英译文)，24卷(1990)，818-822页)和2-溴-1-(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-乙酮得到一深棕色固体(得率为15％)，其熔点为275.5-277℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 12.42(1H，s)，10.42 (1H，s)，8.16(1H，s)，7.94(1H，bs)，7.61-7.30(2H，m)，7.26(1H，dd，J＝8.4，1.9Hz)，3.54(3H，s)，2.51(3H，s).HRFABMS(MH+)计算值：354.1137.实测值：354.1132.分析计算值：C16H15N7OS·0.5H2O·0.8CH3OH：C，52.00；H，4.99；N，25.27；S，8.26.实测值：C，52.27；H，4.81；N，25.06；S，8.12.
实施例C(75)：[4-氨基-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，6-二氯-3-硝基-苯基)-甲酮
Figure A9881047400642
首先如下制得结构式为
Figure A9881047400643
的2-溴-2′，6′-二氯-3′-硝基-苯乙酮。在室温下含2′，6′-二氯-3′-硝基-苯乙酮(1.3克，5.6毫摩尔；Breslin等人，J.Med.Chem.，38卷(1995)，771-793页)的冰醋酸(15毫升)溶液中加入溴(352微升，6.83毫摩尔)。将所得混合物加热至80℃并加热1小时，使其冷却，并用乙醚稀释。用冰冷的水(25毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(3×25毫升)和盐水(25毫升)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到1.7克黄色油(粗品得率为97％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 7.98(1H，d，J＝8.7Hz)，7.38(1H，d，J＝8.7Hz)，4.40(2H，s).
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从2-溴-2′，6′-二氯-3′-硝基-苯乙酮和4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-吗啉(来自实施例C(54))得到一固体粗品，经用己烷/乙酸乙酯(70：30)作为洗脱剂快速柱层析纯化后，得到一深棕色泡沫体(得率为52％)，其熔点为170-172℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.70(1H，s)，8.30(1H，s)，8.10(1H，d，J＝9.0Hz)，7.90(1H，d，J＝8.7Hz)，7.20-7.30(2H，m)，6.90(2H，d，J＝9.0Hz)，3.70(4H，dd，J＝5.0，4.7Hz)，3.06(4H，dd，J＝5.0，4.7Hz).IR(KBr)：3289，2966，2848，1634，1542，1425，1343，1225，1108cm-1.HRFABMS：计算值：C20H17Cl2N5O4SNa(M+Na+)：516.0276.实测值：516.0258.分析计算值：C20H17Cl2N5O4S·0.35CHCl3：C，45.59；H，3.26；N，13.06；S，5.98，Cl，20.07.实测值：C，45.33；H，3.37；N，12.96；S，5.93；Cl，20.27.
实施例C(76)：4-[4-氨基-5-(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-羰基)-噻唑-2-基氨基]苯磺酰胺
用类似于实施例C(1)所用的方法制备本标题化合物。从4-异硫氰酸酯基-苯磺酰胺和5-溴乙酰-1，5-二甲基-1H-咪唑(来自实施例C(74))得到一黄色固体(得率为8％)，其熔点为293-294℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.80(1H，s)，7.81(2H，d，J＝9.0Hz)，7.75(2H，d，J＝9.0Hz)，7.62(1H，s)，7.24(2H，s)，3.56(3H，s)，2.52(3H，s).HRFABMS(M+Na+)计算值：415.0623.实测值：415.0609.分析计算值：C15H16N6O3S2·1.0CH3OH·1.0CHCl3：C，42.53；H，4.45；N，18.26；S，13.93.实测值：C，42.57；H，4.41；N，18.18；S，14.07.
实施例C(77)：[4-氨基-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-甲酮
Figure A9881047400652
用类似于实施例C(1)所用的方法制备本标题化合物。从4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-吗啉(来自实施例C(54))和5-溴乙酰-1，5-二甲基-1H-咪唑(来自实施例C(74))得到一黄色固体(得率为12％)，其熔点大于300℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.21(1H，s)，7.57(1H，s)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，3.72(4H，t，J＝4.7Hz)，3.54(3H，s)，3.06(4H，t，J＝4.7Hz)，2.50(3H，s).HRFABMS(M+)：计算值：398.1525.实测值：398.1516.分析计算值：C19H22N6O2S·0.2CH3OH·0.2CHCl3：C，54.34；H，5.41；N，19.60；S，7.48.实测值：C，54.63；H，5.27；N，19.56；S，7.47.
实施例C(78)：[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲基——5-硝基-噻吩-2-基)-甲酮
Figure A9881047400661
首先如下制备结构式 为的2-乙酰-3-甲基-5-硝基-噻吩。在氩气下于100℃对含2-溴-3-甲基-5-硝基-噻吩(5.17克，23.3毫摩尔；Spinelli等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.2，(1975)，620-622页)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(IV)(8.65毫升，25.6毫摩尔)和二氯双-(三苯基膦)钯(II)(163毫克，0.23毫摩尔)的甲苯(10.5毫升)加热2.5小时。加入5％HCl水溶液(78毫升)，于60℃搅拌该混合物15分钟，然后在乙醚和水之间分配。分离有机层，用硫酸镁干燥，将浓缩得到的残余物溶解在乙醚(130毫升)中。滴加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU；2.2当量)和含0.1M碘的乙醚溶液，直至颜色持续数秒种。使所得溶液通过短的硅胶柱，真空浓缩，得到3.74克(得率为87％)的黄色固体，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 7.72(1H，s)，2.58(3H，s)，2.57(3H，s).
用类似于2-溴-2′-碘-苯乙酮(见实施例C(12))的方式制备结构式为 的2-溴乙酰-3-甲基-5-硝基-噻吩。2-乙酰-3-甲基-5-硝基噻吩(230毫克，1.24毫摩尔)提供了330毫克混浊的黄色油，经NMR测定，它含有微量的二溴化副产物，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 7.75(1H，s)，4.28(2H，s)，2.60(2H，s).
用类似于实施例C(1)所用的方法制得本标题化合物。从6-异硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(见Boev等人，Pharm.Chem.J.(英译文)，24卷(1990)，818-822页)和2-溴乙酰-3-甲基-5-硝基-噻吩得到一黄色固体(得率为23％)，其熔点大于300℃。1HNMR(DMSO-d6)：δ 12.50(1H，d，J＝14.3Hz)，11.01(1H，bs)，8.40(2H，bs)，8.21(1H，s)，8.02(1H，s)，7.63(1H，bs)，7.52(1H，bs)，7.36(1H，d，J＝11.0Hz)，2.33(3H，s).HRFABMS(MH+)计算值：401.0491.实测值：401.0474.分析计算值：C16H12N6O3S2·0.7H2O·0.8CH3OH：C，46.00；H，3.81；N，19.16；S，14.62.实测值：C，45.92；H，3.50；N，19.096；S，14.59.
实施例C(79)：[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(2，6-二氟-苯基)-甲酮
Figure A9881047400671
首先用类似于2-溴-2′-碘-苯乙酮(见实施例C(12))的方法制备结构式为 的2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮。从2′，6′-二氟苯乙酮(703毫克，4.5毫摩尔)得到1.01克(得1H NMR(CDCl3)：δ 7.56-7.42(1H，m)，7.07-6.98(2H，m)，4.38(2H，s).率为96％)的浅黄色油，它可直接使用而无需进一步纯化。
用类似于实施例C(1)所用的方法制得本标题化合物。从6-异硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(见Boev等人，Pharm.Chem.J.(英译文)，24卷(1990)，818-822页)和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮得到一黄色晶体(得率为78％)，其熔点为194-200℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 12.45(1H，s)，10.86(1H，s)，8.19(1H，s)，8.16(2H，bs)，7.80(1H，bs)，7.59-7.44(2H，m)，7.22-7.11(3H，m).HRFABMS(MH+)计算值：372.0731.实测值：372.0725.分析计算值：C17H11N5OSF2·0.5H2O：C，53.68；H，3.18；N，18.41；S，8.43.实测值：C，53.73；H，3.14；N，18.32；S，8.53.
实施例C(80)：{4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，6-二氟-苯基)-甲酮
Figure A9881047400673
用类似于实施例C(1)所用的方法制得本标题化合物。从1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-4-甲基-哌嗪(来自实施例C(70))和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(来自实施例C(79))得到一黄色固体(得率为71％)，其熔点为168-70℃。1HNMR(DMSO-d6)：δ 10.62(1H，s)，8.11(2H，bs)，7.54-7.43(1H，m)，7.28(2H，d，J＝7.5Hz)，7.20-7.10(2H，m)，6.90(2H，d，J＝9.0Hz)，3.08(4H，t，J＝4.8Hz)，2.41(4H，t，J＝4.8Hz)，2.19(3H，s).IR(KBr)：2942，2809，1620，1590，1546，1516，1464，1429，1238，1002cm-1.HRFABMS(MH+)计算值：430.1513.实测值：430.1502.分析计算值：C21H21N5OSF2·0.3H2O：C，58.00；H，5.01；N，16.10；S，7.37.实测值：C，57.98；H，4.92；N，16.08；S，7.42.
实施例C(81)：({4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-甲酮
Figure A9881047400681
用类似于实施例C(1)所用的方法制得本标题化合物。在经乙酸乙酯/己烷重结晶后，从1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-4-甲基-哌嗪(来自实施例C(70))和2-溴-2′，6′-二氯-4′-三氟甲基-苯乙酮得到一黄色针状晶体(得率为68％)，其熔点为239-240℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.00(2H，s)，7.28(2H，bs)，6.92(2H，d，J＝8.7Hz)，3.10(4H，dd，J＝5.1，4.7Hz)，2.42(4H，dd，J＝5.1，4.8Hz)，2.20(3H，s).IR(KBr)：3377，3283，2942，2813，1598，1542，1513，1425cm-1.FABMS(M+Na+)：552.分析计算值：C22H20Cl2F3N5OS·0.8H2O·0.7C6H14：C，52.00；H，5.23；N，11.57；S，5.30，Cl，11.72.实测值：C，51.94；H，4.98；N，11.18；S，5.20；Cl，11.48.
实施例C(82)：N-{3-[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-羰基]-2，4-二氯-苯基}-乙酰胺
Figure A9881047400682
首先如下制备结构式为 的3′-氨基-2′，6′-二氯-苯乙酮。在含SnCl2·2H2O(7.70克，34.2毫摩尔)的6N HCl水溶液(20毫升)中加入2′，6′-二氯-3′-硝基-苯乙酮(4.00克，17.1毫摩尔；Breslin等人，J.Med.Chem.，38卷(1995)，771-793页)。对所得混合物加热回流5小时，使其冷却，用无水碳酸钠仔细处理。滤出所得白色沉淀，并用三氯甲烷洗涤。保留有机层，用三氯甲烷(3×50毫升)萃取水层。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到一黑色的油，用乙酸乙酯∶己烷(20∶80)作为洗脱剂对其进行快速柱层析纯化。这样，得到2.6克(得率为75％)的浅棕色油，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 7.08(1H，d，J＝8.7Hz)，6.70(1H，d，J＝8.7Hz)，4.12(2H，bs)，2.56(3H，s).
然后，如下制备结构式为
Figure A9881047400691
的N-(3-乙酰-2，4-二氯-苯基)-乙酰胺。在含3′-氨基-2′，6′-二氯-苯乙酮(2.40克，11.8毫摩尔)的冰醋酸溶液(25毫升)中加入乙酸酐(5.56毫升，58.8毫摩尔)。对所得混合物加热回流2小时，使其冷却，并用乙醚(100毫升)稀释。用水(2×50毫升)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，真空浓缩，并与正1H NMR(CDCl3)：δ 8.38(1H，d，J＝9.1Hz)，7.62(1H，bs)，7.34(1H，d，J＝9.0Hz)，2.60(3H，s)，2.22(3H，s).庚烷共沸，得到2.3克浅白色固体，它可直接使用而无需进一步纯化。
用类似于2-溴-2′，6′-二氯-3′-硝基-苯乙酮(见实施例C(75))的方式制备结构式为
Figure A9881047400692
的N-(3-溴乙酰-2，4-二氯-苯基)-乙酰胺。从N-(3-乙酰-2，4-二氯-苯基)-乙酰胺得到棕灰色油(粗品得率为100％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 8.48(1H，d，J＝8.7Hz)，7.60(1H，bs)，7.38(1H，d，J＝9.0Hz)，4.40(2H，s)，2.2(3H，s).
用类似于实施例C(1)所用的方法制得本标题化合物。从6-异硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(见Boev等人，Pharm.Chem.J.(英译文)，24卷(1990)，818-822页)和N-(3-溴乙酰-2，4-二氯-苯基)-乙酰胺得到一产物，该产物经用甲醇∶二氯甲烷(10∶90)至乙酸∶甲醇∶二氯甲烷(1∶10∶90)的分步梯度的快速柱层析纯化，得到一黄色泡沫体(得率为56％)，其在200℃以上分解。1H NMR(DMSO-d6)：δ 9.90(1H，s)，8.20(1H，s)，7.84-7.96(1H，m)，7.68(1H，d，J＝7.4Hz)，7.58(1H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，d，J＝8.4Hz)，2.20(3H，s).IR(KBr)：3295，1625，1525，1425cm-1.HRFABMS计算值：(MH+)：461.0354.实测值：461.0344.分析计算值：C19H15Cl2N6O2S·H2O·3HOAc：C，45.53；H，4.28；N，12.74；S，4.86，Cl，10.75.实测值：C，45.93 H，4.08；N，12.49；S，4.83；Cl，10.45.
实施例C(83)：[4-氨基-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲基-联苯-2-基)-甲酮
用类似于实施例C(1)所用的方法制得本标题化合物。从4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-吗啉(来自实施例C(54))和2-溴乙酰-3-甲基-联苯(来自实施例C(76))得到一黄色固体(得率为29％)，其熔点为125-35℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.40(1H，s)，7.86(2H，s)，7.42-7.24(9H，m)，7.19(1H，d，J＝7.5Hz)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，3.73(4H，t，J＝4.4Hz)，3.07(4H，t，J＝4.4Hz)，2.26(3H，s).HRFABMS(M+)：计算值：471.1855.实测值：471.1839.分析计算值：C27H26N4O2S·1.0CF3CO2H：C，59.58；H，4.66；N，9.58；S，5.48.实测值：C，59.41；H，5.01；N，9.26；S，5.18.
实施例C(84)：[4-氨基-2-(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2-溴-6-甲基-苯基)-甲酮
用类似于实施例C(1)所用的方法制得本标题化合物。从4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-吗啉(来自实施例C(54))和，2，2′-二溴-6′-甲基-苯乙酮(来自实施例C(66))得到一固体粗品，其经甲醇/三氯甲烷研制后得到一黄色固体(得率为22％)，其熔点为105-125℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.57(1H，s)，8.01(2H，bs)，7.46(1H，d，J＝7.5Hz)，7.39-7.18(4H，m)，6.96(2H，d，J＝8.7Hz)，3.74(4H，t，J＝4.7Hz)，3.09(4H，t，J＝4.7Hz)，2.20(3H，s).HRFABMS(MH+)：计算值：73.0647/475.实测值：473.0657/475.分析计算值：C21H21N4O2SBr·0.7MeOH·0.6CHCl3：C，47.60；H，4.37；N，9.98；S，5.71.实测值：C，47.95；H，4.05；N，9.77；S，5.51.
实施例C(85)：4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺
Figure A9881047400703
用类似于实施例C(1)所用的方法制得本标题化合物。从4-异硫氰酸酯基-苯磺酰胺和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(来自实施例C(79))得到一浅黄色晶体(得率为69％)，其熔点为258-260℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.20(1H，s)，8.20(2H，bs)，7.79(2H，d，J＝9.0Hz)，7.74(2H，d，J＝9.0Hz)，7.61-7.49(1H，m)，7.26(2H，s)，7.22(1H，d，J＝7.9Hz)，7.19(1H，d，J＝8.0Hz).IR(KBr)：3310，1622，1599，1547，1525，1467，1425，1410，1318，1156cm-1.HRFABMS(MH+)：计算值：411.0397.实测值：411.0410.分析计算值：C16H12N4O3S2F2·0.7CH3OH：C，46.34；H，3.45；N，12.94；S，14.82.实测值：C，46.19；H，3.12；N，12.83；S，14.94.
实施例C(86)：N-(3-{4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-羰基}-2，4-二氯-苯基)-乙酰胺
Figure A9881047400711
用类似于实施例C(1)所用的方法制得本标题化合物。在用乙醇/三氯甲烷重结晶后，从1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-4-甲基-哌嗪(来自实施例C(70))和N-(2-溴乙酰-3-氯-苯基)-乙酰胺(来自实施例C(82))得到60毫克黄色固体(得率为13％)，其熔点为195-197℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.62(1H，s)，9.62(1H，s)，7.90(1H，bs)，7.78(1H，dd，J＝8.9，4.4Hz)，7.47(1H，d，J＝8.8Hz)，7.30(2H，bs)，6.92(2H，d，J＝9.1Hz)，3.08(4H，dd，J＝5.1，4.6Hz)，2.42(4H，dd，J＝5.1，4.6Hz)，2.18(3H，s)，2.08(3H，s).IR(KBr)：3260，3025，2801，1666，1613，1525，1437，1382，1299cm-1.HRFABMS.计算值：(M+Na+)：541.0956.实测值：541.0970.分析计算值：C23H24Cl2N6O2S·0.5H2O·0.4EtOH：C，52.27；H，5.05；N，15.37；S，4.86，Cl，12.97.实测值：C，52.13；H，5.09；N，15.13；S，5.78；Cl，12.96.
实施例C(87)：{4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-3-甲基-噻吩-2-基-甲酮
Figure A9881047400712
用类似于实施例C(1)所用的方法制得本标题化合物。在用乙醇/三氯甲烷重结晶后，从1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-4-甲基-哌嗪(来自实施例C(70))和2-溴乙酰-3-甲基-噻吩(来自实施例C(19))得到一深黄色固体(得率为75％)，其熔点为237.0-237.5℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.50(1H，s)，8.10(1H，bs)，7.56(1H，d，J＝5.0Hz)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz)，6.96(3H，m)，3.10(4H，dd，J＝5.1，4.7Hz)，2.45(4H，dd，J＝4.9，4.7Hz)，2.38(3H，s)2.24(3H，s).IR(KBr)：3484，3319，2943，2809，1593，1546，1414cm-1.HRFABMS.计算值：(MH+)：414.1422.实测值：414.1408.分析计算值：C20H23N5OS2·3H2O：C，57.34；H，5.68；N，16.72；S，15.31.实测值：C，57.01；H5.72；N，16.41；S，15.34.
实施例C(88)：反式-3RS-氨基-4RS-{4-[4-氨基-5-(3，5-二氯吡啶-4-羰基)-噻唑-2-基氨基]苯甲酰}-二氢-呋喃-2-酮
用类似于实施例C(1)所用的方法制得本标题化合物。从4-异硫氰酸酯基-苯甲酰-DL-高丝氨酸内酯和4-溴乙酰-3，5-二氯吡啶(来自实施例C(63))得到一产物，该产物经用10％甲醇/三氯甲烷作为洗脱剂的柱层析纯化后，得到203毫克非晶形黄色固体(得率为79％)，其熔点高于150℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.17(1H，s)，8.89(1H，d，J＝8.0Hz)，8.76(2H，s)，7.86(2H，d，J＝8.7Hz)，7.69(2H，d，J＝8.7Hz)，4.73(1H，q，J＝9.3Hz)，4.42(1H，ddd，J＝8.9，8.7，1.8Hz)，4.27(1H，ddd，J＝10.0，8.7，6.7Hz).HRFABMS.计算值：C20H15Cl2N5O4SNa(M+Na+)：514.0120.实测值：514.0133.IR(KBr)：3284，1774，1610，1524，1459，1423，1348.1306，1180cm-1.分析计算值：C20H15Cl2N5O4S·0.25H2O·0.6CHCl3：C，43.52；H，2.85；N，12.32；Cl，23.70；S，5.64.实测值：C，43.31；H，2.78；N，12.46；Cl，24.07；S，5.63.
实施例C(89)：[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(2，6-二氯-3-硝基-苯基)-甲酮
用类似于实施例C(1)所用的方法制得本标题化合物。在用1％乙酸/10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂进行柱层析后，从2-溴-2′，6′-二氯-3′-硝基-苯乙酮(来自实施例C(75))和6-异硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(见Boev等人，Pharm.Chem.J.(英译文)，24卷(1990)，818-822页)得到一黄色粉末(得率为26％)，其熔点为250-252℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.18(1H，s)，8.00(2H，d，J＝8.7Hz)，7.80(1H，d，J＝8.7Hz)，7.52(1H，bd，J＝8.1Hz)，7.24-7.10(2H，m).IR(KBr)：3385，1607，1500cm-1.HRFABMS：计算值：C17H9Cl2N6O3S(M-H+)：447.9930.实测值：447.9930.分析计算值：C17H10Cl2N6O3S·0.1H2O·1MeOH·0.7HOAc·0.1CH2Cl2：C，43.30；H，3.35；N，15.54；S，5.93，Cl，14.42.实测值：C，43.26；H，3.01；N，14.74；S，7.14；Cl，14.74.
实施例C(90)：{4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，5-二甲基-噻吩-3-基)-甲酮
Figure A9881047400731
用类似于实施例C(1)所用的方法制得本标题化合物。在用5-10％甲醇/二氯甲烷作为分步梯度洗脱剂的快速柱层析纯化后，3-溴乙酰-2，5-二甲基-噻吩(来自实施例C(50))和1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-4-甲基-哌嗪(来自实施例C(70))得到一黄色固体(得率为70％)，其熔点为205-206℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.50(1H，s)，8.00(2H，bs)，7.48(2H，d，J＝8.7Hz)，6.95(2H，d，J＝8.7Hz)，6.80(1H，s)，3.10(4H，dd，J＝5.0，4.4Hz)，2.46(4H，t，J＝4.7Hz)，2.42(3H，s)，3.38(3H，s)，2.24(3H，s).IR(KBr)：3154，2944，2804，1609，1543，1516，1420，1296cm-1.HRFABMS：计算值：C21H26N5OS2(MH+)：428.1579.实测值：428.1566.分析计算值：C21H25N5OS2·0.7H2O：C，57.30；H，6.04；N，15.91；S，14.57.实测值：C，57.19；H，6.06；N，15.77；S，14.55.
实施例C(91)：[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氨基-4-溴-2，6-二氯-苯基)-甲酮
Figure A9881047400732
首先如下制得结构式为
Figure A9881047400733
的3′-氨基-4′-溴-2′，6′-二氯-苯乙酮。仔细地用氩气使乙酸(8.7毫升)中的3′-氨基-2′，6′-二氯-苯乙酮(来自实施例C(82)；2.15克，11.3毫摩尔)脱气并冷却至0℃，加入溴，然后将反应混合物温热至室温。0.5小时后，用冰/水稀释混合物并用乙醚萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的醚层，用碳酸钠干燥，蒸发得到2.87克棕色固体(得率为90％)，它可直接使用而无需进一步纯化。
用类似于5-溴乙酰-4-甲基-1H-咪唑(实施例C(40))的方法制得结构式为的3′-氨基-2，4′-二溴-2′，6′-二氯-苯乙酮。在用2.5-5％二氯甲烷/己烷的分步梯度进行柱层析后，3′-氨基-4′-溴-2′，6′-二氯-苯乙酮提供了725毫克白色固体(得率为22％)，它可直接使用而无需进一步纯化。以后的级分回收到33％的原料。
用类似于实施例C(1)所用的方法制得本标题化合物。从6-异硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(见Boev等人，Pharm.Chem.J.(英译文)，24卷(1990)，818-822页)和3′-氨基-2，4′-二溴-2′，6′-二氯-苯乙酮得到一浅黄色晶体(得率为34％)，其熔点为227-230℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 12.48(1H，bs)，10.85(1H，s)，8.22(1H，s)，8.06(2H，bs)，7.80(1H，bs)，7.34(1H，s)，7.58(1H，d，J＝8.5Hz)，7.22(1H，d，J＝8.5Hz)，5.75(2H，s).FABMS(MH+)：计算值：498.9333.实测值：498.9312.分析计算值：C17H11N6OSCl2Br·0.8H2O：C，39.83；H，2.48；N，16.39；S，6.26.实测值：C，39.92；H，2.43；N，16.26；S，6.14.
实施例C(92)：4-[4-氨基-5-(2，5-二氯-噻吩-3-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺
用类似于2-溴-2′-碘-苯乙酮(见实施例C(12))的方式制得结构式为
Figure A9881047400743
的3-溴乙酰-2，5-二氯-噻吩。从3-乙酰-2，5-二氯噻吩(2.0克，10.2毫摩尔)得到2.9克黄色油(得率为100％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 7.25(1H，s)，4.40(2H，s).
用类似于实施例C(1)所用的方法制备本标题化合物。从4-异硫氰酸酯基-苯磺酰胺和3-溴乙酰-2，5-二氯-噻吩得到黄色固体(得率为65％)，其熔点为274-276℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.20(1H，s)，8.24(2H，bs)，7.80(4H，s)，7.33(1H，s)，7.31(2H，s).FABMS(MH+)：449/451.分析计算值：C14H10N4O3S3Cl2：C，37.42；H，2.24；N，12.47；S，21.41；Cl，15.78.实测值：C，37.56；H，2.19；N，12.39；S，21.29；Cl，15.71.
实施例C(93)：[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(2，5-二氯-噻吩-3-基)-甲酮
用类似于实施例C(1)所用的方法制得本标题化合物。在用THF沉淀后，从6-异硫氰酸酯基-1H-苯并咪唑(见Boev等人，Pharm.Chem.J.(英译文)，24卷(1990)，818-822页)和3-溴乙酰-2，5-二氯-噻吩(来自实施例C(92))得到一非晶形黄色固体(得率为52％)，其熔点大于300℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 12.52(1H，bs)，10.89(1H，s)，8.26(1H，s)，8.21(2H，bs)，7.90(1H，bs)，7.60(1H，d，J＝8.4Hz)，7.28(1H，s)，7.27(1H，d，J＝8.4Hz).ESIMS(MH+)：410/412.分析计算值：C15H9N5OS2Cl2·0.1HCl·0.6THF：C，45.71；H，3.06；N，15.32；S，14.03；Cl，16.28.实测值：C，45.84；H，2.83；N，15.01；S，14.27；Cl，16.00.
实施例C(94)：{4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(3-甲基-5-硝基-噻吩-2-基)-甲酮
Figure A9881047400752
用类似于实施例C(1)所用的方法制得本标题化合物。在用乙醇水溶液沉淀后，从1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-4-甲基-哌嗪(来自实施例C(70))和2-溴乙酰-3-甲基-5-硝基-噻吩(来自实施例C(78))得到一非晶形深棕色固体(得率为64％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.88(1H，s)，8.38(2H，bs)，8.04(1H，s)，7.38(2H，d，J＝9.0Hz)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz)，3.35(4H，bs)，3.15(4H，bs)，2.34(3H，s)，2.28(3H，s).HRFABMS(MH+)：计算值：459.1273.实测值：459.1259.分析计算值：C20H22N6O3S2·0.8H2O·0.2EtOH：C，50.81；H，5.18；N，17.43；S，13.30.实测值： C，50.94；H，4.98；N，17.13；S，13.55.
实施例C(95)：4-[4-氨基-5-(3-甲基-5-硝基-噻吩-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺
用类似于实施例C(1)所用的方法制得本标题化合物。从4-异硫氰酸酯基-苯磺酰胺和2-溴乙酰-3-甲基-5-硝基-噻吩(来自实施例C(78))得到一深棕色固体(得率为34％)，其熔点为268-269℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.31(1H，s)，8.46(2H，bs)，8.08(1H，s)，7.81(4H，s)，7.32(2H，s)，2.38(3H，s).分析计算值：C15H13N5O5S3：C，40.99；H，2.98；N，15.94；S，21.89.实测值：C，41.11；H，2.95；N，15.66；S，21.70.
实施例C(96)：(3-氨基-4-溴-2，6-二氯-苯基)-{4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-甲酮
Figure A9881047400761
用类似于实施例C(1)所用的方法制得本标题化合物。在用乙醇重结晶后，从1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-4-甲基-哌嗪(来自实施例C(70))和3′-氨基-2，4′-二溴-2′，6′-二氯-苯乙酮(来自实施例C(91))得到一黄色粉末(得率为43％)，其熔点为180-182℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.61(1H，s)，8.01(2H，bs)，7.59(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.7Hz)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，5.74(2H，s)，3.11(4H，bs)，2.45(4H，bs)，2.23(3H，s).HRFABMS(MH+)计算值：555.0136/557/559.实测值：555.0122/557/559.分析计算值：C21H21N6OSCl2Br·0.7H2O·0.6EtOH：C，44.70；H，4.39；N，14.09；S，5.38.实测值：C，44.84；H，4.18；N，13.95；S，5.27.
实施例C(97)：2-[4-(1-乙酰-哌嗪-4-基)-苯基氨基]-4-氨基-噻唑-5-基-(2，6-二氯苯基)-甲酮
首先用类似于N-(3-乙酰-2，4-二氯-苯基)-乙酰胺(实施例C(82))的方式制得结构式为
Figure A9881047400763
的1-乙酰-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪。从1-(4-硝基-苯基)-哌嗪得到一黄色固体(得率为83％)，其与以前报道的材料在1H NMR上相一致(Katz等人，J.Amer. Chem.Soc.，111卷(1989)，7554-7557页)。
用类似于4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(实施例C(82))的方式制得结构式为的1-乙酰-4-(4-氨基-苯基)-哌嗪。从1-乙酰-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪得到一浅白色粉末(粗品得率为100％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 6.85(2H，d，J＝8.7Hz)，6.98(2H，d，J＝8.7Hz)，3.78(2H，dd，J＝5.3，5.0Hz)，3.62(2H，t，J＝5.3，5.0Hz)，3.62(2H，dd，J＝5.3，5.0Hz)，2.98-3.10(4H，m)，2.18(3H，s).
用类似于1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-1H-咪唑(实施例C(14))的方法制得结构式为的1-乙酰-4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪。从1-乙酰-4-(4-氨基-苯基)-哌嗪得到一乳色粉末(得率为88％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.18(2H，d，J＝9.0Hz)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，3.78(2H，dd，J＝5.1，5.3Hz)，3.64(2H，dd，J＝4.9，5.3Hz)，3.16-3.27(4H，m)，2.10(3H，s).
用类似于实施例C(1)所述的方式制备本标题化合物。从2-溴-2′，6′-二氯-苯乙酮(来自实施例C(52))和1-乙酰-4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪得到一粗品，将该粗品从已烷中沉淀出来，得到一乳色固体(得率为37％)，其熔点为265-267℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.60(1H，bs)，8.02(2H，bs)，7.50(2H，d，J＝1.9Hz)，7.42(1H，m)，7.38(2H，bs)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz)，3.60(4H，s)，3.20-3.10(4H，m)，2.00(3H，s).IR(KBr)：3377，3166，1601，1542，11425cm-1.HRFABMS：计算值：C22H22Cl2N5O2S(MH+)：490.0871.实测值：490.0858.分析计算值：C22H21Cl2N5O2S·0.16H2O·0.1C6H14：C，54.08；H，4.56；Cl，14.13；N，13.95；S，6.39.实测值：C，53.88；H，4.32；Cl，14.46；N，14.28；S，6.54.
实施例C(98)：2-[4-(1-乙酰-哌嗪-4-基)-苯基氨基]-4-氨基-噻唑-5-基-(3-甲基-噻吩-2-基)-甲酮
Figure A9881047400772
用类似于实施例C(1)所述的方式制备本标题化合物。从1-乙酰-4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪(来自实施例C(97))和2-溴乙酰-3-甲基-噻吩(来自实施例C(19))得到一黄色固体(得率为37％)，其熔点为290-292℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.60(1H，bs)，8.10(2H，bs)，7.48(1H，d，J＝5.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.7Hz)，6.96-7.04(2H，m)，3.60(4H，s)，3.18(2H，bs)，3.12(2H，bs)，2.40(3H，s)，2.02(3H，s).IR(KBr)：3377，3166，1633，1601，1542，1425，1225cm-1.分析计算值：C21H23N5O2S·1H2O：C，56.89；H，5.27；N，15.80；S，14.46.实测值：C，56.98；H，5.27；N，15.72；S，14.35.
实施例C(99)：4-[4-氨基-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺
Figure A9881047400773
用类似于2-溴-2′-碘-苯乙酮(见实施例C(12))的方式制得结构式为
Figure A9881047400781
的2-溴-2′-氟-6′-三氟甲基-苯乙酮。从2′-氟-6′-(三氟甲基)-苯乙酮(745毫克，3.61毫摩尔)得到1.05克黄色油，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 7.69-7.52(2H，m)，7.44-7.35(1H，m)，4.42(3H，s).
用类似于实施例C(1)所用的方式制备本标题化合物。4-异硫氰酸酯基-苯磺酰胺和2-溴-2′-氟-6′-三氟甲基-苯乙酮粗品得到一浅黄色固体(得率为21％)，其熔点为290-292℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.15(1H，s)，8.20(2H，bs)，7.83-7.68(7H，m)，7.31(2H，s).分析计算值：C17H12N4O3S2F4：C，44.35；H，2.63；N，12.17；S，13.93.实测值：C，44.42；H，2.64；N，12.13；S，13.94.
实施例C(100)：{4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-甲酮
用类似于实施例C(1)所用的方法制得本标题化合物。从1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-4-甲基-哌嗪(来自实施例C(70))和2-溴-2′-氟-6′-三氟甲基-苯乙酮(来自实施例C(99))得到一粗品，用乙醇对该粗品进行重结晶，得到一黄色粉末(得率为74％)，其熔点为155-158℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.62(1H，s)，8.06(2H，bs)，7.72-7.62(3H，m)，7.10(2H，d，J＝8.7Hz)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，3.11(4H，bs)，2.45(4H，bs)，2.22(3H，s).HRFABMS(MH+)：计算值：480.1481.实测值：480.1468.分析计算值：C22H21N5OSF4·1.0EtOH：C，54.84；H，5.18；N，13.33；S，6.10.实测值：C，55.11；H，5.11；N，13.31；S，6.00.
实施例C(101)：4-氨基-2-[4-(1-叔-丁氧羰基-哌嗪-4-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基-(2，6-二氟苯基)-甲酮
Figure A9881047400783
首先如下制得结构式为 的1-叔-丁氧羰基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪。在含1-(4-硝基-苯基)-哌嗪(2.00克，9.65毫摩尔)的二噁烷(30毫升)悬浮液中加入二异丙基乙胺(1.48毫升，10.6毫摩尔)和焦碳酸二叔丁酯(di-t-butyldicarbonate)(2.10克，9.65毫摩尔)。12小时后，将该混合物倒入水(100毫升)中，用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到一黄色固体，其经乙酸乙酯/己烷重结晶后得到2.2克黄色针状晶体。它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 8.20(2H，d，J＝9.3Hz)，6.82(2H，d，J＝9.3Hz)，3.58-3.64(4H，m)，3.28-3.44(4H，m)，1.54(9H，s).
用类似于4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(实施例C(70))的方法制备结构式为
Figure A9881047400791
的1-(4-氨基-苯基)-4-叔-丁氧羰基-哌嗪。从1-叔-丁氧羰基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪得到一浅棕色凝胶(得率为100％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 6.84(2H，d，J＝8.7Hz)，6.67(2H，d，J＝8.8Hz)，3.58(4H，dd，J＝5.1，5.0Hz)，2.97(4H，dd，J＝5.2，4.8Hz)，1.52(9H，s).
用类似于1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-1H-咪唑(实施例C(41))的方式制备结构式为的1-叔-丁氧羰基-4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪。从1-(4-氨基-苯基)-4-叔-丁氧羰基-哌嗪得到乳色针状晶体(得率为87％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 7.18(2H，d，J＝9.0Hz)，6.82(2H，d，J＝9.0Hz)，3.64(4H.t，J＝5.3Hz)，3.24(4H，t，J＝5.3Hz)，1.54(9H，s).
用类似于实施例C(1)所用的方式制备本标题化合物。从1-叔-丁氧羰基-4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(来自实施例C(79))得到一粗品，其经乙醇重结晶后得到一黄色固体(得率为67％)，其熔点为140-143℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.67(1H，s)，8.13(2H，bs)，7.59-7.45(1H，m)，7.35(2H，d，J＝9.0Hz)，7.23-7.13(2H，m)，6.96(2H，d，J＝9.0Hz)，3.46(4H，bs)，3.07(4H，bs)，1.43(9H，s).HRFABMS(MH+)计算值：516.1881.实测值：516.1900.分析计算值：C25H27N5O3SF2·0.8H2O·0.8EtOH：C，56.56；H，5.57；N，12.99；S，5.95.实测值：C，56.34；H，5.54；N，12.89；S，5.83.
实施例C(102)：4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯甲酰胺
Figure A9881047400801
首先根据McKee等人，J.Am.Chem.Soc.，48卷(1946)，2506-2507页的方法制得结构式为
Figure A9881047400802
的4-异硫氰酸酯基-苯甲酰胺。在含4-氨基苯甲酰胺(5.00克，36.7毫摩尔)的水(60毫升)和38％HCl水溶液(15毫升)中加入硫光气(3.08毫升，40.4毫摩尔)。约30分钟后，滤出所得白色沉淀，用水清洗，并在高真空下干燥，得到4.66克白色粉末(得率为78％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.08(1H，bs)，7.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.53(2H，d，J＝8.7Hz)，7.51(1H，bs).
用类似于实施例C(1)所用的方法制备本标题化合物。从4-异硫氰酸酯基-苯甲酰胺和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(来自实施例C(79))得到一黄色固体(得率为26％)，其熔点为297-298℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.07(1H，s)，8.22(2H，bs)，7.91(1H，s)，7.88(2H，d，J＝8.7Hz)，)，7.66(2H，d，J＝8.7Hz)，7.62-7.50(1H，m)，7.31(1H，s)，7.27-7.18(2H，m).分析计算值：C17H12N4O2SF2：C，54.54；H，3.23；N，14.97；S，8.57.实测值：C，54.27；H，3.27；N，14.68；S，8.35.
实施例C(103)：({4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]苯基}-甲基-氨基)-乙酸叔丁酯
Figure A9881047400803
首先如下制得结构式为 的[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙酸叔丁酯。在含肌氨酸叔丁酯氢氯化物(2.0克，11毫摩尔)的DMSO(6毫升)溶液中加入4-氟-硝基苯(1.6克，11毫摩尔)和三乙胺(3.4毫升，24毫摩尔)。对所得混合物加热12小时。使所得黄色悬浮液冷却，用水(100毫升)稀释，并用乙醚(2×100毫升)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩，得到黄色针状晶体，用乙醚/己烷对其进行重结晶，得到2.0克黄色针状晶体，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 8.18(2H，d，J＝9.3Hz)，6.62(2H，d，J＝9.7Hz)，4.08(2H，s)，3.20(3H，s)，1.42(9H，s).
用类似于4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(实施例C(70))的方式制备结构式为的[(4-氨基-苯基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁酯。从[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙酸叔丁酯得到一红色油(粗品得率为95％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 6.60-6.80(4H，m)，4.08(2H，s)，3.20(2H，bs)，3.80(2H，s)，2.82(3H，s)，1.42(9H，s).
用类似于1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-1H-咪唑(实施例C(14))的方法制得结构式为的[(4-异硫氰酸酯基-苯基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁酯。从[(4-氨基-苯基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁酯得到一浅棕色固体(得率为98％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H(CDCl3)：□7.10(2H，d，J＝9.1Hz)，6.52(2H，d，J＝9.1Hz)，3.90(2H，s)，2.92(3H，s)，1.30(9H，s).
用类似于实施例C(1)所述的方法制得本标题化合物。从[(4-异硫氰酸酯基-苯基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁酯和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(来自实施例C(79))得到一乳色粉末(得率为34％)，其熔点为200.0-200.5℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.44-7.56(1H，m)，7.10-7.30(4H，m)，6.62(2H，d，J＝9.0Hz)，4.08(2H，s)，2.95(3H，s)，1.32(9H，s).IR(KBr)：3248，3142，2978，1725，1619，1537，1466，1231cm-1.分析计算值：C23H24F2N4O3S：C，58.22；H，5.10；N，11.81；S，6.76.实测值：C，58.27；H，5.11；Cl，N，11.53；S，6.63.
实施例C(104)：4-氨基-2-[4-(1-叔-丁氧羰基-哌嗪-4-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基-(3-甲基-噻吩-2-基)-甲酮
Figure A9881047400813
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。在用乙酸乙酯/己烷重结晶后，从1-叔-丁氧羰基-4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪(来自实施例C(101))和2-溴乙酰-3-甲基-噻吩(来自实施例C(19))得到387毫克黄色固体(得率为52％)，其熔点为175-176℃。1H NMR(CDCl3)：δ 7.00-6.85(4H，m)，3.62(4H，dd，J＝5.3，5.0Hz)，3.18(4H，dd，J＝5.3，5.0Hz)，2.48(3H，s)，1.42(9H，s).IR(KBr)：3260，2978，1725，1684，1601，1531，1419，1231cm-1.分析计算值：C24H29N5O3S2：C，57.68；H，5.85；N，14.02；S，12.83.实测值：C，57.74；H，5.82；Cl，N，13.95；S，12.95.
实施例C(105)：4-氨基-2-[4-(1-叔-丁氧羰基-哌嗪-4-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基-(2，6-二氯苯基)-甲酮
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从1-叔-丁氧羰基-4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪(来自实施例C(101))和2-溴乙酰-2′，6′-二氯-苯乙酮(来自实施例C(52))得到一粗品，该粗品经甲醇∶二氯甲烷(2.5∶97.5)作为洗脱剂进行快速柱层析纯化后得到一黄色固体(得率为90％)，其熔点为165-167℃。1H NMR(CDCl3)：δ 7.22(2H，d，J＝9.0Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，3.60(4H，m)，3.18(4H，m)，1.42(9H，s).IR(KBr)：3401，3271，2966，1689，1607，1542，1460，1225cm-1.HRFABMS：计算值：C25H28N5O3ClS(MH+)：548.1290.实测值：548.1270.分析计算值：C25H27N5O3Cl2S·0.1C6H14：C，55.23；H，5.07；N，12.58；Cl，12.74；S，5.76.实测值：C，55.34；H，5.28；N，12.29；Cl，12.48；S，5.58.
实施例C(106)：(3-乙酰胺基-2，6-二氯-苯基)-[4-氨基-2-(4-叔-丁氧羰基-哌嗪-1-基)-氨基-噻唑-5-基]-甲酮
Figure A9881047400822
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从1-叔-丁氧羰基-4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪(来自实施例C(101))和N-(3-溴乙酰-2，4-二氯-苯基)-乙酰胺(来自实施例C(82))得到一浅黄色固体(得率为57％)，其熔点为248-250℃。1H NMR(CDCl3)：δ 7.20(2H，d，J＝9.0Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，3.54-3.66(4H，m)，3.12-3.22(4H，m)，2.28(3H，s)，1.42(9H，s).IR(KBr)：3377，3271，3177，2978，1672，1548，1437，1290，1231cm-1.HRFABMS：计算值：C27H31Cl2N6O4S(MH+)：605.1505.实测值：605.1528.分析计算值：C27H30Cl2N6O4S·1.3H2O：C，51.56；H，5.22；N，13.36；Cl，11.27；S，5.10.实测值：C，51.50；H，5.18；Cl，11.15；N，13.19；S，4.99.
实施例C(107)：4-[4-氨基-5-(2，4，6-三氯-苯甲酰)-噻唑-2-基-氨基]-苯磺酰胺
Figure A9881047400831
首先如下制备结构式为
Figure A9881047400832
的2，4，6-三氯苯乙酮。该方法改编自Reynolds等人，Org.Syn.Coll.，IV卷(1963)，708-710页的步骤。在Mg屑(turnings)(283毫克，11.3毫摩尔)和乙醇(0.25毫摩尔)中加入四氯化碳(11微升)。平息随后的反应，然后加入含丙二酸二乙酯(1.71毫升，11.33毫摩尔)的乙醇(0.91毫升)，加入的速度应维持反应。30分钟后，使该混合物回流消耗Mg 1小时，然后使其冷却。将固体物质悬浮在乙醚(25毫升)中，并仔细地加入含2，4，6-三氯苯甲酰氯(2.50克，10.3毫升)的乙醚(5毫升)。3天后，仔细地加入含硫酸(0.6毫升)的水(10毫升)溶液，使所有固体溶解，并用乙醚(2×10毫升)萃取。用硫酸镁干燥萃取物并蒸发成混浊的油，将其置于乙酸(3毫升)、水(2毫升)和硫酸(0.33毫升)中，加热至回流。7.5小时后，使该混合物冷却过夜。用1N NaOH(35毫升)使该混合物呈碱性，并用乙醚萃取(3×10毫升)。用硫酸镁干燥合并的乙醚层，并蒸发得到1.80克白色固体(得率为78％)，它可直接使用而无需进一步纯化(以前在Baker等人，J.Chem.Soc.(1941)，796-802页中有所描述)。
用类似于2-溴-2′-碘-苯乙酮(实施例C(12))的方法制得结构式为
Figure A9881047400833
的2-溴-2′，4′，6′-三氯苯乙酮。从2′，4′6′-三氯苯乙酮粗品得到1.27克金色晶体(得率为94％)，它可直接使用而无需进一步纯化(以前在Baker等人，J.Chem.Soc.(1941)，796-802页中有所描述)。1H NMR：δ 7.42(2H，s)，4.42(s，2H).
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物，只是采用了过量的叔丁醇钾(2.2当量)。从4-异硫氰酸酯基-苯磺酰胺和2-溴-2′，4′，6′-三氯苯乙酮得到一深棕色胶质，其经10％甲醇/三氯甲烷的柱层析纯化和用甲醇/三氯甲烷沉淀后，得到96毫克(得率为21％)非晶形浅黄色固体。1H NMR(CD3OD)：δ 7.87(4H，dd，J＝14.6，9.0Hz)，7.60(2H，s).m(KBr)：3312，1593，1545，1459，1421，1161cm-1.ESIMS(MH+)：477/479/481.(M-)：475/477/479.分析计算值：C16H11Cl3N4O3S2：C，40.22；H，2.32；N，11.73；Cl，22.26：S，13.42.实测值：C，40.12；H，2.34；N，11.56；Cl，22.41；S，13.43.
实施例C(108)：4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺
首先如下制备结构式为
Figure A9881047400842
的4-氨基-N-甲基-苯磺酰胺。在氢气气氛下搅拌含N-甲基-4-硝基-苯磺酰胺(2.58克，11.9毫摩尔；Khanna等人，J.Med.Chem.，40卷(1997)，1619-1633页)和10％Pd/C(250毫克)的甲醇(60毫升)2小时并过滤。真空浓缩滤液得到2.17克(得率为98％)的无色结晶片层，它的1H NMR与文献(Khanna等人，J.Med.Chem.，40卷(1997)，1619-1633页)中报道的一致。它可直接使用而无需进一步纯化。
用类似于4-异硫氰酸酯基-苯甲酰胺(实施例C(102))的方式制得结构式为
Figure A9881047400843
的4-异硫氰酸酯基-N-甲基-苯磺酰胺。从4-氨基-N-甲基-苯磺酰胺(2.17克，11.7毫摩尔)得到2.10克(得率为79％)白色绒毛状粉末，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.83(2H，d，J＝8.4Hz)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)，7.61(1H，q，J＝4.9Hz)，2.43(3H，d，J＝4.9Hz).
用类似于实施例C(1)所用的方法制备本标题化合物。从4-异硫氰酸酯基-N-甲基-苯磺酰胺和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(来自实施例C(79))得到一粗品，用10％异丙醇/三氯甲烷对其进行萃取并用5％甲醇/三氯甲烷进行柱层析纯化，得到一非晶形黄色粉末(得率为41％)，其在高于200℃时分解。1H NMR(DMSO-d6)：δ11.23(1H，s)，8.33(2H，bs)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，7.63-7.41(1H，m)，7.39(1H，q，J＝5.0Hz)，7.23(2H，t，J＝7.1Hz)，2.41(3H，d，J＝5.0Hz)，HRFABMS(MH+)：计算值：425.0554.实测值：425.0566分析计算值：C17H14N4O3S2F2·0.5CH3OH：C，47.72；H，3.66；N，12.72；S，14.56.实测值：C，47.56；H，3.52；N，12.72；S，14.77.
实施例C(109)：4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺
Figure A9881047400851
然后如下制得结构式为
Figure A9881047400852
的4-氨基-N，N-二甲基-苯磺酰胺。在氢气下搅拌粗制的N，N-二甲基-4-硝基-苯磺酰胺(3.89克，16.9毫摩尔；Khanna等人，J.Med.Chem.，40卷(1997)，1619-1633页)、10％Pd/C(800毫克)、甲醇(80毫升)和THF(200毫升)6小时并过滤。真空浓缩滤液，得到3.68克黄色固体，其1H NRM光谱与以前Khanna等人，J.Med.Chem.，40卷(1997)，1619-1633页描述的相同，它可直接使用而无需进一步纯化。
然后，如下制得结构式为
Figure A9881047400853
的4-异硫氰酸酯基-N，N-二甲基-苯磺酰胺。在5-10℃的含4-氨基-N，N-二甲基-苯磺酰胺(2.0克，10毫摩尔)的丙酮(50毫升)溶液中同时加入含硫光气(0.91毫升，12毫摩尔)的丙酮(20毫升)溶液和25％碳酸钠水溶液(10毫升)。在5-8℃下放置5分钟后，温热该混合物并在室温下搅拌半小时。蒸发溶剂并加入水(70毫升)。滤出所得的浅黄色沉淀，用水清洗，真空干燥，得到2.35克白色粉末(得率为97％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.82(2H，d，J＝8.4Hz)，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，2.63(6H，s).
用类似于实施例C(1)所用的方法制得本标题化合物。从4-异硫氰酸酯基-N，N-二甲基-苯磺酰胺和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(来自实施例C(79))得到一棕色固体粗品，用乙醇重结晶后得到一浅棕色晶体(得率为52％)，其熔点为240-242℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.24(1H，s)，8.14(2H，bs)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.72(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62-7.49(1H，m)，7.23(1H，d，J＝7.9Hz)，7.20(1H，d，J＝8.0Hz)，2.59(6H，s).分析计算值：C18H16N4O3S2F2：C，49.31；H，3.68；N，12.78；S，14.63.实测值：C，49.29；H，3.71；N，12.68；S.14.50.
实施例C(110)：(4-氨基-2-{4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基氨基}-噻唑-5基)-(2，6-二氟-苯基)-甲酮
首先用类似于[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙酸叔丁酯(实施例C(103))的方式制得结构式为
Figure A9881047400862
的N-(4-硝基苯基)-N，N′，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺。从4-氟硝基苯和N，N，N′-三甲基-乙二胺得到一棕色油(粗品得率为87％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 8.14(2H，d，J＝9.6Hz)，6.64(2H，d，J＝9.3Hz)，3.58(2H，t，J＝7.5Hz)，3.12(3H，s)2.52(2H，t，J＝7.5Hz)，2.32(6H，s).
用类似于4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(实施例C(70))的方法制得结构式为
Figure A9881047400863
的N-(4-氨基苯基)-N，N′，N′-乙烷-1，2-二胺。从N-(4-硝基苯基)-N，N′，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺得到红棕色的油(粗品得率为92％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 6.62(4H，s)，3.30(2H，dd，J＝7.6，7.4Hz)，2.85(3H，s)，2.47(2H，dd，J＝7.7，7.2Hz)，2.32(6H，s).
用类似于1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-1H-咪唑(实施例C(41))的方法制备结构式为
Figure A9881047400864
的N-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-N，N′，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺。从N-(4-氨基苯基)-N，N′，N′-乙烷-1，2-二胺得到一棕色油(粗品得率为75％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(2H，d，J＝8.2Hz)，3.99(2H，dd，J＝7.6，7.1Hz)，3.15(1H，bs)，3.02(3H，s)，2.80(6H，s).
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从N-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-N，N′，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(来自实施例C(79))得到一粗品，该粗品经甲醇∶二氯甲烷(2.5∶97.5-10∶90)分步梯度快速柱层析纯化后得到一黄色固体(得率为55％)，其熔点为96-98℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.42-7.55(1H，m)，7.10-7.24(4H，m)，6.64(2H，d，J＝9.0Hz)，2.90(3H，s)，2.38(2H，dd，J＝7.2，6.5Hz)，2.18(6H，s).IR(KBr)：3394，3180，2948，2828，1620，1546，1523，1466cm-1.HRFABMS：计算值：C21H24F2N5OS(MH+)：432.1670.实测值：432.1658.分析计算值：C21H23F2N5OS·0.4H2O：C，57.49；H，5.47；N，15.96；S，7.31.实测值：C，57.36；H，5.45；N，15.77；S，7.27.
实施例C(111)：2-[4-(1-乙酰-哌嗪-4-基)-苯基氨基]-4-氨基-噻唑-5-基-(2，6-二氟苯基)-甲酮
Figure A9881047400871
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从1-乙酰-4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪(来自实施例C(97))和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(来自实施例C(79))得到320毫克乳色固体(得率为66％)，其熔点为298℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.44-7.58(1H，m)，7.36(2H，bd，J＝7.2Hz)，7.18(2H，dd，J＝8.1，7.5Hz)，6.95(2H，d，J＝9.0Hz)，3.58(4H，bs)，3.00-3.20(4H，m)，2.05(3H，s)IR(KBr)：3389，3154，1607，1601，1542，1419，1231cm-1.HRFABMS：计算值：C22H21F2N5OSNa(M+Na+)：480.1282.实测值：480.1266.分析计算值：C22H21N5O2F2S·0.3H2O：C，57.08；H，4.70：N，15.13；S，6.93.实测值：C，56.95；H，4.74；N，15.16；S，6.82
实施例C(112)：2-[4-(1-乙酰-哌嗪-4-基)-苯基氨基]-4-氨基-噻唑-5-基-(2，5-二甲基-噻吩-3-基)-甲酮
Figure A9881047400872
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从1-乙酰-4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪(来自实施例C(97))和3-溴乙酰-2，5-二甲基-噻吩(来自实施例C(50))得到200毫克浅乳色固体(得率为53％)，其熔点为282-283℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.42(2H，d，J＝9.0Hz)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz)，6.82(1H，s)，3.60(4H，bs)，3.02-3.20(4H，m)，2.46(3H，s)，2.38(3H，s)，2.05(3H，s).IR(KBr)：3401，3166，1637，1601，1542，1425，1231cm-1.HRFABMS：计算值：C22H26N5O2S2(MH+)：456.1528.实测值：456.1510.分析计算值：C22H25N5O2S2：C，57.87；H，5.74；N，15.34；S，14.05.实测值：C，57.85；H，5.53；N，15.23；S，14.20.
实施例C(113)：4-[4-氨基-5-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯甲酰胺
Figure A9881047400881
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从4-异硫氰酸酯基-苯甲酰胺(来自实施例C(102))和2-溴-2′-氟-6′-三氟甲基-苯乙酮(来自实施例C(99))得到一粗品，该粗品经8-10％乙醇/三氯甲烷分步梯度的柱层析纯化后得到一非晶形黄色固体(得率为14％)，其在145℃以上分解。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.30(1H，bs)，8.10(1H，bs)，7.94-7.82(3H，m)，7.74-7.62(5H，m)，7.30(1H，s).HRFABMS(MH+)：计算值：425.0695.实测值：425.0709.分析计算值：C18H12N4O2SF4·0.9EtOH：C，51.05；H，3.76；N，12.03；S，6.88.实测值：C，51.14；H，3.78；N，12.36；S，6.79.
实施例C(114)：4-[4-氨基-5-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]-N-甲基-苯磺酰胺
Figure A9881047400882
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。从4-异硫氰酸酯基-N-甲基-苯磺酰胺(来自实施例C(108))和2-溴乙酰-3-甲基-噻吩(来自实施例C(19))得到一黄色固体(得率为57％)，其熔点为197.0-199.5℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.19(1H，s)，8.24(2H，bs)，7.86(2H，d，J＝8.7Hz)，7.75(2H，d，J＝8.7Hz)，7.65(1H，d，J＝5.0Hz)，7.36(1H，q，J＝6.1Hz)，7.03(1H，d，J＝5.0Hz)，2.42(3H，S)，2.41(3H，d，J＝6.1Hz).HRFABMS(MH+)：计算值：409.0463.实测值：409.0474.分析计算值：C16H16N4O3S3·0.4H2O：C，46.23；H，4.07；N，13.48；S，23.14.实测值：C，46.28；H，3.98；N，13.38；S，23.08.
实施例C(115)：4-[4-氨基-5-(2，4，6-三氟-苯甲酰)-噻唑-2-基-氨基]-苯磺酰胺
Figure A9881047400883
首先如下制得结构式为
Figure A9881047400884
的2-氯-2′，4′，6′-三氟苯乙酮。在机械搅拌的含1，3，5-三氟苯(5.17毫升，50.0毫摩尔)的二氯乙烷(12.5毫升)中小心地逐渐加入AlCl3(13.4克，115毫摩尔)，注意时间为15分钟。观察到有剧烈的暴沸并释放出HCl气体。将该混合物仔细加热至回流，在45分钟内滴加入氯乙酰氯(6.20克，4.37毫升，55.0毫摩尔)。回流6小时后，使该混合物冷却12小时，然后仔细倒入冰/水混合物(约200毫升)中，并用乙醚萃取(3×50毫升)。用10％HCl溶液(2×30毫升)、1NNaOH水溶液(3×30毫升)和盐水(25毫升)洗涤合并的乙醚层，用硫酸镁干燥，蒸发获得5.28克黄色固体(得率为51％)，它可直接使用而无需进一步纯化。(从乙醚/己烷结晶出来的分析样品得到了黄色的微晶，其熔点为43-45℃)。1H NMR(CDCl3)：δ 6.81(2H，t，J＝8.4Hz)，4.54(2H，s).IR(KBr)：1721，1637，1616，1447，1201，1128，1045cm-1.分析计算值：C8H4ClF3O：C，46.07；H，1.93；Cl，17.00.实测值：C，45.92；H，1.95；Cl，16.97.
基本上如实施例C(1)所述制备本标题化合物，只是采用过量的叔丁醇钾(2.2当量)。从4-异硫氰酸酯基-苯磺酰胺和2-氯-2′，4′，6′-三氟苯乙酮得到一红棕色固体，用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂对该固体进行柱层析纯化。用含少量己烷的甲醇/二氯甲烷沉淀后，得到70毫克黄色非晶形粉末(得率为33％)，其在148℃以上分解。1H NMR(CD3OD)：δ 7.91(1H，s)，7.86(4H，dd，J＝14.9，6.9Hz)，6.99(2H，dd，J＝9.0，7.5Hz).IR(KBr)：3278，1602，1549，1425，1155cm-1.HRFABMS.计算值：C16H12F3N4O3S2(MH+)：429.0303.实测值：429.0315.分析计算值：C16H11F3N4O3S2·1.1H2O：C，42.87；H，2.97；N，12.50；S，14.31.实测值：C，42.98；H，2.73；N，12.12；S，14.48.
实施例C(116)：{4-氨基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，6-二氟-苯基)-甲酮
Figure A9881047400891
用类似于N-甲基-4-硝基-苯磺酰胺(实施例C(108)，Khanna等人，J.Med.Chem.，40卷(1997)，1619-1633页)所用的方法制备结构式为 的1-甲基-4-(4-硝基-苯磺酰)-哌嗪。从4-硝基苯磺酰氯和1-甲基哌嗪得到5.1克黄色固体(得率为88％)，它可直接使用而无需进一步纯化。
用类似于N-甲基-4-氨基-苯磺酰胺(实施例C(108))所用的方法制备结构式为
Figure A9881047400893
的4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰)-苯胺。从1-甲基-4-(4-硝基-苯磺酰)-哌嗪得到一灰色固体(得率为99％)，将该物质直接用于下一步而不作进一步纯化。1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.37(2H，d，J＝8.8Hz)，6.67(2H，d，J＝8.8Hz)，6.16(2H，bs)，3.30(4H，bs)，3.03(4H，bs)，2.58(3H，s).
用类似于4-异硫氰酸酯基-苯甲酰胺(实施例C(102))的方法制备结构式为
Figure A9881047400901
的1-(4-异硫氰酸酯基-苯磺酰)-4-甲基-哌嗪。从4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰)-苯胺得到1.1克(得率为94％)的白色晶体，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 7.74(2H，d，J＝8.6Hz)，7.35(2H，d，J＝8.6Hz)，3.27(4H，bs)，2.77(4H，bs)，2.47(3H，s).
用类似于实施例C(1)所用的方法制备本标题化合物。从1-(4-异硫氰酸酯基-苯磺酰)-4-甲基-哌嗪和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(来自实施例C(79))得到一黄色固体(得率为69％)，其熔点为172-174℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.23(1H，bs)，8.21(2H，bs)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.69(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62-7.49(1H，m)，7.22(1H，d，J＝7.8Hz)，7.19(1H，d，J＝8.1Hz)，2.87(4H，t，J＝4.5Hz)，2.35(4H，t，J＝4.5Hz)，2.13(3H，s).HRFABMS(MH+)计算值：494.1132.实测值：494.1120.分析计算值：C21H21N5O3S2F2·0.1H2O·0.5CH3OH：C，50.50；H，4.57；N，13.70；S，12.54.实测值：C，50.34；H，4.39；N，13.51；S，12.63.
实施例C(117)：(4-氨基-2-{4-[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基氨基}-噻唑-5-基)-(3-甲基-噻吩-2-基)-甲酮
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。在用甲醇∶二氯甲烷(5∶95)作为洗脱剂的快速柱层析纯化后，从N-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-N，N′，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(来自实施例C(110))和2-溴乙酰-3-甲基-噻吩(来自实施例C(19))得到一黄色泡沫体(得率为70％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.22(1H，d，J＝5.0Hz)，7.16(2H，d，J＝9.0Hz)，6.72(1H，d，J＝5.0Hz)，6.58(2H，d，J＝9.0Hz)，3.44(2H，dd，J＝7.7，7.4Hz)，3.00(3H，s)，2.42(3H，s)，2.3(6H，s).IR(KBr)：3377，3269，2937，2821，1609，1543，1518，1423cm-1.HRFABMS：计算值：C20H26Cl2N5OS2(MH+)：416.1579.实测值：416.1594.分析计算值：C20H25Cl2N5OS2·1H2O：C，55.40；H，6.28；N，16.15；S，14.71.实测值：C，55.43；H，5.94；N，16.37；S，14.57.
实施例C(118)：4-{4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-1-甲基-哌嗪-2-酮
首先用类似于[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙酸叔丁酯(实施例C(103))的方法制得结构式为
Figure A9881047400912
的4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-2-酮。从哌嗪-2-酮(Aspinall等人，J.Amer.Chem.Soc.，62卷(1940)，1202-1204页)和4-氟硝基苯得到一黄色固体(得率为63％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 8.10(2H，d，J＝8.8Hz)，6.80(2H，d，J＝9.2Hz)，6.38(1H，bs)，4.10(2H，s)，3.74-2.52(4H，m).
然后，如下制得结构式为 的1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-2-酮。在含4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-2-酮(500毫克，2.26毫摩尔)的THF(5毫升)悬浮液中加入NaH(60毫克，2.5毫摩尔)。将该混合物冷却至0℃，加入碘代甲烷(162微升，2.59毫摩尔)，然后将混合物温热至室温。12小时后，真空除去溶剂，得到一黄色胶质，用水对其进行处理。滤出所得黄色沉淀，用水清洗，在高真空下干燥数小时，得到420毫克(得率为79％)。1H NMR(CDCl3)：δ 8.18(2H，d，J＝9.4Hz)，6.78(2H，d，J＝9.4Hz)，4.08(2H，s)，3.68(2H，dd，J＝4.7，3.6Hz)，3.54(2H，dd，J＝4.9，3.7Hz)，3.02(3H，s).
用类似于4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(实施例C(70))的方法制得结构式为的4-(4-氨基-苯基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。从1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-2-酮得到棕色的胶质，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 6.78(2H，d，J＝9.0Hz)，6.60(2H，d，J＝9.0Hz)，3.76(2H，s)，3.44(2H，dd，J＝5.8，4.9Hz)，3.20(2H，dd，J＝4.9，4.0Hz)，3.02(3H，s).
用类似于1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-1H-咪唑(实施例C(41))的方法制得结构式为
Figure A9881047400921
的4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-1-甲基-哌嗪-2-酮。从4-(4-氨基-苯基)-1-甲基-哌嗪-2-酮得到乳色粉末(得率为85％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 7.18(2H，d，J＝9.0Hz)，6.80(2H，d，J＝9.0Hz)，3.90(2H，s)，3.50(4H，bs)，3.70(3H，s).
用类似于实施例C(1)所述的方法制得本标题化合物。从2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(来自实施例C(79))和4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-1-甲基-哌嗪-2-酮得到一黄色固体(得率为77％)，其熔点大于300℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.60-7.70(1H，m)，7.48(2H，bd，J＝8.3Hz)，7.31(2H，t，J＝7.9Hz)，7.09(2H，d，J＝9.0Hz)，3.88(2H，s)，3.58(4H，bd，J＝4.4Hz)，3.02(3H，s).分析计算值：C21H19F2N5O2S：C，56.88；H，4.32；N，15.79；S，7.23.实测值：C，56.81；H，4.42；N，15.83；S，7.31.
实施例C(119)：[4-氨基-2-(4-硫代吗啉-4-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，6-二氟-苯基)-甲酮
Figure A9881047400922
首先如下制得结构式为
Figure A9881047400923
的4-硫代吗啉-4-基-苯胺。在氢气下搅拌乙酸乙酯(20毫升)和甲醇(20毫升)中的4-(4-硝基-苯基)-硫代吗啉(1.50克，6.70毫摩尔；Beach等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.2(1984)，217-221页)和10％Pd/C(200毫克的湿的DeGussa型，50％(重量))过夜，并过滤。真空浓缩该滤液，得到1.28克白色结晶片层(得率为98％)，它可直接使用而无需进一步纯化。
用类似于4-异硫氰酸酯基-N，N-二甲基-苯磺酰胺(实施例C(109))的方法制得结构式为 的4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-硫代吗啉。从4-硫代吗啉-4-基-苯胺得到一黄色粉末(得率为83％)。1H NMR(CDCl3)：δ 7.13(2H，d，J＝9.1Hz)，6.79(2H，d，J＝9.1Hz)，3.59(4H，ddd，J＝5.2，5.0，2.6Hz)，2.72(4H，ddd，J＝5.2，5.0，2.6Hz).
用类似于实施例C(1)所用的方法制得本标题化合物。从4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-硫代吗啉和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(来自实施例C(79))得到一黄色粉末(得率为51％)，其熔点为128-130℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.64(1H，s)，8.12(2H，bs)，7.56-7.44(1H，m)，7.30(2H，d，J＝9.0Hz)，7.18(1H，d，J＝7.7Hz)，7.15(1H，d，J＝8.1Hz)，6.91(2H，d，J＝9.0Hz)，3.47(2H，dd，J＝5.1，5.0Hz)，2.65(2H，dd，J＝5.1，5.0Hz).HRFABMS(MH+)计算值：433.0968.实测值：433.0980.分析计算值：C20H18N4OS2F2·0.2H2O：C，55.08；H，4.25；N，12.85；S，14.71.实测值：C，55.02；H，4.14；N，12.72；S，14.53.
实施例C(120)：4-{4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-哌嗪-2-酮
Figure A9881047400931
用类似于4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(实施例C(70))的方法制得结构式为的4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-2-酮。从4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-2-酮(来自实施例C(115))得到浅棕色的油(粗品得率为100％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CD3OD)：δ 7.02(2H，d，J＝8.7Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，3.81(2H，s)，3.59(2H，dd，J＝5.9，4.8Hz)，3.46(2H，dd，J＝5.9，4.8Hz).
用类似于1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-1H-咪唑(实施例C(41))的方法制得结构式为
Figure A9881047400933
的4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪-2-酮。从4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-2-酮得到一乳色固体，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 9.00(1H，bs)，8.20(2H，d，J＝9.0Hz)，7.80(2H，d，J＝9.0Hz)，4.50(2H，s)，4.00-4.30(4H，m).
用类似于实施例(1)所述的方法制得本标题化合物。从2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(来自实施例C(79))和4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪-2-酮得到黄色固体(得率为56％)，其熔点为280-282℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 9.12(3H，bs)，8.32-8.44(1H，m)，8.18(2H，bd，J＝6.9Hz)，8.05(2H，t，J＝8.2Hz)，7.78(2H，d，J＝9.0Hz)，4.52(2H，s).HRFABMS：计算值：C20H18F2N5O2S(MH+)：430.1149.实测值：430.1138.分析计算值：C20H17F2N5O2S·0.3H2O：C，55.24；H，4.08；N，16.11；S，7.37.实测值：C，55.24；H，4.10；N，15.87；S，7.34.
实施例C(121)：{4-氨基-2-[4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，6-二氟-苯基)-甲酮
Figure A9881047400941
首先如下制得结构式为 的1-环丙基甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪。在含1-(4-硝基-苯基)-哌嗪(2.50克，12.1毫摩尔)的DMF(10毫升)悬浮液中加入无水碳酸钠(693毫克，6.03毫摩尔)和溴甲基环丙烷(585微升，6.03毫摩尔)。使该混合物在100℃下加热过夜，然后使其冷却，并用水(30毫升)稀释。用三氯甲烷(3×50毫升)萃取分离的水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到棕橙色固体，经用2.5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂快速柱层析纯化后，得到2.65克黄色固体(得率为84％)。它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 8.10(2H，d，J＝10.7Hz)，7.11(2H，d，J＝9.5Hz)，3.45(4H，dd，J＝5.3，5.1Hz)，2.65(4H，dd，J＝5.3，5.1Hz)，2.29(2H，d，J＝6.6Hz)，0.84-0.98(1H，m)，0.50-0.58(2H，m)，0.10-0.15(2H，m).
用类似于4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(实施例C(70))的方法制得结构式为
Figure A9881047400943
的4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-苯胺。从1-环丙基甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪得到一红色固体(粗品得率为99％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 6.85(2H，d，J＝9.9Hz)，6.62(2H，d，J＝8.8Hz)，3.42(2H，bs)，3.10(4H，dd，J＝5.1，4.8Hz)，2.69(4H，dd，J＝5.1，4.9Hz)，2.30(2H，d，J＝6.5Hz)，0.90-0.98(1H，m)，0.50-0.56(2H，m)，0.10-0.15(2H，m).
用类似于1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-1H-咪唑(实施例C(41))的方法制得结构式为
Figure A9881047400944
的1-环丙基甲基-4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪。从4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-苯胺得到深棕色的油(粗品得率为95％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 6.80(2H，d，J＝9.0Hz)，6.68(2H，d，J＝9.1Hz)，3.08(4H，bs)，2.55(4H，bs)，2.10(2H，d，J＝6.2Hz)，0.65-0.80(1H，m)，0.42(2H，d，J＝8.0Hz)，0.00(2H，d，J＝4.6Hz).
用类似于实施例C(1)所述的方法制得本标题化合物。在用乙醇重结晶后，从1-环丙基甲基-4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(来自实施例C(79))得到一黄色固体(得率为17％)，其熔点为215-218℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.60(1H，s)，8.04(2H，bs)，7.46-7.56(1H，m)，7.18-7.20(2H，m)，7.08(2H，dd，J＝8.0，7.7Hz)，6.82(2H，d，J＝9.1Hz)，2.98-3.03(4H，m)，2.47(4H，bs)，2.12(2H，d，J＝6.6Hz)，0.72-0.78(1H，m)，0.34-0.42(2H，m)，0.00-0.12(2H，m).IR(KBr)：2917，1620，1513，1428cm-1.HRFABMS：计算值：C24H25F2N5OSCs(M+Cs+)：602.0802.实测值：602.0818.分析计算值：C24H25F2N5OS·0.5H2O·0.1EtOH：C，60.16；H，5.55；N，14.49；S，6.64.实测值：C，59.94；H，5.24；N，14.19；S，6.92.
实施例C(122)：[4-氨基-2-(2-吡啶-4-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，6-二氟-苯基)-甲酮
Figure A9881047400951
首先如下制得结构式为
Figure A9881047400952
的4-吡啶-4-基-苯胺。在氢气气氛下搅拌含4-(4-硝基-苯基)-吡啶(600毫克，3.0毫摩尔；Wang等人，J.Phys.Chem.，99卷(1995)，6876-6888页)和10％Pd/C(100毫克)混合物的乙醇(20毫升)过夜。滤出催化剂，真空浓缩滤液，得到510毫克(得率为100％)的白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ 8.59(2H，dd，J＝6.2，1.6Hz)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46(2H，dd，J＝6.2，1.6Hz)，6.79(2H，d，J＝8.6Hz).
如下制得结构式为
Figure A9881047400953
的4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-吡啶。在0℃、含4-吡啶-4-基-苯胺(200毫克，1.18毫摩尔)的THF(35毫升)中依次滴加入三乙胺(0.33毫升，2.4毫摩尔)和硫光气(99微升，1.29毫摩尔)。在0℃下放置20分钟后，然后在室温下放置10分钟，蒸发溶剂。将残余物悬浮于水中，过滤，用少量水清洗，然后真空干燥，得到240毫克棕色固体(得率为96％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 8.62(2H，d，J＝6.3Hz)，7.57(2H，d，J＝8.6Hz)，7.45(2H，d，J＝6.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.6Hz).
用类似于实施例C(1)所用的方法制得本标题化合物。在用乙醇重结晶后，从4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-吡啶和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(来自实施例C(79))得到一棕色粉末(得率为64％)，其熔点大于300℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.08(1H，s)，8.61(2H，d，J＝6.0Hz)，8.25(2H，bs)，7.85(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(2H，d，J＝8.8Hz)，7.71(2H，d，J＝6.0Hz)，7.61-7.49(1H，m)，7.23(1H，d，J＝7.7Hz)，7.20(1H，d，J＝8.1Hz).HRFABMS(MH+)计算值：409.0935.实测值：409.0921.分析计算值：C21H14N4OSF2·0.4H2O·0.3EtOH：C，60.41；H，3.90；N，13.05；S，7.47.实测值：C，60.51；H，3.65；N，12.69；S，7.86.
实施例C(123)：{4-氨基-2-[4-(4-氨基甲酰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，6-二氟-苯基)-甲酮
首先，按照Cain等人，J.Med.Chem.，20卷(1977)，987-996页的步骤制得结构式为
Figure A9881047400962
的1-氨基甲酰基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪，其中用氰酸钾处理1-(4-硝基苯基)哌嗪得到705毫克白色固体(得率为99％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 6.71(2H，d，J＝8.6Hz)，6.50(2H，d，J＝8.6Hz)，5.97(2H，bs)，4.58(2H，bs)，3.39(4H，dd，J＝5.1，4.9Hz)，2.82(4H，dd，J＝5.1，4.9Hz).
然后，如下制得结构式为 的1-(4-氨基-苯基)-4-氨基甲酰基-哌嗪。在氢气下搅拌4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸酰胺(760毫克，3.22毫摩尔)、10％Pd/C(120毫克)、甲醇(20毫升)、和THF(20毫升)的混合物2小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到705毫克白色固体(得率为99％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 6.71(2H，d，J＝8.6Hz)，6.50(2H，d，J＝8.6Hz)，5.97(2H，bs)，4.58(2H，bs)，3.39(4H，dd，J＝5.1，4.9Hz)，2.82(4H，dd，J＝5.1，4.9Hz).
如下制得结构式为
Figure A9881047400964
的1-氨基甲酰基-4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪。在-35℃、含1-(4-氨基-苯基)-4-氨基甲酰基-哌嗪(300毫克，1.36毫摩尔)的THF(30毫升)悬浮液中依次滴加入三乙胺(0.38毫升，2.73毫摩尔)和硫光气(104微升，1.36毫摩尔)。蒸发溶剂，用水稀释焦油状残余物。滤出所得的浅棕色固体，用少量水洗涤，真空干燥，得到337毫克棕色粉末(得率为94％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 7.08(2H，d，J＝9.0Hz)，6.76(2H，d，J＝9.0Hz)，4.45(2H，bs)，3.50(4H，dd，J＝5.4，5.0Hz)，3.15(4H，dd，J＝5.4，5.0Hz).
用类似于实施例C(1)所用的方法制得本标题化合物。从1-氨基甲酰基-4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(来自实施例C(79))得到浅灰色的粉末(得率为45％)，其熔点为278.5-279℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.69(1H，s)，8.16(2H，bs)，7.63-7.51(1H，m)，7.38(2H，d，J＝9.0Hz)，7.25(1H，d，J＝7.8Hz)，7.21(1H，d，J＝7.9Hz)，7.02(2H，d，J＝9.0Hz)，6.09(2H，bs)，3.48(2H，t，J＝4.7Hz)，3.11(2H，t，J＝4.7Hz).HRFABMS(M+Na+).计算值：81.1234.实测值：481.1246.分析计算值：C21H20N6O2SF2·0.5H2O：C，53.95；H，4.53；N，17.98；S，6.86.实测值：C，53.92；H，4.35；N，17.64；S，6.64.
实施例C(124)：{4-氨基-2-[4-(3R，4-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，6-二氟-苯基)-甲酮
Figure A9881047400971
首先如下制得结构式为
Figure A9881047400972
的3R-甲基-1-(4-硝基-苯基)-哌嗪。使(R)-(-)-2-甲基哌嗪(186毫克，1.86毫摩尔)、1-氟-4-硝基苯(131毫克，0.93毫摩尔)、三乙胺(0.26毫升，1.86毫摩尔)和乙腈(2毫升)回流过夜，然后真空浓缩。将残余物悬于水中，滤出所得固体，用少量水洗涤，然后真空干燥，得到128毫克浅黄色固体(得率为62％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 8.12(2H，d，J＝9.5Hz)，6.82(2H，d，J＝9.5Hz)，3.80-3.71(2H，m)，3.18-3.08(1H，m)，3.04-2.88(3H，m)，2.58(1H，dd，J＝12.3，12.3Hz)，1.16(3H，d，J＝6.3Hz).
如下制得结构式为
Figure A9881047400973
的1，2R-二甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪。使3R-甲基-1-(4-硝基-苯基)-哌嗪(124毫克，0.56毫摩尔)、甲酸钠(93毫克，1.37毫摩尔)、甲酸(1.5毫升)和福尔马林(1.5毫升)的混合物在80℃下搅拌过夜，冷却，倒入冰/水中，并用三氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，然后浓缩，得到116毫克黄色晶体(得率为71％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 8.12(2H，d，J＝9.4Hz)，6.82(2H，d，J＝9.4Hz)，3.76(1H，d，J＝12.4Hz)，3.67(1H，d，J＝12.4Hz)，3.14(1H，ddd，J＝12.4，11.7，1.5Hz)，2.90(1H，d，J＝11.7Hz)，2.74(1H，dd，J＝11.7，10.9Hz)，2.40(1H，m)，2.34(3H，s)，2.22(1H，m)，1.16(3H，d，J＝6.3Hz).
如下制得结构式为
Figure A9881047400981
的4-(3R，4-二甲基-哌嗪-1-基)-苯胺。使1，2R-二甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(168毫克，0.71毫摩尔)、10％Pd/C(30毫克)和甲醇(10毫升)的混合物在氢气下搅拌1.5小时。滤出催化剂，真空浓缩滤液，得到混浊的黄色油，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，6.75(2H，d，J＝8.8Hz)，3.66-3.32(4H，m)，3.05-2.89(2H，m)，2.63-2.48(2H，m)，2.44-2.36(1H，m)，2.44(3H，s)，1.22(3H，d，J＝6.1Hz).
如下制得结构式为 的4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-1，2R-二甲基-哌嗪。在-35℃的含4-(3R，4-二甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(0.71毫摩尔)的THF(15毫升)中依次滴加入三乙胺(0.20毫升，1.43毫摩尔)和硫光气(58微升，0.75毫摩尔)。蒸发该溶剂，使残余物在三氯甲烷和水之间分配。用硫酸钠干燥有机层并浓缩得到184毫克棕色粉末，经NMR测定，它含有微量的三乙胺，但足以直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 7.12(2H，d，J＝9.1Hz)，6.82(2H，d，J＝9.1Hz)，3.58-3.46(2H，m)，3.13-3.03(2H，m)，2.89-2.75(1H，m)，2.65-2.41(2H，m)，2.49(3H，s)，1.27(3H，d，J＝6.3Hz).
用类似于实施例C(1)所用的方法制备本标题化合物。从4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-1，2R-二甲基-哌嗪和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(来自实施例C(79))得到黄色的粉末(得率为57％)，其熔点为115-118℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.65 (1H，bs)，8.15(2H，bs)，7.62-7.50(1H，m)，7.35(2H，d，J＝9.0Hz)，7.23(1H，d，J＝7.7Hz)，7.20(1H，d，J＝8.0Hz)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz)，3.59-3.49(2H，m)，3.34(3H，s)，2.90-2.72(2H，m)，2.40(1H，t，J＝10.9Hz)，2.28-2.05(2H，m)，1.09(3H，d，J＝6.2Hz)，.HRFABMS(MH+)计算值：444.1670.实测值：444.1656.分析计算值：C22H23N5OSF2·0.8H2O·0.6t-BuOH：C，58.33；H，6.14；N，13.94；S，6.38.实测值：C，58.38；H，5.92；N，13.89；S，6.33.
实施例C(125)：{4-氨基-2-[4-(3S，4-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，6-二氟-苯基)-甲酮
按照用于其对映体，4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-1，2R-二甲基-哌嗪(实施例C(124))的路线，制得结构式为
Figure A9881047400984
的4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-1，2S-二甲基-哌嗪。所得黄色粉末显示出相当的NMR光谱，它可直接使用而无需进一步纯化。
用类似于实施例C(1)所用的方法制得本标题化合物。从4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-1，2S-二甲基-哌嗪和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(来自实施例C(79))得到一黄色粉末(得率为77％)，其熔点为110-116℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.65(1H，bs)，8.15(2H，bs)，7.62-7.50(1H，m)，7.35(2H，d，J＝9.0Hz)，7.23(1H，d，J＝7.7Hz)，7.20(1H，d，J＝8.0Hz)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz)，3.59-3.49(2H，m)，3.34(3H，s)，2.90-2.72(2H，m)，2.40(1H，t，J＝10.9Hz)，2.28-2.05(2H，m)，1.09(3H，d，J＝6.2Hz).IR(KBr)：3386，3274，3168，2970，2807，1620，1589，1547，1517，1464，1429，1238，1001cm-1.HRFABMS(MH+)计算值：444.1670.实测值：444.1659.分析计算值：C22H23N5OSF2·0.7H2O·0.2t-BuOH：C，58.15；H，5.65；N，14.87；S，6.81.实测值：C，58.06；H，5.61；N，14.58；S，6.90.
实施例C(126)：(4-氨基-2-{4-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-苯基氨基}-噻唑-5-基)-(2，6-二氟-苯基)-甲酮
Figure A9881047400991
首先用类似于[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]乙酸叔丁酯(实施例C(103))的方法制备结构式为 的N-(4-硝基苯基)-N，N′，N′-三甲基-丙烷-1，3-二胺。从4-氟硝基苯和N，N，N′-三甲基-丙二胺得到黄色的油，在1乇压力下将其加热至280℃以除去原料，得到4.26克橙色的油(粗得率为85％)，直接使用该物质而不作进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 8.10(2H，ddd，J＝9.5，8.2，5.3Hz)，6.64(2H，ddd，J＝9.5，8.2，5.3Hz)，3.50(2H，t，J＝7.2Hz)，3.08(3H，s)，2.07(3H，t，J＝6.8Hz)，2.23(6H，s)，1.72-1.82(2H，m).
如下制得结构式为 的N-(4-氨基苯基)-N，N′，N′-丙烷-1，3-二胺。将N-(4-硝基苯基)-N，N′，N′-三甲基-丙烷-1，3-二胺(1..72克，7.25毫摩尔)、氯化锡(II)二水合物(8.05克，36.2毫摩尔)、二噁烷(25毫升)和乙醇(5毫升)加热回流3.5小时，然后使其冷却。在所得混合物中加入饱和碳酸钠水溶液，直至没有观察到有气体释放。加入硅藻土以助随后的过滤。用甲醇清洗固体，减压浓缩滤液，并用10％甲醇/三氯甲烷(4x)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，用硫酸钠干燥并蒸发得到一黑色的油，经氧化铝(中性，活性I)和1％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂的柱层析纯化后，得到0.39克(得率为26％)变深棕色的油，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 6.67(4H，dd，J＝9.0，8.6Hz)，3.22(2H，t，J＝7.2Hz)，2.82(3H，s)，2.31(2H，t，J＝7.5Hz)，2.23(6H，s)，1.70(2H，p，J＝7.4Hz).
用类似于4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-1，2R-二甲基-哌嗪(实施例C(124))的方法制得结构式为 的N-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-N，N′，N′-三甲基-丙烷-1，3-二胺。从N-(4-氨基苯基)-N，N′，N′-丙烷-1，3-二胺得到黑色的油(粗品得率为86％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 7.09(2H，d，J＝9.0Hz)，6.59(2H，d，J＝9.0Hz)，3.38(2H，J＝7.2Hz)，2.94(3H，s)，2.36(2H，t，J＝7.2Hz)，2.29(6H，s)，1.78(2H，p，J＝7.2Hz).IR(KBr)：2127，1605，1514，1379cm-1.
用类似于实施例C(1)的方法制得本标题化合物。从N-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-N，N，N-三甲基-丙烷-1，3-二胺和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(来自实施例C(79))得到棕色的油，经7-14％甲醇/三氯甲烷分步梯度快速柱层析纯化并从二氯甲烷/己烷沉淀以后，得到非晶形黄色固体(得率为51％)，其熔点为115-120℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.50(1H，bs)，8.05(2H，bs)，7.50(1H，ddd，J＝15.3，8.4，6.7Hz)，7.10-7.35(4H，m)，6.68(2H，d，J＝9.1Hz)，2.84(3H，s)，2.27(2H，t，J＝7.2Hz)，2.16(6H，s)，1.61(2H，p，J＝7.3Hz).IR(KBr)：3393，3279，3165，2951，1619，1545，1524，1462，1436cm-1.HRFABMS：计算值：C22H26F2N5OS(MH+)：446.1826.实测值：446.1810.分析计算值：C21H23F2N5OS·0.8H2O·0.4C6H14：C，59.28；H，6.56；N，14.16；S，6.49.实测值：C，59.37；H，6.31；N，13.76；S，6.26.
实施例C(127)：(2，6-二氟-苯基)-{2-[4-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-甲酮
Figure A9881047401002
用类似于[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙酸叔丁酯(实施例C(103))的方法制得结构式为
Figure A9881047401003
的1-(4-硝基-苯基)-4-吡啶-4-基-哌嗪。从4-氟硝基苯和1-(4-吡啶基)哌嗪(Ratous等人，J.Med.Chem.，8卷(1965)，104-107页)得到棕色粉末(得率为27％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CD3OD)：δ 8.20(2H，d，J＝5.0Hz)，8.08(2H，d，J＝9.4Hz)，7.04(2H，d，J＝9.5Hz)，3.62-3.68(4H，m)，3.50-3.56(4H，m).
用类似于4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(实施例C(70))的方法制得结构式为
Figure A9881047401011
的4-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-苯胺。从1-(4-硝基-苯基)-4-吡啶-4-基-哌嗪得到棕色粉末(粗品得率为100％，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CD3OD)：δ 8.16(2H，d，J＝6.7Hz)，6.90(4H，bd，J＝8.9Hz)，6.74(2H，d，J＝6.6Hz)，3.56(4H，dd，J＝5.3，5.0Hz)，3.14(4H，dd，J＝5.0，4.2Hz).
如下制得结构式为
Figure A9881047401012
的1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-4-吡啶-4-基-哌嗪。在含4-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-苯胺(2.00克，7.86毫摩尔)的10％HCl水溶液(10毫升)中，加入硫光气(720微升，9.43毫摩尔)。0.5小时后，滤出所得黄色沉淀物，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，在高真空下干燥，得到1.9克(得率为82％)的黄色粉末，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(DMSO-d6)：δ 6.73(4H，d，J＝8.8Hz)，6.51(4H，d，J＝8.8Hz)，3.32(4H，bs)，3.29(4H，bs).
用类似于实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。在用含少量DMSO的甲醇/三氯甲烷重结晶后，从1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-4-吡啶-4-基-哌嗪和2-溴-2′，6′-二氟苯乙酮(来自实施例C(79))得到浅褐色粉末(得率为30％)，其熔点为155-157℃1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.16(2H，d，J＝6.0Hz)，8.04(1H，bs)，7.40-7.52(1H，m)，7.32(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(2H，t，J＝7.7Hz)，6.96(2H，d，J＝9.0Hz)，6.85(2H，d，J＝5.5Hz)，3.60(4H，bs).HRFABMS：计算值：C25H23F2N6OS(MH+)：493.1622.实测值：493.1606.分析计算值：C25H22F2N6OS·0.7MeOH·0.1CHCl3·0.1DMSO：C，58.40；H，4.81；N，15.72；S，6.60.实测值：C，58.38；H，4.50；N，15.37；S，7.00.
实施例C(128)：{4-氨基-2-[4-(1-甲基-[1，4]-二氮杂环庚烷-4-基(diazepan-4-yl))-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，6-二氟-苯基)-甲酮
用类似于[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙酸叔丁酯(实施例C(103))的方法制备结构式为
Figure A9881047401014
的1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷(diazepane)。从1-甲基-高哌嗪(homopiperazine)得到黄色粉末(得率为93％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 8.12(2H，d，J＝9.5Hz)，6.64(2H，d，J＝9.5Hz)，3.56-3.70(4H，m)，2.74(2H，dd，J＝4.9，3.3Hz)，2.58(2H，dd，J＝5.6，5.4Hz)，2.40(3H，s)，2.00-2.08(2H，m).
用类似于4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(实施例C(70))的方法制得结构式为
Figure A9881047401021
的4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯胺。从1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷得到紫色的油(粗品得率为100％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 6.68(2H，d，J＝12.2Hz)，6.60(2H，d，J＝6.8Hz)，3.52(2H，dd，J＝4.8，4.7Hz)，3.43(2H，t，J＝6.3Hz)，2.71(2H，dd，J＝4.9，4.7Hz)，2.58(2H，dd，J＝5.5，5.4Hz)，2.38(3H，s)，1.95-2.04(1H，m).
用类似于1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-1H-咪唑(实施例C(41))的方法制得结构式为
Figure A9881047401022
的1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷。从4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯胺得到一粗品，该粗品经三氯甲烷萃取后最终得到黑色的油(粗品得率为为85％)。该材料可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 7.02(2H，d，J＝9.0Hz)，6.56(2H，d，J＝9.0Hz)，3.54(2H，dd，J＝4.8，4.8Hz)，3.45(2H，t，J＝6.3Hz)，2.67(2H，dd，J＝4.9，4.8Hz)，2.53(2H，dd，J＝5.6，5.4Hz)，2.36(3H，s)，1.97(2H，p，J＝5.7Hz).
用类似于实施例C(1)的方法制备本标题化合物。在用沸腾的乙醇结晶后，从1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(来自实施例C(79))得到浅褐色粉末(得率为26％)，其熔点为138-140℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.05(1H，s)，7.42-7.52(1H，m)，7.10-7.22(4H，m)，6.64(2H，d，J＝9.1Hz)，3.36-3.52(4H，m)，2.58(2H，dd，J＝4.8，4.7Hz)，2.42(2H，dd，J＝5.6，5.4Hz)，2.25(3H，s)，1.82-1.92(2H，m).HRFABMS：计算值：C22H24F2N5OS(MH+)：444.1670.实测值：444.1656.分析计算值：C22H23F2N5OS·0.5H2O·0.8EtOH：C，57.92；H，5.93；N，14.31；S，6.55.实测值：C，58.05；H，5.69；N，14.15；S，6.55.
实施例C(129)：3-({4-[4-氨基-5-(2，6-二氟苯甲酰)-噻唑-2-基-氨基]-苯基}-甲基氨基)-丙腈
如下制得结构式为 的3-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-丙腈。将氢氧化苄基三甲铵(7.23毫升的40％溶液，在甲醇中)加入含N-甲基-4-硝基苯胺(5.00克，32.9毫摩尔)和丙烯腈(7.23毫升)的二噁烷(80毫升)悬浮液中。使所得溶液在55℃下加热3.5小时，然后倒入水中，用含20％异丙醇的氯仿萃取。用水洗涤分离出的有机层，用碳酸钾干燥，并浓缩成黄色固体的悬浮液，用乙醚稀释该悬浮液。滤出固体真空干燥，得到6.15克(得率为91％)的黄色固体，它可直接使用而无需进一步纯化。1HNMR(CDCl3)：δ 8.17(2H，d，J＝9.4Hz)，6.66(2H，d，J＝9.4Hz)，3.82(2H，t，J＝6.7Hz)，3.19(3H，s)，2.66(2H，t，J＝6.7Hz).
用类似于4-(3S，4-二甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(实施例C(134))的方法制得结构式为
Figure A9881047401032
的3-[(4-氨基-苯基)-甲基-氨基]-丙腈。从3-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-丙腈得到一棕色的油(得率为100％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 6.68(4H，s)，3.57(2H，t，J＝7.0Hz)，2.90(3H，s)，2.51(2H，t，J＝7.0Hz).
用类似于4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-1，2S-二甲基-哌嗪(实施例C(134))的方法制得结构式为
Figure A9881047401033
的3-[(4-异硫氰酸酯基-苯基)-甲基-氨基]-丙腈。从3-[(4-氨基-苯基)-甲基-氨基]-丙腈得到棕色固体(得率为95％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 7.15(2H，d，J＝9.1Hz)，6.62(2H，d，J＝9.1Hz)，3.72(2H，t，J＝6.8Hz)，3.05(3H，s)，2.58(2H，t，J＝6.8Hz).
用类似于实施例C(1)所用的方法制得本标题化合物。从3-[4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-甲基氨基]-丙腈和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(来自实施例C(79))得到非晶形黄色粉末(得率为66％)，其熔点为120-130℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.52(1H，bs)，8.10(2H，bs)，7.49(1H，ddd，J＝15.3，8.2，6.7Hz)，7.26(2H，bd，J＝8.2Hz)，7.15(2H，dd，J＝8.1，7.7Hz)，6.76(2H，d，J＝9.1Hz)，3.63(2H，t，J＝6.7Hz)，2.91(3H，s)，2.69(2H，t，J＝6.7Hz).IR(KBr)：3417，3309，1618，1548，1523，1463，1436，1376，1356，1234，1001cm-1.HRFABMS计算值：C20H17N5OSF2Na(M+Na+)：436.1020.实测值：436.1030.分析计算值：C20H17N5OSF2·0.2H2O·0.45t-BuOH：C，58.13；H，4.90；N，15.55；S，7.12.实测值：C，57.88；H，4.79；N，15.16；S，6.95.
实施例C(130)：苯甲酸2-[4-氨基-2-(4-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-苯酯
用基本上如实施例C(1)所述的方法制备本标题化合物。另外，在用快速柱层析后分离获得另两种反应产物，并进行了鉴定：下面是(Z)-和(E)-4-(2-羟基-苯基)-3-(4-硝基-苯基)-3H-噻唑-2-亚基-氨腈的特征。从异硫氰酸4-硝基-苯酯和2′-苯甲酰氧-2-溴-苯乙酮得到呈黄色固体的标题化合物，其熔点为258-260℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.35(1H，s)，8.23(2H，d，J＝9.3Hz)，7.98-8.04(4H，m)，7.85(2H，d，J＝9.2Hz)，7.35-7.67(1H，m)，7.52-7.63(4H，m)，7.39-7.45(2H，m).13C NMR(MeOH-d4)：δ 181.5，166.4，164.4，147.2，145.8，142.0，135.2，134.3，131.2，130.0，129.3，129.2，128.3，126.5，125.6，123.9，118.3.分析计算值：C23H16N4O5S：C，59.99；H，3.50；N，12.17；S，6.96.实测值：C，58.25；H，3.54；N，11.77；S，6.94.
较早洗脱的结构式为 的组分(Z)-4-(2-羟基-苯基)-3-(4-硝基-苯基)-3H-噻唑-2-亚基-氨腈以黄色非晶形固体形式分离得到。1H NMR(DMSO-d6)：δ 9.79(1H，s)，8.18(2H，d，J＝9.0Hz)，7.55(2H，d，J＝9.0Hz)，7.26(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)，7.17(1H，ddd，J＝7.5，7.4，1.5Hz)，7.05(1H，s)，6.79(1H，dd，J＝7.6，7.4Hz)，6.65(1H，d，8.2Hz).13C NMR(MeOH-d4)：δ 176.8，157.9，150.3，143.6，141.7，134.4，134.2，132.0，126.0，122.1，119.5，119.3，117.9，107.3.HRFABMS：计算值：C16H10N4O3S(MH+)：339.0552.实测值：339.0550.
较晚洗脱的结构式为
Figure A9881047401043
的组分(E)-4-(2-羟基-苯基)-3-(4-硝基-苯基)-3H-噻唑-2-亚基-氨腈以黄色非晶形固体形式分离得到。1H NMR(DMSO-d6)：δ 13.2(1H，s)，8.25(2H，d，J＝9.2Hz)，7.75(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.55(1H，ddd，J＝8.6，7.5，1.1Hz)，7.41(1H，ddd，J＝8.6，7.5，1.1Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.1，1.0Hz)，7.13(1H，d，9.2Hz)，7.01(1H，s).13C NMR(MeOH-d4)：δ 174.8，162.1，152.2，143.6，134.0，131.4，129.9，126.4，126.2，122.0，121.5，117.8，105.6.ESIMS：计算值：C16H10N4O3S(MH+)：339.实测值：339.
实施例C(131)：(4-氨基-2-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-噻唑-5-基)-(2，6-二氟-苯基)-甲酮
Figure A9881047401051
首先，用类似于[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙酸叔丁酯(实施例C(103))的方法制得结构式为
Figure A9881047401052
的1-(4-硝基-苯基)-4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪。从1-(4-硝基-苯基)-哌嗪和1，1，1-三氟-2-碘-乙烷得到橙黄色固体(粗品得率为33％)。1H NMR(CDCl3)：δ 8.13(2H，d，J＝9.2Hz)，6.82(2H，d，J＝9.2Hz)，3.51-3.38(4H，m)，3.10-2.99(2H，m)，2.87-2.77(4H，m).
然后，用类似于4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(实施例C(70))的方法制得结构式为的4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺。从1-(4-硝基-苯基)-4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪得到浅棕色固体(粗品得率为100％)。1H NMR(CDCl3)：δ 6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，6.68(2H，d，J＝8.8Hz)，3.40(2H，bs)，3.11-3.06(6H，m)，2.86(4H，dd，J＝5.1，4.7Hz).
用类似于1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-4-甲基-哌嗪(实施例C(70))的方法制得结构式为 的1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪。从4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺得到棕色固体(得率为89％)。1H NMR(CDCl3)：δ 7.15(2H，d，J＝9.1Hz)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，3.25(4H，dd，J＝4.9，5.2Hz)，3.05(2H，q，J＝9.5Hz)，2.86(4H，dd，J＝5.1，4.8Hz).
用类似于实施例C(1)的方法制得本标题化合物。在经5％甲醇/三氯甲烷柱层析纯化后，从1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪和2-溴-2′，6′-二氟苯乙酮(来自实施例C(79))得到黄色粉末(得率为63％)，其熔点为99-102℃。
    1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.12(1H，bs)，7.58-7.46(1H，m)，7.30(2H，bd，J＝7.4Hz)，7.18(2H，dd，J＝7.8，7，7Hz)，6.92(2H，d，J＝8.9Hz)，3.24(2H，q，J＝10.3Hz)，3.12(4H，dd，J＝4.1，5.0Hz)，2.76(4H，bd，J＝4.6Hz).IR(KBr)：3394，3276，3178，3058，2954，2829，1617，1588，1547，1462，1426，1231cm-1.分析计算值：C22H20F2N5OS·0.15CHCl3：C，51.62；H，3.94；N，13.59；S，6.22.实测值：C，51.68；H，3.93；N，13.39；S，6.03.
实施例C(131)：(4-氨基-2-{4-[4-(2，2，2-三氟乙基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-噻唑-5-基)-(2，6-二氟-苯基)-甲酮
首先，用类似于[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙酸叔丁酯(实施例C(103))的方法制得结构式为 的1-(4-硝基-苯基)-4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪。从1-(4-硝基-苯基)-哌嗪和1，1，1-三氟-2-碘-乙烷得到橙黄色固体(粗品得率为33％)。1H NMR(CDCl3)：δ 8.13(2H，d，J＝9.2Hz)，6.82(2H，d，J＝9.2Hz)，3.51-3.38(4H，m)，3.10-2.99(2H，m)，2.87-2.77(4H，m).
然后，用类似于4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(实施例C(70))的方法制得结构式为
Figure A9881047401063
的4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺。从1-(4-硝基-苯基)-4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪得到浅棕色固体(粗品得率为100％)。1H NMR(CDCl3)：δ 6.83(2H，d，J＝8.8Hz)，6.68(2H，d，J＝8.8Hz)，3.40(2H，bs)，3.11-3.06(6H，m)，2.86(4H，dd，J＝5.1，4.7Hz).
用类似于1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-4-甲基-哌嗪(实施例C(70))的方法制得结构式为
Figure A9881047401064
的1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪。从4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺得到棕色固体(得率为89％)。1H NMR(CDCl3)：δ 7.15(2H，d，J＝9.1Hz)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，3.25(4H，dd，J＝4.9，5.2Hz)，3.05(2H，q，J＝9.5Hz)，2.86(4H，dd，J＝5.1，4.8Hz).
用类似于实施例C(1)的方法制得本标题化合物。在经5％甲醇/三氯甲烷柱层析纯化后，从1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪和2-溴-2′，6′-二氟苯乙酮(来自实施例C(79))得到黄色粉末(得率为63％)，其熔点为99-102℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.12(1H，bs)，7.58-7.46(1H，m)，7.30(2H，bd，J＝7.4Hz)，7.18(2H，dd，J＝7.8，7，7Hz)，6.92(2H，d，J＝8.9Hz)，3.24(2H，q，J＝10.3Hz)，3.12(4H，dd，J＝4.1，5.0Hz)，2.76(4H，bd，J＝4.6Hz).IR(KBr)：3394，3276，3178，3058，2954，2829，1617，1588，1547，1462，1426，1231cm-1.分析计算值：C22H2OF2N5OS·0.15 CHCl3：C，51.62；H，3.94；N，13.59；S，6.22.实测值：C，51.68；H，3.93；N，13.39；S，6.03.
实施例D(1)：(3-氨基-苯基)-(4-氨基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-甲酮
Figure A9881047401065
使THF(10毫升)中的实施例A(1)的标题化合物((4-氨基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-(3-硝基苯基)-甲酮，520毫克，1.53毫摩尔)和10％碳载钯(80毫克)的混合物在氢气气氛下搅拌过夜。滤出催化剂，真空浓缩滤液，得到470毫克固体粗品，经乙酸乙酯/苯重结晶后，得到100毫克浅黄色粉末(得率为19％)，其熔点为162-164℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.75(1H，s)，8.42(2H，bs)，8.15(2H，bs)，7.60(2H，d，J＝7.8Hz)，7.34(2H，d，J＝7.8Hz)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.14(1H，s)，7.07(1H，d，J＝7.8Hz)，7.05(1H，t，J＝7.8Hz)，6.91(1H，d，J＝7.8Hz).FABMS(MH+)：311.分析计算值：C16H14N4OS·H2O·C6H6：C，59.30；H，4.98；N，16.66；S，9.54.实测值：C，59.02；H，4.61；N，16.34；S，9.25.
实施例D(2)：(4-氨基-苯基)-(4-氨基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-甲酮
用类似于实施例D(1)所述的方法制得本标题化合物。催化还原实施例A(2)的标题化合物((4-硝基-苯基)-(4-氨基-2-苯基氨基-噻唑-5-基)-甲酮)，在用乙醇重结晶后，得到410毫克红色非晶形粉末(得率为90％)，其熔点大于300℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.85(1H，bs)，8.44-8.20(2H，bs)，8.36(1H，d，J＝8.7Hz)，8.17(1H，d，J＝8.7Hz)，7.89(1H，d，J＝15.9Hz)，7.86(1H，d，J＝15.9Hz)，7.62(2H，d，J＝7.8Hz)，7.37(2H，t，J＝7.8Hz)，7.09(1H，t，J＝7.8Hz).FABMS(MH+)：311.分析计算值：C16H14N4OS·0.5H2O：C，60.17；H，4.73；N，17.54；S，10.04.实测值：C，60.09；H，4.73；N，17.58；S，9.93.
实施例D(3)：[4-氨基-2-(4-二甲基氨基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2-氨基-苯基)-甲酮
基本上如实施例D(1)所述制得本标题化合物。催化还原实施例C(4)的标题化合物，得到26毫克非晶形固体(得率为30％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.38(1H，s)，8.06(2H，bs)，7.31(2H，d，J＝9.0Hz)，7.30(1H，d，J＝7.5Hz)，7.08(1H，t，J＝7.5Hz)，6.72(2H，d，J＝9.0Hz)，6.68(1H，d，J＝7.5Hz)，6.51(1H，t，J＝7.5Hz)，5.75(2H，s)，2.88(6H，s).FABMS(MH+)：354.分析计算值：C18H19N5OS·0.5H2O·0.3MeOH：C，59.07；H，5.74；N，18.82；S，8.62.实测值：C，59.24；H，5.56；N，18.51；S，8.36.
实施例D(4)：[4-氨基-2-(4-氨基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-苯基-甲酮
Figure A9881047401081
用类似于实施例D(1)所述的方法制得本标题化合物。催化还原实施例A(8)的标题化合物(即，[4-氨基-2-(4-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-苯基-甲酮，450毫克，1.32毫摩尔)，经乙醇重结晶后，得到120毫克橙色粉末(得率为29％)，其熔点为167-169℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.38(1H，s)，8.15(2H，bs)，7.64-7.55(2H，m)，7.47-7.38(3H，m)，7.10(2H，d，J＝8.6Hz)，6.55(2H，d，J＝8.6Hz)，5.20(2H，bs).FABMS(MH+)：311.分析计算值：C16H14N4OS·H2O：C，56.96；H，5.08；N，16.61；S，9.50.实测值：C，56.94；H，5.07；N，16.60；S，9.64.
实施例D(5)：4-[4-氨基-5-(3-氨基-5-氨基-噻吩-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺
Figure A9881047401082
用类似于实施例D(1)所用的方法制得本标题化合物。氢化实施例C(95)的标题化合物，用乙醇重结晶，得到一棕色粉末(得率为96％)，其熔点为268-271℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.97(1H，s)，7.91(2H，s)，7.82(2H，d，J＝9.1Hz)，7.78(2H，d，J＝9.1Hz)，7.28(2H，s)，6.43(2H，s)，5.81(1H，s)，2.34(3H，s).FABMS(MH+)：410.分析计算值：C15H15N5O3S3·0.1H2O·0.3EtOH：C，44.07；H，4.03；N，16.47；S，22.63.实测值：C，44.23；H，3.93；N，16.07；S，23.01.
实施例E(1)：4-[4-氨基-5-(2-硝基-苯甲酰)-2-噻唑-2-基氨基]-苯甲酸
Figure A9881047401091
在含实施例A(5)的标题化合物(即，4-[4-氨基-5-(2-硝基-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯甲酸乙酯，950毫克，2.3毫摩尔)的甲醇(1 5毫升)悬浮液中加入3N氢氧化钠(10毫升)。30分钟后，用1N HCl将该混合物酸化至pH为4，此时形成黄色的沉淀。用水稀释该混合物(100毫升)。滤出固体并用水清洗。用乙醇重结晶后得到672毫克黄色晶体(得率为76％)，其熔点为289-292℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 12.75(1H，s)，11.13(1H，s)，8.12(2H，bs)，8.08(1H，d，J＝7.8Hz)，7.91(2H，d，J＝8.7Hz)，7.82(1H，td，J＝8.4，0.9Hz)，7.78-7.68(4H，m).FABMS(MH+)：385.分析计算值：C19H18N4O3S：C，53.12；H，3.15；N，14.58；S，8.34.实测值：C，53.29；H，3.25；N，14.31；S，8.11.
实施例E(2)：4-[4-氨基-2-(4-氨磺酰-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-苯甲酸
Figure A9881047401092
在4-[4-氨基-2-(4-氨磺酰-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-苯甲酸乙酯(500毫克，1.12毫摩尔；实施例C(34))的甲醇(10毫升)悬浮液中加入1N氢氧化钠水溶液(3.4毫升，3.4毫摩尔)。4小时后，用1N HCl水溶液将所得混合物酸化至pH为3并过滤。分离出的棕色固体在用乙醇结晶后提供了330毫克的浅棕色晶体(得率为70％)，其熔点为298.5-300℃)。1H NMR(DMSO-d6)：δ13.15(1H，s)，11.14(1H，s)，8.31(2H，bs)，8.02(2H，d，J＝8.1Hz)，7.78(4H，s)，7.77(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26(2H，s).HRFABMS(M+Na+)计算值：441.0303.实测值：441.0320.分析计算值：C17H14N4O5S2·0.4H2O：C，47.97；H，3.50；N，13.16；S，15.07.实测值：C，48.04；H，3.48；N，12.98；S，15.18.
实施例F：2-[4-氨基-2-(4-甲氧基-2-苯基氨基)-噻唑-5-羰基]-苄腈
Figure A9881047401093
在实施例C(12)的化合物(2.00克，4.43毫摩尔)的吡啶(5毫升)溶液中加入氰化铜(I)(709毫克，8.86毫摩尔)，将该混合物加热至回流。2小时后，使所得混合物冷却，用1N HCl水溶液酸化，并用20％甲醇/三氯甲烷萃取。合并三氯甲烷萃取物，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸发得到在深棕色粘稠的油，其经5％甲醇/二氯甲烷制备性薄层层析纯化以及乙醇沉淀后，得到255毫克(得率为61％)的黄色非晶形固体，其在110-116℃分解。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.70(1H，s)，8.24(2H，bs)，7.91(1H，d，J＝7.8Hz)，7.80-7.66(2H，m)，7.61(1H，td，J＝7.8，1.2Hz)，7.42(2H，d，J＝9.0Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，3.72(3H，s).FABMS(MH+)：351.分析计算值：C18H14N4O2S·0.25H2O·0.2EtOH：C，60.69；H，4.35；N，15.39；S，8.81.实测值：C，60.84；H，4.24；N，15.07；S，9.02.
实施例G：[4-氨基-2-(1 H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-基]-(3-氨基-2，6-二氯-苯基)-甲酮
Figure A9881047401101
将实施例C(82)的标题化合物，N-{3-[4-氨基-2-(1H-苯并咪唑-6-基氨基)-噻唑-5-羰基]-2，4-二氯-苯基}-乙酰胺(100毫克，0.220毫摩尔)置于6N HCl水溶液(4毫升)中，并在室温下搅拌24小时。用2N氢氧化钠水溶液将该混合物调至pH7，滤出所得浅黄色沉淀，用水洗涤，用甲醇/水重结晶，并在高真空下干燥。得到一黄色固体(得率为36％)，其熔点为235-237℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.16(1H，bs)，7.86(2H，bs)，7.38-7.62(1H，m)，7.18(1H，d，J＝8.5，Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，6.68(1H，d，J＝8.7Hz)，5.50(1H，bs).IR(KBr)：3177，1614，1543，1443，1308cm-1.FABMS(MH+)：419.分析计算值：C17H12Cl2N6OS·0.8H2O·1MeOH：C，46.42；H，3.81；N，18.04；S，6.88.实测值：C，46.37；H，3.45；Cl，15.29；N，17.84；S，6.77.
实施例H(1)：[4-氨基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(3-甲基-噻吩-2-基)-甲酮三氢氯化物
如下制得本标题化合物。在THF(1毫升)和甲醇(0.5毫升)的混合物中的实施例C(104)的标题化合物(100毫克，0.20毫摩尔)的溶液中加入含4N HCl的二噁烷溶液(200微升，0.80毫摩尔)。使所得悬浮液加热回流2小时。冷却该悬浮液并过滤。分离的固体经无水乙醚洗涤并干燥后得到黄色固体(得率为97％)，其熔点为198-200℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.80(1H，m)，9.22(1H，bs)，7.60(1H，d，J＝5.0Hz)，7.42(1H，d，J＝8.7Hz)，6.98-7.08(3H，m)，3.38(4H，d，J＝4.4Hz)，3.22(4H，s)，2.18(3H，s).IR(KBr)：3177，1614，1543，1443，1308cm-1.HRFABMS：计算值：C19H22N5OS2(MH+)：400.1266.实测值：400.1254.分析计算值：C19H21N5OS2·0.6H2O·3HCl：C，43.91；H，4.89；N，13.47；S，12.34.实测值：C，43.61；H，4.97；N，13.12；S，12.16.
实施例H(2)：(3-氨基-2，6-二氯-苯基)-[4-氨基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮三氢氯化物
Figure A9881047401111
用类似于实施例H(1)所述的方法制得本标题化合物。从实施例C(106)的标题化合物得到一黄色固体(得率为48％)，其熔点大于280℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.88(1H，bs)，8.00(1H，bs)，7.40(2H，bs)，7.18(1H，d，J＝8.7Hz)，6.98(2H，d，J＝8.4Hz)，6.80(1H，d，J＝8.7Hz)，3.38(4H，s)，3.12(4H，s).IR(KBr)：3406，1618，1560，1458，1308cm-1.HRFABMS：计算值：C20H21Cl2N6OS(MH+)：463.0875.实测值：463.0862.分析计算值：C20H20Cl2N6OS·3HCl·0.5dioxane：C，42.84；H，4.41；Cl，28.74；N，13.62；S，5.20.实测值：C，42.96；H，4.47；Cl，28.58；N，13.53；S，5.15.
实施例H(3)：[4-氨基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，6-二氯-苯基)-甲酮
Figure A9881047401112
用类似于实施例H(1)所述的方法制得本标题化合物。从实施例C(105)的标题化合物得到一黄色固体(得率为44％)，其熔点为298-300℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.60-7.50(5H，m)，7.08(2H，d，J＝7.8Hz)，3.44(4H，bs).IR(KBr)：3395，2959，1618，1513，1425cm-1.HRFABMS：计算值：C20H20Cl2N5OS(MH+)：448.0766.实测值：448.0749.分析计算值：C20H19Cl2N5OS·1.2H2O·0.9HCl：C，47.78；H，4.47；Cl，20.45；N，13.93；S，6.38.实测值：C，47.99；H，4.38；Cl，20.57；N，13.56；S，6.24.
实施例J(1)：[4-氨基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，4，6-三氯-苯基)-甲酮
Figure A9881047401121
基本上如实施例C(1)所述制得结构式为
Figure A9881047401122
的{4-氨基-2-[4-(4-叔-丁氧羰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，4，6-三氯-苯基)-甲酮。从1-叔-丁氧羰基-4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪(来自实施例C(101))和2-溴-2′，4′，6′-三氯苯乙酮(来自实施例C(107))得到一黑色焦油，经乙醇沉淀后得到144毫克黄色非晶形粉末(得率为50％)，其熔点为192-193℃(d)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.78(2H，s)，7.33(2H，bm)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz)，3.15-3.05(4H，m)，1.45(s，9H).IR(KBr)：3389，3276，3166，1676，1608，1577，1544，1461，1421，1366，1235，1202，1164cm-1.HRFABMS：计算值：C25H26Cl3N5O3SCs(M+Cs+)：715.9847.实测值：715.9822.分析计算值：C25H26Cl3N5O3S·0.75H2O·0.4EtOH：C，50.40；H，4.90；N，11.39；Cl，17.30；S，5.22.实测值：C，50.69；H，5.16；N，10.98；Cl，17.70；S，4.90.
本标题化合物的制备如下：在0℃下搅拌三氟乙酸(TFA；0.5毫升)中的{4-氨基-2-[4-(4-叔-丁氧羰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，4，6-三氯-苯基)-甲酮(50毫克，0.086毫摩尔)。0℃下放置20分钟后，加入少量水，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。过滤所得悬浮液，得到黄色糊浆，用甲醇/三氯甲烷产生一悬浮液，分离出22毫克黄色非晶形粉末(得率为42％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.80(2H，s)，7.38(2H，d，J＝9.0Hz)，7.01(2H，d，J＝9.0Hz).IR(KBr)：3396，3284，3178，1676，1614，1543，1461，1423，1202，1137cm-1.HRFABMS：计算值：C20H18Cl3N5OS(MH+)：484.0346.实测值：484.0333.分析计算值：C20H18Cl3N5OS·0.8MeOH·0.8CHCl3：C，42.96；H，3.67；N，11.60.实测值：C，42.87；H，3.45；N，11.27.
实施例J(2)：[4-氨基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，6-二氟-苯基)-甲酮
Figure A9881047401123
基本上如实施例J(1)所述制备本标题化合物。在0℃、含实施例C(101)的标题化合物(250毫克，0.48毫摩尔)中加入TFA(5毫升)。0℃下放置20分钟后，真空浓缩所得澄清溶液，将残余物悬浮在少量水中，冷却至0℃，用饱和碳酸钠碱化至pH9。收集固体并用乙醇重结晶，得到116毫克黄色固体(得率为58％)，其熔点为190-193℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.13(2H，bs)，7.52(1H，p，J＝7.3Hz)，7.36(2H，d，J＝8.7Hz)，7.19(2H，t，J＝8.7Hz)，6.99(2H，t，d＝8.7Hz)，3.24(4H，bs)，3.13(4H，bs).HRFABMS(MH+)计算值：416.1357.实测值：416.1370.分析计算值：C20H19N5OSF2·0.7H2O·0.7CF3COOH：C，49.96；H，4.11；N，13.49；S，6.17.实测值：C，50.16；H，4.33；N，13.14；S，6.06.
实施例J(3)：[4-氨基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮
基本上如实施例C(1)所述制得结构式为 的{4-氨基-2-[4-(4-叔-丁氧羰基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮。从1-叔-丁氧羰基-4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪(来自实施例C(101))和2′-溴-2，4，6-三氟苯乙酮(来自实施例C(115))得到一黄色固体，经乙醇结晶后得到200毫克黄色非晶形粉末(得率为80％)，其在125-130℃下变深，熔点为132-135℃(分解)。1H NMR(CD3CN)：δ 8.69(1H，bs)，7.46(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20-7.10(4H，m)，3.74-3.62(4H，m)，3.28-3.20(4H，m)，1.60(s，9H).IR(KBr)：3389，3282，3178，1686，1637，1604，1546，1427，1366，1343，1233，1168，1121，1035，999cm-1.HRFABMS：计算值：C25H27F3N3O3S(MH+)：534.1787.实测值：534.1772.分析计算值：C25H26F3N5O3S·1H2O·0.5EtOH：C，54.35；H，5.44；N，12.19；S，5.58.实测值：C，54.26；H，5.07；N，11.92；S，5.50.
基本上如实施例J(1)所述制备本标题化合物，得到一棕色固体，经10％甲醇/三氯甲烷作为洗脱剂柱层析纯化后，得到57毫克橙黄色非晶形固体(得率为60％)，其在205℃以上分解。1H NMR(CD3CN)：δ 7.78(2H，s)，7.42(2H，d，J＝9.0Hz)，7.01(2H，d，J＝9.0Hz)，3.30-3.18(4H，m)，3.14-3.02(4H，m).IR(KBr)：33406，1603，1544，1430，1237，1120，1034cm-1.HRFABMS：计算值：C20H18F3N5OS(MH+)：434.1262.实测值：434.1274.分析计算值：C20H18F3N5OS·0.7MeOH·0.7CHCl3：C，47.65；H，4.02；N，12.98；S，5.94.实测值：C，47.84；H，3.64；N，12.59；S，5.69.
实施例J(4)：4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-N-哌啶-4-基甲基-苯磺酰胺
如下制得结构式为
Figure A9881047401142
的N-叔-丁氧羰基-4-氨基甲酰-哌啶。在含异六氢异烟酰胺(isonipecotamide)(5.00克，39.0毫摩尔)的二噁烷(100毫升)中加入焦碳酸二叔丁酯(8.51克，39.0毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(6.0毫升，42.9毫摩尔)。搅拌该混合物过夜，然后减压蒸干。使残余物在三氯甲烷和1N HCl之间分配。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩得到8.3克(得率为93％)白色固体，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 5.53(2H，bs)，4.03(2H，d，J＝13.7Hz)，2.33(2H，tt，J＝11.8，3.7Hz)，2.08(2H，bs)，1.89(2H，dd，J＝13.7，3.7Hz)，1.69(1H，dd，J＝11.8，4.4Hz)，1.65-1.57(1H，m)，1.44(9H，s).
如下制得结构式为
Figure A9881047401143
的4-氨基甲基-N-叔-丁氧羰基-哌啶。在-78℃、氩气下的含N-叔-丁氧羰基-4-氨基甲酰基-哌啶(15.6毫摩尔)的THF(40毫升)中加入LiAlH4(592毫克，15.6毫摩尔)。将混合物缓缓温热至室温，半小时后，再次冷却至-78℃，用乙酸乙酯淬灭，在乙酸乙酯和2N氢氧化钠之间分配。分离有机层，用碳酸钾干燥，并浓缩得到1.98克黄色淤浆(得率为59％)，它可直接使用而无需进一步纯化。
如下制得结构式为 的N-叔-丁氧羰基-4-[(4-硝基-苯磺酰氨基)-甲基]-哌啶。将4-硝基苯磺酰氯(2.05克，9.24毫摩尔)加入室温下的含4-氨基甲基-N-叔-丁氧羰基-哌啶(1.98克，9.24毫摩尔)的THF(20毫升)溶液中。回流该混合物1小时，真空浓缩，并在二氯甲烷和1N HCl之间分配。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，使其通过硅胶层，浓缩得到1.71克黄色固体(得率为46％)，它可直接使用而无需进一步纯化。
如下制得结构式为
Figure A9881047401151
的4-[(4-氨基-苯磺酰氨基)-甲基]-N-叔-丁氧羰基-哌啶。在氢气下搅拌N-叔-丁氧羰基-4-[(4-硝基-苯磺酰氨基)-甲基]-哌啶(1.70克，4.26毫摩尔)、10％Pd/C(250毫克)、甲醇(10毫升)和THF(10毫升)2小时并过滤。浓缩滤液得到残余物，该残余物经5％甲醇/三氯甲烷作为洗脱剂柱层析纯化后产生1.39克白色固体(得率为88％)，它可直接使用而无需进一步纯化。
用类似于1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-吗啉(实施例C(54))的方法制得结构式为的N-叔-丁氧羰基-4-[(4-异硫氰酸酯基-苯磺酰氨基)-甲基]-哌啶。从4-[(4-氨基-苯磺酰氨基)-甲基]-N-叔-丁氧羰基-哌啶得到一黄色固体(得率为39％)，它可直接使用而无需进一步纯化。
用类似于实施例C(1)所用的方法制得结构式为
Figure A9881047401153
的4-{[4-(5-乙酰-4-氨基-噻唑-2-基氨基)-苯磺酰氨基]-甲基}-N-叔-丁氧羰基-哌啶。从N-叔-丁氧羰基-4-[(4-异硫氰酸酯基-苯磺酰氨基)-甲基]-哌啶和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(来自实施例C(79))得到黄色固体(得率为50％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.22(1H，s)，8.20(2H，bs)，7.84-7.73(3H，m)，7.62-7.54(2H，m)，7.24(2H，dd，J＝7.8，7.7Hz)，3.89(2H，d，J＝12.8Hz)，3.35(2H，s)，2.52(2H，d，J＝1.2Hz)，1.60(2H，d，J＝10.1Hz)，1.56-1.42(1H，m)，1.39(9H，s)，0.91(2H，d，J＝12.8Hz).
用类似于实施例J(1)所用的方法制得本标题化合物。从4-{[4-(5-乙酰-4-氨基-噻唑-2-基氨基)-苯磺酰胺基]-甲基}-N-叔-丁氧羰基-哌啶得到一棕色固体(得率为28％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.11(2H，bs)，7.70(4H，bs)，7.58-7.42(1H，m)，7.20(1H，d，J＝7.8Hz)，7.15(1H，d，J＝7.8Hz)，3.80(2H，bs)，3.05(2H，d，J＝10.0Hz)，2.60(2H，d，J＝6.8Hz)，1.65(2H，d，J＝12.2Hz)，1.52(1H，bs)，1.07(2H，d，J＝10.0Hz).HRFABMS(MH+)计算值：507.1210.实测值：507.1206.分析计算值：C22H23N5O3S2F2·0.1CH3OH·0.2CF3COOH：C，50.65；H，4.73；N，13.12；S，12.02.实测值：C，50.92；H，4.46；N，12.87；S，12.18.
实施例J(5){4-氨基-2-[4-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，6-二氟-苯基)-甲酮
首先基本上如3R-甲基-1-(4-硝基-苯基)-哌嗪(实施例C(124))所述的那样制得结构式为
Figure A9881047401162
的2，6-顺式-二甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪。从顺式-2，6-二甲基哌嗪得到2.19克黄色粉末(得率为100％)，其熔点为130-131.5℃，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 8.03(2H，d，J＝9.5Hz)，7.02(2H，d，J＝9.5Hz)，3.88(2H，dd，J＝12.4，2.0Hz)，2.82-2.68(2H，m)，2.44-2.33(3H，m)，1.03(6H，d，J＝6.3Hz).IR(KBr)：1596，1509，1482，1316，1252，1193，1119，1101cm-1分析计算值：C12H17N3O2：C，61.26；H，7.28；N，17.86.实测值：C，61.25；H，7.42，N，17.84.
如下制得结构式为
Figure A9881047401163
的1-叔-丁氧羰基-2，6-二甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪。在含2，6-顺式-二甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(1.00克，4.25毫摩尔)的二噁烷(20毫升)中加入焦碳酸二叔丁酯(1.12克，5.12毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(1.37毫升，9.76毫摩尔)。80℃下放置3小时后，冷却混合物并蒸干。将固体悬浮在水中，滤出，用水洗涤，真空干燥，得到1.40克黄色粉末(得率为98％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 8.12(2H，ddd，J＝7.3，2.1，2.1Hz)，6.80(2H，ddd，J＝7.3，2.1，2.1Hz)，4.30(2H，ddd，J＝13.2，6.8，4.5Hz)，3.71(d，2H，J＝13.2Hz)，3.22(dd，2H，J＝12.8，4.5Hz)，1.49(9H，s)，1.29(6H，d，J＝6.8Hz).IR(KBr)：1689，1594，1489，1400，1322，1257，1057cm-1.
如下制得结构式为
Figure A9881047401164
的1-(4-氨基-苯基)-4-叔-丁氧羰基-3，5-二甲基-哌嗪。用10％Pd/C作为催化剂，使THF(20毫升)和甲醇(20毫升)中的1-叔-丁氧羰基-2，6-二甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(1.48克，4.41毫摩尔)粗品氢化，得到1.12克澄清的粘稠的油(得率为83％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 8.13(2H，d，J＝9.4Hz)，6.81(2H，d，J＝9.4Hz)，4.30(2H，ddd，J＝13.2，6.8，4.5Hz)，3.71(2H，d，J＝13.2Hz)，3.21(2H，dd，J＝13.2，4.5Hz)，1.49(9H，s)，1，29(6H，d，J＝6.8Hz).
用类似于4-(4-异硫氰酸酯基苯基)-吗啉(实施例C(54))的方法制得结构式为的1-(叔-丁氧羰基)-2，6-顺式-二甲基-4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪。从1-(4-氨基-苯基)-4-叔-丁氧羰基-3，5-二甲基-哌嗪得到一澄清粘稠的泡沫体，其经冷的乙醚/己烷重结晶后得到浅褐色的晶体(得率为68％)，其熔点为97-98℃。1H NMR(CDCl3)：δ 6.74(2H，d，J＝8.7Hz)，6.67(2H，d，J＝8.7Hz)，4.20-4.08(2H，m)，3.08(2H，d，J＝11.6Hz)，2.71(2H，dd，J＝11.6，3.9Hz)，1.41(9H，s)，1.28(6H，d，J＝6.8Hz).IR(KBr)：2175，2135，1691，1507，1395，1341，1246，1177，1098cm-1.分析计算值：C18H25N3O2S：C，62.21；H，7.25；N，12.09；S，9.23.实测值：C，62.31；H，7.32；N.11.96；S.9.39.
用类似于实施例C(1)所用的方法制得结构式为
Figure A9881047401172
的4-氨基-2-[4-(1-叔-丁氧羰基-2，6-顺式-二甲基-哌嗪-4-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基-(2，6-二氟苯基)-甲酮。从1-(叔-丁氧羰基)-2，6-顺式-二甲基-4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪和2-溴-2′，6′-二氟苯乙酮(来自实施例C(79))得到黄色固体(得率为51％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.66(1H，s)，8.12(2H，bs)，7.56-7.44(1H，m)，7.38(2H，d，J＝9.0Hz)，7.18(1H，d，J＝7.7Hz)，7.15(1H，d，J＝8.1Hz)，6.95(2H，d，J＝9.0Hz)，4.14-4.03(2H，m)，3.49-3.41(2H，m)，2.75(2H，dd，J＝12.2，4.4Hz)，1.42(9H，S)，1.24(6H，d，J＝6.7Hz).FABMS(M+Na+)：566
用类似于实施例J(1)所用的方法制得本标题化合物。从4-氨基-2-[4-(1-叔-丁氧羰基-2，6-顺式-二甲基-哌嗪-4-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基-(2，6-二氟苯基)-甲酮得到棕色粉末(得率为52％)，其熔点为293-294.5℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.11(2H，bs)，7.56-7.44(1H，m)，7.26(2H，d，J＝9.0Hz)，7.18(1H，d，J＝7.7Hz)，7.14(1H，d，J＝8.1Hz)，6.89(2H，d，J＝9.0Hz)，3.48(2H，dd，J＝10.9，2.2Hz)，2.88-2.76(2H，m)，2.07(4H，t，J＝10.9Hz)，1.00(6H，d，J＝6.3Hz).HRFABMS(MH+)计算值：444.1670.实测值：444.1658.分析计算值：C22H23N5OSF2·0.4H2O：C，58.63；H，5.32；N，15.54；S，7.11.实测值：C，58.64；H，5.40；N，15.23；S，6.96.
实施例J(6)：{4-氨基-2-[4-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，6-二氟-苯基)-甲酮
Figure A9881047401181
首先如下制得结构式为
Figure A9881047401182
的2，2-二甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪。在100℃下对DMSO(10毫升)中的粗品2，2-二甲基哌嗪(10.0毫摩尔；Chu等人，Can.J.Chem.，70卷(1992)，1328-1337页)、4-氟-硝基苯(5.0毫摩尔，706毫克)和碳酸钾(8.3克，60.0毫摩尔)加热4小时，冷却，用水(100毫升)稀释，用乙醚∶乙酸乙酯(200∶50毫升)萃取。用水(×3)和盐水洗涤有机层，然后浓缩得到1.17克黄色固体(得率为100％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 8.13(2H，d，J＝9.5Hz)，6.80(2H，d，J＝9.5Hz)，3.38(2H，dd，J＝5.5，5.0Hz)，3.20(2H，s)，3.07(2H，dd，J＝5.5，5.0Hz)，1.21(6H，s).
用类似于1-(4-氨基-苯基)-4-(叔-丁氧羰基)-2，6-二甲基-哌嗪(实施例J(5))的方法制得结构式为
Figure A9881047401183
的1-叔-丁氧羰基-2，2-二甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪。从2，2-二甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪得到亮黄色固体(得率为99％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 8.15(2H，d，J＝9.4Hz)，6.64(2H，d，J＝9.4Hz)，3.90(2H，dd，J＝6.0，5.5Hz)，3.54(2H，dd，J＝6.0，5.5Hz)，3.53(2H，s)，1.51(9H，s)，1.44(6H，s).
如下制得结构式为 的1-(4-氨基-苯基)-4-(叔-丁氧羰基)-3，3-二甲基-哌嗪。在氢气下对含1-叔-丁氧羰基-2，2-二甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪(700毫克，2.09毫摩尔)和10％Pd/C(100毫克)的THF(15毫升)和甲醇(15毫升)搅拌2小时并过滤。真空浓缩滤液，得到浅棕色淤浆，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 6.69-5.65(4H，m)，3.67(2H，dd，J＝5.8，5.4Hz)，3.21-3.14(2H，m)，3.01(2H，s)，1.49(9H，s)，1.43(6H，s).
用类似于4-异硫氰酸酯基-苯甲酰胺(实施例C(102))的方法制得结构式为
Figure A9881047401185
的1-(叔-丁氧羰基)-2，2-二甲基-4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪。从1-(4-氨基-苯基)-4-(叔-丁氧羰基)-3，3-二甲基-哌嗪得到白色固体(得率为80％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 7.15(2H，d，J＝9.0Hz)，6.63(2H，d，J＝9.0Hz)，3.85(2H，dd，J＝5.9，5.5Hz)，3.42(2H，dd，J＝5.9，5.5Hz)，3.37(2H，s)，1.57(9H，s)，1.44(6H，s).
用类似于实施例C(1)所用的方法制得结构式为 的4-氨基-2-[4-(1-叔-丁氧羰基-2，2-二甲基-哌嗪-4-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基-(2，6-二氟苯基)-甲酮。从1-(叔-丁氧羰基)-2，2-二甲基-4-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-哌嗪和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(来自实施例C(79))得到黄色粉末(得率为60％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.58(1H，s)，8.13(2H，bs)，7.61-7.48(1H，m)，7.40-7.15(5H，m)，6.79(2H，d，J＝9.1Hz)，3.74(2H，dd，J＝5.8，5.3Hz)，3.41-3.30(4H，m)，1.48(9H，s)，1.39(6H，s).
用类似于实施例J(1)所用的方法制得本标题化合物。从4-氨基-2-[4-(1-叔-丁氧羰基-2，2-二甲基-哌嗪-4-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基-(2，6-二氟苯基)-甲酮得到黄色固体(得率为51％)，其熔点为205-210℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.15(2H，bs)，7.63-7.54(1H，m)，7.35(2H，d，J＝9.0Hz)，7.25(1H，d，J＝7.7Hz)，7.22(1H，d，J＝8.1Hz)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz)，3.10-3.04(2H，m)，3.02-2.95(2H，m)，2.92(2H，s)，1.21(6H，s).IR(KBr)：3276，2961，1620，1590，1546.1516，1464，1429，1364，1257，1232，1002cm-1.HRFABMS(MH+)：计算值：444.1670.实测值：444.1657.分析计算值：C22H23N5OSF2·0.7CH3OH：C，58.51；H，5.58；N，15.03；S，6.88.实测值：C，58.601；H，5.68；N，14.87；S，6.76.
实施例K：{4-氨基-2-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，6-二氟-苯基-甲酮)
首先用类似于[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙酸叔丁酯(实施例C(103))的方法制得结构式为 的1-(4-硝基-苯基)-4-吡啶-2-基-哌嗪。从1-吡啶-2-基-哌嗪和4-氟硝基苯得到黄色固体(得率为85％)。1H NMR(CDCl3)：δ 8.13-8.28(3H，m)，7.50-7.58(2H，m)，7.52(1H，ddd，J＝15.7，7.3，2.0Hz)，6.88(2H，d，J＝9.4Hz)，6.70(2H，dd，J＝7.4，5.1Hz)，3.78(4H，dd，J＝7.4，5.0Hz)，3.62(4H，dd，J＝5.7，3.3Hz).
用类似于4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(实施例C(70))的方法制得结构式为
Figure A9881047401201
的4-(1-吡啶-2-基-哌嗪-4-基)-苯胺。从1-(4-硝基-苯基)-4-吡啶-2-基-哌嗪得到灰色固体(粗品得率为94％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 8.22(1H，bd，J＝3.5Hz)，7.52(1H，ddd，J＝17.6，7.2，1.9Hz)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，6.62-6.78(4H，m)，3.72(4H，dd，J＝5.2，5.0Hz)，3.48(2H，bs)，3.18(4H，t，J＝5.2，5.0Hz).
用类似于1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-4-吡啶-4-基-哌嗪(实施例C(127))的方法制得结构式为
Figure A9881047401202
的1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-4-吡啶-2-基-哌嗪。从4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-苯胺得到2.2克黄色固体(得率为95％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 8.26(1H，bd，J＝6.3Hz)，7.91(1H，ddd，J＝18.1，7.1，1.8Hz)，7.18(2H，d，J＝9.0Hz)，6.82-7.00(4H，m)，4.10(4H，dd，J＝5.3，5.1Hz)，3.48(4H，dd，J＝5.3，5.2Hz).
如下制得本标题化合物。在含1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-4-吡啶-2-基-哌嗪(250毫克，0.84毫摩尔)的干甲醇(4毫升)中加入氨腈(35毫克，0.84毫摩尔)和含氢氧化钠(67毫克，1.67毫摩尔)的干甲醇(4毫升)的新鲜溶液。1小时后，加入2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(来自实施例C(79)；178毫克，0.76毫摩尔)。第二天，过滤所得黄色悬浮液。用水洗涤固体，在高真空下干燥，得到一黄色固体(得率为86％)，其熔点为138-140℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.12(2H，dd，J＝6.5，1.7Hz)，7.42-7.60(2H，m)，7.32(2H，bd，J＝8.5Hz)，7.08(2H，t，J＝9.0Hz)，6.98(2H，d，J＝9.0Hz)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，6.64(1H，dd，J＝7.0，5.0Hz)，3.62(4H，t，J＝4.7Hz)，3.20(4H，t，J＝4.7Hz).IR(KBr)：3369，3180，2835，1620，1597，1546，1466，1433，1232cm-1.HRFABMS：计算值：C25H23F2N6OS(MH+)：493.1622.实测值：493.1608.分析计算值：C25H22F2N6OS·0.9H2O：C，58.90；H，4.90；N，16.49；S，6.29.实测值：C，58.91；H，4.64；N，16.55；S，6.24.
实施例L：{4-氨基-2-[4-(4-甲酰胺基-哌啶-1-基)-苯基氨基]-噻唑-5-基}-(2，6-二氟-苯基)-甲酮
用类似于[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙酸叔丁酯(实施例C(103))的方法制得结构式为
Figure A9881047401211
的4-甲酰胺基-1-(4-硝基-苯基)-哌啶。从4-氟硝基苯和异六氢异烟酰胺(isonipecotamide)得到黄色粉末(粗品得率为98％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CD3OD)：δ 8.22(2H，d，J＝9.5Hz)，7.12(2H，d，J＝9.5Hz)，4.20(2H，d，J＝12.5Hz)，3.16(2H，ddd，J＝25.6，13.3，2.7Hz)，2.62-2.70(1H，m)，2.02(2H，bd，J＝10.3Hz)，1.85-1.95(2H，m).
用类似于4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(实施例C(70))的方法制得结构式为
Figure A9881047401212
的1-(4-氨基-苯基)-4-甲酰胺基-哌啶。从4-甲酰胺基-1-(4-硝基-苯基)-哌啶得到浅黄色粉末(粗品得率为100％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CD3OD)：δ 6.60(2H，bs)，6.42(2H，bs)，3.22(2H，bs)，2.38(2H，bs)，2.02(1H，bs)，1.72-1.92(4H，m).
用类似于1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-4-吡啶-2-基-哌嗪(实施例K(1))的方法制得结构式为
Figure A9881047401213
的4-甲酰胺基-1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-哌啶。从1-(4-氨基-苯基)-4-甲酰胺基-哌啶得到乳色粉末(得率为93％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 7.14(2H，d，J＝9.0Hz)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，5.50(1H，bs)，5.30(1H，bs)，3.74(2H，d，J＝12.8Hz)，2.82(2H，ddd，J＝24.3，12.5，2.8Hz)，2.30-2.40(1H，m)，1.80-2.08(4H，m).
如下制得本标题化合物。在含4-甲酰胺基-1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-哌啶(198毫克，0.76毫摩尔)的甲醇(3毫升)溶液中加入氨腈(32毫克，0.76毫摩尔)和含甲醇钠的甲醇溶液(1.65毫升，0.5N，0.83毫摩尔)。30分钟后，加入2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(162毫克，0.69毫摩尔；来自实施例C(79))。2小时后，加入水。滤出黄色沉淀，用水洗涤，用甲醇重结晶，得到200毫克非晶形黄色粉末(得率为63％)，其熔点大于300℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.46-7.58(1H，m)，7.28(2H，dd，J ＝ 8.8，7.5Hz)，7.16(3H，dd，J＝ 8.0，7.7Hz)，6.82(2H，d，J＝9.1Hz)，3.68(2H，bd，J＝12.6Hz)，3.64(2H，ddd，J＝23.7，12.1，2.8Hz)，2.04-2.18(1H，m)，1.52-1.82(4H，m).HRFABMS：计算值：C22H21F2N5O2SNa(M+Na+)：480.1282.实测值：480.1266.分析计算值：C22H21F2N5O2S·0.2H2O：C，57.31；H，4.68；N，15.19；S，6.95.实测值：C，57.25；H，4.63；N，15.31；S，7.01.
实施例M：1-{4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-哌啶-4-甲酸
Figure A9881047401221
用类似于[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙酸叔丁酯(实施例C(103))的方法制得结构式为 的1-(4-硝基苯基)-哌啶-4-甲酸。从4-氟硝基苯和六氢异烟酸得到黄色粉末(粗品得率为89％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ8.00(2H，d，J＝10.8Hz)，6.71(2H，d，J＝10.7Hz)，3.80(1H，t，J＝3.9Hz)，3.72(1H，t，J＝3.8Hz)，2.98(2H，ddd，J＝24.3，11.1，3.0Hz)，2.48-2.60(1H，m)，1.88-2.02(2H，m)，1.68-1.82(2H，m).
如下制得结构式为
Figure A9881047401223
的1-(4-硝基苯基)-哌啶-4-甲酸苄酯。在含1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-甲酸(500毫克，2.01毫摩尔)的丙腈(10毫升)悬浮液中加入碳酸钾(612毫克，4.44毫摩尔)和苄基溴(265微升，2.22毫摩尔)。对所得混合物加热回流2小时，使其冷却，用水稀释。用乙醚(2×50毫升)萃取水层。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，并真空浓缩，得到470毫克黄色固体(粗品得率为64％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 8.13(2H，d，J＝9.4Hz)，7.30-7.42(5H，m)，6.83(2H，d，J＝9.4Hz)，5.18(2H，s)，3.92(2H，dd，J＝3.9，3.5Hz)，3.10(2H，ddd，J＝24.5，13.7，2.9Hz)，2.62-2.70(1H，m).2.08(2H，dd，J＝13.5，3.5Hz)，1.84-1.94(2H，m).
如下制得结构式为
Figure A9881047401224
的1-(4-氨基苯基)-吡啶-4-甲酸苄酯。在含1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-甲酸苄酯(400毫克，1.18毫摩尔)的二噁烷(15毫升)和乙醇(1毫升)溶液中加入氯化锡(II)二水合物(1.06克，4.70毫摩尔)。对所得溶液加热回流4小时，使其冷却并聚集成固体，加入少量硅藻土。用饱和碳酸氢钠水溶液将该混合物调至pH8并过滤。用水(50毫升)稀释滤液并用含5％甲醇的三氯甲烷(2×50毫升)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到400毫克乳色粉末(粗品得率为100％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ 7.30(5H，bs)，6.58(2H，d，J＝8.8Hz)，6.42(2H，d，J＝8.8Hz)，4.94(2H，s)，3.28(1H，dd，J＝3.6，3.1Hz)，3.18(1H，dd，J＝3.6，3.0Hz)，2.46(2H，ddd，J＝23.2，11.8，2.8Hz)，2.14-2.28(1H，m)，1.60-1.88(4H，m).
如下制得结构式为
Figure A9881047401231
的1-(4-异硫氰酸酯基苯基)-哌啶-4-甲酸苄酯。在-35℃、含1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-甲酸苄酯(435微升，3.12毫摩尔)的THF(5毫升)溶液中依次加入三乙胺(435微升，3.12毫摩尔)和硫光气(108微升，1.42毫摩尔)。使所得混合物温热至室温，搅拌0.5小时，用水(50毫升)稀释，用三氯甲烷(2×50毫升)萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥、过滤和减压浓缩，得到400毫克(得率为92％)的黄色粉末，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CD3OD)：δ 8.10(2H，d，J＝9.5Hz)，7.38(5H，d，J＝4.5Hz)，6.92(2H，d，J＝9.5Hz)，5.18(2H，s)，4.00(1H，t，J＝3.4Hz)，3.96(1H，dd，J＝3.5，3.2Hz)，3.13(2H，ddd，J＝24.9，13.8，2.9Hz)，2.71-2.77(1H，m)，2.05(2H，dd，J＝14.1，3.4Hz)，1.74-1.83(2H，m).
用类似于实施例C(1)的标题化合物那样的方法制得结构式为
Figure A9881047401232
的1-{4-[4-氨基-5-(2，6-二氟苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-哌啶-4-甲酸苄酯。从1-(4-异硫氰酸酯基-苯基)-哌啶-4-甲酸苄酯和2-溴-2′，6′-二氟-苯乙酮(来自实施例C(79))得到棕色粉末(得率为82％)，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.30(1H，m)，7.18(2H，d，J＝8.9Hz)，6.92(2H，d，J＝9.0Hz)，4.96(2H，s)，3.62(2H，bd，J＝9.2Hz)，2.80(2H，ddd，J＝26.4，14.1，2.6Hz)，2.36-2.58(1H，m)，2.04(2H，bd，J＝3.1Hz)，1.80-1.92(2H，m).
如下制得本标题化合物，在1-{4-[4-氨基-5-(2，6-二氟-苯甲酰)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-哌啶-4-甲酸苄酯(150毫克，0.27毫摩尔)和乙醇(10毫升)的混合物中加入20％碳载氢氧化钯(II)(60毫克)。在氢气气氛下搅拌所得混合物48小时。将催化剂过滤到硅藻土层上，并用乙醇清洗。减压浓缩滤液，用加入少量乙酸乙酯和三氯甲烷以诱发沉淀。滤出固体，经乙酸乙酯洗涤和干燥，得到40毫克淡蓝色非晶形粉末(得率为30％)，其熔点为275-277℃，它可直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.10(1H，bs)，7.46-7.58(1H，m)，7.30(2H，bd，J＝7.5Hz)，7.16(2H，dd，J＝8.0，7.9Hz)，6.92(2H，d，J＝9.1Hz)，3.58(2H，bd，J＝12.6Hz)，2.52(2H，dd，J＝11.2，10.4Hz)，2.32-2.40(1H，m)，1.88(2H，bd，J＝16.1Hz)，1.58-1.70(2H，m).分析计算值：C22H20F2N4O3S·0.9H2O·0.1CHCl3：C，54.55；H，4.54；N，11.51；S，6.59.实测值：C，54.55；H，4.30；N，11.13；S，6.40.
实施例N(1)：[4-氨基-2-(4-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2-羟基-苯基)-甲酮
Figure A9881047401241
和实施例N(2)：N-[5-(2-羟基-苯甲酰)-2-(4-硝基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯甲酰胺
两种标题化合物均从同一实验获得。在2.5％KOH水溶液(5当量)的四氢呋喃混合物中搅拌实施例C(130)的标题化合物1小时。用5％甲醇/二氯甲烷的快速柱层析分离粗品混合物，得到呈黄色非晶形固体的实施例N(1)和N(2)的两种标题化合物(得率为分别为30％和50％)。
对于实施例N(1)：[4-氨基-2-(4-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2-羟基-苯基)-甲酮：1H NMR(DMSO-d6)：δ l1.40(1H，s)，11.00(1H，s)，8.24(4H，d，J＝9.3Hz)，7.89(2H，d，J＝9.3Hz)，7.47(1H，d，J＝6.9Hz)，7.34(1H，dd，J＝7.9，7.7Hz)，6.92(2H，d，J＝7.8Hz)．HRFABMS：计算值：C16H12N4O4S(MH+)：357.0658．实测值：357.0660．
对于实施例N(2)：N-[5-(2-羟基-苯甲酰)-2-(4-硝基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-苯甲酰胺：1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.80(1H，s)，11.60(1H，s)，10.30(1H，s)，8.27(2H，d，J＝9.2Hz)，8.00(2H，d，J＝9.2Hz)，7.92(2H，d，J＝7.1Hz)，7.56-7.68(3H，m)，7.43(1H，dd，J＝7.6，1.6Hz)，7.34(1H，ddd，J＝8.5，7.0，1.6Hz)，6.94(1H，d，J＝8.2Hz)，6.89(1H，dd，J＝7.6，7.5Hz)．ESIMS：计算值：C23H16N4O5S(MH+)：461．实测值：461．
根据本发明上述类似的方式可以制得其它化合物。下表I、II和III中鉴定出了其它本发明典型化合物并提供了生化和生物试验的结果。
生物化学和生物学评价：
细胞周期蛋白依赖型激酶活性的测定是定量测定酶催化放射活性磷酸从[32P]ATP或[33P]ATP进入蛋白质底物的依赖于时间的掺入量。除非另有所述，试验均96孔板中、总体积50微升、每次反应有以下物质存在下进行：10毫摩尔HEPES(N-[2-羟乙基]哌嗪-N′-[2-乙磺酸])(pH7.4)、10毫摩尔MgCl2、25微摩尔腺苷三磷酸(ATP)、1毫克/毫升卵白蛋白、5微克/毫升亮抑酶肽、1毫摩尔二硫苏糖醇、10毫摩尔 甘油磷酸。0.1毫摩尔钒酸钠、1毫摩尔氟化钠、2.5毫摩尔乙二醇双(β-氨基乙醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)、2％(v/v)二甲基亚砜和0.03-0.4μCi[32/33P]ATP。用酶诱发反应，30C下培育，20分钟后通过加入乙二胺四乙酸(EDTA)至250毫摩尔终止反应。然后用96孔过滤歧管将磷酸化的底物捕获到硝酸纤维素或磷酸纤维素膜上，用0.85％磷酸反复洗涤，除去未结合的放射活性。将干燥的膜曝光在磷光显影仪(phosphorimager)下定量测定放射活性。
在不同抑制剂化合物浓度下测定酶活性，并减去在酶不存在时测得的背景放射活性，测得表观Ki值。测得每个酶在通常的试验条件下的动力学参数(对ATP kcat，Km)，方法是测定初始速率对ATP浓度的依赖程度。将抑制数据代入采用Kaleidagraph(Synergy Software)的竞争性抑制方程中，或代入采用软件KineTic(BioKin，Ltd)的竞争性牢固结合抑制的方程中。
CDK4/细胞周期蛋白D成视网膜细胞瘤激酶活性的抑制：
用传统的生化层析技术从已经共感染了相应的杆状病毒表达载体的昆虫细胞中纯化得到人CDK4和细胞周期蛋白D3的复合物、细胞周期蛋白D1和人CDK4和谷胱甘肽-S-转移酶的融合物(GST-CDK4)的复合物、或人CDK4和遗传上截短的(1-264)细胞周期蛋白D3的复合物(例如参见Meijer和Kim，″细胞周期蛋白依赖型激酶的化学抑制剂″，Methods in Enzymol，.283卷(1997)，113-128页)。用0.3-0.5微克纯化的重组成视网膜细胞瘤蛋白片段(Rb)作为底物，对酶复合物(5或50nM)进行试验。经工程改造的Rb片段(天然成视网膜细胞瘤蛋白的残基386-928；62.3kDa)含有大部分在天然106kDa蛋白中所见的磷酸化位点，以及为便于纯化的6个组氨酸残基标记序列。如上所述，通过显微过滤到硝酸纤维素膜上来捕获磷酸化的Rb样品，并用磷光显影仪进行定量测定。对于结合牢固的抑制剂的测定，将酶复合物浓度降低至5nM，将试验期间延长到60分钟，在此期间，产物形成对时间的依赖性呈线性。
CDK2/细胞周期蛋白A成视网膜细胞瘤激酶活性的抑制：
用已经公开的方法(Rosenblatt等人，″人细胞周期蛋白-依赖型激酶2的纯化和结晶″，J.Mol.Biol.，230卷，1993年，1317-1319页)，从已经感染了杆状病毒表达载体的昆虫细胞纯化得到CDK2。细胞周期蛋白A从表达全长重组细胞周期蛋白A的大肠杆菌细胞纯化获得，如以前所述那样进行有限蛋白水解和纯化(Jeffrey等人，″细胞周期蛋白A-CDK2复合物的结构揭示的CDK激活机制″，Nature，376卷(1995年6月27日)，313-320页)，产生截短的细胞周期蛋白A构建物。试验中纯化的、蛋白水解的细胞周期蛋白A比CDK2的摩尔量多3-5倍。或者，制备CDK2和蛋白水解的细胞周期蛋白A的复合物并用凝胶过滤纯化。该试验的底物是用于CDK4试验的同一Rb底物片段，而且CDK2/细胞周期蛋白A与CDK4/细胞周期蛋白D3试验的方法基本上相同，只是CDK2的含量为150nM或5nM。如上所述测定Ki值。
CDK1(cdc2)/细胞周期蛋白B组蛋白H1激酶活性的抑制：
人CDK1(cdc2)和细胞周期蛋白B的复合物购自New England Biolabs(BeverlyMA)。另外，用谷胱甘肽亲和层析从已经共感染了相应杆状病毒表达载体的昆虫细胞纯化得到CDK1/谷胱甘肽-S-转移酶-细胞周期蛋白B1复合物。如上所述在30℃下进行试验，每个试验采用2.5单位cdc2/细胞周期蛋白B，10微克组蛋白H1蛋白和0.1-0.3μCi[32/33P]ATP。如上所述，通过显微过滤将磷酸化的组蛋白底物捕获到磷酸纤维素P81膜上，用磷光显影仪进行定量测定。用上述曲线匹配程序测定Ki值。下表I、II和III中提供了对于各化合物进行的试验结果，它们包括上述的具体例子以及用前缀“I”命名的附加的例子(例如实施例I(1)、(2)等)，其中″*″表示化合物具有已知的结构(即化合物本身是已知的)。除非以特定方式另有描述，采用如表中合适栏所示的单位和试验。缩写“N.I.”表示在指定浓度下没有观察到有抑制。
              表I.CDK的Ki a＝D型细胞周期蛋白是D3；b＝D型细胞周期蛋白是D1；c＝D型细胞周期蛋白
                     是截短的D3
表I.CDK的Ki(续)a＝D型细胞周期蛋白是D3；b＝D型细胞周期蛋白是D1；c＝D型细胞周期蛋白
                      是截短的D3
表I.CDK的Ki(续)
Figure A9881047401291
a＝D型细胞周期蛋白是D3；b＝D型细胞周期蛋白是D1；c＝D型细胞周期蛋白
                      是截短的D3
表I.CDK的Ki(续)a＝D型细胞周期蛋白是D3；b＝D型细胞周期蛋白是D1；c＝D型细胞周期蛋白
                      是截短的D3
表I.CDK的Ki(续)
Figure A9881047401311
a＝D型细胞周期蛋白是D3；b＝D型细胞周期蛋白是D1；c＝D型细胞周期蛋白
                       是截短的D3
表I.CDK的Ki(续)
Figure A9881047401321
a＝D型细胞周期蛋白是D3；b＝D型细胞周期蛋白是D1；c＝D型细胞周期蛋白
                      是截短的D3
表I.CDK的Ki(续)
Figure A9881047401331
a＝D型细胞周期蛋白是D3；b＝D型细胞周期蛋白是D1；c＝D型细胞周期蛋白
                        是截短的D3
表I.CDK的Ki(续)
Figure A9881047401341
a＝D型细胞周期蛋白是D3；b＝D型细胞周期蛋白是D1；c＝D型细胞周期蛋白
                       是截短的D3
表I.CDK的Ki(续)
Figure A9881047401351
a＝D型细胞周期蛋白是D3；b＝D型细胞周期蛋白是D1；c＝D型细胞周期蛋白
                      是截短的D3
表I.CDK的Ki(续)
Figure A9881047401361
a＝D型细胞周期蛋白是D3；b＝D型细胞周期蛋白是D1；c＝D型细胞周期蛋白
                      是截短的D3
表I.CDK的Ki(续)
Figure A9881047401371
a＝D型细胞周期蛋白是D3；b＝D型细胞周期蛋白是D1；c＝D型细胞周期蛋白
                      是截短的D3
表I.CDK的Ki(续)
Figure A9881047401381
a＝D型细胞周期蛋白是D3；b＝D型细胞周期蛋白是D1；c＝D型细胞周期蛋白
                       是截短的D3
表I.CDK的Ki(续)
Figure A9881047401391
a＝D型细胞周期蛋白是D3；b＝D型细胞周期蛋白是D1；c＝D型细胞周期蛋白
                      是截短的D3
表I.CDK的Ki(续)
Figure A9881047401401
a＝D型细胞周期蛋白是D3；b＝D型细胞周期蛋白是D1；c＝D型细胞周期蛋白
                     是截短的D3
表I.CDK的Ki(续)
Figure A9881047401411
a＝D型细胞周期蛋白是D3；b＝D型细胞周期蛋白是D1；c＝D型细胞周期蛋白
                     是截短的D3
表I.CDK的Ki(续)
Figure A9881047401421
a＝D型细胞周期蛋白是D3；b＝D型细胞周期蛋白是D1；c＝D型细胞周期蛋白
                      是截短的D3
表I.CDK的Ki(续)a＝D型细胞周期蛋白是D3；b＝D型细胞周期蛋白是D1；c＝D型细胞周期蛋白
                     是截短的D3
表I.CDK的Ki(续)a＝D型细胞周期蛋白是D3；b＝D型细胞周期蛋白是D1；c＝D型细胞周期蛋白
                       是截短的D3
表I.CDK的Ki(续)
Figure A9881047401451
a＝D型细胞周期蛋白是D3；b＝D型细胞周期蛋白是D1；c＝D型细胞周期蛋白
                          是截短的D3
细胞生长的抑制：细胞毒性的评价：
用四氮唑盐试验测定细胞生长的抑制情况，该试验是根据活细胞将3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-[2H]-二苯基溴化四氮唑(MTT)还原成甲臜(Mossman，Journal ofImmunological Methods，65卷(1983)，55-58页)的能力。然后用分光光度法检测水不溶性紫色甲臜产物。使不同的细胞系(HCT-116-Saos-2，U2-OS，SW480，COLO-205、RXF-393、M14、MDA-MB-468和MCF7)在96孔板中生长。将细胞接种到体积为135微升/孔的合适培养基中，Saos-2，U2-OS，SW480和HCT-116细胞为McCoy′s 5A培养基，COLO-205、RXF-393、M14细胞为RPMI培养基，MDA-MB-468和MCF7细胞为Eagle极限必需培养基。在加入抑制剂化合物前，培育平板4小时。加入在0.5％(v/v)二甲基亚砜(15微升/孔)中的不同浓度的抑制剂化合物，37℃(5％CO2)培育细胞4至6天(取决于细胞类型)。在培育期的最后，加入MTT至最终浓度为0.2毫克/毫升，再在37℃培育细胞4小时。在离心平板除去培养基后，在540nm下测定甲臜(溶于二甲基亚砜中)的吸收值。从抑制剂浓度对抑制百分数的半对数曲线的线性部分确定导致50％生长抑制的抑制剂化合物浓度。将所有结果与只用0.5％(v/v)二甲基亚砜处理的对照细胞比较。
表II.MTT试验中不同癌细胞系的IC50
    表II：    IC50，IC90(μM)
实施例化合物      HCT116   U2-OS   Saos-2   COLO-205     M14黑色素瘤 RXF-393   MCF-7   MDA-MB-468  SW-480
    A(1)     2.5，10     4，9
    C(4)     0.7，30     0.4，3
    A(3)     41％@30     15％@30
    C(5)     6，25     3，9
    A(4)     29％@30    0@10，66％@30
    I(19)     16％@30   22，(58％@30)
    A(5)   26，(85％@30)     1.7，3
    E(I)   17％@10&30    23％@30
    A(6)     20，30     5，15
    表II：    IC50，IC90(μM)
实施例化合物     HCT116   U2-OS   Saos-2   COLO-205     M14黑色素瘤 RXF-393   MCF-7   MDA-MB-468  SW-480
    A(9)     20，30     4，10
    A(10)     0.95，1.8     0.9，1.6   1.3，4.6  0.65，5.5 0.72，1.7   0.7，7.5
    C(8)   18，＞25(88％)     10，＞25(84％)   6.2，18.0  15，＞25(82％) 6.8，15  8.3，20.0
    C(12)     2.0，5.0     1.9，6.0   2.1，4.8
    C(24)     0.7，1.5     1.9，3.0   1.4，2.8
    C(37)     10.0，25.0 16.0，＞25(80％) 14.0，＞25(70％)
    C(19)     9.0，23.0     15.0，＞25(77％)   7.0，18.0
    F     1.0，2.6   1.0，20.0   1.0，1.6
    C(20)     6.1，25  6.5，＞25(74％)   4.9，13.0
    C(21)     9.0，22.0      22.0，＞25(57％)   13.0，23.0
    C(35)     9.0，19.0     12.0，22.0   8.0，20.0
    表II：    IC50，IC90(μM)
实施例化合物     HCT116     U2-OS   Saos-2   COLO-205     M14黑色素瘤 RXF-393   MCF-7   MDA-MB-468  SW-480
  C(38)     4.3，19.0     11.0，＞25(87％)     3.0，＞25(80％)
  C(45)     2.0，8.0     5.5，12.0   2.0，10.0
  C(47)     4.2， 7.8     10.0，20.0   2.5，5.1
  C(48)     0.34，0.70     1.0，1.5   0.42，0.75  0.29，0.60   0.6，1.8   0.8，1.6  2.6，＞25(82％) 0.26，0.60
  C(49)     5.6，12.0     14.0，22.0   4.0，20.0
  C(50)     0.61，1.6     2.0，3.0   1.3，2.8  3.0，＞25(88％) 0.48，1.5
  C(52)     8.5，17.0     15.0，23.0   9.0，22.0
  C(55)     4.3，17.0     18，＞25(74％)   17，＞25(69％)
  C(63)     12.0，22.0     16.0，＞25(84％)   9.0，20.0
  C(69)     5.0，15.0     14.0，26.0   12.0，26.0
  C(70)     2.2，5.9     5.0，11.0   5.8，12.0
  C(71)     1.7，4.4     3.3，6.0   4.0，7.0   1.2，＞5.0   2.0，1.8   ＞5.0
    表II：    IC50，IC90(μM)
实施例化合物     HCT116     U2-OS   Saos-2   COLO-205     M14黑色素瘤 RXF-393   MCF-7   MDA-MB-468  SW-480
  C(73)     1.4，3.4     4.1，9.5    1.3，5.0
  C(80)     0.4，1.1     1.0，2.3    0.9，1.5   0.28，1.0   0.92，2.5   0.84，1.3   0.4，1.7   0.49，1.3
  C(81)     10.0，20.0     7.9，12.0    13.0，22.0     ＞5.0   3.8，＞5   ＞5.0   3.9，16.0   4.7，9.3
  C(82)     ＞25(1％)     ＞25(1％)     ＞25(15％)
  C(85)     0.25，0.56     1.7，2.8    0.28，0.67   0.24，0.58   0.71，2.2   1.2，3.0   3.9，13.0   0.22，0.59
  C(86)     6.5，17.0     14，22    12，22
  C(87)     0.95，2.9     1.8.4.0    2.0，4.0   0.39，1.7   1.5，4.2   1.5，2.3
  C(88)   19，＞25(70％)   ＞25(26％)    22，＞25(56％)
  C(91)    4.7，18.0     19.0，＞25    5.9，23.0
  C(94)     1.3，3.1     3.4，6.0    2.2，5.0
  C(95)     1.5，3.0     3.9，5.8    1.8，4.5
  D(5)     1.9，5.0     ＞25    17.0，25.0
    表II：    IC50，IC90(μM)
实施例化合物   HCT116     U2-OS   Saos-2   COLO-205     M14黑色素瘤 RXF-393   MCF-7   MDA-MB-468  SW-480
  C(96)     18.0，＞25(82％)     8.0，12.0   4.2，10.0
  H(1)     0.58，1.4     0.85.1.5   0.73，1.4  0.2，0.6  2.4，9.0  0.46，0.88
  H(2)     15.0，25.0     16.0，21.0   13.0，22.0
  C(97)     3.9，11.0     10.0，21.0   9.0，20.0
  C(98)     1.3，2.9     2.4，5.2   2.7，5.3
  H(3)     0.88，2.4     3.5，5.8   1.8，3.0
  J(1)     1.3，3.0     3.5，5.9   1.0，5.9
  C(99)     0.88，2.7     4.0，8.0   1.1，2.9
  C(100)     2.3，6.1     12.0，22.0   4.5，10.0
  C(102)     1.1，2.4     3.1，5.4   0.88，2.2
   J(2)     0.3，0.73     1.7，2.8   0.58，1.3  0.9，2.7  0.65，2.0  0.55，1.1  0.48，1.7 0.34，0.7
  C(107)     2.5，7.0     7.9，12.0   5.7，12.0
  C(108)     0.4，1.4     1.4，4.8   0.31，3.2
    表II：    IC50，IC90(μM)
实施例化合物   HCT116     U2-OS   Saos-2   COLO-205     M14黑色素瘤 RXF-393   MCF-7   MDA-MB-468   SW-480
  C(109)     1.6，3.0     4.7，19.0   1.5，14.0
  C(110)     0.64，1.7     0.7.1.6   0.89，1.8   0.4，1.7   0.44，0.75
  C(111)     1.7，3.8     3.0，5.5   3.8，5.9
  C(113)     3.8，8.0     8.0，19.0   2.8，9.0
  C(114)     1.1，2.8     3.0，5.2   1.3，4.8
  C(115)     0.98，2.1     2.7，5.0   0.8，2.2
   J(3)     0.9，2.8     2.9，5.2   2.2，4.9
   J(5)     0.7，1.6     1.0，1.8   0.9，1.5
  C(117)     1.8，2.9     0.9，1.7   0.89，1.5
  C(118)     0.64，1.4     2.4，5.0   0.94，1.5
  C(119)     4.0，7.0     7.8，12.0   7.0，13.0
  C(120)     3.5，6.0     5.7，11.0   2.6，5.2
  C(121)     2.5，5.3     6.0，11.0   5.1，12.0
    K     3.5，6.2     3.5，6.0   6.0，13.0
  C(122)     1.7，4.8     1.5，4.7   3.7，10.0
    表II：    IC50，IC90(μM)
实施例化合物   HCT116   U2-OS   Saos-2   COLO-205     M14黑色素瘤 RXF-393   MCF-7   MDA-MB-468  SW-480
    J(6)     0.26，0.6     0.51，1.3   0.47，0.77
  C(123)     2.7，7.0     7.1，12.0   2.9，5.7
  C(124)     0.54，1.6     1.3，2.5   0.98，1.6
  C(125)     0.62，1.8     1.2，2.3   0.9，1.5
    L     ＞12.5
    M     ＞25
  C(126)     0.6，1.4
pRb免疫印迹：
用Western印迹分析评价化合物抑制成视网膜细胞瘤蛋白(pRb)磷酸化的能力。用抗-Rb抗体测定从高度磷酸化pRb到磷酸化不足pRb的转变。用抗-磷-Rb(ser780)的抗体来特异性测定丝氨酸780处的去磷酸化，以前已经表明该位点被CDK4/细胞周期蛋白D磷酸化。在下表III中，pRb磷酸化受抑制用“+”表示，不能抑制pRb磷酸化用“-”表示。
将人结肠肿瘤细胞(HCT-116细胞；5×106)接种到100mM平皿上，使其生长过夜。加入5微摩尔的各化合物反应12小时。然后收集细胞并离心。加入100微升裂解缓冲液(50毫摩尔HEPES(pH7.0)，250毫摩尔氯化钠，5毫摩尔乙二胺四乙酸，0.1％Nonidet P-40，1毫摩尔二硫苏糖醇，2毫摩尔焦磷酸钠，1毫摩尔原钒酸钠，1微克/毫升抑蛋白酶肽，1微克/毫升亮抑酶肽，50微克/毫升苯基甲磺酰氟)，使细胞沉淀裂解。通过在6％凝胶上的十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)，分离得到40微克蛋白。将这些蛋白转移到硝酸纤维素上，用Tris缓冲盐溶液配制的5％封闭缓冲液封闭过夜。使抗-Rb抗体(Pharmingen)、抗-磷酸-Rb(Ser 780)抗体(MBL)和第二抗体在室温下培育1小时，然后在Tris缓冲盐溶液配的0.01％吐温20中洗涤三次。根据生产商(Amersham)说明用化学荧光法检测Rb蛋白。表III：pRb磷酸化的抑制
    实施例化合物     抑制pRb磷酸化 抑制pRb(ser 780)磷酸化
    C(85)     +     +
    J(2)     +     +
    C(80)     +     +
    C(48)     +     +
    H(1)     +     +
    C(50)     +     +
    C(87)     +     +
    C(73)     +     +
    C(81)     +     +
    C(94)     +     +
    F     -     -
    C(71)     +     +
上述实施例描述了式I化合物以及很容易进行来测定其对各种CDK/细胞周期蛋白复合物的活性水平的试验。显然，这些试验或本领域中已知的其它合适的试验可用来选择对所选目标有所需活性水平的抑制剂。
尽管本发明参照具体的较佳的实施方案作了描述，但本领域技术人员应认识到，本发明的常规实验和实施可以作变化和改动。例如，本领域普通技术人员会认识到，可对式I化合物作变化或替换，而不会对它们在药物组合物中的效果明显有不利的影响。因此，本发明并非仅仅局限于前述描述，而是由所附权利要求及其等价范围来确定。

Claims (17)

1.一种式I化合物：
Figure A9881047400021
其中：
R1是取代或未取代的基团，它选自：C1-6-烷基；C1-6-链烯基；C1-6-炔基；C1-6-烷氧基；C1-6-醇；碳环或杂环、单环或稠合或非稠合多环的环烷基；碳环或杂环、单环或稠合或非稠合多环芳基；羰基；醚；(C1-6-烷基)-羰基；(C1-6-烷基)-芳基；(C1-6-烷基)-环烷基；(C1-6-烷基)-(C1-6-烷氧基)；芳基-(C1-6-烷氧基)；硫醚；硫羟；和磺酰基；其中当R1有取代时，各取代基独立为卤素；卤烷基；C1-6-烷基；C1-6-链烯基；C1-6-炔基；羟基；C1-6-烷氧基；氨基；硝基；硫羟；硫醚；亚胺；氰基；酰氨基；膦酸酯基；膦；羧基；硫代羰基；磺酰基；氨磺酰；酮；醛；酯；氧；碳环或杂环、单环或稠合或非稠合多环环烷基；或碳环或杂环、单环或稠合或非稠合的多环芳基；和
R2是碳环或杂环、单环或稠合或非稠合多环的环结构，该环结构在毗邻连接点的位置上有一个取代基，该环结构还可被任选地取代，其中R2的每个取代基独立为卤素；卤烷基；C1-6-烷基；C1-6-链烯基；C1-6-炔基；羟基；C1-6-烷氧基；氨基；硝基；硫羟；硫醚；亚胺；氰基；酰氨基；膦酸酯基；膦；羧基；硫代羰基；磺酰基；氨磺酰；酮；醛；酯；氧；碳环或杂环、单环或稠合或非稠合多环环烷基；或碳环或杂环、单环或稠合或非稠合的多环芳基；
或式I化合物的药学上可接受的盐，或式I化合物或其药学上可接受的盐的药物前体或有药物活性的代谢物。
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、药物前体或其药物活性代谢物，其中：当R1有取代时，各取代基独立为卤素、卤烷基、C1-6-烷基、C1-6-链烯基、C1-6-炔基、羟基、氧、C1-6-烷氧基、氨基、硝基、硫羟、硫醚、亚胺、氰基、酰氨基、膦酸酯基、膦、羧基、硫代羰基、磺酰基、氨磺酰、酮、醛、或酯；且R2的每个取代基为卤素、卤烷基、C1-6-烷基、C1-6-链烯基、C1-6-炔基、羟基、C1-6-烷氧基、氨基、硝基、硫羟、硫醚、亚胺、氰基、酰氨基、膦酸酯基、膦、羧基、硫代羰基、磺酰基、氨磺酰、酮、醛、或酯。
3.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、药物前体或其药物活性代谢物，其中R1是取代的苯基。
4.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、药物前体或其药物活性代谢物，其中R1是被烷基胺或吡啶基团取代的苯基。
5.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、药物前体或其药物活性代谢物，其中R1选自下列基团：
6.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、药物前体或其药物活性代谢物，其中R1是被任选取代的羰基或氨磺酰取代的苯基。
7.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、药物前体或其药物活性代谢物，其中R1选自下列基团：
Figure A9881047400032
8.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、药物前体或其药物活性代谢物，其中R2是邻位取代的苯基或噻吩基。
9.根据权利要求9所述的化合物、药学上可接受的盐、其药物前体或其药物活性代谢物，其中R2是邻-卤代苯基或邻-二卤代苯基。
10.根据权利要求10所述的化合物、药学上可接受的盐、其药物前体或其药物活性代谢物，其中R2是邻-二氟苯基。
11.根据权利要求1所述的化合物，它选自下列化合物：
以及其药学上可接受的盐、药物前体和其活性代谢物。
12.根据权利要求1所述的化合物，它选自下列化合物：
Figure A9881047400042
以及其药学上可接受的盐、药物前体和活性代谢物。
13.一种化合物，它选自下列化合物：
Figure A9881047400051
Figure A9881047400061
或所述化合物的药学上可接受的盐、药物前体或活性代谢物。
14.一种药物组合物，它包含：
(a)抑制CDK4或CDK4/细胞周期蛋白复合物有效量的细胞周期控制剂，所述细胞周期控制剂选自：
(i)一种式I化合物：
Figure A9881047400062
其中：
R1是取代或未取代的基团，它选自：C1-6-烷基；C1-6-链烯基；C1-6-炔基；C1-6-烷氧基；C1-6-醇；碳环或杂环、单环或稠合或非稠合多环的环烷基；碳环或杂环、单环或稠合或非稠合多环芳基；羰基；醚；(C1-6-烷基)-羰基；(C1-6-烷基)-芳基；(C1-6-烷基)-环烷基；(C1-6-烷基)-(C1-6-烷氧基)；芳基-(C1-6-烷氧基)；硫醚；硫羟；和磺酰基；其中当R1有取代时，各取代基独立为卤素；卤烷基；C1-6-烷基；C1-6-链烯基；C1-6-炔基；羟基；C1-6-烷氧基；氨基；硝基；硫羟；硫醚；亚胺；氰基；酰氨基；膦酸酯基；膦；羧基；硫代羰基；磺酰基；氨磺酰；酮；醛；酯；氧；碳环或杂环、单环或稠合或非稠合多环环烷基；或碳环或杂环、单环或稠合或非稠合的多环芳基；和
R2是碳环或杂环、单环或稠合或非稠合多环的环结构，该环结构在毗邻连接点的位置上有一个取代基，该环结构还可被任选地取代，其中R2的每个取代基独立为卤素；卤烷基；C1-6-烷基；C1-6-链烯基；C1-6-炔基；羟基；C1-6-烷氧基；氨基；硝基；硫羟；硫醚；亚胺；氰基；酰氨基；膦酸酯基；膦；羧基；硫代羰基；磺酰基；氨磺酰；酮；醛；酯；氧；碳环或杂环、单环或稠合或非稠合多环环烷基；或碳环或杂环、单环或稠合或非稠合的多环芳基；
(ii)式I化合物的药学上可接受的盐；和
(iii)式I化合物或其药学上可接受的盐的药物前体或有药物活性的代谢物；和
(b)药学上可接受的载体。
15.一种治疗受CDK4或CDK4/细胞周期蛋白复合物介导的疾病或失调的方法，该方法包括给予需要这种治疗的对象细胞周期控制剂，该细胞周期控制剂选自：
式I化合物：
Figure A9881047400071
其中：
R1是取代或未取代的基团，它选自：C1-6-烷基；C1-6-链烯基；C1-6-炔基；C1-6-烷氧基；C1-6-醇；碳环或杂环、单环或稠合或非稠合多环的环烷基；碳环或杂环、单环或稠合或非稠合多环芳基；羰基；醚；(C1-6-烷基)-羰基；(C1-6-烷基)-芳基；(C1-6-烷基)-环烷基；(C1-6-烷基)-(C1-6-烷氧基)；芳基-(C1-6-烷氧基)；硫醚；硫羟；和磺酰基；其中当R1有取代时，各取代基独立为卤素；卤烷基；C1-6-烷基；C1-6-链烯基；C1-6-炔基；羟基；氧；C1-6-烷氧基；氨基；硝基；硫羟；硫醚；亚胺；氰基；酰氨基；膦酸酯基；膦；羧基；硫代羰基；磺酰基；氨磺酰；酮；醛；或酯；和
R2是碳环或杂环、单环或稠合或非稠合多环的环结构，该环结构在毗邻连接点的位置上有一个取代基，该环结构还可被任选地取代，其中R2的每个取代基独立为卤素；卤烷基；C1-6-烷基；C1-6-链烯基；C1-6-炔基；羟基；C1-6-烷氧基；氨基；硝基；硫羟；硫醚；亚胺；氰基；酰氨基；膦酸酯基；膦；羧基；硫代羰基；磺酰基；氨磺酰；酮；醛或酯；
式I化合物的药学上可接受的盐；和
式I化合物以及其药学上可接受的盐的药物前体和有药物活性的代谢物。
16.一种式I化合物：
其中，R1选自：
R2是取代或未取代的、碳环或杂环、单环或稠合或非稠合多环的环结构，其中R2的每个任选的取代基独立为卤素；氧；卤烷基；C1-6-烷基；C1-6-链烯基；C1-6-炔基；羟基；C1-6-烷氧基；碳环或杂环、单环或稠合或非稠合多环的环烷基；碳环或杂环、单环或稠合或非稠合多环芳基；氨基；硝基；硫羟；硫醚；亚胺；氰基；酰氨基；膦酸酯基；膦；羧基；硫代羰基；磺酰基；氨磺酰；酮；醛或酯；
或式I化合物的药学上可接受的盐，或式I化合物以及其药学上可接受的盐的药物前体和有药物活性的代谢物。
17.一种药物组合物，它包含：
(a)抑制CDK或CDK/细胞周期蛋白复合物的有效量的细胞周期控制剂，该细胞周期控制剂选自：
(i)式I化合物：
Figure A9881047400082
其中：
R1选自：
Figure A9881047400083
R2是取代或未取代的、碳环或杂环、单环或稠合或非稠合多环的环结构，其中R2的每个任选的取代基独立为卤素；氧；卤烷基；C1-6-烷基；C1-6-链烯基；C1-6-炔基；羟基；C1-6-烷氧基；碳环或杂环、单环或稠合或非稠合多环的环烷基；碳环或杂环、单环或稠合或非稠合多环芳基；氨基；硝基；硫羟；硫醚；亚胺；氰基；酰氨基；膦酸酯基；膦；羧基；硫代羰基；磺酰基；氨磺酰；酮；醛或酯；
(ii)式I化合物的药学上可接受的盐；和
(iii)式I化合物或其药学上可接受的盐的药物前体和有药物活性的代谢物；和
(b)药学上可接受的载体。
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