CN1244323C - 用于治疗原发性和继发性再狭窄的新的脂肪酸类似物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于制备治疗和/或预防原发性和/或继发性狭窄的药物组合物的具有通式(I):CH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR的新的脂肪酸类似物或其盐、前体药物或复合剂,其中n为1-12的整数,m为0-23的整数,i为奇数、它表示与-COOR相关的位置,Xi相互无关、选自O、S、SO、SO2、Se和CH2,R代表氢或C1-C4烷基,条件是至少Xi之一不是CH2。本发明还进一步涉及本发明所述化合物用于预防和/或治疗由手术性血管损伤和/或平滑肌细胞的病理性增殖、和/或血浆高半胱氨酸的水平升高所致的疾病的应用。
Description
本发明涉及可用于治疗和/或预防原发性和继发性狭窄的新的脂肪酸类似物,而且本发明还涉及所述类似物用于治疗由手术性血管损伤所引起的疾病的应用,特别是本发明涉及与平滑肌细胞增殖相关的疾病。
本发明的背景
已发现许多病理疾病与平滑肌细胞增殖有关。这类疾病包括再狭窄、动脉粥样硬化、冠心病、血栓形成、心肌梗死、中风、平滑肌细胞样瘤例如肠和子宫的平滑肌瘤和平滑肌肉瘤以及子宫肌瘤和子宫纤维瘤。
每年要施行50多万例血管内手术。由于这种侵入性手术一直在不断地增加,每年施行的手术中有30-50%之多由于再狭窄而失败,即形成第二次狭窄。因此,通过使用血管成形术、动脉切除术之类的血管内手术的方法和利用斯坦特固定模和激光技术的方法而减少再狭窄通常被认为是在治疗心血管疾病中增加成功的最重要因素。
在气囊血管成形术如经皮经腔冠状血管成形术(PTCA)中,在患者的腿或臂的动脉做一个小的切口、将一根叫做导管的长中空管插入动脉中。然后将一根粗导线和放了气的气囊管插入导管中、并使用X线造影术将其小心地经患者的血管向前移动。放了气的气囊一直向前直至到达腔的狭窄部位,在这一点医生对气囊进行约60秒一次或多次充气直至气压为约4-6atm。在进行充气时,气囊破裂、斑块断裂且动脉壁中的肌纤维伸长超出了其完全回弹的能力。虽然在此过程中没有斑块被去除,但斑块的断裂和动脉壁的伸长增大了血管腔,由此增加了血流。
伴有这种过程的再狭窄的特征是血小板聚集和粘附、平滑肌细胞增殖、血管腔狭窄、限制性血管舒张和血压升高。有报道动脉的内膜层的平滑肌细胞在这些过程的约2-3天内进入生长循环、并且然后增殖数天(内膜增殖)。
当所报道的在体外抑制平滑肌增殖的化合物在体内应用时,具有不必要的药理副作用。肝素就是这种化合物中的一个例子,据报道它在体外可抑制平滑肌细胞增殖,但在体内使用时具有抑制凝固的潜在不利的副作用。
从前面显然可以看出,在使用抑制剂药物以便有效治疗平滑肌细胞活动和增殖的过程中仍有许多问题需要解决。开发新的组合物或方法以抑制狭窄、再狭窄或由于血管平滑肌细胞的增殖和活动而致的相关疾病例如血管外科术所导致的脉管创伤是极为有益的。
用改性的脂肪酸治疗代表了治疗这类疾病的一种新途径。
EP345,038和PCT/NO95/00195描述了非β可氧化的脂肪酸类似物用于治疗高脂血疾病的应用。
现已发现这些脂肪酸类似物具有较广泛的应用。
而且,我们现在已合成了这些新的脂肪酸类似物并描述了其特征。
在用本发明脂肪酸类似物的喂养实验中,结果表明这些化合物可降低脂肪组织的质量和体重,因此它们是治疗肥胖和超重的有效药物。在本申请人同时待审的申请PCT/N099/00135中对这些结果进行了描述和并提出了专利保护。
我们还证实了脂肪酸类似物是有效的抗糖尿病化合物、对葡萄糖和胰岛素的水平具有很强的作用。在本申请人同时待审的申请PCT/N099/00136中对这些结果进行了描述和并提出了专利保护。
我们已证实本发明化合物抑制继发性狭窄的形成,本申请因此涉及这些化合物用于预防和/或治疗再狭窄的应用。而且,我们已证实这些化合物可抑制平滑肌细胞的增殖和活动,并降低血浆高半胱氨酸的浓度。由此推测该化合物也将具有预防和/治疗原发性狭窄的作用。另外,推测本发明化合物可用于治疗和/或预防动脉粥样硬化、冠心病、血栓形成、心肌梗死、中风和平滑肌细胞样瘤、以及由手术性血管损伤所致的疾病。
本发明的新化合物的特征是对天然脂肪酸进行少量改性。优选硫、硒或氧取代脂肪酸主链中的一个或多个碳。由式I所定义的化合物具有独特的生物组合作用的特性。
对十四烷基硫代乙酸(TTA)和十四烷基硒代乙酸(TSA)进行了最彻底的研究,我们已证实了它们在各种模型动物系统中的一些有益作用。
这些研究已表明TTA具有与天然脂肪酸非常相似的特性,主要区别在于TTA不通过线粒体β氧化系统氧化。但是,已证实本发明化合物的存在可增加其它(非取代的)脂肪酸的β氧化。
给大鼠施用TTA近12周可使单不饱和脂肪酸(主要为油酸)的肝浓度和血浆浓度增加一倍,而多不饱和脂肪酸(主要为亚油酸和DNA)减少了。因此,本发明化合物可使各种组织中的脂类组合物改性。
在治疗期间,给大鼠、小鼠、兔和狗之类的动物饲以中等剂量的TTA使血浆胆固醇和三甘油酯的水平降低了。我们还证实了TSA具有同样的效果,并且已证实在位置5或7用硫取代的本发明化合物可减少β氧化,由此推测这些脂肪酸类似物也可降低三甘油酯和胆固醇的血浆水平。TTA和TSA在这一点的效果远远强于诸如EPA的多不饱和脂肪酸。
本发明的实验数据意外地发现,在口服或局部给予式I化合物的各种模型动物中,血管成形术后的继发性狭窄(再狭窄)的形成明显减少了或得到抑制。这在实验部分实施例3和4中可清楚地得到证实,其中显示:对于给予TTA的动物,血管成形术后数周动脉直径保持不变,而对照组动物的直径明显减少了。这些体内结果清楚地证明这些化合物可有效地预防继发性狭窄的形成。
PTCA后再狭窄形成的作用机制还不完全清楚,但已证实再狭窄损伤时脉管内膜层的平滑肌细胞出现增殖。
我们已证实了本发明化合物可减少平滑肌细胞的生长和活动。平滑肌细胞增殖的增多也与动脉粥样硬化、冠心病、血栓形成、心肌梗死和中风有关。
正常的血管与内皮细胞层排成一行。内皮将局部因子如氧化氮、前列腺素I2和前列环素释放到管壁(壁内释放)再进入血流(管腔内释放)。这些因子维持血管的紧张(脉管舒张)、抑制脉管内表面的凝块形成(血小板粘附和聚集)、抑制单细胞的粘连和趋化性、以及抑制平滑肌细胞迁移和增殖。该方法的结果是,出现血管舒张和血栓溶解、并保持血流。如果内皮机能障碍或被损伤,则会使氧化氮和前列环素的释放减少。可出现无对抗的血小板聚集和粘附,同时由血小板产生的产物直接作用于平滑肌细胞而引起血管收缩。最后结果是血管极易出现血栓形成和血管痉挛。
动脉粥样硬化可在血管内经多年因各种原因而形成。所产生的损伤或斑块可进行性地闭塞血管而阻止重要器官的血流。
在外周和冠状动脉中均可产生所述的血管收缩的生理机制,但在冠状动脉中这些过程的结果更能威胁生命。冠状动脉,属于心脏的动脉,它用氧化的动脉血灌注心肌。它们提供必需的营养并允许代谢废物和气体交换。在患者的整个生命中,这些动脉持续不断地满足血流的需要。伴有内皮损伤的严重近端冠状动脉狭窄可导致环冠状血流减少(“CRF’s”)。在损伤的动脉的血流中这些属于周期性的或间歇性的进行性减少。“CRF’s”的发作与临床急性局部缺血性心脏疾病综合征有关,这种综合征包括不稳定的心绞痛、急性心肌梗死和猝死。共同的病理生理联系是伴有血管痉挛和/或血栓形成的内皮损伤。
因此预期本发明化合物通过其对平滑肌细胞的作用可以对上述疾病产生较好的效果,并且对此要求了专利保护。
如已所述,本发明化合物也具有降脂作用,因此,本发明化合物的给药是选择用于治疗或预防动脉相关疾病的化合物。这些化合物的低毒性使得它们非常适于用作需要治疗的哺乳动物的预防剂,例如预防原发性狭窄的形成。
我们还证实了本发明化合物可降低高半胱氨酸的血浆浓度。高半胱氨酸水平升高被认为是危险因素,它与动脉粥样硬化的发展相关。因此,根据TTA的这种降低高半胱氨酸的作用,预期本发明化合物具有抑制原发性狭窄形成的作用。
本发明的详细说明
本发明公开了非毒性浓度的改性脂肪酸类似物可用于治疗和/或预防狭窄和再狭窄。
我们还证明了本发明化合物可减少平滑肌细胞的增殖和活动,已知平滑肌细胞的增殖是诸如动脉粥样硬化、冠心病、血栓形成、心肌梗死、中风和平滑肌细胞样瘤之类的疾病的病理因素,而且通过使用式(I)化合物治疗和/或预防这些疾病也是本发明的一部分。
本发明涉及具有通式(I):CH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR的脂肪酸类似物或其盐、前体药物和复合剂用于制备治疗和/或预防原发性和/或继发性狭窄的药物组合物的应用:
-其中n为1-12的整数,和
-其中m为0-23的整数,和
-其中i为奇数、它表示与-COOR相关的位置,和
-其中Xi相互无关、选自O、S、SO、SO2、Se和CH2,和
-其中R代表氢或C1-C4烷基,
-条件是至少Xi之一不是CH2。
尤其是,本发明涉及通式I化合物用于治疗和/或预防由手术性血管损伤和/或平滑肌细胞病理性增殖和/或血浆高半胱氨酸水平升高所致的疾病的应用。
本发明的优选实施方案涉及通式I化合物的应用,其中所述的疾病选自:动脉粥样硬化、冠心病、血栓形成、心肌梗死、中风、血管性痴呆和平滑肌细胞样瘤。
本发明的一个优选实施方案是其中m≥13的式I化合物的应用。
本发明目前优选的实施方案包括式I,其中Xi=3是选自由O、S、SO、SO2和Se,且其中Xi=5-25为CH2。
目前本发明代表性的优选化合物是十四烷基硫代乙酸(TTA)和十四烷基硒代乙酸(TSA),即Xi=3是硫和硒。
本发明另一方面涉及预防或治疗哺乳动物的原发性或继发性狭窄的方法,所述的方法包括对需要治疗的哺乳动物施用有效量的具有通式(I):CH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR的脂肪酸类似物或其盐、前体药物或复合剂的步骤:
-其中n为1-12的整数,和
-其中m为0-23的整数,和
-其中i为奇数、它表示与-COOR相关的位置,和
-其中Xi相互无关、选自O、S、SO、SO2、Se和CH2,和
-其中R代表氢或C1-C4烷基,
-条件是至少Xi之一不是CH2。
该治疗包括对需要这种治疗的患者施用在给药期间血液中大体上保持连续的有效浓度。
另外,本发明涉及预防和/或治疗原发性和/或继发性狭窄的药物组合物。优选该药物组合物包括脂肪酸类似物与药学上可接受的载体或赋形剂的混合物。
本发明还涉及式ICH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR的新的脂肪酸类似物或其盐、前体药物或复合剂:
-其中n为1-12的整数,和
-其中m为0-23的整数,和
-其中i为奇数、它表示与-COOR相关的位置,和
-其中Xi相互无关、选自由O、S、SO、SO2、Se和CH2,和
-其中R代表氢或C1-C4烷基,
-条件是至少Xi之一不是CH2。
附图说明
图1表示气囊损伤后6周的对照组动物的髂动脉;
图2表示气囊损伤后6周给予TTA的动物的髂动脉;
图3表示TTA对平滑肌细胞生长的抑制作用。
定义
原发性狭窄
术语狭窄是指任何管道的狭窄,尤其是指心脏瓣膜之一的狭窄。原发性狭窄是指由于疾病如动脉粥样硬化所导致的狭窄形成。
继发性狭窄(再狭窄)
术语《继发性狭窄》或《再狭窄》是指矫正外科术后狭窄的复发,即先前狭窄去除或减少后结构(通常是冠状动脉)的狭窄。
手术性血管损伤
术语手术性血管损伤是指由血管外科术如血管成形术、动脉切除术、斯坦特固定膜的放置(如在血管中)、血栓切除术和移植所导致的疾病。
增殖
本文所用的术语《增殖》意指细胞数增加,即通过细胞的有丝分裂。
本发明化合物的给药方法
作为一种药剂,本发明化合物可以通过任何适合方法直接对哺乳动物给药,包括肠道外、鼻内、口服或通过皮肤吸收的方法。可以将它们局部给药或系统给药。每种试剂的特殊给药途径有赖于例如医疗史。
肠道外给药的例子包括皮下、肌内、静脉内、动脉内和腹膜内给药。
通常认为,每剂量肠道外给药的每种化合物的总药学有效量优选按患者体重计为5mg/kg/天-1000mg/kg/天,尽管如上所述,这将产生许多治疗的自行处理权。对于TTA,一般认为100-500mg/kg/天的剂量为优选,对于TSA,剂量可以是10-100mg/kg/天的范围。
如果连续给药,典型的是本发明化合物每次通过1-4次注射/天或连续皮下注射皮下输注给药,例如使用微型泵。也可采用静脉内袋溶液。选择适当剂量时的关键因素是所得到的结果。
对于肠道外给药,在一个实施方案中,本发明化合物通常是按以下配制:即将每个组份按所需的纯度、可注射形式(溶液、悬浮液或乳剂)的单位剂型与药学上可接受的载体混合,即该载体在其所使用的剂量和浓度时对接受者是无毒的、且与制剂的其它成分是相容的。
一般来说,通过将本发明化合物分别与液体载体或粉碎的固体载体或这两者均匀并紧密地结合来制备这些制剂。然后,如需要,将产品制成所需的制剂。载体优选肠道外载体,更优选是与接受者的血液等渗的溶液。这些载体的例子包括水、盐水、林格式溶液和右旋糖溶液。诸如固定油和油酸乙酯的非水载体、以及脂质体也可用于本发明。
该载体可适当含有少量添加剂,例如增加等渗性和化学稳定性的物质。这些物质在其所使用的剂量和浓度时对接受者是无毒的,包括:缓冲剂,例如磷酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乙酸和其它有机酸或其盐;抗氧化剂,例如抗坏血酸;免疫球蛋白;亲水聚合物,例如聚乙烯吡咯烷酮;氨基酸,例如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或精氨酸;单糖;二糖;和其它碳水化合物,包括纤维素或其衍生物、葡萄糖、甘露糖或糊精;螯合剂,例如EDTA;糖醇,例如甘露糖醇或山梨糖醇;抗衡离子,例如钠;和/或非离子表面活性剂,例如聚山梨酯、泊洛沙姆或PEG。
对于口服药物组合物,可以使用诸如水、明胶、树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、油、聚二醇、矿脂之类的载体物质。这种药物制剂可以是单位剂型形式,并可另外包含其它有治疗价值的物质或常见药物佐剂,例如防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂等等。这些药物制剂可以是常规的液体形式例如片剂、胶囊、糖锭剂、安瓿剂等,可以是常规剂型,例如干安瓿剂和栓剂等。
采用本发明化合物的这种治疗可以不限制饮食或配合饮食限制,例如限定每天的食物或卡路里摄取,这些是个别患者所需要的。
本发明的优选实施方案包括化合物的局部给药。最近,对动脉壁的定向药物传送成为一种治疗血管疾病的新策略,该疾病包括PTCA后的血管再狭窄。这些药物传送系统包括:(1)定向(冠状动脉)药物传送的血管内装置,其包括双气囊导管、多孔气囊导管、微孔气囊导管、通道气囊导管、在斯坦特固定膜导管上的气囊、涂有水凝胶的气囊导管、离子电渗疗法气囊导管和斯坦特固定膜装置;(2)需要外科植入的外膜周和心外膜的药物传送装置,包括药物洗脱聚合物模型和离子电渗疗法修补装置;和(3)药物洗脱微颗粒的壁内注射剂。
另外,本发明化合物可适当与其它对抗或预防狭窄的疗法结合进行给药。
参考下面的实施例可以更全面地理解本发明。但是,不应认为是对本
发明范围的限定。
实验部分
方法和结果
实施例1
化合物的制备和特性描述
a)新化合物的合成
根据有关具有下列改性的3-取代类似物(见下文)的一般描述合成在不同位置具有杂原子的脂肪酸:
烷基-卤被链烷酸(Alcanoic)-卤取代,HS-CHCOOR被烷基-SH取代。
已经对下列脂肪酸类似物进行了制备和特性描述:
化合物 | 反应物 | 熔点(℃) |
十二烷基硫代丁酸 | 4-溴丁酸+十二烷基硫醇 | 54-55 |
癸基硫代己酸 | 6-溴己酸+癸基硫醇 | 50-51 |
辛基硫代辛酸 | 6-溴辛酸+辛基硫醇 | 39-40 |
产品的纯化如下所述。纯度>95%。通过质谱分析验证其结构。
b)3-取代的脂肪酸类似物的合成
根据下列常用方法可制备本发明所用的其中取代基Xi=3是硫原子或硒原子的化合物:
X为硫原子:
本发明所用的硫取代化合物可以根据下面所示的常规方法制备:
按照EP-345,038所述制备硫化合物即十四烷基硫代乙酸(TTA),(CH3-(CH2)13-S-CH2-COOH)。
X为硒原子:
本发明所用的硒取代化合物可以根据下面所示的常规方法制备:
1.
2.
3.
此化合物可通过从乙醇或甲醇的仔细结晶而纯化。
5.
可以通过从乙醚和己烷的结晶来纯化最终化合物,例如当烷基是十四烷基时,CH3-(CH2)13-Se-CH2-COOH(十四烷基硒代乙酸(TSA))。可以通过NMR、IR和分子量测定来全面表述该产物的特性。
在欧洲专利号345,038和国际专利申请号WO97/03663中描述了这些硫和硒化合物、以及其中式1的X为氧(O)、以一氧化硫(SO)和二氧化硫(SO2)的化合物的合成和分离方法。
实施例2
TTA的毒性研究
通过英国Corning Hazleton(欧洲)进行了28天根据GLP原则的狗的毒性研究。口服给予剂量达500mg/kg/天的TTA通常完全能忍受。在给予高剂量的动物中,一些脂类相关参数降低了。这与TTA的药理活性一致。
500mg/kg/天的剂量也使体重减轻了。50或500mg/天/kg的剂量水平没有出现毒性。
英国Covance实验室有限公司进行了诱变活性试验。结论是TTA和TSA没有诱导鼠沙门氏杆菌和大肠杆菌的菌株突变。而且,当在小鼠淋巴瘤细胞和L5178Y中试验时,TTA没有致突变。
在鼠沙门氏杆菌和大肠杆菌中试验的化合物的浓度为3-1000mg/平板(TTA)和2-5000mg/平板(TSA)。在小鼠淋巴瘤细胞、L5178Y中,浓度为2.5-50mg/ml。
在这些试验中没有发现TTA和TSA产生致突变。在培养的中国仓鼠卵巢细胞中对TSA和TTA进行了染色体畸变试验,试验剂量(12-140mg/ml)没有诱导畸变。
因此本发明化合物在这方面作为药物化合物具有潜在作用。
实施例3
预防口服给予TTA的兔的再狭窄
随机给14只任意性别的秘鲁兔(Chbb:CH)补充每天800mg TTA脂肪酸(平均体重3.6±0.09kg)、或者给予安慰剂(平均体重3.5±0.47kg)。
通过口服补充TTA、并每天配合食丸对动物进行3周的预处理,以保证组织中的脂肪酸类似物的聚集。
动物保护和使用伦理委员会批准了该实验方案。
按方法部分所述合成TTA。所有其它化学制剂的商业来源是共同的,且均是试剂级别。
血管成形术方法
进行肌内给予0.5ml芬太尼(0.315mg/ml)和氟阿尼酮(10mg/ml)(Hypnorm_)的术前用药后,腹膜内给予安定4mg/kg将这些兔麻醉,并另外用0.3-0.4ml 1∶1 Hypnorm_和安定的混合物使之保持麻醉,手术过程中通常只需使用一次。
通过用利多卡因(Xylocaine_)局部浸润。皮肤并进行外科切除后,用6F鞘对右侧颈动脉插套管。静脉内给予100U/kg的肝素块。血管成形术前,通过用Berman_导管注射3ml造影剂碘克沙酸(HeXabriX_)进行额面血管造影术。
在每一髂动脉的近端处放置一根2.5mm的血管成形术气囊导管(EXpress_),并在每一动脉的同一部位用2台气囊充气机进行气囊血管成形术,在8和12个大气压下分别过拉伸动脉30秒。将20mm长气囊中部的气囊标记放置在髂骶联合之上,这样可保证气囊放在同一位置。用差示压力计(Encore_26充气装置,Scimed,Boston科技公司)进行充气。
再进行一次与首次血管造影术相同的额面血管造影术,以保证动脉开放。结扎颈动脉并用结扎线闭合皮肤。首次造影期间每天皮下给予丁丙诺啡0.3mg(Temgesic_)和青霉素。
根据上述同样的方法,用碘克沙酸(HeXabrix_)做造影剂,10周后再进行继续血管造影术。此时鞘插在左颈动脉中。进行血管内超声以测量壁厚度和腔直径。血管造影术后,进行剖腹术,用18G输注针对腹主动脉进行插套管。通过左颈动脉中的鞘动脉内给予过量苯巴比妥使动物致死。用下腔静脉中的套管作流出,通过在100mmHg压力下在末梢主动脉中注入2%戊二醛将髂动脉灌注固定15分钟以上。
定量血管造影术
将基线血管造影术(扩张前和扩张后)以及继续的血管造影术的最大浑浊化(opacification)框架用于随后的定量分析。测定扩张前后的动脉直径以及气囊与动脉的比例。确定最小的腔直径、参考直径和狭窄。所有的测定是用数字电子测径器(Sandhill,EC-1型)(12)进行的。放在腹部且在8个大气压下扩张(测定的气囊直径2.5mm)的气囊血管成形术导管(EXpress_)用于校准。结果如表2所示。
表1
血管造影测定
扩张前安慰剂 | TTA | 扩张后安慰剂 | TTA | 对照血管造影术安慰剂 | TTA | |
动脉直径(mm)(Dg) | 1.85±0.20 | 1.91±0.18 | 2.36±0.19 | 2.36±0.19 | 1.08±0.47 | 1.60±0.26 |
参考直径(mm)(Dr) | 1.85±0.20 | 1.91±0.18 | 1.86±0.30 | 1.80±0.17 | 1.96±0.21 | 2.07±0.15 |
扩张/狭窄(Dr-Ds)/Dr | -27.7 | -31.2 | 43.2 | 23.5 | ||
实际增加(mm) | 0.51±0.30 | 0.48±0.22 | ||||
晚期减少 | 1.28±0.49 | 0.76±0.38 | ||||
减少指数 | 3.22±2.27 | 1.53±0.46 |
实际增加:扩张后的最小腔直径(MLD)减去扩张前的动脉直径。晚期减少:扩张后的MLD减去对照血管造影术的MLD。减少指数:用实际得到除以晚期减少。
表中给出的结果清楚地表明扩张术后的动脉直径等于对照组和治疗组。但是,6周后的继续造影术中的结果显示TTA可抑制动脉直径的减少,因此TTA能预防或减少再狭窄的形成。
实施例4
预防小猪的再狭窄-局部施用TTA
已发现各种局部药物传送系统可使药剂与PTCA结合一起局部使用。在此研究中,将20只小猪随机给予安慰剂或使用脂肪酸类似物十四烷基硫代乙酸(TTA)的活性治疗,该治疗通过Transport_multiphorous血管成形术气囊导管进行。此导管具有一包围气囊的套管,药物通过与有多个孔的套管相连的分离腔传送。
对LAD或LCX进行采用过大气囊的冠状气囊血管成形术损伤、然后传送3次0.5ml(0.33mg/ml TTA)活性药物/安慰剂的团块。损伤前后和继续造影术4周后进行前面所述的定量血管造影术。随后将猪处死、用戊二醛灌注固定,并将脉管用于用计算机辅助求积法的组织学分析。对另外两只猪局部施用放射性标记l-14C-TTA,4和6周后确定冠状动脉中有活性药物存在。
造影术前、后和继续造影术(气囊损伤后6周)的腔直径(mm)如表2所示。
表2
PTCA前和后以及继续时的腔直径(mm)
前 | 后 | 继续时 | |
安慰剂 | 2.7 | 3.0 | 1.3 |
TTA治疗 | 2.6 | 3.2 | 2.2 |
与对照组相比,治疗组的最大内膜厚度没有改变。
该结果也可在附图1和2中看到,其中分别显示了对照组动物和施用TTA的动物在气囊损伤后6周的髂动脉。
表3
IVUS(血管内超声)
安慰剂 | TTA | ||
面积mm2 | 0.42±0.086 | 0.61±0.152 | P=0.008 |
最大直径mm | 2.38±0.311 | 2.87±0.408 | P=0.012 |
最小直径mm | 2.25±0.256 | 2.76±0.381 | P=0.005 |
ICUS(冠状动脉内超声)结果与血管造影术数据一致。
组织学:
通过荧光检查、用髂骶结合作为解剖标志将髂动脉的扩张部分定位,并按块解剖。对连续切片进行处理,并将扩张部分包埋在石蜡中。将横切面用苏木精-曙红和Verhoeffvan Gieson染色剂染色。评价所有切片的内膜增殖、内弹性层中断、腔和壁内的血栓以及管面积(数据未显示)。
实施例5
减少平滑肌细朐的增殖
再狭窄损伤可在脉管的内膜层中具有平滑肌细胞过度生长,因此我们试验了TTA对培养的平滑肌细胞的作用。
SMC是从美国典型培养物保藏中心得到的人平滑肌细胞(1999-CRL型)。将SMC细胞置于Ham’s F12培养基中的瓶(75cm2)中培养。接种后24小时,向培养基中加入1∶2.5摩尔比的脂肪酸和BSA,即棕榈酸和TTA的最终浓度为100μM。3天和6天后,将细胞进行胰蛋白酶作用,采用具有计算室的光学显微镜(Leitz Wetzler)确定细胞数量。
图3表示TTA对平滑肌细胞的抑制作用。
对平滑肌细胞增殖的抑制可能是一些有关TTA的再狭窄预防作用的机制之一。
实施例6
TTA降低血浆高半胱氨酸的水平
高半胱氨酸水平升高即高半胱氨酸过多被认为与动脉疾病有关,因此我们测定了给予10天TTA 300mg/kg体重/天的雄性Wistar大鼠的血浆样品的高半胱氨酸的水平。
用全自动荧光测定法测定总血浆高半胱氨酸。用30μl NaBH4/DMSO溶液(6mol/L)还原30μl血浆。1.5分钟后加入20μl乙腈中的荧光试剂单溴胺(monobromobimane)(25mmol/L),其反应3分钟。然后通过注入强阳离子交换柱用HPLC立即对20μl样品进行分析,再通过柱转换成为环己基硅柱。等度洗脱SCX柱,用20mmol/L甲酸盐缓冲液中的线性甲醇梯度洗脱CH柱(17-35%,5分钟)。以4.5分钟保留时间洗脱高半胱氨酸。结果如表4所示。
表4
高半胱氨酸的血浆浓度
血浆浓度(μmol/L) | |
对照(CMC) | 10.6±0.8 |
TTA | 5.4±1.0 |
Claims (17)
1.具有通式(I):CH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR的脂肪酸类似物或其盐在制备治疗和/或预防哺乳动物再狭窄的药物组合物中的应用:
—其中n为1-12的整数,和
—其中m为0-23的整数,和
—其中i为奇数、它表示与-COOR相关的位置,和
—其中Xi相互无关、选自O、S、SO、SO2、Se和CH2,和
—其中R代表氢或C1-C4烷基,
—条件是至少Xi之一不是CH2。
2.根据权利要求1的应用,其中所述的哺乳动物是人。
3.根据权利要求1或2的应用,其中m≥13。
4.根据权利要求1或2的应用,其中Xi=3选自O、S、SO、SO2和Se,和其中Xi=5-25为CH2。
5.根据权利要求4的应用,其中Xi=3是硫。
6.根据权利要求4的应用,其中Xi=3是硒。
7.具有通式(I):CH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR的脂肪酸类似物或其盐在制备治疗和/或预防由手术性血管损伤和/或平滑肌细胞的病理性增殖、和/或血浆高半胱氨酸的水平升高所致的疾病的药物组合物中的应用:
—其中n为1-12的整数,和
—其中m为0-23的整数,和
—其中i为奇数、它表示与-COOR相关的位置,和
其中Xi相互无关、选自O、S、SO、SO2、Se和CH2,和
—R其中代表氢或C1-C4烷基,
—条件是至少Xi之一不是CH2。
8.根据权利要求7的应用,其中m≥13。
9.根据权利要求7的应用,其中Xi=3选自O、S、SO、SO2和Se,和其中Xi-5-25为CH2。
10.根据权利要求9的应用,其中Xi=3是硫。
11.根据权利要求9的应用,其中Xi=3是硒。
12.具有通式(I):CH3-[CH2]m-[Xi-CH2]n-COOR的脂肪酸类似物或其盐在制备治疗手术性血管损伤的药物组合物中的应用:
—其中n为1-12的整数,和
—其中m为0-23的整数,和
—其中i为奇数、它表示与-COOR相关的位置,和
—其中Xi相互无关、选自O、S、SO、SO2、Se和CH2,和
—其中R代表氢或C1-C4烷基,
—条件是至少Xi之一不是CH2。
13.根据权利要求12的应用,其中所述的脂肪酸类似物或其盐用于制备通过提高上述化合物的水平来抑制血管平滑肌细胞的病理性增殖以治疗手术性血管损伤的药物组合物。
14.根据权利要求12的应用,其中所述的脂肪酸类似物或其盐用于制备通过减少或抑制再狭窄来治疗手术性血管损伤的药物组合物。
15.根据权利要求12的应用,其中所述的脂肪酸类似物或其盐用于制备通过由于移植物或移植方法所致的手术性血管损伤的药物组合物。
16.根据权利要求12的应用,其中所述的脂肪酸类似物或其盐用于制备通过由于血管成形术所致的手术性血管损伤的药物组合物。
17.根据权利要求16的方法,其中所述的血管成形术是经皮经腔冠状血管成形术。
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