CN1265590A - 取代的链烷异羟肟酸及降低肿瘤坏死因子α水平的方法 - Google Patents

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Abstract

亚氨基和氨基取代的链烷异羟肟酸在哺乳动物体内降低TNFα的水平和抑制磷酸二酯酶。典型的例子是3－(3－环戊氧基－4－甲氧基苯基)－N－羟基－3－邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺。

Description

取代的链烷异羟肟酸及降低肿瘤坏死因子α水平的方法
与相关申请的交互参考
本申请是1997年7月31日提交的美国专利申请No.08/903,975的部分继续申请。
发明的领域
本发明涉及亚氨基和酰氨基取代的链烷羟肟酸、通过给予这类衍生物降低哺乳动物体内肿瘤坏死因子α水平的方法及这类衍生物的药物组合物。
发明的背景
肿瘤坏死因子α(TNFα)是主要由单核吞噬细胞对免疫刺激剂产生应答反应而释放的一种细胞因子。将其投予哺乳动物或人，可引起炎症、发热、心血管效应、出血、凝血和类似于急性炎症和休克期所见的急性期反应。因此，很多疾病涉及TNFα产生过量或失调。这些疾病包括内毒素血症和/或中毒性休克综合征(Tracey等，Nature 330，662-664(1987)和Hinshaw等，Circ.Shock 30，279-292(1990))、恶病质(Dezube等，Lancet，335(8690)，662(1990))和成人呼吸窘迫综合征，ARDS患者肺吸出物中检出TNFα浓度超过12,000pg/ml(Millar等，Lancet 2(8665)，712-714(1989))。全身输入重组TNFα也导致在ARDS中见到的典型变化(Ferrai-Baliviera等，Arch.Surg.124(12)，1400-1405(1989))。
TNFα似乎涉及骨吸收性疾病，如关节炎。一旦激活，白细胞可产生骨吸收，有资料提示TNFα与此活性有关(Bertolini等，Nature 319，516-518(1986)和Johnson等，Endocrinology 124(3)，1424-1427(1989))。TNF还通过刺激破骨细胞生成和激活及抑制成骨细胞功能而在体内外刺激骨的吸收和抑制骨生成。尽管很多骨吸收疾病(包括关节炎)可涉及TNFα，最引人注目的与疾病的联系是肿瘤或宿主组织产生TNFα与高血钙相关的恶性程度之间的关系(Calci.TissueInt.(US)46(增刊)，S3-10(1990))。在移植物对宿主反应中，血清TNFα水平的提高与急性同种异体骨髓移植后的主要并发症有关(Holler等，Blood，75(4)，1011-1016(1990))。
脑型疟是伴有血中TNFα高水平的致死性超急性神经病学综合征，是疟疾患者中出现的最严重的并发症。血清TNFα的水平与急性疟疾发作患者疾病的严重程度和预后直接相关(Grau等，N.Engl.J.Med.320(24)，1586-1591(1989))。
巨噬细胞诱导的血管生成TNFα已知是由TNFα介导的。Leibovich等(Nature，329，630-632(1987))证明极低剂量的TNFα在体内试验中诱导大鼠角膜和发育中的鸡绒毛膜尿囊膜毛细血管生成，提示TNFα是引起炎症、伤口修复和肿瘤生长中血管生成的物质。TNFα产生还与癌性状态特别是诱导肿瘤有关(Ching等，Brit.J.Cancer，(1955)72，339-343，及Koch.Progress in Medicinal Chemistry，22，166-242(1985))。
TNFα还在慢性肺部炎症性疾病方面起作用。二氧化硅颗粒的沉积导致矽肺，一种由纤维变性反应引起的进行性呼吸衰竭。抗TNFα抗体完全阻断二氧化硅引起的小鼠肺纤维变性(Pignet等，Nature，344，245-247(1990))。在二氧化硅和石棉引起的纤维变性动物模型中(在血清和分离的巨噬细胞中)证明有高水平TNFα的产生(Bissonnette等，Inflammation 13(3)，329-339(1989))。取自肺类肉瘤病患者的小泡巨噬细胞与取自正常供体的巨噬细胞相比，也发现前者能自发释放大量TNFα(Baughman等，J.Lab.Clin.Med.115(1)，36-42(1990))。
TNFα还涉及再灌注后的炎症反应(称作再灌注损伤)，是失去血流后组织损伤的主要原因(Vedder等，PNAS 87，2643-2646(1990))。TNFα还改变内皮细胞的性质，并具有各种促凝血活性，如产生组织因子促凝血活性的提高和抗凝蛋白C途径的抑制及凝血调节蛋白表达的下调(Sherry等，J.Cell Biol.107，1269-1277(1988))。TNFα具有促炎症活性，该活性及其早期产生(炎症的初始阶段)使其可能成为一些重要疾病的组织损伤的介导者，这些疾病包括(但不限于)心肌梗塞、卒中和循环休克。特别重要的可能是TNFα诱导的粘着分子(如(细胞)间粘着分子(ICAM)或内皮细胞一白细胞粘着分子(ELAM))的表达(Munro等，Am.J.Path.135(1)，121-132(1989))。
用抗TNFα单克隆抗体阻断TNFα证明对类风湿性关节炎有益(Elliot等，Int.J.Pharmac.1995 17(2)，141-145)。高水平TNFα与节段性回肠炎有关(vonDullemen等，Gastroenterology，1995 109(1)，129-135)，用TNFα抗体治疗获得了临床效果。
此外，已知TNFα是激活HIV-1的逆转录病毒复制的强激活剂(Duh等，Proc.Nat.Acad.Sci.86，5974-5978(1989)；Poll等，同上，87，782-785(1990)；Monto等，血液79，2670(1990)；Clouse等，免疫学杂志，142，431-438(1989)；Poll等，AIDS Res.Hum.Retrovirus，191-197(1992))。AIDS来自带有人免疫缺陷病毒(HIV)的T淋巴细胞的感染。至少3型或株HIV已被鉴定，即HIV-1、HIV-2和HIV-3。HIV感染的结果，T细胞介导的免疫受损，受感染的个体出现严重的机会感染和/或罕见的肿瘤。HIV进入T淋巴细胞需要T淋巴细胞激活。其它病毒，如HIV-1、HIV-2在T细胞激活后感染T淋巴细胞，这些病毒蛋白的表达和/或复制由这种T细胞激活所介导或维持。一旦激活的T细胞感染了HIV，该T淋巴细胞必须继续维持在激活状态，使HIV基因表达和HIV复制。细胞因子(特别是TNFα)通过在T淋巴细胞激活上起作用而与激活的T细胞介导的HIV蛋白表达和/或病毒复制有关。因此，干扰细胞因子的活性，如阻止或限制HIV感染者体内细胞因子(特别是TNFα)的产生，有助于抑制HIV感染所引起的T淋巴细胞的维持。
HIV感染的维持上也涉及单核细胞、巨噬细胞和有关的细胞，如星形细胞(枯否氏细胞)和(神经)胶质细胞。这些细胞象T细胞一样，是病毒复制的靶细胞，病毒复制的水平依赖于这些细胞的激活状态(Rosenberg等，HIV感染的免疫致病机理，Advances in Immunology，57(1989))。已证明细胞因子(如TNFα)激活单核细胞和/或巨噬细胞中HIV的复制(Poli等，Proc.Natl.Acad.Sci.，87，782-784(1990))。因此，阻止或抑制细胞因子的产生或其活性有助于限制T细胞HIV的发展。另外的研究将TNFα确定为HIV体外激活的共同因子，提出了经由该的细胞质内发现的核调节蛋白的明确的作用机制(Osborn等，PNAS 86，2336-2340)。这一证据提示，TNFα合成的减少可能通过减少转录而减少病毒产生从而在HIV感染中具有抗病毒效应。
TNFα可诱导潜伏的HIV病毒在T细胞和巨噬细胞细胞系中复制AIDS病毒(Folks等，PNAS 86，2365-2368(1989))。有人提出病毒诱导激活的分子机理是通过TNFα激活细胞的细胞质中所发现的基因调节蛋白(NFκB)的能力而起作用，该基因调节蛋白结合于病毒调节基因序列(LTR)而促进HIV的复制(Osborn等，PNAS 86，2336-2340(1989))。患者血清TNFα提高、外周血单核细胞中TNFα自发产生，提示AIDS中TNFα与恶病质有关(Wright等，J.Immunol.141(1)，99-104(1988))。由于所提到的同样的理由，其它病毒感染，如巨细胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和疱疹病毒族，涉及TNFα各种作用。
核因子κB(NFκB)是一种多效转录激活剂(Lenardo等，Cell 1989，58，227-29)。作为转录激活剂，NFκB与各种疾病和炎症状态有关，据认为，它调节包括但不限于TNFα的细胞因子的水平，还是HIV转录的激活剂(Dbaibo等，J.Biol.Chem.1993，17762-66；Duh等，Proc.Natl.Acad.Sci.1989，86，5974-78；Bachelerie等，自然1991，350，709-12；Boswas等，获得性免疫缺陷综合征杂志1993，6，778-786；Suzuki等，Biochem.And Biophys.Res.Comm.1993，193，277-83；Suzuki等，同上，1992，189，1709-15；Suzuki等，Biochem.Mol.Bio.Int.1993，31(4)，693-700；Shakhov等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1990，171，35-47；和Staal等，同上1990，87，9943-47)。因此，FNκB结合的抑制可调节细胞因子基因的转录，通过这种调控和其他机制，可用于各种疾病状态的抑制。本说明书中描述的化合物可抑制核中NFκB的作用，从而在治疗各种疾病中有用，这些疾病包括(但不限于)类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、其它关节疾病、脓毒性休克、脓毒血症(septis)、内毒素性休克、移植物抗宿主疾病、消瘦、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、麻风ENL、HIV、AIDS和AIDS机会感染。TNFα和NFκB水平受相互反馈径路的影响。如上所述，本发明化合物影响TNFα和NFκB两者的水平。
很多细胞功能受3’，5-环腺苷酸(cAMP)水平的调节。这种细胞功能有助于炎症和包括哮喘、炎症和其它状态的疾病(Lowe和Cheng，Drug of the Future，17(9)，799-807，1992)。现已证明，炎性白细胞中cAMP的升高抑制了它们的激活及其后炎症介质(包括TNFα和NFκB)的释放。CAMP水平的升高也导致气管平滑肌的松弛。磷酸二酯酶通过水解控制cAMP的水平，已证明磷酸二酯酶的抑制剂提高cAMP的水平。
TNFα水平的降低和/或cAMP水平的升高构成了治疗很多炎症性、感染性、免疫性或恶性疾病的有价值的治疗策略。这些疾病包括(但不限于)脓毒性休克、败血症、内毒素性休克、血液动力学性休克和败血症综合征、局部缺血后再灌注损伤、疟疾、分支杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维变性疾病、恶病质、移植物排斥反应、癌症、自身免疫性疾病、AIDS机会感染、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、其它关节炎状态、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、麻风ENL、放射性损伤及氧过多肺泡损伤。早先针对抑制TNFα效应的努力系从应用类固醇(如地塞米松和泼尼松龙)到使用多克隆和单克隆抗体(Beutler等，Science 234，470-474(1985)；WO 92/11383)。
基质金属蛋白酶(MMP)抑制与TNF的抑制有关(Mohler等，Nature，370，218-220(1994))。MMP，即基质因子(matrixin)，是分泌出来的、结合于膜的锌内肽酶，它在生理和病理性组织降解中起着关键作用。见Yu等，Drugs & Aging，1997，(3)：229-244；Wojtowicz-Praga等，Int.New Drugs，16：61-75(1997)。这些酶能降解细胞外基质的成分，包括纤维或非纤维胶原、纤连蛋白、层粘连蛋白和膜糖蛋白。通常，在细胞分裂、基质合成和基质降解(在细胞因子的控制下)、生长因子及细胞基质相互作用之间存在精细的平衡。但是，在病理情况下，这一平衡可能被破坏。伴有不希望有的MMP水平的状况和疾病包括(但不限于)肿瘤转移、侵袭和生长、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质减少(如骨质疏松)、牙周炎、牙龈炎、角膜表层或胃溃疡。
在很多癌症中可检出MMP活性的提高(Denis等，Invest.New Drugs，15：175-185(1987))，据信，MMP与TNF一起，与血管生成和肿瘤转移的侵袭过程有关。
详细描述
本发明基于如下发现：此处更详细描述的某些类型的非多肽化合物降低TNFα水平、提高cAMP水平和抑制磷酸二酯酶。
本发明特别是关于：
(a)下式所示化合物
Figure A9880777500101
其中
R1和R2相互独立地为氢、低级烷基，或R1和R2连接在一起，并和各自所结合的碳原子一起，为未取代的或被1-4个取代基取代的o-亚苯基、o-亚萘基或环己烯-1，2-二基，取代基独立地选自以下基团：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基，及卤素；
R3为被1-4个取代基取代的苯基，取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、1-10个碳原子的烷硫基、苄氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、C4-6亚环烷基甲基、C3-10亚烷基甲基、2，3-二氢化茚基氧基，及卤素；
R4为氢、1-6个碳原子的烷基、苯基或苄基；
R4’为氢或1-6个碳原子的烷基；
R5为-CH2-、-CH2-CO-、-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；
N为0、1或2；和
(b)含有可被质子化的氮原子的所述化合物的酸加成盐。
除非另有所指，术语烷基表示含有1-8个碳原子的一价饱和支链或直链。这样的烷基的代表为甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷氧基指通过醚氧原子与分子的其余部分结合的烷基。这样的烷氧基的代表为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
在有资格的专业人员监督下，式I化合物可用来抑制TNFα的不希望有的作用和抑制磷酸二酯酶。这些化合物可给需要治疗的哺乳动物口服、直肠给药或胃肠外给药，可单独给药或与包括抗生素、类固醇等治疗剂联合给药。
本发明的化合物还可分别局部用于治疗或预防过量TNFα产生所介导或加剧的局部疾病状况，如病毒感染(如由疱疹病毒一起的感染)或病毒性结膜炎、牛皮癣、特应性皮炎等。
本发明的化合物还可用于需要预防或抑制TNFα产生的人以外的哺乳动物的兽医治疗。动物上需处理(治疗或预防)的TNFα介导的疾病包括上面提到的那些疾病状态，但特别是病毒感染。例如，猫免疫缺陷病毒、马感染性贫血病毒、公山羊关节炎病毒、绵羊脱髓鞘性脑白质炎病毒和梅迪病毒(meidi virus)，以及慢病毒。
本发明还涉及抑制MMP的化合物，其组合物及其在治疗伴有不希望有的MMP产生或活性的疾病和紊乱上的应用。这些化合物能抑制结缔组织损坏，可用于治疗或预防涉及组织损坏的病况。这些病况病况(但不限于)治疗转移、侵袭和生长、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松等骨质缺乏症、牙周炎、牙龈炎和角膜上皮或胃溃疡。
因而，本发明还包括抑制MMP的式I所示化合物，以及包括给予有效量式I所示化合物的治疗方法。
式I化合物可用如下方法容易地制得：将下式所示羧酸化合物
Figure A9880777500111
其中R1、R2、R3、R5和n如上所述，在偶联剂存在下，与盐酸羟胺或盐酸烷氧基胺反应。反应通常在四氢呋喃等惰性溶剂中、在氮气等惰性气体氛围下进行。可采用室温。当反应基本完成时，可简单地通过加水而容易地分离出产物。
此处用作中间体的式II化合物在美国专利No.5,605,914中有描述，其揭示内容纳入本文作为参考。简言之，通过下式所示氨基酸其中R14是羟基或一个保护基，与酸酐、N-乙酯基二酰亚胺、二醛或o-溴代芳香酸反应，可制得这样的中间体。
此处所用的保护基指通常在最终治疗化合物中未出现、但为了保护一些基团而在合成的某个阶段特意引入的基团，否则这些基团在化学处理过程中可能发生改变。在合成的后阶段将这些保护基除去，因此带这样的保护基的化合物主要作为化学中间体有其重要意义(尽管一些衍生物也显示生物活性)。因此，并不严格要求保护基的精确结构。这样的保护基形成和除去的各种反应在很多标准著作中有描述，这些著作包括，例如，“有机化学中的保护基”，Plenum Press，伦敦和纽约，1973；Greene，Th.W.“有机合成中的保护基”，Wiley，纽约，1981；“肽”，第一卷，Schrder & Lubke，Academic Press，伦敦和纽约，1965；“有机化学方法”，Houben-Weyl，第4版，Vol.15/I，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1974，它们所揭示的内容均纳入本文作为参考。
任何一个上述反应中，可采用硝基化合物，通过催化加氢反应将硝基转化为氨基。或者，受保护的氨基裂解，产生相应的氨基化合物。可用在温和条件下可选择性地除去的酰基将氨基作为酰胺保护起来，这些酰基尤其是苄氧基羰基、甲酰基或在羰基的1-位或α-位上有支链的低级烷酰基，特别是叔烷酰基，如新戊酰基，这是羰基的α位上被取代的低级烷酰基，如三氟乙酰基那样。
式I化合物具有至少一个手性中心(用″*″表示)，可以旋光异构体的形式存在。这些异构体的外消旋体及各个异构体本身、以及有两个手性中心时的非对映异构体均在本发明的范围内。外消旋体可直接使用，或可用手性吸附剂用色谱法机械分离成各个异构体。或者，可用手性酸或碱形成盐来制备手性形式的各个异构体或从混合物中进行化学分离，例如，10-樟脑磺酸、樟脑酸、α-溴代樟脑酸、甲氧基乙酸、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等，然后将拆分的碱中的一个或两个游离出来，任意地重复该过程，以致于得到基本上没有另一个异构体的一个或两个异构体，即光学纯度＞95％的形式。
本发明还涉及式I化合物的生理学上可接受的无毒酸加成盐。这样的盐包括从有机和无机酸衍生的盐，例如(并非限制)盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、苯二甲酸、双羟萘酸、庚酸等。
本发明还涉及式I化合物与碱形成的生理学上可接受的无毒盐，如钠盐、钾盐、铝盐等。
较佳的第一亚组包含下式所示化合物：其中
R4为氢或1-4个碳原子的烷基；
R4′为氢或1-4个碳原子的烷基；
R5为C＝O或CH2；
R6和R7各自独立地为硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、6-10个碳原子的二环烷基、2，3-二氢化茚基氧基、C4-6亚环烷基甲基、 C3-10亚烷基甲基，或卤素；
R8、R9、R10和R11各自独立地为氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基，和卤素；和
N为1。
在式IV所示化合物中，R8、R9、R10和R11均为氢、卤素、1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基的化合物，及R8、R9、R10和R11中有一个为氢、羟基或甲基而其余R8、R9、R10和R11为氢的化合物是特别好的。
更佳的亚组包含下式所示化合物：
Figure A9880777500141
其中
R4′为氢或1-4个碳原子的烷基；
R5为C＝O或CH2；
R12和R13各自独立地为1-4个碳原子的烷氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、C4-6亚环烷基甲基、C3-10亚烷基甲基，或2，3-二氢化茚基氧基；和
R8、R9、R10和R11各自独立地为氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基，和卤素。
在式V所示化合物中，R8、R9、R10和R11均为氢、卤素、1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基的化合物，及R8、R9、R10和R11中有一个为氨基或羟基而其余R8、R9、R10和R11为氢的化合物是特别好的。
特别好的化合物包括：3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺、N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺、N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺、N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺、N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-硝基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺、N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚-2-基)丙酰胺、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-甲基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺、3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并〔f〕异氮杂茚-2-基)丙酰胺、N-羟基-3-{3-(2-丙氧基)-4-甲氧基苯基}-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3，6-二氟邻苯二甲酰亚氨基)-N-羟基丙酰胺、3-(4-氨基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺、3-(3-氨基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺、N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺、3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺和N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺。
口服剂型包括片剂、胶囊剂、糖衣药丸和类似形状的压缩药物剂型，每单位剂量包含1-100mg药物。包含20-100mg/ml的等渗盐水溶液可用于非胃肠给药，包括肌内、鞘内、静脉内和动脉内途径给药。使用用常规载体(如可可脂)配制的栓剂可进行直肠给药。
药物组合物包含一种或几种式I化合物及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。制备这些组合物时，活性成分通常与赋形剂混合或用赋形剂稀释，或包在可以呈胶囊或小袋形的载体中。当赋形剂起稀释剂作用时，可以是固体、半固体或液体物质，它们对于活性成分起着赋形剂、载体或介质的作用。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、灭菌注射溶液和灭菌包装粉剂。合适的赋形剂有例如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可包含滑石粉、硬脂酸镁和矿物油等润滑剂及湿润剂、乳化剂和悬浮剂，以及羟基苯甲酸甲酯和丙酯等防腐剂、甜味剂或调味剂。
组合物较佳地为配制成单位剂量形式(即适合作单次剂量的物理上分开的形式)或在给人和其它哺乳动物的单次或多次剂量给药方案中拟一次给药的预定部分，每一单位含计算出的产生所需治疗效应的预定量活性物质及合适的药物赋形剂。可采用本领域熟知的方法配制组合物，以使活性成分在给药后立即、持续或延缓释放。
可用常规方法进行TNFα的酶联免疫吸附试验。用Ficoll-Hypaque密度离心从正常供体分离出PBMC。将细胞在补充10％AB+血清、2mM L-谷氨酸、100U/ml青霉素和100mg/ml链霉素的RPMI中进行培养。药物溶于二甲亚砜(sigmaChemical)中，并以补加RPMI稀释。在存在或不存在药物的情况下，PBMC悬浮液中二甲亚砜的终浓度均为0.25wt％。从50mg/ml开始，以半对数稀释进行药物试验。在加LPS前一小时，在96孔板中的PBMC(106个细胞/ml)中加入药物。在存在或不存在药物的情况下，用得自明尼苏达沙门氏菌R595的LPS(ListBiological Labs，Campbell，CA)1mg/ml处理来刺激PBMC(106个细胞/ml)。然后将细胞于37℃培养18-20小时。收集上清液，立即测定TNFα水平或于-70℃冷冻保存(不超过4天)直至测定。用人TNFα ELISA药盒(ENDOGEN，Boston，MA)，按制造商的说明，测定上清液中TNFα的浓度。
磷酸二酯酶可用常规方法进行测定。例如，用Hill和Mitchell的方法，使前单核细胞系的U937细胞长成1×106个细胞/ml，离心收集。用磷酸盐缓冲盐水洗涤1×109个细胞的细胞团，然后于-70℃冷冻，用于以后的纯化，或立即在冷的制匀浆缓冲液(20mM Tris-HCl，pH7.1；3mM 2-巯基乙醇；1mM氯化镁；0.1mM乙二醇双乙胺醚-N，N’-四乙酸(EGTA)；1μM苯基甲基磺酰氟(PMSF)和1μg/ml亮抑蛋白酶肽)中融解。Dounce匀浆器中将细胞冲击20下制成匀浆，离心得到含胞质部分的上清液。然后将上清液加载到以制匀浆的缓冲液平衡过的SephacrylS-200柱上。用制匀浆缓冲液以约0.5ml/分钟的速度洗脱磷酸二酯酶，测定各流分的磷酸二酯酶活性-/+环戊苯吡酮。收集含磷酸二酯酶活性(环戊苯吡酮敏感)的流分，分若干份供以后使用。
根据Hill和Mitchell描述的法进行磷酸二酯酶测定。在含各种Celgene化合物、50mM Tris-HCl(pH7.5)、5mM氯化镁和1μM cAMP(其中1％为3H cAMP)
的总体积100μl的溶液中进行测定。反应液于30℃培育30分钟，煮沸2分钟以终止反应。预先确定用于这些试验的含磷酸二酯酶IV提取液的量，以使反应在线性范围内进行，总底物消耗少于15％。终止反应后，样品于4℃冷却，然后用10mg/ml蛇毒10μl于30℃处理15分钟。加入200μl季铵离子交换树脂(AG1-X8，BioRad)15分钟，除去未用的底物。将样品于300rpm形状5分钟，取50μl水相用于计数。每一数据点作双份试验，活性表示为对照的百分数。从三次独立试验的最小一次的剂量反应曲线确定化合物的IC50。
下面的实施例将作为本发明本质的进一步代表，但不应认为是对其范围的限制，其范围仅仅由所附的权利要求来限定。
实施例1
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺
将3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酸(15.0g，42.7mmol)和N，N’-羰基二咪唑(7.27g，44.8mmol)在四氢呋喃(50ml)中的混合物在氮气和室温条件下搅拌2小时。向所得的溶液中加入盐酸羟胺(3.86g，55.5mmol)。将所得的悬浮液搅拌18小时。向悬浮液中加水(150ml)，继续搅拌1小时。将悬浮液过滤，固体用水(5×30ml)和乙醚(2×20ml)洗涤，然后真空干燥过夜(60℃，＜1乇)，得到3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺，为白色固体(13.0g，得率82％)：
mp，167-168℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.29(t，J＝6.9Hz.3H，
CH3)2.81-2.86(m，2H，CH2)，3.72(s，3H，CH3)，3.96-4.04(m，2H，CH2)，4.13(d，J＝
17.5Hz，1H，CHH)，4.54(d，J＝17.5Hz，1H，NCHH)，5.73(t，J＝7.9Hz，1H，NCH)，
6.84-6.92(m，3H，Ar)，7.43-7.68(m，4H，Ar)，8.83(br.s，1H，OH)，10.61(br s，1H，
NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.68，35.04，46.22，51.20，55.44，63.73，111.85，
112.19，119.21，122.78，123.43，127.83，131.29，131.85，132.27，141.67，147.85，
148.42，165.99，166.82.
计算值(C20H22N2O5)：C，64.85；H，5.99；N，7.56.
实测值：C，64.73；H，6.17；N，7.36。
以类似方式，用3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-甲基邻苯二甲酰亚氨基)丙酸(2.0g，4.7mmol)、羰基二咪唑(842mg，5.19mmol)和盐酸羟胺(426mg，6.13mmol)在四氢呋喃(10ml)中制得3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-甲基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺。产物为白色固体(1.34g得率65％)：
mp，112.0-116.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.56-1.87(m，8H，C5H8).
2.47(s，3H，CH3)，3.09(d，J＝7.8Hz，2H，CH2)，3.70(s，3H，CH3)，4.71-4.74(m，1H，
OCH)，5.65(t，J＝7.8Hz，1H，NCH)，6.88(br s，2H，Ar)，7.01(br s，1H，Ar)，7.61-
7.76(m.3H，Ar)，8.79(br s，1H，OH)，10.59(br s，1H，NH)；13CNMR(DMSO-d6)δ
21.34，23.53，32.19，34.29，50.12，55.54，79.56，112.06，114.10，119.65，123.05，
123.53，128.62，131.27，131.60，134.92，145.58，146.72，149.13，166.03，167.64，
167.75；Anal Calcd for C24H26N2O61.2 H2O：C，62.65；H，6.22；N，6.09.
计算值(C24H26N2O61.2H2O)：C，62.65；H，6.22；N，6.09.
实测值：C，62.56；H，6.12；N，5.87。
实施例2
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-甲基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺
A.将3-氨基-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸(3.00g，12.5mmol)和4-甲基邻苯二甲酸酐(2.13g，12.5mmol，95％)的乙酸溶液在氮气下搅拌加热回流18小时。将混合物冷却至室温。真空除去溶剂，得一油状物。将所得的油状物与乙酸乙酯(10ml)、己烷(10ml)和水(30ml)一起搅拌30分钟。所得悬浮液过滤。固体用水(3×10ml)和己烷(3×10ml)洗涤，然后真空干燥过夜(60℃，＜1乇)，得到3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基邻苯二甲酰亚氨基)丙酸，为白色固体(3.4g，得率71％)：mp，134.0-136.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，2.47(s，3H，CH3)，3.23(dd，J＝6.7，16.5Hz，1H，CHH)，3.50(dd，J＝9.2，16.5Hz，1H，CHH)，3.72(s，3H，CH3)，3.97(q，J＝6.9Hz，2H，CH2)，5.58(dd，J＝6.7，9.1Hz，1H，NCH)，6.90-6.95(m，2H，Ar)，7.01(br s，1H，Ar)，7.61-7.76(m，3H，Ar)，12.4(br s，1H，OH)；13CNMR(DMSO-d6)δ14.65，21.32，36.09，50.04，55.45，63.72，111.79，112.15，119.29，123.08，123.58，128.51，131.35，131.49，134.95，145.63，147.75，148.53，167.67，167.78，171.72；
计算值(C21H21NO6)：C，65.79；H，5.52；N，3.65.
实测值：C，65.46；H，5.57；N，3.31。
B.按实施例1的步骤，在四氢呋喃(8ml)中，从3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基邻苯二甲酰亚氨基)丙酸(2.40g，6.26mmol)、N，N’-羰基二咪唑(1.12g，6.91mmol)和盐酸羟胺(530mg，7.62mmol)制得3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-甲基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺，所得的3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-甲基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺为白色固体(2.19g，得率88％)：
mp，180.0-181.5℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，J＝6.9Hz，
3H，CH3)，2.49(s，3H，CH3)，3.09(d，J＝7.9Hz，2H，CH2)，3.71(s，3H，CH3)，3.97
(q，J＝7.0Hz，2H，CH2)，5.65(t，J＝7.9Hz，1H，NCH).6.89(br s，2H，Ar)，7.01(br
s，1H，Ar)，7.61-7.74(m，3H，Ar)，8.78(br s，1H，OH)，10.57(br s，1H，NH)；13C
NMR(DMSO-d6)δ14.67，21.33，34.31，50.14，55.45，63.72，111.75，112.33，119.61，
123.03，123.52，128.63，131.32，131.61，134.88，145.54，147.67，148.52，166.02，
167.62，167.73；
计算值(C21H22N2O6)：C，63.31；H，5.57；N，7.03.
实测值：C，63.29；H，5.69；N，6.86。
实施例3
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺
A.将3-氨基-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酸(3.00g，10.8mmol)和碳酸钠(1.20g，11.3mmol)在乙腈(30ml)和水(30ml)中的混合物在氮气下室温搅拌15分钟。向所得的溶液中加入N-乙氧基羰基邻苯二甲酰亚胺(2.36g10.8mmol)。所得混合物室温搅拌18小时。真空除去大部分溶剂。向溶液中加入盐酸(6N)直至溶液的pH＜1，得一悬浮液，继续搅拌1小时。将悬浮液过滤，固体用水(2×10ml)洗涤，然后真空干燥过夜(60℃，＜1乇)，得到3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酸，为一白色固体(3.0g，得率68％)：
mp，168.0-169.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.55-1.88(m，8H，C5H8)，
3.27(dd，J＝6.9，16.5Hz，1H，CHH)，3.51(dd，J＝8.9，16.5Hz，1H，CHH)，3.71(s，
3H，CH3)，4.71-4.75(m，1H，CH)，5.61(dd，J＝6.9，8.8Hz，1H，NCH)，6.87-6.95(m，
2H，Ar)，7.03(br s，1H，Ar)，7.81-7.91(m，4H，Ar)，12.4(br s，1H，OH)；13C NMR
(DMSO-d6)δ23.51，32.14，32.17，36.07，50.08，55.52，79.57，112.15，113.97，119.39，
123.17，131.09，131.19，134.66，146.77，149.16，167.67，171.72；
计算值(C23H23NO6)：C，67.47；H，5.66；N，3.42.
实测值：C，67.21；H，5.46；N，3.45。
B.按实施例1的步骤，在四氢呋喃(5ml)中，从3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酸(1.50g，3.67mmol)、N，N’-羰基二咪唑(653mg，4.03mmol)和盐酸羟胺(308mg，4.43mmol)制得3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺，所得的3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺为一白色固体(1.45g，得率93％)：
mp，169.0-171.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.54-1.85(m，8H，C5H8)，
3.09(d，J＝7.9Hz，2H，CH2)，3.69(s，3H，CH3)，4.70-4.72(m，1H，CH)，5.67(t，J＝
7.9Hz，1H，NCH)，6.87(br s，2H，Ar)，7.01(br s，1H，Ar)，7，79-7.87(m，4H，Ar)，
8.78(br s，1H，OH)，10.58(1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ23.51，32.17，34.23，
50.19，55.53，79.57，112.08，114.16，119.69，123.11，131.16，131.20，134.59，146.73，
149.17，166.01，167.63；
计算值(C23H24N2O6)：C，65.08；H，5.70；N，6.60.
实测值：C，64.73；H，5.60；N，6.53。
实施例4
N-羟基-N-甲基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺
按实施例1的步骤，在四氢呋喃(10ml)中，从3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酸(1.0g，2.8mmol)、羰基二咪唑(500mg，3.1mmol)和盐酸N-甲基羟胺(300mg，3.5mmol)制得N-羟基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺，所得的N-羟基-N-甲基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺为一白色固体(650mg，得率61％)：
mp，122.0-124.5℃；1H NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，3.14
(s，3H，NCH3)，3.37-3.48(m，2H，CH2)，3.86(s，3H，CH3)，4.02(q，J＝7.0Hz，2H，
CH2)，4.11(d，J＝17.2Hz，NCHH)，4.51(d，J＝17.2Hz，1H，NCHH)，5.95(dd，J＝
6.5，10.9Hz，1H，NCH)，6.83-6.97(m，3H，Ar)，7.34-7.55(m，3H，Ar)，7.81(d，J＝
7.1Hz，1H，Ar)，9.44(br s，1H，OH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.71，36.04，38.11，
48.14，52.36，55.95，64.52，111.42，112.42，119.45，122.95，123.63，128.06，130.57，
131.88，141.72，148.65，149.18，170.00，170.17；
计算值(C21H24N2O5)：C，65.61；H，6.29；N，7.29.
实测值：C，65.56；H，6.26；N，7.09。
实施例5
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-甲基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺
按实施例1的步骤，在四氢呋喃(10ml)中，从3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-甲基邻苯二甲酰亚氨基)丙酸(2.0g，4.7mmol)、羰基二咪唑(842mg，5.19mmol)和盐酸羟胺(426mg，6.13mmol)制得3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-甲基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺，所得的3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-甲基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺为一白色固体(1.34g，得率65％)：
mp，112.0-116.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.56-1.87(m，8H，C5H8)，2.47(s，3H，
CH3)，3.09(d，J＝7.8Hz，2H，CH2)，3.70(s，3H.CH3)，4.71-4.74(m，1H，OCH)，5.65
(t，J＝7.8Hz，1H，NCH)，6.88(br s，2H，Ar)，7.01(br s，1H，Ar)，7.61-7.76(m，3H，
Ar)，8.79(br s，1H，OH)，10.59(br s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.34，23.53，
32.19，34.29，50.12，55.54，79.56，112.06，114.10，119.65，123.05，123.53，128.62，
131.27，131.60，134.92，145.58，146.72，149.13，166.03，167.64，167.75；
计算值(C24H26N2O6 1.2H2O)：C，62.65；H，6.22；N，6.09.
实测值：C，62.56；H，6.12；N，5.87。
实施例6
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并〔f〕异氮杂茚-2-基)丙酰胺
A.按实施例2A的步骤，在乙酸(20ml)中，从3-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸(3.00g，12.5mmol)、2，3-萘二甲酸酐(2.59g，12.5mmol)制得3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并〔f〕异氮杂茚-2-基)丙酸，所得的3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并〔f〕异氮杂茚-2-基)丙酸为一灰白色固体(4.9g，得率93％)：
mp，193.0-194.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.32
(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，3.34(dd，J＝7.1，16Hz，1H，
CHH)，3.57(dd，J＝8.9，16Hz，1H，CHH)，3.74(s，3H，CH3)，4.02(q，J＝6.9Hz，
2H，CH2)，5.71(dd，J＝7，8Hz，1H，NCH)，6.91-6.98(m，2H，Ar)，7.09(br s，1H，
Ar)，7.74-7.78(m，2H，Ar)，8.23-8.27(m，2H，Ar)，8.50(br s，2H，Ar)，12.5(br s，1H，
OH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.62，36.03，50.28，55.43，63.71，111.79，112.28，
119.45，124.55，126.87，129.27，130.24，131.24，135.03，147.74，148.57，167.29，
171.75；
计算值(C24H21NO6)：C，68.73；H，5.05；N，3.34.
实测值：C，68.59；H，5.25；N，3.17。
B.按实施例1的步骤，在四氢呋喃(8ml)中，从3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并〔f〕异氮杂茚-2-基)丙酸(2.00g，4.77mmol)、N，N’-羰基二咪唑(889mg，5.48mmol)和盐酸羟胺(419mg，6.03mmol)制得3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并〔f〕异氮杂茚-2-基)丙酰胺，所得的3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并〔f〕异氮杂茚-2-基)丙酰胺为一灰白色固体(1.6g，得率77％)：
mp，197.0-199.0℃；1H MNR(DMSO-d6)δ1.33(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，3.11-3.28(m
2H，CH2)，3.73(s，3H，CH3)，4.00(q，J＝7.0Hz，2H，CH2)，5.79(t，J＝7.8Hz，1H，
NCH)，6.87-7.09(m，2H，Ar)，7.10(br s，1H，Ar)，7.74-7.78(m，2H，Ar)，8.23-8.27
(m，2H，Ar)，8.49(br s，1H，Ar)，8.85(br s，1H，OH)，10.66(br s，1H，NH)；13C NMR
(DMSO-d6)δ14.69，34.27，50.42，55.45，63.73，111.73，112.45，119.82，124.50，
127.04，129.28，130.26，131.20，135.05，147.69，148.58，166.07，167.30；
计算值(C24H22N2O6)：C，66.35；H，5.10；N，6.45.
实测值：C，66.22；H，5.24；N，6.08。
实施例7
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺
将3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酸(500mg，1.41mmol)和N，N’-羰基二咪唑(250mg，1.54mmol)在二氯甲烷(30ml)中的混合物在氮气和室温条件下搅拌30分钟。向该溶液中加入盐酸O-甲基羟胺(175mg，2.09mmol)，然后加入1-甲基哌啶(0.26ml，2.14mmol)。将混合物室温搅拌2小时，再加热回流14小时。将冷却后的反应混合物用盐酸(1N，25ml)、饱和碳酸氢钠(25ml)、盐水(25ml)洗涤，然后用碳酸钠和硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得一固体，将其与乙醚(10ml)一起搅拌30分钟。将此悬浮液过滤，固体用乙醚(2×10ml)洗涤，得到3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺，为白色固体(360mg，得率67％)：
mp，138.0-139.5℃；1H NMR(CDCl3)δ1.41(t，J＝6.9Hz，
3H，CH3)，2.95(dd，J＝4.6，14.5Hz，1H，CHH)，3.53(dd，J＝11.2，14.5Hz，1H，
CHH)，3.62(s，3H，CH3)，3.84(s，3H，CH3)，4.02(q，J＝6.9Hz，2H，CH2)，4.23(d，J
＝17.1Hz，1H，NCHH)，4.46(d，J＝17Hz，1H，NCHH)，5.49(dd，J＝4.4，10.3Hz，
1H，NCH)，6.78-6.99(m，3H，Ar，)，7.27-7.51(m，3H，Ar)，7.78(dd，J＝7.4Hz，1H，
Ar)，10.08(br s，1H，NH)；13C NMR(CDCl3)δ14.66，37.52，49.48，54.94，5.91，
64.01，64.41，111.37，112.12，119.26，122.75，123.54，128.04，131.38，131.68，132.58，
141.44，148.56，149.15，167.81，169.47.
计算值(C21H24N2O5)：C，65.61；H，6.29；N，7.29.
实测值：C，65.23；H，6.52；N，6.88。
实施例8
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺
按实施例1的步骤，在四氢呋喃(6ml)中，从3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酸(869mg，2.36mmol)、N，N’-羰基二咪唑(410mg，2.53mmol)和盐酸O-苄基羟胺(444mg，2.78mmol)制得N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺，所得的N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺为一白色固体(1.05g，得率94％)：
mp，165.0-166.0℃；
1H NMR(CDCl3)δ1.44(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，2.95(dd，J＝5.8，14.0Hz，1H，
CHH)，3.49(t，J＝12.1Hz，1H，CHH)，3.83(s，3H，CH3)，4.07(q，J＝7.0Hz，2H，
CH2)，4.77(br s，2H，PhCH2)，5.83(dd，J＝6.0，10.0Hz，1H，NCH)，6.79(d，J＝8.0
Hz，1H，Ar)，7.06-7.09(m，2H，Ar)，7.25-7.85(m，5H，Ar)，7.66-7.71 & 7.74-7.79
(2ms，4H，Ar)，8.34(br s，1H，NH)；13C NMR(CDCl3)δ14.68，35.66，51.54，55.88，
64.34，78.13，111.32，12.52，120.08，123.29，128.52，128.67，129.06，131.26，131.76，
133.98，134.98，148.31，149.15，167.38，168.26，
计算值(C27H26N2O6)：C，68.34；H，5.52；N，5.90.
实测值：C，68.36；H，5.47；N，5.74。
实施例9
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺
按实施例1的步骤，在四氢呋喃(10ml)中，从3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基邻苯二甲酰亚氨基)丙酸(1.30g，3.14mmol)、N，N’-羰基二咪唑(533mg，3.28mmol)和盐酸O-苄基羟胺(550mg，3.45mmol)制得N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺，所得的N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺为一黄色固体(1.4g，得率86％)：
mp，137.0-139.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)，
3.05-3.16(m，2H，CH2)，3.72(s，3H，CH3)，4.09(q，J＝6.8Hz，2H，CH2)，4.64(s，2H，
PhCH2)，5.68(t，J＝7.8Hz，1H，NCH)，6.87-7.02(m，3H，Ar)，7.23-7.41(m，5H，Ar)，
8.11(d，J＝8.1Hz，1H，Ar)，8.48(s，1H，Ar)，8.62(dd，J＝1.8，8.2Hz，1H，Ar)，11.24
(br s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.64，34.17，50.76，55.45，63.71，76.67，
111.68，112.37，118.02，119.76，124.70，128.16，128.62，129.75，130.42，132.52，
135.74，135.79，147.73，148.69，151.50，165.73，165.99，166.17.
计算值(C27H25N3O8)：C，62.42；H，4.85；N，8.09.
实测值：C，62.34；H，4.71；N，8.05。
实施例10
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺
按实施例1的步骤，在四氢呋喃(10ml)中，从3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酸(1.78g，5.00mmol)、N，N’-羰基二咪唑(850mg，5.24mmol)和盐酸O-苄基羟胺(940mg，5.89mmol)制得N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺，所得的N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺为一白色固体(1.73g，得率75％)：
mp.132.0-133.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.29(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，
2.83(d，J＝7.8Hz，2H，CH2)，3.72(s，3H，CH3)，3.93-4.02(m，2H，CH2)，4.09(d，J＝
17.5Hz，1H，NCHH)，4.51(d，J＝17.5Hz，1H，NCHH)，4.59(d，J＝11.3Hz，1H，
PhCHH)，4.66(d，J＝11.2Hz，1H，PhCHH)，5.74(t，J＝7.8Hz，1H，NCH)，6.83-6.93
(m，3H，Ar)，7.21-7.29 & 7.45-7.59(m，8H，Ar)，7.68(d，J＝7.4Hz，1H，Ar)，11.17
(br s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.66，35.08，46.18，51.29，55.43，63.71，
76.69，111.82，112.11，119.25，122.82，123.44，127.85，128.17，128.75，131.31，
131.61，132.17，135.86，141.68，147.88，148.45，166.26，166.88.
计算值(C27H28N2O5)：C，70.42；H，6.13；N，6.08.
实测值：C，70.31；H，6.07；N，5.88。
实施例11
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺
按实施例1的步骤，在四氢呋喃(6ml)中，从3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酸(1.00g，2.71mmol)、N，N’-羰基二咪唑(461mg，2.84mmol)和盐酸羟胺(208mg，2.99mmol)制得3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺，所得的3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺为一白色固体(800mg，得率77％)：
mp，163.0-165.0℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，J＝6.9Hz，3H，CH3).3.11(d，J＝7.9Hz，2H，CH2)，
3.72(s，3H，CH3)，3.97(q，J＝6.9Hz，2H，CH2)，5.67(t，J＝7.8Hz，1H，NCH)，6.90
(br s，2H，Ar)，7.02(br s，1H，Ar)，7.86(br s，4H，Ar)，8.79(br s，1H，OH)，10.59(br
s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.67，34.22，50.18，55.44，63.71，111.73，
112.36，119.65，123.11，131.18，131.21，134.56，147.67，148.53，165.97，167.61，
计算值(C20H20N2O6)：C，62.49；H，5.24；N，7.29.
实测值：C，62.43；H，5.04；N，7.20。
实施例12
N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺
按实施例1的步骤，在四氢呋喃(8ml)中，从3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酸(1.82g，5.12mmol)、N，N’-羰基二咪唑(870mg，5.39mmol)和盐酸羟胺(391mg，5.63mmol)制得N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺，所得的N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺为一白色固体(1.52g，得率80％)：
mp，186.5-188.0℃：
1H NMR(DMSO-d6)δ3.12(d，J＝7.8Hz，2H，CH2)，3.72(s，3H，OCH3)，3.74(s，
3H，OCH3)，5.69(t，J＝7.8Hz，1H，NCH)，6.91-6.92(m，2H，Ar)，7.03(br s，1H，Ar)，
7.85(br s，4H，Ar)，8.82(s，1H，OH)，10.62(br s，1H，NH)：13C NMR(DMSO-d6)δ
34.33，50.25，55.52，111.27，111.67，119.65，123.17，131.26，134.63，148.41，148.56，
166.07，167.69.
计算值(C19H18N2O6)：C，61.62；H，4.90；N，7.56.
实测值：C，61.29；H，4.72；N，7.47。
实施例13
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-硝基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺
按实施例1的步骤，在四氢呋喃(20ml)中，从3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基邻苯二甲酰亚氨基)丙酸(3.64g，8.86mmol)、N，N’-羰基二咪唑(1.50g，9.25mmol)和盐酸羟胺(672mg，9.67mmol)制得3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-硝基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺，所得的3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-硝基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺为一黄色固体(2.92g，得率77％)：
mp，162.5-163.5℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，3.02(dd，J＝7.5，
14.8Hz，1H，CHH)，3.17(dd，J＝8.3，14.8Hz，1H，CHH)，3.72(s，3H，CH3)，4.00(q，
J＝6.9Hz，2H，CH2)，5.68(t，J＝7.7Hz，1H，NCH)，6.87-6.96(m，2H，Ar)，7.01(br
s，1H，Ar)，8.05(t，J＝7.7Hz，1H，Ar)，8.15(d，J＝7.0Hz，1H，Ar)，8.27(d，J＝7.8
Hz，1H，Ar)，8.82(s，1H，OH)，10.62(br s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.66，
33.92，50.59，55.46，63.74，111.69，112.59，119.89，122.48，126.91，128.43，130.42，
133.13，136.35，144.33，147.67，148.67，162.99，165.70，165.87.
计算值  (C20H19N3O8+0.4摩尔乙酸乙酯)：C，55.83；H，4.86；N，8.96.
实测值：C，55.86；H，4.94；N，8.73。
实施例14
N-羟基-3-{3-(2-丙氧基)-4-甲氧基苯基}-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺
按实施例1的步骤，在四氢呋喃(10ml)中，从3-{3-(2-丙氧基)-4-甲氧基苯基}-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酸(2.0g，5.2mmol)、羰基二咪唑(1.02g，6.29mmol)和盐酸羟胺(481mg，6.92mmol)制得N-羟基-3-{3-(2-丙氧基)-4-甲氧基苯基}-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺，所得的N-羟基-3-{3-(2-丙氧基)-4-甲氧基苯基}-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺为一白色固体(1.42g，得率68％)：
mp，119.0-121.0℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ1.24(d，J＝6.0Hz，3H，CH3)，1.243(d，J＝6.0Hz，3H，CH3)，
3.12(d，J＝7.9Hz，2H，CH2)，3.71(s，3H，CH3)，4.45-4.51(m，1H，CH)，5.68(t，J＝
7.9Hz，1H，NCH)，6.91(br s，2H，Ar)，7.05(br s，1H，Ar)，7.84-7.86(m，4H，Ar)，
8.79(br s，1H，OH)，10.60(1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.80，21.88，34.19，
50.13，55.49，70.44，112.18，114.97，120.12，123.11，131.13，131.21，134.59，146.37，
149.51，165.99，167.62；
计算值    (C21H22N2O60.9H2O)：C，60.83；H，5.79；N.6.76.
实测值：  C，60.83；H，5，73；N，6.56；H2O，4.02。
实施例15
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3，6-二氟邻苯二甲酰亚氨基)-N-羟基丙酰胺
按实施例1的步骤，在四氢呋喃(8ml)中，从3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3，6-二氟邻苯二甲酰亚氨基)丙酸(580mg，1.43mmol)、羰基二咪唑(255mg，1.57mmol)和盐酸羟胺(120mg，1.73mmol)制得3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3，6-二氟邻苯二甲酰亚氨基)-N-羟基丙酰胺，所得的3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3，6-二氟邻苯二甲酰亚氨基)-N-羟基丙酰胺为一白色固体(340mg，得率57％)：
mp，171.0-172.0C；1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，
3.03(dd，J＝7.9，14.8Hz，1H，CHH)，3.16(dd，J＝8.1，14.9Hz，1H，CHH)，3.71(s，
3H，CH3)，3.91(q，J＝6.9Hz，2H，CH2)，5.62(t，J＝7.8Hz，1H，NCH)，6.878-6.95
(m，2H，Ar)，6.99(br s，1H，Ar)，7.74(t，JH-F＝5.8Hz，2H，Ar)，8.81(br s，1H，OH)，
10.61(br s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.64，33.88，50.29，55.44，63.71，
111.64，112.44，118.02(t，JC-F＝9.2Hz)，119.77，125.47(t，JC-F＝15Hz)，130.42，
147.65，148.59，152.93(dd，JC-F＝4.2，261Hz)，163.49，165.84；
计算值     (C20H18N2O6F2)：C，57.14；H4.32；N，6.66.
实测值：   C，56.93；H，4.37；N，6.31.
实施例16
3-(4-氨基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺
将N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基邻苯二甲酰亚氨基)-丙酰胺(2.3g，4.42mmol)和Pd(OH)2/C(600mg)在乙酸乙酯/甲醇/四氢呋喃(各150ml)中的混合物于氮气下搅拌。24小时后经硅藻土垫板过滤，然后用甲醇(30ml)和二氯甲烷(30ml)洗涤。滤液真空浓缩，得一油状物。将此油状物与乙酸乙酯(10ml)一起振摇，得到3-(4-氨基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺，为一黄色固体(1.8g，得率100％)：
mp，193.0-195.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.31
(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，3.05(d，J＝7.9Hz，2H，CH2)，3.71(s，3H，CH3)，3.96(q，J＝
7.0Hz，2H，CH2)，5.57(t，J＝7.9Hz，1H，NCH)，6.47(br s，2H，NH2)，6.77(dd，J＝
2.0，8.3Hz，1H，Ar)，6.83-6.88(m，3H，Ar)，6.99(br s，1H，Ar)，7.45(d，J＝8.3Hz，
1H，Ar)，8.78(br s，1H，OH)，10.55(1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.69，34.51，
49.75，55.45，63.73，106.82，111.74，112.38，116.32，116.73，119.60，124.89，131.85，
134.18，147.62，148.42，155.00，166.111，167.70，168.00；
计算值    (C20H21N3O6)：C，60.14；H.5.30；N，10.52.
实测值：  C，60.00；H，5.34；H，10.30。
实施例17
N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺
按实施例1的步骤，在四氢呋喃(15ml)中，从3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酸(5.00g，14.7mmol)、羰基二咪唑(2.49g，15.4mmol)和盐酸羟胺(1.30g，19.1mmol)制得N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺，所得的N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺为一白色固体(4.1g，得率79％)：
mp，188.5-189.513℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ2.82-2.87(m，2H，CH2)，3.71(s，3H，CH3)，3.74(s，3H，
CH3)，4.15(d，J＝17.5Hz，NCHH)，4.63(d，J＝17.5Hz，1H，NCHH)，5.74(t，J＝7.7
Hz，1H，NCH)，6.85-6.93(m，3H，Ar)，7.45-7.69(m，4H，Ar)，8.83(br s，1H，OH)，
10.60(1H，NH)：13C NMR(DMSO-d6)δ35.11，46.26，51.25，55.50，111.09，111.76，
119.19，122.79，123.43，127.84，131.29，131.91，132.27，141.68，148.27，148.69，
166.03，166.84；
计算值    (C19H20N2O5)：C，64.04；H，5.66；N，7.86.
实测值：  C，64.08；H，5.55；N，7.86。
实施例18
3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺
按实施例1的步骤，在四氢呋喃(5ml)中，从3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酸(1.00g，2.53mmol)、羰基二咪唑(430mg，2.66mmol)和盐酸羟胺(230mg，3.29mmol)制得3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺，所得的3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺为一白色固体(950mg，得率91％)：
mp，183.0-184.5℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.54-1.82(m，8H，C5H8)，2.82-2.86(m，
2H，CH2)，3.70(s，3H，CH3)，4.13(d，J＝17.5Hz，NCHH)，4.55(d，J＝17.5Hz，1H，
NCHH)，4.73(m，1H，CH)，5.74(t，J＝7.6Hz，1H，NCH)，6.85-6.93(m，3H，Ar)，
7.47-7.70(m，4H，Ar)，8.84(br s，1H，OH)，10.60(1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ
23.50，32.11，32.18，46.20，51.17，55.53，79.52，112.21，114.00，119.14，122.78，
123.43，127.85，131.31，131.86，132.27，141.65，146.87，149.07，166.04，166.91；
计算值     (C23H26N2O50.7H2O)：C，65.30；H，6.53；N.6.62.
实测值：   C，65.59，H，6.38；N，6，65；H2O，2.94。
实施例19
N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺
按实施例1的步骤，在四氢呋喃(15ml)中，从3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基邻苯二甲酰亚氨基)丙酸(2.84g，6.85mmol)、羰基二咪唑(1.22g，7.52mmol)和盐酸O-苄基羟胺(1.32g，8.27mmol)制得N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺，所得的N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺为一黄色固体(2.1g，得率59％)：
mp，159.0-161.0℃
1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，3.03(dd，J＝7.7，14.8Hz，
1H，CHH)，3.15(dd，J＝8.0，14.9Hz，1H，CHH)，3.72(s，3H，CH3)，3.96(q，J＝6.9
Hz，2H，CH2)，4.64(s，2H，PhCH2)，5.66(t，J＝7.8Hz，1H，NCH)，6.87-6.95(m，2H，
Ar)，6.99(br s，1H，Ar)，7.23-7.41(m，5H，Ar)，8.06(t，J＝7.7Hz，1H，Ar)，8.14-8.18
(m，1H，Ar)，8.26-8.31(m，1H，Ar)，11.24(br s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ
14.66，34.09，50.62，55.46，63.72，76.69，111.86，112.46，119.83，122.47，126.94，
128.18，128.67，130.28，133.08，135.79，136.38，144.36，147.69，148.68，162.99.
165.69，166.18.
计算值    (C27H25N3O8)：C，62.42；H，4.85；N，8.09.
实测值：  C，62.12；H，4.92；N，7.82。
实施例20
3-(3-氨基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺
将N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺(1.32g，2.54mmol)和10％ Pd/C(230mg)在乙酸乙酯/甲醇(各150ml)中的混合物于50-60psi氢气下搅拌。3天后将悬浮液经硅藻土垫板过滤，然后用甲醇(75ml)和二氯甲烷(75ml)洗涤。滤液真空浓缩，得一油状物。将此油状物与乙醚(20ml)一起振摇，得到3-(3-氨基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺，为一黄色固体(650mg，得率64％)：
mp，143.0-145.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.39(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，3.16(d，J
＝7.8Hz，2H，CH2)，3.79(s，3H，CH3)，4.05(q，J＝6.9Hz，2H，CH2)，5.68(t，J＝7.8
Hz，1H，NCH)，6.55(br s，2H，NH2)，6.98-7.08(m，5H，Ar)，7.47-7.53(m，1H，Ar)，
8.88(br s，1H，OH)，10.66(1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.70，34.37，49.65，
55.47，63.75，108.64，110.68，111.77，112.39，119.61，121.40，131.69，132.03，135.19，
146.48，147.65，148.47，166.14，167.81，169.18；
计算值    (C20H21N3O6)：C，60.14；H，5.30；N，10.52.
实测值：  C，59.76；H，5.21；N，10.30。
实施例21
N-羟基N-甲基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺
按实施例1的步骤，在四氢呋喃(10ml)中，从3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酸(1.0g，2.8mmol)、羰基二咪唑(500mg，3.1mmol)和盐酸N-甲基羟胺(300mg，3.5mmol)制得N-羟基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺，所得的N-羟基-N-甲基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺为一白色固体(650mg，得率61％)：
mp，122.0-124.5℃；1H NMR(CDCl3)δ1.43(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，3.14
(s，3H，NCH3)，3.37-3.48(m，2H，CH2)，3.86(s，3H，CH3)，4.02(q，J＝7.0Hz，2H，
CH2)，4.11(d，J＝17.2Hz，NCHH)，4.51(d，J＝17.2Hz，1H，NCHH)，5.95(dd，J＝
6.5，10.9Hz，1H，NCH)，6.83-6.97(m，3H，Ar)，7.34-7.55(m，3H，Ar)，7.81(d，J＝
7.1Hz，1H，Ar)，9.44(br s，1H，OH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.71，36.04，38.11，
48.14，52.36，55.95，64.52，111.42，112.42，119.45，122.95，123.63，128.06，130.57，
131.88，141.72，148.65，149.18，170.00，170.17；
计算值    (C21H24N2O5)：C，65.61；H，6.29；N，7.29.
实测值：  C，65.56；H，6.26；N，7.09。
实施例22
N-羟基-3-(3-(1-甲基)乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺
按实施例1的步骤，在四氢呋喃(5ml)中，从3-(3-(1-甲基)乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酸(500mg，1.35mmol mmol)、羰基二咪唑(230mg，1.42mmol)和盐酸羟胺(120mg，1.75mmol)制得N-羟基-3-(3-(1-甲基)乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺，所得的N-羟基-N-甲基-3-(3-(1-甲基)乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺为一白色固体(4.1g，得率79％)：
mp，173.0-174.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.19(d，J＝8.2Hz，
3H，CH3)，1.23(d，J＝8.2Hz，3H，CH3)，2.82-2.85(m，2H，CH2)，3.71(s，3H，CH3)，
4.11(d，J＝17.5Hz，NCHH)，4.46-4.58(m，2H，CH，NCHH)，5.73(t，J＝7.5Hz，1H，
NCH)，6.86-6.93(m，3H，Ar)，7.47-7.69(m，4H，Ar)，8.83(br s，1H，OH)，10.60(1H，
NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.99，22.09，35.17，46.41，51.35，55.67，70.61，
112.48，115.08，119.79，122.97，123.62，178.05，131.51，132.04，132.45，141.83，
146.71，149.63，166.23，167，07；
计算值    C21H24N2O5)：C，65.61；H，6.29；N，7.29.
实测值：  C，60.58；H，6.18；N，6.47。
实施例23
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-羟基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺
按实施例1的步骤，在四氢呋喃(10ml)中，从3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-羟基邻苯二甲酰亚氨基)丙酸(0.70g，1.8mmol)、羰基二咪唑(690mg，4.25mmol)和盐酸羟胺(380mg，5.47mmol)制得3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-羟基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺，所得的3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-羟基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺为一黄色固体(580mg，得率80％)：
mp，209.0-210.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，
3.08(d，J＝7.9Hz，2H，CH2)，3.71(s，3H，CH3)，3.97(q，J＝6.9
Hz，2H，CH2)，5.62(t，J＝7.9Hz，1H，NCH)，6.88(br s，2H，Ar)，6.99(br s，1H，Ar)，
7.18(d，J＝8.3Hz，1H，Ar)，7.22(d，J＝7.1Hz，1H，Ar)，7.58(dd，J＝7.4，8.2Hz，
1H，Ar)，8.88(br s，1H，OH)，10.58(br s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ24.73，
44.31，59.77，65.49，73.77，121.76，122.40，123.84，124.29，129.66，133.41，141.53，
143.24，146.04，157.66，158.49，165.49，176.14，176.39，177.51；
计算值    (C20H20N2O7)：C，60.00；H，5.03；N，7.00.
实测值：  C，59.99；H5.08；N，7.03。
实施例24
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-羟基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺
按实施例1的步骤，在四氢呋喃(20ml)中，从3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-羟基邻苯二甲酰亚氨基)丙酸(4.0g，10.4mmol)、羰基二咪唑(2.02g，12.46mmol)和盐酸羟胺(1.13g，16.3mmol)制得3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-羟基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺，所得的3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-羟基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺为一黄色固体(1.8g，得率44％)：
mp，143.5-146.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，J＝
6.9Hz，3H，CH3)，3.09(d，J＝7.9Hz，2H，CH2)，3.72(s，3H，CH3)，3.98(q，J＝6.9
Hz，2H，CH2)，5.62(t，J＝7.9Hz，1H，NCH)，6.89(br s，2H，Ar)，7.01(br s，1H，Ar)，
7.09-7.12(m，2H，Ar)，7.66-7.69(m，1H，Ar)，8.88(br s，1H，OH)，10.59(br s，1H，
NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ24.71，44.39，60.08，65.47，73.75，119.72，121.76，
122.36，129.66，130.53，131.37，135.32，141.49，144.08，157.68，158.51，173.43，
176.09，177.49；
计算值    C20H20N2O7+0.35H2O)：C，59.07；H，5.13；N，6.89.
实测值：  C，58.84；H，5.05；N，7.26。
实施例25
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-甲基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺
按实施例1的步骤，在四氢呋喃(5ml)中，从3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基邻苯二甲酰亚氨基)丙酸(1.50g，3.91mmol)、羰基二咪唑(698mg，4.30mmol)和盐酸羟胺(330mg，4.75mmol)制得3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-甲基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺，所得的3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-甲基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺为一白色固体(1.4g，得率90％)：
mp，165.0-166.5℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(t，J＝6.9Hz，
3H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，3.10(d，J＝7.9Hz，2H，CH2)，3.72(s，3H，CH3)，3.98
(q，J＝7.0Hz，2H，CH2)，5.66(t，J＝7.8Hz，1H，NCH)，6.87-6.90(m，2H，Ar)，7.02
(br s，1H，Ar)，7.57-7.69(m，3H，Ar)，8.80(br s，1H，OH)，10.59(br s，1H，NH)；13C
NMR(DMSO-d6)δ14.71，16.99，34.21，49.95，55.45，63.73，111.72，112.38，119.70，
120.76，127.79，131.27，131.67，134.06，136.66，137.29，147.65，148.51，166.06，
167.55，168.31；
计算值    (C21H22N2O6+H2O)：C，60.57；H，5.81；N，6.73.
实测值：  C，60.83；H，5.72；N，6.53。
实施例26
3-(3-乙酰氨基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺
按实施例1的步骤，在四氢呋喃(10ml)中，从3-(3-乙酰氨基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸(2.0g，4.7mmol)、羰基二咪唑(1.14g，7.03mmol)和盐酸羟胺(651mg，9.37mmol)制得3-(3-乙酰氨基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺，所得的3-(3-乙酰氨基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺为一白色固体(1.0g，得率48％)：
mp，117.0-119.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，J
＝6.9Hz，3H，CH3)，2.19(s，3H，CH3)，3.09(d，J＝7.9Hz，2H，CH2)，3.72(s，3H，
CH3)，3.98(q，J＝7.0Hz，2H，CH2)，5.65(t，J＝7.8Hz，1H，NCH)，6.87-6.95(m，2H，
Ar)，6.99(br s，1H，Ar)，7.54(d，J＝6.9Hz，1H，Ar)，7.77(t，J＝7.45Hz，1H，Ar)，
8.41-8.47(m，1H，Ar)，8.80(br s，1H，OH)，9.71(s，1H，NH)，10.59(br s，1H，NH)；
13C NMR(DMSO-d6)δ24.69，34.20，44.09，60.04，65.48，73.79，121.78，122.43，
126.69，127.97，129.64，135.83，141.00，141.44，145.75，146.38，157.70，158.59，
175.97，177.13，178.19，179.22；
计算值    (C22H23N3O7+0.3H2O)：C，59.14；H.5.32；N，9.40.
实测值：  C，59.32；H，5.33；N，9.02。
实施例27
3-(4-乙酰氨基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺
按实施例1的步骤，在四氢呋喃(8ml)中，从3-(4-乙酰氨基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸(2.0g，4.7mmol)、羰基二咪唑(836mg，5.16mmol)和盐酸羟胺(391mg，5.63mmol)制得3-(4-乙酰氨基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺，所得的3-(4-乙酰氨基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺为一黄色固体(0.9g，得率43％)：
mp，138.0-140.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，
J＝6.9Hz，3H，CH3)，2.12(s，3H，CH3)，3.09(d，J＝7.9Hz，2H，CH2)，3.72(s，3H，
CH3)，3.98(q，J＝6.9Hz，2H，CH2)，5.64(t，J＝7.8Hz，1H，NCH)，6.89(br s，2H，
Ar)，7.01(br s，1H，Ar)，7.77-7.86(m，2H，Ar)，8.17(br s，1H，Ar)，8.80(br s，1H，
OH)，10.58(br s，2H，2NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.69，24.18，34.27，50.15，
55.43，63.69，111.68，112.26，112.46，119.63，123.11，124.37，124.79，131.26，132.76，
114.87，147.65，148.48，165.98，167.26，169.22；
计算值    (C22H23N3O7)：C，59.86；H，5/25；N，9.52.
实测值：  C，59.49；H，5.24；N.9.40。
实施例28
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕异氮杂茚-2’-基)丙酰胺
按实施例1的步骤，在四氢呋喃(8ml)中，从3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕异氮杂茚-2’-基)丙酸(1.50g，3.57mmol)、羰基二咪唑(609mg，3.76mmol)和盐酸羟胺(287mg，4.13mmol)制得3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并(e〕异氮杂茚-2’-基)丙酰胺，所得的3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕异氮杂茚-2’-基)丙酰胺为一黄色固体(1.14g，得率74％)：
mp，160.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，3.15(d，J＝7.8Hz，
2H，CH2)，3.72(s，3H，CH3)，3.99(q，J＝7.0Hz，2H，CH2)，5.72(t，J＝7.7Hz，1H，
NCH)，6.88-7.07(m，3H，Ar)，7.71-7.88(m，3H，Ar)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H，Ar)，
8.37(d，J＝8.2Hz，1H，Ar)，8.78(m，2H，OH，Ar)，10.62(br s，1H，NH)；13C NMR
(DMSO-d6)δ14.70，34.40，50.12，55.44，63.72，111.72，112.36，118.39，119.68，
122.79，126.22，127.09，128.84，129.16，129.88，130.75，131.30，135.48，136.18，
147.70，148.51，168.09，168.13，168.89；
计算值    (C24H22N2O6+0.4H2O)：C，65.27；H，5.20；N，6.34.
实测值：  C，65.30；H，5.17；N，6.46。
实施例29
3-(4-叔丁基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺
按实施例1的步骤，在四氢呋喃(10ml)中，从3-(4-叔丁基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸(2.0g，4.7mmol)、羰基二咪唑(800mg，4.93mmol)和盐酸羟胺(377mg，5.43mmol)制得3-(4-叔丁基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺，所得的3-(4-叔丁基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺为一白色固体(1.77g，得率85％)：
mp.127.5-129.5℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.24-1.44(m，12H，4CH3)，3.09
(d，J＝7.9Hz，2H，CH2)，3.71(s，3H，CH3)，3.97(q，J＝6.9Hz，2H，CH2)，5.66(t，J＝
7.8Hz，1H，NCH)，6.89(br s，2H，Ar)，7.01(br s，1H，Ar)，7.76-7.87(m，3H，Ar)，
8.79(br s，1H，OH)，10.59(br s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.73，30.76，
34.29，35.48，50.14，55.46，63.72，111.69，112.27，119.59，119.98，123.07，128.75，
131.28，131.45，131.55，147.69，148.49，158.32，166.07，167.53，167.85；
  计算值    (C24H28N2O6)：C，65.44；H6.41；N，6.36.
  实测值：  C，64.34；H，6.29；N7.04。
实施例30
3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕异氮杂茚-2’-基)丙酰胺
按实施例1的步骤，在四氢呋喃(10ml)中，从3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕异氮杂茚-2’-基)丙酸(0.90g，2.2mmol)、羰基二咪唑(382mg，2.36mmol)和盐酸羟胺(180mg，2.59mmol)制得3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并〔e)异氮杂茚-2’-基)丙酰胺，所得的3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并〔e〕异氮杂茚-2’-基)丙酰胺为一黄色固体(150mg，得率15％)：
mp，218.0-220.0℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.17(d，J＝7.8Hz，2H，CH2)，3.72(s，3H，
CH3)，3.75(s，3H，CH3)，5.74(t，J＝7.8Hz，1H，NCH)，6.88-7.01(m，2H，Ar)，7.08
(br s，1H，Ar)，7.75-7.89(m，3H，Ar)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H，Ar)，8.40(d，J＝8.2
Hz，1H，Ar)，8.78-8.81(m，2H，OH，Ar)，10.62(br s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)
δ34.42，50.11，55.48，111.29，111.66，118.35，119.59，123.77，126.21，127.08，
128.80，129.13，129.84，130.73，131.38，135.44，136.16，148.35，148.53，168.06，
168.09，168.86；
计算值    (C23H20N2O6)：C，65.71；H.4.79；N.6.66.
实测值：  C.65.06；H，4.62；N.6.44。
实施例31
3-(3，4-二甲氧基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺
按实施例1的步骤，在四氢呋喃(10ml)中，从3-(3，4-二甲氧基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酸(0.83g，1.9mmol)、羰基二咪唑(501mg，3.09mmol)和盐酸羟胺(268mg，3.86mmol)制得3-(3，4-二甲氧基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺，所得的3-(3，4-二甲氧基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺为一白色固体(130mg，得率15％)：
mp，158.0；1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，J＝7.0
Hz，3H，CH3)，3.08(d，J＝7.8Hz，2H，CH2)，3.72(s，3H，CH3)，3.92(s，3H，CH3)，
3.94(s，3H，CH3)，3.97(q，J＝7.0Hz，2H，CH2)，5.62(t，J＝7.9Hz，1H，NCH)，6.89
(br s，2H，Ar)，7.00(br s，1H，Ar)，7.35-7.38(m，1H，Ar)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H，Ar)，
8.78(br s，1H，OH)，10.56(br s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.65，34.25，
50.03，55.44，56.61，61.73，63.71，105.66，111.74，112.41，117.11，119.52，119.68，
121.53，123.48，131.33，147.61，148.49，157.65，165.39，166.00，166.82；
计算值    (C22H24N2O8)：C，59.45；H，5.44；N，6.30.
实测值：  C，58.01；H，5.32；N，6.02。
实施例32
按如下方式制备片剂，每片含50mg N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺。
        成分(1000片)
        N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代
        异二氢氮杂茚基)丙酰胺                            50.0g
        乳糖                                             50.7g
        小麦淀粉                                         7.5g
        聚乙二醇6000                                     5.0g
        滑石粉                                           5.0g
        硬脂酸镁                                         1.8g
        软化水                                           q.s.
先将固体成分过0.6mm筛孔的筛。然后，将活性成分、乳糖、滑石粉、硬脂酸镁和半量淀粉混合。另一半淀粉悬浮于40ml水中，将此悬浮液加到聚乙二醇在100ml水中的沸腾溶液中。将所得的糊状物加到粉状物质中，混合物制粒，如果需要，加水。颗粒35℃干燥过夜，使其过1.2mm筛孔的筛，并压成约6mm直径的片剂，片剂的两面均为凹面。
实施例33
按如下方式制备片剂，每片含100mg N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺。
        成分(1000片)
        N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-邻苯二
        甲酰亚氨基丙酰胺                                    100.0g
        乳糖                                                100.0g
        小麦淀粉                                            47.0g
        硬脂酸镁                                            3.0g
先将所有固体成分过0.6mm筛孔的筛。然后，将活性成分、乳糖、硬脂酸镁和半量淀粉混合。另一半淀粉悬浮于40ml水中，将此悬浮液加到100ml沸水中。将所得的糊状物加到粉状物质中，混合物制粒，如果需要，加水。颗粒35℃干燥过夜，使其过1.2mm筛孔的筛，并压成约6mm直径的片剂，片剂的两面均为凹面。
实施例34
可按如下方式制备咀嚼片，每片含75mg 3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺。
        组成(1000片)
        3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-邻
        苯二甲酰亚氨基丙酰胺                               75.0g
        甘露糖醇                                           230.0g
        乳糖                                               150.0g
        滑石粉                                             21.0g
        甘氨酸                                           12.5g
        硬脂酸                                           10.0g
        糖精                                             1.5g
        5％明胶溶液                                      q.s.
先将所有固体成分过0.25mm筛孔的筛。将甘露糖醇和乳糖混合，加明胶溶液制粒，过2mm筛孔的筛，50℃干燥，再过1.7mm筛孔的筛。将3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺、甘氨酸和糖精小心地混合，加入甘露糖醇、乳糖颗粒、硬脂酸和滑石粉，将所有成分混合均匀，压成约10mm直径的片剂，其两面均为凹面，上面一面并有一裂槽。
实施例35
可按如下方式制备片剂，每片含10mg N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺。
        组成(1000片)
        N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-
        氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺                        10.0g
        乳糖                                             328.5g
        玉米淀粉                                         17.5g
        聚乙二醇6000                                     5.0g
        滑石粉                                           25.0g
        硬脂酸镁                                         4.0g
        软化水                                           q.s.
先将固体成分过0.6mm筛孔的筛。然后，将活性成分、乳糖、滑石粉、硬脂酸镁和半量淀粉充分混合。另一半淀粉悬浮于65ml水中，将此悬浮液加到聚乙二醇在260ml水中的沸腾溶液中。将所得的糊状物加到粉状物质中，将各成分混合制粒，如果需要，加水。颗粒35℃干燥过夜，过1.2mm筛孔的筛，压成约10mm直径的片剂，片剂的两面均为凹面，上面一面并有一裂槽。
实施例36
可按如下方式制备干充填的明胶胶囊，每个胶囊含100mg N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺。
        组成(1000个胶囊)
        N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-
        邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺                      100.0g
        微晶纤维素                                  30.0g
        十二烷基硫酸钠                              2.0g
        硬脂酸镁                                    8.0g
将十二烷基硫酸钠过0.2mm筛孔的筛加到N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺中，将此两种成分充分混合10分钟。然后通过0.9mm筛孔的筛加入微晶纤维素，再将各成分充分混合10分钟。最后，通过0.8mm筛孔的筛加入硬脂酸镁，再混合3分钟后，将混合物按每份140mg充填0号(长型)干充填明胶胶囊。
实施例37
按如下方式可制备0.2％注射剂或输液。
        3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-
        邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺                             5.0g
        氯化钠                                             22.5g
        磷酸盐缓冲液(pH7.4)                                300.0g
        软化水                                             至2500.0ml
将3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺溶于1000ml水，通过微量过滤器过滤。加入缓冲溶液，用水加至总量为2500ml。为了制备剂量单位形式，将每份1.0或2.5ml注入玻璃安瓿(每个安瓿各含2.0或5.0mg酰亚胺)。
实施例38
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-二甲基氨基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺
按实施例1的步骤，在四氢呋喃(5ml)中，从3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-二甲基氨基邻苯二甲酰亚氨基)丙酸(0.31g，0.75mmol)、羰基二咪唑(140mg，0.86mmol)和盐酸羟胺(66mg，0.95mmol)制得3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-二甲基氨基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺，所得的3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-二甲基氨基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺为一黄色固体(280mg，得率87％)：
mp，187.0-188.6℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，J＝7.0Hz，3H，
CH3)，3.01(s，6H，CH3)，3.08(d，J＝7.9Hz，2H，CH2)，3.71(s，3H，CH3)，3.97(q，J＝
6.9Hz，2H，CH2)，5.63(t，J＝7.9Hz，1H，NCH)，6.88(br s，2H，Ar)，7.00(br s，1H，
Ar)，7.19(m，2H，Ar)，7.57(dd，J＝7.1，8.3Hz，1H，Ar)，8.78(br s，1H，OH)，10.57
(br s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.66，34.42，42.96，49.88，55.45，63.72，
111.75，112.41，112.71，113.74，119.63，122.32，131.61，133.94，134.92，147.60，
148.43，149.75，166.11，166.76，167.56；
计算值    (C22H25N3O6)：C，61.82；H，5.89；N，9.83.
实测值：  C，61.79；H，5.90；N，9.58。
实施例39
3-(6，8-二氧代(2H-1，3-二氧戊环并[4，5-e]异二氢氮杂茚-7-基))-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺
按实施例1的步骤，在四氢呋喃(8ml)中，从3-(6，8-二氧代(2H-1，3-二氧戊环并[4，5-e]异二氢氮杂茚-7-基))-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸(1.20g，2.90mmol)、羰基二咪唑(517mg，3.19mmol)和盐酸羟胺(255mg，3.66mmol)制得3-(6，8-二氧代(2H-1，3-二氧戊环并[4，5-e]异二氢氮杂茚-7-基))-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺，所得的3-(6，8-二氧代(2H-1，3-二氧戊环并[4，5-e]异二氢氮杂茚-7-基))-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺为一灰白色固体(960mg，得率77％)：
mp，203.0℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，J＝6.6Hz，3H，CH3)，
3.08(d，J＝7.5Hz，2H，CH2)，3.72(s，3H，CH3)，3.97(q，J＝6.9
Hz，2H，CH2)，5.62(t，J＝7.3Hz，1H，NCH)，6.33(s，2H，CH2)，6.89(br s，2H，Ar)，
6.99(br s，1H，Ar)，7.22(d，J＝7.7Hz，1H，Ar)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H，Ar)，8.80(br
s，1H，OH)，10.58(br s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)δ14.67，34.18，50.12，
55.46，63.75，104.31，110.73，111.76，111.96，112.37，118.56，119.62，124.15，131.25，
143.56，147.66，148.53，154.12，164.74，165.99，166.59；
计算值    (C21H20N2O8+1H2O)：C，56.50；H，4.97；N，6.28.
实测值：  C，56.22；H，4.63；N，6.28。
实施例40
3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3，4-二甲基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺
按实施例16的步骤，在乙酸乙酯和甲醇(各30ml)中，从N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3，4-二甲基邻苯二甲酰亚氨基)丙酸(0.63g，1.25mmol)、Pd(OH)2/C(100mg)和氢气(50psi)制得3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3，4-二甲基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺，所得的3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3，4-二甲基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺为一白色固体(430mg，得率84％)：
mp，197.0-202.5℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，2.35(s，3H，CH3)，
2.56(s，3H，CH3)，3.09(d，J＝7.9Hz，2H，CH2)，3.71(s，3H，CH3)，3.97(q，J＝6.9
Hz，2H，CH2)，5.65(t，J＝7.9Hz，1H，NCH)，6.89(br s，2H，Ar)，7.00(br s，1H，Ar)，
7.59(br s，2H，Ar)，8.78(br s，1H，OH)，10.56(br s，1H，NH)；13C NMR(DMSO-d6)
δ13.22，14.65，19.33，34.21，49.88，55.43，63.72，111.75，112.40，119.62，120.39，
127.76，129.33，131.36，134.71，136.50，145.13，147.62，148.48，166.02，167.32，
168.65；
计算值    (C22H24N2O6+0.3H2O)：C，63.24；H，5.93；N，6.70.
实测值：  C，63.11；H，5.88；N，6.67。

Claims (15)

1.异羟肟酸衍生物，选自以下化合物组成的组：
(a)下式所示化合物其中
R1和R2相互独立地为氢、低级烷基，或R1和R2连接在一起，并和各自所结合的碳原子一起，为未取代的或被1-4个取代基取代的o-亚苯基、o-亚萘基或环己烯-1，2-二基，取代基独立地选自以下基团：硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、C4-6亚环烷基甲基、C3-10亚烷基甲基、2，3-二氢化茚氧基，及卤素；
R3为被1-4个取代基取代的苯基，取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基、3-6个碳原子的环烷氧基，及卤素；
R4为氢、1-10个碳原子的烷基、苯基或苄基；
R4′为氢或1-6个碳原子的烷基；
R5为-CH2-、-CH2-CO-、-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；
N为0、1或2；和
(a)含有可被质子化的氮原子的所述化合物的酸加成盐。
2.如权利要求1所述的异羟肟酸衍生物，其中所述化合物具有如下结构式：
Figure A9880777500031
其中
R4和R4’各自独立地为氢或1-4个碳原子的烷基；
R5为-CH2-、-CH2-CO-或-CO-；
R6和R7各自独立地为硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、3-6个碳原子的环烷氧基，或卤素；
R8、R9、R10和R11各自独立地为氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基，和卤素；及
N为1。
3.如权利要求2所述的异羟肟酸衍生物，其中R8、R9、R10和R11均为卤素、1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基。
4.如权利要求2所述的异羟肟酸衍生物，其中R8、R9、R10和R11中一个为氨基，其余的R8、R9、R10和R11为氢。
5.如权利要求2所述的异羟肟酸衍生物，其中R8、R9、R10和R11中一个为烷基，其余的R8、R9、R10和R11为氢。
6.如权利要求2所述的异羟肟酸衍生物，其中R8、R9、R10和R11为氢。
7.如权利要求1所述的异羟肟酸衍生物，其中所述化合物具有如下结构式：
Figure A9880777500032
其中
R4’为氢或1-4个碳原子的烷基；
R5为C＝O或CH2；
R12和R13各自独立地为1-4个碳原子的烷氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、C4-6亚环烷基甲基、C2-10亚烷基甲基、C6-10二环烷氧基或2，3-二氢化茚基氧基；
R8、R9、R10和R11各自独立地为氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、酰氨基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷基、1-10个碳原子的烷氧基，和卤素。
8.如权利要求7所述的异羟肟酸衍生物，其中R4为氢。
9.如权利要求7所述的异羟肟酸衍生物，其中R8、R9、R10和R11均为氢、卤素、1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的烷氧基。
10.如权利要求7所述的异羟肟酸衍生物，其中R8、R9、R10和R11中一个为氨基、羟基或烷基，其余的R8、R9、R10和R11为氢。
11.如权利要求1所述的异羟肟酸衍生物，其中所述化合物为3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺、N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺、N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺、N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺、N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-硝基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺、N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-甲基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺、3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并〔f〕异氮杂茚-2-基)丙酰胺、N-羟基-3-{3-(2-丙氧基)-4-甲氧基苯基}-3-邻苯二甲酰亚氨基丙酰胺、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3，6-二氟邻苯二甲酰亚氨基)-N-羟基丙酰胺、3-(4-氨基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺、3-(3-氨基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺、3-(3-氨基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺、3-(3-氨基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺、N-羟基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺、N-苄氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺、3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺、3-(3-甲基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺、3-(4-甲基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺、3-(3-羟基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺、3-(4-羟基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺、3-(3-甲基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺、3-(4-甲基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺、3-(3-羟基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺、3-(4-羟基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺、N-羟基-N-甲基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代异二氢氮杂茚基)丙酰胺、3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-乙基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-羟基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(4-羟基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-甲基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺、3-(3-乙酰氨基邻苯二甲酰亚氨基)-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺、3-(4-乙酰氨基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-enzo[e]异氮杂茚-2’-基)丙酰胺、3-(4-叔丁基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺、3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-羟基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e]异氮杂茚-2’-基)丙酰胺、3-(3，4-二甲氧基邻苯二甲酰亚氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3-二甲基氨基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺、3-(6，8-二氧代(2H-1，3-二氧戊环并[4，5-e]异二氢氮杂茚-7-基))-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺，及3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羟基-3-(3，4-二甲基邻苯二甲酰亚氨基)丙酰胺。
12.在哺乳动物体内降低不希望有的TNFα水平的方法，包括对哺乳动物投予有效量的权利要求1所述异羟肟酸衍生物。
13.药物组合物，包含以单剂或多剂给药方案给药时其量足以降低哺乳动物TNFα水平的权利要求1所述异羟肟酸衍生物和载体。
14.药物组合物，包含以单剂或多剂给药方案给药时其量足以抑制哺乳动物基质金属蛋白酶不希望有的水平的权利要求1所述异羟肟酸衍生物和载体。
15.在哺乳动物体内抑制不希望有的基质金属蛋白酶水平的方法，包括对其投予有效量的权利要求1所述异羟肟酸衍生物。
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