CN1202152A - 治疗心脏和肾功能不全的新型4－(氧烷氧基苯基)－3－氧哌啶化合物 - Google Patents

治疗心脏和肾功能不全的新型4－(氧烷氧基苯基)－3－氧哌啶化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及下列通式Ⅰ的新的哌啶衍生物,其中R1、R2、R3、R4、Q、X、W、Z、m和n如说明书中所定义。该新的哌啶衍生物可以用作血管紧张肽原酶抑制剂,以用于控制或预防高血压和心机能不全,以及用于治疗青光眼、心梗塞、肾功能不全和再狭窄。

Description

治疗心脏和肾功能不全的新型 4-(氧烷氧基苯基)-3-氧哌啶化合物
本发明涉及新的哌啶衍生物，其制备方法和作为药物的用途。具体地说，本发明涉及新的通式I的哌啶衍生物及其可药用的盐，其中不包括4-(4-氟苯基)-3-(3，4-亚甲二氧基苄氧基)哌啶及其盐酸盐，
其中
R1表示芳基或杂环基；
R2表示苯基、萘基、二氢苊基(acenaphthyl)、环己基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、氧代吡啶基、二嗪基、三唑基、噻吩基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡咯基或呋喃基，上述基团可以被1-3个卤素、羟基、氰基、三氟甲基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、氰基低级烷基、羧基低级烷基、低级链烷酰氧基低级烷基、低级烷氧羰氧基低级烷基、低级烷氧羰基或低级烷氧基取代，或者被低级亚烷二氧基取代，和/或被L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U取代；
L1、L2、L3、L4和L5彼此独立地表示价键、C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、或C2-8亚炔基，或者不存在；
T1、T2、T3和T4彼此独立地表示
(a)价键或不存在，或表示下列基团之一
(b)-CH(OH)-
(c)-CH(OR6)-
(d)-CH(NR5R6)-
(e)-CO-
(f)-CR7R8-
(g)-O-或-NR6-
(h)-S(O)0-2-
(i)-SO2NR6-
(j)-NR6SO2-
(k)-CONR6-
(l)-NR6CO-
(m)-O-CO-
(n)-CO-O-
(o)-O-CO-O-
(p)-O-CO-NR6-
(q)-NR6-CO-NR6-
(r)-NR6-CO-O-
并且由(b)、(d)、(e)和(g)-(r)发出的键与毗邻基团的碳原子连接，当键是由杂原子发出时，与其连接的碳原子是饱和的，并且在(b)-(f)中不能存在多于两个基团，在(g)-(h)中不能存在多于三个基团，在(i)-(r)中不能存在多于一个基团；
R3表示氢、羟基、低级烷氧基或低级链烯氧基；以及
R4表示氢、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、苄基、氧或R4a-Z1-X1-基团，其中R4a表示
(a)H-
(b)低级烷基-
(c)低级链烯基-
(d)羟基低级烷基-
(e)多羟基低级烷基-
(f)低级烷基-O-低级烷基-
(g)芳基-
(h)杂环基-
(i)芳烷基-
(j)杂环烷基-
(k)芳氧烷基-
(l)杂环基氧烷基-
(m)(R5R6)-N(CH2)1-3-
(n)(R5R6)-N-
(o)低级烷基-S(O)0-2-
(p)芳基-S(O)0-2-
(q)杂环基-S(O)0-2-
(r)HO-SO3-或其盐
(s)H2N-C(NH)-NH-
(t)NC-，
并且由(n)-(t)发出的键与毗邻基团的碳原子连接，当键是由杂原子发出时，与其连接的碳原子是饱和的；
Z1表示
(a)价键，不存在或表示下列基团之一
(b)低级亚烷基-
(c)低级亚烯基-
(d)-O-、-N(R11)-、-S(O)0-2-
(e)-CO-
(f)-O-CO-
(g)-O-CO-O-
(h)-O-CO-N(R11)-
(i)-N(R11)-CO-O-
(j)-CO-N(R11)-
(k)-N(R11)-CO-
(l)-N(R11)-CO-N(R11)-
(m)-CH(OR9)-，
并且由(d)和(f)-(m)发出的键与毗邻基团的碳原子连接，当键是由杂原子发出时，与其连接的碳原子是饱和的；
X1表示
(a)一个键，不存在或表示下列基团之一
(b)-O-
(c)-N(R11)-
(d)-S(O)0-2-
(e)-(CH2)1-3-
或者R3与R4一起表示一个键；
R5和R6表示氢、低级烷基、低级链烯基、芳基低级烷基或酰基，或者它们与和其相连的氮原子结合在一起表示5-或6-元杂环，该杂环还可以含有另一个氮原子或氧或硫原子，或者含有SO或SO2基团，并且另一个氮原子可以任意地被低级烷基取代；
R7和R8与和其相连的碳原子结合在一起表示3-7元环，该环还可以含有一个或两个氧原子或硫原子或SO或SO2基团；
R9表示氢、低级烷基、酰基或芳烷基；
R10表示羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷基或氢；
R11表示氢或低级烷基；
U表示氢、低级烷基、环烷基、氰基、任意取代的环烷基、芳基或杂环基；
Q表示亚乙基或者不存在；
X表示价键、氧、硫或-CH-R11、-CHOR9、-O-CO-、-CO-或C＝NOR10-，由氧或硫发出的键与基团Z的饱和碳原子或与R1相连；
W表示氧或硫；
Z表示低级亚烷基、低级亚烯基、羟基低级亚烷基、-O-、-S-、-O-Alk-、-S-Alk-、Alk-O-或Alk-S-，其中Alk表示低级亚烷基；条件是
(a)当Z表示-O-或-S-时，X是-CH-R11-，并且R2含有取代基L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U，或者R4是如上定义的除氢之外的取代基；
(b)当Z表示-O-Alk-或-S-Alk-时，X是-CH-R11-；以及
(c)当X表示一个键时，Z表示低级亚烯基、-Alk-O-或-Alk-S-；
n是1，或者当X表示-O-CO-时，n是0或1；以及
m是0或1。
本文所述术语“低级”是指具有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的基团。例如低级烷基和烷氧基的实例分别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，和相应的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。低级亚烷二氧基优选为亚甲二氧基、亚乙基二氧基和亚丙基二氧基。低级链烷酰基的实例有乙酰基、丙酰基和丁酰基。环烷基是指具有3-6个碳原子的饱和环烃基，即环丙基、环丁基、环戊基和环己基。C1-8亚烷基是例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、四-、五-和六亚甲基；C2-8亚烯基是例如亚乙烯基和亚丙烯基；C2-8亚炔基是例如亚乙炔基。酰基是链烷酰基，优选低级链烷酰基、或芳酰基例如苯甲酰基。芳基是指可以带有一个或多个取代基的单环或多环芳基，例如苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、四氢萘基或取代四氢萘基。芳基上的取代基的实例是低级烷基、三氟甲基、硝基、氨基、低级链烯基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、羟基、卤素、氰基、氨基甲酰基和低级亚烷二氧基，以及任选的卤代-、低级烷基-、低级烷氧基-或二羟基低级烷氨基羰基-取代的苯基、苯氧基、苯硫基、苯基低级烷基或苯基低级烷氧基。芳基上的取代基的其他实例是低级烷氧羰基苯基、羟基低级烷基苯基、苄氧基、吡啶羰基氨基低级烷基、低级链烯氧基、低级烷氧基低级烷氧基、甲氧基苄氧基、羟基苄氧基、苯乙氧基、亚甲二氧基苄氧基、二氧戊环基低级烷氧基、环丙基低级烷氧基、羟基低级烷氧基、氨基甲酰氧基低级烷氧基、吡啶氨基甲酰氧基低级烷氧基、苯甲酰氧基低级烷氧基；以及任选的卤代-、低级烷基-、低级烷氧基-或二羟基低级烷氨基羰基-取代的吡啶基、吡啶氧基、吡啶硫基、吡啶氨基、吡啶基低级烷基、吡啶基低级烷氧基、嘧啶基、嘧啶氧氧、嘧啶硫基、嘧啶氨基、嘧啶基低级烷基、嘧啶基低级烷氧基、噻吩基、噻吩基低级烷基、噻吩基低级烷氧基、呋喃基、呋喃基低级烷基和呋喃基低级烷氧基。
术语杂环基是指具有1-4个氮原子和/或1或2个硫或氧原子的饱和或不饱和单环或双环杂环，它可以被单取代或多取代，尤其是(当该杂环基为不饱和杂环基时)被烷基、羟基、烷氧基、硝基或卤素或如上对芳基定义的取代基的取代基取代，或者(当该杂环基为饱和杂环基时)被烷基或烷氧基取代。杂环基的实例是吡啶基、噻吩基、吡嗪基、三唑基、咪唑基、苯并噻唑基、呋喃基、嘧啶基、吗啉基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基或噻唑基。取代的杂环基的实例是硝基苯并噻唑基、苯基四唑基、苯基噁二唑基、苯基噁二唑基、噻吩基噁二唑基、呋喃基噁二唑基、苄基噁二唑基和苯基噁唑基。饱和杂环基的实例是二氧戊环基、二噁烷基、二硫戊环基、二噻烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-羟基甲基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、3，4-二羟基吡咯烷基、4-羟基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基吗啉基、4，4-二氧硫代吗啉基、4-氧硫代吗啉基、2，6-二甲基吗啉基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代噁唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代-[1，3]噁嗪基和2-氧代四氢嘧啶基等。
对于R1、R4a和R9，芳基、芳酰基和杂环基可以被杂环基烷基、杂环基烷氧基或杂环基烷氧基烷基再取代，所述杂环基烷基、杂环基烷氧基或杂环烷氧基烷基是例如哌啶子基烷基、哌啶子基烷氧基、哌啶子基烷氧基烷基、吗啉代烷基、吗啉代烷氧基、吗啉代烷氧基烷基、哌嗪子基烷基、哌嗪子基烷氧基、哌嗪子基烷氧基烷基或N-甲基哌嗪子基烷基、N-甲基哌嗪子基烷氧基、N-甲基哌嗪子基烷氧基烷基、以及烷氨基烷基、烷氨基烷氧基、烷氨基烷氧基烷基、单-和多羟基-烷基、-烷氧基、-烷氧基烷基和-烷氧基烷氧基、氨基甲酰基烷氧基、低级烷氧基、氨基低级烷氧基、羟基低级烷氧基，或者被-O-CH2CH(OH)CH2NRx基团取代，其中NRx表示一-或二-低级烷氨基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基或N-甲基哌嗪子基。NR5R6表示的5-和6-元杂环的实例是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-羟基甲基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、3，4-二羟基吡咯烷基、4-羟基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基吗啉基、4，4-二氧代硫代吗啉基、4-氧代硫代吗啉基、2，6-二甲基吗啉基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代噁二唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代-[1，3]噁嗪基和2-氧代四氢嘧啶基等。CR7R8表示的3-7元环的实例是环戊基、环己基、环庚基、1，3-二氧戊环基、1，3-二噁烷基、1，3-二硫戊环基和1，3-二噻烷基。术语多羟基烷基是指C1-C7-烷基，它们可以被2-6个羟基取代，例如甘油基、阿糖醇基、山梨糖醇基等。
式I化合物具有至少两个不对称碳原子，因此可以以旋光纯的非对映体、非对映体混合物、非对映外消旋体、或非对映体外消旋体的混合物或以内消旋形式存在。本发明包括所有这些形式。可以按照常规方法分离非对映体混合物、非对映体外消旋体或非对映外消旋体的混合物，例如采用柱层析法、薄层层析法和HPLC法等。
优选的本发明化合物是通式IA化合物
Figure A9619767400291
其中R1-R4、Q、W、X、Z、n和m的定义如上。
进一步优选的式I的化合物包括下式化合物及其可药用的盐，其中不包括4-(4-氟苯基)-3-(3，4-亚甲二氧基苄氧基)哌啶及其盐酸盐
其中
R1表示芳基或杂环基；
R2表示苯基、环己基、被卤素、羟基、氰基、三氟甲基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、氰基低级烷基、羧基低级烷基、低级链烷酰氧基低级烷基、低级烷氧羰氧基低级烷基、低级烷氧羰基、低级烷氧基或低级亚烷二氧基取代或者被L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U取代的苯基或环己基；或萘基或二氢苊基；
L1、L2、L3、L4和L5彼此独立地表示一个键、C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、或C2-8亚炔基，或者不存在；
T1、T2、T3和T4彼此独立地表示
(a)一个键或不存在，或表示下列基团之一
(b)-CH(OH)-
(c)-CH(OR6)-
(d)-CH(NR5R6)-
(e)-CO-
(f)-CR7R8-
(g)-O-或-NR6-
(h)-S(O)0-2-
(i)-SO2NR6-
(j)-NR6SO2-
(k)-CONR6-
(l)-NR6CO-
(m)-O-CO-
(n)-CO-O-
(o)-O-CO-O-
(p)-O-CO-NR6-
并且由(b)、(d)、(e)和(g)-(p)发出的键与毗邻基团的碳原子连接，当键是由杂原子发出时，与其连接的碳原子是饱和的，并且在(b)-(f)中不能存在多于两个基团，在(g)-(h)中不能存在多于三个基团，在(i)-(p)中不能存在多于一个基团；
R3表示氢、羟基、低级烷氧基或低级链烯氧基；
R4表示氢、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基或苄基；
R5和R6表示氢、低级烷基或酰基，或者它们与和其相连的氮原子结合在一起表示5-或6-元杂环，该杂环还可以含有另一个氮原子或氧或硫原子；
R7和R8与和其相连的碳原子结合在一起表示3-7元环，该环还可以含有一个或两个氧原子或硫原子；
U表示氢、低级烷基、环烷基、氰基、芳基或杂环基；
Q表示亚乙基或者不存在；
X表示氧、硫或-CH2-、-CHOR9-或-OCO-，并且R9表示氢、低级烷基、酰基或芳烷基；
W不存在；或者当R3表示氢时，W可以表示氧或硫；并且
Z表示低级亚烷基或不存在。
此外，其中W不存在或者其中Q不存在的那些式I和IA化合物是优选的。X优选为氧、硫或-CO-；Z优选为亚甲基。
优选的R1基团是苯基和被低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤素、羟基、羟基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、环丁基甲氧基低级烷基、低级亚烷二氧基、苯基、苯氧基、低级烷氧羰基苯基、羟基低级烷基苯基、2，3-二羟基丙氨基羰基苯基、苄氧基、苯甲酰基、吡啶基低级烷氧基低级烷基或烟酰氨基低级烷基取代的苯基。
其他优选的R1基团是萘基和被羟基、氧代、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级烷氧基低级烷氧基、二低级基烷基氨基、2，3-二羟基丙氧基、2，3-二羟基丙氧基低级烷氧基、2，3-二甲氧基丙氧基、低级烷氧羰基低级烷氧基、氨基甲酰基低级烷氧基、甲氧基苄氧基、羟基苄氧基、苯乙氧基、亚甲二氧基苄氧基、二氧戊环基低级烷氧基、环丙基低级烷氧基、羟基低级烷氧基、氨基甲酰氧基低级烷氧基、吡啶基氨基甲酰氧基低级烷氧基、吗啉代低级烷氧基、3-吗啉-2-羟基丙氧基、N-甲基哌嗪子基-N-低级烷氧基、苯甲酰氧基低级烷氧基或吡啶甲氧基取代的萘基；四氢萘基或甲基取代的四氢萘基或2，3-二氢化茚基。
同样优选的R1基团是吡啶基、苯并咪唑基、二低级烷氧基嘧啶基或2-和5-苯并[b]噻吩基、6-和7-喹啉基、6-和7-异喹啉基、6-和7-四氢喹啉基、6-和7-四氢异喹啉基、6-喹喔啉基、6-和7-喹唑啉基、以及被羟基、氧代、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级烷氧基低级烷氧基、二低级烷基氨基、2，3-二羟基丙氧基、2，3-二羟基丙氧基低级烷氧基、2，3-二甲氧基丙氧基、低级烷氧羰基低级烷氧基、氨基甲酰基低级烷氧基、甲氧基苄氧基、羟基苄氧基、苯乙氧基、亚甲二氧基苄氧基、二氧戊环基低级烷氧基、环丙基低级烷氧基、羟基低级烷氧基、氨基甲酰氧基低级烷氧基、吡啶基氨基甲酰氧基低级烷氧基、吗啉代低级烷氧基、3-吗啉-2-羟基丙氧基、N-甲基哌嗪子基-N-低级烷氧基、苯甲酰氧基低级烷氧基或吡啶甲氧基取代的6-和7-喹啉基、6-和7-异喹啉基、6-和7-四氢喹啉基、6-和7-四氢异喹啉基、6-喹喔啉基或6-和7-喹唑啉基。
优选的R2u基团是苯基和被卤素、羟基、氰基、三氟甲基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、氰基低级烷基、羧基低级烷基、低级链烷酰氧基低级烷基、低级烷氧羰氧基低级烷基、低级烷氧羰基、低级烷氧基或低级亚烷二氧基取代的苯基。
同样优选的R2基团是被L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U取代的苯基，其中L1和L2优选不存在或者是C1-8亚烷基，L3不存在，并且U表示氢、低级烷基、环低级烷基、苯基，被低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级亚烷二氧基、卤素、苯甲酰基低级烷基、卤代低级烷基、低级链烷酰氧基或羟基取代的苯基；或者萘基；或者吡啶基、噻吩基、吡嗪基、三唑基、咪唑基、苯基噁二唑基、噻吩基噁二唑基、呋喃基噁二唑基、苯基噁唑基、苯并噻唑基、呋喃基、嘧啶基、硝基苯并噻唑基、苯基四唑基或吗啉基。
在T1-T4基团中，(a)-(c)、(e)-(h)、(m)和(n)的含义是优选的。
特别优选的R2基团是苯基或被下列基团取代的苯基
2-苯并噻唑基硫基低级烷基，
2-苄氧基-3-甲氧基丙氧基，
2-苯甲酰氧基-3-甲氧基丙氧基，
2，3-二羟基丙氧基，
2-羟基-3-苄基氨基丙氧基，
2-羟基-3-苯氧基丙氧基，
2-羟基-3-苯硫基丙氧基，
2-甲氧基-3-苯氧基丙氧基，
2-甲氧基-3-苄氧基丙氧基，
2-甲基-3-氟苯基丁酰氧基低级烷氧基，
2-低级链烯氧基-4-苯基丁基，
3，4，5-三甲氧基苯基噁二唑基低级烷氧基，
6-硝基-2-苯并噻唑基硫基低级烷基，
苯甲酰氨基低级烷氧基，
苯甲酰氨基低级烷基，
苯甲酰基低级烷氧基及其缩酮，
苯甲酰基低级烷基及其缩酮，
苯甲酰基低级烷基氨基羰基低级烷基，
苯甲酰基低级烷氧羰基低级烷基，
苯甲酰基低级烷氨基羰基，
苯甲酰氧基，
苯甲酰氧基低级烷基苯甲酰氧基低级烷氧基，
苯甲酰氧基低级烷氧基，
苯甲酰氧基低级烷基，
苯并噻唑硫基低级烷氧基，
苯并噻唑硫基低级烷基，
苄基氨基甲酰基低级烷氧基，
苄氧基低级烷基羰氧基低级烷基，
苄氧基低级烷氧基，
苄硫基低级烷氧基，
氨基甲酰氧基低级烷氧基，
氨基甲酰氧基低级烷基，
羧基低级烷氧基，
羧基低级烷基，
氰基，
氰基低级烷氧基，
氰基低级烷基，
氰基苯基低级烷氧基，
环己基羰氧基低级烷基，
环丙基羰氧基低级烷基，
环丙氧基苄氧基低级烷氧基，
二氧戊环基低级烷氧基，
呋喃基噁二唑基低级烷氧基，
呋喃甲酰氧基低级烷氧基，
卤代苯氧基低级烷基，
卤代苯甲酰基低级烷氧基，
卤代苯甲酰氧基低级烷基，
卤代苯甲酰氧基低级烷氧基，
卤代苄氧基低级烷氧基，
卤素，
卤代低级烷基，
卤代苯氧基，
卤代苯基噁二唑基低级烷氧基，
羟基，
羟基苯甲酰氧基低级烷基，
羟基苄氧基低级烷氧基，
羟基低级烷氧基，
羟基低级烷基，
咪唑基羰氧基低级烷基，
甲氧基苯甲酰基低级烷基，
甲氧基苄氧基低级烷氧基，
亚甲二氧基苯甲酰基低级烷氧基，
吗啉代低级烷氧基，
吗啉代羰氧基低级烷氧基，
吗啉代羰氧基低级烷基，
N-甲氨基苯基羰氧基低级烷基，
N-甲基吡咯烷基羰氧基低级烷氧基，
N-低级烷基苯甲酰氨基低级烷基，
萘基低级烷氧基，
烟酰氧基低级烷氧基，
烟酰氧基低级烷基，
低级链烷酰氧基苯甲酰氧基低级烷基，
低级链烷酰氧基低级烷氧基，
低级链烷酰氧基低级烷基，
低级链烯基苄氧基低级烷氧基，
低级链烯氧基，
低级链烯氧基苄氧基低级烷氧基，
低级烷氧基，
低级烷氧基苯甲酰氧基低级烷基，
低级烷氧基羰基，
低级烷氧基低级烷基，
低级烷氧基苯甲酰氨基低级烷基，
低级烷氧基苄基羰氧基低级烷基，
低级烷氧基苄氧基低级烷氧基，
低级烷氧基苄硫基低级烷氧基，
低级烷氧羰基，
低级烷氧羰基低级烷氧基，
低级烷氧羰基低级烷基，
低级烷氧基苯基噁二唑基低级烷氧基，
低级烷基，
低级烷基苄氧基低级烷氧基，
低级亚烷二氧基，
低级亚烷二氧基苄氧基低级烷氧基，
低级烷基磺酰基苯甲酰基低级烷氧基，
低级烷硫基苯甲酰氧基低级烷氧基，
低级烷硫基苄氧基低级烷氧基，
苯甲酰氧基苄基低级烷氧基，
羟基苄基低级烷氧基，
低级烷氧基苄基低级烷氧基，
低级烷氧基苄基羰氧基烷氧基，
苯氧基苄氧基低级烷氧基，
苯氧羰基低级烷基，
苯氧基低级链烯氧基，
苯氧基低级链炔氧基，
苯基低级链烷酰氨基低级烷基，
苯基低级链烯氧基，
苯基低级烷氧基，
苯基低级烷基，
苯基低级烷氨基羰基，
苯氧基低级烷基羰基低级烷氧基，
苯基低级烷氨基羰基低级烷基，
苯基氨基羰氧基低级烷氧基，
苯基氨基羰氧基低级烷基，
苯基羟基低级烷基，
苯基噁二唑基低级烷氧基，
苯基噁二唑基低级烷氧基，
苯基噁二唑基低级烷基，
苯基噁唑基低级烷氧基，
苯氧基低级烷氧基，
苯基氨基磺酰基低级烷基，
苯基亚磺酰基低级烷基，
苯基磺酰基低级烷氧基，
苯基磺酰基低级烷基，
苯基四唑基硫代低级烷基，
苯基硫代低级烷氧基，
苯基硫代低级烷基，
吡嗪基羰氧基低级烷基，
吡啶基氨基羰氧基低级烷氧基，
吡啶基氨基羰氧基低级烷基，
吡啶基氨基甲酰氧基，
吡啶基低级烷氧基低级烷氧基，
吡啶基低级烷氧基低级烷基，
吡啶基噁二唑基低级烷氧基，
吡啶基硫基低级烷基，
嘧啶氧基低级烷氧基，
嘧啶基硫代低级烷基，
噻吩甲酰氧基低级烷氧基，
噻吩甲酰氧基低级烷基，
噻吩基噁二唑基低级烷氧基，
三唑基低级烷氧基，
三氟甲基苄氧基低级烷氧基，或
三氟甲基。
优选的R4基团是：
2-氧代咪唑烷-1-基低级烷基，
4-羟基哌啶-1-基低级烷氧基，
4-羟基哌啶-1-基低级烷氧基低级烷基，
4-甲基哌嗪-1-基低级烷氧基，
4-甲基哌嗪-1-基低级烷氧基低级烷基，
4-甲基哌嗪-1-基低级烷基氨基甲酰氧基低级烷基，
1，2，4-三唑基低级烷基，
氨基，
氨基低级烷基，
氨基低级烷氨基，
氨基低级烷氨基低级烷基，
氨基低级烷氧基，
氨基低级烷氧基低级烷基，
氨基羰氧基低级烷基，
苄氧基或被低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、三氟甲氧基、低级烷硫基、羟基或卤素取代的苄氧基，
苄氧基低级烷基或被低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基或卤素取代的苄氧基低级烷基，
氨基甲酰氧基低级烷基，
氰基低级烷基，
二低级烷基氨基，
二低级烷基氨基低级烷基，
二低级烷基氨基低级烷基-(N-低级烷基)氨基低级烷基，
二低级烷基氨基低级烷氨基，
二低级烷基氨基低级烷氨基低级烷基，
二低级烷基氨基低级烷氧基，
二低级烷基氨基低级烷氧基低级烷基，
二羟基低级烷氧基，
二羟基低级烷氧基低级烷基，
二羟基低级烷氨基，
二羟基低级烷氨基低级烷基，
胍基低级烷氧基低级烷基，
胍基低级烷基，
羟基，
羟基低级烷基，
硫氧基低级烷基，
羟基低级烷氧基，
羟基低级烷氧基低级烷基，
吗啉-4-基低级烷氧基，
吗啉-4-基低级烷氧基低级烷基，
吗啉-4-基低级烷基氨基甲酰氧基低级烷基，
萘基烷氧基或被低级烷氧基取代的萘基烷氧基，
低级烷氧基，
低级烷氧基低级烷氧基，
低级烷氧基低级烷氧基低级烷基，
低级烷氧基低级烷基，
低级烷基，
低级烷基磺酰氨基低级烷基，
苯氧基低级烷基或被低级烷基、低级烷氧基取代的苯氧基低级烷基，
苯硫基低级烷基或被低级烷基、低级烷氧基取代的苯硫基低级烷基，
哌嗪-4-基低级烷氧基，
哌嗪-4-基低级烷氧基低级烷基，
哌啶-1-基低级烷基氨基甲酰氧基低级烷基，
哌啶-4-基低级烷氧基，
哌啶-4-基低级烷氧基低级烷基，
吡啶基低级烷氧基，
吡啶基低级烷氧基烷基，
吡啶硫基低级烷基，
嘧啶氧基低级烷基或被低级烷氧基取代的嘧啶氧基低级烷基，
四唑基低级烷基，
三氟甲磺酰氨基低级烷基，或
氢。
其他优选的式I化合物是：其中R2表示环己基或苯甲酰氧基甲基环己基的式I化合物；其中R2表示萘基、四氢萘基或二氢苊基的式I化合物；其中R2表示吡啶基或氧代吡啶基，或者被3H-2-硫代苯并噻唑基、低级烷氧基苯基低级烷氧基低级烷氧基、苯基低级烷氧基低级烷氧基、苯基低级烷基、环己基低级烷氧基、苯氧基低级烷基或苯基低级烷氧基低级烷基取代的吡啶基或氧代吡啶基的式I化合物；其中R2表示嘧啶基或被苯并二噁烷基低级烷氧基、联苯氧基、联苯基低级烷氧基、环己基低级烷氧基、环己氧基低级烷氧基、卤代苯基低级烷氧基、卤代苯基噁二唑基低级烷氧基、2，3-二氢化茚基低级烷氧基、萘基低级烷氧基、苯基低级烷基、N-低级烷基苯基低级烷氧基低级烷氨基、N-低级烷基苯基低级烷氨基、低级烷硫基、低级烷氧基、低级烷氧基苯基低级烷氧基低级烷氧基、低级烷氧基苯基低级烷氨基、卤代苯基低级烷氨基、卤代苯氧基低级烷氧基、低级烷基吡啶基低级烷氧基、苯基低级烷氧基低级烷氧基、苯基低级烷氧基低级烷硫基、苯基低级烷氧基低级烷氨基、苯氧基苯基低级烷氧基、苯氧基苯氧基、苯基低级链炔氧基、低级烷氧基苯基低级烷氧基低级烷氧基、苯硫基低级烷氧基、苯基噁唑基低级烷氧基、苯基低级链烯氧基、苯基低级烷氨基、苯基吡啶基低级烷氧基或苯基吡啶基低级烷氨基取代的嘧啶基的式I化合物；以及其中R2表示卤代苯甲酰氧基低级烷基三唑基、苯基低级烷氧基低级烷基三唑基或苯基低级烷氧基低级烷氧基低级烷基三唑基的式I化合物。
特别优选的是下列化合物：
4-[2-[7-[(3R，4R)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-氧基甲基]萘-2-氧基]乙基]吗啉，
(R)-3-[7-[(3R，4R)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-氧基甲基]萘-2-氧基]丙-1，2-二醇，
(S)-3-[7-[(3R，4R)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-氧基甲基]萘-2-氧基]丙-1，2-二醇，
(R)-3-[2-[7-[(3R，4R)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-氧基甲基]萘-2-氧基]乙氧基]丙-1，2-二醇，
(S)-3-[2-[7-[(3R，4R)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-氧基甲基]萘-2-氧基]乙氧基]丙-1，2-二醇，
1-[2-[7-[(3R，4R)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-氧基甲基]萘-2-氧基]乙基]-4-甲基哌嗪，
1-[(3R，4S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基]-2-萘-2-基乙酮，
(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(i，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基]哌啶-5-醇，
(3R，4R)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[7-[(R)-2，3-二羟基丙氧基甲基]萘-2-基甲氧基]哌啶，
(3R，4R)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[7-[(S)-2，3-二羟基丙氧基甲基]萘-2-基甲氧基]哌啶，
(3R，4R)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[6-[(R)-2，3-二羟基丙氧基甲基]萘-2-基甲氧基]哌啶，
(3R，4R)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[6-[(S)-2，3-二羟基丙氧基甲基]萘-2-基甲氧基]哌啶，
4-[(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-5-氧基]丁-1-醇，
3-[(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-5-氧基]丙-1-醇，
1-{2-[(3R，4R，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-5-氧基]乙基}-4-甲基哌嗪，
(3R，4R，5R)-4-[2-[4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-3-基甲氧基]乙基]吗啉，
(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-甲氧基苄氧基)哌啶-5-醇，
(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-甲氧基苄氧基)哌啶，
(3S，4R，5R)-4-[2-[4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-3-基甲氧基]乙基]吗啉，
(3S，4R，5R)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-甲氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶，
[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲酸(3S，4R，5R)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-3-基甲酯，
(3S，4R，5R)-4-[4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-3-基甲基硫烷基]吡啶，
2-(4-环己基丁氧基)-5-[(3R，4R)-3-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]嘧啶，
(3′R，4′R)-6-(3-环己基丙氧基)-3′-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢[3，4′]联吡啶，
(3S，4R，5R)-[4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-3-基]甲醇，
(3S，4R，5R)-N-[4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-3-基甲基]-N，N′，N′-三甲基乙烷-1，2-二胺，
(3S，4R，5R)-[4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-3-基甲基]-二乙基胺，
1-[(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(2-吗啉-4-基乙氧基甲基)哌啶-3-基]-2-萘-2-基乙酮，
(3R，4R)-3-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙氧基]苯基]哌啶，
(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(3，4，5-三甲氧基苄氧基)哌啶，
(3R，4R，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶，
(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)哌啶，
2-(7-{(3R，4R)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-氧基甲基}萘-2-基甲氧基)乙醇，
7-{(3R，4R)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-氧基甲基}萘-2-基甲氧基)-二甲基胺，
(3R，4R)-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶，
(3′R，4′R)-3′-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基)-6-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢[3，4′]联吡啶，
(3R，4R)-3-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基]哌啶，
(3S，4R，5R)-1-[4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-3-基甲基]咪唑烷-2-酮，
(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基]-3-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基甲氧基)哌啶，
(3R，4R)-3-(异喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙氧基]苯基]哌啶，
(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙氧基]苯基]-3-(1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基)哌啶，
1-[2-[7-[(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]哌啶-3-氧基甲基]萘-2-氧基]乙基]-4-甲基哌嗪，
1-[2-[7-[(3R，4S，5S)-5-羟基-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]哌啶-3-氧基甲基]萘-2-氧基]乙基]-4-甲基哌嗪，
(3R，4S，5S)-3-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基]哌啶-5-醇，
(3R，4R，5S)-3-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-5-(1H-四唑-5-基甲基)哌啶，和
(3′S，4′S)-3′-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基)-4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢[1，4′]联吡啶-2-酮。
术语“可药用的盐”包括与无机酸或有机酸的盐，所述无机酸或有机酸是例如盐酸、氢溴酸、硝基、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸和对甲苯磺酸等。
按照本发明，通过裂解式II化合物的保护基，可以制备式I化合物，
其中P1表示保护基，其他符号的含义如权利要求1所定义，并且R1、R2和R4上可能存在的羟基可以以被保护的形式存在，
如果需要，可以改变所得式I化合物中的活性官能团和/或将式I化合物转化为其可药用盐，其中不包括制备4-(4-氟苯基)-3-(3，4-亚甲二氧基苄氧基)哌啶及其盐酸盐。
可以按照本身已知的方式裂解保护基P1和可能存在的羟基保护基。保护基P1是常用的氨基保护基，例如叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙烯氧羰基、烷基甲硅烷基烷氧羰基如2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基和三氯乙氧羰基。羟基保护基的实例是醚保护基例如四氢吡喃基、烯丙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、三苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基或酯保护基如乙酰基。
通过酸解或碱性水解、通过氢解、通过还原法或者用路易斯酸将这些保护基裂解。优选用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等在惰性溶剂或惰性溶剂混合物中的溶液进行酸解。合适的溶剂是醇如甲醇或乙醇，醚如四氢呋喃或二噁烷、氯化烃如二氯甲烷等。可以用碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐如氢氧化钾或氢氧化钠或碳酸钾或碳酸钠、有机胺如哌啶等进行碱性水解。上述酸解中所述的惰性有机溶剂可以用作增溶剂。酸解和碱性水解的反应温度可以在0℃至回流温度之间，优选在约0℃至室温之间进行反应。通常在惰性溶剂存在或不存在下，用盐酸、氯化氢、三氟乙酸或甲酸裂解叔丁氧羰基。此外，可以在惰性溶剂、优选在二氯甲烷存在下，用无水溴化锌裂解叔丁氧羰基。优选用在冰醋酸中的锌进行还原，裂解三氯乙氧羰基。反应温度在0℃-40℃，优选在室温进行反应。在惰性溶剂如乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃存在下，用氟离子裂解2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基，优选在约0℃至约室温，用在四氢呋喃中的四丁基铵裂解2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基。
式II化合物是新的，并且也是本发明的主题。式II化合物的制备详细描述于下文反应方案1-15和实施例中。反应方案1
Figure A9619767400451
按照反应方案1，采用本身已知的方法，通过将通式1的化合物与有机金属衍生物、优选锂或镁衍生物反应，由通式2化合物制备通式3化合物
其中Ra表示氢或在反应条件下为惰性的取代基，或者其中的反应活性基团以被保护的形式存在。优选的是，使用其中Ra表示卤素、低级烷氧基或苄氧基的化合物2，并且在反应顺序的适当后期阶段用这些取代基合成另一种所需的取代基。
按照本身已知的方法，例如在于反应条件下是惰性的溶剂如醚中，在约-78℃和75℃之间的温度下与有机金属化合物反应。可以在酸或另一种水裂解试剂存在下，任选地在碱存在下，在有机溶剂中制备通式6化合物。可以使用的酸是例如盐酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸，可以使用的水裂解试剂是例如在吡啶中的三氯氧磷。反应温度为0-120℃；可以使用的溶剂是例如甲苯、二甲基甲酰胺或醇。
通过在惰性溶剂例如二噁烷、二甲氧基乙烷或二甲基甲酰胺中，在室温至150℃的温度范围内，由通式4化合物(其中Tf是活化基团如三氟甲磺酰基(triflate)与有机金属化合物、特别是通式5(其中R是低级烷基，例如丁基)的锡衍生物反应，直接制备通式6化合物，或者用合适的催化剂例如四-三苯基膦钯，与相应的芳基硼酸衍生物反应直接制备通式6化合物。
通过进行硼氢化反应，并且随后进行碱性氧化处理，由通式6化合物直接制备通式7化合物。可以按照本身已知的方法，例如在于反应条件下是惰性的溶剂例如醚如1，2-二甲氧基乙烷中，在约0℃至70℃的温度范围之间，用含二硼烷或释放二硼烷的试剂如在四氢呋喃中的硼烷或硼氢化钠与乙醚合三氟化硼的混合物进行硼氢化反应。在约室温至120℃的温度之间，通过与碱例如氢氧化钾和氧化剂例如过氧化氢反应，将所形成的中间体碳硼烷(carboboranes)转化为通式7的仲醇。
通过用产生R1基团的化合物进行烷基化，可以由通式7化合物制备通式8化合物，其中Ra是卤素、氰基、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基或低级亚烷二氧基。按照本身已知的方法，例如在于反应条件下是惰性的溶剂例如：醚如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷或二甲基甲酰胺中，使用形成醇盐的碱助剂例如氢化钠，在约0℃至40℃的温度范围内，用卤化物、优选氯化物或溴化物，或使用磺酸酯例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯作为产生R1基团的化合物，将仲醇烷基化。通过烷基芳基醚裂解，可以将其中Ra是低级烷氧基的式7化合物转化为通式9化合物。按照本身已知的方法，优选由其中Ra是甲氧基的化合物开始，将烷基芳基醚与无机酸如氢溴酸或氢碘酸反应，或者优选与路易斯酸如三氯化硼或三溴化硼在于反应条件下是惰性的溶剂如卤代烃中、在约-10℃至室温的温度范围内进行反应，进行醚的裂解。
通式9的化合物可以用作制备通式10化合物(其中Rb是-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-U，T1是氧、(m)、(n)或(p)，并且L2，3，4、T2，3，4和U可以具有前述的含义)的原料。基团-L2-T2-L3-T3-L4-T4-U的连接可以选择性地通过与各基团的衍生物反应，引入带有合适离去基团的基团而完成，当然，也可以分步建立所需的基团。按照本身已知的烷基化或酰基化方法，在碱例如碳酸钾存在下与酚醇进行选择性键合。烷基化试剂可以是氯化物、溴化物、碘化物、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯。在于反应条件下是惰性的溶剂例如醚如四氢呋喃或芳烃如甲苯、吡啶，丙酮或甲乙酮中，在约0℃至100℃的温度范围内进行该反应。合适的酰基化试剂是活化的衍生物，例如任意活化的酯、酰卤、酸酐或混合酸酐。在于反应条件下是惰性的溶剂例如醚如四氢呋喃，芳烃如甲苯，氯代烃如二氯甲烷或氯仿等溶剂中，在约0℃至50℃的温度范围内进行该反应。
除了离去基团之外，所引入的基团中的反应性基团如酮基或羟基优选以适当的被保护形式存在，例如以缩醛、酯、氨基甲酸酯、甲硅烷基衍生物等形式存在。将这些保护基裂解之后，可以继续分步合成-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-U基团。所得到的在哌啶环上含有羟基的化合物可以按上述将7转化至8所述的方法进行烷基化。反应方案2
按照反应方案2，可以采用本身已知的方法，通过用一氧化碳、氰化物、胺或以下通式的化合物进行钯催化的偶合，由通式11化合物(其中Rc是氯、溴、碘和活化衍生物形式的羟基例如三氟甲磺酸酯，并且R15是氢或在反应条件下为惰性的基团)制备式12-16化合物
H2C＝CH-R19    或      HC≡C-R19
其中R19是-COOR16、-CN或-OR20。
作为钯催化剂，可以使用就地制备的配合物，例如由PdCl2(CH3CN)2或Pd(OAc)2与1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁、1，3-二(二苯基膦基)丙烷或三(邻甲苯基)膦。可以将所得化合物中的基团-HC＝CH-R19或-C≡C-R19衍生化，以进一步分步合成取代基L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-U。可以将C≡C三键转化为双键，后者可转化为单键。可以将氰基转化为酰胺、醛、酸、酯或胺。可以将其中R17，18＝苄基的式13化合物脱苄基，并将所得仲氨基或伯氨基用于进一步衍生。可以按照本身已知的方法进行反应方案3-9中以非限定方式表示的所有这些转化或衍生化。反应方案3
按照反应方案3，可以通过通式11化合物与一氧化碳借助钯催化剂反应，由通式12化合物制备通式17-22化合物。反应方案4
Figure A9619767400521
按照反应方案4，可以通过通式11化合物与丙烯酸酯借助钯催化剂反应，由通式23化合物制备通式24-29化合物。反应方案5
Figure A9619767400541
按照反应方案5，可以通过通式11化合物与丙烯腈借助钯催化剂反应，由通式30化合物制备通式31-34化合物。反应方案6
按照反应方案6，可以通过通式11化合物与乙烯基醚借助钯催化剂反应，由通式35化合物制备通式36-40化合物。
通式41的哌啶酮可以用作合成与对哌啶酮1所述类似的哌啶衍生物I。可以按照与A.H.Beckett等在Journal of Medicinal and PharmaceuticalChemistry Vol1(1)，37-58(1959)中所述类似的方法制备这些化合物。通过通式42的丙酸衍生物的分子内闭环，可以制备通式41的哌啶酮，
Figure A9619767400571
其中R4如上所定义，或者表示在反应条件下为惰性的或者其中的反应活性基团为适当被保护形式的取代基。优选的是，选择R4基团，使其可以在反应步骤的适当后期阶段任意地解释(construe)另一种所需的取代基。P1的含义是甲基或苄基。在碱例如醇钠、氢化钠或钠在二甲苯中的分散体进行闭环。然后，用盐酸将所得的通式43或44化合物脱烷酯基，
Figure A9619767400572
得到通式41化合物。
还可以按照与A.H.Beckett等所述(如上)类似的方法，采用溴化烯丙基二甲基苯铵或溴化苄基二甲基苯铵，通过直接将通式45化合物的钠盐C-烷基化，
Figure A9619767400581
直接制备其中R4是烯丙基或苄基的通式43衍生物。
还可以按照与E.Jaeger和J.H.Biel在J.Org.Chem.30(3)，740-744(1965)中所述类似的方法，通过将通式45化合物还原成二醇，在伯醇上引入适当的保护基例如三苯甲基，并且将所得仲醇氧化，制备其中R4是羟甲基(其中的羟基被适当保护)的通式41衍生物。
此外，按照与K.Willcocks等在Journal of Labelled Compounds andRadiopharmaceuticals Vol.XXXIII，No.8，783-794(1993)中所述类似的方法，通过将通式6化合物羟甲基化，可以制备通式46衍生物。
通过环氧化作用，可以由通式47化合物制备其中R3为氢并且W为氧或硫的通式II化合物。
可以按照M.Ferles和M.Jankovsky在Coll.Czechoslov.Chem.Commun.Vol，35，2802-2809(1970)所述的方法制备通式47化合物。然后按照R.Paioni在德国专利公开2738477中所述的方法，通过与合适的硫代酚盐和酚盐反应，将环氧化物开环。可以如上所述进一步合成式II化合物。反应方案7
Figure A9619767400591
可以按照反应方案7，采用以下方法由通式46化合物制备通式51化合物：首先将双键还原，得到通式48化合物，用复合氢化物，如氢化铝锂(J.M.Lundbeck等，欧洲专利申请EP0374674)或二氢化-二-(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠，在于反应条件下为惰性的溶剂如四氢呋喃、二噁烷或甲苯中，在室温至110℃的温度之间还原；或者采用催化剂、用氢将双键氢化。然后按照A.J.Mancuso和D.Swern在Synthesis 1981，165中所述的方法，通过常规氧化方法，例如使用草酰氯和二甲基亚砜，将通式48化合物转化为相应的通式49的醛。
在于反应条件下为惰性的溶剂例如醚如四氢呋喃或二噁烷中，在-80℃至室温之间，将格氏试剂或锂化合物与通式49的醛缩合，得到通式50化合物，按照已知的方法，将通式50的化合物转化为相应的通式51的酯或醚化合物。
反应方案8
Figure A9619767400601
按照反应方案8可以如下制备通式54化合物：在于反应条件下为惰性的溶剂如氯仿或二氯甲烷中，使用缓冲盐如磷酸氢二钠，在0℃至50℃，将通式1化合物溴化，首先形成通式52化合物，在溶剂如丙酮、乙腈或二甲基甲酰胺中，在室温至100℃的温度之间，将通式52化合物与硫醇的碱金属盐反应，得到通式53化合物。在溶剂例如醚如四氢呋喃或二噁烷中，在-80℃至室温之间，用格氏试剂或锂化合物将通式53化合物缩合，得到通式54化合物。反应方案9
按照反应方案9可以如下制备通式56化合物：将通式6化合物二羟基化，得到通式55化合物。按照上述已知的方法，将所得化合物烷基化，得到通式56化合物。可以按照本身已知的方法，例如在于反应条件下为惰性的溶剂如丙酮或叔丁醇中，在0℃至50℃的温度范围内，优选在室温下，用羟基化试剂例如四氧化锇与过氧化氢的混合物进行二羟基化反应。
此外，如上所述，可以将反应方案2-9制备的化合物用作进一步合成取代基-L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-U的原料，该取代基任意地存在于R2中。
另外，可以按照反应方案1-9中所述的方法以及前文所述的方法和实施例中更详细描述的方法，制备其中存在亚乙基桥Q的通式II化合物。
尤其是，可以按照M.Lounasmaa和C.J.Johansson在TetrahedronLetters，No.29，2509(1974)中或O.Kovacs等在Helv.Chim.Acta Vol.XXXVII，802(1954)中所述的方法，制备用作原料的通式57的托品酮。
按照O.Kovacs等在Helv.Chim.Acta Vol.XXXVII，802(1954)中所述的方法，可以如下制备通式57的衍生物：将通式58化合物还原成二醇，在伯醇中引入合适的保护基，例如三苯甲基，并将所得仲醇氧化。其中R4如上所定义，或者是在反应条件下为惰性的或者其中的反应活性基团为被保护形式的取代基，优选的是，选择那些基团，使其可以任意地在反应步骤的适当后期阶段形成另一种所需的取代基。
Figure A9619767400622
此外，按照与K.Willcocks等在Journal of Labelled Compounds andRadiopharmaceuticals Vol.XXXIII，No.8，783-794(1993)中所述类似的方法，通过将通式60化合物羟甲基化，可以制备通式59中R4为羟甲基的衍生物。
再者，按照文献中已知的方法，有可能通过与琥珀醛和胺反应，由相应的取代丙酮二羧酸衍生物，可以制备通式57的相应的托品酮衍生物。可以按照I.Ito和S.I.Nagai在Chem.Pharm.Bull.22(9)2131(1974)中或者T.Arslan和S.A.Benner在J.Org.Chem.58，2260(1993)中所述的方法制备用作原料的丙酮二羧酸衍生物。反应方案10
Figure A9619767400631
在反应方案10中给出了4-芳基哌啶(在3位和5位被O或N原子取代)的一种可能的合成路线。由烯6制备通式LXI的环氧乙烷化合物，先通过加入在二噁烷水溶液中的溴制备得到作为中间体形成的溴化醇。然后，通过加入氢氧化钠水溶液可以使溴化醇闭环，形成环氧化物61。在-80℃至+60℃的温度之间，用在非质子传递溶剂如醚或四氢呋喃中的甲基锂、丁基锂或氨基锂处理环氧乙烷，得到其中具有游离羟基的烯丙基醇62，或者在引入醚官能团R20之后，可以对其进一步处理。如前面对通式7化合物的制备所述，将这些烯丙基醇衍生物62硼氢化，得到游离的或一官能化的二羟基衍生物63。为了改变基团R20(R4aZ1-或H)、-ZR1和Ra的结构，根据所制备的目的分子，可以以不同的顺序引入基团R20和-ZR1，并且可以将Ra改变为Rb，即通式-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-U基团。值得提倡的是立即在两个羟基之一加上保护基，并在合成的后期将其裂解，或者选择-ZR1和R20基团，以便根据需要，在反应顺序的适当后期阶段合成另一种所需的取代基。例如，按照Mitsunobu[Synthesis 1981，1]所述的方法，通过在惰性溶剂如四氢呋喃中中与甲酸、三苯膦和偶氮二羧酸酯反应，可以将单醚保护的衍生物65中的游离OH基立体化学反转，得到通式66的化合物。
在相似的条件下，用二苯基磷酰叠氮化物代替甲酸，通过将化合物66在同样一个中心恢复反转，提供引入重氮基的可能性，该重氮基可以通过例如在室温至80℃的温度下，在三苯膦/水中还原，转化为伯氨基官能团[Synth.Commun.17，377(1987)]。由此得到通式67化合物，随后可以将该化合物烷基化或酰基化。反应方案11
Figure A9619767400651
按照反应方案11，可以在质子传递溶剂如乙醇或甲醇中，或者在非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或乙腈中，用碱例如叔丁醇钾或氢化钠，在室温至130℃的温度下，将文献中已知的肉桂酸衍生物68转化为丙二酸单酯单酰胺69，并得到环状亚酰胺70。在室温至120℃的温度之间，在非质子传递溶剂如醚、四氢呋喃或二噁烷中，用氢化还原试剂如氢化铝锂、氢化二异丁基铝或二氢化-二-(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠将这些亚酰胺70还原，得到哌啶单-和二甲醇71，其中哌啶的氮可以用适当的保护基保护。按照前面对单-和二羟基化合物7、10、62、63、64所述类似的方法，或者通过转化为相应的溴代、氯代或碘代化合物或芳基-或烷基磺酸酯，并且随后按照常规方法，用醇盐、酚盐或硫代酚盐进行亲核取代，可以分步选择性地将通式71的单-和二羟基化合物官能化。因此，ZR1、Z1R4a可以具有前面在通式I或其适当前体中所定义的取代基，这些取代基在反应条件下是惰性的，其中的反应活性基团以适当的被保护形式存在，如果需要，优选的是，例如在反应顺序的适当后期阶段可以合成另一种所需取代基的基团。Ra和Rb的定义如上。或者，例如按照Swern(二甲基亚砜，草酰氯)[J.Org.Chem.43，2480(1978)]所述，通过氧化，可以将单羟基化合物71、二羟基化合物71或二羟基化合物71的衍生物73(其中的羟基是结构改性的)转化为醛74。采用已知方法，在-78℃至室温的温度范围内，在惰性溶剂例如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中进行格氏化合物或锂化合物的加成反应，得到醇76(R9＝H)，例如可以按照Swern所述的方法，将醇76任意烷基化、酰基化或再次氧化，分别得到衍生物76(R9不是H)或酮77。按照与前面所述类似的方法，通过同时转化两个羟基，可以由二羟基化合物71开始，经二醛75，得到通式78和80化合物。还可以采用下述方法将醛74、75转化为酮77、80：首先氧化成酸[例如按照J.Am.Chem.Soc.110，2242(1988)所述的方法，在0℃至室温之间的温度范围内，用在溶剂如丙酮/水中的次氯酸钠、氨基磺酸或乙酸异丙烯酯进行氧化]，然后，按照已知的方法，用N，O-二甲基羟胺，将酰胺与N-甲基-N-甲氧基酰胺偶合，并且按照例如，Synthesis 1986，944中所述的方法，在-78℃至室温的温度范围内，将其与在惰性溶剂如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中的有机锂或有机镁化合物反应。在催化量或者化学计量量的强酸存在下，在室温至120℃的温度范围内，通过与在溶剂如吡啶中的任意取代的羟胺衍生物反应，可以将酮77转化为肟79(其中R10的含义如通式I中所定义)。反应方案12
按照反应方案12，例如如下文所述，可以分步合成通式88和90化合物，它们含有在哌啶环4位的杂环取代基。
例如，通过与合适的官能化活化的杂芳族化合物(例如以锡化合物的形式存在)缩合，可以由以烯醇三氟甲磺酸酯形式存在的活化1，2，3，6-四氢吡啶衍生物81制备4-杂芳基-1，2，3，6-四氢吡啶衍生物83。此偶合反应优选在惰性溶剂如1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，用催化剂例如四(三苯膦)钯，在最高130℃的温度下进行。还可以在相似的条件下，用类似的硼酸衍生物82代替锡化合物，或者在类似的条件下，将与烯醇三氟甲磺酸酯81类似的乙烯基锡化合物81与杂环卤代化合物或三氟甲磺酸酯82反应；这两种反应均得到同样的产物。当然，可以也采用已知方法，由吡啶基杂芳基二芳基衍生物例如84，制备4-杂芳基-1，2，3，6-四氢吡啶衍生物86：N-甲基化、用合适的氢化试剂如硼氢化钠将甲基化的吡啶环部分氢化，然后通过脱甲基氨基甲酰基化反应[例如，按照J.Org.Chem.49，2081(1984)所述方法进行]，将N-甲基官能团转化为合适的保护基。
通过对通式83和86化合物进行硼氢化反应，然后进行碱性氧化处理，可以制备通式87和89化合物。可以按照本身已知的方法进行硼氢化反应，例如在于反应条件下为惰性的溶剂如醚(例如1，2-二甲氧基乙烷)中，在约0℃至70℃的温度范围内，用含有或者释放二硼烷的试剂例如在四氢呋喃中的硼烷、硼烷-二甲硫醚或硼氢化钠与乙醚合三氟化硼的混合物进行。在约室温至120℃的温度范围内，通过与碱例如氢氧化钾和氧化剂如过氧化氢、过硼酸钠或过碳酸钠，用碱和氧化剂的混合物或者用不加碱的三甲胺N-氧化物反应，可以将作为中间体形成的碳硼烷(carboboranes)转化为通式87和89的仲醇。
通过用产生-ZR1基团的化合物进行烷基化反应，可以由通式87和89化合物制备通式88和90化合物(其中-ZR1表示含有芳基或杂芳基的取代基)。按照本身已知的方法，例如在于反应条件下为惰性的溶剂如醚(例如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷)或二甲基甲酰胺中，借助形成醇盐的碱例如氢化钠，在约0℃至40℃的温度范围内，并且使用卤化物、优选氯化物或溴化物，或者使用磺酸酯如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯作为产生-ZR1基团的化合物，将仲醇烷基化。在上述烷基化之前或之后，可以将Ra基团进行结构改性。Ra基团至Rb基团(即通式-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-U基团)的改性反应包括常规的转化反应，例如除去和再引入官能团，将醇或胺官能团烷基化和酰基化，将硫化物氧化成亚砜和砜，以及在文献中充分引证的其他转化反应。Ra基团至Rb基团结构转化的具体实例总结于反应方案13中：反应方案13
Figure A9619767400711
在室温至约150℃的温度下，可以用在四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的醇盐、硫醇盐和胺，将2-甲基磺酰基吡啶和嘧啶衍生物91(该衍生物在哌啶环的3位已经被适当取代)转化为相应的取代杂芳基化合物。按照已知的方法，可以用碱和烷基化试剂，在酚的O官能团处将酚的哌啶环3位具有OH或OZR1官能团的吡啶或吡嗪衍生物92烷基化，由此可以得到不同量的N-烷基化产物。另一方面，当按照Mitsunobu[Synthesis 1981，1]所述的方法，在溶剂例如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中，在三苯膦和偶氮二羧酸酯存在下，用醇进行反应时，几乎彻底地生成O-烷基化产物。因此，在通式93-96的反应产物中，-OR22、-R6NR22和-SR22各自表示-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-U基团，其中T1＝氧、氮或硫。反应方案14
按照反应方案14，由环氧乙烷化合物98，可以制备通式104、105和108化合物。通过用过氧酸如过乙酸或过苯甲酸、优选3-氯过苯甲酸将相应的烯烃氧化，可以制备环氧乙烷化合物98。可以在质子传递溶剂溶乙醇或甲醇中，或者在非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或二甲基亚砜中，在加有或不加路易斯酸如高氯酸锂或硫酸镁的条件下，在50℃至150℃，用叠氮化物阴离子将环氧乙烷化合物98转化为叠氮化合物101，得到在哌啶环3位具有叠氮基并且在哌啶环4位具有羟基的不同量的环氧化物开环产物。可以通过例如硅胶层析法，分离在哌啶环3位具有重氮基的不需要的异构体化合物。在3位引入合适的醚官能团之后，在非极性溶剂如甲苯或二甲苯中，在60℃至160℃的温度范围内，通过与合适的乙炔基化合物103(例如，丙炔醇)缩合，可以将叠氮化合物转化为两种异构形式的通式104和105的N-三唑基化合物。在三唑环的取代基上引入合适的侧链之后，采用Ra基团至Rb基团的具体改性反应，例如除去和再引入官能团，将醇或胺官能团烷基化和酰基化，将硫化物氧化成亚砜和砜，以及在文献中充分引证的其他转化反应，并且随后裂解哌啶环氮原子上的保护基，均可以得到强力的肾素(血管紧张肽原酶)抑制剂。通过用由取代的吡啶酮得到的阴离子将通式98的环氧乙烷亲核开环，可以合成通式106化合物。可以按照本身已知的方法进行亲核开环反应，例如在于反应条件下为惰性的溶剂如乙腈、1，2-二甲氧基乙烷或N，N-二甲基甲酰胺中，在约室温至120℃的温度范围内，使用催化剂例如氯化铵或高氯酸锂进行，采用硅胶层析法可以容易地分离不同量的异构环氧化物开环产物。采用以下方法，可以由通式98化合物制备通式109化合物：首先使用氰化物离子进行环氧乙烷的亲核开环反应得到99化合物。亲核开环反应按照本身已知的方法进行，例如在于反应条件下为惰性的溶剂如乙腈、1，2-二甲氧基乙烷或N，N-二甲基甲酰胺中，在约室温至120℃的温度范围内，使用催化剂例如氯化铵、三氟乙酸锌或四氟硼酸锂，特别是高氯酸锂)进行，采用硅胶层析法可以容易地分离不同量的异构环氧化物开环产物。通过直接氨加成或经相应的通式100的硫代酰胺，可以由通式99化合物制备通式107化合物。加成可以按照本身已知的方法进行，例如在加压下，将腈与氨或氯化铵反应，或者将加硫氢(优选硫化氢)与腈反应，得到通式100的硫代酰胺。例如，按照Helv.Chim. Acta Vol.69，1224(1986)中所述的方法，通过用碘甲烷或碘乙烷将通式100的硫代酰胺进一步烷基化，将其转化为相应的锍盐衍生物，将此衍生物用例如氯化铵进行氨解，得到通式107的脒。通过通式107的脒与相应的丙二醛进行开环反应，可以制备通式109化合物。可以按照本身已知的方法合成嘧啶单元，例如在于反应条件下为惰性的溶剂如甲醇中，在约室温至120℃的温度范围内，将脒与2-取代丙二醛的二缩醛或烯胺反应，合成嘧啶单元。
根据所制备的目的分子，可以由化合物106和109开始，首先引入基团-ZR1，然后可以将Ra改变为Rb，或者可以采用相反的反应路线。
反应方案15
Figure A9619767400751
按照反应方案15，可以由通式99化合物制备通式113化合物。首先用产生-ZR1基团的化合物将仲醇烷基化，如果需要，可以在反应顺序的后期阶段，进一步合成所需的取代基。按照本身已知的方法进行仲醇的烷基化作用，例如在于反应条件下是惰性的溶剂例如醚如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷，或二甲基甲酰胺中，使用形成醇盐的碱助剂例如氢化钠，在约0℃至40℃的温度范围内，用卤化物、优选氯化物或溴化物，或使用磺酸酯例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯作为产生R1基团的化合物，将仲醇烷基化。
在碱例如甲醇钠存在下，通常在40℃至100℃的温度范围内，将通式111化合物与羟胺反应，得到通式112的偕胺肟。通过将通式118的羧酸的反应活性官能衍生物与通式112的偕胺肟反应，制备通式113化合物。该反应可以在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中，通过在约70℃至130℃加热几小时方便地进行。在所述反应条件下，作为中间体形成的非环合缩合产物自动环合。作为通式118的羧酸的反应活性官团衍生物，可以使用相应的咪唑，它们可以按照本身已知的方法由相应的游离羧酸制备，例如在惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺中将羧酸与1，1′-羰基二咪唑反应。此外，作为羧酸的反应活性官能衍生物，还可以使用羧酸的酰氯，它们可以由相应的游离羧酸与亚硫酰氯或草酰氯反应制备。
可以由通式114化合物制备通式116化合物。首先，如上所述，将通式115化合物烷基化，然后，将其转化为羧酸的反应活性官能衍生物，并与通式119的酰肼反应。该反应可以在室温至50℃，于惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺中容易地进行。可以将所得非环合缩合产物分离，然后与多磷酸在约100℃加热几小时进行环合，得到通式116化合物。
按照反应方案15，可以由通式115化合物制备通式117化合物。将羧酸的反应活性官能衍生物与通式120的偕胺肟反应。该反应可以于惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，在约70℃至130℃加热数小时而容易地进行。在所述反应条件下，作为中间体形成的非环合缩合产物自动环合。
通式114和118-120化合物是已知化合物，并且是本领域专业人员易于获得的。
此外，与反应方案12所述的合成路线非常类似，还可以制备其中R2为5-元芳族基团的通式II化合物，其中具体的官能化6-元芳族合成子82必须被相应的5-元芳族合成子替代。
通式I的哌啶化合物可以以旋光纯的形式存在。可以按其本身已知方法将其分离成对映体，优选在合成的早期阶段，通过与光活酸如(+)-或(-)-扁桃酸形成盐、并采用分级结晶的方法分离非对映体盐，或者优选在衍生化的后期阶段，与手性助剂如(+)-或(-)-氨基樟脑酰氯(camphamoyl chloride)反应，并采用层析和/或结晶法分离非对映体产物，然后将与手性助剂之间的键裂解。为了测定所得哌啶的绝对构型，可以采用常规波谱法分析纯非对映体盐和衍生物，特别适用的方法是X射线单晶波谱法。
式I化合物及其可药用的盐对天然酶肾素具有抑制活性。后者从肾中进入血液中，在那里引起血管紧张素原裂解，形成十肽-血管紧张素I，然后，血管紧张肽I在肺、肾和其他器官中裂解为八肽-血管紧张肽II。血管紧张肽II不仅因为动脉收缩直接引起血压升高，而且由于从肾上腺释放出保钠的激素-醛固酮而间接引起血压升高，这与细胞外液体体积的增加有关。这种增加是由于血管紧张肽II或其裂解产物七肽-血管紧张肽III引起的。肾素酶活性的抑制剂可以减少血管紧张肽I的形成，因而血管紧张肽II的形成量减少。该活性肽激素浓度的下降是肾素抑制剂降血压作用的直接原因。
如W.Fischli等在Hypertension，Vol 18(1)，22-31(1991)或Hypertension，Vol 22(1)，9-17(1993)中所述，可以采用下文所述的实验，经实验验证肾素抑制剂的体内功效。可以按照与下述文献中所述类似的方法进行该实验：
D.T.Pals等，Hypertension Vol 8，1105-1112(1986)
或J.Boger等，J.Med.Chem.28，1779-1790(1985)
或J.F.Dellaria等，J.Med.Chem.30，2137-2144(1987)
或T.Kokubu等，Biochem.Biophys.Res.Commun，118，929-933(1984)用纯的人肾素进行体外实验
在Eppendorf试管中进行该实验。培养混合物由(1)在缓冲液A(0.1M磷酸钠溶液，pH7.4，含有0.1％牛血清白蛋白，0.1％叠氮化钠和1mM乙二胺四乙酸)中的100微升人肾素溶液，达到2-3ng血管紧张素I/毫升/小时的肾素活性；(2)145微升缓冲液A；(3)30微升在10mM盐酸中的10mM人十四肽肾素底物(hTD)；(4)加有或不加抑制剂的15毫升二甲基亚砜和(5)10微升0.03体积摩尔浓度硫酸羟基喹啉水溶液组成。
在37℃和4℃分别将3份样品培养3小时。适用2×100微升样品/只试管，以通过RIA(标准放射免疫分析法；临床分析固相试剂盒)测量血管紧张肽I的产生。RIA中所用抗体的交叉反应性：血管紧张素I 100％；血管紧张素II 0.0013％；hTD(血管紧张素I-Val-Ile-His-Ser-OH)0.09％。通过在37℃与在4℃的差别确定血管紧张素I的产生。
采用以下对照：
(a)在37℃和4℃培养不含肾素和不合抑制剂的hTD。两值之差为血管紧张肽I产生的基础值。
(b)在37℃和4℃培养含肾素和不含抑制剂的hTD。两值之差为血管紧张肽I产生的最大值。
在每一样品中，从所测定的血管紧张肽I产生的值中减去血管紧张肽I产生的基础值。最大值与基础值之差为肾素导致的最大底物水解值(＝100％)。
所得结果以IC50值表示，IC50值是指在此抑制剂浓度下酶活性的50％受到抑制。采用对数值-对数标绘图，由线性回归曲线测定IC50值。
该实验所得结果总结于下表中：表化合物                    IC50值(μMol/l)A                            0.011B                            0.026C                            0.070D                            0.040E                            0.041F                            0.057G                            0.033H                            0.073I                            0.317J                            0.017K                            2.600L                            3.080M                            0.008N                            0.012O                            0.017P                            0.006Q                            0.005R                            0.003S                            0.002T                            0.005U                            0.024V                            0.002W                            0.002X                            0.003Y                            0.003Z                            0.001AA                           0.001BB                           0.003CC                           0.002DD                           0.001化合物                  IC50值(μMol/l)EE                         0.0004FF                         0.0006GG                         0.001HH                         0.006II                         0.002JJ                         0.002KK                         0.012LL                         0.001MM                         0.0005NN                         0.001OO                         0.006PP                         0.002QQ                         0.002RR                         0.270SS                         132TT                         0.0005UU                         0.0001VV                         0.002WW                         0.009XX                         0.0008YY                         0.0005ZZ                         0.00003
A＝噻吩-2-甲酸(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯氧基]乙酯盐酸盐(实施例58-4)
B＝2-氯苯甲酸(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯氧基]乙酯盐酸盐(实施例54-2)
C＝苯甲酸(3RS，4RS)-2-[4-[3-[4-(2-甲氧基苄氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酯盐酸盐(实施例55-2)
D＝(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2，3-二氢苯并[1，4]dioxin-6-基甲氧基)哌啶(实施例86-54)
E＝(3RS，4RS)-(3-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)苯基]哌啶三氟乙酸盐(实施例86-34)
F＝(3RS，4RS)-(3-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基异噁唑-5-基甲氧基)苯基]哌啶三氟乙酸盐(实施例86-36)
G＝(3RS，4RS)-(3-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基硫烷基丙基)苯基]哌啶(实施例86-19)
H＝(3RS，4RS)-3-[4-[4-[2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)乙基]苯基]哌啶-3-氧基甲基]萘-1-醇(实施例86-23)
I＝(3RS，4RS，5SR)-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)-5-丙基哌啶(实施例64)
J＝(3SR，4RS，5SR)-4-(4-苄氧基甲基苯基)-3-甲氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶(实施例86-60)
K＝苯甲酸(SR)-或(RS)-1-[(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)哌啶-3-基]-2-萘-2-基乙酯盐酸盐(实施例75b)
L＝(1RS，2RS，3RS，5SR)-2-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-3-(4-氟苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷(实施例84e)
M＝(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶
N＝4-[2-[7-[(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-氧基甲基]萘-2-氧基]乙基]吗啉盐酸盐(1∶2)(实施例90-07)
O＝(RS)-和(SR)-3-[7-[(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-氧基甲基]萘-2-氧基]丙-1，2-二醇的混合物(实施例90-08)
P＝(RS)-和(SR)-3-[2-[7-[(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-氧基甲基]萘-2-氧基]乙氧基]丙-1，2-二醇盐酸盐(1∶1)的混合物(实施例98)
Q＝1-[2-[7-[(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-氧基甲基]萘-2-氧基]乙基]-4-甲基哌嗪盐酸盐(1∶3)(实施例90-13)
R＝1-[(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基]-2-萘-2-基乙酮盐酸盐(1∶1)(实施例100)
S＝(3RS，4SR，5SR)4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-5-醇(实施例109-04)
T＝(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[7-[(RS)-2，3-二羟基丙氧基甲基]萘-2-基甲氧基]哌啶的混合物(实施例106-02)
U＝(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[6-[(RS)-2，3-二羟基丙氧基甲基]萘-2-基甲氧基]哌啶的混合物(实施例106-01)
V＝4-[(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-5-氧基]丁-1-醇(实施例110-08)
W＝3-[(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-5-氧基]丙-1-醇(实施例110-07)
X＝1-{2-[(3RS，4RS，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-5-氧基]乙基}-4-甲基哌嗪(实施例110-02)
Y＝4-{2-[(3RS，4RS，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-5-氧基]乙基}吗啉(实施例110-09)
Z＝(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-甲氧基苄氧基)哌啶-5-醇(实施例109-28)
AA＝(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二(4-甲氧基苄氧基)哌啶(实施例109-27)
BB＝(3SR，4RS，5RS)-4-[2-[4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-3-基甲氧基]乙基]吗啉(实施例149-04)
CC＝(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-甲氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶(实施例148)
DD＝[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲酸(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-3-基甲酯(实施例150-01)
EE＝(3SR，4RS，5RS)-4-[4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-3-基甲基硫烷基]吡啶(实施例149-02)
FF＝2-(4-环己基丁氧基)-5-[(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]嘧啶(实施例139-03)
GG＝(3′RS，4′RS)-6-(3-环己基丙氧基)-3′-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶(实施例140-01)
HH＝(3SR，4RS，5RS)-[4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-3-基]甲醇盐酸盐(实施例149-01)
II＝(3SR，4RS，5RS)-N-[4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-3-基甲基]-N，N′，N′-三甲基乙烷-1，2-二胺(实施例149-06)
JJ＝(3SR，4RS，5RS)-[4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-3-基甲基]二乙胺(实施例149-05)
KK＝1-[(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(2-吗啉-4-基乙氧基甲基)哌啶-3-基]-2-萘-2-基乙酮(实施例101)
LL＝(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙氧基]苯基]哌啶(实施例123-27)
MM＝(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二(3，4，5-三甲氧基苄氧基)哌啶(实施例109-29)
NN＝(3RS，4RS，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶盐酸盐(实施例149-07)
OO＝(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)哌啶(实施例120-07)
PP＝2-(7-{(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-氧基甲基}萘-2-基甲氧基)乙醇(实施例106-03)
QQ＝7-{(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-氧基甲基}萘-2-基甲基)二甲胺(实施例106-03)
RR＝(3R，4R)-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶(实施例154-06)
SS＝(3S，4S)-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶(实施例154-07)
TT＝(3′RS，4′RS)-3′-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基)-6-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[3，4′]联吡啶(实施例140.02)
UU＝(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基]哌啶(实施例123.32)
VV＝(3SR，4RS，5RS)-1-[4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-3-基甲基]咪唑烷-2-酮(实施例149.08)
WW＝(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基]-3-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基甲氧基)哌啶(实施例120.10)
XX＝(3RS，4RS)-3-(异喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基]哌啶(实施例120.11)
YY＝(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基]-3-(1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基)哌啶(实施例120.12)
ZZ＝(3RS，4SR，5SR)-3-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基]哌啶-5-醇(实施例112-11)
式I化合物及其可药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。该药物制剂可以经肠给药例如经口服用，如以片剂、包衣片、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液形式服用；可以经鼻给药，例如以鼻喷雾剂形式给药；可以经直肠给药，例如以栓剂形式给药。当然，也可以经非肠道途径给药，例如以注射液的形式经肌内或静脉内给药。
式I化合物及其可药用盐可以与用于制备片剂、包衣片、锭剂和硬明胶胶囊的可药用的惰性无机或有机赋形剂一起加工。可以采用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为例如片剂、锭剂和硬明胶胶囊的赋形剂。
适用于软明胶胶囊的赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
适用于溶液和糖浆的赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适用于注射液的赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油、胆汁酸、卵磷脂等。
适用于栓剂的赋形剂是例如天然或合成硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，该药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增稠物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、遮蔽剂或抗氧化剂。还可以含有其他有治疗价值的物质。
本发明的通式I化合物及其可药用的盐可以用于控制或预防高血压和心机能不全，以及用于治疗青光眼、心梗塞、肾功能不全和再狭窄。
本发明化合物还可以与一种或多种具有心血管活性的物质联合给药。所述物质是例如α-和β-阻滞剂，例如酚妥拉明、苄苄明、哌唑嗪、特拉唑嗪、tolazine、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、卡替洛尔等；血管扩张药，例如肼苯哒嗪、米诺地尔、二氮嗪、nitroprusside、氟司喹南等；钙拮抗剂，例如氨吡酮、苄环烷、地尔卓酮、苯乙二苯丙胺、氟苯桂嗪、尼卡地平、尼莫地平、环己哌啶(perhexilene)、维拉帕米、加洛帕米、硝苯地平等；ACE抑制剂，例如西拉普利、巯甲丙脯酸、依那普利、赖诺普利等；钾活化剂，例如吡那地尔；抗5-羟色胺能药，例如酮色林；血栓烷合成酶抑制剂；血管紧张素II拮抗剂；以及利尿药，例如双氢氯噻，嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、氨氯吡脒、丁苯氧酸、苄噻嗪、利尿酸、呋塞米、茚达立酮、螺内酯、氨苯喋啶、氯噻酮等；交感神经阻滞药，例如甲基多巴、可乐定、胍那苄、利血平等；以及其他适用于治疗与糖尿病或肾病(例如急性或慢性肾衰)有关的人或动物高血压、心功能不全或血管疾病的药物。这种联合给药可以是分别给药，或者是以含有几种成分的制剂形式给药。
剂量可以在很宽的范围内变化，当然，应该适合于每个需要治疗的具体个体。通常，口服给药日剂量是每个成人(70公斤)约3毫克至约3克，优选约10毫克至约1克，例如每个约300毫克，优选将其分成1-3个单次剂量，例如它们是等量的并且应该是足量的，当然，如果需要，可以突破上限。通常，对于儿童来说，需要根据其年龄和体重减少剂量。
下列实施例用于说明本发明，而非以任何方式限制本发明。所有的温度均为℃。使用下列缩写：BOC：  叔丁氧羰基DME：  1，2-二甲氧基乙烷DMF：  二甲基甲酰胺TBAF： 氟化四丁基铵EDC：  N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐THP：  四氢吡喃基TROC： 三氯乙氧羰基TPTU： 四氟硼酸O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四
   甲基脲HBTU： 六氟磷酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲SEM：  2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基实施例1(a)将23.6克(100毫摩尔)1，3-二溴苯在250毫升绝对乙醚中的溶液冷却至-75℃。用45分钟，滴加入62.5毫升(100毫摩尔)正丁基锂溶液(1.6M己烷溶液)。在-75℃搅拌所得悬浮液2.5小时。然后，在-70℃至-75℃，用30分钟，滴加19.0克(100毫摩尔)1-苄基-4-哌啶酮在100毫升绝对乙醚中的溶液，并搅拌该混合物2小时。之后，将该混合物在乙醚和饱和氯化铵溶液之间分配，有机相用硫酸镁干燥，最后减压除去溶剂。粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷与己烷的1∶1混合物作洗脱剂。得到28.3克(理论值的82％)1-苄基-4-(3-溴苯基)-哌啶-4-醇，为黄色油；MS：345，347(M)+。(b)用30克(157毫摩尔)对甲苯磺酸一水合物处理28.2克(81.4毫摩尔)4-(3-溴苯基)-哌啶-4-醇在600毫升甲苯中的溶液，在分水器中加热回流4小时。然后，将反应混合物冷却至室温，用3N氢氧化钠溶液调节至pH10。之后，用500毫升二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用水洗涤三次，每次用200毫升水，用硫酸镁干燥并减压蒸发。粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和己烷的1∶1混合物作洗脱剂。得到9.5克(理论值的36％)1-苄基-4-(3-溴苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，为淡黄色油；MS：327，329(M+H)+。(c)在室温，向9.5克(28.9毫摩尔)1-苄基-4-(3-溴苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶在65毫升绝对无水二甲氧基乙烷(DME)中的悬浮液中分批加入3.15克(83.3毫摩尔)硼氢化钠。然后，在15-20℃滴加17.7毫升(20.0克，140.9毫摩尔)乙醚合三氟化硼在11毫升DME中的溶液，并在室温搅拌该混合物2小时。之后，在20-25℃，用30分钟，滴加18.3克(326毫摩尔)氢氧化钾在100毫升水中的溶液。最后，在20-25℃，用30分钟，滴加55毫升30％的过氧化氢溶液。在室温搅拌该混合物30分钟，并加热回流3小时。冷却反应混合物后，滤出析出的硼酸，然后，将滤液在二氯甲烷和水之间分配，有机相用硫酸镁干燥并减压除去溶剂。粗产物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯和二氯甲烷的1∶1混合物作洗脱剂。得到6.3克(理论值的63％)(3RS，4RS)-1-苄基-4-(3-溴苯基)-哌啶-3-醇，为无色油；MS：345，347(M)+。(d)用163毫克(2.20毫摩尔)碳酸锂处理691毫升(2.00毫摩尔)(3RS，4RS)-1-苄基-4-(3-溴苯基)-哌啶-3-醇在3毫升绝对无水四氢呋喃中的溶液，并冷却至-50℃。在-50℃向其中滴加722毫克(4.00毫摩尔)氯甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯[Synthesis 346(1987)]在4毫升甲苯中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌24小时。然后，将该混合物在二氯甲烷和水之间分配，有机相用硫酸镁干燥，最后减压除去溶剂。粗产物(0.8克)经硅胶层析纯化，用二氯甲烷作洗脱剂。得到470毫克(理论值的43％)(3RS，4RS)-4-(3-溴苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧羰氧基)-哌啶-1-甲酸2-三甲基硅烷基乙酯，为淡黄色油，该产物直接用于下一步骤。(e)用2.65毫升(2.91毫摩尔)氟化四丁基铵溶液(1.1M的THF溶液)处理470毫克(0.863毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(3-溴苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧羰氧基)-哌啶-1-甲酸2-三甲基硅烷基乙酯在3毫升绝对无水四氢呋喃中的溶液，并在室温搅拌2.5小时。然后，将该混合物在二氯甲烷和饱和碳酸钠溶液之间分配，有机相用硫酸镁干燥，最后减压除去溶剂。粗产物(440毫克)经硅胶层析纯化，用6.5∶1∶0.1二氯甲烷、甲醇和25％氨水的混合物作洗脱剂。得到180毫克(理论值的81％)(3RS，4RS)-4-(3-溴苯基)哌啶-3-醇，为淡黄色油。MS：255，257(M)+。(f)在0℃用0.1毫升(73毫克，0.72毫摩尔)三乙胺处理180毫克(0.702毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(3-溴苯基)-哌啶-3-醇在1毫升无水二甲基甲酰胺中的溶液。在0℃向其中加入167毫克(76.5毫摩尔)联碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)在0.5毫升二甲基甲酰胺中的溶液。将该混合物温热至室温并搅拌20小时。在50-55℃和0.1mmHg压力下蒸去溶剂。然后，将所得残余物在二氯甲烷和水之间分配，有机相用硫酸镁干燥，最后减压除去溶剂。粗产物经硅胶层析纯化，用4∶1二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂。得到220毫克(理论值的92％)(3RS，4RS)-4-(3-溴苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：299，301(M-C4H8)+。(g)用28毫克(0.7毫摩尔)氢化钠(在精制油中分散，60％)处理168毫克(0.47毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(3-溴苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和157毫克(0.71毫摩尔)2-溴甲基萘在2毫升二甲基甲酰胺中的溶液，并在室温搅拌该混合物3小时。然后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有机相用硫酸镁干燥，最后减压除去溶剂。粗产物经硅胶层析纯化，用1∶4乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂。得到173毫克(理论值的74％)(3RS，4RS)-4-(3-溴苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油；MS：439，441(M-C4H8)+。(h)用6毫升2N氯化氢甲醇溶液处理173毫克(0.35毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(3-溴苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯在6毫升甲醇中的溶液，并在50℃搅拌4小时。然后，将该混合物在乙酸乙酯和5％碳酸氢钠溶液之间分配，有机相用硫酸镁干燥，最后减压除去溶剂。粗产物经硅胶层析纯化，用10∶1∶0.1二氯甲烷、甲醇和25％氨水混合液作洗脱剂。得到126毫克(理论值的91％)(3RS，4RS)-4-(3-溴苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为淡黄色油。MS：396，398(M+H)+。实施例2
按照与实施例1(h)所述类似的方法，通过裂解BOC基团，可以得到下列化合物：1)-(3RS，4RS)-3-(4-甲氧基苄氧基)-4-苯基哌啶，为淡黄色油，MS：298(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-(4-甲氧基苄氧基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；2)-(3RS，4RS)-4-(4-溴苯基-3-(4-甲氧基苄氧基)哌啶，为无色油，MS：376，378(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；3)-(3RS，4RS)-3-(4-甲氧基苄氧基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶，为无色油，MS：366(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-(4-甲氧基苄氧基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；4)-(3RS，4RS)-3-(4-甲氧基苄氧基)-4-对甲苯基哌啶，为无色固体，MS：312(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-(4-甲氧基苄氧基)-4-对甲苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；5)-(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-苯基哌啶，为淡黄色油，MS：318(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；6)-(3RS，4RS)-4-(4-溴苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色固体，MS：396，398(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-(4-溴苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；7)-(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶，为无色油，MS：386(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；8)-(3RS，4RS)-4-环己基-3-(萘-2-基甲氧)哌啶，为淡黄色油，MS：324(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-环己基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；9)-(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-对甲苯基哌啶，为无色固体，MS：332(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-对甲苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；10)-(3RS，4RS)-4-萘-2-基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色油，MS：367(M)+，由(3RS，4RS)-4-萘-2-基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；11)-(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)哌啶，为无色油，MS：372(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；12)-(3RS，4RS)-4-萘-1-基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色固体，MS：367(M)+，由(3RS，4RS)-4-萘-1-基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；13)-(3RS，4RS)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色树脂，MS：377(M)+，由(3RS，4RS)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；14)-(3RS，4RS)-4-二氢苊-5-基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色固体，MS：394(M)+，由(3RS，4RS)-4-氢苊-5-基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；15)-(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-3-(3-苯氧基苄氧基)哌啶，为无色固体，MS：394，396(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-3-(3-苯氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；16)-(3RS，4SR)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-苯基哌啶盐酸盐，为无色粉末，MS：318(M+H)+，由(3RS，4SR)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。
如下制备用作原料的BOC化合物：
按照与实施例1(b)-(c)和(f)-(g)所述类似的方法制备下列化合物：(a)通过4-苯基哌啶-4-醇的消除反应，得到4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶，为淡黄色油；MS：159(M)+。然后进行硼氢化反应，得到(3RS，4RS)-4-苯基哌啶-3-醇，为无色固体；MS：177(M)+。引入BOC基团，得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：277(M)+。用4-甲氧基苄基溴进行烷基化反应后，得到(3RS，4RS)-3-(4-甲氧基苄氧基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：340(M-C4H9)+。(b)通过4-(4-溴苯基)哌啶-4-醇的消除反应，得到4-(4-溴苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，为淡黄色油；MS：237，239(M)+。然后进行硼氢化反应，得到(3RS，4RS)-4-(4-溴苯基)哌啶-3-醇，为无色固体；MS：255，257(M)+。引入BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-(4-溴苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：299，301(M-C4H8)+。用4-甲氧基苄基溴进行烷基化反应后，得到(3RS，4RS)-4-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油，MS：418，420(M-C4H9)+。(c)通过4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-4-醇的消除反应，得到4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，为无色固体；MS：227(M)+。然后进行硼氢化反应，得到(3RS，4RS)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-3-醇，为无色固体；MS：245(M)+。引入BOC基团，得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：289(M-C4H8)+。用4-甲氧基苄基溴进行烷基化反应后，得到(3RS，4RS)-3-(4-甲氧基苄氧基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油，MS：408(M-C4H9)+。(d)通过1-苄基-4-(对甲苯基)哌啶-4-醇的消除反应，得到1-苄基-4-(对甲苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，为淡黄色固体；MS：263(M)+。然后进行硼氢化反应，得到(3RS，4RS)-1-苄基-4-(对甲苯基)哌啶-3-醇，为无色固体；MS：281(M)+。(e)在5巴和室温下，将2.5克(8.9毫摩尔)(3RS，4RS)-1-苄基-4-(对甲苯基)哌啶-3-醇在100毫升甲醇中的溶液用钯(10％)-碳催化剂氢化18小时。为了进行处理，滤出催化剂，用甲醇洗涤，并减压蒸发得到的溶液。残余物经硅胶层析纯化，用5∶1∶0.1二氯甲烷、甲醇和氨的混合物作洗脱剂。得到1.15克(理论值的68％)(3RS，4RS)-4-(对甲苯基)哌啶-3-醇，为无色固体；MS：191(M)+。(f)通过向(3RS，4RS)-4-(对甲苯基)哌啶-3-醇中引入BOC基团，得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-(对甲苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：291(M)+。用4-甲氧基苄基溴进行烷基化反应后，得到(3RS，4RS)-3-(4-甲氧基苄氧基)-4-(对甲苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：354(M-C4H9)+。
按照与实施例1(g)所述类似的方法得到下列化合物：(g)通过用2-溴甲基萘使(3RS，4RS)-3-羟基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油；MS：417(M)+。(h)通过用2-溴甲基萘使(3RS，4RS)-4-(4-溴苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-4-(溴苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：495，497(M)+。(i)通过用2-溴甲基萘使(3RS，4RS)-3-羟基-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油；MS：485(M)+。(j)在150巴和100℃下，将4.0克叔丁基(13.8毫摩尔)(3RS，4RS)-3-羟基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯在100毫升甲醇中的溶液用铑(5％)-氧化铝催化剂氢化18小时。为了进行处理，滤出催化剂，用甲醇洗涤，并减压蒸发所得到的溶液。残余物经硅胶层析纯化，用4∶1的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂。得到2.32克(理论值的59％)(3RS，4RS)-4-环己基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：283(M)+。(k)通过用2-溴甲基萘使(3RS，4RS)-4-环己基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-4-环己基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油；MS：423(M)+。(l)通过用2-溴甲基萘使(3RS，4RS)-3-羟基-4-(对甲苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-对甲苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：431(M)+。
如下制备其他的原料：(m)按照与实施例1(a)所述类似的方法，由2-溴甲基萘和1-苄基-4-哌啶酮制备1-苄基-4-萘-2-基哌啶-4-醇，为淡黄色油；MS：317(M)+。按照与实施例1(b)所述类似的方法进行消除反应，得到1-苄基-4-萘-2-基-1，2，3，6-四氢吡啶，为淡棕色油；MS：299(M)+。然后按照与实施例1(d)类似的方法裂解苄基，得到4-萘-2-基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-甲酸2-三甲基硅烷基乙酯，为无色固体；4-MS：325(M-C2H4)+。按照与实施例1(e)所述类似的方法，通过在四氢呋喃中用氟化四丁基铵处理，得到4-萘-2-基-1，2，3，6-四氢吡啶，为无色固体；MS：209(M)+。然后，按照与实施例1(c)所述类似的方法进行硼氢化反应，得到(3RS，4RS)-萘-2-基-4-哌啶-3-醇，为无色固体；MS：227(M)+。按照与实施例1(f)所述类似的方法引入BOC基团，得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-萘-2-基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：327(M)+。按照与实施例1(g)所述类似的方法，用2-溴甲基萘进行烷基化之后，得到(3RS，4RS)-4-萘-2-基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：467(M)+。(n)按照与实施例2(e)所述类似的方法通过催化氢化(3RS，4RS)-1-苄基-4-萘-2-基哌啶-3-醇，得到(3RS，4RS)-4-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)哌啶-3-醇，为无色固体；MS：231(M)+。按照与实施例1(f)所述类似的方法引入BOC基团，得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：331(M)+。按照与实施例1(g)所述类似的方法，用2-溴甲基萘进行烷基化之后，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：471(M)+。(o)按照与实施例1(c)所述类似的方法，通过进行硼氢化反应，由1-苄基-4-萘-1-基-1，2，3，6-四氢吡啶(EP-A-372776)得到(3RS，4RS)-1-苄基-4-萘-1-基-4-哌啶-3-醇，为无色固体；MS：317(M)+。按照与实施例2(e)所述类似的方法，通过催化氢化[钯(10％)-活性碳，乙醇，80℃，24小时，50巴，理论值的21％]脱去苄基，得到(3RS，4RS)-4-萘-1-基哌啶-3-醇，为米色固体；MS：227(M)+。按照与实施例1(f)所述类似的方法引入BOC基团，得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-萘-1-基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：327(M)+。按照与实施例1(g)所述类似的方法，用2-溴甲基萘进行烷基化之后，得到(3RS，4RS)-4-萘-1-基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：467(M)+。(p)按照与实施例1(c)所述类似的方法，通过进行硼氢化反应，由1-苄基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶(JP60146872)得到(3RS，4RS)-1-苄基-(3，4-二甲氧基苯基)哌啶-3-醇，为无色固体；MS：327(M)+。按照与实施例2(e)所述类似的方法，通过催化氢化[钯(10％)-活性碳，甲醇，室温，18小时，5巴，理论值的81％]脱去苄基，得到(3RS，4RS)-4-(3，4-二甲氧基苯基)哌啶-3-醇，为无色固体；MS：237(M)+。按照与实施例1(f)所述类似的方法引入BOC基团，得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-(3，4-二甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油；MS：337(M)+。按照与实施例1(g)所述类似的方法，用2-溴甲基萘进行烷基化之后，得到(3RS，4RS)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油；MS：477(M)+。(q)按照与实施例1(a)所述类似的方法，由5-溴二氢苊和1-苄基-4-哌啶酮制备4-二氢苊-5-基-1-苄基哌啶-4-醇，为黄色油；MS：343(M)+。按照与实施例1(b)所述类似的方法进行消除反应，得到4-二氢苊-5-基-1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶，为淡棕色油；MS：325(M)+。然后按照与实施例1(c)所述类似的方法，通过进行硼氢化反应，得到(3RS，4RS)-1-苄基-二氢苊-5-基-4-哌啶-3-醇，为黄色油；MS：343(M)+。按照与实施例2(e)所述类似的方法，通过催化氢化[钯(10％)-活性碳，甲醇，室温，18小时，5巴，理论值的95％]脱去苄基，得到(3RS，4RS)-4-二氢苊-5-基哌啶-3-醇，为无色固体；MS：253(M)+。按照与实施例1(f)所述类似的方法引入BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-二氢苊-5-基-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：353(M)+。按照与实施例1(g)所述类似的方法，用2-溴甲基萘进行烷基化之后，得到(3RS，4RS)-4-二氢苊-5-基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体；MS：493(M)+。(r)按照与实施例1(b)所述类似的方法进行消除反应，由4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇得到4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，为淡黄色固体；MS：193，195(M)+。按照与实施例1(c)所述类似的方法，通过进行硼氢化反应，得到(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)哌啶-3-醇，为无色固体；MS：211，213(M-C4H9)+。按照与实施例1(f)所述类似的方法引入BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：255，257(M-C4H9)+。按照与实施例1(g)所述类似的方法，用4-苯氧基苄基氯进行烷基化之后，得到(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-3-(4-苯氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：437，439(M-C4H9)+。(s)通过引入BOC基团，由(3RS，4RS)-4-苯基哌啶-3-醇[J.A.Gauthier等，US4132710]得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；熔点134-134.5℃。然后，用2-溴甲基萘进行烷基化反应，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：417(M)+。实施例3
将130毫克(0.31毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在5毫升甲醇中，用5毫升2N氯化氢的甲醇溶液处理，并在50℃搅拌4小时。然后，将该混合物在乙酸乙酯和5％碳酸氢钠水溶液之间分配，有机相用硫酸镁干燥，最后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经硅胶层析纯化，用10∶1∶0.1二氯甲烷、甲醇和氨的混合物作洗脱剂。得到76毫克(理论值的78％)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苄氧基)哌啶，为无色油；MS：316(M+H)+。
如下制备用作原料的(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：(a)将20.0克(93.6毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐悬浮在160毫升绝对无水二甲氧基乙烷中。在室温，向其中分批加入10.6克(280毫摩尔)硼氢化钠。然后，在15-20℃滴加62毫升(500毫摩尔)乙醚合三氟化硼在30毫升二甲氧基乙烷中的溶液，并在室温搅拌该混合物2.5小时。之后，在20-25℃，60分钟内，滴加65克(1.16毫摩尔)氢氧化钾在340毫升水中的溶液。在20-25℃，30分钟内，滴加55毫升30％的过氧化氢溶液。在室温搅拌该混合物30分钟，并加热回流煮沸3小时。冷却反应混合物后，滤去沉淀的硼酸，然后，将滤液在二氯甲烷和水之间分配，有机相用硫酸镁干燥并减压除去溶剂。粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷、甲醇和氨的3∶1∶0.1混合物作洗脱剂。得到9.1克(理论值的50％)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)哌啶-3-醇，为无色油；MS：195(M)+。(b)将4.10克(21.0毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)哌啶-3-醇溶解在35毫升无水二甲基甲酰胺中。在0℃向其中加入3.2毫升(23.0毫摩尔)三乙胺，然后滴加5.04克(23.1毫摩尔)联碳酸二叔丁酯在15毫升二甲基甲酰胺中的溶液。将该混合物温热至室温，并搅拌20小时。在50-55℃和0.1mmHg压力下蒸馏除去溶剂。然后，将所得残余物在二氯甲烷和水之间分配，有机相用硫酸镁干燥，最后减压除去溶剂。粗产物(7.09克)经硅胶层析纯化，用2∶3乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂。得到5.45毫克(理论值的88％)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：239(M-C4H8)+。(c)将200毫克(0.68毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和159毫克(1.01毫摩尔)4-甲氧基苄基氯溶解在3毫升二甲基甲酰胺中。加入40毫克(1.01毫摩尔)60％氢化钠悬浮体，并在室温搅拌该混合物3小时。然后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有机相用硫酸镁干燥，最后减压除去溶剂。粗产物经硅胶层析纯化，用1∶3乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂。得到250毫克(理论值的90％)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油。MS：358(M-C4H9)+。实施例4
按照与实施例3所述类似的方法制备下列化合物：1)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色油，MS：336(M+1)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；2)(3RS，4RS)-3-(3-苄氧基苄氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶，为无色固体，MS：392(M+1)+，由(3RS，4RS)-3-(3-苄氧基苄氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；3)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基-喹唑啉-2-基甲氧基)哌啶，为无色固体，MS：368(M+1)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基-喹唑啉-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；4)(3RS，4RS)-3-(苯并[b]噻吩-5-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶，为无色固体，MS：342(M+1)+，由(3RS，4RS)-3-(苯并[b]噻吩-5-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；5)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(2，3-二氢化茚-5-基甲氧基)哌啶，为无色固体，MS：326(M+1)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(2，3-二氢化茚-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；6)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色固体，MS：340(M+1)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；7)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(异喹啉-6-基甲氧基)哌啶，为无色固体，MS：337(M+1)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(异喹啉-6-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。
按照与实施例3c)所述类似的烷基化方法，如下制备用作原料的BOC衍生物：-(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油，MS：436(M+1)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-萘基甲基溴制备；-(3RS，4RS)-3-(3-苄氧基苄氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体，MS：492(M+1)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和3-苄氧基苄基氯[J.Med.Chem.31(3)，606(1998)]制备；-(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基-喹唑啉-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体，MS：492(M+1)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-溴甲基-4-甲氧基喹唑啉制备；-(3RS，4RS)-3-(苯并[b]噻吩-5-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色树脂，MS：442(M+1)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和5-溴甲基苯并[b]噻吩[J.Med.Chem.34(1)，65(1991)]制备；-(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(2，3-二氢化茚-5-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体，MS：426(M+1)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和5-氯甲基-2，3-二氢化茚[Recl.Trav.Chim.Pays-Bas77，792(1988)]制备；-(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色树脂，MS：440(M+1)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和6-氯甲基-1，2，3，4-四氢萘[J.Chem.Soc.684(1941)]制备；-(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(异喹啉-6-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色树脂，MS：437(M+1)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和6-溴甲基异喹啉氢溴酸盐制备。
2-溴甲基-4-甲氧基喹唑啉(a)采用与由6-甲基喹喔啉制备6-溴甲基喹喔啉[J.Het.Chem.11，595(1974)]所述类似的方法，通过在四氯化碳中用N-溴代琥珀酰亚胺将2-甲基4-甲氧基喹唑啉溴化[Recl.Trav.Chim.Pays-Bas76，401(1957)]，得到2-溴甲基-4-甲氧基喹唑啉，为淡黄色固体；MS：252，254(M)+。
6-溴甲基异喹啉氢溴酸盐(b)通过用乙醇/硫酸酯化，由异喹啉-6-甲酸[J.Am.Chem.Soc.61，183(1939)]制备异喹啉-6-甲酸乙酯，为无色固体；MS：201(M)+。之后还原得到6-异喹啉甲醇，为黄色固体，该产物直接用于下一步反应。(c)用2毫升在冰醋酸中的30％HBr处理190毫克(1.19毫摩尔)6-异喹啉甲醇在1毫升冰醋酸中的溶液，并在70℃加热该混合物45分钟。将反应混合物冷却，用20毫升乙醚处理，并在0℃搅拌30分钟。将所得固体过滤，用乙醚洗涤，并在高真空下干燥。由此得到6-溴甲基异喹啉氢溴酸盐(理论值的73％)，为淡棕色固体；MS：221，223(M)+。实施例5
将70毫克(0.141毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯溶解在1.0毫升氟化四丁基铵溶液(1M的四氢呋喃溶液)中，并在室温搅拌1小时。然后，将该混合物在二氯甲烷与5％碳酸氢钠水溶液之间分配，有机相用硫酸镁干燥，最后减压蒸馏除去溶剂。粗产物(72毫克)经硅胶层析纯化，用二氯甲烷、甲醇和氨的10∶1∶0.1混合物作洗脱剂，得到41毫克(理论值的83％)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色固体。MS：352(M+H)+。
如下制备用作原料的(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯：(a)将17.87克(82.64毫摩尔)4-羟基萘-2-甲酸乙酯[J.Agric.Chem.Soc.Japan 24，313(1950)]悬浮在900毫升二氯甲烷中，将该悬浮液冷却至0-5℃，然后用17.9毫升(91.02毫摩尔)2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEM氯)和28.3毫升(165.31毫摩尔)N-乙基二异丙基胺处理。将该黄色溶液温热至室温并搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，并将粗产物(58克)，无需进一步纯化，在硅胶上层析，用3∶2二氯甲烷和己烷的混合物作洗脱剂。得到15.81克(理论值的99％)4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酸乙酯，为淡黄色油；MS：322，324(M)+。(b)在-5℃至0℃和氩气氛下，用90分钟，向3.29克(86.69毫摩尔)氢化铝锂在230毫升乙醚中的悬浮液中滴加28.31克(81.70毫摩尔)4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酸乙酯在480毫升乙醚中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。为了进行处理，将该混合物冷却至0℃，滴加25毫升乙酸乙酯和50毫升饱和酒石酸钠钾溶液进行处理。得到含有白色沉淀的淡黄色溶液。将该溶液温热至室温[并且]从沉淀中倾滗出来。残余物用乙醚悬浮三次，每次都倾滗出溶剂。合并的有机相用水洗涤，有机相用硫酸镁干燥，最后减压除去溶剂。粗产物(26.4克)经硅胶层析纯化，用3∶7的乙酸乙酯和己烷混合物洗脱。得到23.72克(理论值的95％)[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基]甲醇，为淡黄色油；MS：304(M)+。(c)将23.72克(77.91毫摩尔)[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基]甲醇溶解在350毫升四氯化碳中，并将该溶液冷却至0℃。随即加入350毫升乙腈和26.54克(1.012毫摩尔)三苯膦。在0℃搅拌该淡黄色溶液30分钟，温热至室温并继续搅拌2小时。再加入10.14克(38.7毫摩尔)三苯膦，并在室温搅拌反应混合物90分钟。然后，将该混合物在二氯甲烷和水之间分配，有机相用硫酸镁干燥，最后减压除去溶剂。粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和己烷的3∶7混合物作洗脱剂。得到15.81克(理论值的63％)2-氯甲基-4-(β-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)萘，为淡黄色油；MS：322，324(M)+。(d)用2.80克(26.4毫摩尔)碳酸钠处理4.00克(20.5毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)哌啶-3-醇在150毫升乙醇中的溶液，并回流。用1小时滴加2.50毫升(21.1毫摩尔)苄基溴在50毫升乙醇中的溶液，然后将该混合物在回流温度保持2小时。将淡棕色悬浮液过滤，减压浓缩滤液。然后，残余物在二氯甲烷和水之间分配，有机相用硫酸镁干燥，最后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯和己烷的2∶3混合物作洗脱剂。得到4.34克(理论值的74％)(3RS，4RS)-1-苄基-4-(4-氟苯基)哌啶-3-醇，为无色固体；MS：258(M)+。(e)按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用2-氯甲基-4-(β-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)萘将(3RS，4RS)-1-苄基-4-(4-氟苯基)哌啶-3-醇烷基化，得到(3RS，4RS)-1-苄基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶，为淡黄色油；MS：572(M+H)+。(f)按照与实施例1(d)所述类似的方法，通过用氯甲酸β-三甲基甲硅烷基基乙酯脱苄基，由(3RS，4RS)-1-苄基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶得到(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，为淡黄色油；MS：626(M+H)+。(g)将4.65克(7.43毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯溶解在40毫升甲醇中，用40毫升2N氯化氢的甲醇溶液处理，并在50℃搅拌90分钟。然后，将该混合物在二氯甲烷和5％碳酸氢钠水溶液之间分配，有机相用硫酸镁干燥，最后减压蒸馏除去溶剂。粗产物(6.8克)经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯和己烷的3∶7混合物作洗脱剂。得到2.93克(理论值的80％)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，为无色固体；MS：496(M+H)+。实施例6
按照与实施例5所述类似的方法制备下列化合物：1)-4-(4-氟苯基)-3-(1-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶，为淡棕色固体，MS：351(M)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(1-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；2)-4-(4-氟苯基)-3-(5-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色固体，MS：351(M)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(5-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；3)-4-(4-氟苯基)-3-(6-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色固体，MS：351(M)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(6-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；4)-4-(4-氟苯基)-3-(7-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶，为淡棕色固体，MS：351(M)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(7-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；5)-4-(4-氟苯基)-3-(8-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶，为淡棕色固体，MS：351(M)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(8-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；
按照与实施例5(a)-(f)所述类似的方法如下制备用作原料的氨基甲酸三甲基甲硅烷基乙酯：(a)通过引入保护基，由1-羟基萘-2-甲酸甲酯[J.Chem.Soc.309(1948)]制备1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酸甲酯，为淡黄色油，MS：333(M+H)+。(b)将1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酸甲酯还原，得到[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基]甲醇，为淡黄色油，MS：305(M+H)+。(c)将[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基]甲醇氯化，得到2-氯甲基-1-(β-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)萘，为无色油，MS：322，324(M)+。(d)用2-氯甲基-1-(β-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)萘将(3RS，4RS)-1-苄基-4-(4-氟苯基)哌啶-3-醇烷基化，得到(3RS，4RS)-1-苄基-3-(4-氟苯基)-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶，为淡黄色油；MS：572(M+H)+。(e)用氯甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯将(3RS，4RS)-1-苄基-3-(4-氟苯基)-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶上的N-苄基裂解，得到(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，为无色油；MS：626(M+H)+。(f)将(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯上的SEM基团裂解，得到(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(1-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，为无色油；MS：494(M-H)+。(g)先通过用甲醇/硫酸将5-羟基萘-2-甲酸[Bull.Soc.Chim.Fr.，857(1953)]酯化，得到5-羟基萘-2-甲酸甲酯，为淡黄色固体，MS：202(M)+。通过引入保护基，得到5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酸甲酯，为淡黄色油，MS：333(M+H)+。(h)还原5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酸甲酯，得到[5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基]甲醇，为淡黄色油，MS：305(M+H)+。(i)将[5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基]甲醇氯化，得到2-氯甲基-5-(β-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)萘，为无色油，MS：322，324(M)+。(j)用2-氯甲基-5-(β-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)萘将(3RS，4RS)-1-苄基-4-(4-氟苯基)哌啶-3-醇烷基化，得到(3RS，4RS)-1-苄基-3-(4-氟苯基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶，为淡黄色油；MS：572(M+H)+。(k)用氯甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯将(3RS，4RS)-1-苄基-3-(4-氟苯基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶上的N-苄基裂解，得到(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，为无色油；MS：626(M+H)+。(l)将(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯上的SEM基团裂解，得到(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(5-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，为无色油；MS：494(M-H)+。(m)通过引入保护基，由6-羟基萘-2-甲酸乙酯[J.Chem.Soc.123，1654(1923)]得到6-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酸乙酯，为淡黄色油，MS：346(M)+。(n)还原6-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酸乙酯，得到[6-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基]甲醇，为无色固体，MS：304(M)+。(o)将[6-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基]甲醇氯化，得到6-氯甲基-1-(β-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)萘，为无色油，MS：322，324(M)+。(p)用6-氯甲基-1-(β-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)萘将(3RS，4RS)-1-苄基-4-(4-氟苯基)哌啶-3-醇烷基化，得到(3RS，4RS)-1-苄基-3-(4-氟苯基)-3-[6-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶，为淡黄色油；MS：572(M+H)+。(q)用氯甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯将(3RS，4RS)-1-苄基-3-(4-氟苯基)-3-[6-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶上的N-苄基裂解，得到(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[6-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，为无色油；MS：626(M+H)+。(r)将(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[6-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯上的SEM基团裂解，得到(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(6-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，为无色树脂；MS：495(M)+。(s)先通过用甲醇/硫酸将7-羟基萘-2-甲酸[Bull.Soc.Chim.Fr.，573(1952)]酯化，得到7-羟基萘-2-甲酸甲酯，为无色固体，MS：202(M)+。通过引入保护基，得到7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酸甲酯，为淡黄色油，MS：332(M)+。(t)还原7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酸甲酯，得到[7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基]甲醇，为淡黄色油，MS：304(M)+。(u)将[7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基]甲醇氯化，得到2-氯甲基-7-(β-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)萘，为淡黄色油，MS：322，324(M)+。(v)用2-氯甲基-7-(β-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)萘将(3RS，4RS)-1-苄基-4-(4-氟苯基)哌啶-3-醇烷基化，得到(3RS，4RS)-1-苄基-3-(4-氟苯基)-3-[7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶，为淡黄色油；MS：572(M+H)+。(w)用氯甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯将(3RS，4RS)-1-苄基-3-(4-氟苯基)-3-[7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶上的N-苄基裂解，得到(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，为无色油；MS：626(M+H)+。(x)将(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯上的SEM基团裂解，得到(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(7-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，为淡黄色油；MS：495(M)+。(y)先通过用甲醇/硫酸将8-羟基萘-2-甲酸[Bull.Soc.Chim.Fr.，857(1953)]酯化，得到8-羟基萘-2-甲酸甲酯，为淡黄色固体，MS：202(M)+。通过引入保护基，得到8-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酸甲酯，为无色固体，MS：274[M-(C2H4+CH2O)]+。(z)还原8-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酸甲酯，得到[8-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基]甲醇，为无色油，MS：304(M)+。(aa)将[8-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基]甲醇氯化，得到2-氯甲基-8-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘，为淡黄色油，MS：322，324(M)+。(bb)用2-氯甲基-8-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘将(3RS，4RS)-1-苄基-4-(4-氟苯基)哌啶-3-醇烷基化，得到(3RS，4RS)-1-苄基-3-(4-氟苯基)-3-[8-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶，为淡黄色油；MS：572(M+H)+。(cc)用氯甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯将(3RS，4RS)-1-苄基-3-(4-氟苯基)-3-[8-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶上的N-苄基裂解，得到(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[8-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，为无色油；MS：626(M+H)+。(dd)将(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[8-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯上的SEM基团裂解，得到(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(8-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，为无色油；MS：494(M-H)+。实施例7
按照与实施例3和5所述类似的方法制备下列化合物：1)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(3-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶
按照与实施例3和5(g)所述类似的方法，通过用氯化氢甲醇裂解两个保护基，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(3-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色固体，MS：351(M)+。
如下制备用作原料的(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯：(a)按照与实施例5(a)所述类似的方法，通过引入保护基，由3-羟基萘-2-甲酸甲酯制备3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酸甲酯，为淡黄色油，MS：274[M-(C2H4+CH2O)]+。(b)按照与实施例5(b)所述类似的方法，还原3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酸甲酯，得到[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基]甲醇，为淡黄色油，MS：304(M)+。(c)将400毫克(1.30毫摩尔)[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基]甲醇和462毫克(1.81毫摩尔)四溴化碳溶解在5毫升无水乙腈中，并将所得溶液冷却至0℃。在0℃，10分钟内，向其中滴加446毫克(1.68毫摩尔)三苯膦在6毫升无水乙腈中的溶液，并在0℃再搅拌该混合物30分钟。然后，减压蒸去溶剂，将粗产物进行层析纯化无需进一步处理，在硅胶上，用二氯甲烷和己烷的2∶3混合物作洗脱剂。得到314毫克(理论值的65％)2-溴甲基-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘，为淡黄色油；MS：366，368(M)+。(d)按照与实施例3(c)所述类似的方法，通过用2-溴甲基-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘将(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油；MS：523[M-(C2H4+CH2O)]+。2)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(1-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶
按照与实施例3所述类似的方法，通过裂解BOC保护基，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[1-甲氧基萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制备(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(1-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶，为淡黄色油，MS：365(M)+。
如下制备用作原料的(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[1-甲氧基萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯：(e)按照与实施例5(b)所述类似的方法，通过还原1-甲氧基萘-2-甲酸甲酯[J.Chem.Soc.121，1657(1922)]，得到[1-甲氧基萘-2-基]甲醇，为无色固体，MS：188(M)+。(f)按照与实施例7(c)所述类似的方法，通过将[1-甲氧基萘-2-基]甲醇溴化，得到2-溴甲基-1-甲氧基萘，为无色固体；MS：250，252(M)+。(g)按照与实施例3(c)所述类似的方法，通过用2-溴甲基-1-甲氧基萘将(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例3(b)]烷基化，得到(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[1-甲氧基萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色树脂；MS：465(M)+。3)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶
按照与实施例3所述类似的方法，通过裂解BOC保护基，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制备(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(3-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶，为淡黄色油，MS：365(M)+。
如下制备用作原料的(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯：(h)按照与实施例5(b)所述类似的方法，通过还原3-甲氧基萘-2-甲酸甲酯[J.Chem.Soc.2351(1950)]，得到[3-甲氧基萘-2-基]甲醇，为无色固体，MS：188(M)+。(j)按照与实施例7(c)所述类似的方法，通过将[3-甲氧基萘-2-基]甲醇溴化，得到2-溴甲基-3-甲氧基萘，为无色固体；MS：250，252(M)+。(k)按照与实施例3(c)所述类似的方法，通过用2-溴甲基-3-甲氧基萘将(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例3(b)]烷基化，得到(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色树脂；MS：465(M)+。实施例8(a)向预先己被四氢呋喃覆盖的1.46克镁屑中滴加12.06克(60毫摩尔)5-溴苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(dioxol)在30毫升无水四氢呋喃中的溶液，然后滴加11.35克(60毫摩尔)1-苄基-4-哌啶酮。在50℃搅拌反应混合物1小时，然后倒入冰和氯化铵溶液中。所形成的4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-苄基哌啶-4-醇用乙酸乙酯萃取，并通过浓缩该溶液使其结晶。由此得到10.85克(理论值的58％)白色结晶；熔点：144℃。(b)按照与实施例2(e)所述类似的方法，在常压下，将4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1-苄基哌啶-4-醇催化氢化4小时，得到4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基哌啶-4-醇，为无色固体，定量产率；MS：221(M)+。(c)按照与实施例1(b)所述类似的方法，通过消除反应，由4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基哌啶-4-醇得到4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1，2，3，6-四氢吡啶，为米色固体；MS：203(M)+。(d)按照与实施例1(f)所述类似的方法，通过引入BOC基团，由4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-1，2，3，6-四氢吡啶得到4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：304(M+H)+。(e)按照与实施例1(c)所述类似的方法，通过将4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯硼氢化，得到(3RS，4RS)-4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色结晶；熔点112℃。(f)按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用2-溴甲基萘将(3RS，4RS)-4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，从己烷中结晶后，产生白色结晶；熔点：128-129℃。(g)将190毫克(0.41毫摩尔)(3RS，4RS)-4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在5毫升甲醇和25％盐酸水溶液的混合物中的溶液加热回流1小时。然后，减压蒸馏除去溶剂混合物。残余物从甲醇和乙醚的混合物中重结晶后，得到130毫克(理论值的73％)(3RS，4RS)-4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯(benzodioxo1)-5-基-3-萘-2-基甲氧基哌啶盐酸盐，为白色粉末；MS：362(M+H)+。实施例9
按照与实施例8(g)所述类似的方法，通过用酸裂解BOC基团，得到下列化合物：1)-吡啶-3-甲酸(3RS，4RS)-2-(4-苯基哌啶-3-氧基甲基)苯甲酰胺盐酸盐，为米色粉末，MS：402(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-苯基-3-(2-{[(吡啶-3-羰基)氨基]甲基}苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；2)-(3RS，4RS)-2-(4-[1，3]苯并间二氧杂环戊烯-5-基哌啶-3-氧基甲基)苯甲酰胺盐酸盐，为白色粉末，MS：355(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-(2-氨基甲酰基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
如下制备用作原料的BOC衍生物：(a)按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用2-溴甲基苄腈将(3RS，4RS)-3-羟基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例2(a)]烷基化，得到(3RS，4RS)-3-(2-氰基苄氧基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：393(M+H)+。(b)按照与H.C.Brown等人在Synthesis1981，605中所述类似的方法，用0.3毫升硼烷-二甲硫醚配合物还原528毫克(1.35毫摩尔)(3RS，4RS)-3-(2-氰基苄氧基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到480毫克(理论值的90％)(3RS，4RS)-3-(2-氨基甲基苄氧基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：397(M+H)+。(c)用229毫克(2.26毫摩尔)三乙胺、139毫克(1.05毫摩尔)烟酸、216毫克(1.13毫摩尔)EDC和10毫克(0.08毫摩尔)4-二甲氨基吡啶处理150毫克(0.38毫摩尔)(3RS，4RS)-3-(2-氨基甲基苄氧基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯在2毫升二氯甲烷中的溶液，并在室温搅拌该混合物24小时。然后，用二氯甲烷稀释反应混合物，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥并减压蒸发。残余物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯作洗脱剂。得到100毫克(理论值的53％)(3RS，4RS)-4-苯基-3-(2-{[(吡啶-3-羰基)氨基]甲基}苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：502(M+H)+。(d)按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用2-溴甲基苄腈将(3RS，4RS)-4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例8(f)]烷基化，得到(3RS，4RS)-4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-(2-氰基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色结晶；MS：455(M+H)+。(e)将0.5毫升过氧化氢(33％)和0.2毫升2N氢氧化钠溶液加入236毫克(0.54毫摩尔)(3RS，4RS)-4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-(2-氰基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在5毫升甲醇中的溶液中。将反应混合物加热回流2小时。然后，再加入同样量的过氧化氢和氢氧化钠溶液，并将该溶液再加热2小时。之后，将该溶液冷却并减压蒸发。残余物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和乙醚的9∶1混合物作洗脱剂。得到140毫克(理论值的57％)(3RS，4RS)-4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-(2-氨基甲酰基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：455(M+H)+。实施例10(a)按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用6-氯甲基-2，3-二氢苯并[1，4]dioxin[英国专利566732(1943)]将(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-3-(2，3-二氢苯并[1，4]dioxin-6-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：444(M+H)+。(b)用808毫克(1.89毫摩尔)无水溴化锌处理280毫克(0.63毫摩尔)(3RS，4RS)-3-(2，3-二氢苯并[1，4]dioxin-6-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在5毫升无水二氯甲烷中的溶液，并在室温搅拌该混合物5小时。然后，减压蒸馏除去溶剂，将残余物溶解在10毫升甲醇中，用2毫升2N氢氧化钠溶液处理，并分离固体。减压蒸发滤液，残余物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机相并减压蒸发。得到220毫克(理论值的98％)(3RS，4RS)-3-(2，3-二氢苯并[1，4]dioxin-6-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶，为淡黄色固体；MS：344(M+H)+。实施例11
按照与实施例10(b)所述类似的方法，由(3RS，4RS)-3-(苯并[b]呋喃-5-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4RS)-3-(苯并[b]呋喃-5-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶，为无色固体；MS：326(M+1)+。
按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过将(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到用作原料的(3RS，4RS)-3-(苯并[b]呋喃-5-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：426(M+H)+。
如下制备用作烷基化试剂的5-溴甲基苯并[b]呋喃：
按照与由5-甲基苯并[b]噻吩制备5-溴甲基苯并[b]噻吩[J.Med.Chem.34(1)，65(1991)]所述类似的方法，在四氯化碳中，用N-溴代琥珀酰亚胺将5-甲基苯并[b]呋喃[Synth.Commun.19，257(1989)]溴化，得到5-溴甲基苯并[b]呋喃，为淡黄色固体；MS：210，212(M)+。实施例12(a)按照与实施例1(c)所述类似的方法，通过用在四氢呋喃中的硼烷进行硼氢化反应，由4-(4-氯苯基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶[美国专利3320265]，得到(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-1-甲基哌啶-3-醇，从二氯甲烷和己烷中重结晶后，形成无色结晶；熔点99-100℃。(b)向0.264克(5毫摩尔)氢化钠(在精制油中的50％悬浮物)在8毫升四氢呋喃中的悬浮液中滴加1.12克(5毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-1-甲基哌啶-3-醇在5毫升四氢呋喃中的溶液，并在50℃搅拌该混合物60分钟。然后，将其冷却至室温，用在5毫升四氢呋喃中的1.10克(5毫摩尔)2-溴甲基萘处理。在50℃保持2小时后，将反应混合物倒入60毫升冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，每次用25毫升乙酸乙酯。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和乙醇的95∶5混合物作洗脱剂。得到0-53克(理论值的28％)(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-1-甲基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为淡黄色油；MS：366(M)+。(c)用100毫克碳酸钾处理0.526克(1.43毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-1-甲基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶在12毫升甲苯中的溶液，并加热至100℃。然后，向其中加入0.423克(0.288毫升，2毫摩尔)氯甲酸2，2，2-三氯乙酯，并在100℃搅拌该混合物12小时。蒸发反应溶液，将其溶解在50毫升乙酸乙酯中，用20毫升水和20毫升饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥，过滤(干燥(sic))并蒸发，得到无色油，该油经硅胶层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的3∶2混合物作洗脱剂。得到0.426克(理论值的57％)4-(4-氯苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯，为无色油；Rf：0.31(硅胶，己烷/乙酸乙酯：3/2)。(d)将0.420克(0.8毫摩尔)4-(4-氯苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯和300毫克锌在10毫升乙酸中的悬浮液在室温搅拌12小时。反应溶液用40毫升水稀释，用30毫升二氯甲烷萃取4次。有机相用各40毫升1N氢氧化钠溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的9∶1混合物作洗脱剂。得到0.210克(理论值的74％)(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，MS：210(M-C11H9)+，用氯化氢的甲醇溶液将其转化为盐酸盐，熔点159-161℃(分解)。实施例13
按照与实施例12(b)-(d)所述类似的方法，通过烷基化和随后裂解N-甲基，制备下列化合物：1)-由(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-1-甲基哌啶-3-醇和1-溴甲基萘，制备(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-3-(萘-1-基甲氧基)哌啶，MS：210(M-C11H9)+，用氯化氢的乙醇溶液将其转化为盐酸盐，熔点210-213℃(分解)。2)-由(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-1-甲基哌啶-3-醇和1-溴甲基-4-叔丁基苯，制备(3RS，4RS)-3-(4-叔丁基苄氧基)-4-(4-氯苯基)哌啶，MS：358(M)+，用氯化氢的乙醇溶液将其转化为盐酸盐，熔点164-166℃(分解)。3)-由(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-1-甲基哌啶-3-醇和5-氯甲基苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，制备(3RS，4RS)-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)-4-(4-氯苯基)哌啶，MS：210(M-C8H7O2)+，使用在二噁烷和水的混合物中的甲磺酸并随后冻干将其转化为相应的甲磺酸盐；Rf：0.45(硅胶，二氯甲烷/甲醇：9/1)。4)-由(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-1-甲基哌啶-3-醇和1，2-二氯-4-氯甲基苯，制备(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-3-(3，4-二氯苄氧基)哌啶，MS：370(M)+，用氯化氢的乙醇溶液将其转化为盐酸盐，熔点156-158℃(分解)。5)-由(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-1-甲基哌啶-3-醇和2，4-二氯-1-氯甲基苯，制备(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-3-(2，4-二氯苄氧基)哌啶，熔点83-84℃；MS：370(M)+。6)-由(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-1-甲基哌啶-3-醇和1-氯-4-氯甲基苯，制备(3RS，4RS)-3-4-氯苄氧基)-4-(4-氯苯基)哌啶，MS：210(M-C7H6Cl)+，用氯化氢的乙醇溶液将其转化为盐酸盐，熔点128-130℃(分解)。7)-由(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-1-甲基哌啶-3-醇和1-氯甲基-3-甲氧基苯，制备(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基苄氧基)哌啶，MS：332(M)+，用氯化氢的乙醇溶液将其转化为盐酸盐，熔点116-118℃(分解)。8)-由(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-1-甲基哌啶-3-醇和1-氯-2-氯甲基苯，制备(3RS，4RS)-3-(2-氯苄氧基)-4-(4-氯苯基)哌啶，MS：210(M-C7H6Cl)+，用氯化氢的乙醇溶液将其转化为盐酸盐，熔点145-147℃(分解)。9)-由(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-1-甲基哌啶-3-醇和4-氯甲基联苯，制备(3RS，4RS)-3-(联苯-4-基甲氧基)-4-(4-氯苯基)哌啶，MS：210(M-C13H11)+，用氯化氢的乙醇溶液将其转化为盐酸盐，熔点177-180℃(分解)。10)-由(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-1-甲基哌啶-3-醇和2-氯甲基喹啉，制备(3RS，4RS)-2-[4-(4-氯苯基)哌啶-3-氧基甲基]喹啉，MS：353(M)+，熔点109-110℃。11)-由(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-1-甲基哌啶-3-醇和3-氯甲基苯并呋喃[J.Am.Chem.Soc.73，4400(1951)]，制备(3RS，4RS)-3-(苯并呋喃-2-基甲氧基)-4-(4-氯苯基)哌啶，MS：341(M)+，用氯化氢的乙醇溶液将其转化为盐酸盐，熔点144-146℃(分解)。12)-由(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-1-甲基哌啶-3-醇和2-氯甲基苯并[b]噻吩[J.Am.Chem.Soc.71，2856(1949)]，制备(3RS，4RS)-3-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-4-(4-氯苯基)哌啶，MS：210(M-C8H7S)+，用氯化氢的乙醇溶液将其转化为盐酸盐，熔点141-144℃(分解)。13)-由(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-1-甲基哌啶-3-醇和4′-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯[J.Med.Chem.34，2525(1991)]，制备(3RS，4RS)-4′-[4-(4-氯苯基)哌啶-3-氧基甲基]联苯-2-甲酸甲酯，MS：436(M)+，用氯化氢的乙醇溶液将其转化为盐酸盐，熔点95-99℃(分解)。14)-由(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-1-甲基哌啶-3-醇和3-氯甲基吡啶[J.Am.Chem.Soc.77，1054(1955)]，制备(3RS，4RS)-3-[4-(4-氯苯基哌啶-3-基氧甲基]吡啶，MS：303(M)+，用氯化氢的乙醇溶液将其转化为盐酸盐，熔点78-81℃(分解)。15)-由(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-1-甲基哌啶-3-醇和6-氯甲基-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢萘，制备(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基甲氧基)哌啶，MS：412(M)+，用氯化氢的乙醇溶液将其转化为盐酸盐，熔点118-121℃(分解)。16)-由(3RS，4RS)-4-(3-氯苯基)-1-甲基哌啶-3-醇[美国专利4132710]和4-甲氧基苄基氯，制备(3RS，4RS)-3-(4-甲氧基苄氧基)-4-(3-氯苯基)哌啶；MS：332(M)+。实施例14
按照与实施例1(e)所述类似的方法，通过用在四氢呋喃中的氟化四丁基铵裂解2-三甲基硅烷基乙氧羰基，制备下列化合物：1)-(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色固体，MS：365(M)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；2)-(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(5-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色固体，MS：365(M)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(5-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；3)-(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(6-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色固体，MS：365(M)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(6-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；4)-(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(7-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色固体，MS：365(M)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(7-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；5)-(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(8-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色树脂，MS：366(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(8-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；6)-(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[4-(吡啶-2-基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶，为无色固体，MS：442(M)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[4-(吡啶-2-基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；7)-(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[4-(吡啶-3-基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶，为无色固体，MS：443(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[4-(吡啶-3-基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；8)-(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[4-(吡啶-4-基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶，为无色固体，MS：442(M)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[4-(吡啶-4-基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；9)-(3RS，4RS)-3-(4-烯丙氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶，为无色固体，MS：391(M)+，由(3RS，4RS)-3-(4-烯丙氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；10)-(3RS，4RS)-3-(6-烯丙氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶，为无色固体，MS：391(M)+，由(3RS，4RS)-3-(6-烯丙氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；11)-(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-异丁氧基萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色固体，MS：407(M)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-异丁氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；12)-(3RS，4RS)-3-(1-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶，为淡黄色油，MS：441(M)+，由(3RS，4RS)-3-(1-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；13)-(3RS，4RS)-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶，为无色固体，MS：441(M)+，由(3RS，4RS)-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；14)-(3RS，4RS)-3-(5-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氯苯基)哌啶，为淡黄色油，MS：441(M)+，由(3RS，4RS)-3-(5-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；15)-(3RS，4RS)-3-(7-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶，为无色固体，MS：441(M)+，由(3RS，4RS)-3-(7-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；16)-(3RS，4RS)-3-(8-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶，为淡黄色树脂，MS：442(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-(8-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；17)-(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[4-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶，为无色固体，MS：410(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[4-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；18)-4-(4-氟苯基)-3-[4-(3-甲氧基丙氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶，为淡黄色固体，MS：424(M+H)+，由4-(4-氟苯基)-3-[4-(3-甲氧基丙氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；19)-(3RS，4RS)-3-(4-丁氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶，为无色固体，MS：408(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-(4-丁氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；20)-(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲氧基苄氧基)萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色树脂，MS：472(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲氧基苄氧基)萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；21)-(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-(3-甲氧基苄氧基)萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色固体，MS：471(M)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-(3-甲氧基苄氧基)萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；22)-(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-(2-甲氧基苄氧基)萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色油，MS：471(M)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苄氧基)萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；23)-(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(1-苯乙氧基萘-2-基甲氧基)哌啶，为淡黄色油，MS：456(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(1-苯乙氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；24)-(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-苯乙氧基萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色固体，MS：456(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-苯乙氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；25)-(3RS，4RS)-3-[4-(2-[1，3]二氧戊环-2-基乙氧基)萘-2-基甲氧基]-4-(4-氟苯基)哌啶，为淡黄色油，MS：451(M)+，由(3RS，4RS)-3-[4-(2-[1，3]二氧戊环-2-基乙氧基)萘-2-基甲氧基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；26)-(3RS，4RS)-3-[1-(2-[1，3]二氧戊环-2-基乙氧基)萘-2-基甲氧基]-4-(4-氟苯基)哌啶，为淡黄色油，MS：452(M)+，由(3RS，4RS)-3-[1-(2-[1，3]二氧戊环-2-基乙氧基)萘-2-基甲氧基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；27)-(3RS，4RS)-3-[4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)萘-2-基甲氧基]-4-(4-氟苯基)哌啶，为无色树脂，MS：485(M)+，由(3RS，4RS)-3-[4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)萘-2-基甲氧基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；28)-(3RS，4RS)-3-[4-(2-环丙基乙氧基)萘-2-基甲氧基]-4-(4-氟苯基)哌啶，为无色固体，MS：419(M)+，由(3RS，4RS)-3-[4-(2-环丙基乙氧基)萘-2-基甲氧基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；29)-(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[4-(2-羟基乙氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶，为无色固体，MS：395(M)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[4-(2-羟基乙氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备。
如下制备用作原料的化合物：(a)将99毫克(0.20毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯溶解在1毫升二甲基甲酰胺中，用69毫克(0.50毫摩尔)无水碳酸钾和19微升(43毫克，0.30毫摩尔)碘甲烷处理，并在室温搅拌4小时。然后，将该混合物在二氯甲烷和水之间分配，有机相用硫酸镁干燥，最后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经硅胶层析纯化，用己烷和二氯甲烷的4∶1混合物作洗脱剂。得到85毫克(理论值的83％)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，为淡黄色油；MS：509(M)+。
按照与上述类似的方法制备下列化合物：-由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(5-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯和碘甲烷，制备(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(5-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，该粗产物直接用于下一反应步骤；-由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(6-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯和碘甲烷，制备(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(6-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，为淡黄色油；MS：509(M)+；-由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(7-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯和碘甲烷，制备(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(7-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，该粗产物直接用于下一反应步骤；-由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(8-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯和碘甲烷，制备(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(8-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，该粗产物直接用于下一反应步骤；-由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯和2-吡啶基甲基氯，制备(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[4-(吡啶-2-基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，为淡黄色油；MS：587(M+H)+；-由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯和3-吡啶基甲基氯，制备(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[4-(吡啶-3-基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，该粗产物直接用于下一反应步骤；-由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯和4-吡啶基甲基氯，制备(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[4-(吡啶-4-基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，为淡黄色油；MS：587(M+H)+；-由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯和烯丙基溴，制备(3RS，4RS)-3-(4-烯丙氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，该粗产物直接用于下一反应步骤；-由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(6-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯和烯丙基溴，制备(3RS，4RS)-3-(6-烯丙氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，该粗产物直接用于下一反应步骤；-由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯和异丁基溴，制备(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-异丁氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，该粗产物直接用于下一反应步骤；-由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(1-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯和苄基溴，制备(3RS，4RS)-3-(1-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，该粗产物直接用于下一反应步骤；-由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯和苄基溴，制备(3RS，4RS)-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，为淡黄色油，MS：586(M+H)+；-由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(7-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯和苄基溴，制备(3RS，4RS)-3-(7-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，为淡黄色油，MS：585(M)+；-由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(5-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯和苄基溴，制备(3RS，4RS)-3-(5-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，为无色油，MS：585(M)+；-由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(8-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯和苄基溴，制备(3RS，4RS)-3-(8-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，该粗产物直接用于下一反应步骤；-由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯和2-甲氧基乙基溴，制备(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[4-(2-甲氧基乙氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸2-三甲基硅烷基乙酯，该粗产物直接用于下一反应步骤；-由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯和3-甲氧基丙基氯[J.Org.Chem.16，704(1951)]，制备4-(4-氟苯基)-3-[4-(3-甲氧基丙氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸2-三甲基硅烷基乙酯，该粗产物直接用于下一反应步骤；-由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯和丁基溴，制备(3RS，4RS)-3-(4-丁基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸2-三甲基硅烷基乙酯，该粗产物直接用于下一反应步骤；-由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯和2-甲氧基苄基氯，制备(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[4-(2-甲氧基苄氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸2-三甲基硅烷基乙酯，该粗产物直接用于下一反应步骤；-由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯和3-甲氧基苄基氯，制备(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[4-(3-甲氧基苄氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸2-三甲基硅烷基乙酯，为淡黄色油，MS：615(M)+；-由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯和4-甲氧基苄基氯，制备(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[4-(4-甲氧基苄氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸2-三甲基硅烷基乙酯，为淡黄色油，MS：616(M+H)+；-由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯和苯乙基溴，制备(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-苯乙氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，该粗产物直接用用下一反应步骤；-由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(1-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯和苯乙基溴，制备(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(1-苯乙氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2-三甲基硅烷基乙酯，为淡黄色油，MS：600(M+H)+；-由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯和2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环，制备(3RS，4RS)-3-[4-(2-[1，3]二氧戊环-2-基乙氧基)萘-2-基甲氧基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸2-三甲基硅烷基乙酯，该粗产物直接用于下一反应步骤；-由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(1-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯和2-(2-溴乙基)-1，3-二氧戊环，制备(3RS，4RS)-3-[1-(2-[1，3]二氧戊环-2-基乙氧基)萘-2-基甲氧基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，该粗产物直接用于下一反应步骤；-由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯和3，4-亚甲基二氧基苄基氯，制备(3RS，4RS)-3-[4-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)萘-2-基甲氧基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，该粗产物直接用于下一反应步骤；-由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯和2-环丙基乙基氯[Justus Liebigs Ann.Chem.759，132(1972)]，制备(3RS，4RS)-3-[4-(2-环丙基乙氧基)萘-2-基甲氧基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，为淡粉色油，MS：564(M+H)+；-由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯和2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃，制备(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-{4-[2-[(RS)-和(SR)-四氢吡喃-2-氧基]乙氧基]萘-2-基甲氧基}哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，为无色油，MS：624(M+H)+。
然后用1M氯化氢的甲醇溶液裂解THP保护基(10分钟，室温)，得到(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[4-(2-羟基乙氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，为无色固体，MS：540(M+H)+。实施例15(a)用38毫克(0.58毫摩尔)氰酸钠处理63毫克(0.116毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[4-(2-羟基乙氧基)萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯在2毫升二氯甲烷中的溶液。在0℃，向该悬浮液中加入44微升(67毫克，0.58毫摩尔)三氟乙酸，并在室温搅拌反应混合物2小时。然后，将该混合物在二氯甲烷和5％饱和碳酸氢钠溶液之间分配，有机相用硫酸镁干燥，最后减压蒸馏除去溶剂。所得粗产物(3RS，4RS)-3-[4-(2-氨基甲酰氧基乙氧基)萘-2-基甲氧基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯无需进一步纯化和定性，直接用于下一反应步骤。(b)按照与实施例1(e)所述类似的方法，通过在四氢呋喃中用氟化四丁基铵脱去保护基，由粗产物(3RS，4RS)-3-[4-(2-氨基甲酰氧基乙氧基)萘-2-基甲氧基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，得到(3RS，4RS)-3-[4-(2-氨基甲酰氧基乙氧基)萘-2-基甲氧基]-4-(4-氟苯基)哌啶，为淡黄色油；MS：438(M)+。实施例16
按照与实施例1(e)所述类似的方法，通过在四氢呋喃中裂解保护基，得到下列化合物：1)-4-(4-氟苯基)-3-[4-[2-(吡啶-2-基氨基甲酰氧基)乙氧基]萘-2-基甲氧基]哌啶，为无色固体，MS：395[M-(PyNCO)]+，由4-(4-氟苯基)-3-[4-[2-(吡啶-2-基氨基甲酰氧基)乙氧基]萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备；2)-(3RS，4RS)-3-[4-(2-苯甲酰氧基乙氧基)萘-2-基甲氧基]-4-(4-氟苯基)哌啶，为无色树脂，MS：500[M+H]+，由(3RS，4RS)-3-[4-(2-苯甲酰氧基乙氧基)萘-2-基甲氧基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯制备。
如下制备用作原料的氨基甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯：a)用30毫克(0.20毫摩尔)2-吡啶基羰基叠氮化物[Monatsh.Chem.33，397(1912)]和5毫克4-二甲氨基吡啶处理54毫克(0.10毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[4-(2-羟基乙氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯在5毫升甲苯中的溶液。在氩气氛下，将该溶液加热回流2小时。将该混合物冷却，减压除去溶剂。残余物在二氯甲烷与饱和氯化钠溶液之间分配，有机相用硫酸镁干燥，最后减压除去溶剂。粗产物(103毫克)经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯和己烷的1∶2混合物作洗脱剂。得到65毫克(理论值的99％)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[4-[2-(吡啶-2-基氨基甲酰氧基)乙氧基]萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，为无色固体；MS：660(M+H)+。(b)用56微升(41毫克，0.40毫摩尔)三乙胺处理108毫克(0.20毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[4-(2-羟基乙氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯在2毫升二氯甲烷中的溶液。向其中加入36微升(42毫克，0.30毫摩尔)苯甲酰氯。在室温搅拌反应混合物6小时，并在50℃搅拌1小时。然后，将该混合物在二氯甲烷和5％碳酸氢钠溶液之间分配，有机相用硫酸镁干燥，最后减压除去溶剂。所得粗产物(3RS，4RS)-3-[4-(2-苯甲酰氧基乙氧基)萘-2-基甲氧基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯直接用于下一反应步骤。实施例17
按照与实施例5所述类似的方法制备下列化合物：
按照与实施例5(a)-(d)类似的方法进行以下步骤：(a)通过引入SEM基团，由水杨酸甲酯得到2-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲酸甲酯，为无色油；MS224[M-(C2H4+CH2O)]+。(b)还原2-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲酸甲酯，得到[2-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯基]甲醇，为淡黄色油；MS：226[M-(C2H4)]+。(c)氯化[2-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯基]甲醇，得到1-氯甲基-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯，为无色油；MS：214，216[M-(C2H4+CH2O)]+。(d)用1-氯甲基-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯将(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯[实施例5(g)]烷基化，得到(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[4-[2-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苄氧基]萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，为无色油；MS：749(M+NH4)+。(e)按照与实施例5所述类似的方法，在四氢呋喃中，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[4-[2-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苄氧基]萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，用氟化四丁基铵脱去氨基甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯，得到(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[4-[2-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苄氧基]萘-2-基甲氧基]哌啶，为玫瑰色油；MS：588(M+H)+。(f)按照与实施例5(g)所述类似的方法，在甲醇中，用2N氯化氢的甲醇溶液，由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[4-[2-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苄氧基]萘-2-基甲氧基]哌啶脱去SEM基团，得到(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[4-[2-羟基苄氧基]萘-2-基甲氧基]哌啶，为无色树脂；MS：488(M+H)+。实施例18
按照与实施例12(d)所述类似的方法，通过脱去氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯，得到下列化合物：1)-(3RS，4RS)-4-(2-氟苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为淡黄色油，MS：336(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-(2-氟苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯制备；2)-(3RS，4RS)-4-(3-氟苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为淡黄色油，MS：336(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-(3-氟苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯制备；3)-(3RS，4RS)-4-(3-羟基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为米色固体，MS：333(M)+，由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[3-(2，2，2-三氯乙氧羰氧基)苯基]哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯制备。
如下制备用作原料的氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯：(a)按照与实施例1(a)-(c)所述类似的方法进行以下步骤：
由2-溴氟苯和1-苄基4-哌啶酮得到1-苄基-4-(2-氟苯基)哌啶-4-醇，为黄色油；MS：285(M)+。然后，进行消除反应，得到1-苄基-4-(2-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，为淡黄色油；MS：267(M)+。之后进行硼氢化反应，得到(3RS，4RS)-1-苄基-4-(2-氟苯基)哌啶-3-醇，为无色固体；MS：285(M)+。(b)按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用2-溴甲基萘将(3RS，4RS)-1-苄基-4-(2-氟苯基)哌啶-3-醇烷基化，得到(3RS，4RS)-1-苄基-4-(2-氟苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为黄色油；MS：284(M-C11H9)+。按照与实施例12(c)所述类似的方法，通过用氯甲酸2，2，2-三氯乙酯脱去苄基保护基，得到(3RS，4RS)-1-苄基-4-(2-氟苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯，为黄色油；MS：509(M)+。(c)按照与实施例1(a)-(c)所述类似的方法进行以下步骤：
由3-溴氟苯和1-苄基-4-哌啶酮得到1-苄基-4-(3-氟苯基)哌啶-4-醇，为无色固体；MS：285(M)+。然后，进行消除反应，得到1-苄基-4-(3-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，为淡黄色油；MS：267(M)+。之后进行硼氢化反应，得到(3RS，4RS)-1-苄基-4-(3-氟苯基)哌啶-3-醇，为无色固体；MS：285(M)+。(d)按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用2-溴甲基萘将(3RS，4RS)-1-苄基-4-(3-氟苯基)哌啶-3-醇烷基化，得到(3RS，4RS)-1-苄基-4-(3-氟苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色油；MS：426(M+H)+。按照与实施例12(c)所述类似的方法，通过用氯甲酸2，2，2-三氯乙酯脱去苄基保护基，得到(3RS，4RS)-1-苄基-4-(3-氟苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯，为黄色油；MS：510(M+H)+。(e)按照与实施例1(a)-(c)所述类似的方法进行以下步骤：
由3-苄氧基碘苯[J.Chem.Soc.2857(1932)]和1-苄基-4-哌啶酮得到1-苄基-4-(3-苄氧基苯基)哌啶-4-醇，为淡黄色油；MS：373(M)+。然后，进行消除反应，得到1-苄基-4-(3-苄氧基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，为无色固体；MS：355(M)+。之后进行硼氢化反应，得到(3RS，4RS)-1-苄基-4-(3-苄氧基苯基)哌啶-3-醇，为无色固体；MS：373(M)+。(f)按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用2-溴甲基萘将(3RS，4RS)-1-苄基-4-(3-苄氧基苯基)哌啶-3-醇烷基化，得到(3RS，4RS)-1-苄基-4-(3-苄氧基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色树脂；MS：514(M+H)+。(g)在室温，用247微升(236毫克，1.946毫摩尔，4倍当量)N，N-二甲基苯胺和195毫克(1.46毫摩尔，3.0倍当量)三氯化铝处理250毫克(0.487毫摩尔)(3RS，4RS)-1-苄基-4-(3-苄氧基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶在1.1毫升二氯甲烷中的溶液，并在室温搅拌2.5小时。然后，将该混合物在二氯甲烷和5％碳酸氢钠溶液之间分配，有机相用硫酸镁干燥，最后减压除去溶剂。粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和己烷的4∶1混合物作洗脱剂。得到65毫克(理论值的32％)(3RS，4RS)-1-苄基-4-(3-羟基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为米色固体；MS：423(M)+。(h)按照与实施例12(c)所述类似的方法，通过用氯甲酸2，2，2-三氯乙酯脱去苄基保护基，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[3-(2，2，2-三氯乙氧羰氧基)苯基]哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯，该粗产物直接用于下一反应步骤。实施例19
按照与实施例2(e)所述类似的方法，通过催化氢化(3RS，4RS)-1-苄基-4-(3-氟苯基)哌啶-3-醇，得到(3RS，4RS)-4-(3-氟苯基)哌啶-3-醇，为无色固体；MS：1％(M+H)+。按照与实施例1(f)所述类似的方法，引入BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-(3-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：296(M+H)+。然后，按照与实施例1(g)所述类似的方法，用4-苄氧基-2-氯甲基萘进行烷基化反应，得到(3RS，4RS)-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(3-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：541(M)+。按照与实施例1(h)所述类似的方法，用氯化氢的甲醇溶液脱去BOC基团，最终得到(3RS，4RS)-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(3-氟苯基)哌啶，为无色固体；MS：442(M+H)+。
如下制备用作原料的4-苄氧基-2-氯甲基萘：(a)按照与实施例14(a)所述类似的方法，用苄基溴将4-羟基萘-2-甲酸乙酯[J.Agric.Chem.Soc.Japan24，313(1950)]烷基化，得到4-苄氧基萘-2-甲酸乙酯，为几乎无色的固体；MS：216(M)+。(b)按照与实施例5(b)所述类似的方法，还原4-苄氧基萘-2-甲酸乙酯，得到(4-苄氧基萘-2-基)甲醇，为无色固体；MS：264(M)+。(c)按照与实施例7(c)所述类似的方法，用四氯化碳将(4-苄氧基萘-2-基)[-甲醇]氯化，得到4-苄氧基-2-氯甲基萘，为无色固体；MS：282(M)+。实施例20
按照与实施例1(h)所述类似的方法，通过用氯化氢的甲醇溶液脱去BOC基团，得到下列化合物：1)-(3RS，4RS)-4-(4-氰基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为淡黄色固体，MS：342(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氰基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；2)-(3RS，4RS)-4-[4-(苯磺酰氨基甲基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色固体，MS：485(M-H)+，由4-[4-(苯磺酰氨基甲基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；3)-(3RS，4RS)-4-[4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)甲基]苯基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色树脂，MS：481(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)甲基]苯基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；4)-(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(苯乙酰氨基甲基)苯基]哌啶，为无色树脂，MS：465(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(苯乙酰氨基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；5)-(3RS，4RS)-4-[4-(苯甲酰氨基甲基)苯基]-3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶，为淡橙色固体，MS：467(M+H)+，按照与实施例3和5(g)所述类似的方法，通过裂解BOC和SEM基团，由(3RS，4RS)-4-[4-(苯甲酰氨基甲基)苯基]-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。
如下制备用作原料的BOC化合物：(a)在60℃和氩气氛下，将20毫克(0.30毫摩尔)活化锌粉、76毫克(1.17毫摩尔)氰化钾、52毫克(0.20毫摩尔)三苯膦和74毫克(0.10毫摩尔)二溴化二(三苯膦)合镍(II)在2毫升乙腈中的悬浮液加热5分钟。向其中加入356毫克(1.00毫摩尔)固体形式的(3RS，4RS)-4-(4-溴苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。在60℃和氩气氛下搅拌该绿色悬浮液20小时。所得深棕色悬浮液经Speedex过滤，不溶性物质用二氯甲烷洗涤。滤液在二氯甲烷和5％碳酸氢钠溶液之间分配，有机相用硫酸镁干燥，最后减压除去溶剂。粗产物(416毫克)经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯和己烷的1∶1混合物作洗脱剂。得到168毫克(理论值的56％)(3RS，4RS)-4-(4-氰基苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：302(M)+。(b)按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用2-溴甲基萘使(3RS，4RS)-4-(4-氰基苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-4-(4-氰基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色树脂；MS：443(M+H)+。(c)用在四氢呋喃中的1.5毫升(1.5毫摩尔)1M硼烷-四氢呋喃配合物的溶液处理133毫克(0.301毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-氰基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在0.5毫升四氢呋喃中的溶液，并在氩气氛下将该混合物加热回流6小时。将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配，有机相用硫酸镁干燥，最后减压除去溶剂。粗产物(163毫克)经硅胶层析纯化，用二氯甲烷。甲醇和25％氨溶液的14∶1∶0.1混合物作洗脱剂。得到106毫克(理论值的79％)(3RS，4RS)-4-(4-氨基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色树脂；MS：447(M+H)+。(d)用18微升(12.7毫克，0.126毫摩尔，1.2倍当量)三乙胺处理47毫克(0.105毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-氨基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在2毫升二氯甲烷中的溶液，并冷却至0℃。滴加15微升(20.4毫克，0.116毫摩尔，1.1倍当量)苯磺酰氯，将该混合物温热至室温并搅拌1小时。将反应混合物在二氯甲烷和5％碳酸氢钠溶液之间分配，有机相用硫酸镁干燥，最后减压除去溶剂。得到47毫克粗产物(3RS，4RS)-4-[4-(苯磺酰氨基甲基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，该粗产物无需进一步纯化和定性即用于下一反应步骤。(e)按照与(d)所述类似的方法，通过用茴香酰氯进行酰化，由(3RS，4RS)-4-(4-氨基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到粗产物(3RS，4RS)-4-[4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)甲基]苯基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，该粗产物无需进一步纯化和定性即用于下一反应步骤。(f)按照与(d)所述类似的方法，通过用苯乙酰氯进行酰化，由(3RS，4RS)-4-(4-氨基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到粗产物(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(苯乙酰氨基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，该粗产物无需进一步纯化和定性即用于下一反应步骤。(g)按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用2-氯甲基-4-(β-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)萘使(3RS，4RS)-4-(4-氰基苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-4-(4-氰基苯基)-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油；MS：530[M-(C2H4+CH2O)]+。(h)按照与(c)所述类似的方法，通过还原(3RS，4RS)-4-(4-氰基苯基)-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯中的氰基，得到(3RS，4RS)-4(4-氨基甲基苯基)-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油；MS：593(M+H)+。(i)按照与(d)所述类似的方法，通过用苯甲酰氯进行酰化，由(3RS，4RS)-4-(4-氨基甲基苯基)-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到粗产物(3RS，4RS)-4-[4-(苯甲酰氨基甲基)苯基]-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，该粗产物无需进一步纯化和定性即用于下一反应步骤。实施例21
按照与实施例1(h)所述类似的方法，通过用氯化氢的甲醇溶液脱去BOC基团，得到下列化合物：1)-(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3-(4-甲氧基苄氧基)哌啶，为无色固体，MS：348(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3-(4-甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；2)-(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色固体，MS：226，228[M-(C11H9)]+，由(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。
如下制备用作原料的化合物：(a)用2.37毫升(1.72克，17.0毫摩尔)三乙胺处理3.0克(15.5毫摩尔)4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶在20毫升无水二甲基甲酰胺中的溶液，并冷却至0℃。在0℃滴加3.7克(17.0毫摩尔)联碳酸二叔丁酯在8毫升无水二甲基甲酰胺中的溶液。将该混合物温热至室温并搅拌20小时。在50-55℃和0.1mmHg压力下蒸馏除去溶剂。然后，将所得残余物在二氯甲烷和水之间分配，有机相用硫酸镁干燥，最后减压除去溶剂。所得粗产物(5.0克)经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的95∶5混合物作洗脱剂。得到4.5克(理论值的99％)4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：236，238[M-(C4H9)]+。(b)用0.425毫升(0.0085毫摩尔，0.01倍当量)四氧化锇溶液(0.02M叔丁醇溶液)和8.6毫升过氧化氢溶液(30％水溶液)处理2.5克(8.5毫摩尔)4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯在20毫升丙酮中的溶液，并在室温搅拌该混合物18小时。所得混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有机相用10％亚硫酸氢钠溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，最后减压除去溶剂。所得粗产物(2.2克)经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的3∶1混合物作洗脱剂。得到544毫克(理论值的20％)(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-3，4-二羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色树脂；MS：270，272[M-(C4H9)]+。(c)向16毫克(0.4毫摩尔)氢化钠(在精制油中的60％分散体)在3毫升二甲基亚砜中的悬浮液中滴加128毫克(0.392毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-3，4-二羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯在15毫升二甲基亚砜中的溶液。15分钟后，在室温，用10分钟，滴加61毫克(0.39毫摩尔)对甲氧基苄基氯在1毫升二甲基亚砜中的溶液，并搅拌该混合物18小时。然后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有机相用硫酸镁干燥，最后减压除去溶剂。所得粗产物(200毫克)经硅胶层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的3∶1混合物作洗脱剂。得到(除了原料和二烷基化产物之外)63毫克(理论值的38％)(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3-(4-甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：448，450[M+H]+。(d)按照与上述(c)所述类似的方法，通过用2-溴甲基萘使(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-3，4-二羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-4-羟基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油；MS：411，413[M-(C4H8)]+。实施例22(a)用45分钟，向冷却至-70℃的112.5克(0.48摩尔)1，4-二溴苯在1200毫升乙醚中的溶液中滴加400毫升1.2M正丁基锂的己烷溶液，保持温度不超过-60℃。添加完成后，在-70℃搅拌该混合物2.5小时。然后，在-70至-65℃，用1小时，滴加90.84克(0.48摩尔)1-苄基-4-哌啶酮在300毫升乙醚中的溶液。滴加完成后，在-70℃搅拌该混合物2小时。为了进行处理，将冷却的反应混合物倒入1200毫升15％氯化铵溶液中，将该混合物转入分液漏斗中，并分离有机相。水相用乙醚萃取两次，然后用水和饱和氯化钠溶液萃取合并的有机相两次。然后，用硫酸镁干燥有机相并减压蒸发，所分离的粗产物为淡黄色固体。为了进行纯化，将粗产物溶解在热的二氯甲烷中，所得溶液用己烷处理直至变得浑浊，并在搅拌下将其冷却至室温。抽滤出所得沉淀并干燥。得到121.65克(理论值的73％)1-苄基-(4-溴苯基)哌啶-4-醇，为淡黄色固体；熔点106℃，MS：346，348(M+H)+。(b)在分水器中，将121.6克(0.35摩尔)1-苄基-4-(4-溴苯基)哌啶-4-醇和121.6克对甲苯磺酸一水合物(0.64摩尔)在1200毫升甲苯中的混合物加热回流4.5小时。然后，将反应混合物冷却至室温，用3N氢氧化钠溶液调节至pH10。之后，首先用200毫升、然后用500毫升二氯甲烷萃取该混合物。合并的有机相用各100毫升水洗涤两次，用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。得到109.1克(理论值的99％)1-苄基-4-(4-溴苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，为淡黄色固体；MS：328，330(M+H)+。(c)向51.1克(0.156摩尔)1-苄基-4-(4-溴苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶在350毫升二甲氧基乙烷中的溶液中加入16.9克硼氢化钠，并在室温搅拌反应混合物15分钟。然后，在25-30℃，用30分钟，滴加95.2毫升三氟化硼乙醚，在室温搅拌反应混合物2小时。之后，首先缓缓滴加98.4克氢氧化钾在530毫升水中的溶液，然后用15分钟加入80.7毫升30％过氧化氢溶液。再后，将该混合物煮沸回流2小时。为了进行处理，将冷却的反应混合物经Dicalit过滤，并用二氯甲烷淋洗。所得溶液用700毫升二氯甲烷处理，分离有机相，然后用300毫升二氯甲烷反萃取水相。合并的有机相用各200毫升水洗涤两次，用硫酸镁干燥，并减压蒸发。粗产物从丙酮中结晶，得到31克(理论值时57％)(3RS，4RS)-1-苄基-4-(4-溴苯基)哌啶-3-醇，为无色结晶；熔点：125-129℃。(d)在氩气氛下，向Schlenk管中装入74.9毫克(0.29毫摩尔)PdCl2(CH3CN)2、168.0毫克(0.303毫摩尔)1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁和10毫升甲醇(在氩气氛下蒸馏的)，并在室温搅拌反应混合物30分钟。在氩气氛下，将此红棕色的悬浮液转入185毫升装有玻璃塞的钢制高压釜中。然后加入10.0克(29毫摩尔)(3RS，4RS)-1-苄基-4-(4-溴苯基)哌啶-3-醇(预先用活性炭处理)、60毫升甲醇和6毫升(43毫摩尔)三乙胺(干燥的)。将高压釜密封，用一氧化碳加压至15巴，并在110℃和恒定压力下搅拌反应混合物20小时。将高压釜冷却后，释放出气体，减压蒸发橙色反应混合物。将橙色固体残余物溶解在20毫升二氯甲烷中，所得溶液用各100毫升5％碳酸氢钠溶液洗涤两次，并分别用100毫升水洗涤，然后减压蒸发。所得黄棕色固体残余物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯和己烷的1∶1混合物作洗脱剂。得到7.74克(理论值的82％)(3RS，4RS)-4-(1-苄基-3-羟基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯，为白色固体；熔点103-104℃；MS：326(M+H)+。(e)在室温用720毫克(32.9毫摩尔)硼氢化锂处理5.0克(15.3毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(1-苄基-3-羟基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯在50毫升四氢呋喃中的溶液。然后，将反应混合物加热至60℃，保持15小时。为了进行处理，冰冷却下用20毫升水处理反应混合物，然后用各50毫升乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用硫酸钠干燥并减压蒸发。所得粗产物(3RS，4RS)-1-苄基-4-(4-羟基甲基苯基)哌啶-3-醇(Rf：0.23，二氯甲烷∶甲醇∶氨＝95∶5∶0.1)无需进一步纯化即用于下一反应步骤。(f)在室温和3巴压力下，在1.0克氧化钯/炭(20％)存在下，将2.0克(6.72毫摩尔)(3RS，4RS)-1-苄基-4-(4-羟基甲基苯基)哌啶-3-醇在100毫升乙醇中的溶液氢化4小时。为了进行处理，经Dicalit抽滤催化剂，并将残余物用各50毫升乙醇萃取两次。减压蒸发乙醇溶液，并将残余物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷、甲醇和氨的65∶10∶1混合物作洗脱剂。得到1.1克(理论值的79％)(3RS，4RS)-4-(4-羟基甲基苯基)哌啶-3-醇，为无色固体；MS：207(M)+。(g)在0℃，用0.59克(5.82毫摩尔)三乙胺和1.22克(5.57毫摩尔)联碳酸二叔丁酯处理1.10克(5.31毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-羟基甲基苯基)哌啶-3-醇在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液，并在室温搅拌该混合物15小时。然后，在油泵真空条件下蒸馏除去二甲基甲酰胺，残余物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的98∶2混合物作洗脱剂。得到1.51克(理论值的92％)(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色泡沫；MS：233(M-C4H10O)+。(h)将1.50克(5.14毫摩尔)(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、1.73克(6.16毫摩尔)三苯基氯甲烷和674毫克(6.68毫摩尔)三乙胺在20毫升二氯甲烷中的溶液在室温搅拌5小时。为了进行处理，用10毫升水和10毫升饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。粗产物经硅胶层析纯化，用甲苯和乙酸乙酯95∶5混合物作洗脱剂。得到2.08克(理论值的77.5％)(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-三苯甲氧基甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色泡沫；MS：567(M+NH4)+。(i)向2.08克(3.78毫摩尔)(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-三苯甲氧基甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和1.0克(4.54毫摩尔)2-溴甲基萘在30毫升二甲基甲酰胺中的溶液中加入290毫克(6.05毫摩尔)氢化钠(在精制油中的50％分散液)，并在室温搅拌反应混合物2小时。为了进行处理，在油泵真空条件下蒸发反应混合物，残余物在100毫升饱和氯化铵溶液和100毫升乙酸乙酯之间分配，然后用各50毫升乙酸乙酯萃取分离的水相两次。合并的乙酸乙酯萃取液用硫酸钠干燥并减压蒸发。粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和己烷的4∶1混合物作洗脱剂。得到2.27克(理论值的87％)(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-(4-三苯甲氧基甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：707(M+NH4)+。(j)在室温，用2毫升2N氯化氢的甲醇溶液处理1.07克(1.48毫摩尔)(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-(4-三苯甲氧基甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在15毫升二氯甲烷中的溶液，并在室温搅拌该混合物15分钟。然后，将该溶液倒入30毫升饱和碳酸钠溶液中，用各50毫升乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的99∶1混合物作洗脱剂。得到580毫克(理论值的82％)(3RS，4RS)-4-(4-羟基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：447(M)+。(k)将45毫克(0.1毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-羟基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、12毫克(0.12毫摩尔)三乙胺和12毫克(0.1毫摩尔)新戊酰氯在5毫升二氯甲烷中的溶液在室温搅拌15小时。为了进行处理，用10毫升二氯甲烷稀释反应混合物，然后用5毫升水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。残余物经硅胶层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的4∶1混合物作洗脱剂。得到39毫克(理论值的73％)(3RS，4RS)-4-[4-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：549(M+NH4)+。(l)将35毫克(0.07毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在2毫升2M氯化氢的甲醇溶液中的溶液在室温搅拌4.5小时。然后，减压蒸发反应混合物。残余物溶解在乙醚中，得到一部分(15毫克，理论值的49％)2，2-二甲基丙酸(3RS，4RS)-4-(3-(萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苄基酯盐酸盐，为白色结晶；MS：432(M+H)+。实施例23
在室温，用30毫升2M氯化氢的甲醇溶液处理1.10克(1.59毫摩尔)(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-(4-三苯甲氧基甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在50毫升甲醇中的溶液，并在室温搅拌该混合物4小时。然后，减压蒸发该溶液，残余物在30毫升饱和碳酸钠溶液和50毫升乙酸乙酯之间分配。水相用50毫升乙酸乙酯萃取，然后合并有机相，用硫酸钠干燥并减压蒸发。粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的90∶10混合物作洗脱剂。得到462毫克(理论值的83％)(3RS，4RS)-[4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯基]甲醇，为无色固体；MS：348(M+H)+。实施例24
按照与实施例22(l)所述类似的方法，通过用酸裂解BOC基团，制备下列化合物：1)-苯甲酸(3RS，4RS)-4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苄基酯，为无色泡沫，MS：452(M+H)+，由(3RS，4RS)4-(4-苯甲酰氧基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；2)-3-甲氧基苯甲酸(3RS，4RS)-4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苄基酯盐酸盐，为无色固体，MS：482(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(3-甲氧基苯甲酰氧基甲基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；3)-3，5-二甲氧基苯甲酸(3RS，4RS)-4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苄基酯盐酸盐，为无色固体，MS：512(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(3，5-二甲氧基苯甲酰氧基甲基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；4)-环己烷甲酸(3RS，4RS)-4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苄基酯三氟乙酸盐，为无色固体，MS：458(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-(4-环己烷羰氧基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和三氟乙酸在二氯甲烷中制备；5)-2-氯苯甲酸(3RS，4RS)-4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苄基酯三氟乙酸盐，为无色固体，MS：486(M+H)+，由(3RS，4RS)-[4-(2-氯苯甲酰氧基甲基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯和三氟乙酸在二氯甲烷中制备；6)-碳酸甲酯(3RS，4RS)-4-(萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苄基酯盐酸盐，为无色油，MS：406(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-(4-甲氧羰氧基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；7)-吡啶-4-甲酸(3RS，4RS)-4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苄基酯盐酸盐，为黄色油，MS：453(M+H)+，由吡啶-4-甲酸(3RS，4RS)-4-(1-叔丁氧羰基-3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苄基酯制备；8)-吡嗪-2-甲酸(3RS，4RS)-4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苄基酯盐酸盐，为无色固体，MS：454(M+H)+，由吡嗪-2-甲酸(3RS，4RS)-4-[1-叔丁氧羰基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苄基酯制备；9)-2-氯苯甲酸(3RS，4RS)-4-[3-(1-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苄基酯三氟乙酸盐，为无色固体，MS：516(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-氯苯甲酰氧基甲基)苯基]-3-(1-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和三氟乙酸在二氯甲烷中制备；10)-4-羟基苯甲酸(3RS，4RS)-4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苄基酯盐酸盐，为淡黄色固体，MS：468(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(4-羟基苯甲酰氧基甲基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和三氟乙酸在二氯甲烷中制备；11)-吡啶-2-基氨基甲酸(3RS，4RS)-4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苄基酯盐酸盐，为无色泡沫，Rf：0.15(二氯甲烷∶甲醇∶氨＝90∶10∶0.1)，由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(吡啶-2-基氨基甲酰氧基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；12)-(3RS，4RS)-4-[4-(3-甲氧基丙烯基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基)哌啶，为黄色油，MS：388(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(3-羟基丙烯基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；13)-(3RS，4RS)-4-[4-(3-苯甲酰氧基丙烯基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基)哌啶-4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苄基酯，为黄色油，MS：478(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(3-苯甲酰氧基丙烯基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；14)-(3RS，4RS)-2-氯苯甲酸3-[4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯基]丙酯，为淡黄色油，MS：514，516(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-氯苯甲酰氧基)丙基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。
按照与实施例22(k)所述类似的方法，如下制备原料：(a)(3RS，4RS)-4-(4-苯甲酰氧基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油，MS：552(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-(4-羟基甲基苯基)-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯和苯甲酰氯制备；(b)(3RS，4RS)-4-[4-(3-甲氧基苯甲酰氧基甲基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油状，MS：582(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-(4-羟基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和3-甲氧基苯甲酰氯制备；(c)(3RS，4RS)-4-[4-(3，5-二甲氧基苯甲酰氧基甲基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油，MS：612(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-(4-羟基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和3，5-二甲氧基苯甲酰氯制备；(d)(3RS，4RS)-4-(4-环己烷羰氧基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油，MS：558(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-(4-羟基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和环己烷羰基氯制备；(e)(3RS，4RS)-[4-(2-氯苯甲酰氧基甲基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油，MS：586(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-(4-羟基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-氯苯甲酰氯制备；(f)(3RS，4RS)-4-(4-甲氧羰氧基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油，由(3RS，4RS)-4-(4-羟基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和氯甲酸甲酯制备；(g)将60毫克(0.13毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-羟基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、16毫克(0.13毫摩尔)异烟酸、34毫克(0.26毫摩尔)乙基二异丙基胺和58毫克(0.13毫摩尔)六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷(BOP)在5毫升乙腈中的溶液在室温搅拌2小时。然后，减压蒸发反应混合物，无需进一步处理，在硅胶上进行层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的3∶1混合物作洗脱剂。得到15毫克(理论值的21％)吡啶-4-甲酸(3RS，4RS)-4-(1-叔丁氧羰基-3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苄基酯，为无色固体；MS：552(M)+。(h)按照与上述(g)所述类似的方法，用1，1-羰基二咪唑作缩合剂，将(3RS，4RS)-4-(4-羟基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与吡嗪甲酸缩合，得到(3RS，4RS)-吡嗪-2-甲酸4-[1-叔丁氧羰基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苄基酯；MS：554(M+H)+；
按照与实施例22(i)-(k)所述类似的方法，进行以下步骤：(i)用2-溴甲基-1-甲氧基萘将(3RS，4RS)-4-(1-苄基-3-羟基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯烷基化，得到(3RS，4RS)-3-(1-甲氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-三苯甲氧基甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油，MS：720(M+H)+。(j)由(3RS，4RS)-3-(1-甲氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-三苯甲氧基甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯将三苯甲基裂解，得到(3RS，4RS)-4-(4-羟基甲基苯基)-3-(1-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油，MS：478(M+H)+。(k)用2-氯苯甲酰氯将(3RS，4RS)-4-(4-羟基甲基苯基)-3-(1-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯酰基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(2-氯苯甲酰氧基甲基)苯基]-3-(1-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油，MS：615(M+H)+。(l)按照与上述(g)所述类似的方法，用N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC)作缩合剂，将(3RS，4RS)-4-(4-羟基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲酸缩合，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-{4-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲酰氧基甲基]苯基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：715(M+NH4)+；
按照与实施例5所述类似的方法，通过将4-羟基苯甲酸甲酯与2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯反应、然后碱性皂化所得酯，得到4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲酸，为无色固体。(m)将57毫克(0.13毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-羟基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、20毫克(0.14毫摩尔)吡啶-2-羰基叠氮化物[H.Saikachi和T.Kitgawa，Chem.Pharm.Bull.25(7)，1651-1657(1977)]和3毫克4-二甲氨基吡啶在3毫升甲苯中的溶液加热至90℃，保持3小时。然后，减压蒸发甲苯，将残余物溶解在15毫升二氯甲烷中，所得溶液用5毫升水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。将油状残余物溶解在乙醚和己烷的混合物中并结晶。得到64毫克(理论值的88％)(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(吡啶-2-基氨基甲酰氧基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体，MS：568(M+H)+。(n)在氩气氛下，向Schlenk管中装入25.6毫克(0.114毫摩尔)Pd(OAc)2、69.6毫克(0.229毫摩尔)三(邻甲苯基)膦和20毫升DMF(在氩气氛下蒸馏的)，并在室温搅拌反应混合物15分钟。用氩气吹扫一只200毫升的磺化瓶，同时在搅拌下装入8.15克(22.9毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-溴苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例25(c)]、100毫升DMF、3.73毫升(34.3毫摩尔)丙烯酸乙酯、2.25克(27.5毫摩尔)乙酸钠和黄色催化剂溶液。120℃搅拌反应混合物6小时。为了使反应完全，5小时后，加入5.1毫克Pd(OAc)2和14.3毫克三(邻甲苯基)膦在5毫升DMF中的溶液。在旋转蒸发器中蒸发此深色反应混合物。将灰色固体残余物溶解在乙醚中，并用水洗涤浑浊的溶液三次，用硫酸钠干燥并减压蒸发。黄色固体残余物在250克硅胶上经层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的2∶1混合物作洗脱剂。从乙酸乙酯中结晶后，得到6.66克(理论值的77％)(3RS，4RS)-4-[4-(2-乙氧羰基乙烯基)苯基]-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色结晶；MS：376(M+H)+。(o)按照与实施例22(i)所述类似的方法，用2-溴甲基萘将(3RS，4RS)-4-[4-(2-乙氧羰基乙烯基)苯基]-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(2-乙氧羰基乙烯基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色树脂；MS：516(M+H)+。(p)在-50℃，向698毫克(1.35毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-(2-乙氧羰基乙烯基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在15毫升甲苯中的溶液中滴加5毫升氢化二异丁基铝(DIBAH)溶液(1M的己烷溶液)，并在-50℃搅拌该混合物30分钟。然后，在-50℃，滴加10毫升乙醇处理反应混合物，并温热至室温。为了进行处理，冰冷却下用20毫升水和20毫升饱和酒石酸钾钠溶液处理反应混合物，然后用各50毫升乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用硫酸钠干燥并减压蒸发。粗产物经硅胶层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的6∶4混合物作洗脱剂。得到354毫克(理论值的55％)(3RS，4RS)-4-[4-(3-羟基丙烯基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：474(M+H)+。(q)按照与实施例22(k)所述类似的方法，用苯甲酰氯将(3RS，4RS)-4-[4-(3-羟基丙烯基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯酰基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苯甲酰氧基丙烯基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色树脂，MS：578(M+H)+。(r)用200毫克钯/炭(E101R型)处理2.0克(5.35毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-(2-乙氧羰基乙烯基)苯基]-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯在100毫升乙醇中的溶液，并在室温氢化1小时。然后，滤出催化剂，用乙醇淋洗。减压蒸发滤液，将淡灰色残余物(1.97克)与三批类似的氢化产物合并(总计3.08克)。将粗产物经硅胶层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的2∶1混合物作洗脱剂，然后从乙酸乙酯/己烷中结晶。得到2.67克(理论值的87％)(3RS，4RS)-4-[4-(2-乙氧羰基乙基)苯基]-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色结晶，MS：378(M+H)+。(s)按照与实施例22(i)所述类似的方法，用2-溴甲基萘将(3RS，4RS)-4-[4-(2-乙氧羰基乙基)苯基]-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(2-乙氧羰基乙基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：518(M+H)+。(t)按照与实施例22(e)所述类似的方法，通过用硼氢化锂还原(3RS，4RS)-4-[4-(2-乙氧羰基乙基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：476(M+H)+。(u)按照与实施例22(k)所述类似的方法，用2-氯苯甲酰氯将(3RS，4RS)-4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯酰基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-氯苯甲酰氧基)丙基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色无定形固体，MS：614.6，616(M+H)+。实施例25(a)将1.0克(2.9毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-溴苯基)哌啶-3-醇[实施例22(c)]、1.36毫升(10.2毫摩尔)氯甲酸2，2，2-三氯乙酯和0.90克(12.6毫摩尔)碳酸锂在20毫升甲苯中的混合物加热至105℃，保持18小时。为了进行处理，将冷却的反应混合物倒入200毫升冰水中，然后用各25毫升乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。所得粗产物经硅胶层析纯化民用二氯甲烷和己烷的2∶3混合物作洗脱剂。得到1.3克(理论值的76％)(3RS，4RS)-4-(4-溴苯基)-3-(2，2，2-三氯乙氧羰基氧)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯，为无色固体；Rf：0.17(二氯甲烷∶己烷＝1∶1)，MS：622，624，626(M+NH4)+。(b)将1.3克(2.1毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-溴苯基)-3-(2，2，2-三氯乙氧羰基氧)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯、1.54克活化锌在20毫升冰醋酸中的混合物在室温搅拌5小时。为了进行处理，滤出锌，残余物用冰醋酸洗涤，然后减压蒸发所得溶液至干。残余物在20毫升饱和碳酸钠溶液和30毫升乙酸乙酯之间分配，之后用各30毫升乙酸乙酯萃取分离的水相两次。合并的有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。用乙酸乙酯和己烷的1∶2混合物结晶残余物，得到250毫克(理论值的46％)(3RS，4RS)-4-(4-溴苯基)哌啶-3-醇，为无色固体；MS：255，257(M)+。母液经硅胶层析纯化，用二氯甲烷与甲醇的4∶1混合物作洗脱剂。再得到101毫克(理论值的18％)产物。(c)用139毫克(1.37毫摩尔)三乙胺和300毫克(1.37毫摩尔)碳酸二叔丁酯处理351毫克(1.37毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-溴苯基)哌啶-3-醇在12毫升二甲基甲酰胺中的溶液，并在室温搅拌该混合物15小时。然后在油泵真空条件下蒸馏二甲基甲酰胺，并从乙醚和己烷的1∶1混合物中结晶残余物。得到318毫克(理论值的68％)(3RS，4RS)-4-(4-溴苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：299，301(M-C4H8)+。母液经硅胶层析纯化，用二氯甲烷与甲醇的98∶2混合物作洗脱剂，再得到96毫克(理论值的19％)产物。(d)按照与实施例22(d)所述类似的方法，在10巴一氧化碳压力和100℃下，在三乙胺存在下，通过用PdCl2(CH3CN)2和1，3-二(二苯基膦基)丙烷作催化剂，将(3RS，4RS)-4-(4-溴苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯羰基化40小时，得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-甲氧羰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色结晶；熔点：145.5-146℃，MS：279(M-C4H8)+。(e)按照与实施例22(i)所述类似的方法，用2-溴甲基萘将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-甲氧羰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-4-(4-甲氧羰基苯基)-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：476(M+H)+。(f)按照与实施例22(l)所述类似的方法，在裂解BOC基团后，由(3RS，4RS)-4-(4-甲氧羰基苯基)-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4RS)-4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯盐酸盐，为无色固体；MS：344(M-OCH3)+。实施例26
按照与实施例22(l)所述类似的方法，通过裂解BOC基团制备下列化合物：1)-(3RS，4RS)-[3-[3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯基]甲醇，为无色非晶形粉末，MS：454(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(3-羟基甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；2)-苯甲酸(3RS，4RS)-3-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苄酯盐酸盐，为无色固体，MS：452(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-(3-苯甲酰氧基甲基苯基)-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。
如下制备用作原料的BOC衍生物：(a)按照与实施例22(a)-(d)所述类似的方法，由3-溴苯基锂和1-苄基-4-哌啶酮制备(3RS，4RS)-3-(1-苄基-3-羟基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯，为淡黄色树脂；MS：325(M)+。(b)按照与实施例2(e)所述类似的方法，通过催化氢化反应，将(3RS，4RS)-3-(1-苄基-3-羟基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯上的苄基裂解。按照与实施例22(g)所述类似的方法，无需进一步纯化和定性，即用碳酸二叔丁酯将(3RS，4RS)-3-(3-羟基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯转化为(3RS，4RS)-3-羟基-4-(3-甲氧羰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：304(M-OCH3)+。(c)按照与实施例22(i)所述类似的方法，用1-苄氧基-3-氯甲基萘将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(3-甲氧羰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(3-甲氧羰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色非晶形粉末；MS：582(M+H)+。(d)按照与实施例22(e)所述类似的方法，通过用硼氢化锂还原(3RS，4RS)-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(3-甲氧羰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4RS)-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(3-羟基甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：554(M+H)+。(e)按照与实施例22(i)所述类似的方法，用2-溴甲基萘将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(3-甲氧羰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-4-(3-甲氧羰基苯基)-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：493(M+NH4)+。(f)按照与实施例22(e)所述类似的方法，通过用硼氢化锂还原(3RS，4RS)-4-(3-甲氧羰基苯基)-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到4-(3-羟基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：448(M+H)+。(g)按照与实施例22(k)所述类似的方法，用苯甲酰氯将(3RS，4RS)-4-(3-羟基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯酰基化，得到(3RS，4RS)-4-(3-苯甲酰氧基甲基苯基)-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油，MS：569(M+NH4)+。实施例27
按照与实施例22(l)所述类似的方法，通过裂解BOC基团制备下列化合物：1)-(3RS，4RS)-3-[3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯甲酸甲酯，为无色非晶形粉末，MS：482(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(3-甲氧羰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；2)-苯甲酸(3RS，4RS)-3-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯甲酸甲酯，为无色油，MS：376(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-(3-甲氧羰基苯基)-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。实施例28
按照与实施例22所述类似的方法，通过裂解BOC基团，从57毫克粗品(3RS，4RS)-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(3-氟甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4RS)-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)4-(3-氟甲基苯基)哌啶，为淡黄色树脂，MS：456(M+H)+。
如下制备用作原料的(3RS，4RS)-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(3-氟甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：
将18毫克(0.106毫摩尔)以乙氨基硫三氟化物(DAST)在1毫升二氯甲烷中的溶液冷却至-65℃，并在-60℃至-65℃，用3分钟，向其中滴加56毫克(0.101毫摩尔)(3RS，4RS)-3-(4-苄氧基基-2-基甲氧基)-4-(3-羟基甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在1毫升二氯甲烷中的溶液。将所得黄色溶液温热至室温并搅拌1小时。然后，将该混合物在二氯甲烷和5％碳酸氢钠溶液之间分配，有机相用硫酸镁干燥，最后减压蒸馏除去溶剂。得到57毫克(3RS，4RS)-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(3-氟甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，该产物无需纯化和定性即用于下一反应步骤。实施例29(a)按照与实施例22(a)所述类似的方法，由1-苄基-4-哌啶酮和2-[2-(4-溴苯基)乙氧基]四氢吡喃，制备(RS)-1-苄基-4-[4-[2-(四氢吡喃-2-氧基)乙基]苯基]哌啶-4-醇，为黄色油；MS：396(M+H)+。(b)用470毫升2N盐酸处理78克(197毫摩尔)(RS)-1-苄基-4-[4-[2-(四氢吡喃-2-氧基)乙基]苯基]哌啶-4-醇在400毫升甲醇中的溶液，并在室温搅拌5小时。为了进行处理，将反应混合物倒入1500毫升饱和碳酸氢钠溶液中，然后用各1000毫升乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥，并减压蒸发。所得粗产物在硅胶上经闪式色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物作洗脱剂。得到51.6克(理论值的84％)1-苄基-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]哌啶-4-醇，为淡黄色固体；MS：312(M+H)+。(c)按照与实施例22(b)所述类似的方法，通过用对甲苯磺酸进行消除反应，由1-苄基-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]哌啶-4-醇得到2-[4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]乙醇，为无色油；MS：293(M)+。(d)按照与实施例22(c)所述类似的方法，通过进行硼氢化反应，由2-[4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]乙醇得到(3RS，4RS)-1-苄基-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]哌啶-3-醇，为无色油；MS：311(M)+。(e)按照与实施例2(e)和实施例22(g)所述类似的方法，催化氢化(3RS，4RS)-1-苄基-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]哌啶-3-醇，得到(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]哌啶-3-醇，该产物无需进一步纯化和定性，即用联碳酸二叔丁酯将其转化为(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：322(M+H)+。(f)按照与实施例22(h)所述类似的方法，通过引入三苯甲基，由(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(2-三苯甲氧基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色泡沫；MS：581(M+NH4)+。(g)按照与实施例22(i)所述类似的方法，通过用2-溴甲基萘将(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(2-三苯甲氧基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-三苯甲氧基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：721(M+H)+。(h)按照与实施例22(j)所述类似的方法，通过裂解三苯甲基，由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-三苯甲氧基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：462(M+H)+。(i)按照与实施例22(k)所述类似的方法，用环丙烷羰基氯将(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯酰基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(2-环丙基羰基氧乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油，MS：572(M+H)+。(j)按照与实施例22(l)所述类似的方法，在二氯甲烷中，通过用三氟乙酸裂解BOC基团，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-环丙基羰基氧乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到环丙烷甲酸(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯基]乙酯三氟乙酸盐，为白色固体；MS：430(M+H)+。实施例30
按照与实施例23所述类似的方法，通过同时裂解BOC和三苯甲基，得到下列化合物：
-(3RS，4RS)-2-{4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯基}乙醇盐酸盐，为白色粉末，MS：362(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-三苯甲氧基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。实施例31
按照与实施例22(l)所述类似的方法，通过用酸裂解BOC基团，得到下列化合物：1)-苯甲酸(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯基]乙酯盐酸盐，为白色固体，MS：466(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-苯甲酰氧基乙基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；2)-3-甲氧基苯甲酸(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯基]乙酯盐酸盐，为无色油，MS：496(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-{4-[2-(3-甲氧基苯甲酰氧基)乙基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；3)-2-甲氧基苯甲酸(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯基]乙酯盐酸盐，为无色油，MS：496(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-{4-[2-(2-甲氧基苯甲酰氧基)乙基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；4)-苯甲酰氧基乙酸(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯基]乙酯盐酸盐，为无色固体，MS：510(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-苯甲酰氧基乙酰氧基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；5)-(4-甲氧基苯基)乙酸(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯基]乙酯三氟乙酸盐，为无色固体，MS：510(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-[2-[(4-甲氧基苯基)乙酰氧基]乙基]苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯和三氟乙酸在二氯甲烷中制备；6)-环己烷甲酸(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯基]乙酯三氟乙酸盐，为无色固体，MS：472(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-环己基羰氧乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯和三氟乙酸在二氯甲烷中制备；7)-2，6-二氯苯甲酸(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯基]乙酯三氟乙酸盐，为无色固体(sic)，MS：534(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-{4-[2-(2，6-二氯苯甲酰氧基)乙基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和三氟乙酸在二氯甲烷中制备；8)-2，6-二甲氧基苯甲酸(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯基]乙酯三氟乙酸盐，为无色固体，MS：526(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-[2-(2，6-二甲氧基苯甲酰氧基)乙基]苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯和三氟乙酸在二氯甲烷中制备；9)-2-乙酰氧基苯甲酸(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯基]乙酯三氟乙酸盐，为无色固体，MS：524(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-[2-(2-乙酰氧基苯甲酰氧基)乙基]苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯和三氟乙酸在二氯甲烷中制备；10)-2-氯苯甲酸(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯基]乙酯三氟乙酸盐，为无色固体，MS：500(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-[2-(2-氯苯甲酰氧基)乙基]苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯和三氟乙酸在二氯甲烷中制备；11)-吡啶-2-基氨基甲酸(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯基]乙酯盐酸盐，为无色泡沫，MS：482(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-[4-(2-吡啶-2-基氨基甲酰氧基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；12)-苯基氨基甲酸(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯基]乙酯盐酸盐，为无色固体，MS：598(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-[4-(2-苯基氨基甲酰氧基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；13)-吡啶-3-甲酸(3RS，4SR)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯基]乙酯盐酸盐，为无色固体，MS：467(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-[4-(2-吡啶-3-基羰氧基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；14)-吡啶-2-甲酸(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯基]乙酯盐酸盐，为无色油，MS：467(M+H)+，由(3RS，4RS)-吡啶-2-甲酸2-{4-[1-叔丁氧羰基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯基}乙酯制备；15)-噻吩-3-甲酸(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯基]乙酯三氟乙酸盐，为无色固体，MS：472(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-[4-(2-噻吩-3-基羰氧乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和三氟乙酸在二氯甲烷中制备；16)-噻吩-2-基乙酸(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯基]乙酯三氟乙酸盐，为无色固体，MS：486(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-[4-(2-噻吩-3-基乙酰氧基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和三氟乙酸在二氯甲烷中制备；17)-咪唑-2-甲酸(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯基]乙酯三氟乙酸盐，为无色固体，MS：456(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-咪唑-2-基羰氧基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯和三氟乙酸在二氯甲烷中制备；18)-苯甲酸(3RS，4RS)-2-[4-[3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯基]乙酯盐酸盐，为淡黄色固体，MS：572(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-苄氧基乙基)苯基-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。
按照与实施例22(k)所述类似的方法，制备下列原料：(a)(3RS，4RS)-4-[4-(2-苯甲酰氧基乙基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油，MS：583(M+NH4)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯和苯甲酰氯制备；(b)(3RS，4RS)-4-{4-[2-(3-甲氧基苯甲酰氧基)乙基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油，MS：593(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯和3-甲氧基苯甲酰氯制备；(c)(3RS，4RS)-4-{4-[2-(2-甲氧基苯甲酰氧基)乙基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油，Rf：0.35(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-甲氧基苯甲酰氯制备；(d)(3RS，4RS)-4-[4-(2-苄氧基乙酰氧基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油，MS：627(M+NH4)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯和苄氧基乙酰氯制备；(e)(3RS，4RS)-4-[4-[2-[(4-甲氧基苯基)乙酰氧基]乙基]苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油，MS：627(M+NH4)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-甲氧基苯乙酰氯制备；(f)(3RS，4RS)-4-[4-(2-环己基羰氧乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油，MS：572(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯和环己烷羰基氯制备；(g)(3RS，4RS)-4-{4-[2-(2，6-二氯苯甲酰氧基)乙基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油，MS：651(M+NH4)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯和2，6-二氯苯甲酰氯制备；(h)(3RS，4RS)-4-[4-[2-(2，6-二甲氧基苯甲酰氧基)乙基]苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色非晶形固体，MS：643(M+NH4)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯和2，6-二甲氧基苯甲酰氯制备；(i)(3RS，4RS)-4-[4-[2-(2-乙酰氧基苯甲酰氧基)乙基]苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油，MS：641(M+NH4)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯和O-乙酰基水杨酰氯制备；(j)(3RS，4RS)-4-[4-[2-(2-氯苯甲酰氧基)乙基]苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油，MS：617(M+NH4)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-氯苯甲酰氯制备；(k)按照与实施例24(m)所述类似的方法，通过(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯与吡啶-2-羰基叠氮化物反应，得到(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-[4-(2-吡啶-2-基氨基甲酰氧基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色结晶，MS：582(M+H)+。(l)按照与实施例24(m)所述类似的方法，通过(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯与异氰酸苯基酯反应，得到(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基4-[4-(2-苯基氨基甲酰氧基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油，MS：481(M+H)+。(m)按照与实施例24(g)所述类似的方法，通过(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯与烟酸缩合，得到(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-[4-(2-吡啶-3-基羰氧乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油，MS：567(M+H)+。(n)按照与实施例24(g)所述类似的方法，用1，1-羰基二咪唑作缩合剂，通过(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯与吡啶-2-甲酸缩合，得到(3RS，4RS)-吡啶-2-甲酸2-{4-[1-叔丁氧羰基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯基}乙酯，为无色油，MS：467(M+H)+。(o)按照与实施例24(g)所述类似的方法，用1，1-羰基二咪唑作缩合剂，通过(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯与噻吩-3-甲酸缩合，得到(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-[4-(2-噻吩-3-基羰氧乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色结晶，MS：572(M+H)+。(p)按照与实施例24(g)所述类似的方法，用1，1-羰基二咪唑作缩合剂，通过(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯与3-噻吩乙酸缩合，得到(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-[4-(2-噻吩-3-基乙酰氧基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体，MS：603(M+NH4)+。(q)按照与实施例24(g)所述类似的方法，用1，1-羰基二咪唑作缩合剂，通过(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯与咪唑-2-甲酸缩合，得到(3RS，4RS)-4-[4-(2-咪唑-2-基羰氧乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体，MS：556(M+H)+。
按照与实施例22(i)-(k)所述类似的方法，进行以下步骤：(r)用1-苄氧基-3-氯甲基萘将(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(2-三苯甲氧基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-三苯甲氧基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：827(M+NH4)+。(S)通过裂解三苯甲基，由(3RS，4RS)-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-三苯甲氧基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4RS)-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：568(M+H)+。(t)用苯甲酰氯将(3RS，4RS)-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯酰基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(2-苄氧基乙基)苯基]-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油，MS：689(M+NH4)+。实施例32
按照与实施例22(l)所述类似的方法，通过用酸裂解BOC基团，得到下列化合物：1)-(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-(4-萘-2-基甲氧基甲基苯基)哌啶盐酸盐，为无色固体，MS：488(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(萘-2-基甲氧基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；2)-(3RS，4RS)-4-[4-(4-甲氧基苯氧基甲基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶，为黄色泡沫，MS：454(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(4-甲氧基苯氧基甲基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；3)-(3RS，4RS)-3-(1-甲氧基萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯氧基乙基)苯基]哌啶三氟乙酸盐，为无色油，MS：468(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-(1-甲氧基萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯氧基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和三氟乙酸在二氯甲烷中制备；4)-(3RS，4RS)-4-[4-(2-甲氧基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶，为无色固体，MS：376(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-甲氧基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。
如下制备作用原料的BOC衍生物：(a)按照与实施例22(i)所述类似的方法，用2-溴甲基萘将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(萘-2-基甲氧基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；Rf：0.31(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。(b)依次用143毫克(0.58毫摩尔)三苯膦、94毫克(0.58毫摩尔)二乙基偶氮二甲酸酯(diethylazo dicarboxylate)和166毫克(1.35毫摩尔)氢醌一甲醚处理200毫克(0.45毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-羟基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在10毫升四氢呋喃中的溶液，并在室温搅拌反应混合物15小时。为了进行处理，用20毫升二氯甲烷稀释反应混合物，并用20毫升饱和碳酸钠溶液萃取。有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷作洗脱剂。得到245毫克无色油，其中除了(3RS，4RS)-4-[4-(4-甲氧基苯氧基甲基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯之外，含有(3RS，4RS)-4-(4-羟基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，Rf：0.08(二氯甲烷)。
按照与实施例22(i)-(l)所述类似的方法，进行以下步骤：(c)用2-溴甲基-1-甲氧基萘将(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(2-三苯甲氧基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-3-(1-甲氧基萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-三苯甲氧基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，将三苯甲基裂解后，得到(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-(1-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，按照与(b)所述类似的方法，将其与苯酚反应后，得到(3RS，4RS)-3-(1-甲氧基萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯氧基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；Rf：0.34(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。(d)按照与实施例22(i)所述类似的方法，用碘甲烷将(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(2-甲氧基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：493(M+NH4)+。实施例33
按照与实施例22(l)所述类似的方法，通过用酸裂解BOC基团，得到下列化合物：1)-(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-[4-(2-苯基硫烷基(sulphanyl)乙基)苯基]哌啶盐酸盐，为白色结晶，MS：454(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-[4-(2-苯基硫烷基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；2)-(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-[4-[(RS)-和-[(SR)-2-苯基亚磺酰基乙基)苯基]哌啶的混合物，为无色非晶形固体，MS：470(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-[4-[(RS)-和-[(SR)-2-苯基亚磺酰基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物制备；3)-(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-[4-(2-苯基磺酰基乙基)苯基]哌啶盐酸盐，为白色结晶，MS：486(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-[4-(2-苯基磺酰基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；4)-(3RS，4RS)-4-[4-(2-苯并噻唑-2-基硫烷基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶，为无色泡沫，MS：511(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-苯并噻唑-2-基硫烷基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；5)-(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苄基硫烷基]苯并噻唑，为黄色泡沫，MS：497(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(苯并噻唑-2-基硫烷基甲基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；6)-(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-[4-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫烷基甲基)苯基]哌啶盐酸盐，为无色油，MS：508(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-[4-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫烷基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；7)-(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯氧基乙基)苯基]哌啶，为淡黄色泡沫，MS：438(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯氧基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。
如下制备作用原料的BOC衍生物：(a)将200毫克(0.43毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯、263毫克(1.29毫摩尔)三丁膦和284毫克(1.29毫摩尔)二苯基硫醚在1毫升吡啶中的混合物在室温搅拌18小时。然后，减压蒸发反应混合物，将残余物无需进一步处理，直接经硅胶层析纯化，用二氯甲烷作洗脱剂。得到(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-[4-(2-苯基硫烷基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油，定量产率；MS：554(M+H)+。(b)在室温，向128毫克(0.23毫摩尔)(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-[4-(2-苯基硫烷基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在10毫升二氯甲烷中的溶液中非常缓慢地滴加216毫克(0.23毫摩尔)臭氧四丁基铵溶液。6小时后，减压蒸发反应混合物，粗产物经硅胶层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的2∶1混合物作洗脱剂，以分离已经形成的砜。得到100毫克(理论值的76％)(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-[4-[(RS)-和-[(SR)-2-苯基亚磺酰基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为无色油，该油逐渐结晶出来；MS：570(M+H)+。(c)按照与(b)所述类似的方法，使用过量臭氧四丁基铵，由(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-[4-(2-苯基硫烷基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯开始，制备(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-[4-(2-苯基磺酰基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色泡沫，MS：603(M+NH4)+。(d)按照与(a)所述类似的方法，通过(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯与二(苯并噻唑-2-基)二硫化物反应，得到(3RS，4RS)-4-[4-(2-苯并噻唑-2-基硫烷基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色固体，MS：611(M+H)+。(e)按照与(a)所述类似的方法，通过(3RS，4RS)-4-(4-羟基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与(苯并噻唑-2-基)二硫化物反应，得到(3RS，4RS)-4-[4-(苯并噻唑-2-基硫烷基甲基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色泡沫，MS：597(M+H)+。(f)按照与(a)所述类似的方法，通过(3RS，4RS)-4-(4-羟基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与二(1-苯基-1H-四唑-5-基)二硫化物反应，得到(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-[4-(1-苯基-1H-四唑-5-基硫烷基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色泡沫，MS：630(M+Na)+。(g)按照与实施例32(b)所述类似的方法，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯氧基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油，MS：555(M+NH4)+。实施例34(a)向100毫克(0.22毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-羟基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在10毫升四氢呋喃中的溶液中加入68毫克(0.66毫摩尔)三乙胺，然后在0℃滴加25毫克(0.26毫摩尔)甲磺酰氯。在室温搅拌反应混合物90分钟，然后加入38毫克(0.33毫摩尔)2-巯基嘧啶，在室温再搅拌该混合物18小时。为了进行处理，减压蒸发反应混合物，将残余物溶解在20毫升二氯甲烷中，然后用10毫升水萃取。有机相用硫酸钠干燥，然后减压蒸发。粗产物经硅胶层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的5∶1混合物作洗脱剂。得到100毫克(理论值的82％)(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-[4-(嘧啶-2-基硫烷基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油；MS：542(M+H)+。(b)按照与实施例22(l)所述类似的方法，通过裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苄基硫烷基]嘧啶，为黄色泡沫；MS：442(M+H)+。实施例35
按照与实施例22(l)所述类似的方法，通过用酸裂解BOC基团，得到下列化合物：1)-(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苄基硫烷基]-6-硝基苯并噻唑盐酸盐，为淡黄色泡沫，MS：542(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-[4-(6-硝基苯并噻唑-2-基硫烷基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；2)-(3RS，4RS)-3-{4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯基}丙腈三氟乙酸盐，为白色粉末，MS：371(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-氰基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯和三氟乙酸在二氯甲烷中制备。
如下制备作用原料的BOC衍生物：(a)按照与实施例34(a)所述类似的方法，通过(3RS，4RS)-4-(4-羟基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与6-硝基-2-巯基苯并噻唑反应，经就地制备的甲磺酸酯，得到(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-[4-(6-硝基苯并噻唑-2-基硫烷基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体；MS：642(M+H)+。(a)按照与实施例34(a)所述类似的方法，通过(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯与氰化钾在二甲基甲酰胺中反应，经相应的甲磺酸酯，得到(3RS，4RS)-4-[4-(2-氰基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色粉末；MS：471(M+H)+。实施例36(a)向5.0克(10.83毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯在500毫升苯中的溶液中加入溶解在100毫升水和100毫升冰醋酸混合物中的6.95克(44毫摩尔)高锰酸钾粉和0.73克(2毫摩尔)碘化四丁基铵。将该反应混合物剧烈搅拌48小时。为了进行处理，分离各相。有机相用100毫升饱和硫代硫酸钠溶液洗涤。通过加入饱和硫代硫酸钠将水相脱色，然后用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取2次，每次分别用100毫升。合并有机相，用硫酸钠干燥并减压蒸发。粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的9∶1混合物作洗脱剂，层析柱预先用二氯甲烷、甲醇和氨的90∶10∶0.1混合物处理。得到2.6克(理论值的50％)(3RS，4RS)-[4-(1-叔丁氧羰基-3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯基]乙酸，为无色无定形固体；MS：476(M+H)+。(b)依次用44.6微升(0.32毫摩尔)三乙胺和96毫克(0.32毫摩尔)四氟硼酸O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(TPTU)处理150毫克(0.32毫摩尔)(3RS，4RS)-[4-(1-叔丁氧羰基-3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯基]乙酸和55毫克(0.32毫摩尔)2-氨基-1-苯基乙酮在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液，并将该混合物在室温搅拌18小时。为了进行处理，在油泵真空条件下蒸发反应物，将残余物溶解在20毫升二氯甲烷中，并用5毫升水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物作洗脱剂。得到120毫克(理论值的64％)(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-{4-[(2-氧代-2-苯基乙基氨基甲酰基)甲基]苯基}哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：615(M+Na)+。(c)按照与实施例22(l)所述类似的方法，在二氯甲烷中，通过用三氟乙酸裂解BOC基团，由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-{4-[(2-氧代-2-苯基乙基氨基甲酰基)甲基]苯基}哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备(3RS，4RS)-2-{4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯基}-N-(2-氧代-2-苯基乙基)乙酰胺三氟乙酸盐，为白色粉末；MS：493(M+H)+。实施例37
按照与实施例36(b)-(c)所述类似的方法制备下列化合物：1)-由(3RS，4RS)-[4-(1-叔丁氧羰基-3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯基]乙酸和3-氨基-1-苯基丙-1-酮[H.Zinner和G.Brossmann，J.Prakt.Chem.5，91(1958)]，制备(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-{4-[(3-氧代-3-苯基丙基氨基甲酰基)甲基]苯基}哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：607(M+H)+，15154B66，将BOC基团裂解后，得到(3RS，4RS)-2-[4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯基]-N-(3-氧代-3-苯基丙基)乙酰胺三氟乙酸盐，为白色粉末；MS：507(M+H)+；2)-用1，1-羰基二咪唑作缩合剂，由(3RS，4RS)-[4-(1-叔丁氧羰基-3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯基]乙酸和2-羟基-1-苯基乙酮，制备(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-氧代-2-苯基乙氧羰基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，将BOC基团裂解后，得到(3RS，4RS)-[4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯基]乙酸2-氧代-2-苯基乙酯三氟乙酸盐，为白色粉末；MS：494(M+H)+；3)-用1，1-羰基二咪唑作缩合剂，由(3RS，4RS)-[4-(1-叔丁氧羰基-3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯基]乙酸和苯酚，制备(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-(4-苯氧羰基甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，将BOC基团裂解后，得到(3RS，4RS)-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯基]乙酸苯酯三氟乙酸盐，为白色结晶；MS：452(M+H)+。实施例38(a)用50毫克(0.31毫摩尔)1，1-羰基二咪唑处理100毫克(0.21毫摩尔)(3RS，4RS)-[4-(1-叔丁氧羰基-3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯基]乙酸在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液，并在50℃搅拌该混合物1小时。然后，将该混合物冷却至室温，加入45毫克(0.33毫摩尔)苄脒肟(benzamidoxime)在2毫升二甲基甲酰胺中的溶液，并在50℃搅拌该混合物1小时。为了进行处理，将该混合物冷却至室温，并在油泵真空条件下蒸馏除去二甲基甲酰胺。残余物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷、甲醇和氨的98∶2∶0.1混合物作洗脱剂。得到90毫克(理论值的72％)苄脒肟酯，为无色泡沫；MS：594(M+H)+，Rf：0.68(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇∶氨＝95∶5∶0.1)。(b)将90毫克(0.15毫摩尔)苄脒肟酯在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液加热至130℃，保持18小时。为了进行处理，将该混合物减压蒸发，残余物经硅胶层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的4∶1混合物作洗脱剂。得到63毫克(理论值的72％)(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基-[1，2，4]-噁二唑-5-基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：592(M+NH4)+。(c)按照与实施例22(l)所述类似的方法，在二氯甲烷中，通过用三氟乙酸裂解BOC基团，由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基-[1，2，4]-噁二唑-5-基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备(3RS，4RS)-3-(3-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基-[1，2，4]-噁二唑-5-基甲基)苯基]哌啶三氟乙酸盐，为白色粉末；MS：476(M+H)+。实施例39(a)在室温，用1毫升重氮甲烷醚溶液处理100毫克(0.21毫摩尔)(3RS，4RS)-[4-(1-叔丁氧羰基-3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯基]乙酸在5毫升二氯甲烷中的溶液，并搅拌2小时。减压蒸发反应溶液，得到定量产率的(3RS，4RS)-4-(4-甲氧羰基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，Rf：0.5(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，该产物无需纯化和定性即用于下一反应步骤。(b)将102毫克(0.21毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-甲氧羰基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在0.5毫升水合肼中的溶液加热至120℃，保持18小时。为了进行处理，将反应混合物冷却至室温，用3毫升冰水处理，并用各5毫升二氯甲烷萃取2次。合并的有机相用硫酸钠干燥，并减压蒸发。得到63毫克(理论值的63％)(3RS，4RS)-4-(4-肼基羰基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色泡沫；Rf：0.22(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇∶氨＝95∶5∶0.1)。(c)将60毫克(0.12毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-肼基羰基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和27.7微升(0.12毫摩尔)原苯甲酸三乙酯在5毫升乙醇中的混合物煮沸回流18小时。冷却后，减压蒸发该混合物，残余物经硅胶层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的2∶1混合物作洗脱剂。得到30毫克(理论值的44％)(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(5-苯基-[1，3，4]-噁二唑-2-基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色泡沫；MS：575(M+H)+。(d)按照与实施例22(l)所述类似的方法，在二氯甲烷中，通过用三氟乙酸裂解BOC基团，由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(5-苯基-[1，3，4]-噁二唑-2-基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-[4-(5-苯基-[1，3，4]-噁二唑-2-基甲基)苯基]哌啶三氟乙酸盐，为白色粉末；MS：476(M+H)+。实施例40(a)用注射器向80毫克(0.17毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-(2-氰基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例35)在10毫升甲苯中的溶液中加入70毫克(0.51毫摩尔)氯化苯基镁。将反应混合物煮沸回流3小时，然后冷却至室温，并用4毫升1N盐酸水解。在80℃搅拌该混合物1小时，然后冷却至室温，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。残余物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷、甲醇和氨的90∶10∶0.1混合物作洗脱剂。按照与实施例1(f)所述类似的方法，将所得(3RS，4RS)-3-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯基]-1-苯基丙-1-酮和(3RS，4RS)-3-{4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯基}丙酸的混合物转化为相应的BOC衍生物，然后经硅胶层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的2∶1混合物作洗脱剂。得到13毫克(理论值的14％)(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-氧代-3-苯基丙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色泡沫；Rf：0.38(己烷＝2∶1)。(b)按照与实施例22(l)所述类似的方法，在二氯甲烷中，通过用三氟乙酸裂解BOC基团，由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-氧代-3-苯基丙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备(3RS，4RS)-3-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯基]-1-苯基丙-1-酮三氟乙酸盐，为白色粉末；MS：450(M+H)+。实施例41(a)将60毫克(0.13毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(3-甲氧羰基苯基)-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例26(e)]与0.26毫升(0.26毫摩尔)1N氢氧化钠溶液在2毫升甲醇中的溶液在30℃搅拌18小时。为了进行处理，用1N盐酸中和反应混合物，并用各10毫升二氯甲烷萃取2次。合并有机相，用硫酸钠干燥并减压蒸发。残余物从己烷和乙醚的混合物中结晶。得到45毫克(理论值的75％)(3RS，4RS)-1-(叔丁氧羰基-3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯甲酸，为无色结晶；MS：462(M+H)+。(b)按照与实施例36(b)所述类似的方法，用1，1-羰基二咪唑作缩合剂，通过(3RS，4RS)-1-(叔丁氧羰基-3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯甲酸与苄胺缩合，得到(3RS，4RS)-4-(3-苄基氨基甲酰基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：551(M+H)+。(c)按照与实施例22(l)所述类似的方法，通过裂解BOC基团，由(3RS，4RS)-4-(3-苄基氨基甲酰基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备(3RS，4RS)-N-苄基-3-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐，为白色粉末；MS：451(M+H)+。实施例42
按照与实施例11(l)所述类似的方法，在二氯甲烷中，用三氟乙酸裂解BOC基团，得到下列化合物：1)-(3RS，4RS)-N-苄基-4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯甲酰胺，为白色粉末；MS：453(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-(4-苄基氨基甲酰基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；2)-(3RS，4RS)-4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]-N-(3-氧代-3-苯基丙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐，为白色粉末；MS：493(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-氧代-3-苯基丙基氨基甲酰基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；3)-(3RS，4RS)-4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]-N-(2-氧代-2-苯基乙基)苯甲酰胺三氟乙酸盐，为白色粉末；MS：479(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-氧代-2-苯基乙基氨基甲酰基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。
如下制备用作原料的BOC衍生物：(a)按照与实施例41(b)所述类似的方法，通过用碱皂化(3RS，4RS)-4-(4-甲氧羰基苯基)-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4RS)-1-(叔丁氧羰基-3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯甲酸，为无色固体；MS：461(M)+。(b)按照与实施例36(b)所述类似的方法，通过(3RS，4RS)-1-(叔丁氧羰基-3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯甲酸与苄胺缩合，得到(3RS，4RS)-4-(4-苄基氨基甲酰基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色泡沫；MS：551(M+H)+。(c)按照与实施例36(b)所述类似的方法，通过(3RS，4RS)-1-(叔丁氧羰基-3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯甲酸与3-氨基-1-苯基丙-1-酮缩合，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-氧代-3-苯基丙基氨基甲酰基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色泡沫；MS：593(M+H)+。(b)按照与实施例36(b)所述类似的方法，通过(3RS，4RS)-1-(叔丁氧羰基-3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯甲酸与2-氨基-1-苯基乙酮缩合，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-氧代-2-苯基乙基氨基甲酰基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色泡沫；MS：579(M+H)+。实施例43(a)用100毫克铑(5％)/三氧化二铝处理1.0克(3毫摩尔)(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-甲氧羰基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在100毫升甲醇中的溶液，并在50℃和10巴氢气压力下氢化5小时。然后，向反应混合物加入30克Dicalit过滤，助滤剂用200毫升甲醇洗涤，减压蒸发所得溶液。得到定量产率的(3RS，4RS)-3-羟基-4-(反-和-(顺-4-甲氧羰基环己基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的2∶1或1∶2混合物，为无色固体；MS：342(M+H)+。
按照与实施例22(e)和(h)-(l)所述类似的方法，进行以下步骤：(b)通过用硼氢化锂还原，由(3RS，4RS)-3-羟基-4-(反-和-(顺-4-甲氧羰基环己基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的2∶1或1∶2混合物，得到(3RS，4RS)-顺-和-反-3-羟基-4-(4-羟基甲基环己基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的2∶1或1∶2混合物，为无色泡沫；MS：314(M+H)+。(c)通过引入三苯甲基，由(3RS，4RS)-顺-和-反-3-羟基-4-(4-羟基甲基环己基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的2∶1或1∶2混合物，得到(3RS，4RS)-顺-和-反-3-羟基-4-(4-三苯甲氧基甲基环己基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的2∶1或1∶2混合物，为无色泡沫；MS：573(M+H)+。(d)用2-溴甲基萘将(3RS，4RS)-顺-和-反-3-羟基-4-(4-三苯甲氧基甲基环己基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的2∶1或1∶2混合物烷基化，得到(3RS，4RS)-顺-和-反-3-萘-2-基甲氧基-4-(4-三苯甲氧基甲基环己基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的2∶1或1∶2混合物，为无色泡沫；MS：713(M+NH4)+。(e)通过用氯化氢的甲醇溶液裂解三苯甲基，由(3RS，4RS)-顺-和-反-3-萘-2-基甲氧基-4-(4-三苯甲氧基甲基环己基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的2∶1或1∶2混合物，得到(3RS，4RS)-顺-和-反-3-萘-2-基甲氧基-4-(4-羟基甲基环己基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的2∶1或1∶2混合物，为无色泡沫；MS：453(M+H)+。(f)用苯甲酰溴将(3RS，4RS)-顺-和-反-3-萘-2-基甲氧基-4-(4-羟基甲基环己基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的2∶1或1∶2混合物酰基化，得到(3RS，4RS)-顺-和-反-4-(4-苯甲酰氧基甲基环己基)-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯的2∶1或1∶2混合物，为无色油；MS：558(M+H)+。(g)通过用氯化氢的甲醇溶液裂解BOC基团，由(3RS，4RS)-顺-和-反-4-(4-苯甲酰氧基甲基环己基)-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯的2∶1或1∶2混合物，得到苯甲酸(3RS，4RS)-顺-和-反4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)环己基甲酯的2∶1或1∶2混合物，为无色泡沫；MS：458(M+H)+。实施例44
按照与实施例22(a)-(c)所述类似的方法进行以下步骤：(a)由1-苄基-4-哌啶酮和4-碘茴香醚制备1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-醇，为无色固体，MS：298(M+H)+。(b)通过消除反应，由1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-醇得到1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，为米色固体，MS：280(M+H)+。(c)将1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶硼氢化，得到(3RS，4RS)-1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-醇，为无色结晶；MS：297(M)+。(d)在3-7℃，用10分钟，向7.38克(24.82毫摩尔)(3RS，4RS)-1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-醇在248毫升二氯甲烷中的溶液中滴加49.6毫升(49.6毫摩尔，2倍当量)约1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。在室温搅拌该悬浮液3小时。然后，将反应混合物倒入750毫升冰水混合物中，用2N氢氧化钠溶液调节至pH8，并用各500毫升二氯甲烷萃取3次。有机相用少量水洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发并在高真空下干燥。得到6.42克(3RS，4RS)-1-苄基-4-(4-羟基苯基)哌啶-3-醇，为白色泡沫；MS：283(M)+。(e)依次用10.84克(42.4毫摩尔，4.8倍当量)2-(2-碘乙氧基)四氢吡喃和5.25克(53毫摩尔，5倍当量)碳酸钾处理3.0克(10.6毫摩尔)(3RS，4RS)-1-苄基-4-(4-羟基苯基)哌啶-3-醇在75毫升乙基甲基酮中的溶液。在95℃搅拌该混合物25小时。然后，将其浓缩至几毫升，倒入200毫升冰/水混合物中，并用各300毫升二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用少量水洗涤一次，用硫酸镁干燥，减压蒸发，并在高真空下干燥。在硅胶上分离如此得到的粗产物(11.81克)，用二氯甲烷和甲醇的99∶1混合物作洗脱剂，得到3.2克(理论值的73％)(3RS，4RS)-1-苄基-4-[4-[2-[(RS)-和-(SR)-四氢吡喃-2-氧基]乙氧基]苯基]哌啶-3-醇的混合物，为无色油；Rf：0.55(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。(f)按照与实施例22(i)所述类似的方法，通过用2-溴甲基萘将(3RS，4RS)-1-苄基-4-[4-[2-[(RS)-和-(SR)-四氢吡喃-2-基氧]乙氧基]苯基]哌啶-3-醇的混合物烷基化，得到(3RS，4RS)-1-苄基-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[2-[(RS)-和-(SR)-四氢吡喃-2-基氧]乙氧基]苯基]哌啶的混合物，为无色油；Rf：0.46(二氧化硅，二氯甲烷∶＝1∶1)。(g)按照与实施例25(a)所述类似的方法，通过用氯甲酸2，2，2-三氯乙酯和碳酸钾裂解苄基，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[2-[(RS)-和-(SR)-四氢吡喃-2-氧基]乙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯的混合物，为无色油；MS：653.3，655(M+H)+。(h)用1毫升水和1.120克(5.888毫摩尔)对甲苯磺酸一水合物处理500毫克(0.785毫摩尔)(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[2-[(RS)-和-(SR)-四氢吡喃-2-基氧]乙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯的混合物在10毫升甲醇中的溶液。在室温搅拌该悬浮液1.5小时，然后减压浓缩至一半体积，并用二氯甲烷萃取水相四次。有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液各洗涤一次，用硫酸镁干燥，减压蒸发并在高真空下干燥。在硅胶上分离如此得到的粗产物(465毫克)，用二氯甲烷和甲醇的9∶1混合物作洗脱剂，得到344毫克(理论值的79％)(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯，为无色无定形粉末；MS：569.3，671(M+NH4)+。(i)按照与实施例24(m)所述类似的方法，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯和吡啶-2-羰基叠氮化物，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-吡啶-2-基氨基甲酰氧基乙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯，为无色油；MS：672.2，674(M+H)+。(j)按照与实施例25(b)所述类似的方法，通过在冰醋酸中用锌处理(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-吡啶-2-基氨基甲酰氧基乙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯，得到吡啶-2-基氨基甲酸(3RS，4RS)-2-[4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]乙酯，为无色固体；MS：498(M+H)+。实施例45
按照与实施例25(b)所述类似的方法制备下列化合物：1)-氨基甲酸(3RS，4RS)-2-[4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]乙酯，为无色油；MS：421(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-氨基甲酰氧基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯制备；2)-吗啉-4-甲酸(3RS，4RS)-2-[4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]乙酯，为无色油；MS：491(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-[2-(吗啉-4-基羰氧基)乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯制备；3)-(3RS，4RS)-4-(4-甲氧基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色油；MS：348(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-(4-甲氧基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯制备；4)-(3RS，4RS)-2-[4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]乙醇，为无色无定形固体；MS：378(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[2-[(RS)-和-[(SR)-四氢吡喃-2-氧基]乙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯的混合物、同时裂解THP基团进行制备。
如下制备用作原料的衍生物：(a)按照与实施例24(m)所述类似的方法，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯和异氰酸钠，得到(3RS，4RS)-4-[4-(2-氨基甲酰氧基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯，为无色油；Rf：0.28(二氧化硅，二氯甲烷∶丙酮＝1∶1)。(b)依次用250毫升(2.8毫摩尔，5.0当量)吗啉-4-羰基氯、375毫克(3.08毫摩尔，5.5当量)4-二甲氨基吡啶和20微升(0.075毫摩尔，0.13当量)二乙酸二丁基锡处理250毫克(0.56毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-(2-氨基甲酰氧基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯在20毫升甲苯中的溶液。将该混合物煮沸回流64小时。在反应过程中，再加入125毫升(1.40毫摩尔，5.0当量)吗啉-4-羰基氯和188毫克(1.56毫摩尔，2.3当量)4-二甲氨基吡啶，并将该混合物再煮沸回流24小时。将反应混合物冷却至室温，倒入100毫升冰/水混合物中，搅拌5分钟，用二氯甲烷萃取3次。有机相用水和饱和氯化钠溶液各洗涤一次，用硫酸镁干燥，减压蒸发并在高真空下干燥。在硅胶上分离如此得到的粗产物(546毫克)，用己烷和丙酮的9∶1混合物作洗脱剂，得到42毫克(理论值的14％)(3RS，4RS)-4-[4-[2-(吗啉-4-基羰基氧)乙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯，为无色油；MS：665.3，667(M+H)+。(c)按照与实施例12(b)所述类似的方法，通过用2-溴甲基萘烷基化(3RS，4RS)-1-苄基-4-(甲氧基苯基)哌啶-3-醇[实施例44(c)]，得到(3RS，4RS)-1-苄基-4-(甲氧基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为米色固体；MS：437(M)+。然后与氯甲酸2，2，2-三氯乙酯反应，得到(3RS，4RS)-4-(甲氧基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯，为淡黄色油；MS：539，541(M+NH4)+。实施例46(a)按照与实施例2(e)所述类似的方法，通过氢化裂解苄基，由(3RS，4RS)-1-苄基-4-(羟基苯基)哌啶-3-醇[实施例44(d)]，得到(3RS，4RS)-4-(4-羟基苯基)哌啶-3-醇，为无色固体；MS：194(M+H)+。(b)按照与实施例22(g)所述类似的方法，通过引入BOC基团，由(3RS，4RS)-4-(4-羟基苯基)哌啶-3-醇，得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色泡沫；MS：237(M-C4H8)+。(c)将4.5克(15.3毫摩尔)(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、20.8克(91.8毫摩尔，6.0当量)2-(3-氯丙基)-2-苯基[1，3]二氧戊环[J.Med.Chem.34，12(1991)]、14.6克(105.5毫摩尔，6.9当量)碳酸钾和2.0克(0.012毫摩尔，0.078当量)碘化钾在50毫升甲基乙基酮中的混合物在密封的耐压容器中、在100℃浴温下搅拌60小时。将反应混合物倒入冰/水混合物中，并用乙酸乙酯萃取三次。有机相用水和饱和氯化钠溶液各洗涤一次，用硫酸镁干燥，减压浓缩并在高真空下干燥。在硅胶上分离所得黄色油(25.72克)，用己烷和乙酸乙酯的4∶1至1∶1混合物作洗脱剂梯度洗脱，得到5.34克(理论值的72％)白色结晶的(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-[3-(2-苯基-[1，3]二氧戊环-2-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：484(M+H)+(d)按照与实施例22(i)所述类似的方法，通过用2-溴甲基萘将(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-[3-(2-苯基-[1，3]二氧戊环-2-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-苯基-[1，3]二氧戊环-2-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色结晶；MS：624(M+H)+。(e)将193毫克(0.31毫摩尔)(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-苯基-[1，3]二氧戊环-2-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在3毫升四氢呋喃和3毫升2N盐酸中的溶液在室温搅拌12小时，并在50℃搅拌24小时。然后，将反应混合物倒入水和饱和碳酸氢钠溶液的1∶1混合物中，用乙酸乙酯萃取三次。有机相用水和饱和氯化钠溶液各洗涤一次，用硫酸镁干燥，减压浓缩并在高真空下干燥。在硅胶上分离所得无色油(165毫克)，用二氯甲烷和甲醇(用5％(体积)浓度的NH4OH萃取)的9∶1混合物作洗脱剂。得到127.4毫克(3RS，4RS)-4-[4-[3-(萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯氧基]-1-苯基丁-1-酮，为无色油；MS：502(M+Na)+。实施例47
按照与实施例46(d)-(e)以及分别按照与实施例3(c)-(e)所述类似的方法制备下列化合物：1)-通过用5-溴甲基苯并[b]噻吩进行烷基化反应，由(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-[3-(2-苯基-[1，3]二氧戊环-2-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4RS)-3-(苯并[b]噻吩-5-基甲氧基)-4-{4-[3-(2-苯基-[1，3]二氧戊环-2-基)丙氧基]苯基}哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：630(M+H)+，为淡黄色树脂。然后，将BOC和缩醛基裂解，得到(3RS，4RS)-4-[4-[3-(苯并[b]噻吩-5-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]-1-苯基丁-1-酮，为无色树脂；MS：486(M+H)+。2)-通过用5-(氯甲基)-1，2-二氢化茚进行烷基化反应，由(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-[3-(2-苯基-[1，3]二氧戊环-2-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4RS)-3-(1，2-二氢化茚-5-基甲氧基)-4-{4-[3-(2-苯基-[1，3]二氧戊环-2-基)丙氧基]苯基}哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：614(M+H)+，为淡黄色树脂。然后，将BOC和乙酰基裂解，得到(3RS，4RS)-4-[4-[3-(1，2-二氢化茚-5-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]-1-苯基丁-1-酮，为无色树脂；MS：470(M+H)+。3)-通过用3-氯甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)萘进行烷基化反应，由(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-[3-(2-苯基-[1，3]二氧戊环-2-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-苯基-[1，3]二氧戊环-2-基)丙氧基]苯基]-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：770(M+H)+，为无色树脂。然后，将BOC和两个缩醛基裂解，得到(3RS，4RS)-4-[4-[3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]-1-苯基丁-1-酮，为无色树脂；Rf：0.17(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝9∶1，用5％氨水萃取)。4)-按照与实施例46(c)所述类似的方法，通过用1-溴-4-(2-溴乙基)苯进行烷基化反应，由(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4RS)-4-[4-[2-(4-溴苯氧基)乙氧基]苯基]-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色树脂。再用2-溴甲基萘进行烷基化反应，得到(3RS，4RS)-4-[4-[2-(4-溴苯氧基)乙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，通过裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-[2-(4-溴苯氧基)乙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色树脂；MS：532，534(M+H)+。5)-按照与实施例44(e)所述类似的方法，通过用2-溴甲基-5-苯基-[1，3，4]噁二唑进行烷基化反应，由(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-[3-(2-苯基-[1，3]二氧戊环-2-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色无定形固体。再用2-溴甲基萘进行烷基化反应，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，通过裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲氧基)苯基]哌啶，为无色固体；MS：492(M+H)+。6)-按照与实施例46(c)所述类似的方法，通过用β-溴phenethol进行烷基化反应，由(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸酯，得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(2-苯氧基乙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：414(M+H)+。再用2-溴甲基萘进行烷基化反应，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯氧基乙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：554(M+H)+，然后，将BOC基团裂解，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯氧基乙氧基)苯基]哌啶，MS：454(M+H)+。7)-通过用2-氯甲基-O-SEM进行烷基化反应，由(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(2-苯氧基乙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4RS)-4-[4-(2-苯氧基乙氧基)苯基]-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：700(M+H)+。然后，将BOC和缩醛基裂解，得到(3RS，4RS)-3-{4-[4-(2-苯氧基乙氧基)苯基}哌啶-3-基氧甲基}萘-1-醇；MS：470(M+H)+。实施例48
用注射器向44毫克(0.074毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-[3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]-1-苯基丁-1-酮在1.5毫升二噁烷中的溶液中加入18.7毫克(0.494毫摩尔，6.7当量)硼氢化钠在0.35毫升水中的溶液。在室温搅拌该混合物1.5小时。然后，用相同体积的冰-水处理该反应溶液，并用2N盐酸调节该混合物至pH1。在室温搅拌5-10分钟后，用浓氨水调节该混合物至pH9，并各用相同体积的二氯甲烷萃取水溶液三次。合并的有机相用硫酸镁干燥，在45℃减压浓缩并在高真空下干燥。在硅胶上分离淡棕色固体(40.1毫克)，用二氯甲烷和甲醇的9∶1混合物(用5％浓氨水萃取的)作洗脱剂。得到13毫克(理论值的35％)(3RS，4RS)-3-[4-[4-(4-羟基-4-苯基丁氧基)苯基]哌啶-4-基氧甲基]萘-1-醇(丁醇部分的构型未知)，为无色油；MS：498(M+H)+。实施例49
按照与实施例48所述类似的方法，通过还原酮得到下列醇：1)-(RS)-和(SR)-4-[4-[(3RS，4RS)-3-(1，2-二氢化茚-5-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]-1-苯基丁-1-醇的2∶1或1∶2混合物，为无色树脂，MS：472(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-[3-1，2-二氢化茚-5-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]-1-苯基丁-1-酮制备；2)-(RS)-和(SR)-4-[4-[(3RS，4RS)-3-(苯并[b]噻吩-5-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]-1-苯基丁-1-醇的混合物，为无色树脂，MS：488(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-[3-(苯并[b]噻吩-5-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]-1-苯基丁-1-酮制备；3)-4-[4-[(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基]苯氧基]-1-苯基丁-1-醇(丁醇部分的构型未知)，为无色树脂；MS：482(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯氧基]-1-苯基丁-1-酮制备。实施例50(a)按照与实施例22(g)所述类似的方法，通过引入BOC基团，由(3RS，4RS)-4-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯氧基]-1-苯基丁-1-酮制备(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(4-氧代-4-苯基丁氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：582(M+H)+。(b)按照与实施例48所述类似的方法将(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(4-氧代-4-苯基丁氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯还原，得到(3RS，4RS)-4-[4-(4-羟基-4-苯基丁氧基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(丁氧基部分的构型未知)，为无色固体；MS：580(M+H)+。(c)按照与实施例22(i)所述类似的方法，用碘甲烷将(3RS，4RS)-4-[4-(4-羟基-4-苯基丁氧基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(4-甲氧基-4-苯基丁氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(丁氧基部分的构型未知)，为无色油；Rf：0.61(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。(d)按照与实施例22(l)所述类似的方法，通过裂解BOC基团，由(3RS，4RS)-4-[4-(4-甲氧基-4-苯基丁氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4RS)-4-[4-(4-甲氧基-4-苯基丁氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶(丁氧基部分的构型未知)，为无色树脂；MS：496(M+H)+。实施例51
依次用21.6微升(0.186毫摩尔，3.6当量)苯甲酰氯和2毫克(0.016毫摩尔)4-二甲氨基吡啶处理30毫克(0.052毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-(4-羟基-4-苯基丁氧基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(丁氧基部分的构型未知)、25.5微升(0.186毫摩尔，3.6当量)三乙胺和1.7毫升二氯甲烷的溶液。在室温搅拌反应溶液10小时，然后将其倒入5毫升水中，用各10毫升乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸镁干燥，减压蒸发并在高真空下干燥。将淡黄色树脂(62毫克)溶解在1毫升甲醇中，再次浓缩，于高真空下干燥。无需进一步纯化和定性，即按照与实施例22(l)所述类似的方法，将所得产物与氯化氢的甲醇溶液反应。在硅胶上分离棕黄色树脂(56毫克)，用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物(用5％体积的浓氨水萃取)作洗脱剂。得到15毫克(理论值的50％)苯甲酸4-[4-[(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基]苯氧基]-1-苯基丁酯(丁氧基部分的构型未知)，为无色树脂；MS：586(M+H)+。实施例52
将600毫克(0.962毫摩尔)(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(2-苯基-[1，3]二氧戊环-2-基)丙氧基]苯基}哌啶-1-甲酸叔丁酯在3.0毫升二氯甲烷和433毫克(1.92毫摩尔，2.0当量)溴化锌中的混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次。有机相用水和饱和氯化钠溶液各洗涤一次，用硫酸镁干燥，减压蒸发并在高真空下干燥。在硅胶上分离略显黄色无定形的粗产物，用二氯甲烷、甲醇和氨的95∶5∶0.1混合物作洗脱剂。得到355毫克(理论值的71％)(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-苯基-[1，3]二氧戊环-2-基)丙氧基]苯基]哌啶，为无色树脂；MS：524(M+H)+。实施例53(a)按照与实施例44(e)-(f)所述类似的方法，通过用2-(2-碘乙氧基)四氢吡喃将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-[2-[(RS)-和-[(SR)-四氢吡喃-2-基氧]乙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为黄色油；Rf：0.45(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。(b)按照与实施例22(i)所述类似的方法，用2-溴甲基萘将(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-[2-[(RS)-和-[(SR)-四氢吡喃-2-基氧]乙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物烷基化，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[2-[(RS)-和-[(SR)-四氢吡喃-2-基氧]乙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为无色固体；MS：579(M+H)+。(c)用11.3毫升2N氯化氢的甲醇溶液处理1.99克(3.54毫摩尔)(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[2-[(RS)-和-[(SR)-四氢吡喃-2-基氧]乙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物在11.3毫升甲醇中的溶液，并在室温搅拌该混合物5分钟。将反应混合物倒入200毫升冰和饱和碳酸氢钠溶液的混合物中，并用乙酸乙酯萃取三次。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发并在高真空下干燥。所得黄色树脂(1.80克)从己烷中重结晶。得到950毫克(56％)(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：478(M+H)+。(d)按照与实施例22(k)所述类似的方法，通过用4-氯苯甲酰氯将(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯酰化，得到(3RS，4RS)-4-[4-[2-(4-氯苯甲酰氧基)乙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：616(M+H)+。(e)按照与实施例22(l)所述类似的方法，通过裂解BOC基团，由(3RS，4RS)-4-[4-[2-(4-氯苯甲酰氧基)乙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到4-氯苯甲酸(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯氧基]乙酯盐酸盐，为无色固体；MS：516(M+H)+。实施例54
按照与实施例22(l)所述类似的方法，通过用酸裂解BOC基团，得到下列化合物：1)-4-甲氧基苯甲酸(3RS，4RS)-2-[4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]乙酯盐酸盐，为无色固体，MS：512(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-[2-(4-甲氧基苯甲酰氧基)乙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯得到；2)-2-氯苯甲酸(3RS，4RS)-2-[4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]乙酯盐酸盐，为无色固体，MS：516(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-[2-(2-氯苯甲酰氧基)乙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯得到；3)-苯甲酸(3RS，4RS)-2-[4-[3-(萘-2-基氧)哌啶-4-基]苯氧基]乙酯，为无色无定形固体，MS：340(M-萘甲基)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-苯甲酰氧基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯得到；4)-2-苯甲酰氧甲基苯甲酸(3RS，4RS)-2-[4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]乙酯盐酸盐，为无色固体，MS：616(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-[2-(2-苯甲酰氧甲基苯甲酰氧基)乙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯得到；5)-(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯基硫烷基乙氧基)苯基]哌啶盐酸盐，为无色固体，MS：470(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯基硫烷基乙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯得到；6)-(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-[4-(2-苯基磺酰基乙氧基)苯基]哌啶，为淡黄色泡沫，MS：502(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯基磺酰基乙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯得到；7)-(3RS，4RS)-N-[2-[4-[3-(萘-2-基氧)哌啶-4-基]苯氧基]乙基苯甲酰胺，为无色无定形固体，MS：481(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-苯甲酰氨基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯得到；8)-(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-[1，2，4]三唑-1-基乙氧基)苯基]哌啶盐酸盐，为白色粉末，MS：428(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-[4-(2-[1，2，4]三唑-1-基乙氧基)苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到；9)-(3RS，4RS)-4-[4-(2-(苄氧基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，MS：468(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯得到。
如下制备用作原料的BOC衍生物：(a)将150毫克(0.314毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、3.7毫克(0.031毫摩尔，0.1当量)4-二甲氨基吡啶、65.9毫克(0.375毫摩尔，1.2当量)4-甲氧基苯甲酰氯和51.7微升三乙胺在10毫升二氯甲烷中的溶液在室温搅拌15小时。将反应混合物倒入水中，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，减压蒸发并在高真空下干燥。在硅胶上分离粗产物(208毫克)，用己烷和丙酮的95∶5混合物作洗脱剂，得到104毫克(理论值的51％)(3RS，4RS)-4-[4-[2-(4-甲氧基苯甲酰氧基)乙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：612(M+H)+。(b)按照与实施例22(k)所述类似的方法，通过用2-氯苯甲酰氯将(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸酯酰化，得到(3RS，4RS)-4-[4-[2-(2-氯苯甲酰氧基)乙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色油；MS：616(M+H)+。(c)按照与实施例22(k)所述类似的方法，通过用苯甲酰氯将(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯酰化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(2-苯甲酰氧基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色无定形固体；Rf：0.61(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝95∶5)。(d)按照与实施例22(k)所述类似的方法，通过用苯甲酸2-氯羰基苄基酯将(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯酰化，得到(3RS，4RS)-4-[4-[2-(2-苯甲酰氧甲基苯甲酰氧基)乙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：716(M+H)+。(e)按照与实施例33(a)所述类似的方法，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和二苯硫醚，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯基硫烷基乙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体，MS：570(M+H)+。(f)按照与实施例33(c)所述类似的方法，将(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯基硫烷基乙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯氧化，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯磺酰基乙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色泡沫，MS：619(M+NH4)+。(g)将478毫克(1.00毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和93毫升甲磺酰氯在5毫升吡啶中的溶液在室温搅拌2小时。然后，将反应溶液倒入50毫升冰/水混合物中，用二氯甲烷萃取三次。有机相用水洗涤两次，用硫酸镁干燥，减压蒸发并在高真空下干燥。得到569毫克粗产物(3RS，4RS)-4-[4-(2-甲磺酰氧基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，该产物无需进一步和定性即用下一反应步骤。(h)将569毫克粗产物(3RS，4RS)-4-[4-(2-甲磺酰氧基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和650毫克叠氮化钠在20毫升二甲基亚砜中的混合物在80℃搅拌3.5小时。然后，将反应混合物倒入50毫升冰/水混合物中，用乙酸乙酯萃取三次。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发并在高真空下干燥。在硅胶上分离所得的黄色油(670毫克)，用己烷和乙酸乙酯的9∶1混合物作洗脱剂。得到271毫克(两步反应的理论值的54％)(3RS，4RS)-4-[4-(2-叠氮基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：503(M+H)+。(i)将115.9毫克(0.231毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-(2-叠氮基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、87.4毫克(0.330毫摩尔，1.43当量)三苯膦和6.1微升(6.1毫克，0.339毫摩尔，1.47当量)去离子水的混合物在室温搅拌4小时。然后，加入3毫升乙酸，并在室温搅拌该混合物17小时。将反应混合物倒入冰/水混合物中，用饱和碳酸氢钠溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取三次。有机相用水洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，减压蒸发并在高真空下干燥。得到192.3毫克粗产物(3RS，4RS)-4-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，该产物无需进一步纯化即用于下一反应步骤；Rf：0.10(二氧化硅，二氯甲烷∶丙酮＝95∶5+0.1氨)。(j)在0℃，用51.7毫升三乙胺和64.9毫克(0.462毫摩尔，2.0当量)苯甲酰氯处理192.4毫克粗产物(3RS，4RS)-4-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在3毫升二氯甲烷中的溶液，在0℃搅拌该混合物0.75小时，并在室温搅拌3小时。将反应混合物倒入50毫升冰/水混合物中，用饱和碳酸氢钠溶液碱化，用乙酸乙酯萃取三次。有机相用水洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，减压蒸发并在高真空下干燥。在硅胶上分离所得的无色油，用二氯甲烷和丙酮的95∶5混合物作洗脱剂。得到44.9毫克(理论值的33％)(3RS，4RS)-4-[4-(2-苯甲酰氨基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油；MS：581(M+H)+。(k)用70毫克(1.0毫摩尔)1，2，4-三唑钠盐处理110毫克(0.2毫摩尔)粗产物(3RS，4RS)-4-[4-(2-甲磺酰氧基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液，并将反应混合物加热至100℃，保持6小时。然后，将该混合物冷却至室温，在油泵真空条件下蒸馏二甲基甲酰胺。将残余物溶解在10毫升二氯甲烷中，用2毫升水洗涤，有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。残余物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷、甲醇和氨的95∶5∶0.1混合物作洗脱剂。得到90毫克(理论值的85％)(3RS，4RS)-3-萘-2-基甲氧基-4-[4-(2-[1，2，4]三唑-1-基乙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：529(M+H)+。(l)按照与实施例3(c)所述类似的方法，通过用苄基溴将(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：568(M+H)+。实施例55
按照与实施例22(l)所述类似的方法得到下列化合物：1)-2-氯甲基苯甲酸(3RS，4RS)-2-{4-[3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基}乙酯，为无色油，由(3RS，4RS)-4-[4-[2-(2-氯甲基苯甲酰氧基)乙氧基]苯基]-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯得到同时裂解BOC和缩醛基团；2)-苯甲酸(3RS，4RS)-2-[4-[3-[4-(2-甲氧基苄氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酯盐酸盐，为无色固体，MS：618(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-苯甲酰氧基乙氧基)苯基]-3-[4-(2-甲氧基苄氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯得到；3)-(3RS，4RS)-4-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)哌啶，MS：574(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯得到。
如下制备用作原料的BOC衍生物：(a)按照与实施例44(e)所述类似的方法，用3-氯甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘将(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-[2-[(RS)-和-[(SR)-四氢吡喃-2-基氧]乙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物烷基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-[2-[(RS)-和-[(SR)-四氢吡喃-2-基]乙氧基]苯基]-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为无色油；MS：725(M+NH4)+。(b)按照与实施例53(c)所述类似的方法，由(3RS，4RS)-4-[4-[2-[(RS)-和-[(SR)-四氢吡喃-2-基]乙氧基]苯基]-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，得到(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：624(M+H)+。(c)按照与实施例22(k)所述类似的方法，通过用2-氯甲基苯甲酰氯将(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯酰化，得到(3RS，4RS)-4-[4-[2-(2-氯甲基苯甲酰氧基)乙氧基]苯基]-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：776(M+H)+。(d)将200毫克(0.28毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-[2-[(RS)-和-[(SR)-四氢吡喃-2-基氧]乙氧基]苯基]-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物溶解在7.6毫升0.1M氯化氢的甲醇溶液中，并在室温搅拌该混合物2小时。然后，再加入0.36毫升2M氯化氢的甲醇溶液，并在室温再搅拌该混合物2小时。将反应溶液倒入半饱和的碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。有机相用水洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，减压蒸发并在高真空下干燥。在硅胶上分离所得淡黄色油(204毫克)，用己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物(用浓氨水萃取)作洗脱剂。得到111毫克(理论值的80％)(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；Rf：0.26(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。(e)按照与实施例44(e)所述类似的方法，通过用2-甲氧基苄基氯将(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-[4-(2-甲氧基苄氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：652(M+K)+。(f)按照与实施例22(k)所述类似的方法，用苯甲酰氯将(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-[4-(2-甲氧基苄氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯酰化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(2-苯甲酰氧基乙氧基)苯基]-3-[4-(2-甲氧基苄氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油，MS：736(M+H)+。(g)按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用苄基溴将(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯两倍烷基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。实施例56
按照与实施例22(l)所述类似的方法，通过用酸同时裂解BOC和SEM，得到下列化合物：1)-4-羟基苯甲酸(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯氧基]乙酯盐酸盐，为无色固体，MS：498(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[2-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲酰氧基]乙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯得到；2)-(3RS，4RS)-3-[4-[4-(2-苄氧基乙氧基]苯基]哌啶-3-基氧甲基]萘-1-醇，MS：484(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯得到。
如下制备用作原料的BOC衍生物：(a)按照与实施例24(l)所述类似的方法，用N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC)作缩合剂，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲酸，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[2-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲酰氧基]乙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制备，为无色无定形固体；MS：728(M+H)+。(b)按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用苄基溴将(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(2-苄氧基乙氧基)苯基]-3-(4-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。实施例57(a)按照与实施例44(e)所述类似的方法，通过用2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-[3-[(RS)-和-[(SR)-四氢吡喃-2-基氧]丙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯混合物，为无色固体；Rf：0.23(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。(b)按照与实施例22(i)所述类似的方法，通过用2-溴甲基萘将(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-[3-[(RS)-和-[(SR)-四氢吡喃-2-基氧]丙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物烷基化，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-[(RS)-和-[(SR)-四氢吡喃-2-基氧]丙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯混合物，为黄色油；Rf：0.35(二氧化硅，己烷∶丙酮＝4∶1)。(c)将5.22克粗产物(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-[(RS)-和-[(SR)-四氢吡喃-2-基氧]丙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物在30毫升四氢呋喃和30毫升2N盐酸中的溶液在室温搅拌14小时，并在40℃搅拌2小时。然后减压蒸馏四氢呋喃，残余的水相用二氯甲烷萃取三次。有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得黄色油(2.9克)经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的9∶1混合物作洗脱剂。得到1.08克(两步反应的理论值的34％)(3RS，4RS)-4-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色无定形固体；MS：491(M)+。(d)按照与实施例54(h)所述类似的方法，将(3RS，4RS)-4-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与甲磺酰氯反应，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-甲磺酰氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色油；Rf：0.50(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。(e)将850毫克粗产物(3RS，4RS)-4-[4-(3-甲磺酰氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在6.1毫升(48.98毫摩尔，32.4当量)33％甲胺的乙醇溶液中的溶液在室温搅拌14小时。然后，减压蒸发该溶液。所得黄色固体(932毫克)经硅胶层析纯化，用二氯甲烷、甲醇和氨的90∶10∶0.1混合物作洗脱剂。得到610毫克(两步反应理论值的80％)(3RS，4RS)-4-[4-(3-甲氨基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：505(M+H)+。(f)按照与实施例22(k)所述类似的方法，用苯甲酰氯将(3RS，4RS)-4-[4-(3-甲氨基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯酰化，得到(3RS，4RS)-4-[4-[3-(苯甲酰基甲基氨基)丙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：609(M+H)+。(g)按照与实施例22(l)所述类似的方法，通过裂解BOC基团，由(3RS，4RS)-4-[4-[3-(苯甲酰基甲基氨基)丙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4RS)-N-甲基-N-[3-[4-[3-(萘-2-基氧)哌啶-4-基]苯氧基]丙基]苯甲酰胺，为无色固体；MS：509(M+H)+。实施例58
按照与实施例8(g)所述类似的方法，通过用氯化氢的甲醇溶液裂解BOC基团，得到下列化合物：1)-吡啶-3-甲酸(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯氧基]乙酯盐酸盐，为无色固体，MS：483(M+H)+，由(3RS，4RS)烟酸2-[4-[1-叔丁氧羰基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]乙酯得到；2)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯氧基]乙酯盐酸盐，为无色固体，MS：526(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-{4-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰氧基)乙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯得到；3)-噻吩-3-甲酸(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯氧基]乙酯盐酸盐，为无色固体，MS：488(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-{4-[2-(噻吩-3-羰氧基)乙氧基]苯基}哌啶-1-甲酸叔丁酯得到；4)-噻吩-2-甲酸(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯氧基]乙酯盐酸盐，为无色固体，MS：488(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[2-(噻吩-2-羰氧基)乙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯得到；5)-呋喃-3-甲酸2-[(3RS，4RS)-4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]乙酯盐酸盐，为无色固体，MS：472(M+H)+，由4-[4-[2-(呋喃-3-羰氧基)乙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯得到；6)-呋喃-2-甲酸2-[(3RS，4RS)-4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]乙酯盐酸盐，为无色固体，MS：472(M+H)+，由4-[4-[2-(呋喃-2-羰氧基)乙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯得到；7)-(RS)-和(SR)-甲氧基苯基乙酸(3RS，4RS)-2-[4-(2-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯氧基]乙酯氢溴酸盐混合物，为淡棕色固体，MS：526(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-[2-[(RS)-和(SR)-甲氧基苯基乙酰氧基]乙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯混合物得到；8)-2-甲基硫烷基苯甲酸(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯氧基]乙酯盐酸盐，为米色固体，MS：528(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-[2-(2-甲基硫烷基苯甲酰氧基)乙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯得到；9)-(RS)-和(SR)-2-甲基亚磺酰基苯甲酸(3RS，4RS)-2-[4-(2-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯氧基]乙酯盐酸酸盐的混合物，为无色固体，MS：544(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-{4-[2-[(RS)-和(SR)-2-甲基亚磺酰基苯甲酰氧基]乙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物得到。
按照与实施例24(1)所述类似的方法，用N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC)作缩合剂，如下制备用作原料的BOC衍生物：(a)(3RS，4RS)烟酸2-[4-[1-叔丁氧羰基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]乙酯，为无色固体，MS：481(M-C4H9COO)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和吡啶-3-甲酸得到。(b)(3RS，4RS)-4-{4-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰氧基)乙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体，MS：626(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和胡椒基酸得到。(c)(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-{4-[2-(噻吩-3-羰氧基)乙氧基]苯基}哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体，MS：587(M)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和噻吩-3-甲酸得到。(d)(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[2-(噻吩-2-羰氧基)乙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体，MS：588(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和噻吩-2-甲酸得到。(e)4-[4-[2-(呋喃-3-羰氧基)乙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体，MS：572(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和呋喃-3-甲酸得到。(f)4-[4-[2-(呋喃-2-羰氧基)乙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体，MS：572(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和呋喃-2-甲酸得到。(g)(3RS，4RS)-4-[4-[2-(甲氧基苯基乙酰氧基)乙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油，MS：648(M+Na)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和(RS)-α-甲氧基苯乙酸得到。(h)(3RS，4RS)-4-[4-[2-(2-甲基硫烷基苯甲酰氧基)乙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体，MS：628(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-甲基硫烷基苯甲酸得到。(i)向250毫克(0.4毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-[2-(2-甲基硫烷基苯甲酰氧基)乙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在25毫升甲醇中的溶液中加入170毫克(0.8毫摩尔)偏高碘酸钠在2毫升水中的溶液。在50℃搅拌所得反应混合物8小时。然后，减压蒸馏除去溶剂，将残余物在乙酸乙酯与水之间分配，有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。得到230毫克(理论值的90％)粗产物(3RS，4RS)-4-{4-[2-[(RS)-和(SR)-2-甲基亚磺酰基苯甲酰氧基]乙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为无色固体；MS：644(M+H)+。实施例59
按照与实施例22(l)所述类似的方法，通过裂解BOC基团得到下列化合物：1)-(3RS，4RS)-4-[4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色固体，MS：461(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯得到；2)-2，2-二甲基丙酸(3RS，4RS)-3-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯氧基]丙酯，为无色无定形固体，MS：476(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2，2-二甲基丙酰氧基)丙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯得到；3)-苯甲酸(3RS，4RS)-3-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯氧基]丙酯盐酸盐，为无色固体，MS：496(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(3-苯甲酰氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯得到；4)-(3RS，4RS)-4-(4-苄氧基苯基)-3-(萘-2-基氧)哌啶，为无色无定形固体，MS：424(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-(4-苄氧基苯基)-3-(萘-2-基氧)哌啶-1-甲酸叔丁酯得到；5)-(3RS，4RS)-3-(2-甲氧基苄氧基)-4-(4-萘-2-基甲氧基苯基)哌啶盐酸盐，为无色固体，MS：454(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-(2-甲氧基苄氧基)-4-[4-(萘-2-基甲氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯得到。
如下制备用作原料的BOC衍生物：(a)用60微升吗啉处理200毫克(0.35毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-(3-甲磺酰氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在1毫升乙酸乙酯中的溶液，并煮沸回流3小时。然后，用5毫升乙酸乙酯稀释反应溶液，并用各1毫升饱和碳酸氢钠溶液萃取两次。有机相用硫酸镁干燥，减压蒸发并在高真空下干燥。所得无色油(169毫克)经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯作洗脱剂。得到142毫克(3RS，4RS)-4-[4-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色结晶；MS：561(M+H)+。(b)按照与实施例22(k)所述类似的方法，通过用新戊酰氯将(3RS，4RS)-4-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯酰化，得到(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2，2-二甲基丙酰氧基)丙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：576(M+H)+。(c)按照与实施例22(k)所述类似的方法，通过用苯甲酰氯将(3RS，4RS)-4-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸酯酰化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苯甲酰氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；Rf：0.84(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。(d)将1.0克(3.41毫摩尔)(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、471毫克(34.1毫摩尔，10当量)碳酸钾和607毫升(5.11毫摩尔，1.5当量)苄基溴在30毫升二甲基甲酰胺中的混合物在室温搅拌2小时，并在80℃搅拌15小时。然后，再加入471毫克(34.1毫摩尔，10当量)碳酸钾和607毫升(5.11毫摩尔，1.5当量)苄基溴，并在80℃再搅拌该混合物6小时。将反应混合物冷却至室温，将其倒入300毫升冰/水混合物中，并用250毫升乙酸乙酯萃取三次。有机相用水洗涤一次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，减压蒸发并在高真空下干燥。在硅胶上分离所得黄色油(1.82克)，用己烷与乙酸乙酯的4∶1至3∶2混合物作洗脱剂。得到620毫克(理论值的72％)(3RS，4RS)-4-(4-苄氧基苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其从二氯甲烷和己烷的混合物中重结晶，得到361毫克(理论值的28％)白色结晶产物；MS：388(M)+。(e)按照与实施例22(i)所述类似的方法，通过用2-溴甲基萘将(3RS，4RS)-4-(4-苄氧基苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-4-(4-苄氧基苯基)-3-(萘-2-基氧)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色无定形固体；MS：523(M)+。(f)按照与实施例14所述类似的方法，在碳酸钾存在下，通过用2-溴甲基萘将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(萘-2-基甲氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：434(M+H)+。(g)按照与实施例3(c)所述类似的方法，通过用2-甲氧基苄基氯将(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(萘-2-基甲氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-3-(2-甲氧基苄氧基)-4-[4-(萘-2-基甲氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：554(M+H)+。实施例60
按照与实施例25(b)所述类似的方法，通过用在冰醋酸中的锌裂解氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯，制备下列化合物：1)-(3RS，4RS)甲酸3-{4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基}丙酯，为无色固体，MS：435(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(3-氨基甲酰氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯得到；2)-(3RS，4RS)吡啶-2-基氨基甲酸3-{4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基}丙酯，为无色油，MS：512(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基甲酰氧基)丙氧基]苯基}哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯得到；3)-吡啶-2-基氨基甲酸(3RS，4RS)-2-[3-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]乙酯，为无色油，MS：498(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[3-(2-吡啶-2-基氨基甲酰氧基乙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯得到；4)-氨基甲酸(3RS，4RS)-2-[3-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]乙酯，为无色无定形固体，MS：421(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[3-(2-氨基甲酰氧基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯得到；5)-(3RS，4RS)-2-[3-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]乙醇，为无色无定形固体，MS：378(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[3-[2-[(RS)-和-[(SR)-四氢吡喃-2-基氧]乙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯的混合物、同时裂解THP基团得到；6)-苯甲酸(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯氧基]乙酯，为无色无定形固体，MS：482(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[3-(2-苯甲酰氧基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯得到；7)-(3RS，4RS)-吡啶-2-基氨基甲酸3-{3-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]丙酯，为无色无定形固体，MS：512(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-{3-[3-(吡啶-2-基氨基甲酰氧基)丙氧基]苯基}哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯得到；8)-苯甲酸(3RS，4RS)-4-[3-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]丁酯，为无色无定形固体，MS：510(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[3-(4-苯甲酰氧基丁氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯得到。
如下制备用作原料的氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯：
按照与实施例22(a)-(c)所述类似的方法进行以下步骤：(a)由1-苄基-4-哌啶酮和3-碘茴香醚制备1-苄基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-醇，为无色固体，Rf：0.18(二氧化硅，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。然后，用对甲苯磺酸进行消除反应，得到1-苄基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，为无色固体，MS：279(M)+。进行硼氢化反应，得到1-苄基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-3-醇，为无色粉末，MS：297(M)+。按照与实施例44(d)-(i)所述类似的方法进行以下步骤：(b)通过在二氯甲烷中裂解三溴化甲基醚(RS)-和(SR)-甲氧基苯基乙酸硼，由1-苄基-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-3-醇得到(3RS，4RS)-1-苄基-4-(3-羟基苯基)哌啶-3-醇，为淡黄色固体，MS：283(M)+。在碳酸钾存在下，用外消旋-2-(2-碘乙氧基)四氢吡喃进行烷基化反应，得到(3RS，4RS)-1-苄基-4-[3-[2-[(RS)-和-[(SR)-四氢吡喃-2-基氧]乙氧基]苯基]哌啶-3-醇的混合物，为无色油；MS：410(M-H)+。然后按照与实施例22(i)所述类似的方法，用2-溴甲基萘进行烷基化反应，得到(3RS，4RS)-1-苄基-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[3-[2-[(RS)-和-[(SR)-四氢吡喃-2-基氧]乙氧基]苯基]哌啶的混合物，为无色油；MS：552(M)+。然后按照与实施例25(a)所述类似的方法，用氯甲酸2，2，2-三氯乙酯和碳酸钾裂解苄基，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[3-[2-[(RS)-和-[(SR)-四氢吡喃-2-基氧]乙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯的混合物；Rf：0.60(二氧化硅，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。然后用对甲苯磺酸裂解THP基团，得到(3RS，4RS)-4-[3-[2-羟基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯。最后，然后按照与实施例24(m)所述类似的方法，通过与吡啶-2-羰基叠氮化物反应，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[3-(2-吡啶-2-基氨基甲酰氧基乙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯；Rf：0.45(二氧化硅，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝9∶1)。(c)然后按照与实施例44(e)所述类似的方法，将(3RS，4RS)-1-苄基-4-(4-羟基苯基)哌啶-3-醇与外消旋-2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃进行烷基化反应，得到(3RS，4RS)-1-苄基-4-{4-[3-[(RS)-和(SR)-四氢吡喃-2-基氧]丙氧基]苯基}哌啶-3-醇，为无色固体；MS：426(M+H)+。然后按照与实施例12(b)所述类似的方法，用2-溴甲基萘进行烷基化反应，得到(3RS，4RS)-1-苄基-3-(萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-[(RS)-和(SR)-四氢吡喃-2-基氧]丙氧基]苯基}哌啶，为无色固体；MS：566(M+H)+。然后按照与实施例12(c)所述类似的方法，与氯甲酸2，2，2-三氯乙酯反应，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-[(RS)-和(SR)-四氢吡喃-2-基氧]丙氧基]苯基}哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯，为无色固体；MS：672(M+Na)+。按照与实施例44(h)所述类似的方法，用对甲苯磺酸裂解THP基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-[3-羟基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯，为无色固体；MS：583(M+NH4)+。最后，然后按照与实施例24(m)所述类似的方法，通过与异氰酸钠反应，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-氨基甲酰氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯，为无色固体；MS：609(M+H)+。(d)按照与实施例24(m)所述类似的方法，通过将(3RS，4RS)-4-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯与吡啶-2-羰基叠氮化物反应，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(吡啶-2-基氨基甲酰氧基)丙氧基]苯基}哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯，为无色固体。(e)按照与实施例24(m)所述类似的方法，通过将(3RS，4RS)-4-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯与异氰酸钠反应，得到(3RS，4RS)-4-[3-(2-氨基甲酰氧基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯，为无色固体；Rf：0.40(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。(f)按照与实施例24(k)所述类似的方法，通过用苯甲酰氯将(3RS，4RS)-4-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯酰化，得到(3RS，4RS)-4-[3-(2-苯甲酰氧基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯，为无色油。(g)按照与实施例14所述类似的方法，在碳酸钾存在下，将(3RS，4RS)-1-苄基-4-(3-羟基苯基)哌啶-3-醇用外消旋-2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃进行烷基化反应，得到(3RS，4RS)-1-苄基-4-{3-[3-(四氢吡喃-2-基氧)丙氧基]苯基}哌啶-3-醇的非对映体外消旋混合物，为无色油；  Rf：0.38(己烷∶丙酮＝1∶1)。然后按照与实施例12(b)所述类似的方法，用2-溴甲基萘进行烷基化反应，得到1-苄基-3-(萘-2-基甲氧基)-4-{3-[3-(四氢吡喃-2-基氧)丙氧基]苯基}哌啶的非对映体外消旋混合物，为无色油；MS：566(M+H)+。然后按照与实施例12(c)所述类似的方法，与氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(sic)反应，得到3-(萘-2-基甲氧基)-4-{3-[3-(四氢吡喃-2-基氧)丙氧基]苯基}哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯的非对映体外消旋混合物，该产物无需进一步纯化和定性，即按照与实施例53(c)所述类似的方法，与对甲苯磺酸反应，得到(3RS，4RS)-4-[3-(3-羟基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯。最后，然后按照与实施例24(m)所述类似的方法，通过与吡啶-2-羰基叠氮化物反应，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-{3-[3-(吡啶-2-基氨基甲酰氧基)丙氧基]苯基}哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯，为无色油；Rf：0.55(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。(h)按照与实施例14所述类似的方法，将(3RS，4RS)-1-苄基-4-(3-羟基苯基)哌啶-3-醇用外消旋-2-(4-溴丁氧基)四氢吡喃[S.W.Baldwin等，J.Org.Chem.，1985，50，4432-4439]进行烷基化反应，并如(g)所述进行进一步反应，得到(3RS，4RS)-4-[3-(4-羟基丁氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯，为无色固体；Rf：0.50(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝9∶1)。然后，按照与实施例22(k)所述类似的方法，用苯甲酰氯进行酰化反应，得到(3RS，4RS)-4-[3-(4-苯甲酰氧基丁氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯，为无色固体；Rf：0.85(二氧化硅，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝95∶5)。实施例61
按照与实施例10(b)所述类似的方法，通过在二氯甲烷中用溴化锌裂解BOC基团，得到下列化合物：1)-(3RS，4RS)-2-[4-[3-(萘-2-基氧)哌啶-4-基]苯氧基]-1-苯基乙酮氢溴酸盐，为无色固体，MS：452(M+H)+，由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯得到；2)-苯甲酸(3RS，4RS)-2-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)哌啶-4-基]苯氧基]乙酯氢溴酸盐，为米色固体，MS：462(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-苯甲酰氧基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯得到；3)-(3RS，4RS)-4-(4-[1，3]二氧戊环-2-基甲氧基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为淡黄色固体，MS：420(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-[4-([1，3]二氧戊环-2-基甲氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯得到。
如下制备用作原料的BOC衍生物：(a)按照与实施例14所述类似的方法，通过在碳酸钾存在下，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与烯丙基溴进行烷基化反应，得到(3RS，4RS)-4-(4-烯丙氧基苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；熔点113℃(己烷)。(b)按照与实施例3(c)所述类似的方法，通过用2-溴甲基萘将(3RS，4RS)-4-(4-烯丙氧基苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-4-(4-烯丙氧基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：474(M+H)+。(c)将400毫克(0.8毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-烯丙氧基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯、0.2毫升三乙胺、0.5毫升水和78毫克氯化三(三苯膦)铑(I)在10毫升乙醇中的混合物回流搅拌1小时。经层析分离形成的部分(3RS，4RS)-4-(4-羟基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(理论值的30％)，MS：434(M+H)+，并用于下一反应步骤。(d)按照与实施例14所述类似的方法，通过在碳酸钾存在下，将(3RS，4RS)-4-(4-羟基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与苯甲酰甲基溴进行烷基化反应，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色固体；MS：551(M)+。(e)按照与实施例3(c)所述类似的方法，通过用2-甲氧基苄基氯将(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-[2-[(RS)-和-[(SR)-四氢吡喃-2-基氧]乙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物[实施例53(a)]烷基化，得到(3RS，4RS)-3-(2-甲氧基苄氧基)-4-{4-[2-[(RS)-和[(SR)-四氢吡喃-2-基氧]乙氧基]苯基}哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油。(f)按照与实施例53(c)所述类似的方法，通过裂解THP醚，由(3RS，4RS)-3-(2-甲氧基苄氧基)-4-{4-[2-[(RS)-和[(SR)-四氢吡喃-2-基氧]乙氧基]苯基}哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(2-甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。(g)按照与实施例22(k)所述类似的方法，通过将(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(2-甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯酰基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(2-苯甲酰氧基乙氧基)苯基]-3-(2-甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色粘稠的液体；MS：562(M+H)+。(h)按照与实施例14所述类似的方法，通过在碳酸钾存在下，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与2-溴甲基-1，3-二氧戊环进行烷基化反应，得到(3RS，4RS)-4-[4-([1，3]二氧戊环-2-基甲氧基)苯基]-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；熔点136-137℃(己烷)。(i)按照与实施例3(c)所述类似的方法，通过用2-溴甲基萘将(3RS，4RS)-4-[4-([1，3]二氧戊环-2-基甲氧基)苯基]-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-([1，3]二氧戊环-2-基甲氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：520(M+H)+。实施例62
用12毫升1N盐酸处理210毫克(0.425毫摩尔)(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氯苯基)-3-萘-2-基甲氧基-5-丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯在18毫升甲醇中的溶液，并在50℃搅拌过夜。然后，减压蒸发该溶液，将残余物溶解在温热的甲苯中，并再次蒸发，产物开始析出。得到153毫克(理论值的84％)(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氯苯基)-3-萘-2-基甲氧基-5-丙基哌啶，为无色固体。MS：252(M-萘甲基)+。
如下制备用作原料的(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氯苯基)-3-萘-2-基甲氧基-5-丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯：(a)按照与A.Ziering等在J.Org.Chem.22，1521-1528(1957)中由相应的丙烯酸酯通过与甲胺或苄胺反应、与丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯反应，经过环化和最终的脱羧化作用，制备4-哌啶-4-酮类所述类似的方法，由2-丙基丙烯酸乙酯和甲胺开始，制备(3RS)-1-甲基-3-丙基哌啶-4-酮，为无色油；Rf：0.85(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)。(b)用30分钟，向冷却至-78℃的25.68克(134毫摩尔)1-溴-4-氯苯在250毫升叔丁基甲基醚中的溶液中滴加83.8毫升(134毫摩尔)正丁基锂(1.6N的己烷溶液)。添加完成后，在-78℃搅拌该混合物1小时。然后，在-70至-65℃，滴加10.41克(67.05毫摩尔)(3RS)-1-甲基-3-丙基哌啶-4-酮在100毫升叔丁基甲基醚中的溶液。滴加完成后，在-78℃搅拌该混合物2小时。为了进行处理，将反应混合物倒入冰中，转入分液漏斗中，并分离有机相。水相用乙酸乙酯萃取，然后用硫酸钠干燥合并的有机相，并减压蒸发。粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷、甲醇和氨的95∶5∶0.1作洗脱剂。得到15.9克(理论值的88％)(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-4-(4-氯苯基)-1-甲基-3-丙基哌啶-4-醇，为无色固体；MS：267(M)+。(c)将13.68克(51.06毫摩尔)(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-4-(4-氯苯基)-1-甲基-3-丙基哌啶-4-醇在67毫升三氟乙酸中的溶液煮沸回流18小时。然后，减压蒸发反应溶液。残余物在饱和碳酸钠溶液和乙醚之间分配，分离的水相用乙醚反萃取，最后将合并的有机相用硫酸钠干燥，并减压蒸发。为了纯化粗产物和分离异构烯烃，经硅胶层析纯化[残余物]，用二氯甲烷和甲醇的96∶4混合物作洗脱剂。得到9.71克(理论值的76％)(RS)-4-(4-氯苯基)-1-甲基-3-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶，MS：249(M)+，和1.74克4-(4-氯苯基)-1-甲基-5-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶，MS：248(M-H)+，均为淡黄色油。(d)向9.7克(39毫摩尔)(RS)-4-(4-氯苯基)-1-甲基-3-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶在80毫升1，2-二甲氧基乙烷中的悬浮液中用刮勺分批加入2.23克(60毫摩尔)硼氢化钠，以使反应温度不会上升至超过35℃。然后，用45分钟，滴加溶解在15毫升1，2-二甲氧基乙烷中的13.2毫升三氟化硼乙醚，然后在室温搅拌反应混合物2小时。然后，首先在约30℃缓缓滴加溶解在60毫升水中的15.65克(277毫摩尔)氢氧化钾溶液，然后用15分钟，加入11.2毫升30％过氧化氢溶液，并使温度升至40℃。将该混合物煮沸回流2.5小时。为了进行处理，将冷却的反应混合物在Dicalit上过滤，并用乙酸乙酯淋洗。所得溶液用100毫升乙酸乙酯和100毫升水处理，分离有机相，然后用100毫升乙酸乙酯反萃取水相。合并的有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇的95∶5混合物作洗脱剂，得到8.64克(理论值的73％)(3RS，4SR，5RS)-4-(4-氯苯基)-1-甲基-5-丙基哌啶-3-醇，为无色固体；MS：267(M)+。(e)将7.19克(26.85毫摩尔)(3RS，4SR，5RS)-4-(4-氯苯基)-1-甲基-5-丙基哌啶-3-醇、5.96克(80.7毫摩尔)碳酸锂和14.22克(67.1毫摩尔)氯甲酸2，2，2-三氯乙酯在200毫升甲苯中的混合物在105℃搅拌8小时。为了进行处理，用碳酸钠水溶液和乙酸乙酯处理冷却的反应混合物。分离有机相，用硫酸钠干燥，并减压蒸发。粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和己烷的1∶1混合物作洗脱剂。得到13.05克(理论值的80％)(3RS，4SR，5SR)-4-(4-氯苯基)-3-丙基5-(2，2，2-三氯乙氧羰基氧)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯，为淡黄色油；MS：621(M+NH4)+。(f)将13.05克(21.6毫摩尔)(3RS，4SR，5SR)-4-(4-氯苯基)-3-丙基-5-(2，2，2-三氯乙氧羰基氧)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯和14.5克锌在200毫升冰醋酸中的混合物在超声浴中处理15分钟。为了使反应完全，随后再加入5克锌，并将该混合物再置于超声浴中5分钟。为了进行处理，抽滤出锌，残余物用冰醋酸淋洗，并减压蒸发溶液至干。残余物在1N氢氧化钠和乙酸乙酯之间分配，然后用乙酸乙酯萃取分离的水相，最后将合并的有机相减压蒸发。所得粗产物从乙醚中结晶，得到3.0克(理论值的55％)(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氯苯基)-5-丙基哌啶-3-醇，为无色结晶；MS：253(M)+。母液经硅胶层析纯化，用二氯甲烷、甲醇和氨的90∶10∶0.1混合物作洗脱剂。再得到1.1克(理论值的20％)(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氯苯基)-5-丙基哌啶-3-醇。(g)在0℃用1.34克(13.2毫摩尔)三乙胺和3.02克(13.8毫摩尔)联碳酸二叔丁酯处理3.05克(12.0毫摩尔)(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氯苯基)-5-丙基哌啶-3-醇在20毫升二甲基甲酰胺中的溶液15小时。然后，在油泵真空条件下蒸馏除去二甲基甲酰胺，残余物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的99∶1混合物作洗脱剂。得到3.92克(理论值的92％)(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氯苯基)-3-羟基-5-丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：297(M-C4H8)+。(h)将37毫克(0.85毫摩尔)氢化钠(悬浮于精制油中，55％)加入200毫克(0.56毫摩尔)(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氯苯基)-3-羟基-5-丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯和188毫克(0.85毫摩尔)2-溴甲基萘在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液中，并在室温搅拌反应混合物5小时。为了进行处理，将反应混合物在油泵真空条件下蒸发，残余物在水和乙醚之间分配，然后用各50毫升乙醚萃取分离的水相5次。合并的乙醚萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。粗产物经硅胶层析纯化，用甲苯和乙酸乙酯的96∶4混合物作洗脱剂。得到215毫克(理论值的77％)(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氯苯基)-3-萘-2-基甲氧基-5-丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：494(M+H)+。实施例63
按照与实施例62所述类似的方法制备下列化合物：1)-(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苄氧基)-5-丙基哌啶，为淡黄色油，MS：252(M-甲氧基苄基)+，由(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苄氧基)-5-丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；2)-(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氯苯基)-3-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-5-丙基哌啶盐酸盐，为无色固体，MS：412(M+H)+，由(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氯苯基)-3-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-5-丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。
如下制备用作原料的BOC衍生物：
按照与实施例62(h)所述类似的方法，通过用4-甲氧基苄基氯将(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氯苯基)-3-羟基-5-丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苄氧基)-5-丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体，MS：416(M-C4H9)+。
按照与实施例62(h)所述类似的方法，通过用2-氯甲基-1-乙基-1H-苯并咪唑[ActaPol.Pharm.1977，34(4)，359-369]将(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氯苯基)-3-羟基-5-丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氯苯基)-3-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)-5-丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油，MS：495(M+H)+。实施例64
按照与实施例5所述类似的方法，通过用氟化四丁铵溶液处理(3RS，4RS，5SR)-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)-5-丙基哌啶-1-甲酸2-三甲基硅烷基乙酯，得到(3RS，4RS，5SR)-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)-5-丙基哌啶，为几乎无色的固体，MS：484(M+H)+。
如下制备用作原料的(3RS，4RS，5SR)-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)-5-丙基哌啶-1-甲酸2-三甲基硅烷基乙酯：(a)按照与实施例62(a)-(d)所述类似的方法，由(RS)-1-苄基-3-丙基哌啶-4-酮(MS：231(M)+)和1-溴-4-氟苯，得到(3RS，4RS，SSR)-1-苄基-4-(4-氟苯基)-5-丙基哌啶-3-醇，为无色固体，MS：327(M)+。(b)按照与实施例62(h)所述类似的方法，通过用1-苄氧基-3-氯甲基萘将(3RS，4RS，5SR)-1-苄基-4-(4-氟苯基)-5-丙基哌啶-3-醇烷基化，得到(3RS，4RS，5SR)-1-苄基-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)-5-丙基哌啶，为黄色树脂，MS(ISP)：574(M+H)+。(c)按照与实施例1(d)所述类似的方法，通过(3RS，4RS，5SR)-1-苄基-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)-5-丙基哌啶与氯甲酸β-三甲基甲硅烷基乙酯[Synthesis 346(1987)]反应，得到(3RS，4RS，5SR-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)-5-丙基哌啶-1-甲酸2-三甲基硅烷基乙酯，为淡黄色浆状物，MS：628(M+H)+。
如下制备用作原料的1-苄氧基-3-氯甲基萘：(a)按照与实施例14(a)所述类似的方法，通过用苄基溴将4-羟基萘-2-甲酸乙酯[J.Agric.Chem Soc.Japan 24，313(1950)]烷基化，得到4-苄氧基萘-2-甲酸乙酯，为几乎无色的固体，Rf：0.53(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。(b)按照与实施例7(b)所述类似的方法，将4-苄氧基萘-2-甲酸乙酯还原，得到(4-苄氧基萘-2-基)甲醇，为无色固体，Rf：0.42(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。(c)按照与实施例7(c)所述类似的方法，将(4-苄氧基萘-2-基)甲醇氯化，得到1-苄氧基-3-氯甲基萘，为无色固体，MS：282(M)+。实施例65
按照与实施例62所述类似的方法制备下列化合物：1)-(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氯苯基)-5-异丙基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶盐酸盐，为无色固体，MS：394(M+H)+，由(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氯苯基)-5-异丙基-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；2)-(3RS，4RS，5SR)-4-(4-溴苯基)-5-异丁基-3-萘-2-基甲氧基哌啶盐酸盐，为无色固体，MS：310(M-萘甲基)+，由(3RS，4RS，5SR)-4-(4-溴苯基)-5-异丁基-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；3)-(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-3-萘-2-基甲氧基哌啶盐酸盐，为无色固体，Rf：0.37(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇∶氨＝95∶5∶0.1)，由(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备；4)-(3RS，4RS，5SR)-5-苄基-4-(4-氟苯基)-3-萘-2-基甲氧基哌啶盐酸盐，为无色固体，MS：426(M+H)+，由(3RS，4RS，5SR)-5-苄基-4-(4-氟苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。
如下制备用作原料的BOC衍生物：
按照与实施例62(a)-(h)所述类似的方法进行以下步骤：(a)由2-异丙基丙烯酸乙酯和甲胺制备(3RS)-1-甲基-3-异丙基哌啶-4-酮，为无色油；MS：155(M)+。通过与1-溴-4-氯苯反应，得到(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-4-(4-氯苯基)-3-异丙基-1-甲基哌啶-4-醇，为无色固体；MS：267(M)+。用三氟乙酸进行消除反应，然后经层析分离，得到两种异构的烯烃，(RS)4-(4-氯苯基)-3-异丙基-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶，MS：249(M)+，和4-(4-氯苯基)-5-异丙基-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶，均为无色油。将(RS)-4-(4-氯苯基)-3-异丙基-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶硼氢化，得到(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氯苯基)-5-异丙基-1-甲基哌啶-3-醇，为无色固体；MS：267(M)+。再与氯甲酸2，2，2-三氯乙酯反应，得到(3SR，4RS，5RS)-4-(4-氯苯基)-3-异丙基-5-(2，2，2-三氯乙氧羰基氧)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯，为淡黄色油；MS：619，621，623，625(M+NH4)+。在冰醋酸中用锌裂解TROC基团，得到(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氯苯基)-5-异丙基哌啶-3-醇，为无色固体；MS：253(M)+。通过引入BOC基团，得到(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氯苯基)-3-羟基-5-异丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：297(M-C4H8)+。最后，用2-溴甲基萘进行烷基化，得到(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氯苯基)-5-异丙基-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：437(M-C4H8)+。
按照与实施例62(a)-(h)所述类似的方法进行以下步骤：(b)由2-异丁基丙烯酸甲酯和苄胺制备(3RS)-1-苄基-3-异丁基哌啶-4-酮，为淡黄色油；MS：245(M)+。通过与1，4-二溴苯反应，然后用三氟乙酸进行消除反应，并经层析分离，得到两种异构的烯烃，(RS)-1-苄基-4-(4-溴苯基)-3-异丁基-1，2，3，6-四氢吡啶，MS：383(M)+，和1-苄基-4-(4-溴苯基)-5-异丁基-1，2，3，6-四氢吡啶，均为淡棕色油。然后，将(RS)-1-苄基-4-(4-溴苯基)-3-异丁基-1，2，3，6-四氢吡啶硼氢化，得到(3RS，4RS，5SR)-1-苄基-4-(4-溴苯基)-5-异丁基哌啶-3-醇，为无色固体；MS：401(M)+。再与氯甲酸2，2，2-三氯乙酯反应，得到(3RS，4R，5SR)-4-(4-溴苯基)-5-异丁基-3-(2，2，2-三氯乙氧羰氧基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯，为无色固体；Rf：0.25(二氧化硅，二氯甲烷∶己烷＝1∶1)。在冰醋酸中用锌裂解TROC基团，得到(3RS，4RS，5SR)-4-(4-溴苯基)-5-异丁基哌啶-3-醇，为无色固体；MS：311(M)+。通过引入BOC基团，得到(3RS，4RS，5SR)-4-(4-溴苯基)-3-羟基-5-异丁基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：412(M+H)+。最后，用2-溴甲基萘进行烷基化，得到(3RS，4RS，5SR)-4-(4-溴苯基)-5-异丁基-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色泡沫；MS：552(M+H)+。
按照与实施例62(b)-(d)所述类似的方法进行以下步骤：(c)由(RS)-1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮和1-溴-4-氟苯，得到(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-1-苄基-4-(4-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-醇，为无色固体；MS：299(M)+。通过用三氟乙酸进行消除反应，然后经层析分离，得到两种异构的烯烃，(RS)-1-苄基-4-(4-氟苯基)-3-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶，MS：281(M)+，和1-苄基-4-(4-氟苯基)-5-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶，均为淡棕色油。然后，将(RS)-1-苄基-4-(4-氟苯基)-3-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶硼氢化，得到(3RS，4RS，5SR)-1-苄基-4-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-3-醇，为无色固体；MS：299(M)+。(d)在室温和常压下，用60毫克钯/炭(10％)将600毫克(2毫摩尔)(3RS，4RS，5SR)-1-苄基-4-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-3-醇在20毫升甲醇中的溶液氢化。为了进行处理，滤出催化剂，在温热的甲醇中搅拌并再次过滤。减压蒸发合并的甲醇溶液。所得粗产物(410毫克)无需进一步纯化即用于下一反应步骤。为了进行分析，将样品从乙醚和己烷中重结晶。得到(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-3-醇盐酸盐，为无色结晶；MS：209(M)+。(e)通过引入BOC保护基，由(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氟苯基)-5-甲基哌啶-3-醇盐酸盐，得到(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氟苯基)-3-羟基-5-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：253(M-C4H8)+。最后，用2-溴甲基萘进行烷基化，得到(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氟苯基)-5-甲基-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：393(M-C4H8)+。
按照与实施例62(a)-(d)和(g)-(h)所述类似的方法进行以下步骤：(a)由2-苄基丙烯酸乙酯和苄胺制备(3RS)-1，3-二苄基哌啶-4-酮，为淡黄色油；MS：279(M)+。通过与1-溴-4-氟苯反应，得到(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-1，3-二苄基-4-(4-氟苯基)哌啶-4-醇，为无色固体；MS：375(M)+。通过用三氟乙酸进行消除反应，然后经层析分离，得到两种异构的烯烃，(RS)-1，3-二苄基-4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，为黄色固体，MS：357(M)+，和1，5-二苄基-4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶。然后，将(RS)-1，3-二苄基-4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶硼氢化，得到(3RS，4RS，5SR)-1，5-二苄基-4-(4-氟苯基)哌啶-3-醇，为无色固体；MS：375(M)+。按照与上面实施例所述类似的方法，采用催化氢化裂解苄基，得到(3RS，4RS，5SR)-5-苄基-4-(4-氟苯基)哌啶-3-醇，为无色固体；MS：285(M)+。通过引入BOC基团，得到(3RS，4SR，5SR)-3-苄基-4-(4-氟苯基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：329(M-C4H8)+。最后，用2-溴甲基萘进行烷基化，得到(3RS，4RS，5SR)-5-苄基-4-(4-氟苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色泡沫；Rf：0.32(二氧化硅，甲苯∶乙酸乙酯＝95∶5)。实施例66
将40毫克(0.08毫摩尔)(3SR，4RS，5RS)-4-(4-氯苯基)-3-(1-乙基丙基)-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在5毫升无水二氯甲烷中，并按照A.Mann等在Synth.Comm.19(18)，3139-3142(1989)中所述类似的方法，用35毫克(0.16毫摩尔)无水溴化锌处理。在室温搅拌反应混合物5小时。为了进行处理，减压蒸发反应混合物，粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷、甲醇和氨的90∶10∶0.1混合物作洗脱剂。得到28毫克(理论值的86％)(3SR，4RS，5RS)-4-(4-氯苯基)-3-(1-乙基丙基)-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色油；MS：422(M+H)+。
按照与实施例62(a)-(h)所述类似的方法，制备用作原料的(3SR，4RS，5RS)-4-(4-氯苯基)-3-(1-乙基丙基)-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：
由2-(1-乙基丙基)丙烯酸甲酯和甲胺制备(3RS)-3-(1-乙基丙基)-1-甲基哌啶-4-酮，为无色油；MS：183(M)+。通过与1-溴-4-氯苯反应，得到(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-4-(4-氯苯基)-3-(1-乙基丙基)-1-甲基哌啶-4-醇，为无色固体；MS：295(M)+。然后用三氟乙酸进行消除反应，并经层析分离，得到两种异构的烯烃，(RS)-4-(4-氯苯基)-3-(1-乙基丙基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶，MS：277(M)+，和4-(4-氯苯基)-5-(1-乙基丙基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶，均为无色油。然后将(RS)-4-(4-氯苯基)-3-(1-乙基丙基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶硼氢化，得到(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氯苯基)-5-(1-乙基丙基)-1-甲基哌啶-3-醇，为无色固体；MS：296(M+H)+。再与氯甲酸2，2，2-三氯乙酯反应，得到(3SR，4RS，5RS)-4-(4-氯苯基)-3-(1-乙基丙基)-5-(2，2，2-三氯乙氧羰基氧)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯，为无色油；MS：653(M+Na)+。在冰醋酸中用锌裂解TROC基团，得到(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氯苯基)-5-(1-乙基丙基)哌啶-3-醇，为无色固体；MS：281(M)+。通过引入BOC基团，得到(3SR，4RS，5RS)-4-(4-氯苯基)-3-(1-乙基丙基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：325(M-C4H8)+。最后，用2-溴甲基萘进行烷基化，得到(3SR，4RS，5RS)-4-(4-氯苯基)-3-(1-乙基丙基)-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；Rf：0.41(二氧化硅，甲苯∶乙酸乙酯＝95∶5)。实施例67
按照与实施例66所述类似的方法，由(3SR，4RS，5RS)-4-(4-氯苯基)-3-异丙基-5-(4-甲氧基苄氧基)哌啶甲酸叔丁酯，得到(3SR，4RS，5RS)-4-(4-氯苯基)-3-异丙基-5-(4-甲氧基苄氧基)哌啶，为无色油；Rf：0.21(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇∶氨＝95∶5∶0.1)。
按照与实施例62(h)所述类似的方法，通过用4-甲氧基苄基氯将(3RS，4RS，5SR)-4-(4-氯苯基)-3-羟基-5-异丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例65)烷基化，得到用作原料的(3SR，4RS，5RS)-4-(4-氯苯基)-3-异丙基-5-(4-甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，Rf：0.39(二氧化硅，甲苯∶乙酸乙酯＝9∶1)。实施例68
用2毫升2N氯化氢的甲醇溶液处理60毫克(0.11毫摩尔)(3RS，4RS，5SR)-4-(4-溴苯基)-5-甲氧基甲基-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯在5毫升二氯甲烷中的溶液，并在室温搅拌2小时。为了进行处理，减压蒸发反应溶液。残余物从乙醚中重结晶，得到53毫克(理论值的98％)(3RS，4RS，5SR)-4-(4-溴苯基)-5-甲氧基甲基-3-萘-2-基甲氧基哌啶盐酸盐，为无色固体；MS：442(M+H)+。
如下制备用作原料的(3RS，4RS，5SR)-4-(4-溴苯基)-5-甲氧基甲基-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯：
(a)将7.45克(33.7毫摩尔)(3RS，4RS)-1-苄基-3-羟基甲基哌啶-4-醇和(3SR，4RS)-1-苄基-3-羟基甲基哌啶-4-醇[E.Jaeger和J.H.Biel，J.Org.Chem.30(3)，740-744(1965)]、10.89克(39.6毫摩尔)叔丁基二苯基氯硅烷、3.44克(50.5毫摩尔)咪唑和0.2克(1.6毫摩尔)4-二甲氨基吡啶在80毫升二甲基甲酰胺中的溶液在4埃的分子筛存在下、在室温搅拌4天。为了进行处理，吸滤出分子筛，并在油泵真空条件下蒸发溶液。残余物在乙醚和二氯甲烷的混合物中浸煮4次，合并所得溶液，用硫酸钠干燥并减压蒸发。粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的98∶2混合物作洗脱剂。得到8.23克(理论值的53％)(3RS，4RS)-和(3SR，4RS)-1-苄基-3-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)哌啶-4-醇的混合物，为无色油；MS：459(M)+。(b)将2.45克(19.33毫摩尔)草酰氯在60毫升二氯甲烷中的溶液冷却至-70℃，然后向其中滴加3.02克(38.66毫摩尔)二甲基亚砜，在-70℃搅拌5分钟。向其中滴加8.08克(17.6毫摩尔)(3RS，4RS)-和(3SR，4RS)-1-苄基-3-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)哌啶-4-醇的混合物在15毫升二氯甲烷中的溶液，搅拌该混合物15分钟。然后，在-70℃滴加8.86克(87.6毫摩尔)三乙胺。将反应混合物温热至室温(约15分钟)后，将其在冰水中水解，然后用各200毫升二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷作洗脱剂。得到6.5克(理论值的81％)(3RS)-1-苄基-3-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)哌啶-4-酮，为无色油；MS：458(M+H)+。(c)按照与实施例62(b)所述类似的方法，由(3RS)-1-苄基-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)哌啶-4-酮和1，4-二溴苯，得到(3RS，4RS)-和/或(3RS，4SR)-1-苄基-4-(4-溴苯基)-3-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)哌啶-4-醇，为无色泡沫；MS：616(M+H)+。(d)按照与实施例62(c)所述类似的方法，通过消除叔丁醇并且同时用三氟乙酸裂解甲硅烷基，由(3RS，4RS)-和/或(3RS，4SR)-1-苄基-4-(4-溴苯基)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基)哌啶-4-醇，制备(3RS)-[1-苄基-4-(4-溴苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-3-基]甲醇，为无色固体；MS：360(M+H)+。(e)按照与实施例62(d)所述类似的方法，通过将(3RS)-[1-苄基-4-(4-溴苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-3-基]甲醇硼氢化，得到(3RS，4RS，5SR)-1-苄基-4-(4-溴苯基)-5-羟基甲基哌啶-4-醇和(3RS，4RS)-和/或(3RS，4SR)-1-苄基-4-(4-溴苯基)-3-羟基甲基哌啶-4-醇的混合物，为无色泡沫。(f)按照与上面(e)所述类似的方法，通过用氯甲酸2，2，2-三氯乙酯处理上述混合物，得到(3RS，4RS，5SR)-4-(4-溴苯基)-3-(2，2，2-三氯乙氧羰氧基)-5-(2，2，2-三氯乙氧羰基氧甲基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯和(3RS，4RS)-和/或(3RS，4SR)-4-(4-溴苯基)-4-(2，2，2-三氯乙氧羰氧基)-3-(2，2，2-三氯乙氧羰氧基甲基)哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯乙酯的混合物，为无色泡沫。(g)按照与实施例62(f)所述类似的方法，通过用在冰醋酸中的锌处理上述混合物，得到(3RS，4RS，5RS)-4-(4-溴苯基)-5-羟基甲基哌啶-3-醇和(3RS，4RS)-和/或(3RS，4SR)-4-(4-溴苯基)-3-羟基甲基哌啶-3-醇的4∶1混合物，为无色泡沫。(h)按照与实施例62(g)所述类似的方法，通过引入BOC基团并经层析分离，得到(3RS，4RS，5SR)-4-(4-溴苯基)-3-羟基-5-羟基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色泡沫，MS：386(M+H)+，和(3RS，4RS)-和/或(3RS，4SR)-4-(4-溴苯基)-4-羟基-3-羟基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体，MS：386(M+H)+。(i)将735毫克(1.91毫摩尔)(3RS，4RS，5SR)-4-(4-溴苯基)-3-羟基-5-羟基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯、766毫克(2.75毫摩尔)三苯基氯甲烷和324毫克(3.20毫摩尔)三乙胺在8毫升二氯甲烷中的溶液在室温搅拌15小时。为了进行处理，减压蒸发反应混合物，所得粗产物直接经硅胶层析纯化，用二氯甲烷作洗脱剂。得到1.01克(理论值的84.5％)(3RS，4RS，5SR)-4-(4-溴苯基)-3-羟基-5-三苯甲氧基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色泡沫；MS：646(M+NH4)+。(j)按照与实施例62(h)所述类似的方法，通过用2-溴甲基萘将(3RS，4RS，5SR)-4-(4-溴苯基)-3-羟基-5-三苯甲氧基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3RS，4RS，5SR)-4-(4-溴苯基)-3-萘-2-基甲氧基-5-三苯甲氧基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色泡沫；MS：785(M+NH4)+。(k)将990毫克(1.29毫摩尔)(3RS，4RS，5SR)-4-(4-溴苯基)-3-萘-2-基甲氧基-5-三苯甲氧基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯和4毫升2N氯化氯/甲醇在5毫升二氯甲烷中的溶液在室温搅拌45分钟。为了进行处理，将反应混合物倒入40毫升饱和碳酸钠溶液中，并用各40毫升二氯甲烷萃取2次。合并的有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。所得产物经硅胶层析纯化和分离：首先用二氯甲烷和甲醇的98∶2混合物作洗脱剂。如此得到360毫克(理论值的54％)(3RS，4RS，5SR)-4-(4-溴苯基)-5-羟基甲基-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：528(M+H)+。然后用二氯甲烷、甲醇和氨的90∶10∶0.1混合物作洗脱剂，得到(3SR，4RS，5RS)-4-(4-溴苯基)-5-萘-2-基甲氧基哌啶-3-基]甲醇，为无色固体；MS：426(M+H)+。(l)按照与实施例62(h)所述类似的方法，通过用碘甲烷将(3SR，4RS，5RS)-4-(4-溴苯基)-5-萘-2-基甲氧基哌啶-3-基]甲醇烷基化，得到(3RS，4RS，5SR)-4-(4-溴苯基)-5-甲氧基甲基-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：540(M+H)+。实施例69(a)用24.0克(168毫摩尔)磷酸氢二钠处理32.5克(163毫摩尔)4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯在200毫升氯仿中的溶液，并冷至5℃。用1小时滴加27.9克(175毫摩尔)溴在75毫升氯仿中的溶液，然后将反应混合物温热至室温，并搅拌18小时。用冰水和二氯甲烷萃取反应混合物，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空中蒸馏除去溶剂。粗产物(38克)经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯作洗脱剂。所得产物从乙酸乙酯和正己烷中重结晶。得到19.1克(理论值的42％)3-溴-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色固体；MS：277，279(M)+。(b)用13.8克(100毫摩尔)无水碳酸钾处理2.78克(10毫摩尔)3-溴-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯和2.09克(12毫摩尔)2-巯基甲基萘在100毫升无水乙腈中的溶液，然后在室温搅拌该混合物18小时。将反应混合物过滤，将滤液倒入冰水中，用浓盐酸调节至pH 2-3；水相用各200毫升乙酸乙酯萃取3次，有机相用200毫升水洗一次，用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空中浓缩。粗产物(5.5克)经硅胶层析纯化，用己烷和乙酸乙酯作洗脱剂。产物从乙酸乙酯和己烷中重结晶。得到2.27克(理论值的61％)(3RS)-3-(萘-2-基甲硫基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：371(M)+。(c)在氩气氛下，将0.31克(12.8毫克原子)镁屑悬浮在5毫升无水四氢呋喃中，然后在回流下与1.75克(10毫摩尔)4-溴氟苯在10毫升四氢呋喃中的溶液反应。反应结束后，在室温滴加1.86克(5毫摩尔)(3RS)-3-(萘-2-基甲硫基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯在10毫升四氢呋喃中的溶液，然后再搅拌该混合物4小时。用10毫升水水解后，用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机相用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空中蒸馏除去溶剂。粗产物(2.6克)经硅胶层析纯化，用己烷和乙酸乙酯作洗脱剂。得到1.45克(理论值的62％)(3RS，4SR或3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-4-羟基-3-(萘-2-基甲硫基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体，MS：468(M+H)+，和0.37克(理论值的16％)(3RS，4RS或3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-4-羟基-3-(萘-2-基甲硫基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体，MS：468(M+H)+。(d)用1毫升盐酸的甲醇溶液(1.4体积摩尔浓度)处理0.23克(0.5毫摩尔)(3RS，4SR或3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-4-羟基-3-(萘-2-基甲硫基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在5毫升无水甲醇中的溶液，然后在50℃搅拌3小时。在水泵真空中蒸馏除去溶剂后，将产物从甲醇中重结晶。得到0.18克(理论值的89％)(3RS，4SR或3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-4-羟基-3-(萘-2-基甲硫基)哌啶盐酸盐，为淡黄色固体，MS：368(M+H)+。实施例70
用1毫升盐酸的甲醇溶液(1.4体积摩尔浓度)处理0.23克(0.5毫摩尔)(3RS，4RS或3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-4-羟基-3-(萘-2-基甲硫基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例70(c)]在5毫升无水甲醇中的溶液，然后在50℃搅拌3小时。在水泵真空中蒸馏除去溶剂后，将残余物在二氯甲烷和水之间分配，用饱和碳酸氢钠溶液中和并萃取；有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物(0.15克)经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇作洗脱剂。得到0.041克(理论值的22％)(3RS，4RS或3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-4-甲氧基-3-(萘-2-基甲硫基)哌啶，为黄色油，MS：381(M)+，和0.067克(理论值的37％)(3RS，4RS或3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-4-羟基-3-(萘-2-基甲硫基)哌啶，为淡黄色固体，MS：367(M)+。实施例71(a)将2.33克(10.0毫摩尔)外消旋-3-氮杂-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-3-甲酸苄基酯[S.V.D′Andrea等，J.Org.Chem.(1991)，56(9)，3133-3137]和1.88克(20.0毫摩尔，2当量)苯酚溶解在30毫升乙腈中，并在室温用10.0毫升2N氢氧化钠溶液处理。在95℃搅拌该溶液5小时。然后，将该溶液冷却至室温，用60毫升水处理，并用二氯甲烷萃取三次。有机相用100毫升2N氢氧化钠溶液洗涤，并用水洗涤2次，用硫酸镁干燥，减压蒸发并在高真空下干燥。在硅胶上分离所得粗产物(3.05克)，用己烷和乙酸乙酯的7∶3混合物作洗脱剂。得到2.06克(理论值的63％)(3RS，4RS)-3-羟基-4-苯氧基哌啶-1-甲酸苄酯，为无色油；MS：327(M)+。(b)用982毫克(3.0毫摩尔，1当量)(3RS，4RS)-3-羟基-4-苯氧基哌啶-1-甲酸苄酯在67毫升二甲基亚砜中的溶液处理262毫克(6.0毫摩尔，2当量)氢化钠(在精制油中的60％分散体)在40毫升二甲基亚砜中的分散体。在40℃搅拌该混合物2小时，然后冷却至室温，滴加1326毫克(6.0毫摩尔，2当量)2-溴甲基萘在40毫升二甲基亚砜中的溶液进行处理，并在室温搅拌4小时。将该混合物倒入1升冰水混合物中，搅拌10分钟，并用乙醚萃取3次。有机相用水洗涤一次，并用饱和氯化钠溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，减压蒸发并在高真空下干燥。在硅胶上分离所得淡黄色油(1.75克)，用己烷和乙酸乙酯的4∶1混合物作洗脱剂。得到647毫克(理论值46％)(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-苯氧基哌啶-1-甲酸苄酯，为无定形固体；MS：476(M-苄基)+。(c)将30毫克(0.065毫摩尔)(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-苯氧基哌啶-1-甲酸苄酯溶解在1.6毫升四氢呋喃中，冷却至0℃，用25分钟，依次用95毫升(0.32毫摩尔，约5当量)70％二氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠溶液(SDMA)在甲苯中的溶液和1.6毫升四氢呋喃进行处理。在0℃搅拌反应溶液2.5小时。然后，将其倒入饱和酒石酸钾钠溶液与冰的混合物中，并用各50毫升二氯甲烷萃取4次。有机相用水洗涤两次，减压蒸发并在高真空下干燥。在硅胶上分离橙色树脂，用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物作洗脱剂。得到10毫克(理论值的47％)(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-苯氧基哌啶，为无色无定形固体；Rf：0.38(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。实施例72
按照与实施例71所述类似的方法，通过裂解苄氧羰基，得到下列化合物：1)-(3RS，4RS)-4-(4-溴苯氧基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色无定形固体；MS：412.4，414(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-(4-溴苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯制备；2)-(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基硫烷基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色无定形固体；MS：384(M+H)+，由(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基硫烷基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯制备。
如下制备用作原料的衍生物：(a)按照与实施例71(a)-(b)所述类似的方法，通过与4-溴苯酚反应，由外消旋-3-氮杂-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-3-甲酸苄基酯，制备(3RS，4RS)-1-[4-(4-溴苯氧基)-3-羟基哌啶-1-基]-2-苯基乙酮，为无色固体[Rf：0.40(二氧化硅，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝2∶1)]，用2-溴甲基萘进行烷基化反应，得到(3RS，4RS)-4-(4-溴苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯，为无色固体；MS：454，456(M-苄基)+。(b)将2.33克(10.0毫摩尔)外消旋-3-氮杂-7-氧杂二环[4.1.0]庚烷-3-甲酸苄酯、2.89克(20.0毫摩尔，2当量)对氯苯硫酚和10.0毫升2N氢氧化钠溶液在20.5毫升乙腈中的混合物煮沸回流4小时。然后，将该溶液冷却至室温，用25毫升水处理，并用二氯甲烷萃取三次。有机相用1N氢氧化钠溶液洗涤一次，用水洗涤两次，用硫酸镁干燥并在高真空下干燥。粗产物(3.55克)在硅胶上分离，用二氯甲烷和乙酸乙酯的9∶1混合物作洗脱剂。得到1.89克(理论值的46％)(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基硫烷基)-3-羟基哌啶-1-甲酸苄酯，为无色固体；MS：377(M)+，和169毫克(4％)(3RS，4SR)-4-(4-氯苯基硫烷基)-3-羟基哌啶-1-甲酸苄酯。(c)按照与实施例71(b)所述类似的方法，通过用2-溴甲基萘将(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基硫烷基)-3-羟基哌啶-1-甲酸苄酯烷基化，得到(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基硫烷基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸苄酯，为无色固体；MS：518(M+H)+。实施例73(a)用240毫克(1.96毫摩尔)4-二甲氨基吡啶和4.2毫升(29毫摩尔)三乙胺处理5.0克(16.9毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯在50毫升二氯甲烷中的溶液，并将其冷却至0℃。然后，分批加入4.65克(24.4毫摩尔)2-萘甲酰氯，并在室温搅拌反应混合物18小时。然后，用冰水处理反应混合物，并用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下蒸馏除去溶剂。粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷作洗脱剂。所得产物流分从乙醚和正己烷中重结晶。得到7.4克(理论值的97％)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(萘-2-基羰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体，MS：450(M+H)+。(b)在0℃和氩气氛下，向30毫升四氢呋喃中滴加2.7毫升(24.6毫摩尔)四氯化钛在18毫升二氯甲烷中的溶液，湿气排出后，得到黄色悬浮液。温热至室温后，加入15毫升(95毫摩尔)四甲基乙二胺，并搅拌反应混合物10分钟。加入3.6克(55毫摩尔)锌粉后，在室温再搅拌该混合物30分钟。然后，以控制反应温度不超过36℃的方式，滴加溶解在30毫升四氢呋喃中的2.1毫升(30毫摩尔)二溴甲烷和2.7克(6.0毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(萘-2-基羰基氧)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶液。之后，在室温搅拌反应混合物60小时，将其倒入饱和氯化铵溶液中，并用乙醚萃取。合并的醚相用硫酸镁干燥，浓缩，残余物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷与三乙胺的99∶1混合物作洗脱剂。得到1.23克(理论值的46％)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(1-萘-2-基乙烯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色无定形固体；MS：448(M+H)+。(c)用0.2毫升三乙胺和100毫克钯碳处理70毫克(0.156毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(1-萘-2-基乙烯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在10毫升四氢呋喃中的溶液，并在氢气氛下于室温和常压下进行氢化。然后，经0.8μ的纤维素滤膜吸滤反应混合物，并在水泵真空中蒸发溶剂。得到68.4毫克(理论值的97％)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[(RS)-和[(SR)-1-萘-2-基乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯混合物，为无色无定形固体；MS：450(M+H)+。(d)将69毫克(0.153毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[(RS)-和[(SR)-1-萘-2-基乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯混合物溶解在2毫升二氯甲烷中，用104毫克(0.46毫摩尔)无水溴化锌处理，并在室温搅拌2.5小时。然后，将反应混合物倒入碳酸钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥，浓缩，所得残余物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的9∶1混合物作洗脱剂。得到22.1毫克(理论值的41％)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[(RS)-或[(SR)-1-萘-2-基乙氧基]哌啶，为淡黄色无定形固体；MS：350(M+H)+，和13.6毫克(理论值的25％)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[(SR)-或[(RS)-1-萘-2-基乙氧基]哌啶，为无色无定形固体；MS：350(M+H)+。实施例74(a)向10.0克(46.8毫摩尔)4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐在400毫升乙醇中的溶液中加入13.8克(100毫摩尔)碳酸钾，然后将反应混合物加热至回流温度。用1小时，滴加5.8毫升(49毫摩尔)苄基溴在100毫升乙醇中的溶液，然后在此温度下再搅拌该混合物1小时。将反应混合物冷却至室温并过滤，滤液用水和乙酸乙酯萃取，最后用硫酸镁干燥有机相。在水泵真空中蒸发后，所得粗产物经硅胶层析纯化，用己烷和乙酸乙酯作洗脱剂。得到8.90克(理论值的71％)1-苄基-4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶；MS：267(M)+。(b)将4.5克(16.8毫摩尔)1-苄基-4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶悬浮在55毫升水中，然后通过加入70毫升浓盐酸使其部分溶解，加入1.36克(45.3毫摩尔)多聚甲醛，并在100℃搅拌该混合物5小时。冷却至室温后，用氢氧化钠溶液调节该混合物至pH 5-6，并用100毫升乙酸乙酯萃取产物两次。有机相用100毫升水洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空中浓缩。所得产物经硅胶层析纯化，用己烷和乙酸乙酯作洗脱剂(sic)。得到3.91克(理论值的78％)(RS)-[1-苄基-4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-3-基]甲醇；MS：297(M)+。(c)在室温和氩气氛下，在搅拌的同时，向17.4克(58.5毫摩尔)(RS)-[1-苄基-4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-3-基]甲醇在580毫升无水甲苯中的溶液中滴加58毫升(203毫摩尔)二氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠(70％的甲苯溶液)。然后在80℃搅拌该混合物4小时。在室温向反应混合物中滴加100毫升水，然后用水和乙酸乙酯进行萃取处理。粗产物经硅胶层析纯化，用己烷和乙酸乙酯作洗脱剂。得到3.90克(理论值的44％)(3RS，4SR)-[1-苄基-4-(4-氟苯基)哌啶-3-基]甲醇；MS：300(M+H)+。(d)在室温下，在70毫升甲醇中，加入1.5克Pd-炭(10％)使6.86克(22.9毫摩尔)(3RS，4SR)-[1-苄基-4-(4-氟苯基)哌啶-3-基]甲醇氢化。滤出催化剂后，在水泵真空中蒸馏除去溶剂。得到4.79克(理论值的100％)(3RS，4SR)-[4-(4-氟苯基)哌啶-3-基]甲醇；MS：210(M+H)+。(e)向4.89克(23.4毫摩尔)(3RS，4SR)-[4-(4-氟苯基)哌啶-3-基]甲醇在60毫升二噁烷中的溶液中加入4.20克(50毫摩尔)碳酸氢钠和20毫升水，然后分批加入6.10克(28毫摩尔)二碳酸二叔丁酯，并在室温搅拌该混合物4小时。将反应混合物倒入冰水中，产物用各200毫升乙酸乙酯萃取两次；有机相用300毫升水洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空中浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇作洗脱剂。得到7.03克(理论值的97％)(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-3-羟基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：309(M)+。(f)在-70℃和氩气氛下，向2.34毫升(27.3毫摩尔)草酰氯在250毫升二氯甲烷中的溶液中滴加3.28毫升(46.2毫摩尔)二甲基亚砜。30分钟后，滴加溶解在75毫升二氯甲烷中的6.50克(21毫摩尔)(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-3-羟基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，并在-70℃搅拌该混合物2小时。然后，滴加7.25毫升(52.5毫摩尔)三乙胺。用3小时，将反应混合物温热至室温，然后用水和二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥并在水泵真空中蒸发后，所得产物从正己烷中重结晶纯化。得到5.51克(理论值的85％)(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-3-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：279(M-CO)+。(g)在0℃和氩气氛下，将28.0毫升(54毫摩尔)二锡酸六丁酯置于150毫升四氢呋喃中。向其中滴加31.3毫升(50毫摩尔)正丁基锂溶液(1.6M正己烷溶液)。30分钟后，滴加11.1克(50毫摩尔)2-溴甲基萘在50毫升四氢呋喃中的溶液，然后在室温搅拌该混合物。2小时后，在水泵真空中蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶层析纯化，用己烷和乙酸乙酯作洗脱剂。得到16.8克(理论值的78％)三丁基萘-2-基甲基锡酸酯；MS：432(M+H)+。(h)在氩气氛下，将16.8克(38.9毫摩尔)三丁基萘-2-基甲基锡酸酯溶解在150毫升四氢呋喃中，然后，在-78℃滴加12.5毫升(20毫摩尔)正丁基锂溶液(1.6M正己烷溶液)。30分钟后，在-78℃，滴加4.80克(15.6毫摩尔)(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-3-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯在70毫升四氢呋喃中的溶液，再搅拌反应混合物2小时。然后，将该混合物温热至室温3小时，并再搅拌18小时。在水泵真空中蒸馏除去溶剂后，将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配，有机相用硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，用己烷和乙酸乙酯作洗脱剂。得到5.50克(理论值的78％)(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基-3-[(RS)-和-[(SR)-1-羟基-2-萘-2-基乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物；MS：450(M+H)+。(i)将0.45克(1毫摩尔)(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基-3-[(RS)-和-[(SR)-1-羟基-2-萘-2-基乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物溶解在10毫升甲醇中。向该溶液中加入2.0毫升(2.8毫摩尔)HCl的甲醇溶液，并在50℃搅拌反应混合物1小时。在水泵真空中蒸馏除去溶剂后，将残余物从甲醇和乙醚中重结晶。得到0.16克(理论值的42％)(RS)-和(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)哌啶-3-基]-2-萘-2-基乙醇盐酸盐的混合物(1∶1)，为无色结晶；MS：350(M+H)+。实施例75(a)在氩气氛下，将0.45克(1毫摩尔)(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-3-[(RS)-和-[(SR)-1-羟基-2-萘-2-基乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物溶解在5毫升二甲基甲酰胺中，依次用0.16克(1.2毫摩尔)4-二甲氨基吡啶和0.14毫升(1.2毫摩尔)苯甲酰氯处理，并在室温搅拌16小时。然后用冰水和二氯甲烷萃取反应混合物。所得粗产物经硅胶层析纯化，用己烷和乙酸乙酯作洗脱剂。得到0.27克(理论值的49％)(3RS，4SR)-3-[(RS)-或-[(SR)-1-苯甲酰氧基-2-萘-2-基乙基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：554(M+H)+，和0.19克(理论值的34％)(3RS，4SR)-3-[(SR)-或-[(RS)-1-苯甲酰氧基-2-萘-2-基乙基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：554(M+H)+。(b)将0.15克(0.27毫摩尔)(3RS，4SR)-3-[(SR)-或-[(RS)-1-苯甲酰氧基-2-萘-2-基乙基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在加有1.0毫升(1.4毫摩尔)HCl的甲醇溶液的10毫升甲醇中、于50℃搅拌1小时。在水泵真空中蒸馏除去溶剂并在高真空下干燥后，得到0.12克(理论值的91％)苯甲酸(SR)-或(RS)-1-[(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)哌啶-3-基]-2-萘-2-基乙酯盐酸盐的1∶1混合物，为无色泡沫；MS：454(M+H)+。实施例76(a)按照与实施例75(b)所述类似的方法，将0.25克(0.45毫摩尔)(3RS，4SR)-3-[(RS)-或-[(SR)-1-苯甲酰氧基-2-萘-2-基乙基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与1.2毫升(1.68毫摩尔)HCl的甲醇溶液反应。得到0.21克(理论值的95％)苯甲酸(RS)-或(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)哌啶-3-基]-2-萘-2-基乙酯盐酸盐的1∶1混合物，为无色泡沫；MS：454(M+H)+。实施例77(a)按照与实施例75(a)所述类似的方法，将0.45克(1毫摩尔)(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-3-[(RS)-和-[(SR)-1-羟基-2-萘-2-基乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯与0.09毫升(1.26毫摩尔)乙酰氯和0.16克(1.3毫摩尔)4-二甲氨基吡啶反应。得到0.38克(理论值的77％)(3RS，4SR)-3-[(RS)-或-[(SR)-1-乙酰氧基-2-萘-2-基乙基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，该产物直接用于下一反应步骤。(b)将0.15克(0.31毫摩尔)(3RS，4SR)-3-[(RS)-和-[(SR)-1-乙酰氧基-2-萘-2-基乙基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物在加有0.5毫升(6.5毫摩尔)三氟乙酸的10毫升二氯甲烷中进行处理，在室温搅拌该混合物16小时。在水泵真空中蒸馏除去溶剂并在高真空下干燥后，得到0.15克(理论值的96％)乙酸(RS)-和(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)哌啶-3-基]-2-萘-2-基乙酯三氟乙酸盐的混合物(1∶1)，为无色泡沫；MS：392(M+H)+。实施例78(a)氩气气氛下，将0.45克(1毫摩尔)(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-3-[(RS)-和-[(SR)-1-羟基-2-萘-2-基乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物溶解在10毫升二甲基甲酰胺中，并在室温和搅拌下向其中加入0.07克(1.6毫摩尔)氢化钠分散体(在矿物油中的55％分散体)。1小时后，滴加0.14毫升(1.2毫摩尔)苄基溴，并在室温搅拌反应混合物18小时。然后，用冰水和二氯甲烷萃取该混合物。所得粗产物经硅胶层析纯化，用己烷和乙酸乙酯作洗脱剂。得到0.21克(理论值的39％)(3RS，4SR)-3-[(RS)-或-[(SR)-1-苄氧基-2-萘-2-基乙基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：540(M+H)+，和0.17克(理论值的31％)(3RS，4SR)-3-[(SR)-或-[(RS)-1-苄氧基-2-萘-2-基乙基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：540(M+H)+。(b)按照与实施例75(b)所述类似的方法，将0.12克(0.22毫摩尔)3RS，4SR)-3-[(RS)-或-[(SR)-1-苄氧基-2-萘-2-基乙基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与1.0毫升(1.40毫摩尔)HCl的甲醇溶液反应。得到0.10克(理论值的95％)苯甲酸(3RS，4SR)-3-[(RS)-或-[(SR)-1-苄氧基-2-萘-2-基乙基]-4-(4-氟苯基)哌啶盐酸盐的1∶1混合物，为无色泡沫；MS：440(M+H)+。实施例79(a)按照与实施例75(b)所述类似的方法，将0.16克(0.3毫摩尔)(3RS，4SR)-3-[(SR)-或-[(RS)-1-苄氧基-2-萘-2-基乙基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与1.0毫升(1.40毫摩尔)氯化氢的甲醇溶液反应。在水泵真空中蒸馏除去溶剂后，残余物从甲醇和乙醚中重结晶。得到0.085克(理论值的60％)(3RS，4SR)-3-[(SR)-或-[(RS)-1-苄氧基-2-萘-2-基乙基]-4-(4-氟苯基)哌啶盐酸盐的1∶1混合物，为无色固体；MS：440(M+H)+。实施例80(a)氩气气氛下，将0.45克(1毫摩尔)(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-3-[(RS)-和-[(SR)-1-羟基-2-萘-2-基乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物溶解在10毫升二甲基甲酰胺中，并在室温和搅拌下向其中加入0.07克(1.6毫摩尔)氢化钠分散体(在矿物油中的55％分散体)。1小时后，加入0.27毫升(1.2毫摩尔)2-(溴甲基)萘，并在室温搅拌该混合物72小时。然后，用冰水和乙酸乙酯萃取该混合物，有机相用硫酸镁干燥，然后在水泵真空中蒸发。所得粗产物经硅胶层析纯化，用己烷和乙酸乙酯作洗脱剂。得到0.19克(理论值的32％)(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-3-[(SR)-或-[(RS)-2-萘-2-基-1-(萘-2-基甲氧基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(该产物直接用于下一反应步骤)，和0.09克(理论值的15％)(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-3-[(RS)-或(SR)-2-萘-2-基-1-(萘-2-基甲氧基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，该产物也直接用于下一反应步骤。(b)按照与实施例75(b)所述类似的方法，将0.19克(0.32毫摩尔)(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-3-[(SR)-或-[(RS)-2-萘-2-基-1-(萘-2-基甲氧基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯与1.0毫升(1.40毫摩尔)HCl的甲醇溶液反应。将反应溶液倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠溶液中和，产物用各50毫升二氯甲烷萃取两次。有机相用硫酸镁干燥，过滤，并在水泵真空中蒸馏除去溶剂。所得粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇作洗脱剂。得到0.28克(理论值的18％)(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-3-[(SR)-或-[(RS)-2-萘-2-基-1-(萘-2-基甲氧基)乙基]哌啶，为无色无定形固体；MS：490(M+H)+。实施例81(a)按照与实施例75(b)所述类似的方法，将0.09克(0.15毫摩尔)(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-3-[(RS)-或-[(SR)-2-萘-2-基-1-(萘-2-基甲氧基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯与1.0毫升(1.40毫摩尔)HCl的甲醇溶液反应。将反应溶液倒入冰水(sic)中，用饱和碳酸氢钠溶液中和，产物用各50毫升二氯甲烷萃取两次。有机相用硫酸镁干燥，过滤，并在水泵真空中蒸馏除去溶剂。所得粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇作洗脱剂。得到0.036克(理论值的49％)(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-3-[(RS)-或-[(SR)-2-萘-2-基-1-(萘-2-基甲氧基)乙基]哌啶，为无色无定形固体；MS：490(M+H)+。实施例82(a)向0.206克(4.3毫摩尔)氢化钠(在精制油中的50％分散体)在6毫升四氢呋喃中的悬浮液中滴加1.08克(4.3毫摩尔)(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-醇[J.Org.Chem.，35，802(1970)]在5毫升四氢呋喃中的溶液，并在50℃搅拌该混合物60分钟。然后，将该混合物冷却至室温，并用在5毫升四氢呋喃中的0.95克(4.3毫摩尔)2-溴甲基萘处理。在50℃反应2小时后，将反应混合物倒入60毫升冰水中，并用各25毫升乙酸乙酯萃取3次。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷与甲醇的95∶5混合物作洗脱剂，得到1.04克(理论值的62％)(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-氯苯基)-8-甲基-2-(萘-2-基甲氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷，为淡黄色油，Rf：0.43(硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)，MS：392(M)+。(b)用150毫克碳酸钾处理1.02克(2.6毫摩尔)(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-氯苯基)-8-甲基-2-(萘-2-基甲氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷在40毫升甲苯中的溶液，并加热至100℃。然后，向其中加入0.635克(0.400毫升)(3毫摩尔)氯甲酸2，2，2-三氯乙酯，并在100℃搅拌该混合物12小时。减压蒸发反应溶液，将残余物溶解在70毫升乙酸乙酯中，用30毫升水和30毫升饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到无色油，该油经硅胶层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的3∶2混合物作洗脱剂。得到1.14克(理论值的79％)(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-氯苯基)-2-(萘-2-基甲氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸2，2，2-三氯乙酯，为无色油，Rf：0.38(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)。(c)将1.14克(2.06毫摩尔)(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-氯苯基)-2-(萘-2-基甲氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸2，2，2-三氯乙酯和400毫克锌在10毫升冰醋酸中的悬浮液在室温搅拌12小时。用50毫升水稀释反应溶液，并用各40毫升二氯甲烷萃取4次。有机相用各50毫升1N氢氧化钠溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇的9∶1混合物作洗脱剂。得到0.480克(理论值的61％)(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-氯苯基)-2-(萘-2-基甲氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷，熔点：184-185℃；MS：379(M+H)+。实施例83
按照与实施例：82(a)-(c)所述类似的方法制备下列化合物：1)-由(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-醇和4-氯甲基联苯，制备(1RS，2RS，3RS，5SR)-2-(联苯-4-基甲氧基)-3-(4-氯苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷，MS：236(M-C13H11)+，用在乙醇中的氯化氢将其转化为盐酸盐，熔点175-177℃(分解)；2)-由(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-醇和3，4-二氯-1-氯甲基苯，制备3-(4-氯苯基)-2-(3，4-二氯苄氧基)-8-氮杂二环[3.2.1 ]辛烷，MS：236(M-C7H5Cl2)+，用在乙醇中的氯化氢将其转化为盐酸盐，熔点211-213℃；3)-由(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-醇和1-氯甲基-4-甲氧基苯，制备(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苄氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷，MS：358(M+H)+，用在二噁烷/水中的甲磺酸、然后冻干，将其转化为甲磺酸盐，Rf：0.26(硅胶，二氯甲烷∶甲醇∶氨＝200∶10∶1)；4)-由(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮杂二环[3-2.1]辛-2-醇和3-氯甲基苯并[b]噻吩(J.Am.Chem.Soc.71，2856(1949))，制备2-(苯并[b]噻吩-2-基甲氧基)-3-(4-氯苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷，MS：236(M-C8H7S)+，用在乙醇中的HCl将其转化为盐酸盐，熔点196-198℃(分解)；5)-由(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-醇和4′-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯[J.Med.Chem.，34，2525(1991)]，制备(1RS，2RS，3RS，5SR)-4′-[-3-(4-氯苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-基氧甲基]联苯-2-甲酸甲酯，MS：236(M-C15H13O2)+，用在乙醇中的氯化氢将其转化为盐酸盐，熔点101-103℃(分解)；6)-由(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-氯苯基)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-醇和6-氯甲基-1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢萘，制备(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-氯苯基)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基甲氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷，MS：437(M)+，用在乙醇中的氯化氢将其转化为盐酸盐，熔点87-90℃(分解)。实施例84(a)按照与实施例12(c)所述类似的方法，按照与4-氯苯基衍生物类似的方法。[J.Org.Chem.，35，802(1970)]通过氯甲酸2，2，2-三氯乙酯与(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-氟苯基)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-醇反应，裂解N-甲基。如此得到(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-氟苯基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-甲酸2，2，2-三氯乙酯，为淡黄色固体；MS：587，589，591，593(M+NH4)+。(b)按照与实施例12(d)所述类似的方法，通过裂解氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯和碳酸2，2，2-三氯乙酯，由(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-氟苯基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氧)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-甲酸2，2，2-三氯乙酯，得到(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-氟苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-醇，为无色固体；MS：221(M)+。(c)按照与实施例1(f)所述类似的方法，通过引入BOC基团，由(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-氟苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-醇，得到(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-氟苯基)-2-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，为无色泡沫；MS：265(M-C4H8)+。(d)按照与实施例1(g)所述类似的方法，用1-苄氧基-3-氯甲基萘(实施例19)将(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-氟苯基)-2-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-甲酸叔丁酯烷基化，得到(1RS，2RS，3RS，5SR)-2-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-3-(4-氟苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：568(M+H)+；(e)按照与实施例22(1)所述类似的方法，用在乙醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(1RS，2RS，3RS，5SR)-2-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-3-(4-氟苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷，为米色固体；MS：468(M+H)+。实施例85
向33毫克氢化铝锂在5毫升乙醚中的悬浮液中缓缓滴加0.330克(0.71毫摩尔)(1RS，2RS，3RS，5SR)-4′-[-3-(4-氯苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-基氧甲基]联苯-2-甲酸甲酯在10毫升乙醚中的溶液，并在室温搅拌该混合物4小时。加入含水乙醚并且随后加入水之后，分离各相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷、甲醇和氨的140∶10∶1混合物作洗脱剂。得到0.210克(理论值的68％)[4′-[-3-(4-氯苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-基氧甲基]联苯-2-基]乙醇，为无色泡沫，Rf：0.18(二氯甲烷∶甲醇∶氨＝140∶10∶1)，MS：434(M+H)+。实施例86
通过裂解BOC基团制备下列化合物：1)-由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-(4-丙-2-炔氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与三氟乙酸，制备(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(丙-2-炔氧基)苯基]哌啶三氟乙酸盐，为无色固体；熔点：186℃(分解)；2)-由(3RS，4RS)-4-(4-烯丙氧基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与在甲醇中的盐酸，制备(3RS，4RS)-4-(4-烯丙氧基苯基)-3-萘-2-基甲氧基哌啶，为浅色油；MS：374(M+H)+；3)-通过(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-[(RS)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物与在甲醇中的盐酸反应，同时裂解亚异丙基，制备(RS)-和(SR)-3-[(3RS，4RS)-4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]丙-1，2-二醇的混合物，为淡黄色固体；MS：408(M+H)+；4)-由(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-[(RS)-2-羟基-3-苯氧基丙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物与三氟乙酸，制备(RS)-和(SR)-1-[4-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]-3-苯氧基丙-2-醇三氟乙酸盐的混合物，为白色固体；MS：484(M+H)+；5)-由(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-[(RS)-2-苄氧基-3-甲氧基丙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物与三氟乙酸，制备(RS)-和(SR)-4-[(3RS，4RS)-4-(2-苄氧基-3-甲氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基氧甲基)哌啶三氟乙酸盐的混合物，为白色固体；熔点：138-139℃；6)-由(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-[(RS)-2-羟基-3-苯基硫烷基丙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物与三氟乙酸，制备(RS)-和(SR)-1-[(3RS，4RS)-4-[3-(萘-2-基氧甲基)哌啶-4-基]苯氧基]-3-苯基硫烷基丙-2-醇三氟乙酸盐的混合物，为白色固体；MS：500(M+H)+；7)-由(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-[(RS)-2-甲氧基-3-苯氧基丙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物与三氟乙酸，制备(3RS，4RS)-4-[4-[(RS)-和[(SR)-2-甲氧基-3-苯氧基丙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶三氟乙酸盐的混合物，为白色固体；MS：498(M+H)+；8)-由(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-[(RS)-2-苯甲酰氧基-3-甲氧基丙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物与三氟乙酸，制备苯甲酸(RS)-和(SR)-1-甲氧基甲基-2-[4-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]乙酯三氟乙酸盐的混合物，为白色固体；MS：526(M+H)+；9)-由(3RS，4RS)-4-[4-[(RS)-和[(SR)-(3-苄氧基-2-甲氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，制备(3RS，4RS)-4-[4-[(RS)-和-[(SR)-3-苄氧基-2-甲氧基丙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶三氟乙酸盐的混合物，为白色固体；MS：512(M+H)+；10)-由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-{4-[2-(吡啶-3-基甲氧基)乙氧基]苯基}哌啶-1-甲酸叔丁酯与在甲醇中的氯化氢，制备(3RS，4RS)-3-(2-[4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]乙氧基甲基)吡啶，为无色树脂；MS：469(M+H)+；11)-由(3RS，4RS)-4-{4-[2-(吡啶-3-基甲氧基)乙氧基]苯基}-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯与在甲醇中的氯化氢反应，同时裂解SEM基团，制备(3RS，4RS)-3-(4-[4-[2-(吡啶-3-基甲氧基)乙氧基]苯基]哌啶-3-基氧甲基)萘-1-醇，为无色树脂；MS：485(M+H)+；12)-由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-{4-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙氧基]苯基}哌啶-1-甲酸叔丁酯与在甲醇中的氯化氢，制备(3RS，4RS)-4-(2-{4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基}乙氧基甲基)吡啶，为无色树脂；MS：469(M+H)+；13)-由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-{4-[2-(吡啶-2-基甲氧基)乙氧基]苯基}哌啶-1-甲酸叔丁酯与在甲醇中的氯化氢，制备(3RS，4RS)-4-(2-{4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基}乙氧基甲基)吡啶，为无色树脂；MS：469(M+H)+；14)-由(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与在甲醇中的氯化氢，制备(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色树脂；MS：482(M+H)+；15)-由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(吡啶-2-基甲氧基)丙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯与在甲醇中的氯化氢，制备(3RS，4RS)-2-(3-{4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基}丙氧基甲基)吡啶，为无色固体；MS：483(M+H)+；16)-由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(吡啶-2-基甲氧基)丙基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯与在甲醇中的氯化氢，制备(3RS，4RS)-2-[3-[4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯基]丙氧基甲基]吡啶，为无色无定形固体；MS：467(M+H)+；17)-由(3RS，4RS)-4-[4-[3-(苄基甲基氨基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与在甲醇中的氯化氢，制备(3RS，4RS)-苄基甲基-(3-{4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶4-基]苯氧基}丙基)胺，为无色固体；MS：495(M+H)+；18)-由(3RS，4RS)-4-[4-[3-(苯并噻唑-2-基磺酰基)丙氧基]苯基]-3-(1-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与在甲醇中的氯化氢，制备(3RS，4RS)-2-[3-[4-[3-(1-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]丙基磺酰基]苯并噻唑，为无色泡沫；MS：571(M+H)+；19)-由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基硫烷基丙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯与在甲醇中的氯化氢，制备(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基硫烷基丙基)苯基]吡啶，为白色固体；MS：468(M+H)+；20)-由(3RS，4RS)-4-{4-[3-(苯并噻唑-2-基硫烷基)丙基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与在甲醇中的氯化氢，制备(3RS，4RS)-2-(3-{4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯基}丙基硫烷基)苯并噻唑，为白色固体；MS：525(M+H)+；21)-由(3RS，4RS)-4-{4-[2-(嘧啶-2-基硫烷基)乙基]苯基]-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯与在甲醇中的氯化氢反应，同时裂解SEM基团，制备(3RS，4RS)-3-[4-[4-[2-(嘧啶-2-基硫烷基)乙基]苯基]哌啶-3-基氧甲基]萘-1-醇，为无色泡沫；MS：472(M+H)+；22)-由(3RS，4RS)-4-{4-[2-(吡啶-2-基硫烷基)乙基]苯基}-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯与在甲醇中的氯化氢反应，同时裂解SEM基团，制备(3RS，4RS)-3-(4-{4-[2-(吡啶-2-基硫烷基)乙基]苯基]哌啶-3-基氧甲基]萘-1-醇；MS：471(M+H)+；23)-由(3RS，4RS)-4-[4-[2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)乙基]苯基]-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯与在甲醇中的氯化氢反应，同时裂解SEM基团，制备(3RS，4RS)-3-[4-[4-[2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)乙基]苯基]哌啶-3-基氧甲基]萘-1-醇；为无色固体，MS：527(M+H)+；24)-由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(吡啶-3-基甲氧基甲基)苯基}哌啶-1-甲酸叔丁酯与在甲醇中的氯化氢，制备(3RS，4RS)-3-[4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苄氧基甲基]吡啶，为无色泡沫；MS：438(M+H)+；25)-由(3RS，4RS)-4-(4-{2-[(RS)-2-和(SR)-2-(4-氟苯基)-3-甲基丁酰氧基]乙氧基}苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物与在二氯甲烷中的溴化锌，制备(RS)-和(SR)-2-(4-氟苯基)-3-甲基丁酸(3RS，4RS)-2-[4-(3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基)苯氧基]乙酯氢溴酸盐的混合物，为白色固体；MS：556(M+H)+；26)-由(3RS，4RS)-4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰氧基)乙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物与在二氯甲烷中的溴化锌，制备1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(3RS，4RS)-[4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]乙酯氢溴酸盐，为米色固体；MS：485(M+H)+；27)-由(3RS，4RS)-4-[4-(3-苯甲酰氧基丙基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与在甲醇中的氯化氢，制备苯甲酸(3RS，4RS)-3-{4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯基}丙酯，为黄色浆状物；MS：480(M+H)+；28)-由(3RS，4RS)-4-{4-[3-(3-甲氧基苯甲酰氧基)丙基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与在甲醇中的氯化氢，制备3-甲氧基苯甲酸(3RS，4RS)-3-{4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯基}丙酯，为黄色固体；MS：510(M+H)+；29)-由(3RS，4RS)-4-[4-(3-甲氧基苯甲酰氧基甲基)苯基]-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯与在甲醇中的氯化氢反应，同时裂解SEM基团，制备3-甲氧基苯甲酸(3RS，4RS)-4-[3-(1-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苄酯，为无色泡沫；MS：498(M+H)+；30)-由(3RS，4RS)-4-(4-乙氧羰基甲氧基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与三氟乙酸，制备(3RS，4RS)-[4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]乙酸乙酯三氟乙酸盐，为白色固体；MS：420(M+H)+；31)-由(3RS，4RS)-4-[4-(苄基氨基甲酰基甲氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与三氟乙酸，制备(3RS，4RS)-N-苄基-2-[4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]乙酰胺三氟乙酸盐，为白色固体；熔点：185℃；32)-由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(吡啶-2-基氨基甲酰氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯与三氟乙酸，制备吡啶-2-基氨基甲酸(3RS，4RS)-4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]-3-苯酯三氟乙酸盐，为白色固体；熔点：158℃；33)-由(3RS，4RS)-4-(4-羧基甲氧基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例86(ee)]与三氟乙酸，制备(3RS，4RS)-[4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]乙酸三氟乙酸盐，为白色无色固体；熔点：183-184℃；34)-由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-氧代-3-苯氧基丙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯与三氟乙酸，制备(3RS，4RS)-1-[4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基]-3-苯氧基丙-2-酮三氟乙酸盐，为白色固体；熔点：145-146℃；35)-由(3RS，4RS)-4-[4-(2-乙氧羰基乙基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例24(s)]与在二氯甲烷中的溴化锌，制备(3RS，4RS)-3-{4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯基}丙酸乙酯，为黄色浆状物；MS：418(M+H)+；36)-由(3RS，4RS)-4-[4-[(RS)-2-和[(SR)-2-羟基-2-苯基乙基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物与在甲醇中的氯化氢反应，制备(RS)-2-和(SR)-2-[4-[(3RS，4RS)-4-[4-[(RS)-和-[(SR)-3-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基]苯基]-1-苯基乙醇盐酸盐的混合物；MS：438(M+H)+；37)-由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(2-{[(吡啶-2-羰基)氨基]甲基}苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与在甲醇中的氯化氢，制备吡啶-2-甲酸(3RS，4RS)-2-[4-(4-氟苯基)哌啶-3-基氧甲基]苄胺二盐酸盐，为白色固体；MS：420(M+H)+；38)-由(3RS，4RS)-3-(3-苯甲酰基苄氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与在甲醇中的氯化氢，制备(3RS，4RS)-3-[4-(4-氟苯基)哌啶-3-基氧甲基]苯基]苯基甲酮盐酸盐，为白色无定形固体；MS：390(M+H)+；39)-由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[2-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)乙基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯与在甲醇中的氯化氢，制备(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[2-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)乙基]苯基]哌啶，为白色固体；MS：490(M+H)+；40)-由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)乙基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯与在甲醇中的氯化氢，制备(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)乙基]苯基]哌啶，为白色固体；MS：490(M+H)+；41)-由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯与三氟乙酸，制备(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)苯基]哌啶三氟乙酸盐，为白色固体；熔点：195-196℃；42)-由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯与三氟乙酸，制备(3RS，4RS)-3-(5-[4-[3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基)吡啶三氟乙酸盐，为白色固体；MS：493(M+H)+；43)-由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基-异噁唑-5-基甲氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯与三氟乙酸，制备(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基-异噁唑-5-基甲氧基)苯基]哌啶三氟乙酸盐，为白色固体；MS：491(M+H)+；44)-由(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3-甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯通过在甲醇中的氯化氢，制备(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3-甲氧基苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：462(M+H)+；45)-由(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苄氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯通过在甲醇中的氯化氢反应，同时裂解SEM基团，制备(3RS，4RS)-3-{4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基}苯酚，为无色油；MS：448(M+H)+；46)-由(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3-氯-4-甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与在二氯甲烷中的溴化锌，制备(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3-氯-4-甲氧基苄氧基)哌啶氢溴酸盐，为无色油；MS：497(M+H)+；47)-通过用在甲醇中的氯化氢，由(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3，4-二氯苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3，4-二氯苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：500(M)+；48)-通过用在甲醇中的氯化氢，由(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2，5-二氯苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2，5-二氯苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：500(M)+；49)-由(3RS，4RS)-3-苄氧基-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯与在二氯甲烷中的溴化锌，制备(3RS，4RS)-3-苄氧基-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶氢溴酸盐，为无色固体；MS：432(M+H)+；50)-由(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2，5-二甲基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与在二氯甲烷中的溴化锌，制备(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2，5-二甲基苄氧基)哌啶氢溴酸盐，为无色油；MS：460(M+H)+；51)-由(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-乙基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与在二氯甲烷中的溴化锌，制备(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-乙基苄氧基)哌啶，为无色油；MS：460(M+H)+52)-由(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3-和4-乙烯基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物与在二氯甲烷中的溴化锌，制备(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3-和4-乙烯基苄氧基)哌啶氢溴酸盐的混合物，为无色固体；MS：458(M+H)+；53)-由(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2，3-二氢苯并[1，4]dioxin-6-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与在二氯甲烷中的溴化锌，制备(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2，3-二氢苯并[1，4]dioxin-6-基甲氧基)哌啶，为无色树脂；MS：490(M+H)+；54)-由(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与在二氯甲烷中的溴化锌，制备(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色树脂；MS：486(M+H)+；55)-由(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯与在甲醇中的氯化氢反应，同时裂解SEM基团，制备(3RS，4RS)-3-{4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基}萘-1-醇，为无色树脂；MS：498(M+H)+；56)-由(3RS，4RS)-4-[4-(4-苄氧基丁氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与在甲醇中的氯化氢，制备(3RS，4RS)-4-[4-(4-苄氧基丁氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色油；MS：496(M+H)+；57)-由(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(2-氯苯甲酰氧基甲基)苯基]-3-甲氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯与在甲醇中的氯化氢，制备2-氯苯甲酸(3SR，4RS，5RS)-4-[3-甲氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苄酯，为无色泡沫；MS：530(M+H)+；58)-由(3SR，4RS，5RS)-4-(4-甲氧羰基苯基)-3-甲氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与在甲醇中的氯化氢，制备(3SR，4RS，5RS)-4-[3-甲氧基甲基-5-萘-2-基甲氧基哌啶-4-基]苯甲酸甲酯，为无色固体；MS：420(M+H)+；59)-由(3SR，4RS，SRS)-4-(4-苄氧基苯基)-3-甲氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与在甲醇中的氯化氢，制备(3SR，4RS，5RS)-4-(4-苄氧基甲基苯基)-3-甲氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色泡沫；MS：482(M+H)+；60)-由(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-[4-(2-苄氧基丙氧基甲基)苯基]-2-(萘-2-基甲氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-甲酸叔丁酯与在甲醇中的氯化氢，制备(1RS，2RS，3RS，5SR)-2-(萘-2-基甲氧基)-3-[4-(3-苯氧基丙氧基甲基)苯基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷，为无色油；MS：508(M+H)+。
如下制备用作原料的BOC衍生物：(a)按照与实施例44(e)所述类似的方法，在丙酮中，在碳酸钾存在下，通过用炔丙基溴将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例46(b)]烷基化，得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-丙-2-炔氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用2-溴甲基萘将该产物烷基化，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-(4-丙-2-炔氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色固体；MS：472(M+H)+。(b)按照与实施例44(e)所述类似的方法，在丙酮中，在碳酸钾存在下，通过用烯丙基溴将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例46(b)]烷基化，得到(3RS，4RS)-4-(4-烯丙氧基苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用2-溴甲基萘将该产物烷基化，得到(3RS，4RS)-4-(4-烯丙氧基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色树脂；MS：474(M+H)+。(c)按照与实施例1(g)所述类似的方法，在氢化钠存在下，通过用甲磺酸(RS)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲酯将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例46(b)]烷基化，得到(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-4-[4-[(RS)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]苯基]-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用2-溴甲基萘将该产物烷基化，得到(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-4-[4-[(RS)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为白色固体；MS：547(M)+。(d)按照与实施例1(g)所述类似的方法，在氢化钠存在下，通过用对甲苯磺酸(RS)-2，3-环氧丙酯将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例46(b)]烷基化，得到(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-3-羟基-4-[(RS)-4-环氧乙基甲氧基苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用2-溴甲基萘将该产物烷基化，得到(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[(RS)-4-环氧乙基甲氧基苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物。然后用按照与实施例71(a)所述类似的方法得到的苯酚钾使环氧化物开环，得到(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-(RS)-2-羟基-3-苯氧基丙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为白色固体；MS：584(M)+。(e)在N，N-二甲基甲酰胺中，用甲醇钠使(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[(RS)-4-环氧乙基甲氧基苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物[实施例86(d)]开环，得到(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-(RS)-2-羟基-3-甲氧基丙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物；按照与实施例1(g)所述类似的方法，用苄基溴将所得产物烷基化，得到(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-(RS)-2-苄氧基-3-甲氧基丙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为无色树脂；MS：612(M+H)+。(f)用按照与实施例71(a)所述类似的方法制得的苯硫酚钠使(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[(RS)-4-环氧乙基甲氧基苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物[实施例86(d)]开环，得到(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-(RS)-2-羟基-3-苯基硫烷基丙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为白色固体；MS：600(M+H)+。(g)按照与实施例1(g)所述类似的方法，用碘甲烷将(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-(RS)-2-羟基-3-苯氧基丙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物烷基化，得到(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-(RS)-2-甲氧基-3-苯氧基丙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为无色树脂；MS：598(M+H)+。(h)按照与实施例22(k)所述类似的方法，通过将(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-(RS)-2-羟基-3-甲氧基丙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物[实施例86(e)]苯甲酰基化，得到(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-(RS)-2-苯甲酰氧基-3-甲氧基丙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为无色树脂；MS：626(M+H)+。(i)在N，N-二甲基甲酰胺中，用苄醇钠使(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[(RS)-4-环氧乙基甲氧基苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物[实施例86(d)开环，得到(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-(RS)-3-苄氧基-2-羟基丙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，按照与实施例1(g)所述类似的方法，用碘甲烷将所得产物烷基化，得到(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-(RS)-3-苄氧基-2-甲氧基丙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为无色树脂；MS：612(M+H)+。(j)按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用3-氯甲基吡啶将(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例53(c)]烷基化，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-{4-[2-(吡啶-3-基甲氧基)乙氧基]苯基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：569(M+H)+。(k)按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用3-氯甲基吡啶将(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例55(b)]烷基化，得到(3RS，4RS)-4-{4-[2-(吡啶-3-基甲氧基)乙氧基]苯基}-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。(l)按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用4-氯甲基吡啶将(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例53(c)]烷基化，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-{4-[2-(吡啶-4-基甲氧基)乙氧基]苯基}哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油。(m)按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用2-氯甲基吡啶将(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例53(c)]烷基化，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-{4-[2-(吡啶-3-基甲氧基)乙氧基]苯基}哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油。(n)按照与实施例44(e)所述类似的方法，在丁-2-酮中，在碳酸钾存在下，通过用苄基3-溴丙基醚将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例46(b)]烷基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用2-溴甲基萘将该产物烷基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：582(M+H)+。(o)按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用2-氯甲基吡啶将(3RS，4RS)-4-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例57(c)]烷基化，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(吡啶-2-基甲氧基)丙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色树脂；MS：583(M+H)+。(p)按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用2-氯甲基吡啶将(3RS，4RS)-4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例24(t)]烷基化，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(吡啶-2-基甲氧基)丙基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色无定形固体；该产物无需进一步纯化和定性即用于下一反应步骤。(q)按照与实施例44(e)所述类似的方法，用苄基溴将(3RS，4RS)-4-[4-(3-甲氨基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例57(e)]烷基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄基甲氨基)丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：595(M+H)+。(r)按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用1-甲氧基-2-溴甲基萘[实施例7(f)]将(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-3-羟基4-[4-[3-[(RS)-四氢吡喃-2-基氧]丙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物[实施例57(a)]烷基化，得到(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-3-(1-甲氧基萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-[(RS)-四氢吡喃-2-基氧]丙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物。按照与实施例53(c)所述类似的方法，在乙醇中，用对甲苯磺酸吡啶鎓盐裂解THP基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]-3-(1-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，按照与实施例33(a)所述类似的方法，将该产物与二(苯并噻唑-2-基)二硫醚反应，得到(3RS，4RS)-4-[4-[3-(苯并噻唑-2-基磺酰基)丙氧基]苯基]-3-(1-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色液体；MS：671(M+H)+。(s)按照与实施例33(a)所述类似的方法，将(3RS，4RS)-4-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]-3-(1-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例24(t)]与二苯基二硫醚反应，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基硫烷基丙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色无定形固体；MS：568(M+H)+。(t)按照与实施例33(a)所述类似的方法，将(3RS，4RS)-4-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]-3-(1-甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例24(t)]与二(苯并噻唑-2-基)二硫醚反应，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(苯并噻唑-2-基硫烷基)丙基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，该产物无需进一步纯化和定性即用于下一反应步骤。(u)(α)按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用3-氯甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘[实施例5(c)]将(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(2-三苯甲氧基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例29(t)]烷基化，得到(3RS，4RS)-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]-4-[4-(2-三苯甲氧基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。(β)按照与E.Krainer等在Tetrahedron Letters 1993，1713-1716中所述类似的方法，通过用436毫克(3.68毫摩尔)三氟乙酸和803毫克(3.68毫摩尔)三氟乙酸酐在2毫升二氯甲烷中的溶液处理780毫克(0.92毫摩尔)(3RS，4RS)-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]-4-[4-(2-三苯甲氧基乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在15毫升二氯甲烷中的溶液，将三苯甲基选择性裂解。30秒后，将反应混合物冷却至0℃，并用4毫升三乙胺处理。5分钟后，加入10毫升甲醇，并搅拌该混合物10分钟。然后，将该混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用10毫升二氯甲烷反萃取水相。合并的有机相用硫酸钠干燥，然后减压蒸发。粗产物经硅胶层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的4∶1混合物作洗脱剂。得到553毫克(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油。(γ)按照与实施例34所述类似的方法，由(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，经相应的甲磺酸盐，通过与2-巯基嘧啶反应，得到(3RS，4RS)-4-{4-[2-(嘧啶-2-基硫)乙基]苯基]-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油，该产物无需进一步纯化和定性即用于下一反应步骤。(v)按照与实施例33(a)所述类似的方法，将(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯与2，2′-联硫吡啶(2，2′-dithiopyridine)反应，得到(3RS，4RS)-4-{4-[2-(吡啶-2-基硫)乙基]苯基]-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油，该产物无需进一步纯化和定性即用于下一反应步骤。(w)按照与实施例33(a)所述类似的方法，将(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯与二(苯并噻唑-2-基)二硫醚反应，得到(3RS，4RS)-4-[4-[2-(苯并噻唑-2-基硫)乙基]苯基]-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色泡沫，MS：757(M+H)+。(x)按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用3-氯甲基吡啶将(3RS，4RS)-4-(4-羟基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例22(j)]烷基化，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(吡啶-3-基甲氧基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：539(M+H)+。(y)按照与实施例9(c)所述类似的方法，在EDC存在下，用(RS)-2-(4-氟苯基)-3-甲基丁酸(DE2365555)将(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例53(c)]酯化，得到(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-(4-[2-[(RS)-2-(4-氟苯基)-3-甲基丁酰氧基]乙氧基]苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为无色固体；MS：656(M+H)+。(z)按照与实施例9(c)所述类似的方法，在EDC存在下，用1-甲基吡咯-2-甲酸将(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例53(c)]酯化，得到(3RS，4RS)-4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰氧基)乙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：585(M+H)+。
(aa)按照与实施例22(k)所述类似的方法，用苯甲酰氯将(3RS，4RS)-4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例24(t)]酰化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苯甲酰氧基丙基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为几乎无色的固体；MS：580(M+H)+。
(bb)按照与实施例22(k)所述类似的方法，用3-甲氧基苯甲酰氯将(3RS，4RS)-4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例24(t)]酰化，得到(3RS，4RS)-4-[4-[3-(3-甲氧基苯甲酰氧基)丙基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色无定形固体；MS：610(M+H)+。
(cc)按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用2-氯甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘[实施例6(c)]将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-三苯甲氧基甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例22(h)]烷基化，得到(3RS，4RS)-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]-4-(4-三苯甲氧基甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。按照与实施例86(u)(β)所述类似的方法，选择性裂解三苯甲基，得到(3RS，4RS)-4-(4-羟基甲基苯基)-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，按照与实施例22(k)所述类似的方法，用3-甲氧基苯甲酰氯将所得产物酰化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-甲氧基苯甲酰氧基甲基)苯基]-3-[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：745(M+NH4)+。
(dd)按照与实施例44(e)所述类似的方法，通过用溴乙酸乙酯将(3RS，4RS)-4-(4-羟基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例61(c)]烷基化，得到(3RS，4RS)-4-(4-乙氧羰基甲氧基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：520(M+H)+。
(ee)用在甲醇中的1N氢氧化钠将(3RS，4RS)-4-(4-乙氧羰基甲氧基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例86(dd)]皂化，得到(3RS，4RS)-4-(4-羧基甲氧基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，按照与实施例36(b)所述类似的方法，在HBTU存在下，将所得产物与苄胺缩合，得到(3RS，4RS)-4-[4-(苄基氨基甲酰基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色固体；MS：598(M+NH4)+。
(ff)按照与实施例24(m)所述类似的方法，通过将(3RS，4RS)-4-(4-羟基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与异氰酸2-吡啶酯反应，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(吡啶-2-基氨基甲酰氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色固体；MS：554(M+H)+。
(gg)按照与实施例68(b)所述类似的方法，通过将(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-[(RS)-2-羟基-3-苯氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物进行Swern氧化，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-氧代-3-苯氧基丙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色固体；MS：582(M+H)+。
(hh)(α)在室温和氮气氛下，在搅拌下，向0.270克(0.58毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基乙基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例29(h)]在10毫升二氯甲烷中的溶液中加入5毫克(0.04毫摩尔)溴化钾和20毫克(0.24毫摩尔)碳酸氢钠在10毫升水中的溶液。将反应混合物冷却至0℃，用2毫克(0.01毫摩尔)2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基(2，2，6，6-tetra methyl pipenidinyloxyl TEMPO)进行处理。然后，在连续搅拌下，将1毫升(0.658毫摩尔)次氯酸钠消毒液喷雾在反应混合物上。喷雾完毕后，在0℃搅拌反应混合物约30分钟。为了进行处理，加入20毫升1∶1的二氯甲烷与水的混合物，用10毫升饱和氯化钠溶液洗涤反应混合物，水相用10毫升二氯甲烷反萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，并减压蒸发。粗产物经硅胶闪式层析纯化，用己烷与乙酸乙酯的2∶1混合物作洗脱剂。得到200毫克(理论值的75％)(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-氧代乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为泡沫状；MS：460(M+H)+。
(β)按照与实施例40(a)所述类似的方法，将(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-氧代乙基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯与氯化苯基镁进行格利雅反应，得到(3RS，4RS)-4-[4-[(RS)-2-和[(SR)-2-羟基苯基乙基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为无色油。
(ii)按照与实施例9(a)-(c)所述类似的方法，通过用2-溴甲基苄腈将(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例3(b)]烷基化，得到(3RS，4RS)-3-(2-氰基苄氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，用硼烷-二甲硫醚配合物将所得产物还原，得到(3RS，4RS)-3-(2-氨基甲基苄氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。然后在EDC存在下，用吡啶-2-甲酸将所得产物酰化，得到(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(2-{[(吡啶-2-羰基)氨基]甲基}苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色固体。
(jj)按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用(3-溴甲基苯基)苯基甲酮[J.Med.Chem.1984，27(12)，1682-1690]将(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例3(b)]烷基化，得到(3RS，4RS)-3-(3-苯甲酰基苄氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色液体；MS：490(M+H)+。
(kk)(α)将470毫克(1.0毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-(2-氰基乙基)苯基]-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例35(b)]和348毫克(5.0毫摩尔)盐酸羟胺在6毫升1M甲醇钠的甲醇溶液中的溶液在65℃搅拌5小时。为了进行处理，将反应混合物在40毫升乙酸乙酯和40毫升水之间分配，然后分离有机相。水相用各40毫升乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，最后减压蒸馏除去溶剂。粗产物(550毫克)经硅胶层析纯化，用二氯甲烷、甲醇和28％氨溶液的20∶1∶0.1混合物作洗脱剂。得到501毫克(理论值的99％)(3RS，4RS)-4-{4-[2-(N-羟基carbamimidoyl)乙基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色油，该产物直接用于下一反应步骤。
(b)按照与实施例38所述类似的方法，在EDC存在下，通过将(3RS，4RS)-4-{4-[2-(N-羟基carbamimidoyl)乙基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与苯甲酸缩合，然后环化，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[2-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)乙基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：590(M+H)+。
(ll)通过用在四氢呋喃中的氢氧化钠水溶液将(3RS，4RS)-4-[4-(2-乙氧羰基乙基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例24(s)]碱性皂化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(2-羧基乙基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，按照与实施例38所述类似的方法，在EDC存在下，将该产物与N-羟基苄脒缩合，得到相应的N-羟基苄脒酯，将所得产物环化，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[2-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)乙基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色无定形固体；MS：590(M+H)+。
(mm)用在甲醇中的1N氢氧化钠将(3RS，4RS)-4-(4-乙氧羰基甲氧基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例86(dd)]皂化，得到(3RS，4RS)-4-(4-羧基甲氧基苯基)-3-(萘2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，按照与实施例38所述类似的方法，在HBTU存在下，将所得产物与N-羟基苄脒缩合，得到相应的N-羟基苄脒酯，将所得产物环化，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：592(M+H)+。
(nn)按照与实施例38所述类似的方法，在HBTU存在下，将(3RS，4RS)-4-(4-羧基甲氧基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例86(mm)]与3-吡啶基脒肟缩合，然后进行环化，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-吡啶-3-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色固体；MS：593(M+H)+。
(oo)按照与实施例44(e)所述类似的方法，通过用5-羟基甲基-3-苯基-4，5-二氢异噁唑甲磺酸盐(按照常规方法制备的)将(3RS，4RS)-4-(4-羟基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例61(c)]烷基化，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基异噁唑-5-基甲氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：591(M+H)+。
按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过如下将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例86(n)]烷基化，得到下列BOC衍生物：
(pp)用3-甲氧基苄基氯进行烷基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3-甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：579(M+NH4)+。
(qq)用1-氯甲基-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯进行烷基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苄氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：695(M+NH4)+。
按照与实施例5(a)-(d)所述类似的方法，通过引入SEM基团，将3-羟基苯甲酸甲酯转化为3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯甲酸甲酯，制备用作烷基化试剂的1-氯甲基-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯。然后用氢化铝锂还原，得到[3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯基]甲醇，将所得产物氯化，得到1-氯甲基-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)苯，为无色油；MS：272(M)+。
(rr)用3-氯-4-甲氧基苄基氯进行烷基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3-氯-4-甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，该产物无需进行进一步纯化和定性即用于下一反应步骤；
(ss)用3，4-二氯苄基氯进行烷基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3，4-二氯苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，该产物无需进行进一步纯化和定性即用于下一反应步骤；
(tt)用2，5-二氯苄基氯进行烷基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2，5-二氯苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，该产物无需进行进一步纯化和定性即用于下一反应步骤；
(uu)用苄基氯进行烷基化，得到(3RS，4RS)-3-苄氧基-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，该产物无需进行进一步纯化和定性即用于下一反应步骤；
(vv)用2，5-二甲基苄基氯进行烷基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2，5-二甲基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，该产物无需进行进一步纯化和定性即用于下一反应步骤；
(ww)用4-乙基苄基氯进行烷基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-乙基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，该产物无需进行进一步纯化和定性即用于下一反应步骤；
(xx)用3-和4-乙烯基苄基氯的混合物进行烷基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3-和4-乙烯基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，该产物无需进行进一步纯化和定性即用于下一反应步骤；
(yy)用6-氯甲基-2，3-二氢苯并[1，4]dioxin进行烷基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2，3-二氢苯并[1，4]dioxin-6-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色树脂；MS：607(M+NH4)+；
(zz)用6-氯甲基-1，2，3，4-四氢萘进行烷基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(5；6，7，8-四氢萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色树脂；MS：603(M+NH4)+；
(aaa)用3-氯甲基-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘[实施例5(c)]进行烷基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色树脂；  MS：745(M+NH4)+。
(bbb)按照与实施例44(e)所述类似的方法，通过用2-(4-氯丁氧基)四氢-2H-吡喃将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例46(b)]烷基化，得到(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-3-羟基-4-[4-[4-[(RS)-四氢吡喃-2-基氧]丁氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，按照与实施例1(g)所述类似的方法，用2-溴甲基萘将所得产物烷基化，得到(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[4-[(RS)-四氢吡喃-2-基氧]丁氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物。按照与实施例53(c)所述类似的方法，用在甲醇中的氯化氢裂解THP基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(4-羟基丁氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，按照与实施例1(g)所述类似的方法，用苄基溴将所得产物烷基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-(4-苄氧基丁氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：613(M+NH4)+。
(ccc)按照与实施例22(d)所述类似的方法，在甲醇中，通过用一氧化碳经钯催化羰基化，由(3RS，4RS，5SR)-4-(4-溴苯基)-5-甲氧基甲基-3-萘-2-基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例68(l)]，制备(3SR，4RS，5RS)-4-(4-甲氧羰基苯基)-3-甲氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，按照与实施例22(e)所述类似的方法，用硼氢化锂进行还原，得到(3SR，4RS，5RS)-4-(4-羟基甲基苯基)-3-甲氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。然后按照与实施例22(k)所述类似的方法，用2-氯苯甲酰氯进行酰化，得到(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(2-氯苯甲酰氧基甲基)苯基]-3-甲氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色泡沫；MS：630(M+H)+。
(ddd)按照与实施例1(g)所述类似的方法，用苄基溴将(3SR，4RS，5RS)-4-(4-羟基甲基苯基)-3-甲氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到(3SR，4RS，5RS)-4-(4-苄氧基甲基苯基)-3-甲氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：582(M+H)+。
(eee)按照与实施例12(c)-(d)所述类似的方法，将按照与4-氯苯基衍生物类似的方法[J.Org.Chem.35，802(1970)]制得的(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-溴苯基)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-醇首先通过与氯甲酸2，2，2-三氯乙酯反应合成(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-溴苯基)-2-(2，2，2-三氯乙氧羰基氧)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-甲酸酯，然后与在冰醋酸中的锌反应，将N-甲基裂解，得到(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-溴苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-醇。然后按照与实施例1(f)所述类似的方法引入BOC基团，得到(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-溴苯基)-2-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，按照与实施例22(d)所述类似的方法，在甲醇中，通过用一氧化碳经钯催化羰基化，得到(1RS，2RS，3RS，5SR)-2-羟基-3-(4-甲氧羰基苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。然后按照与实施例22(e)所述类似的方法，用硼氢化锂进行还原，得到(1RS，2RS，3RS，5SR)-2-羟基甲基苯基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，然后按照与实施例22(h)所述类似的方法，将所得产物与三苯甲基氯反应，得到(1RS，2RS，3RS，5SR)-2-羟基-3-(4-三苯甲氧基甲基苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。按照与实施例1(g)所述类似的方法，将所得产物与2-溴甲基萘反应，得到(1RS，2RS，3RS，5SR)-2-(萘-2-基甲氧基)-3-(4-三苯甲氧基甲基苯基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。按照与实施例86(u)(b)所述类似的方法，用三氟乙酸和三氟乙酸酐的混合物裂解三苯甲基，得到(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-羟基甲基苯基)-2-(萘2-基甲氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，按照与实施例44(e)所述类似的方法，用苄基3-溴丙基醚将所得产物烷基化，得到(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-[4-(2-苄氧基丙氧基甲基)苯基]-2-(萘-2-基甲氧基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，为无色油。
实施例87
按照与实施例73(d)所述类似的方法，通过用无水溴化锌裂解BOC基团，制备下列化合物：
1)-由(3RS，4RS)-3-(萘-2-羰基氧)-4-[4-(2-苯氧基乙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备萘-2-甲酸(3RS，4RS)-4-[4-(2-苯氧基乙氧基)苯基]哌啶-3-酯，为无色固体；MS：468(M+H)+；
2)-由(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[(RS)-和(SR)-2-羟基-1-萘-2-基乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，制备(RS)-和(SR)-2-[(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)哌啶-3-基氧]-2-萘-2-基乙醇，为无色无定形固体；MS：366(M+H)+。
如下制备用作原料的BOC衍生物：
(a)向5.50克(13.3毫摩尔)(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(2-苯氧基乙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例47.6)在50毫升二氯甲烷中的溶液中加入250毫克4-二甲氨基吡啶和2.5毫升三乙胺，然后在用冰冷却的条件下，加入2.77克(14.5毫摩尔)固体2-萘甲酰氯。之后，在室温搅拌反应混合物20小时，在水和二氯甲烷之间分配，合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥并浓缩，所得残余物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/乙醚(95∶5)作洗脱剂。得到7.3克(理论值的97％)(3RS，4RS)-3-(萘-2-羰基氧)-4-[4-(2-苯氧基乙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色无定形固体；MS：568(M+H)+。
(b)在氩气氛和除湿条件下，将255毫克(0.57毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(1-萘-2-基乙烯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例73(b)]溶解在3毫升四氢呋喃中，在0℃用50毫克三乙胺处理，然后用0.11毫升(约1.1毫摩尔)硼烷-二甲硫醚配合物处理，并在室温搅拌30分钟。之后，再用冰冷却，加入1.5毫升50％氢氧化钾水溶液、然后加入1.5毫升30％过氧化氢水溶液，并使反应混合物加热回流1.5小时。将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配，合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥，浓缩，所得残余物经硅胶层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)作洗脱剂。得到30毫克(理论值的11％)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-[(RS)-和(SR)-2-羟基-1-萘-2-基乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为无色无定形固体；MS：466(M+H)+。
实施例88
(a)将25.23克(91毫摩尔)4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯[按照与实施例1(f)所述类似的方法，由4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶和二碳酸二叔丁酯制备]悬浮在200毫升1，2-二甲氧基乙烷中，在20℃向其中加入5.1克(135毫摩尔)硼氢化钠，然后在有时冷却至20℃的条件下，用45分钟，滴加22.85毫升(182毫摩尔)乙醚合三氟化硼在35毫升1，2-二甲氧基乙烷中的溶液。在室温搅拌2.5小时后，在室温和剧烈搅拌下，用1小时，向其中滴加82克(1.26毫摩尔)氢氧化钾(86％)在430毫升蒸馏水中的溶液。然后，在室温，用30分钟，滴加69.3毫升(0.68毫摩尔)过氧化氢(30％)，并将该混合物搅拌回流3小时。冷却至室温后，将该混合物倒入冰水中，产物用各200毫升乙酸乙酯萃取3次，有机相用各300毫升蒸馏水洗涤2次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。在高真空下在室温干燥90分钟后，得到24.4克(理论值的91％)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色晶体；MS：296(M+H)+ 。
(b)将39.2克(0.2摩尔)3-甲基二苯酮和39.4克(0.24摩尔)溴在1升四氯化碳中搅拌回流8小时。在水泵真空下蒸馏除去溶剂后，粗产物在500克硅胶上经层析纯化，用己烷和二氯甲烷作洗脱剂。纯化后的产物从正己烷中重结晶，得到21.76克(理论值的40％)(3-溴甲基苯基)苯基甲酮，为无色晶体；MS：274，276(M)+。
(c)在氩气氛和室温下，将0.29克(1毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯和0.30克(1.1毫摩尔)(3-溴甲基苯基)苯基甲酮溶解在10毫升二甲基甲酰胺中，然后用加有0.25克(1.5毫摩尔)碘化钾的0.056克(1.3毫摩尔)氢化钠分散体(在矿物油中的55％分散体)处理，并在室温搅拌18小时。将反应混合物倒入冰水中，所得产物用二氯甲烷萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤2次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇作洗脱剂。得到0.42克(理论值的86％)(3RS，4RS)-3-(苯甲酰基苄氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：490(M+H)+。
(d)按照与实施例22(l)所述类似的方法，通过用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，由(3RS，4RS)-3-(苯甲酰基苄氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到[3-[(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)哌啶-3-基氧甲基]苯基]苯基甲酮盐酸盐(1∶1)，为无色结晶；MS：390(M+H)+。
实施例89
按照与实施例73(d)所述类似的方法，通过用无水溴化锌裂解BOC基团，制备下列化合物：
1)-由(E)-(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(3-苯基烯丙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备(E)-(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)哌啶-3-(3-苯基烯丙氧基)哌啶，为淡黄色油；MS：312(M+H)+；
2)-由(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4，5-二甲氧基嘧啶-2-基氧甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备2-[(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(4，5-二甲氧基嘧啶-2-基氧甲基)哌啶-3-基甲氧基}-4，5-二甲氧基嘧啶，为淡黄色树脂；MS：662(M+H)+；
3)-由(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-甲氧基苯氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-甲氧基苯氧基甲基)哌啶，为淡黄色油；MS：598(M+H)+；
4)-由(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-对甲苯基硫烷基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-对甲苯基硫烷基甲基哌啶，为淡黄色油；MS：598(M+H)+；
5)-由(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基]-3-[7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备1-[2-[7-[(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]哌啶-3-基氧甲基]萘-2-基氧]乙基]-4-甲基哌嗪，为无色无定形固体；MS：654(M+H)+。
如下制备用作原料的BOC衍生物：
(a)在室温和氩气氛下，将1.48克(5毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例88(a)]和1.08克(5.5毫摩尔)3-溴-1-苯基丙烯溶解在10毫升二甲基甲酰胺中，然后用加有1.25克(7.5毫摩尔)碘化钾的0.284克(6.5毫摩尔)氢化钠分散体(在矿物油中的55％分散体)处理，并在室温搅拌18小时。将反应混合物倒入冰水中，产物用二氯甲烷萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩，如此得到的粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇作洗脱剂。得到1.01克(理论值的49％)(E)-(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)-3-(苯基烯丙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：412(M+H)+。
(b)在5℃和氩气氛下，将0.49克(1毫摩尔)(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-羟基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例101(f)]和0.45克(2毫摩尔)4，5-二甲氧基-2-甲基磺酰基嘧啶[按照与实施例129(c)所述类似的方法，通过用间氯过苯甲酸进行氧化，由4，5-二甲氧基-2-甲基硫烷基嘧啶制备]置于5毫升二甲基甲酰胺中，同时用0.10克(2.2毫摩尔)氢化钠分散体(在矿物油中的55％分散体)处理，并在室温搅拌2小时。之后将反应混合物倒入冰水中，产物用二氯甲烷萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇作洗脱剂。得到0.47克(理论值的61％)(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4，5-二甲氧基嘧啶-2-基氧甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：762(M+H)+。
(c)(α)在氩气氛和5℃，将2.91克(6毫摩尔)(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-羟基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例101(f)]和1.93毫升(24毫摩尔)吡啶置于30毫升乙腈中，在搅拌下，分批加入8.00克(18毫摩尔)二溴化三苯膦，然后在室温搅拌该混合物。90分钟后，将反应混合物倒入冰水中，产物用乙酸乙酯萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用己烷和乙酸乙酯作洗脱剂。得到2.81克(理论值的77％)(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-溴甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：610(M+H)+。
(c)(β)在氩气氛下，将0.30克(0.5毫摩尔)(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-溴甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯和0.19克(1.5毫摩尔)氢醌一甲醚与在15毫升乙腈中的0.69克(5毫摩尔)无水碳酸钾一起搅拌回流18小时，冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水中，产物用二氯甲烷萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇作洗脱剂。得到0.15克(理论值的43％)(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-甲氧基苯氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色结晶；MS：698(M+H)+。
(d)按照与实施例89(c)(β)所述类似的方法，由(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-溴甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-甲基苯硫酚，得到(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-对甲苯基硫烷基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：698(M+H)+。
(e)按照与实施例95(a)所述类似的方法，由(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例120(g)(α)]和2-氯甲基-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘[实施例6(u)]，得到(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基]-3-[7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油；MS：758(M+H)+。然后按照与实施例95(b)所述类似的方法，将(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基]-3-[7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯裂解SEM保护基，得到(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基]-3-(7-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[黄色油；MS：628(M+H)+]，按照与实施例90(n)所述类似的方法，用1-(2-氯乙基)-4-甲基哌嗪盐酸盐(1∶2)[Chim.Ther.4，283(1969)]将所得产物烷基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基]-3-[7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡棕色油；MS：754(M+H)+。
实施例90
按照与实施例22(l)所述类似的方法，通过用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，制备下列化合物：
1)-由(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-3-[(RS)-和-[(SR)-1-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酰氧基]-2-萘-2-基乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，制备4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酸(RS)-和(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)哌啶-3-基]-2-萘-2-基乙酯的混合物，为无色油；MS：583(M+H)+；
2)-由(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-3-(萘-2-基乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备[(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)哌啶-3-基]-2-萘-2-基乙酮盐酸盐(1∶1)，为无色结晶；MS：348(M+H)+；
3)-由(E)-和(Z)-(3RS，4SR)-3-(1-羧基甲氧基亚氨基-2-萘-2-基乙基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，制备(E)-和(Z)-[1-[(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)哌啶-3-基]-2-萘-2-基亚乙基氨基氧]乙酸甲酯的3∶1混合物，为黄色油；MS：435(M+H)+；
4)-由(3RS，4RS)-3-[2-(3H-苯并咪唑-5-基氧)乙氧基]-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备6-[2-[(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧]乙氧基]-1H-苯并咪唑，为黄色油；MS：502(M+H)+；
5)-由3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基氧)乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备5-[2-[(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧]乙氧基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮，为黄色结晶；MS：518(M+H)+；
6)-由(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[2-(3，4-二硝基苯氧基)乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例94(d)]，制备(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[2-(3，4-二硝基苯氧基)乙氧基]哌啶，为黄色无定形泡沫；MS：552(M+H)+；
7)-由(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[7-(2-吗啉-4-基乙氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备4-[2-[7-[(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基]萘-2-基氧]乙基]吗啉盐酸盐(1∶2)，为米色结晶；MS：661(M+H)+；
8)-由(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[7-[(RS)-2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，制备(RS)-和(SR)-3-[7-[(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基]萘-2-基氧]丙-1，2-二醇，为无色油；MS：572(M+H)+；
9)-由(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[6-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例97(a)]，制备6-[(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基]萘-2-醇盐酸盐(1∶1)，为无色结晶；MS：498(M+H)+；
10)-由[3RS，4RS]-和[3SR，4SR]-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[6-[(RS)-2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，同时裂解二氧戊环保护基，制备(RS)-和(SR)-3-[6-[(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基]萘-2-基氧]丙-1，2-二醇盐酸盐(1∶1)的混合物，为淡棕色结晶；MS：572(M+H)+；
11)-由(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[6-[2-[(RS)-2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]乙氧基]萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，同时裂解二氧戊环保护基，制备[RS]-和[SR]-3-[2-[6-[(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基]萘-2-基氧]乙氧基]丙-1，2-二醇盐酸盐(1∶1)的混合物，为无色结晶；MS：616(M+H)+；
12)-由(3RS，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[(RS)-和-[(SR)-1-羟基-2-萘-2-基乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物[实施例100(b)]，制备(RS)-和(SR)-1-[(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基]-2-萘-2-基乙醇盐酸盐(1∶1)的混合物，为米色结晶；MS：496(M+H)+；
13)-由(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备1-[2-[7-[(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基]萘-2-基氧]乙基]-4-甲基哌嗪盐酸盐(1∶3)的混合物，为无色结晶；MS：624(M+H)+；
14)-由(E)-和(Z)-(3RS，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(1-甲氧羰基甲氧基亚氨基-2-萘-2-基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，制备(E)-和(Z)-(1-[(3RS，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基]-2-萘-2-基亚乙基氨基氧]乙酸甲酯的混合物，为淡黄色油；MS：581(M+H)+；
15)-由(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(2-吗啉-4-基乙氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例101(g)]，制备(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(2-吗啉-4-基乙氧基甲基)哌啶，为黄色油；MS：612(M+H)+。
如下制备用作原料的BOC衍生物：
(a)在氩气氛下，将0.45克(1毫摩尔)(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-3-[(RS)-和-[(SR)-1-羟基-2-萘-2-基乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物[实施例74(h)]和0.28克(1.1毫摩尔)4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酸(在100℃和碳酸钾存在下，用在二甲基甲酰胺中的4-(2-氯乙基)吗啉将4-羟基苯甲酸甲酯烷基化，然后用碱皂化制得溶解在15毫升二氯甲烷中，然后加入0.23克(1.2毫摩尔)N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和0.04克(0.33毫摩尔)4-二甲氨基吡啶，并在室温搅拌该混合物70小时。在水泵真空下蒸馏除去溶剂后，粗产物经硅胶层析纯化，用正己烷、二氯甲烷和甲醇作洗脱剂。得到0.54克(理论值的79％)(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-3-[(RS)-和-[(SR)-1-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酰氧基]-2-萘-2-基乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为淡黄色油；MS：683(M+H)+。
(b)按照与实施例74(f)所述类似的方法，通过用在二氯甲烷中的二甲基亚砜/草酰氯进行氧化，由(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-3-[(RS)-和-[(SR)-1-羟基-2-萘-2-基乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物[实施例74(h)]，制备(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-3-(萘-2-基乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色油；MS：447(M)+。
(c)在氩气氛下，将0.22克(0.5毫摩尔)(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-3-(萘-2-基乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和0.11克(1毫摩尔)氨基氧乙酸盐酸盐(1∶0.5)[Organic Synthesis Collect.第III卷，172(1995)]在2毫升吡啶中，于60℃搅拌18小时。然后将反应混合物倒入冰水中，产物用乙酸乙酯萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇作洗脱剂。得到0.24克(理论值的92％)(E)-和(Z)-(3RS，4SR)-3-(1-羧基甲氧基亚氨基-2-萘-2-基乙基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为淡黄色油；MS：521(M+H)+。
(d)在氩气氛下，将0.55克(0.93毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[2-(3，4-二氨基苯氧基)乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例94(e)]在5毫升原甲酸三乙酯中，于50℃搅拌1小时。然后将反应混合物倒入冰水中，产物用二氯甲烷萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤2次，用碳酸钾干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇作洗脱剂。得到0.38克(理论值的68％)3-[2-(3H-苯并咪唑-5-基氧)乙氧基]-4-[(3RS，4RS)-4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡棕色油；MS：602(M+H)+。
(e)在氩气氛和室温下，将0.60克(1.0毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[2-(3，4-二氨基苯氧基)乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例94(e)]溶解在5毫升二甲基甲酰胺中，然后加入0.18克(1.1毫摩尔)1，1′-羰基二咪唑。1小时后，将反应混合物倒入冰水中，产物用二氯甲烷萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇作洗脱剂。得到0.46克(理论值的74％)(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[2-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基氧)乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色油；MS：618(M+H)+。
(g)在60℃和氩气氛下，将0.30克(0.5毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(7-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例95(b)]和0.13克(0.7毫摩尔)4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐在加有0.69克(5毫摩尔)无水碳酸钾的15毫升二甲基甲酰胺中搅拌18小时。将反应混合物倒入冰水中，产物用二氯甲烷萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇作洗脱剂。得到0.32克(理论值的90％)(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[7-(2-吗啉-4-基乙氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：711(M+H)+。
(h)在氩气氛下，将0.33克(0.54毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(7-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例95(b)]和0.20克(0.70毫摩尔)D，L-α，β-异亚丙基甘油γ-甲磺酸酯在加有0.69克(5毫摩尔)无水碳酸钾的15毫升二甲基甲酰胺中搅拌回流3小时。将反应混合物倒入冰水中，产物用二氯甲烷萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇作洗脱剂。得到0.32克(理论值的83％)(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[7-[(RS)-2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为无色油；MS：712(M+H)+。
(k)按照与实施例90(h)所述类似的方法，由(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(6-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例97(b)]，制备[3RS，4RS]-和[3SR，4SR]-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[6-[(RS)-2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为无色结晶；MS：712(M+H)+。
(l)按照与实施例90(g)所述类似的方法，由(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(6-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例97(b)]和甲苯4-磺酸(RS)-2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)乙酯[实施例98(a)]，制备(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[6-[2-[(RS)-2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]乙氧基]萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为无色结晶；MS：773(M+NH4)+。
(n)在室温和氩气氛下，将0.30克(0.5毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(7-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例95(b)]和0.47克(2毫摩尔)1-(2-氯乙基)-4-甲基哌嗪盐酸盐(1∶2)[Chim.Ther.4，283(1969)]溶解在5毫升二甲基甲酰胺中，然后在100℃与0.05克(0.3毫摩尔)碘化钾和0.22克(5毫摩尔)氢化钠分散体(在矿物油中的55％分散体)一起搅拌3小时。将反应混合物倒入冰水中，产物用二氯甲烷萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇作洗脱剂。得到0.20克(理论值的55％)(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油；MS：724(M+H)+。
(o)按照与实施例102(a)所述类似的方法，由(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例100(c)]和氨基氧乙酸甲酯盐酸盐[J.Med.Chem.28，1447(1985)]，制备(E)-和(Z)-(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(1-甲氧羰基甲氧基亚氨基-2-萘-2-基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，无色油；MS：698(M+NH4)+。
实施例91
(a)在氩气氛下，将0.90克(2毫摩尔)(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-3-[(RS)-和-[(SR)-1-羟基-2-萘-2-基乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例74(h)]和0.55克(2.2毫摩尔)4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酸(在100℃和碳酸钾存在下，用在二甲基甲酰胺中的4-(2-氯乙基)吗啉将4-羟基苯甲酸甲酯烷基化，然后用碱皂化制得)溶解在30毫升四氢呋喃中，然后在加入0.66克(2.5毫摩尔)三苯膦之后滴加0.44毫升(2.8毫摩尔偶氮二羧酸二乙酯，并在室温搅拌该混合物18小时。在水泵真空下蒸馏除去溶剂后，粗产物在硅胶上纯化，用正己烷和乙酸乙酯纯化。得到0.31克(理论值的23％)(E)-(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-3-(2-萘-2-基乙烯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色树脂；MS：432(M+H)+。
(b)按照与实施例22(l)所述类似的方法，用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，由(E)-(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-3-(2-萘-2-基乙烯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(E)-(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-3-(2-萘-2-基乙烯基)哌啶，为淡黄色油；MS：331(M)+。
(c)在普通条件下，在加有30毫克Pd-C(10％)的3毫升甲醇中，将0.060克(0.18毫摩尔)(E)-(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-3-(2-萘-2-基乙烯基)哌啶氢化。滤除催化剂并在水泵真空下蒸馏除去溶剂后，得到0.055克(理论值的92％)(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-3-(2-萘-2-基乙基)哌啶，为淡黄色油；MS：334(M+H)+。
实施例92
(a)在室温和氩气氛下，将2.95克(10毫摩尔)(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例88(a)]和3.82克(11毫摩尔)4′-溴甲基联苯-2-甲酸叔丁酯[J.Med.Chem.34，2525(1991)]溶解在100毫升二甲基甲酰胺中，然后先加入2.49克(15毫摩尔)碘化钾，再加入0.57克(13毫摩尔)氢化钠分散体(在矿物油中的55％分散体)。在室温搅拌4小时后，将反应混合物倒入冰水中，产物用二氯甲烷萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用正己烷和乙酸乙酯作洗脱剂。得到0.58克(理论值的90％)(3RS，4RS)-3-(2′-叔丁氧羰基联苯-4-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色无定形泡沫。
(b)将2.25克(4毫摩尔)(3RS，4RS)-3-(2′-叔丁氧羰基联苯-4-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在加有8毫升(36毫摩尔)氢氧化钠溶液(14％)的50毫升乙二醇一甲醚中搅拌回流18小时。在水泵真空下蒸馏除去溶剂后，将残余物溶解在冰水中，然后用2N盐酸调节至pH3，产物用二氯甲烷萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇作洗脱剂。得到1.66克(理论值的82％)(3RS，4RS)-3-(2′-羧基联苯-4-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色无定形泡沫；MS：504(M-H)+。
(c)在氩气氛下，将0.51克(1毫摩尔)(3RS，4RS)-3-(2′-羧基联苯-4-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和0.18克(1毫摩尔)2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪溶解在3.5毫升二甲基甲酰胺和5毫升乙腈的混合物中，在0℃向其中滴加0.22毫升(2毫摩尔)N-甲基吗啉，并在0℃搅拌该混合物2小时。滴加0.08毫升(1毫摩尔)(RS)-3-氨基-1，2-丙二醇在6毫升乙腈中的溶液，然后在室温搅拌该混合物18小时。将反应混合物倒入冰水中，产物用二氯甲烷萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇作洗脱剂。得到0.29克(理论值的50％)(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-3-[2′[(RS)-(2，3-二羟基丙基氨基甲酰基]联苯-4-基甲氧基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为无色无定形泡沫；MS：579(M+H)+。
(d)按照与实施例22(l)所述类似的方法，用在甲醇中的氯化氢裂解BOC保护基，由(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-3-[2′-[(RS)-(2，3-二羟基丙基氨基甲酰基]联苯-4-基甲氧基]-4-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，得到4′-[(3RS，4RS)-4-(4-氟苯基)哌啶-3-基氧甲基]联苯-2-甲酸(RS)-和(SR)-(2，3-二羟基丙基)酰胺盐酸盐(1∶1)的混合物，为无色无定形泡沫；MS：479(M+H)+。
实施例93
(a)在50℃，将0.050克(0.12毫摩尔)(E)-和(Z)-[1-[(3RS，4SR)-4-(4-氟苯基)哌啶-3-基]-2-萘-2-基亚乙基氨基氧]乙酸甲酯的3∶1混合物[实施例90.03]在加有1.0毫升1N氢氧化钠溶液的3毫升甲醇中搅拌18小时。冷却至室温后，滴加1.0毫升1N盐酸，然后在水泵真空下浓缩该混合物。将残余物悬浮在乙醇中，然后过滤，向滤液中加入0.025毫升(0.3毫摩尔)盐酸(37％)，并在水泵真空下再次浓缩该混合物。残余物在室温和高真空下干燥2小时。得到0.040克(理论值的73％)(E)-和(Z)-(3RS，4SR)-(1-[4-(4-氟苯基)哌啶-3-基]-2-萘-2-基亚乙基氨基氧]乙酸盐酸盐(1∶1)，为淡黄色无定形泡沫；MS：421(M+H)+。
实施例94
(a)在0℃和氩气氛下，将4.30克(9.7毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例86(n)]加入215毫升四氢呋喃中，并在搅拌下加入1.23克(28.1毫摩尔)氢化钠分散体(在矿物油中的55％分散体)。30分钟后，滴加1.86毫升(12.7毫摩尔)溴乙酸叔丁酯在10毫升四氢呋喃中的溶液，并将该混合物温热至室温。将反应混合物倒入冰水中，产物用乙酸乙酯萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇作洗脱剂，得到4.77克(理论值的88％)(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-叔丁氧羰基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色油；MS：556(M+H)+。
(b)在室温和氩气氛下，将0.36克(16.5毫摩尔)硼氢化锂加入55毫升四氢呋喃中，并在搅拌下滴加4.58克(8.24毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-叔丁氧羰基甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯在55毫升四氢呋喃中的溶液，然后将该混合物加热回流。4小时后，将反应混合物倒入冰水中，用盐酸(2N)调节至pH 3，然后用乙酸乙酯萃取产物3次，有机相用蒸馏水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。得到3.95克(理论值的99％)(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色油；MS：486(M+H)+。
(c)在氩气氛下，将5.56克(13.2毫摩尔)二溴化三苯膦溶解在20毫升乙腈中，然后在0℃滴加1.06毫升(13.2毫摩尔)吡啶；在0℃，将该溶液滴加至3.95克(8.1毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在20毫升乙腈中的溶液中，然后在室温搅拌该混合物18小时。将反应混合物倒入冰水中，产物用乙酸乙酯萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用正己烷和乙酸乙酯作洗脱剂，得到3.14克(理论值的71％)(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2-溴乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色油；MS：548，550(M+H)+。
(d)在氩气氛下，将3.14克(5.72毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2-溴乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和2.53克(13.76毫摩尔)3，4-二硝基苯酚在230毫升乙腈中搅拌回流22小时，其中加有7.9克(57.2毫摩尔)无水碳酸钾。在水泵真空下蒸馏除去溶剂后，将残余物倒入冰水中，产物用二氯甲烷萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用正己烷和乙酸乙酯作洗脱剂，得到2.57克(理论值的69％)(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[2-(3，4-二硝基苯氧基)乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为棕色油；MS：652(M+H)+。
(e)在常规条件下，将1.63克(2.5毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[2-(3，4-二硝基苯氧基)乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯在加有0.50克氧化铂的80毫升乙酸乙酯中氢化2小时。经Dicalite垫过滤除去催化剂，并在水泵真空下蒸馏除去溶剂。得到1.44克(理论值的97％)(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[2-(3，4-二氨基苯氧基)乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为紫色油；MS：592(M+H)+。
(f)按照与实施例22(l)所述类似的方法，通过用在甲醇中的氯化氢裂解BOC保护基，由(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[2-(3，4-二氨基苯氧基)乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备4-[2-[(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧]乙氧基]苯-1，2-二胺盐酸盐(1∶3)，为淡紫色结晶；MS：492(M+H)+。
实施例95
(a)在氩气氛下，将4.37克(9.9毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例86(n)]和3.20克(9.9毫摩尔)2-氯甲基-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘[实施例6(u)]溶解在35毫升二甲基甲酰胺中，然后加入0.46克(10.5毫摩尔)氢化钠分散体(在矿物油中的55％分散体)。然后在室温搅拌该混合物18小时。将反应混合物倒入冰水中，产物用二氯甲烷萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇作洗脱剂，得到7.15克(理论值的99％)(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油；MS：728(M+H)+。
(b)在0℃，将6.72克(9.23毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯加入140毫升绝对无水乙醇中，然后在最高5℃滴加2.8毫升(19.4毫摩尔)氯化氢的甲醇溶液(7.0体积摩尔浓度)，之后将该混合物温热至室温。90分钟后，将反应混合物倒入冰冷却的碳酸氢钠溶液中，产物用二氯甲烷萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇作洗脱剂，得到4.92克(理论值的89％)(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(7-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色油；MS：598(M+H)+。
(c)按照与实施例22(l)所述类似的方法，通过用在甲醇中的氯化氢裂解BOC保护基，由(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(7-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备7-[(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基]萘-2-醇盐酸盐(1∶1)，为米色无定形泡沫；MS：498(M+H)+。
实施例96
(a)在氩气氛下，将0.33克(0.54毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(7-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例95(b)]和0.27克(0.7毫摩尔)二氧亚异丙基-1-O-(4-甲基苯基磺酰基)-D-arabinitol[Liebigs Ann.Chem.1992，1131]在15毫升二甲基甲酰胺中搅拌回流2小时，其中加有0.69克(5毫摩尔)无水碳酸钾。将反应混合物倒入冰水中，产物用二氯甲烷萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇作洗脱剂，得到0.34克(理论值的78％)(3R，4R)-和(3S，4S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[7-[(4S，4′R，5R)-2，2，2′，2′-四甲基-[4，4′]二[1，3]二氧戊环-5-基甲氧基]萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的1∶1混合物，为无色油；MS：829(M+NH4)+。
(b)将0.10克(0.12毫摩尔)(3R，4R)-和(3S，4S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[7-[(4S，4′R，5R)-2，2，2′，2′-四甲基-[4，4′]二[1，3]二氧戊环-5-基甲氧基]萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的1∶1混合物溶解在5毫升绝对无水乙醇中，向其中加入1毫升盐酸的乙醇溶液(5.6摩尔)，并在50℃和氩气氛下搅拌该混合物90小时。在水泵真空下蒸馏除去溶剂后，在50℃和高真空下，用五氧化二磷将残余物干燥3小时。得到0.07克(理论值的87％)(2 R，3R，4R)-5-[7-[(3R，4R)-和(3S，4S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基]萘-2-基氧]戊-1，2，3，4-四醇盐酸盐(1∶1)的1∶1混合物，为淡黄色结晶；MS：632(M+H)+。
实施例97
(a)在室温和氩气氛下，将4.77克(10.8毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例86(n)]和3.49克(10.8毫摩尔)2-氯甲基-6-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘[实施例6(o)]溶解在35毫升二甲基甲酰胺中，然后加入0.50克(11.5毫摩尔)氢化钠分散体(在矿物油中的55％分散体)，并在室温搅拌该混合物18小时。将反应混合物倒入冰水中，产物用二氯甲烷萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用正己烷和二氯甲烷作洗脱剂，得到6.74克(理论值的83％)(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[6-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油；MS：728(M+H)+。
(b)按照与实施例95(b)所述类似的方法，由(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[6-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(6-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色无定形泡沫；MS：598(M+H)+。
(c)按照与实施例90(g)所述类似的方法，由(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(6-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[6-(2-吗啉-4-基乙氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油；MS：711(M+H)+。
(d)按照与实施例22(l)所述类似的方法，通过用在甲醇中的氯化氢裂解BOC保护基，由(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[6-(2-吗啉-4-基乙氧基)萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备4-[2-[6-[(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基]萘-2-基氧]乙基]吗啉盐酸盐(1∶2)，为无色结晶；M：611(M+H)+。
实施例98
(a)在5℃和氩气氛下，将4.10克(21.5毫摩尔)对甲苯磺酰氯加入20毫升无水吡啶中，加入0.06克(0.5毫摩尔)4-二甲氨基吡啶，并在搅拌下滴加3.58克(20.3毫摩尔)(RS)-2-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]乙醇[J.Chem.Soc.1965，2968]在20毫升无水吡啶中的溶液。在室温搅拌6小时后，将反应混合物倒入冰水中，产物用二氯甲烷萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇作洗脱剂，得到1.72克(理论值的26％)甲苯-4-磺酸(RS)-2-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-基甲氧基)乙酯，为无色油；MS：315(M-CH3)+。
(b)按照与实施例90(g)所述类似的方法，由甲苯-4-磺酸(RS)-2-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-基甲氧基)乙酯，和(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(7-羟基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例95(b)]，制备(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[7-[2-[(RS)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]乙氧基]萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为无色结晶；MS：773(M+NH4)+。
(c)按照与实施例22(l)所述类似的方法，通过用在甲醇中的氯化氢裂解BOC保护基，由(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[7-[2-[(RS)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基]乙氧基]萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，制备(RS)-和(SR)-3-[2-[7-[(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基]萘-2-基氧]乙氧基]丙-1，2-二醇盐酸盐(1∶1)，为米色无定形泡沫；MS：616(M+H)+。
实施例99
(a)在5℃和氩气氛下，将9.92克(227.4毫摩尔)氢化钠分散体(在矿物油中的55％分散体)加入220毫升无水四氢呋喃中，在5℃，用1小时，向其中滴加68.3毫升(341.1毫摩尔)磷酰乙酸三乙酯在220毫升无水四氢呋喃中的溶液，并在室温搅拌该混合物1小时。再于5℃，用30分钟，滴加24.1克(113.7毫摩尔)4-苄氧基苯甲醛在220毫升四氢呋喃中的溶液，然后在5℃搅拌2小时。反应混合物用300毫升冰水处理，在水泵真空下蒸馏除去溶剂；产物的水悬浮液用乙酸乙酯萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用正己烷和乙酸乙酯作洗脱剂，得到30.8克(理论值的96％)(E)-3-(4-苄氧基苯基)丙烯酸乙酯，为无色固体；MS：282(M)+。
(b)在氩气氛下，用15.3克(136.1毫摩尔)叔丁醇钾处理在350毫升无水乙醇中的17.85克(136.1毫摩尔)丙二酸单乙酯单酰胺，然后在室温和搅拌下加入19.2克(68.1毫摩尔)(E)-3-(4-苄氧基苯基)丙烯酸乙酯，并将该混合物搅拌回流1小时。冷却至10℃后，滴加15.4毫升(269.7毫摩尔)冰醋酸。将反应混合物倒入冰水中，产物用二氯甲烷萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇作洗脱剂，得到17.2克(理论值的69％)(3RS，4SR)-4-(4-苄氧基苯基)-2，6-二氧代哌啶-3-甲酸乙酯，为无色固体；MS：367(M)+。
(c)在氩气氛下，将4.33克(114.2毫摩尔)氢化铝锂悬浮在200毫升四氢呋喃中，然后在室温滴加18.31克(49.8毫摩尔)(3RS，4SR)-4-(4-苄氧基苯基)-2，6-二氧代哌啶-3-甲酸乙酯在200毫升四氢呋喃中的溶液，然后将该混合物搅拌回流2小时。在5-10℃，向反应混合物中小心地滴加100毫升蒸馏水，滤出所形成的沉淀。然后用乙酸乙酯萃取滤液3次，有机相用蒸馏水洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物从二氯甲烷和正己烷中重结晶，得到11.14克(理论值的75％)(3RS，4SR)-4-[4-(4-苄氧基苯基)哌啶-3-基]甲醇，为无色结晶；MS：297(M)+。
(d)在氩气氛下，将11.14克(37.5毫摩尔)(3RS，4SR)-4-[4-(4-苄氧基苯基)哌啶-3-基]甲醇溶解在140毫升二噁烷中，然后在室温加入6.72克(80毫摩尔)碳酸氢钠在45毫升水中的溶液，并分批加入9.78克(44.8毫摩尔)二碳酸二叔丁酯。在室温搅拌18小时后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇作洗脱剂，得到13.38克(理论值的90％)(3RS，4SR)-4-(4-苄氧基苯基)-3-羟基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色无定形泡沫；MS：398(M+H)+。
(e)在-70℃和氩气氛下，将3.92毫升(45.6毫摩尔)草酰氯加入400毫升二氯甲烷中，向其中滴加5.48毫升(77.2毫摩尔)二甲基亚砜，并搅拌该混合物30分钟。在-70℃向其中滴加13.95克(35.1毫摩尔)(3RS，4SR)-4-(4-苄氧基苯基)-3-羟基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯在200毫升二氯甲烷中的溶液，然后在此温度下搅拌该混合物2小时。之后，向反应混合物中滴加12.2毫升(87.7毫摩尔)三乙胺，将其温热至室温。在室温搅拌18小时后，将该混合物倒入冰水中，产物用二氯甲烷萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物从正己烷中重结晶，得到11.31克(理论值的81％)(3RS，4SR)-4-(4-苄氧基苯基)-3-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色结晶；MS：395(M)+。
(f)在-70℃和氩气氛下，将11.04克(25.6毫摩尔)三叔丁基萘-2-基锡酸酯[实施例74(g)]加入100毫升四氢呋喃中，向其中滴加12.0毫升(19.2毫摩尔)正丁基锂溶液(1.6体积摩尔浓度，在正己烷中)。在此温度搅拌30分钟，滴加5.94克(15毫摩尔)(3RS，4SR)-4-(4-苄氧基苯基)-3-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯在45毫升四氢呋喃中的溶液，并在-70℃再搅拌该混合物1小时。将该混合物温热至室温，并且在18小时后，将其倒入冰水中，产物用乙酸乙酯萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用正己烷和乙酸乙酯作洗脱剂，得到6.88克(理论值的85％)(3RS，4SR)-(4-苄氧基苯基)-3-[(RS)-和-[(SR)-1-羟基-2-萘-2-基乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为黄色结晶；MS：538(M+H)+。
(g)按照与实施例22(l)所述类似的方法，通过用在甲醇中的氯化氢裂解BOC保护基，由(3RS，4SR)-(4-苄氧基苯基)-3-[(RS)-和-[(SR)-1-羟基-2-萘-2-基乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，制备(RS)-和(SR)-1-[(3RS，4SR)-4-(4-苄氧基苯基)哌啶-3-基]-2-萘-2-基乙醇盐酸盐(1∶1)的混合物，为米色结晶；MS：438(M+H)+。
实施例100
(a)在常规条件下，在加有2.0克钯-碳(10％)的50毫升甲醇中，将6.36克(11.8毫摩尔)(3RS，4SR)-(4-苄氧基苯基)-3-[(RS)-和-[(SR)-1-羟基-2-萘-2-基乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物[实施例99(f)]氢化4小时。经Dicalite垫过滤催化剂并在水泵真空下蒸馏除去溶剂后，得到4.97克(理论值的94％)(3RS，4SR)-(4-羟基苯基)-3-[(RS)-和-(SR)-1-羟基-2-萘-2-基乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为淡黄色无定形泡沫；MS：448(M+H)+。
(b)在室温和氩气氛下，将3.97克(8.9毫摩尔)(3RS，4SR)-(4-羟基苯基)-3-[(RS)-和-(SR)-1-羟基-2-萘-2-基乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物加入60毫升甲乙酮中，然后加入4.90克(35.5毫摩尔)无水碳酸钾和4.54毫升(27.7毫摩尔)苄基3-溴丙基醚，然后将该混合物搅拌回流8小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水中，产物用乙酸乙酯萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇作洗脱剂，得到5.13克(理论值的97％)(3RS，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[(RS)-和-[(SR)-1-羟基-2-萘-2-基乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为黄色无定形泡沫；MS：596(M+H)+。
(c)按照与实施例99(e)所述类似的方法，由(3RS，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[(RS)-和-[(SR)-1-羟基-2-萘-2-基乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物与草酰氯和二甲基亚砜，制备(3RS，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：594(M+H)+。
(d)按照与实施例22(l)所述类似的方法，通过用在甲醇中的氯化氢裂解BOC保护基，由(3RS，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备[(3RS，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基]-2-萘-2-基乙酮盐酸盐(1∶1)，为无色结晶；MS：494(M+H)+。
实施例101
(a)在氩气氛下，将10.66克(50.2毫摩尔)4-苄氧基苯甲醛和8.54毫升(56.2毫摩尔)丙二酸二乙酯在加有10.15克分子筛(4埃)、1.0毫升(10.0毫摩尔)哌啶和1.0毫升(17.6毫摩尔)冰醋酸的100毫升甲苯中搅拌回流18小时。将反应混合物过滤后，在水泵真空下蒸馏除去溶剂，残余物经硅胶层析纯化，用正己烷和乙酸乙酯作洗脱剂。得到14.05克(理论值的83％)2-(4-苄氧基亚苄基)丙二酸二乙酯，为黄色结晶；MS：354(M)+。
(b)在氩气氛下，用5.49克(48.9毫摩尔)叔丁醇钾处理在115毫升绝对无水乙醇中的6.42克(48.9毫摩尔)丙二酸单乙酯单酰胺，然后在室温和搅拌下，加入17.35克(48.9毫摩尔)2-(4-苄氧基亚苄基)丙二酸二乙酯，并将该混合物搅拌回流2小时。冷却至10℃后，滴加13.0毫升(227毫摩尔)冰醋酸。将反应混合物倒入冰水中，产物用二氯甲烷萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物从二氯甲烷和正己烷中重结晶，得到16.76克(理论值的78％)(3R，4s，5S)-4-(4-苄氧基苯基)-2，6-二氧代哌啶-3，5-二甲酸二乙酯，为无色固体；MS：439(M)+。
(c)在氩气氛下，将3.83克(100.9毫摩尔)氢化铝锂悬浮在200毫升四氢呋喃中，然后滴加18.37克(41.8毫摩尔)(3R，4s，5S)-4-(4-苄氧基苯基)-2，6-二氧代哌啶-3，5-二甲酸二乙酯在200毫升四氢呋喃中的溶液，之后将该混合物搅拌回流1小时。然后在5-10℃将25毫升蒸馏水小心地滴加至反应混合物中。将反应混合物过滤并在水泵真空下蒸馏除去溶剂。得到11.04克(理论值的81％)(3R，4s，5S)-[4-(4-苄氧基苯基)-5-羟基甲基哌啶-3-基]甲醇，为无色结晶；MS：328 (M+H)+。
(d)在氩气氛下，将8.10克(24.7毫摩尔)(3R，4s，5S)-[4-(4-苄氧基苯基)-5-羟基甲基哌啶-3-基]甲醇溶解在100毫升二噁烷中，然后在室温滴加4.44克(52.8毫摩尔)碳酸氢钠在34毫升水中的溶液，之后分批加入6.46克(29.6毫摩尔)二碳酸二叔丁酯。在室温搅拌66小时后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇作洗脱剂，得到8.10克(理论值的77％)(3R，4s，5S)-4-(4-苄氧基苯基)-3，5-二羟基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色无定形泡沫；MS：428(M+H)+。
(e)在常规条件下，在加有1.5克钯-碳(10％)的250毫升甲醇中，将7.46克(17.5毫摩尔)(3R，4s，5S)-4-(4-苄氧基苯基)-3，5-二羟基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯氢化2小时。经Dicalite垫过滤催化剂并在水泵真空下蒸馏除去溶剂。所得粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇作洗脱剂。得到6.07克(理论值的99％)(3R，4s，5S)-3，5-二羟基甲基-4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色无定形泡沫；MS：338(M+H)+。
(f)在室温和氩气氛下，将6.77克(20毫摩尔)(3R，4s，5S)-3，5-二羟基甲基-4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯加入90毫升甲乙酮中。然后加入11.05克(80毫摩尔)无水碳酸钾和10.25毫升(58毫摩尔)苄基3-溴丙基醚，然后将该混合物搅拌回流18小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水中，产物用乙酸乙酯萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇作洗脱剂，得到7.95克(理论值的82％)(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二羟基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色无定形泡沫；MS：486(M+H)+。
(g)在氩气氛下，将1.51克(33.2毫摩尔)氢化钠分散体(在矿物油中的55％分散体)和2.94克(15.9毫摩尔)4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐溶解在25毫升二甲基甲酰胺中，在搅拌下滴加7.33克(15.1毫摩尔)(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二羟基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯在50毫升二甲基甲酰胺中的溶液，并加入0.1克(0.6毫摩尔)碘化钾。反应混合物在100℃搅拌9小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水中，产物用二氯甲烷萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇作洗脱剂，得到0.29克(理论值的3％)(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二(2-吗啉-4-基乙氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡棕色油[MS：712(M+H)+]和2.37克(理论值的26％)(3RS，4RS，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-羟基甲基-5-(2-吗啉-4-基乙氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡棕色油；MS：599(M+H)+。
(h)按照与实施例74(f)所述类似的方法，通过用在二氯甲烷中的二甲基亚砜/草酰氯进行氧化，由(3RS，4RS，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-羟基甲基-5-(2-吗啉-4-基乙氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-甲酰基-5-(2-吗啉-4-基乙氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色油；MS：597(M+H)+。
(i)在室温和氩气氛下，将1.20克(0.05克原子)镁屑加入15毫升绝对无水乙醚中，加入1粒结晶碘和5滴1，2-二溴甲烷，并将该混合物加热回流。反应开始(脱色)后，用30分钟滴加1.77克(10毫摩尔)2-(氯甲基)萘在10毫升绝对无水乙醚中的溶液。添加完成后，将该混合物放置冷却至室温，1小时后，滴加0.70克(1.17毫摩尔)(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-甲酰基-5-(2-吗啉-4-基乙氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在15毫升绝对无水乙醚中的溶液。然后在室温搅拌该混合物18小时。在用冰冷却的同时，滴加3毫升水之后，将反应混合物倒入冰水中，产物用乙醚萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇作洗脱剂，得到0.77克(理论值的89％)(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[(RS)-和-[(SR)-1-羟基-2-萘-2-基乙基]-5-(2-吗啉-4-基乙氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯混合物；MS：739(M+H)+。
(k)按照与实施例74(f)所述类似的方法，通过用在二氯甲烷中的二甲基亚砜/草酰氯进行氧化，由(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[(RS)-和-[(SR)-1-羟基-2-萘-2-基乙基]-5-(2-吗啉-4-基乙氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯混合物，制备0.15克(理论值的20％)(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(2-吗啉-4-基乙氧基甲基)-3-(萘-2-基乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油；MS：737(M+H)+。
(l)按照与实施例73(d)所述类似的方法，通过用在二氯甲烷中的无水溴化锌裂解BOC保护基，由(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(2-吗啉-4-基乙氧基甲基)-3-(萘-2-基乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备1-[(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(2-吗啉-4-基乙氧基甲基)哌啶-3-基]-2-萘-2-基乙酮，为黄色油；MS：637(M+H)+。
实施例102
(a)在60℃和氩气氛下，将0.30克(0.5毫摩尔)(3RS，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例100(c)]和0.071克(0.5毫摩尔)3-(氨基氧)丙酸盐酸盐[J.Am.Chem.Soc.77，2345(1955)]在3毫升吡啶中搅拌18小时。然后将反应混合物倒入冰水中，用稀盐酸调节至pH3，产物用乙酸乙酯萃取3次，有机相用蒸馏水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。所得粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和甲醇作洗脱剂，得到0.018克(理论值的5％)(E)-和(Z)-(3RS，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[1-(2-羧基乙氧基亚氨基)-2-萘-2-基乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯混合物，为淡黄色油[MS：681(M+H)+]和0.21克(理论值的69％)(E)-和(Z)-(3RS，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(1-羟基亚氨基-2-萘-2-基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为无色油；MS：609(M+H)+。
(b)按照与实施例22(l)所述类似的方法，通过用在二噁烷中的氯化氢裂解BOC保护基，由(E)-和(Z)-(3RS，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[1-(2-羧基乙氧基亚氨基)-2-萘-2-基乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，制备(E)-和(Z)-3-(1-[(3RS，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基]-2-萘-2-基亚乙基氨基氧)丙酸的混合物，为米色无定形泡沫[MS： 581(M+H)+]，通过用在甲醇中的氯化氢裂解BOC保护基，由(E)-和(Z)-(3RS，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(1-羟基亚氨基-2-萘-2-基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，制备(E)-和(Z)-1-[(3RS，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基]-2-萘-2-基乙酮肟的混合物，为无色固体；MS：509(M+H)+。
实施例103
(a)将0.15克(0.22毫摩尔)(E)-和(Z)-(3RS，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(1-甲氧羰基甲氧基亚氨基-2-萘-2-基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物[实施例90(p)]溶解在10毫升甲醇中，用1.3毫升3.1体积摩尔浓度盐酸的甲醇溶液(4毫摩尔)处理，并在室温搅拌反应混合物7小时。在5℃加入1毫升(9毫摩尔)氢氧化钠溶液(28％)后，在室温搅拌反应混合物18小时。通过滴加0.7毫升(8.75毫摩尔)盐酸(37％)调节反应溶液的pH至1，将该混合物过滤，并在高真空下蒸馏除去溶剂。将残余物悬浮在5毫升无水乙醇中，过滤并浓缩滤液。所得粗产物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷、甲醇和氨溶液(25％)作洗脱剂。得到0.059克(理论值的47％)(E)-和(Z)-(1-[(3RS，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基]-2-萘-2-基亚乙基氨基氧)乙酸的混合物，为米色无定形泡沫；MS：567(M+H)+。
实施例104
按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例86(n)]烷基化，合成相应的BOC衍生物，并且无需进一步纯化和定性，即可按照与实施例22(l)所述类似的方法用在甲醇中的氯化氢将这些化合物的BOC基团裂解，或者按照与实施例10(b)所述类似的方法用在二氯甲烷中的溴化锌将这些化合物的BOC基团裂解，制备下列化合物：
1)-用4-三氟甲基苄基溴进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-三氟甲基苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：500(M+H)+；
2)-用4-氟苄基溴进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-氟苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：450(M+H)+；
3)-用2-氯苄基溴进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2-氯苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：466(M)+；
4)-用4-溴苄基溴进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-溴苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：510(M)+；
5)-用3-溴苄基溴进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3-溴苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：511(M+H)+；
6)-用4-碘苄基溴进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-碘苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：558(M+H)+；
7)-用2-三氟甲基苄基溴进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2-三氟甲基苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：500(M+H)+；
8)-用3，5-二甲基苄基溴进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3，5-二甲基苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：460(M+H)+；
9)-用2，4-二甲基苄基氯进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2，4-二甲基苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：460(M+H)+；
10)-用4-甲基苄基溴进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-甲基苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：446(M+H)+；
11)-用4-异丙基苄基氯进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-异丙基苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：474(M+H)+；
12)-用4-叔丁基苄基溴进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-叔丁基苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：488(M+H)+；
13)-用2-甲氧基苄基氯进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2-甲氧基苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：462(M+H)+；
14)-用2-氟苄基溴进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2-氟苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：450(M+H)+；
15)-用2-氟-6-三氟甲基苄基溴进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2-氟-6-三氟甲基苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：518(M+H)+；
16)-用2-溴-5-氟苄基溴进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2-溴-5-氟苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：528(M)+；
17)-用4-氟-3-三氟甲基苄基溴进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-氟-3-三氟甲基苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：518(M+H)+；
18)-用3，5-二-三氟甲基苄基溴进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3，5-二-三氟甲基苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：568(M+H)+；
19)-用2-氟-3-甲基苄基溴进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2-氟-3-甲基苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：464(M+H)+；
20)-用2-氟-4-三氟甲基苄基溴进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2-氟-4-三氟甲基苄氧基)哌啶盐酸盐，为黄色油；MS：518(M+H)+；
21)-用2-氟-5-三氟甲基苄基溴进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2-氟-5-三氟甲基苄氧基)哌啶盐酸盐，为淡黄色油；MS：518(M+H)+；
22)-用4-氟-2-三氟甲基苄基溴进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-氟-2-三氟甲基苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：518(M+H)+；
23)-用3，5-二氯苄基氯进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3，5-二氯苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：500(M)+；
24)-用2，4-二氯苄基氯进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2，4-二氯苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：500(M)+；
25)-用2-溴苄基氯进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2-溴苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：510(M)+；
26)-用2，6-二氯苄基氯进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2，6-二氯苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：500(M+H)+；
27)-用3-氟苄基氯进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3-氟苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：450(M+H)+；
28)-用6-氯-2-氟苄基氯进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2-氯-6-氟苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：484(M)+；
29)-用2-碘苄基氯进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2-碘苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：558(M+H)+；
30)-用3，4-二氟苄基溴进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3，4-二氟苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：468(M+H)+；
31)-用2，3-二氟苄基溴进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2，3-二氟苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：468(M+H)+；
32)-用2，5-二氟苄基溴进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2，5-二氟苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：468(M+H)+；
33)-用2，6-二氟苄基氯进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：468(M+H)+；
34)-用2，4-二氟苄基溴进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2，4-二氟苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：468(M+H)+；
35)-用3，5-二氟苄基溴进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3，5-二氟苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：468(M+H)+；
36)-用4-溴甲基苯甲酸甲酯进行烷基化反应，在水溶液处理过程中将甲酯皂化，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到4-{(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基}苯甲酸盐酸盐，为无色油；MS：476(M+H)+；
37)-用1-溴甲基-4-三氟甲氧基苯进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：516(M+H)+；
38)-用3-溴甲基苄腈进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到3-{(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基}苄腈盐酸盐，为无色油；MS：457(M+H)+；
39)-用4-溴-2-氟苄基溴进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-溴-2-氟苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：529(M+H)+；
40)-用3-氯苄基溴进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3-氯苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：466(M+H)+；
41)-用3-氯-2-氟苄基溴进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3-氯-2-氟苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：484(M+H)+；
42)-用3，5-二溴苄基溴进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3，5-二溴苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：590(M+H)+；
43)-用2，5-二甲氧基苄基氯进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2，5-二甲氧基苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：492(M+H)+；
44)-用2-甲基苄基氯进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2-甲基苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：446(M+H)+；
45)-用3-溴甲基吡啶进行烷基化反应，并用在二氯甲烷中的溴化锌裂解BOC基团，得到3-[(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基]吡啶，为无色油；Rf：0.08(二氧化硅，二氯甲烷：甲醇＝98：2，用5体积％饱和氨萃取)；
46)-用4-甲硫基苄基氯[J.Org.Chem.(1988)，53(3)，561-569]进行烷基化反应，并用在二氯甲烷中的溴化锌裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-甲基硫烷基苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：478(M+H)+；
47)-用5-氯甲基苯并[1.3]间二氧杂环戊烯进行烷基化反应，并用在二氯甲烷中的溴化锌裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶氢溴酸盐，为无色油；MS：476(M+H)+；
48)-用4-甲氧基苄基氯进行烷基化反应，并用在二氯甲烷中的溴化锌裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-甲氧基苄氧基)哌啶，为无色油；MS：462(M+H)+；
49)-用3，4，5-三甲氧基苄基氯进行烷基化反应，并用在二氯甲烷中的溴化锌裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3，4，5-三甲氧基苄氧基)哌啶，为无色油；MS：522(M+H)+；
50)-用4-甲氧基-3-甲基苄基氯进行烷基化反应，并用在二氯甲烷中的溴化锌裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-甲氧基-3-甲基苄氧基)哌啶，为无色油；MS：476(M+H)+；
51)-用3，5-二甲氧基苄基氯进行烷基化反应，并用在二氯甲烷中的溴化锌裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3，5-二甲氧基苄氧基)哌啶，为无色油；MS：492(M+H)+；
52)-用2，3，5，6-四甲基苄基氯进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2，3，5，6-四甲基苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：488(M+H)+；
53)-用3-甲基苄基溴进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3-甲基苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：446(M+H)+；
54)-用4-氯苄基氯进行烷基化反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-氯苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：466(M+H)+。
实施例 105
按照与实施例12(b)所述类似的方法，通过将相应的苄基溴与3当量的相应醇盐反应，合成相应的BOC衍生物，并且无需进一步纯化和定性，即按照与实施例22(l)所述类似的方法用在甲醇中的氯化氢将这些化合物的BOC基团裂解，或者按照与实施例10(b)所述类似的方法用在二氯甲烷中的溴化锌将这些化合物的BOC基团裂解，制备下列化合物：
1)-将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3-溴甲基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与乙醇反应，并用在二氯甲烷中的溴化锌裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3-乙氧基甲基苄氧基)哌啶，MS：490(M+H)+，和[3-[(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基]苯基]甲醇，MS：479(M+NH4)+，均为无色油；
2)-将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3-溴甲基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与环丁基甲醇反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3-环丁基甲氧基甲基苄氧基)哌啶，为无色油；MS：530(M+H)+；
3)-将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3-溴甲基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与3-苯基丙-1-醇反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[3-(3-苯基丙氧基甲基)苄氧基]哌啶，为无色油；MS：580(M+H)+；
4)-将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3-溴甲基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与3，3-二甲基丁-1-醇反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[3-(3，3-二甲基丁氧基甲基)苄氧基]哌啶，为无色油；MS：546(M+H)+；
5)-将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3-溴甲基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与吡啶-3-基甲醇反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到3-[3-[(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基]苄氧基甲基]吡啶，为无色油；MS：553(M+H)+；
6)-将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3-溴甲基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与吡啶-4-基甲醇反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到4-[3-[(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基]苄氧基甲基]吡啶，为无色油；MS：553(M+H)+；
7)-将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3-溴甲基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与2-吡啶-2-基乙醇反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到2-[2-[3-[(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基]苄氧基]乙基]吡啶，为无色油；MS：567(M+H)+；
8)-将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-溴甲基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与环丁基甲醇反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-环丁基甲氧基甲基苄氧基)哌啶，为无色油；MS：530(M+H)+；
9)-将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-溴甲基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与3-苯基丙-1-醇反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[4-(3-苯基丙氧基甲基)苄氧基]哌啶，为无色油；MS：580(M+H)+；
10)-将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-溴甲基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与3，3-二甲基丁-1-醇反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[4-(3，3-二甲基丁氧基甲基)苄氧基]哌啶，为无色油；MS：546(M+H)+；
11)-将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-溴甲基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与吡啶-3-基甲醇反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到3-[4-[(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基]苄氧基甲基]吡啶，为无色油；MS：553(M+H)+；
12)-将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-溴甲基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与吡啶-4-基甲醇反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到4-[4-[(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基]苄氧基甲基]吡啶，为无色油；MS：553(M+H)+；
13)-将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-溴甲基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与2-吡啶-2-基乙醇反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到2-[2-[4-[(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基]苄氧基]乙基]吡啶，为无色油；MS：567(M+H)+；
14)-将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2-溴甲基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与3-苯基丙-1-醇反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[2-(3-苯基丙氧基甲基)苄氧基]哌啶，为无色油；MS：580(M+H)+；
15)-将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2-溴甲基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与3，3-二甲基丁-1-醇反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[2-(3，3-二甲基丁氧基甲基)苄氧基]哌啶，为无色油；MS：546(M+H)+；
16)-将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2-溴甲基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与吡啶-3-基甲醇反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到3-[2-(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基]苄氧基甲基]吡啶，为无色油；MS：553(M+H)+；
17)-将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2-溴甲基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与吡啶-4-基甲醇反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到4-[2-[(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基]苄氧基甲基]吡啶，为无色油；MS：553(M+H)+；
18)-将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2-溴甲基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与2-吡啶-2-基乙醇反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到2-[2-[2-[(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基]苄氧基]乙基]吡啶，为无色油；MS：567(M+H)+；
19)-将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2-溴甲基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与环丁基甲醇反应，并用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2-环丁基甲氧基甲基苄氧基)哌啶，为无色油；MS：530(M+H)+。
按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用相应的二-溴甲基苯将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例86(n)]烷基化，制备用作原料的苄基溴，只是使用4当量的二溴化物，并且用冰冷却的碳酸氢钠溶液小心地水解反应溶液：
(a)用1，3-二溴甲基苯，制备(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3-溴甲基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色树脂；MS：624，626(M+H)+；
(b)用1，4-二溴甲基苯，制备(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-溴甲基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油；MS：643，645(M+NH4)+；
(c)用1，2-二溴甲基苯，制备(3RS，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2-溴甲基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：624，626(M+H)+。
实施例106
按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过将相应的苄基溴与3当量相应的醇盐反应，合成相应的BOC衍生物，并且无需进一步纯化和定性(除非另有说明)，即按照与实施例22(l)所述类似的方法用在甲醇中的氯化氢将这些化合物的BOC基团裂解，制备下列化合物：
1)-将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(6-溴甲基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与(RS)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲醇反应，然后将BOC基团和二氧戊环基团同时裂解，得到(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[6-[(RS)-2，3-二羟基丙氧基甲基]萘-2-基甲氧基]哌啶的混合物，为无色油；MS：586(M+H)+。
2)-将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(7-溴甲基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与(RS)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲醇反应，然后将BOC基团和二氧戊环基团同时裂解，得到(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[7-[(RS)-2，3-二羟基丙氧基甲基]萘-2-基甲氧基]哌啶的混合物，为无色油；MS：586(M+H)+。
3)-将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(7-溴甲基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与外消旋-2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]-1-乙醇反应，得到(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-{7-[2-[(RS)-四氢吡喃-2-基氧]乙氧基甲基]萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物[无色油，MS：740(M+H)+]与(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(7-二甲氨基甲基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[副产物，无色油，MS：639(M+H)+]。然后将主产物上的BOC基团和四氢吡喃基团同时裂解，得到2-(7-{(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基}萘-2-基甲氧基)乙醇，为无色油；MS：556(M+H)+。将副产物上的BOC基团裂解，得到(7-{(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基}萘-2-基甲基)二甲胺，为无色油；MS：539(M+H)+。
4)-将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(8-溴甲基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(7-溴甲基萘-1-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物与(RS)-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲醇反应，然后将BOC基团和二氧戊环基团同时裂解，得到(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[8-[(RS)-2，3-二羟基丙氧基甲基]萘-2-基甲氧基]哌啶与(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[7-[(RS)-2，3-二羟基丙氧基甲基]萘-1-基甲氧基]哌啶的混合物，为无色油；MS：586(M+H)+。
按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用相应的二-溴甲基萘将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例86(n)]烷基化，制备用作原料的萘甲基溴，只是使用4当量的二溴化物，并且用冰冷却的碳酸氢钠溶液小心地水解反应溶液：(a)用2，6-二溴甲基萘[J.Chem.Soc.(1961)，3741-3748]，制备(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(6-溴甲基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：675(M+H)+；
(b)用2，7-二溴甲基萘[J.Am.Chem.Soc.(1979)，101(15)，4259-4267]，制备(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(7-溴甲基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：675(M+H)+；
(c)用2，7-二溴甲基萘[Chem.Ber.91，1981，(1958)]，制备(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(8-溴甲基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯与(3RS，4SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(7-溴甲基萘-1-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为无色油；MS：675(M+H)+。
实施例107
按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过将(3RS，4SR)-4-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例57(c)]烷基化，合成相应的BOC衍生物，并且无需进一步纯化和定性，即按照与实施例22(l)所述类似的方法用在甲醇中的氯化氢将BOC基团裂解，制备下列化合物：
1)-用4-氟苄基溴进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(4-氟苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶盐酸
盐，为无色油；MS：500(M+H)+；
2)-用2-氯苄基溴进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(2-氯苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色油；MS：516(M)+；
3)-用2，3，4，5，6-五氟苄基溴进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(2，3，4，5，6-五氟苄氧基)丙氧基]苯基}哌啶，为无色油；MS：572(M+H)+；
4)-用4-溴苄基溴进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(4-溴苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：560(M)+；
5)-用3-溴苄基溴进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(3-溴苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：560(M+H)+；
6)-用4-碘苄基溴进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(4-碘苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：608(M+H)+；
7)-用2-三氟甲基苄基溴进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(2-三氟甲基苄氧基)丙氧基]苯基}哌啶盐酸盐，为无色油；MS：550(M+H)+；
8)-用3-三氟甲基苄基溴进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(3-三氟甲基苄氧基)丙氧基]苯基}哌啶盐酸盐，为无色油；MS：550(M+H)+；
9)-用4-三氟甲基苄基溴进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(4-三氟甲基苄氧基)丙氧基]苯基}哌啶盐酸盐，为无色油；MS：550(M+H)+；
10)-用2-氟苄基溴进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(2-氟苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色油；MS：500(M+H)+；
11)-用2-甲基苄基氯进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(2-甲基苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：496(M+H)+；
12)-用3，5-甲基苄基氯进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(3，5-甲基苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基隆)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：510(M+H)+；
13)-用3-甲氧基苄基氯进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(3-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：512(M+H)+；
14)-用4-异丙基苄基氯进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(4-异丙基苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：524(M+H)+；
15)-用2，4-二甲基苄基氯进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(2，4-二甲基苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：510(M+H)+；
16)-用4-甲基苄基溴进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(4-甲基苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：496(M+H)+；
17)-用4-叔丁基苄基溴进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(4-叔丁基苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：538(M+H)+；
18)-用2，3，5，6-四甲基苄基氯进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(2，3，4，5-四甲基苄氧基)丙氧基]苯基}哌啶盐酸盐，为无色油；MS：538(M+H)+；
19)-用3，5-二氯苄基氯进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(3，5-二氯苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：550(M+H)+；
20)-用2，4-二氯苄基氯进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(2，4-二氯苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：550(M+H)+；
21)-用2，6-二氯苄基氯进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(2，6-二氯苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：550(M+H)+；
22)-用2，5-二氯苄基氯进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(2，5-二氯苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：550(M+H)+；
23)-用2-氯-6-氟苄基氯进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(2-氯-6-氟苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：534(M+H)+；
24)-用2-碘苄基氯进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(2-碘苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：608(M+H)+；
25)-用2-溴苄基氯进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(2-溴苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：560(M+H)+；
26)-用4-氯苄基氯进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(4-氯苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：517(M+H)+；
27)-用4-甲硫基苄基氯[J.Org.Chem.(1988)，53(3)，561-569]进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(4-甲基硫烷基苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：528(M+H)+；
28)-用3-和4-乙烯基苄基氯的混合物进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(3-和4-乙烯基苄氧基)丙氧基]苯基}哌啶盐酸盐的混合物，为无色油；MS：508(M+H)+；
29)-用4-甲氧基苄基氯进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(4-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：512(M+H)+；
30)-用2，4-二甲氧基苄基氯进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(2，4-二甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：542(M+H)+；
31)-用3，4，5-三甲氧基苄基氯进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(3，4，5-三甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基}哌啶盐酸盐，为无色油；MS：572(M+H)+；
32)-用5-氯甲基苯并[1.3]间二氧杂环戊烯进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：  526(M+H)+；
33)-用3-氯-4-甲氧基苄基氯进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(3-氯-4-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：546(M+H)+；
34)-用3-甲基苄基溴进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(3-甲基苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：496(M+H)+；
35)-用3-氟苄基氯进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(3-氟苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：500(M+H)+；
36)-用2-甲氧基苄基氯进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色油；MS：512(M+H)+；
37)-用2，5-二甲基苄基氯进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(2，5-二甲基苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：510(M+H)+；
38)-用4-乙基苄基氯进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(4-乙基苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：510(M+H)+；
实施例108
按照与实施例44(e)所述类似的方法，通过将(3RS，4SR)-4-{4-[3-(2-羟基苄氧基)丙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，合成相应的BOC衍生物，并且无需进一步纯化和定性，即按照与实施例10(b)所述类似的方法用在二氯甲烷中的溴化锌将BOC基团裂解，制备下列化合物：
1)-用1-溴丙烷进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(2-丙氧基苄氧基)丙氧基]苯基}哌啶氢溴酸盐，为无色油；MS：540(M+H)+；
2)-用1-溴丁烷进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(2-丁氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶氢溴酸盐，为无色油；MS：554(M+H)+；
3)-用溴甲基环丙烷进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(2-环丙基甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶氢溴酸盐，为无色油；MS：552(M+H)+；
4)-用碘乙烷进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(2-乙氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶氢溴酸盐，为无色油；MS：526(M+H)+；
5)-用溴甲基环丁烷进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(2-环丁基甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶氢溴酸盐，为无色油；MS：566(M+H)+；
6)-用异丁基溴进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(2-异丁氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶氢溴酸盐，为无色油；MS：554(M+H)+；
7)-用苄基溴进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(2-苄氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶氢溴酸盐，为无色油；MS：588(M+H)+；
8)-用4-溴-1-丁烯进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(2-丁-3-烯氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶氢溴酸盐，为无色油；MS：552(M+H)+；
9)-用烯丙基溴进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(2-烯丙氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶氢溴酸盐，为无色油；MS：538(M+H)+；
10)-用溴代环丙烷进行烷基化反应，并裂解BOC基团，得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(2-环丙氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶氢溴酸盐，为无色油；MS：538(M+H)+。
如下制备用作原料的(3RS，4SR)-4-{4-[3-(2-羟基苄氧基)丙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：
(a)按照与实施例1(g)所述类似的方法，用1-氯甲基-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苯[实施例17(c)]将(3RS，4SR)-4-[4-(3-羟基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例57(c)]烷基化，制备(3RS，4SR)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-(4-{3-[2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苄氧基]丙氧基}苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：746(M+NH4)+。
(b)在氩气氛下，将50毫克(0.069毫摩尔)3-(萘-2-基甲氧基)-4-(4-{3-[2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苄氧基]丙氧基}苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在0.5毫升甲醇中的溶液冷却至0℃，用69微升(0.138毫摩尔)2N氯化氢的甲醇溶液处理。然后，将该混合物放置温热至室温，并搅拌1小时。为了进行处理，用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物(用5体积％饱和氨萃取)处理，减压蒸发至干。残余物经硅胶层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的3∶1混合物作洗脱剂。得到33.1毫克(理论值的81％)(3RS，4SR)-4-{4-[3-(2-羟基苄氧基)丙氧基]苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：598(M+H)+。
实施例109
按照与实施例22(l)所述类似的方法，通过用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，或者按照与实施例10(b)所述类似的方法，通过用在二氯甲烷中的溴化锌裂解BOC基团，制备下列化合物：
1)-采用在甲醇中的氯化氢，由(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(萘-2-基甲氧基)哌啶盐酸盐，为无色固体；MS：638(M+H)+；
2)-采用在甲醇中的氯化氢，由(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-羟基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-5-醇，为无色油；MS：498(M+H)+；
3)-采用在二氯甲烷中的溴化锌，由(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色蜡；MS：758(M+H)+；
4)-采用在二氯甲烷中的溴化锌，由(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-5-醇，为无色油；MS：558(M+H)+；
5)-采用在甲醇中的氯化氢，由(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(2，4-二氯苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(2，4-二氯苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色固体；MS：676(M+H)+；
6)-采用在甲醇中的氯化氢，由(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2，4-二氯苄氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2，4-二氯苄氧基)哌啶-5-醇盐酸盐，为无色油；MS：516(M+H)+；
7)-采用在甲醇中的氯化氢，由(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(2，5-二氟苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(2，5-二氟苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：610(M+H)+；
8)-采用在甲醇中的氯化氢，由(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2，5-二氟苄氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2，5-二氟苄氧基)哌啶-5-醇盐酸盐，为无色油；MS：484(M+H)+；
9)-采用在甲醇中的氯化氢，由(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-羧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-羧基苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；Rf：0.63(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝95∶5，用5体积％饱和氨水溶液萃取)；
10)-采用在甲醇中的氯化氢，由(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-羧基苄氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到4-{4-(3RS，4SR，5SR)-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-羟基哌啶-3基氧甲基}苯甲酸盐酸盐，为无色油；Rf：0.30(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝9∶1，用5体积％饱和氨水溶液萃取)；
11)-采用在甲醇中的氯化氢，由(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(2，4-二氟苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(2，4-二氟苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：610(M+H)+；
12)-采用在甲醇中的氯化氢，由(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2，4-二氟苄氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2，4-二氟苄氧基)哌啶-5-醇盐酸盐，为无色油；Rf：0.28(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝9∶1，用5体积％饱和氨水溶液萃取)；
13)-采用在甲醇中的氯化氢，由(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-氯苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-氯苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：606(M+H)+；
14)-采用在甲醇中的氯化氢，由(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-氯苄氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-氯苄氧基)哌啶-5-醇盐酸盐，为无色油；MS：482(M+H)+；
15)-采用在甲醇中的氯化氢，由(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(3，4-二氯苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(3，4-二氯苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色固体；MS：676(M+H)+；
16)-采用在甲醇中的氯化氢，由(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3，4-二氯苄氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3，4-二氯苄氧基)哌啶-5-醇盐酸盐，为无色固体；MS：516(M+H)+；
17)-采用在甲醇中的氯化氢，由(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(3，5-二氯苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(3，5-二氯苄氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：676(M+H)+；
18)-采用在甲醇中的氯化氢，由(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3，5-二氯苄氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3，5-二氯苄氧基)哌啶-5-醇盐酸盐，为无色油；MS：516(M+H)+；
19)-采用在甲醇中的氯化氢，由(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(3-氯-2-氟苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(3-氯-2-氟苄氧基)哌啶，为无色油；MS：642(M+H)+；
20)-采用在甲醇中的氯化氢，由(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3-氯-2-氟苄氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3-氯-2-氟苄氧基)哌啶-5-醇盐酸盐，为无色油；MS：500(M+H)+；
21)-采用在甲醇中的氯化氢，由(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(喹啉-7-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(喹啉-7-基甲氧基)哌啶盐酸盐，为无色油；MS：640(M+H)+；
22)-采用在甲醇中的氯化氢，由(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-羟基-3-(喹啉-7-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)哌啶-5-醇盐酸盐，为无色油；MS：499(M+H)+；
23)-采用在二氯甲烷中的溴化锌，由(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-乙基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-乙基苄氧基)哌啶，为无色油；MS：594(M+H)+；
24)-采用在二氯甲烷中的溴化锌，由(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-乙基苄氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-乙基苄氧基)哌啶-5-醇，为无色油；MS：476(M+H)+；
25)-采用在二氯甲烷中的溴化锌，由(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-乙烯基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-乙烯基苄氧基)哌啶，为无色油；MS：590(M+H)+；
26)-采用在二氯甲烷中的溴化锌，由(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-羟基-3-(4-乙烯基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-乙烯基苄氧基)哌啶-5-醇，为无色油；MS：474(M+H)+；
27)-采用在二氯甲烷中的溴化锌，由(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-甲氧基苄氧基)哌啶，为无色油；MS：598(M+H)+；
28)-采用在二氯甲烷中的溴化锌，由(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-羟基-3-(4-甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-甲氧基苄氧基)哌啶-5-醇，为无色油；MS：478(M+H)+；
29)-采用在二氯甲烷中的溴化锌，由(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(3，4，5-三甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(3，4，5-三甲氧基苄氧基)哌啶，为无色油；MS：718(M+H)+；
30)-采用在二氯甲烷中的溴化锌，由(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-羟基-3-(3，4，5-三甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3，4，5-三甲氧基苄氧基)哌啶-5-醇，为无色油；MS：538(M+H)+；
31)-采用在二氯甲烷中的溴化锌，由(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(3，5-二甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(3，5-二甲氧基苄氧基)哌啶，为无色油；MS：658(M+H)+；
32)-采用在二氯甲烷中的溴化锌，由(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3，5-二甲氧基苄氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3，5-二甲氧基苄氧基)哌啶-5-醇，为无色油；MS：508(M+H)+；
33)-采用在二氯甲烷中的溴化锌，由(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶，为无色油；MS：706(M+H)+；
34)-采用在二氯甲烷中的溴化锌，由(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-羟基-3-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶-5-醇，为无色油；MS：532(M+H)+；
35)-采用在二氯甲烷中的溴化锌，由(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-甲基硫烷基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-甲基硫烷基)哌啶，为无色油；MS：630(M+H)+；
36)-采用在二氯甲烷中的溴化锌，由(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-羟基-3-(4-甲基硫烷基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-甲基硫烷基苄氧基)哌啶-5-醇，为无色油；MS：494(M+H)+；
37)-采用在二氯甲烷中的溴化锌，由(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-异丙基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-异丙基苄氧基)哌啶，为无色油；MS：622(M+H)+；
38)-采用在二氯甲烷中的溴化锌，由(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-异丙基苄氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-异丙基苄氧基)哌啶-5-醇，为无色油；MS：490(M+H)+；
39)-采用在二氯甲烷中的溴化锌，由(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(3-氯-4-甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(3-氯-4-甲氧基苄氧基)哌啶，为无色油；MS：666(M+H)+；
40)-采用在二氯甲烷中的溴化锌，由(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3-氯-4-甲氧基苄氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3-氯-4-甲氧基苄氧基)哌啶-5-醇，为无色油；MS：512(M+H)+；
41)-采用在二氯甲烷中的溴化锌，由(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-甲氧基-3-甲基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-甲氧基-3-甲基苄氧基)哌啶，为无色油；MS：626(M+H)+；
42)-采用在二氯甲烷中的溴化锌，由(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-羟基-3-(4-甲氧基-3-甲基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-甲氧基-3-甲基苄氧基)哌啶-5-醇，为无色油；MS：492(M+H)+。
如下制备用作原料的BOC衍生物：
按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过用1当量的苄基卤将(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯烷基化，得到大约相同比例的未反应原料和相应的单和二烷基化BOC衍生物。随后经层析分离该混合物：
(a)用2-溴甲基萘进行烷基化反应，得到(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：739(M+H)+，和(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-羟基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：598(M+H)+，均为无色固体；
(b)用2-氯甲基-1，4-二甲氧基萘[J.Org.Chem.(1983)，48(19)，3265-3268]进行烷基化反应，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：876(M+H)+，为无色泡沫，和(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：659(M+H)+，为无色油；
(c)用2，4-二氯苄基氯进行烷基化反应，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(2，4-二氯苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，Rf：0.83(二氧化硅，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝8∶2)，和(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2，4-二氯苄氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，Rf：0.30(二氧化硅，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝8∶2)，均为无色油；
(d)用2，5-二氟苄基溴进行烷基化反应，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(2，5-二氟苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：727(M+NH4)+，和(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2，5-二氟苄氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，Rf：0.26(二氧化硅，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝8∶2)，均为无色油；
(e)用4-溴甲基苯甲酸甲酯进行烷基化反应，并在水处理时对甲酯进行皂化，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-羧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，Rf：0.18(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)，和(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-羧基苄氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，Rf：0.42(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)，均为无色油；
(f)用2，4-二氟苄基溴进行烷基化反应，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(2，4-二氟苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：727(M+NH4)+，和(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(2，4-二氟苄氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，Rf：0.24(二氧化硅，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝8∶2)，均为无色油；
(g)用4-氯苄基氯进行烷基化反应，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-氯苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：724(M+NH4)+，和(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-氯苄氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：582(M+H)+，均为无色油；
(h)用3，4-二氯苄基氯进行烷基化反应，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(3，4-二氯苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：793(M+NH4)+，和(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3，4-二氯苄氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，Rf：0.55(二氧化硅，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝8∶2)，均为无色油；
(i)用3，5-二氯苄基氯进行烷基化反应，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(3，5-二氯苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：793(M+NH4)+，和(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3，5-二氯苄氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：634(M+NH4)+，均为无色油；
(j)用3-氯-2-氟苄基溴进行烷基化反应，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(3-氯-2-氟苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：760(M+NH4)+，和(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3-氯-2-氟苄氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，Rf：0.54(二氧化硅，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝8∶2)，均为无色油；
(k)使用适当的更多的氢化钠，用7-溴甲基喹啉氢溴酸盐[J.Am.Chem.Soc.77，1054(1955)]进行烷基化反应，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(喹啉-7-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：740(M+H)+，和(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-羟基-3-(喹啉-7-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：599(M+H)+，Rf：0.35(二氧化硅，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝2∶3)，均为无色油；
(l)用4-乙基苄基氯进行烷基化反应，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-乙基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：711(M+NH4)+，和(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-乙基苄氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，Rf：0.30(二氧化硅，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝8∶2)，均为无色油；
(m)用4-乙烯基苄基氯进行烷基化反应，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-乙烯基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：707(M+NH4)+，和(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-羟基-3-(4-乙烯基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，Rf：0.30(二氧化硅，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝8∶2)，均为无色油；
(n)用4-甲氧基苄基氯进行烷基化反应，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：715(M+NH4)+，和(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-羟基-3-(4-甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：595(M+NH4)+，均为无色油；
(o)用3，4，5-三甲氧基苄基氯进行烷基化反应，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(3，4，5-三甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：835(M+NH4)+，和(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-羟基-3-(3，4，5-三甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：655(M+NH4)+，均为无色油；
(p)用3，5-二甲氧基苄基氯进行烷基化反应，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(3，5-二甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：775(M+NH4)+，和(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(3，5-二甲氧基苄氧基)-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：625(M+NH4)+，均为无色油；
(q)用4-三氟甲氧基苄基溴进行烷基化反应，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：823(M+NH4)+，和(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-羟基-3-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，Rf：0.32(二氧化硅，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝8∶2)，均为无色油；
(r)用4-甲硫基苄基氯[J.Org.Chem.(1988)，53(3)，561-569]进行烷基化反应，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-甲基硫烷基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：747(M+NH4)+，和(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-羟基-3-(4-甲基硫烷基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：611(M+NH4)+，均为无色油；
(s)用4-异丙基苄基氯进行烷基化反应，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-异丙基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：739(M+NH4)+，和(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-羟基-3-(4-异丙基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：607(M+NH4)+，均为无色油；
(t)用3-氯-4-甲氧基苄基氯进行烷基化反应，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(3-氯-4-甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：784(M+NH4)+，和(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-羟基-3-(3-氯-4-甲氧基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：630(M+NH4)+，均为无色油；
(u)用4-甲氧基-3-甲基苄基氯进行烷基化反应，得到(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-甲氧基-3-甲基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：743(M+NH4)+，和(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-羟基-3-(4-甲氧基-3-甲基苄氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：609(M+NH4)+，均为无色油。
如下制备用作原料的(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：
(α)将50.0克(179毫摩尔)1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶[实施例44(b)]溶解在500毫升四氢呋喃中，在室温用36.3毫升(322毫摩尔)48％的氢溴酸水溶液处理，然后在旋转蒸发器中将反应混合物浓缩。所得残余物用500毫升甲苯悬浮两次并再次浓缩，然后将其溶解在1500毫升二噁烷和1200毫升水中，用51.6克(501毫摩尔)溴化钠和9.3毫升(181毫摩尔)溴处理，并在室温搅拌2小时。将所得橙色溶液冷却至0℃，并在5-10℃用1240毫升2N氢氧化钠处理，在室温再搅拌2小时。之后，用2升乙酸乙酯萃取反应混合物3次，合并的有机相用水洗涤两次，用硫酸镁干燥，并在最高40℃下于旋转蒸发器中蒸发。得到53.64克(约为理论值的100％)(1RS，6RS)-3-苄基-6-(4-甲氧基苯基)-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷，为棕色固体；MS：295(M)+。
(β)将53.44克(179毫摩尔)(1RS，6RS)-3-苄基-6-(4-甲氧基苯基)-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷悬浮在980毫升乙醚中，在氩气氛下将该悬浮液。滴加至226毫升1.6M甲基锂的乙醚溶液(362毫摩尔)中，并释放出湿气。然后，将反应混合物加热回流1小时。冷却至室温后，将其倒入1.5升饱和碳酸氢钠溶液中，并用1.5升乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并在最高40℃下于旋转蒸发器中蒸发。得到52.8克(约为理论值的100％)(RS)-1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-3-醇，为棕色油；MS：296(M+H)+。
(γ)将52.6克(178毫摩尔)(RS)-1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-3-醇溶解在300毫升N，N-二甲基甲酰胺中，用25克(约600毫摩尔)氢化钠在精制油中的分散体(55-65％)分批处理，并在50℃和氩气氛下加热反应混合物1小时。冷却至5℃后，反应混合物缓慢地用23毫升(285毫摩尔)碘乙烷处理，不加冷却搅拌1小时。之后，将反应混合物倒入2升冰水中，用1升乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并在最高40℃下于旋转蒸发器中蒸发。所得残余物经硅胶层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(5∶1)作洗脱剂。得到42.51克(理论值的74％)(RS)-1-苄基-3-乙氧基-4-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，为橙色油；MS：324(M)+。
(δ)将42.3克(131毫摩尔)(RS)-1-苄基-3-乙氧基-4-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶溶解在500毫升1，2-二甲氧基乙烷中，用7.45克(196毫摩尔)硼氢化钠处理，并在冷却至最高28℃的条件下，用44.3毫升(353毫摩尔)乙醚合三氟化硼在44.3毫升1，2-二甲氧基乙烷中的溶液处理，并在室温搅拌反应混合物2小时。然后，在冷却至最高35℃的条件下，滴加169毫升4.1N氢氧化钾溶液，之后滴加33.9毫升30％过氧化氢溶液，并将反应混合物加热回流3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入2升水中，用各1升二氯甲烷萃取两次。合并的二氯甲烷相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并在最高40℃下于旋转蒸发器中蒸发。所得残余物经硅胶层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(开始为4∶1，然后逐步增加乙酸乙酯的含量至1∶1)作洗脱剂。得到22.1克(理论值的49％)(3RS，4RS，5SR)-5-乙氧基-1-苄基-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶，为淡黄色油；MS：342(M+H)+。
(ε)将52.39克(153.4毫摩尔)(3RS，4RS，5SR)-5-乙氧基-1-苄基-3-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶溶解在525毫升二氯甲烷中，并在最高40℃用306毫升1M三溴化硼的二氯甲烷溶液处理，在室温搅拌反应混合物4小时。然后，将反应混合物冷却至5℃，滤出所形成的结晶。然后将这些结晶溶解在二氯甲烷/甲醇(8∶2，用5体积％的浓氨水萃取)中，并用同样的溶剂作洗脱剂进行硅胶层析纯化。得到34.18克(理论值的74％)(3R，4s，5S)-1-苄基-4-(4-羟基苯基)哌啶-3，5-二醇，为无色无定形固体；MS：300(M+H)+。
(ζ)将33.98克(1 13.5毫摩尔)(3R，4s，5S)-1-苄基-4-(4-羟基苯基)哌啶-3，5-二醇溶解在1.7升甲醇中，在室温和常压下，用5.1克Pd-C(10％)处理并彻底氢化。然后，将反应混合物经硅胶过滤，在水泵真空下浓缩。得到22.56克(理论值的95％)(3R，4s，5S)-4-(4-羟基苯基)哌啶-3，5-二醇，为无色无定形固体；MS：209(M)+。
(η)将22.36克(106毫摩尔)(3R，4s，5S)-4-(4-羟基苯基)哌啶-3，5-二醇溶解在559毫升二噁烷和186毫升水中，用18.85克(224毫摩尔)碳酸氢钠和25.65克(117.5毫摩尔)二碳酸二叔丁酯处理，并在室温搅拌2小时。之后，将反应混合物倒入1.5升冰水中，用1.5升乙酸乙酯萃取两次。合并的乙酸乙酯相用硫酸镁干燥，并在最高50℃下于旋转蒸发器中蒸发。所得残余物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作洗脱剂。得到15.79克(理论值的48％)(3R，4s，5S)-3，5-二羟基-4-(4-羟基苯基)吡啶-1-甲酸叔丁酯，为无色结晶；MS：310(M+H)+。
(θ)将15.59克(50.4毫摩尔)(3R，4s，5S)-3，5-二羟基-4-(4-羟基苯基)吡啶-1-甲酸叔丁酯溶解在510毫升甲乙酮中，用28克(201毫摩尔)碳酸钾处理，然后用34.7克(151毫摩尔)苄基3-溴丙基醚处理，将反应混合物加热回流24小时。冷却至室温后，将该混合物倒入800毫升冰水中，用500毫升乙酸乙酯萃取两次。合并的乙酸乙酯相用水洗涤，用硫酸镁干燥，并在最高40℃下于旋转蒸发器中蒸发。所得残余物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(7∶3)作洗脱剂。得到20.5克(理论值的89％)(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色无定形固体；MS：458(M+H)+。
实施例110
按照与实施例22(l)所述类似的方法，通过用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，或者按照与实施例10(b)所述类似的方法，通过用在二氯甲烷中的溴化锌裂解BOC基团，制备下列化合物：
1)-采用在二氯甲烷中的溴化锌，由(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-乙氧基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-乙氧基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色油；MS：526(M+H)+；
2)-采用在甲醇中的氯化氢，由(3RS，4RS，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到1-{2-[(3RS，4RS，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-5-基氧]乙基}-4-甲基哌嗪，为无色油；MS：624(M+H)+；
3)-采用在甲醇中的氯化氢，由(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-丙氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-丙氧基哌啶，为无色油；MS：540(M+H)+；
4)-采用在甲醇中的氯化氢，由(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-丁氧基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-丁氧基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色油；MS：554(M+H)+；
5)-采用在甲醇中的氯化氢，由(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-甲氧基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-甲氧基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，为无色油；MS：512(M+H)+；
6)-采用在甲醇中的氯化氢，由(3RS，4RS，5SR)-和(3SR，4SR，5RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-[2-[(RS)-四氢吡喃-2-基氧)乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，同时裂解四氢吡喃基团，得到2-[(3RS，4RS，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-5-基氧]乙醇，为无色油；MS：542(M+H)+；
7)-采用在甲醇中的氯化氢，由(3RS，4SR，5SR)-和(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-[3-[(RS)-四氢吡喃-2-基氧)丙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，同时裂解四氢吡喃基团，得到3-[(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-5-基氧]丙-1-醇，为无色油；MS：556(M+H)+；
8)-采用在甲醇中的氯化氢，由(3RS，4SR，5SR)-和(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-[4-[(RS)-四氢吡喃-2-基氧)丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，同时裂解四氢吡喃基团，得到4-[(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-5-基氧]丁-1-醇，为无色油；MS：570(M+H)+；
9)-采用在甲醇中的氯化氢，由(3RS，4RS，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到4-{2-[(3RS，4RS，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-5-基氧]乙基}吗啉，为无色油；MS：611(M+H)+；
10)-采用在甲醇中的氯化氢，由(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-(4-{3-[2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)苄氧基]丙氧基}苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例108(b)]，同时裂解2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基基团，得到2-(3-[4-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]苯氧基}丙氧基甲基)苯酚，为无色油；MS：579(M+H)+。
按照与实施例1(g)所述类似的方法，由(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-羟基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例109(a)]制备用作原料的BOC衍生物，只是反应温度为50℃，并且使用大过量的氢化钠和烷基化试剂：
(a)通过与溴乙烷进行烷基化反应，制备(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-乙氧基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：626(M+H)+；
(b)通过与1-(2-氯乙基)-4-甲基哌嗪[Austr.J.Chem.9(1956)，89]进行烷基化反应，制备(3RS，4RS，5SR)4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：724(M+H)+；
(c)通过与正丙基溴进行烷基化反应，制备(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-丙氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油；MS：640(M+H)+；
(d)通过与正丁基溴进行烷基化反应，制备(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-丁氧基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油；MS：654(M+H)+；
(e)通过与碘甲烷进行烷基化反应，制备(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-甲氧基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油；MS：612(M+H)+；
(f)通过与外消旋-2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃[J.Amer.Chem.Soc.70，4187(1948)]进行烷基化反应，制备(3RS，4RS，5SR)-和(3SR，4SR，5RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-[2-[(RS)-四氢吡喃-2-基氧)乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为无色油；MS：743(M+NH4)+。
(g)通过与外消旋-2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃[J.Chem.Soc.1955，1770]进行烷基化反应，制备(3RS，4SR，5SR)-和(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-[3-[(RS)-四氢吡喃-2-基氧)丙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为无色油；MS：740(M+H)+。
(h)通过与外消旋-2-(4-溴丁氧基)四氢吡喃[S.W.Baldwin等，J.Org.Chem.1985，50，4432-4439]进行烷基化反应，制备(3RS，4SR，5SR)-和(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-[4-[(RS)-四氢吡喃-2-基氧)丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为无色油；MS：771(M+H)+。
(i)通过与4-(2-氯乙基)吗啉进行烷基化反应，制备(3RS，4RS，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(2-吗啉-4-基乙氧基)-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：711(M+H)+。
实施例111
按照与实施例22(l)所述类似的方法，通过用在甲醇中的氯化氢裂解BOC基团，同时裂解四氢吡喃基团，或者按照与实施例10(b)所述类似的方法，通过用在二氯甲烷中的溴化锌裂解BOC基团，制备下列化合物：
1)-采用在二氯甲烷中的溴化锌，由(3RS，4SR，5RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-羟基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4SR，5RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-5-醇，为无色油；MS：499(M+H)+；
2)-采用在甲醇中的氯化氢，由(RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-3，6-二氢-2H-哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-1，2，3，6-四氢哌啶，为无色油；MS：480(M+H)+；
3)-采用在二氯甲烷中的溴化锌，由(3RS，4SR，5SR)-5-氨基-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，得到(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-5-基胺，为无色固体；MS：497(M+H)+；
4)-由(3RS，4RS，5SR)-和(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-5-[2-[(RS)-四氢吡喃-2-基氧)乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，得到2-[4-(3RS，4RS，5SR)-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)哌啶-5-基氧]乙醇，为无色油；MS：543(M+H)+；
5)-由(3RS，4SR，5SR)-和(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-5-[3-[(RS)-四氢吡喃-2-基氧)丙基氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，得到3-[4-(3RS，4SR，5SR)-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)哌啶-5-基氧]丙-1-醇，为无色油；MS：557(M+H)+；
6)-由(3RS，4SR，5SR)-和(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-5-[4-[(RS)-四氢吡喃-2-基氧)丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，得到4-[4-(3RS，4SR，5SR)-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)哌啶-5-基氧]丁-1-醇，为无色油；MS：571(M+H)+。
如下制备用作原料的BOC衍生物：
(a)在搅拌下，用274微升(7.11毫摩尔)无水甲酸和1.238克(7.11毫摩尔)偶氮二羧酸二乙酯在42.5毫升四氢呋喃中的溶液，处理850毫克(1.422毫摩尔)(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-羟基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例109(a)]和1.884克(7.11毫摩尔)三苯膦在170毫升无水四氢呋喃中的溶液。在室温搅拌反应混合物90小时。然后在40℃减压蒸发，残余物用42.5毫升甲醇和464毫克(7.11毫摩尔)氢氧化钾处理，并在室温搅拌3小时。之后，用500毫升去离子水处理该溶液，并用各200毫升二氯甲烷萃取该混合物4次。合并的有机相用硫酸钠干燥，在40℃减压蒸发，并在高真空下干燥残余物。白色结晶状残余物(4.2克)经硅胶层析纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的4∶1混合物作洗脱剂。得到560毫克(理论值的66％)(3RS，4SR，5RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-羟基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：598(M+H)+。
(b)在搅拌下，用160.2微升(1.031毫摩尔)偶氮二羧酸二乙酯处理560毫克(0.973毫摩尔)(3RS，4SR，5RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-羟基-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和273毫克(1.031毫摩尔)三苯膦在20毫升无水四氢呋喃中的溶液，10分钟后，用319.8微升(1.405毫摩尔)二苯基磷酰叠氮化物在2毫升四氢呋喃中的溶液处理。在室温搅拌该混合物72小时，然后在40℃减压蒸发，残余物在高真空下干燥。所得油状残余物经硅胶层析纯化，用正己烷和乙酸乙酯的4∶1混合物作洗脱剂。得到210毫克(理论值的36％)(3RS，4SR，5SR)-5-重氮基-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油[MS：623(M+H)+]。还得到180毫克(理论值的33.1％)另一种产物，即(RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-3，6-二氢-2H-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油；MS：580(M+H)+。
(c)在搅拌下，用溶解在0.36毫升无水四氢呋喃中的21毫克(0.0793毫摩尔)三苯膦，处理50毫克(0.0803毫摩尔)(RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-3，6-二氢-2H-哌啶-1-甲酸叔丁酯在0.36毫升无水四氢呋喃中的溶液。在室温搅拌该混合物4小时(约50％转化)，然后再用10.6毫克(0.040毫摩尔)三苯膦处理，最后在室温再搅拌24小时。然后用2微升(0.111毫摩尔)去离子水处理该混合物，并在室温搅拌1小时。之后在40℃将该混合物减压蒸发，将残余物溶解在乙醚中，再用水萃取。有机相用硫酸钠干燥，并蒸发滤液。所得无色油状残余物(110毫克)经硅胶层析纯化，用正己烷和乙酸乙酯的4∶1混合物作洗脱剂。得到30毫克(理论值的63％)(3RS，4SR，5SR)-5-氨基-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色固体；MS：597(M+H)+。
按照与实施例1(g)所述类似的方法，由(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-羟基-3-(喹啉-7-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备下列BOC衍生物，只是反应温度为50℃：
(d)通过与外消旋-2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃[J.Amer.Chem.Soc.70，4187(1948)]进行烷基化反应，制备(3RS，4RS，5SR)-和(3SR，4SR，5RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-5-[2-[(RS)-四氢吡喃-2-基氧)乙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为无色油；MS：727(M+H)+；
(e)通过与外消旋-2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃[J.Chem.Soc.1955，1770]进行烷基化反应，制备(3RS，4SR，5SR)-和(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-5-[3-[(RS)-四氢吡喃-2-基氧)丙氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为无色油；MS：741(M+H)+；
(f)通过与外消旋-2-(4-溴丁氧基)四氢吡喃[S.W.Baldwin等，J.Org.Chem.1985，50，4432-4439]进行烷基化反应，制备(3RS，4SR，5SR)-和(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-5-[4-[(RS)-四氢吡喃-2-基氧)丁氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，为无色油；MS：755(M+H)+。
实施例112
类似于实施例10(b)用溴化锌在二氯甲烷中裂解掉BOC基团制得以下化合物：
1)-从(3R，4s，5S)-3，5-二-(4-甲氧基-苄氧基)-4-{4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色油状(3R，4s，5S)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3，5-二-(萘-2-基甲氧基)-哌啶；MS：628(M+H)+；
2)-从(3RS，4SR，5SR)-5-羟基-3-(4-甲氧基-苄氧基)-4-{4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色油状(3RS，4SR，5SR)-3-(4-甲氧基-苄氧基)-4-{4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-5-醇；MS：508(M+H)+；
3)-从(3R，4s，5S)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3，5-二-(吡啶-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色油状(3R，4s，5S)-2-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基甲氧基]-吡啶；MS：570(M+H)+；
4)-从(3RS，4SR，5SR)-5-羟基-4-{4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基}-3-(吡啶-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色油状(3RS，4SR，5SR)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(吡啶-2-基甲氧基)-哌啶-5-醇；MS：479(M+H)+；
5)-从(3R，4s，5S)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3，5-二-(吡啶-3-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色油状(3R，4s，5S)-3-[5-(吡啶-3-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基甲氧基]-吡啶；MS：570(M+H)+；
6)-从(3RS，4SR，5SR)-5-羟基-4-{4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基}-3-(吡啶-3-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色油状(3RS，4SR，5SR)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(吡啶-3-基甲氧基)-哌啶-5-醇；MS：479(M+H)+；
7)-从(3R，4s，5S)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3，5-二-(吡啶-4-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色油状(3R，4s，5S)-4-[5-(吡啶-4-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基甲氧基]-吡啶；MS：570(M+H)+；
8)-从(3RS，4SR，5SR)-5-羟基-4-{4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基}-3-(吡啶-4-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色油状(3RS，4SR，5SR)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(吡啶-4-基甲氧基)-哌啶-5-醇；MS：479(M+H)+；
9)-从(3RS，4SR，5SR)-5-羟基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-[7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-萘-2-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色无定形固体状1-[2-[7-[(3RS，4SR，5SR)-5-羟基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧甲基]-萘-2-基氧基]-乙基]-4-甲基-哌嗪，MS：670(M+H)+；
10)-在二氯甲烷中，用溴化锌从(3R，4s，5s)-3，5-二-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得无色蜡状(3R，4s，5S)-3，5-二-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶；MS：788(M+H)+；
11)-在二氯甲烷中，用溴化锌从(3RS，4SR，5SR)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-5-羟基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得无色油状(3RS，4SR，5SR)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-5-醇；MS：588(M+H)+。
用作原料的BOC衍生物的制备如下：
(α)按照与实施例44(e)所述相似的方法，将(3R，4S，5S)-3，5-二羟基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例109(h)]用2-甲氧基苄基3-氯丙基醚[实施例120(g)]烷基化得到无色无定形固体状(3R，4s，5S)-3，5-二羟基-4-{4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：505(M+NH4)+；
(β)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3R，4s，5S)-3，5-二羟基-4-{4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯用1当量的苄基卤烷基化得到约等比例的未反应的原料和相应的单-和二烷基化的BOC衍生物。随后将该混合物进行层析分离：
(a)-用4-甲氧基-苄基氯烷基化，得到(3R，4S，5S)-3，5-二-(4-甲氧基-苄氧基)-4-{4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：746(M+NH4)+，和(3RS，4SR，5SR)-5-羟基-3-(4-甲氧基-苄氧基)-4-{4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：626(M+NH4)+，两种产物均为无色无定形固体；
(b)-用2-氯甲基-吡啶盐酸盐和相应的过量的碱烷基化，得到(3R，4s，5S)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3，5-二-(吡啶-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：670(M+H)+，和(3RS，4SR，5SR)-5-羟基-4-{4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基}-3-(吡啶-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：579(M+H)+，两种产物均为无色无定形固体；
(c)-用3-氯甲基-吡啶盐酸盐和相应的过量的碱烷基化，得到(3R，4s，5S)-4-[4-[3(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3，5-二-(吡啶-3-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：670(M+H)+，和(3RS，4SR，5SR)-5-羟基-4-{4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基}-3-(吡啶-3-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：579(M+H)+，两种产物均为无色无定形固体；
(d)-用4-氯甲基-吡啶盐酸盐和相应的过量的碱烷基化，得到(3R，4S，5S)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3，5-二-(吡啶-4-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：670(M+H)+，和(3RS，4SR，5SR)-5-羟基-4-{4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基}-3-(吡啶-4-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，MS：579(M+H)+，两种产物均为无色无定形固体；
(e)-将(3R，4s，5S)-3，5-二羟基-4-{4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例112(α)]用2-氯甲基-7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)-萘[实施例6(u)]烷基化得到淡黄色油状(3RS，4SR，5SR)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-[7-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲氧基)-萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：774(M+H)+。按照实施例95(b)所述类似的方法，进行反应，托去SEM-保护基，得到黄色油状(3RS，4SR，5SR)-5-羟基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(7-羟基-萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[MS：644(M+H)+]，按照实施例90(n)所述类似的方法与1-(2-氯乙基)4-甲基-哌嗪盐酸盐e(1∶2)[Chim.Ther.4，283(1969)]进行烷基化反应，得到浅棕色油状(3RS，4SR，5SR)-5-羟基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-[7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-萘-2-基甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：770(M+H)+；
(f)-将(3R，4s，5S)-3，5-二羟基-4-{4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例112(α)]用2-氯甲基-1，4-二甲氧基-萘[J.Org.Chem.(1983)，48(19)，3265-3268]烷基化得到无色泡沫状(3R，4s，5S)-3，5-二(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：906(M+H)+；和无色油状(3RS，4SR，5SR)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-5-羟基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：705(M+NH4)+。
实施例113
类似于实施例10(b)用溴化锌在二氯甲烷中裂解掉BOC基团制得以下化合物：
1)-从(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-5-羟基-3-(4-羟基-苄氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色油状(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(4-羟基-苄氧基)-哌啶-5-醇；MS：464(M+H)+；
2)-从(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3，5-二-(4-羟基-苄氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色油状4-[(3R，4s，5S)-5-(4-羟基-苄氧基)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-哌啶-3-基氧甲基]-苯酚；MS：570(M+H)+。
用作原料的BOC衍生物的制备如下：
(a)(α)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3，5-二羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例109(q)]用1-氯甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯进行烷基化得到(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-5-羟基-3-[4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苄氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，Rf：0.33(SiO2，正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)和(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3，5-二-[4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苄氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，Rf：0.64(SiO2，正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，两种产物均为无色无定形固体状。
(a)(β)将2.16g(3.113毫摩尔)(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-5-羟基-3-[4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苄氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的50毫升甲醇溶液用2.02毫升(4.046毫摩尔)无水2M氯化氢甲醇溶液处理并在室温下搅拌2小时。随后，将混合物用100毫升95∶5二氯甲烷和甲醇的混合物处理(用5体积％的饱和氨水萃取)并将该溶液用旋转蒸发仪于30℃下蒸发。然后将白色固体(2.17g)进行硅胶层析，用4∶1二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂。由此得到780毫克(45％理论产量)无色油状(3RS，4SR，5SR)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-5-羟基-3-(4-羟基-苄氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：581(M+NH4)+。
(b)将1.1g(1.18毫摩尔)(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3，5-二-[4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苄氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的20毫升甲醇溶液用1.30毫升(2.60毫摩尔)无水2M氯化氢甲醇溶液处理并在室温下搅拌70分钟。随后，将混合物用50毫升95∶5二氯甲烷和甲醇的混合物处理(用5体积％的饱和氨水萃取)并将该溶液用旋转蒸发仪于30℃下蒸发。然后将白色固体(920毫克)进行硅胶层析，用4∶1二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂。由此得到300毫克(38％理论产量)无色油状(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3，5-二-(4-羟基-苄氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；Rf：0.26(SiO2，正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
用作烷基化试剂的1-氯甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯的制备如下：按照与实施例5(a)-(c)类似的方法，通过引入SEM基团从4-羟基苯甲酸甲酯制得4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-苯甲酸甲酯。随后与氢化锂铝反应得到[4-(2-三甲基硅烷基乙氧基-甲氧基)-苯基]-甲醇，将其氯化得到无色油状1-氯甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯；MS：272(M)+。
实施例114
按照与实施例1(e)所述相似的方法，通过用氟化四丁基铵在四氢呋喃中裂解掉SEM基团得到如下化合物：
1)-从(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯，制得无色固体状(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶；MS：465(M)+。
2)-从(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-[8-(3-甲氧基-丙氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯，制得无色固体状(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-[8-(3-甲氧基-丙氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶；MS：424(M)+。
3)-从(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-[5-(3-甲氧基-丙氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯，制得无色固体状(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-[5-(3-甲氧基-丙氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶；MS：424(M)+。
4)-从(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-[7-(3-甲氧基-丙氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯，制得无色固体状(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-[7-(3-甲氧基-丙氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶；MS：424(M)+。
用作原料的SEM衍生物的制备如下：
a)-从(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-(4-羟基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸2-三甲基硅甲烷基乙酯[实施例5(g)]和4-(2-氯乙基)-吗啉盐酸盐，制得黄色油状(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯；MS：609(M)+。
b)-从(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-(8-羟基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯[实施例6(dd)]和1-氯-3-甲氧基丙烷，制得淡黄色油状(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-[8-(3-甲氧基-丙氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯；MS：568(M)+。
c)-从(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-(5-羟基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯[实施例6(I)]和1-氯-3-甲氧基丙烷，制得无色树脂状(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-[5-(3-甲氧基-丙氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯，该产物不经纯化和鉴定，直接用于下一步反应。
b)-从(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-(7-羟基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯[实施例6(x)]和1-氯-3-甲氧基丙烷，制得无色树脂状(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-[7-(3-甲氧基-丙氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯，该产物不经纯化和鉴定，直接用于下一步反应。
实施例115
按照与实施例5所述相似的方法制得(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-[4-[3-羟基-苄氧基]-萘-2-基甲氧基]-哌啶：
(a)按照与实施例5(a)-(d)所述相似的方法，首先通过引入SEM基团从3-羟基苯甲酸乙酯制得无色油状3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-苯甲酸乙酯；MS：238[M-(C2H4+CH2O)]+。随后还原得到无色油状[3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基-甲氧基)-苯基]-甲醇；MS：196[M-(C2H4+CH2O)]+，将其氯化得到无色油状1-氯甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯；MS：214，216[M-(C2H4+CH2O)]+。随后将(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-(4-羟基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸2-三甲基硅烷基乙酯[实施例5(g)]用1-氯甲基-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯烷基化得到淡黄色油状(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-[4-[3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苄氧基]-萘-2-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯；MS：749(M+NH4)+。
(b)按照与实施例1(e)所述相似方法，通过用氟化四丁基铵在四氢呋喃中，从(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-[4-[3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苄氧基]-萘-2-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸2-三甲基硅烷基乙酯裂解掉氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯制得淡黄色油状(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-[4-[3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苄氧基]-萘-2-基甲氧基]-哌啶；MS：588(M+H)+，将其按照与实施例5(g)所述相似的方法用2N氯化氢的甲醇溶液裂解掉SEM基团制得无色固体状(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-[4-[3-羟基-苄氧基]-萘-2-基甲氧基]-哌啶；MS：458(M+H)+。
实施例116
按照与实施例10(b)所述相似的方法，通过用溴化锌在二氯甲烷中裂解掉BOC基团制得如下化合物：
-在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得无色固体状(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-苯基]-哌啶；MS：490(M+H)+。
用作原料的BOC衍生物的制备如下：
(a)按照与实施例38所述相似的方法，将(3RS，4RS)-4-[4-(2-羧基-乙基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例86(II)]与苯甲酰肼在EDC的存在下缩合得到无色树脂状(3RS，4RS)-4-[4-[3-(N’-苯甲酰基-肼基)-3-氧代-丙基]-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：608(M+H)+。
(b)将106毫克(0.174毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-[3-(N’-苯甲酰基-肼基)-3-氧代-丙基]-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的1.5毫升六甲基二硅氮烷溶液用39微升(0.039毫摩尔)1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液处理并加热回流20小时。为了处理，将溶液混合物用50毫升1∶1二氯甲烷和水的混合物处理，随后分出有机相并将水相用二氯甲烷反萃取两次，每次25毫升。将合并的有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。将粗产物通过闪式硅胶层析纯化，用7∶3己烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。由此得到70毫克(68％理论产量)无色固体状(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[2-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：590(M+H)+。
实施例117
按照与实施例22(1)所述相似的方法，通过用氯化氢的甲醇溶液裂解掉BOC基团制得如下化合物：
-从(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色无定形固体状(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶；MS：467(M+H)+。
用作原料的BOC衍生物的制备如下：
按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-4-[4-(3-羟基-丙基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例24(t)]用溴苄烷基化得到无色无定形固体状(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，该产物不经纯化和鉴定，直接用于下一步反应。
实施例118
似于实施例22(1)用氯化氢的甲醇溶液裂解掉BOC基团制得如下化合物：
(1)-从(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯氧基-乙氧基甲基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得淡黄色油状(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯氧基-乙氧基甲基)-苯基]-哌啶；MS：468(M+H)+；
(2)-从(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯氧基-丙氧基甲基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色泡沫状(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯氧基-丙氧基甲基)-苯基]-哌啶；MS：482(M+H)+；
(3)-从(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基甲基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得淡黄色油状(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基甲基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶；MS：496(M+H)+；
(4)-从(3RS，4RS)-4-[4-[3-(4-氟-苯氧基)-丙氧基甲基]-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得淡黄色油状(3RS，4RS)-4-[4-[3-(4-氟-苯氧基)-丙氧基甲基]-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶；MS：500(M+H)+；
用作原料的BOC衍生物通过将(3RS，4RS)-4-(4-羟甲基-苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例22(j)]按照与实施例1(g)所述相似的方法烷基化进行制备：
(a)-用β-溴苯乙醚(b-bromophenetol)烷基化，制得无色树脂状(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯氧基-乙氧基甲基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，该产物不经鉴定直接用于下一步反应；
(b)-用3-苯氧基丙基溴烷基化，制得无色油状(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯氧基-丙氧基甲基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：582(M+H)+；
(c)-用苄基3-溴丙基醚烷基化，制得无色树脂状(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基甲基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：596(M+H)+；
(d)-用1-(3-氯丙氧基)-4-氟-苯烷基化，制得无色树脂状(3RS，4RS)-4-[4-[3-(4-氟-苯氧基)-丙氧基甲基]-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：600(M+H)+。
实施例119
类似于实施例22(l)用氯化氢的甲醇溶液或类似于实施例10(b)用溴化锌在二氯甲烷中裂解掉BOC基团制得如下化合物：
(1)-用氯化氢的甲醇溶液，从(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(8-羟基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得无色固体状(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(8-羟基-萘-2-基甲氧基)-哌啶；MS：498(M+H)+；
(2)-用氯化氢的甲醇溶液，从(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-[8-(3-甲氧基-乙氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得淡黄色油状(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-[8-(3-甲氧基-乙氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶；MS：556(M+H)+；
(3)-用氯化氢的甲醇溶液，从(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-[8-(3-甲氧基-丙氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得淡黄色油状(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-[8-(3-甲氧基-丙氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶；MS：570(M+H)+；
(4)-用氯化氢的甲醇溶液，从(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(8-甲氧基羰基甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得无色固体状(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(8-甲氧基羰基甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶；MS：570(M+H)+；
(5)-在二氯甲烷中，用溴化锌从(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(8-氨基甲酰基甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得无色泡沫状(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(8-氨基甲酰基甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶；MS：555(M+H)+；
用作原料的BOC衍生物通过将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(8-羟基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照与实施例1和5所述相似的方法烷基化进行制备：
(a)-用2-甲氧基乙基溴烷基化，制得无色树脂状(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-[8-(3-甲氧基-乙氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，该产物不经鉴定直接用于下一步反应；
(b)-用1-氯-3-甲氧基丙烷烷基化，制得淡黄色树脂状(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-[8-(3-甲氧基-丙氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，该产物不经鉴定直接用于下一步反应；
(c)-用溴乙酸甲酯烷基化，制得无色固体状(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(8-甲氧基羰基甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：670(M+H)+；
(d)-用碘代乙酰胺烷基化，制得淡黄色树脂状(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(8-氨基甲酰基甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，该产物不经鉴定直接用于下一步反应；
用作原料的(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(8-羟基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯按照实施例1、5和6所述制备如下：
(a)将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例86(n)]用2-氯甲基-8-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基-甲氧基)-萘[实施例6(aa)]烷基化得到淡黄色油状(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-[8-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：728(M+H)+。
(b)将552毫克(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-[8-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的4毫升甲醇溶液用4毫升2N氯化氢的甲醇溶液处理并在室温下搅拌45分钟。为了处理，将混合物在50毫升乙酸乙酯和50毫升5％碳酸氢钠水溶液之间进行分配，然后将有机相分离。将水相用乙酸乙酯萃取3次，每次25毫升。将合并的乙酸乙酯相用硫酸镁干燥并减压蒸除溶剂。将粗产物(538毫克)通过硅胶层析纯化，用1∶2乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱剂。由此得到348毫克(77％理论产量)无色泡沫状(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(8-羟基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：598(M+H)+。
实施例120
类似于实施例22(1)用氯化氢的甲醇溶液裂解掉BOC基团制得如下化合物：
(1)-从(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色油状(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-哌啶；MS：483(M+H)+；
(2)-从(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得淡黄色树脂状(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基甲氧基)-哌啶；MS：487(M+H)+；
(3)-从碘化(3RS，4RS)-7-[4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-1-叔丁氧羰基-哌啶-3-基氧甲基]-1-甲基-喹啉鎓盐，制得无色固体状氯化(3RS，4RS)-7-[4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-哌啶-3-基氧甲基]-1-甲基-喹啉鎓盐；MS：497(M+H)+；
(4)-从(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得淡黄色油状(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基甲氧基)-哌啶；MS：501(M+H)+；
(5)-从(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(异喹啉-6-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得淡黄色树脂状(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(异喹啉-6-基甲氧基)-哌啶；MS：483(M+H)+；
(6)-从(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得淡黄色油状(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基甲氧基)-哌啶；MS：501(M+H)+；
(7)-从(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得淡黄色树脂状(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-哌啶；MS：513(M+H)+；
(8)-用氯化氢的甲醇溶液，从(3RS，4RS)-3-(1H-苯并咪唑-5-基甲氧基)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得无色树脂状(3RS，4RS)-3-(1H-苯并咪唑-5-基甲氧基)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-哌啶；MS：472(M+H)+；
(9)-用氯化氢的甲醇溶液，从(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(1-羟基-喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得无色固体状(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(1-羟基-喹啉-7-基甲氧基)-哌啶；MS：529(M+H)+；
(10)-在二氯甲烷中，用溴化锌从(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(2-氧-1，2-二氢-喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得无色固体状(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(2-氧-1，2-二氢-喹啉-7-基甲氧基)-哌啶；MS：529(M+H)+；
(11)-用氯化氢的甲醇溶液，从(3RS，4RS)-3-(异喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得淡黄色油状(3RS，4RS)-3-(异喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶；MS：513(M+H)+；
(12)-用氯化氢的甲醇溶液，从(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得淡黄色糖浆状(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基甲氧基)-哌啶；MS：517(M+H)+；
(13)-在二氯甲烷中，用溴化锌从(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(喹喔啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得黄色油状(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(喹喔啉-7-基甲氧基)-哌啶；MS：514(M+H)+。
按照与实施例1和5所述相似的方法制备用作原料的BOC衍生物：
(a)-类似于实施例1(g)将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例86(n)]用7-溴甲基-喹啉氢溴酸盐[J.Am.Chem.Soc.77，1054(1955)]烷基化，得到无色油状(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：583(M+H)+。
(b)-将116毫克(0.20毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的1.5毫升甲醇溶液用24毫克(0.1毫摩尔)氯化镍六水合(II)和30毫克(0.8毫摩尔)硼氢化钠处理。将深色悬浮液在0℃搅拌1小时，然后在室温下继续搅拌1小时。为了处理，将混合物在20毫升乙醚和5毫升饱和氯化铵水溶液之间进行分配并分出有机相。将水相用乙醚萃取3次，每次20毫升。将合并的乙醚相用硫酸镁干燥并减压蒸除溶剂。将粗产物(150毫克)通过硅胶层析纯化，用1∶1乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱剂。由此得到70毫克(60％理论产量)淡黄色树脂状(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：587(M+H)+。
(c)-将146毫克(0.25毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的0.5毫升无水氯仿溶液用40微升(0.6毫摩尔)碘甲烷处理并加热回流3小时。随后，再次加入40微升碘甲烷并将混合物在回流温度下加热过夜。减压蒸除溶剂得到碘化(3RS，4RS)-7-[4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-1-叔丁氧羰基-哌啶-3-基氧甲基]-1-甲基-喹啉鎓盐粗品，该产物不经鉴定直接用于下一步反应。
(d)-0℃下，将91毫克(0.125毫摩尔)碘化(3RS，4RS)-7-[4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-1-叔丁氧羰基-哌啶-3-基氧甲基]-1-甲基-喹啉鎓粗品的1毫升甲醇溶液用47毫克(0.125毫摩尔)硼氢化钠处理，然后升至室温并在室温下搅拌2小时。为了处理，将混合物在50毫升乙酸乙酯和50毫升5％碳酸氢钠水溶液之间进行分配，然后分出有机相。将水相用乙酸乙酯萃取3次，每次25毫升。将合并的乙酸乙酯相用硫酸镁干燥并减压蒸除溶剂。将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(1-甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯粗品不经鉴定直接用于下一步反应。
(e)-类似于实施例1(g)将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例86(n)]用6-溴甲基-异喹啉氢溴酸盐(实施例4)烷基化，得到无色油状(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(异喹啉-6-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：583(M+H)+。
(f)-按照与上述相似的方法，将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(异喹啉-6-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯用碘甲烷的氯仿溶液烷基化并随后用硼氢化钠的甲醇溶液还原得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，该产物不经进一步的鉴定，直接以粗产物的形式用于下一步反应。
(g)(α)将5.2g(17.7毫摩尔)(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例46(b)]和3.37毫升(3.8g，17.7毫摩尔)2-甲氧基苄基3-氯丙基醚的18毫升无水DMF溶液用3.7g(26.9毫摩尔)无水碳酸钾处理并在120℃搅拌60小时。为了处理，将反应混合物在250毫升水和250毫升乙酸乙酯之间进行分配。分出有机相，将水相用乙酸乙酯萃取3次，每次100毫升。将合并的有机相用水洗涤2次，每次100毫升，然后减压蒸除溶剂。将粗产物用乙醚处理进行结晶。由此得到7.3g(88％理论产量)无色固体状(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：472(M+H)+。
(β)随后类似于实施例1(g)将(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯用7-溴甲基-喹啉氢溴酸盐[J.Am.Chem.Soc.77，1054(1955)]烷基化，得到淡黄色树脂状(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：613(M+H)+。
用作烷基化试剂的2-甲氧基苄基3-氯丙基醚的制备如下：
10℃下，于2.5小时内向24.6g(0.157毫摩尔)2-甲氧基苄基氯和26毫升(29.4g，0.311毫摩尔)3-氯-1-丙醇的150毫升无水DMF溶液中分批加入8.4g(0.196毫摩尔)氢化钠分散体(55％精制油分散体)并在室温下搅拌1小时。随后，在室温下再次加入1.0g(0.023毫摩尔)氢化钠分散体并将混合物继续搅拌3小时。为了处理，将反应混合物在500毫升水和500毫升乙酸乙酯之间进行分配并分出有机相。将水相用乙酸乙酯萃取4次，每次250毫升。将合并的有机相用水洗涤2次，每次250毫升，然后减压蒸除溶剂。将粗产物(44g)通过硅胶层析纯化，用1∶2二氯甲烷和己烷的混合物作为洗脱剂。由此得到25.0g(74％理论产量)无色油状2-甲氧基苄基3-氯丙基醚；MS：214，216(M)+；
(h)(α)将2.15g(14.50毫摩尔)(1H-苯并咪唑-5-基)-甲醇(DE 2813523)在55毫升无水DMF的溶液用4.01g无水碳酸钾处理并滴加3.15毫升(2.96g，16.02毫摩尔)SEM氯化物。室温下3小时后，将反应混合物过滤并在高真空下蒸除大部分DMF。为了处理，将残余物在60毫升乙酸乙酯和60毫升水之间进行分配，然后分出有机相。将水相用乙酸乙酯萃取2次，每次60毫升。将合并的有机相用硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。将粗产物(4.57g)通过硅胶层析纯化，用二氯甲烷、甲醇和28％氨水的14∶1∶0.1混合物作为洗脱剂。由此得到1.26g(31％理论产量)橙色油状1∶2或2∶1的[3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-苯并咪唑-5-基]-甲醇和[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲醇的混合物；MS：278(M)+。
(β)按照与实施例5(c)所述相似的方法，将1∶2或2∶1的[3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3H-苯并咪唑-5-基]-甲醇和[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲醇的混合物氯化，得到淡黄色油状1∶2或2∶1的6-氯-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑和5-氯-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑的混合物；MS：296，298(M)+。
(γ)将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例86(n)]用1∶2或2∶1的6-氯-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑和5-氯-甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑的混合物烷基化得到黄色油状2∶1或1∶2的(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-[3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物；MS：702(M+H)+。
(δ)将328毫克(0.467毫摩尔)2∶1或1∶2的(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-[3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-苯并咪唑-5-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物在14毫升无水四氢呋喃的溶液用3.5毫升1.1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液处理在回流温度加热2小时。为了处理，将反应混合物在50毫升乙酸乙酯和50毫升碳酸氢钠溶液(5％)之间进行分配，然后分出有机相。将水相用乙酸乙酯萃取2次，每次50毫升。将合并的有机相用水洗涤，每次25毫升，硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂。将粗产物(280毫克)通过硅胶层析纯化，用二氯甲烷、甲醇和28％氨水的14∶1∶0.1混合物作为洗脱剂。由此得到176毫克(66％理论产量)黄色油状3RS，4RS)-3-(1H-苯并咪唑-5-基甲氧基)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：572(M+H)+。
(i)0℃下，将240毫克(约0.82毫摩尔)60-70％3-氯过苯甲酸在15毫升氯仿的溶液滴加到459毫克(0.75毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯在30毫升氯仿中溶液。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时，然后，为了处理，将反应混合物在50毫升氯仿和50毫升10％碳酸钾溶液之间进行分配。分出有机相，将水相用氯仿萃取3次，每次25毫升。将合并的有机相用水洗涤2次，每次25毫升，用硫酸镁干燥并随后减压蒸除溶剂。将粗产物通过硅胶层析进行纯化，用二氯甲烷和甲醇的19∶1混合物作为洗脱剂。由此得到450毫克(96％理论产量)淡黄色树脂状(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(1-羟基-喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：629(M+H)+；
(j)  将50毫克(0.080毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(1-羟基-喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯在0.5毫升氯仿的溶液用17毫克(0.088毫摩尔)甲苯磺酰氯和0.5毫升10％碳酸钾溶液处理并在室温下剧烈搅拌3小时。为了处理，将反应混合物在20毫升乙酸乙酯和20毫升水之间进行分配，然后分出有机相，将水相用乙酸乙酯萃取3次，每次20毫升。将合并的有机相用水洗涤2次，每次25毫升，用硫酸镁干燥并随后减压蒸除溶剂。将粗产物(60毫克)通过硅胶层析进行纯化，用乙酸乙酯和己烷的2∶1混合物作为洗脱剂。由此得到37毫克(74％理论产量)无色固体状(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(2-氧-1，2-二-氢-喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，该产物不经鉴定直接用于下一步反应。
(k)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例120(g)(a)]用7-溴甲基-异喹啉(WO 9319059)烷基化得到淡黄色树脂状(3RS，4RS)-3-(异喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：613(M+H)+。
(l)按照与实施例120(b)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例120(g)(β)]用氯化镍六水合(II)和硼氢化钠还原得到淡黄色糖浆状(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，该产物不经纯化和鉴定，直接用于下一步反应。
(m)类似于实施例1(g)，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例120(g)(α)]用6-溴甲基-喹喔啉[J.Heterocycl.Chem.，11，595(1974)]烷基化得到淡黄色油状(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(喹喔啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：614(M+H)+。
实施例121
通过裂解掉BOC基团制得如下化合物：
(1)-在二氯甲烷中，用溴化锌从(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-[(RS)-3-苄氧基-2-甲氧基-丙氧基]-苯基]-3-(1-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物制得黄色油状(3RS，4RS)-4-[4-[(RS)-和[(SR)-3-苄氧基-2-甲氧基-丙氧基)-苯基]-3-(1-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶的混合物；MS：542(M+H)+；
(2)-在二氯甲烷中，用三氟乙酸从(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-[(RS)-2-苄氧基-3-苯氧基-丙氧基]-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物制得白色固体状(3RS，4RS)-4-[4-[(RS)-和[(SR)-2-苄氧基-3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶三氟乙酸盐；MS：574(M+H)+；
(3)-在二氯甲烷中，用三氟乙酸从(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-[(RS)-2-羟基-3-(4-甲基-苯磺酰氨基)-丙氧基]-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物制得白色固体状N-[(RS)-和[(SR)-2-羟基-3-[(3RS，4RS)-4-[3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯氧基-丙氧基]-4-甲基-苯磺酰胺三氟乙酸盐；MS：561(M+H)+；
(4)-在二氯甲烷中，用三氟乙酸从(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-[(RS)-2-烯丙氧基-4-苯基-丁氧基]-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物制得白色固体状(3RS，4RS)-4-[4-[(RS)-和[(SR)-2-烯丙氧基-4-苯基-丁氧基]-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶三氟乙酸盐；MS：522(M+H)+；
用作原料的BOC衍生物的制备如下：
(a)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-3-羟基-4-[(RS)-4-环氧乙基甲氧基-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物[实施例86(d)]用1-甲氧基-2-溴甲基-萘[实施例7(f)]烷基化得到(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-3-(1-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[(RS)-4-环氧乙基甲氧基-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物。随后用苄醇钠在N，N-二甲基甲酰胺中将环氧乙烷开环得到(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-[(RS)-3-苄氧基-2-羟基-丙氧基]-苯基]-3-(1-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，将其类似于其实施例1(g)用碘甲烷烷基化得到无色油状(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-[(RS)-3-苄氧基-2-甲氧基-丙氧基]-苯基]-3-(1-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物；MS：628(M+H)+；
(b)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-[(RS)-2-羟基-3-苯氧基-丙氧基]-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物[实施例86(d)]用苄基溴烷基化得到固体状(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-[(RS)-2-苄氧基-3-苯氧基-丙氧基]-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物；MS：674(M+H)+；
(c)类似于实施例71(a)，将(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-3-羟基-4-[4-[(RS)-4-环氧乙基甲氧基-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物[实施例86(d)]用甲苯-4-磺酰胺的钾盐使环氧乙烷开环得到白色固体状(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-[(RS)-2-羟基-3-(4-甲基-苯磺酰氨基)-丙氧基]-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物；MS：661(M+H)+；
(d)将(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[(RS)-4-环氧乙基甲氧基-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物[实施例86(d)]用氯化苄基镁在四氢呋喃中使环氧乙烷开环得到(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-[(RS)-2-羟基-4-苯基-丁氧基]-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，将其类似于实施例1(g)用烯丙基溴烷基化得到无色油状(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-4-[4-[(RS)-2-烯丙氧基4-苯基-丁氧基]-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物；MS：621(M)+。实施例122
通过裂解掉BOC基团制得如下化合物：
(1)-在二氯甲烷中，用三氟乙酸从(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得无色固体状(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-哌啶三氟乙酸盐；MS：452(M+H)+；
(2)-在二氯甲烷中，用三氟乙酸从(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得无色固体状(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-哌啶三氟乙酸盐；MS：466(M+H)+；
(3)-在二氯甲烷中，用三氟乙酸从(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(5-苯基-戊氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得无色固体状(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(5-苯基-戊氧基)-苯基]-哌啶三氟乙酸盐；MS：480(M+H)+；
(4)-在二氯甲烷中，用溴化锌从(E)-(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得无色固体状(E)-(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-哌啶；MS：450(M+H)+；
(5)-在二氯甲烷中，用溴化锌从(E)-(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得米色固体状(E)-(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-哌啶；MS：510(M+H)+；
(6)-在二氯甲烷中，用溴化锌从(E)-(3RS，4RS)-3-(4-甲基硫烷基-苄氧基)-4-[4-(3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得黄色油状(E)-(3RS，4RS)-3-(4-甲基硫烷基-苄氧基)-4-[4-(3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-哌啶；MS：446(M+H)+；
(7)-在二氯甲烷中，用溴化锌从(E)-(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(4-苯基-丁-3-烯氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得米色固体状(E)-(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(4-苯基-丁-3-烯氧基)-苯基]-哌啶；MS：524(M+H)+；
(8)-在二氯甲烷中，用溴化锌从(3RS，4RS)-4-[4-(3-氰基-苄氧基)-苯基]-3-[1-(2-甲氧基-乙氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得淡黄色粘稠油状(3RS，4RS)-3-[4-[3-[1-(2-甲氧基-乙氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶-4-基]-苯氧基甲基]-苄腈；MS：523(M+H)+；
(9)-在二氯甲烷中，用溴化锌从(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得米色固体状(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-哌啶；MS：526(M+H)+。
用作原料的BOC衍生物的制备如下：
(a)按照与实施例44(e)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例46(b)]用1-溴-3-苯基-丙烷在碳酸钾的存在下烷基化得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其用类似于实施例1(g)的方法用2-溴甲基-萘烷基化得到无色固体状(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：551(M)+。
(b)按照与实施例44(e)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例46(b)]用4-苯基-丁醇甲磺酸酯(根据公知的方法制得)在碳酸钾的存在下烷基化得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其用类似于实施例1(g)的方法用2-溴甲基-萘烷基化得到无色油状(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：566(M+H)+。
(c)按照与实施例44(e)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例46(b)]用5-苯基-戊醇甲磺酸酯(根据公知的方法制得)在碳酸钾的存在下于DMF中烷基化得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(5-苯基-丙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其用类似于实施例1(g)的方法用2-溴甲基-萘烷基化得到无色固体状(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(5-苯基-戊氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：580(M+H)+。
(d)按照与实施例44(e)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例46(b)]用肉桂基溴在碳酸钾的存在下于丙酮中烷基化得到(E)-(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其用类似于实施例1(g)的方法用2-溴甲基-萘烷基化得到无色固体状(E)-(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：550(M+H)+；
(e)类似于实施例1(g)将(E)-(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯用2-氯甲基-1，4-二甲氧基-萘[J.Org.Chem.(1983)，48(19)，3265-3268]烷基化得到淡黄色固体状(E)-(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：610(M+H)+；
(f)类似于实施例1(g)将(E)-(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯用4-甲硫基-苄基氯[J.Org.Chem.(1988)，53(3)，561-569]烷基化得到淡黄色固体状(E)-(3RS，4RS)-3-(4-甲基硫烷基-苄氧基)-4-[4-(3-苯基-烯丙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：546(M+H)+；
(g)按照与实施例44(e)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例46(b)]用(E)-4-苯基-3-丁烯-1-醇甲磺酸酯烷基化得到(E)-(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(4-苯基-丁-3-烯氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其用类似于实施例1(g)的方法用2-氯甲基-1，4-二甲氧基-萘烷基化得到淡黄色粘稠油状(E)-(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(4-苯基-丁-3-烯氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：624(M+H)+；
用作原料的(E)-4-苯基-丁-3-烯基甲磺酸酯的制备如下：
(α)将3.24毫克(20毫摩尔)(E)-苯乙烯基乙酸在20毫升甲醇的溶液、2毫升原甲酸三甲酯和192毫克(2毫摩尔)甲磺酸一起在50℃及氩气下搅拌1小时。为了处理，将混合物用2毫摩尔甲醇钠中和并随后减压蒸除溶剂混合物。以定量收率得到无色液体状(E)-4-苯基-丁-3-烯酸甲酯；MS：176(M)+。
(β)按照与实施例5(b)所述相似的方法，将(E)-4-苯基-丁-3-烯酸甲酯用氢化锂铝在四氢呋喃中还原得到(E)-4-苯基-丁-3-烯-1-醇，将其按照与J.Chem.Soc.Perk.Trans.1(1988)，(6)，1517-1519中制备(Z)异构体所述相似的方法转变成(E)-4-苯基-丁-3-烯基甲磺酸酯。
(h)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-4-(4-烯丙氧基-苯基)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例86(b)]用2-氯甲基-1-(2-甲氧基-乙氧基)-萘烷基化得到(3RS，4RS)-4-(4-烯丙氧基-苯基)-3-[1-(2-甲氧基-乙氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其用类似于实施例152(e)的方法用二乙酸二-(三苯基膦)合钯(II)裂解掉烯丙基得到(3RS，4RS)-4-(4-羟基-苯基)-3-[1-(2-甲氧基-乙氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其用类似于实施例44(e)的方法用3-溴甲基-苄腈烷基化得到无色油状
(3RS，4RS)-4-[4-(3-氰基-苄氧基)-苯基]-3-[1-(2-甲氧基-乙氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得淡黄色粘稠油状(3RS，4RS)-4-[4-(3-氰基-苄氧基)-苯基]-3-[1-(2-甲氧基-乙氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶甲酸叔丁酯；MS：623(M+H)+。
用作烷基化试剂的原料2-氯甲基-1-(2-甲氧基-乙氧基)-萘的制备如下：
将1-羟基-萘-2-甲酸甲酯用类似于实施例1(g)的方法用2-溴乙基甲基醚烷基化得到1-(2-甲氧基-乙氧基)-萘-2-甲酸甲酯，随后用类似于实施例5(b)-(c)的方法首先将其转变成[1-(2-甲氧基-乙氧基)-萘-2-基]-甲醇，然后转变成2-氯甲基-1-(2-甲氧基-乙氧基)-萘，该产物为米色固体；MS：250(M)+。
(i)  按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例122(b)]用2-氯甲基-1，4-二甲氧基-萘[J.Org.Chem.(1983)，48(19)，3265-3268]烷基化得到无色粘稠油状(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：626(M+H)+。
实施例123
通过裂解BOC基团得到以下化合物：1)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶氢溴酸盐，米色固体；MS：542(M+H)+；2)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得{3RS，4RS}-3-{1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基}-4-[4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶，米色固体；MS：548(M+H)+；3)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-3-(4-甲基硫烷基-苄氧基)-4-[4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得(3RS，4RS)-3-(4-甲基硫烷基-苄氧基)-4-[4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶，淡黄色树脂；MS：484(M+H)+；4)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄基硫烷基-丙氧基)-苯基]-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄基硫烷基-丙氧基)-苯基]-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶，黄色固体；MS：558(M+H)+；5)在二氯甲烷中用三氟乙酸从(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄基硫烷基-丙氧基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄基硫烷基-丙氧基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶三氟乙酸盐，无色固体；MS：498(M+H)+；6)在二氯甲烷中用三氟乙酸从(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯乙氧基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯乙氧基-乙氧基)-苯基]-哌啶三氟乙酸盐，无色固体；MS：482(M+H)+；7)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-3-(4-甲基硫烷基-苄氧基)-4-[4-(2-苯乙氧基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得(3RS，4RS)-3-(4-甲基硫烷基-苄氧基)-4-[4-(2-苯乙氧基-乙氧基)-苯基]-哌啶氢溴酸盐，淡黄色固体；MS：478(M+H)+；8)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯乙氧基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯乙氧基-乙氧基)-苯基]-哌啶，无色固体；MS：542(M+H)+；9)在二氯甲烷中用三氟乙酸从(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[2-(嘧啶-2-氧基)-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得(3RS，4RS)-2-(2-[4-[3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯氧基]-乙氧基)-哌啶三氟乙酸盐，无色固体；MS：456(M+H)+；10)在二氯甲烷中用三氟乙酸从(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-哌啶三氟乙酸盐，无色固体；MS：468(M+H)+；11)在二氯甲烷中用三氟乙酸从(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(4-苯氧基-丁氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(4-苯氧基-丁氧基)-苯基]-哌啶三氟乙酸盐，无色固体；MS：482(M+H)+；12)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(4-苯氧基-丁氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(4-苯氧基-丁氧基)-苯基]-哌啶，无色固体；MS：542(M+H)+；13)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基硫烷基-丙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基硫烷基-丙氧基)-苯基]-哌啶，棕色固体；MS：544(M+H)+；14)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(4-苯氧基-丁-2-炔氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(4-苯氧基-丁-2-炔氧基)-苯基]-哌啶，棕色固体；MS：478(M+H)+；15)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(4-苯氧基-丁-2-炔氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(4-苯氧基-丁-2-炔氧基)-苯基]-哌啶，棕色固体；MS：538(M+H)+；16)在二氯甲烷中用溴化锌从(E)-(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(4-苯氧基-丁-2-烯氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得(E)-(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(4-苯氧基-丁-2-烯氧基)-苯基]-哌啶，无色固体；MS：480(M+H)+；17)在二氯甲烷中用溴化锌从(Z)-(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(4-苯氧基-丁-2-烯氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得(Z)-(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(4-苯氧基-丁-2-烯氧基)-苯基]-哌啶，浅黄色固体；MS：480(M+H)+；18)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-3-(4，8-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得(3RS，4RS)-3-(4，8-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶，米色固体；MS：548(M+H)+；19)在甲醇中用氯化氢从(3RS，4RS)-3-(7-羟基-萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得(3RS，4RS)-7-[4-[4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-3-氧基甲基]-萘-2-醇，无色固体；MS：504(M+H)+；20)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-3-[8-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙氧基)-萘-2-基甲氧基]-4-{4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得(3RS，4RS)-3-[8-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙氧基)-萘-2-基甲氧基]-4-[4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶，米色固体；MS：606(M+H)+；21)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-3-[7-[(RS)-2，3-二甲氧基-丙氧基]-萘-2-基甲氧基]-4-{4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物制得(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-3-[7-[(RS)-2，3-二甲氧基-丙氧基]-萘-2-基甲氧基]-4-{4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶的混合物，黄色粘稠油；MS：606(M+H)+；22)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-3-[1-[(RS)-2，3-二甲氧基-丙氧基]-萘-2-基甲氧基]-4-{4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物制得(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-3-[1-[(RS)-2，3-二甲氧基-丙氧基]-萘-2-基甲氧基]-4-{4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶的混合物，黄色粘稠油；MS：606(M+H)+；23)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(噻吩-3-基甲氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(噻吩-3-基甲氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶，棕色固体；MS：548(M+H)+；24)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-3-(7-羟基-萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(噻吩-3-基甲氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得(3RS，4RS)-7-[4-[4-[3-(噻吩-3-基甲氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-3-氧基甲基]-萘-2-醇，棕色固体；MS：504(M+H)+；25)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-3-[8-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙氧基)-萘-2-基甲氧基]-4-{4-[3-(噻吩-3-基甲氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得(3RS，4RS)-3-[8-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙氧基)-萘-2-基甲氧基]-4-[4-[3-(噻吩-3-基甲氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶，黄色粘稠油；MS：606(M+H)+；26)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-哌啶，黄色粘稠油；MS：528(M+H)+；27)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶，浅棕色固体；MS：558(M+H)+；28)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶，黄色粘稠油；MS：558(M+H)+；29)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-4-{4-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-苯基]-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶，黄色半固体；MS：562(M+H)+；30)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(2-甲氧基-苯基硫烷基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苯基硫烷基)-丙氧基]-苯基]-哌啶，黄色粘稠油；MS：574(M+H)+；31)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄基硫烷基-丙氧基)-苯基]-3-(4，8-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制得(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄基硫烷基-丙氧基)-苯基]-3-(4，8-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)哌啶，无色固体；MS：558(M+H)+；32)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶，黄色粘浆；MS：572(M+H)+；33)在甲醇中用氯化氢从(3R，4R)-和(3S，4S)-[7-[(R)-2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基]-萘-2-基甲氧基]-4-{4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯1∶1的混合物制得(R)-1-吗啉-4-基-3-[(3R，4R)-和-[(3S，4S)-7-[4-[4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-3-氧基甲基]-萘-2-氧基基]-丙-2-醇二盐酸盐，米色固体；MS：647(M+H)+；34)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯乙氧基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯乙氧基-乙氧基)-苯基]-哌啶，将其按照如下方法进行氧化：室温下，将240毫克硝酸铵铈(IV)在1毫升水中的溶液滴加到118毫克(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯乙氧基-乙氧基)-苯基]-哌啶的10毫升乙腈溶液中。将反应溶液在室温下搅拌15分钟，然后减压蒸发。将残余物在二氯甲烷和水之间进行分配，将有机相干燥并减压蒸发。为了进行纯化，将粗产物进行硅胶层析，用二氯甲烷和甲醇9∶1的混合物作为洗脱剂。由此得到95毫克(理论产量的85％)(3RS，4RS)-2-[4-[4-(2-苯乙氧基-乙氧基)-苯基]-哌啶-3-氧基甲基]-[1，4]-萘醌，红色固体；MS：512(M+H)+；
用作原料的BOC衍生物按照如下方法制备：(a)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例86(n)]用2-氯甲基-1，4-二甲氧基-萘[J.Org.Chem.，(1983)，48(19)，3265-3268]烷基化得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸酯，无色固体；MS：642(M+H)+。(b)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(RS)-2-(3-溴-丙氧基)-四氢吡喃用2-羟甲基-噻吩在DMF中烷基化得到(RS)-2-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-四氢吡喃，将其按照与实施例53(c)类似的方法裂解掉THF基团得到3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙-1-醇。随后按照文献中已知的方法将其转化成甲磺酸酯，并将该甲磺酸酯按照与实施例44(e)中制备(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯类似的方法进行烷基化，得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。按照与实施例1(g)相似的方法用2-氯甲基-1，4-二甲氧基-萘进行烷基化得到(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，淡黄色树脂；MS：648(M+H)+。(c)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯用4-甲硫基-苄基氯[J.Org.Chem.，(1988)，53(3)，561-569]烷基化得到(3RS，4RS)-3-(4-甲基硫烷基-苄氧基)-4-[4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，浅黄色油；MS：584(M+H)+。(d)按照与实施例44(e)类似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例46(b)]用(3-溴-丙基硫烷基甲基)-苯[J.Org.Chem.，(1986)，51，846-850]在碳酸钾的存在下烷基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-[3-(苄基硫烷基-丙氧基)-苯基]-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其按照与实施例1(g)相似的方法用2-氯甲基-1，4-二甲氧基-萘进行烷基化得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄基硫烷基-丙氧基)-苯基]-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，淡黄色油；MS：584(M+H)+。(e)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄基硫烷基-丙氧基)-苯基]-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯用2-溴甲基-萘进行烷基化得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄基硫烷基-丙氧基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，无色树脂；MS：598(M+H)+。(f)按照与实施例44(e)类似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例46(b)]用2-苯乙氧基-乙醇甲磺酸酯[J.Med.Chem.，(1983)，26(11)，1570-1576](按照文献中已知的方法制得)在碳酸钾的存在下烷基化，得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(2-苯乙氧基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其类似于实施例1(g)进行烷基化得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯乙氧基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，无色油；MS：582(M+H)+。(g)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(2-苯乙氧基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯用4-甲硫基-苄基氯[J.Org.Chem.，(1988)，53(3)，561-569]烷基化得到(3RS，4RS)-3-(4-甲基硫烷基-苄氧基)-4-[4-(2-苯乙氧基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，无色油；MS：578(M+H)+。(h)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(2-苯乙氧基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯用2-氯甲基-1，4-二甲氧基-萘进行烷基化得到(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯乙氧基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，黄色固体；MS：642(M+H)+。(i)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例53(c)]用2-氯-嘧啶烷基化得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-[2-(嘧啶-2-氧基)-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，无色固体；MS：556(M+H)+。(j)按照与实施例44(e)类似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例46(b)]用3-苯氧基-乙醇甲磺酸酯(按照文献中已知的方法制得)烷基化，得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其按照与实施例1(g)类似的方法用2-溴甲基-萘进行烷基化得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，无色固体；MS：568(M+H)+。(k)按照与实施例44(e)类似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例46(b)]用(E)-(4-溴-丁-2-烯氧基)-苯进行烷基化得到(E)-(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(4-苯氧基-丁-2-烯氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。随后按照与实施例73(c)类似的方法用钯/炭氢化得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(4-苯氧基-丁氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其按照与实施例1(g)类似的方法用2-溴甲基-萘进行烷基化得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(4-苯氧基-丁氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，无色固体；MS：582(M+H)+。
用作烷基化试剂的(E)-(4-溴-丁-2-烯氧基)-苯通过将苯酚用1，4-二溴-2-丁烯按照与实施例44(e)所述相似的方法烷基化制得。(l)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(4-苯氧基-丁氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯用2-氯甲基-1，4-二甲氧基-萘进行烷基化得到(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(4-苯氧基-丁氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，淡黄色固体；MS：642(M+H)+。(m)按照与实施例44(e)类似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例46(b)]用3-苯硫基-丙醇甲磺酸酯(按照文献中已知的方法制得)烷基化，得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(3-苯基硫烷基-丙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其按照与实施例1(g)类似的方法用2-氯甲基-1，4-二甲氧基-萘进行烷基化得到(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基硫烷基-丙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，黄色粘稠油；MS：644(M+H)+。(n)按照与实施例44(e)类似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例46(b)]用甲磺酸4-苯氧基-丁-2-炔酯烷基化，得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(4-苯氧基-丁-2-炔氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其用2-溴甲基-萘进行烷基化得到(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(4-苯氧基-丁-2-炔氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，淡黄色粘稠油；MS：578(M+H)+。
用作烷基化试剂的甲磺酸4-苯氧基-丁-2-炔酯按照与实施例44(e)所述相似的方法，通过将苯酚用2-丁烯-1，4-二醇二甲磺酸酯(按照文献中已知的方法制得)烷基化制得。(o)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(4-苯氧基-丁-2-炔氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯用2-氯甲基-1，4-二甲氧基-萘进行烷基化得到(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(4-苯氧基-丁-2-炔氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，淡黄色固体；MS：638(M+H)+。(p)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(E)-(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(4-苯氧基-丁-2-烯氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例123(k)]用2-溴甲基-萘进行烷基化得到(E)-(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(4-苯氧基-丁-2-烯氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，无色固体；MS：580(M+H)+。(q)按照与实施例44(e)类似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例46(b)]用甲磺酸(Z)-4-苯氧基-丁-2-烯酯进行烷基化得到(Z)-(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(4-苯氧基-丁-2-烯氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其用2-溴甲基-萘进行烷基化得到(Z)-(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(4-苯氧基-丁-2-烯氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，无色固体；MS：580(M+H)+。
用作烷基化试剂的(Z)-4-苯氧基-丁-2-烯基甲磺酸酯按照与实施例44(e)所述相似的方法，通过将苯酚用(Z)-4-甲磺酰氧基-丁-2-烯基甲磺酸酯[按照文献中已知的方法从(Z)-2-丁烯-1，4-二醇制得]。(r)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例123b]用2-氯甲基-4，8-二甲氧基-萘进行烷基化得到(3RS，4RS)-3-(4，8-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，米色固体；MS：648(M+H)+。
按照如下方法制备用作烷基化试剂的2-氯甲基-4，8-二甲氧基-萘：(α)按照与实施例5(b)相似的方法，将4，8-二甲氧基-萘-2-甲酸甲酯(J.Chem.Soc.，1959，1024)用氢化锂铝还原得到(4，8-二甲氧基-萘-2-基)-甲醇，无色固体，MS：218(M)+。(β)将3.92克甲磺酰氯在20毫升二氯甲烷中的溶液滴加到冷却至-10℃的7.7克mmol毫摩尔(35.3毫摩尔)(4，8-二甲氧基-萘-2-基)-甲醇和4.4克(38.8毫摩尔)三乙胺的50毫升二氯甲烷溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。为了进行分离，将混合物萃取到50毫升冰冷的碳酸氢钠溶液中，分出水相并再次用25毫升二氯甲烷萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后减压蒸发。为了进行纯化，将残余物经一层硅胶过滤，用二氯甲烷作为洗脱剂。由此得到7.2克2-氯甲基-4，8-二甲氧基-萘，米色固体；MS：296(M)+。(s)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例123 b]用2-氯甲基-7-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基-甲氧基)-萘[实施例6(u)]烷基化得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基}-3-[7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，无色粘稠油，MS：734(M+H)+，将其用氯化氢在甲醇中裂解掉SEM基团得到(3RS，4RS)-3-(7-羟基-萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，无色固体，MS：604(M+H)+。(t)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例123 b]用3-氯甲基-5-甲氧基-1-(3-甲氧基-丙氧基)-萘进行烷基化得到(3RS，4RS)-3-[8-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙氧基)-萘-2-基甲氧基]-4-{4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，淡黄色粘稠油；MS：706(M+H)+。
用如下方法制备用作烷基化试剂的3-氯甲基-5-甲氧基-1-(3-甲氧基-丙氧基)-萘：
按照与实施例44(e)所述相似的方法，将4-羟基-8-甲氧基-萘-2-甲酸甲酯[Justus Liebigs Ann.Chem.(1967)，702，94-100]用3-甲氧基-丁-1-醇甲磺酸酯(按照文献中已知的方法制得)烷基化，得到8-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙氧基)-萘-2-甲酸乙酯，将其类似于实施例5(b)用氢化锂铝还原得到[8-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙氧基)-萘-2-基]-甲醇。随后类似于实施例123(r)(b)进行氯化得到3-氯甲基-5-甲氧基-1-(3-甲氧基-丙氧基)-萘，淡黄色液体；MS：276(M)+。(u)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例123 b]用(RS)-2-氯甲基-7-(2，3-二甲氧基-丙氧基)-萘进行烷基化，得到(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-3-[7-[(RS)-2，3-二甲氧基-丙氧基]-萘-2-基甲氧基]-4-{4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，无色粘稠油；MS：706(M+H)+。
用如下方法制备用作烷基化试剂的(RS)-2-氯甲基-7-(2，3-二甲氧基-丙氧基)-萘：
按照与实施例44(e)所述相似的方法，将7-羟基-萘-2-甲酸乙酯(EPA61800)用(RS)-2，3-二甲氧基-丙-1-醇甲磺酸酯(J.Chem.Soc.C，1966，415-419)(按照文献中已知的方法制得)烷基化，得到(RS)-7-(2，3-二甲氧基-丙氧基)-萘-2-甲酸甲酯，将其类似于实施例5(b)用氢化锂铝还原得到(RS)-[7-(2，3-二甲氧基-丙氧基)-萘-2-基]-甲醇。随后类似于实施例123(r)(b)进行氯化得到(RS)-2-氯甲基-7-(2，3-二甲氧基-丙氧基)-萘，无色固体；MS：294(M)+。(v)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例123 b]用(RS)-2-氯甲基-1-(2，3-二甲氧基-丙氧基)-萘进行烷基化，得到(3RS，4RS)-和(3SR，4SR)-3-[1-[(RS)-2，3-二甲氧基-丙氧基]-萘-2-基甲氧基]-4-{4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，无色油；MS：706(M+H)+。
用如下方法制备用作烷基化试剂的(RS)-2-氯甲基-1-(2，3-二甲氧基-丙氧基)-萘：
按照与实施例44(e)所述相似的方法，用(RS)-2，3-二甲氧基-丙-1-醇甲磺酸酯(J.Chem.Soc.C，1966，415-419)(按照文献中已知的方法制得)烷基化，得到(RS)-1-(2，3-二甲氧基-丙氧基)-萘-2-甲酸甲酯，将其类似于实施例5(b)用氢化锂铝还原得到(RS)-[1-(2，3-二甲氧基-丙氧基)-萘-2-基]-甲醇。随后类似于实施例123(r)(b)进行氯化得到(RS)-2-氯甲基-1-(2，3-二甲氧基-丙氧基)-萘，无色粘稠油；MS：294(M)+。(w)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(RS)-2-(3-溴-丙氧基)-四氢吡喃用3-羟甲基-噻吩在DMF中烷基化得到(RS)-2-[3-(噻吩-3-基甲氧基)-丙氧基]-四氢吡喃，将其类似于实施例53(c)裂解掉THF基团得到3-(噻吩-3-基甲氧基)-丙氧基-丙-1-醇。随后按照文献中已知的方法将其转化成甲磺酸酯，然后类似于实施例44(e)用该甲磺酸酯将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例46(b)]烷基化得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-[3-(噻吩-3-基甲氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。类似于实施例1(g)用2-氯甲基-1，4-二甲氧基-萘烷基化得到(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(噻吩-3-基甲氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，淡黄色固体；MS：648(M+H)+。(x)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-[3-(噻吩-3-基甲氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯用2-烯丙氧基-7-氯甲基-萘进行烷基化得到(3RS，4RS)-3-(7-烯丙氧基-萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(噻吩-3-基甲氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其类似于实施例152(e)用二-(三苯基膦)合钯(II)二乙酸盐裂解掉烯丙基得到(3RS，4RS)-3-(7-羟基-萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(噻吩-3-基甲氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，淡黄色粘稠油；MS：604(M+H)+。
用如下方法制备用作烷基化试剂的2-烯丙氧基-7-氯甲基-萘：
按照与实施例44(e)所述相似的方法，将7-羟基-萘-2-甲酸叔丁酯(EPA61800)用烯丙基溴烷基化得到7-烯丙氧基-萘-2-甲酸甲酯，将其类似于实施例5(b)用氢化锂铝还原得到(7-烯丙氧基-萘-2-基)-甲醇。随后类似于实施例123(r)(b)进行氯化得到2-烯丙氧基-7-氯甲基-萘，无色固体；MS：232(M)+。(y)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-[3-(噻吩-3-基甲氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯用3-氯甲基-5-甲氧基-1-(3-甲氧基-丙氧基)-萘[实施例123(t)]进行烷基化得到(3RS，4RS)-3-[8-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙氧基)-萘-2-基甲氧基]-4-{4-[3-(噻吩-3-基甲氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，淡黄色粘稠油；MS：723(M+NH4)+。(z)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例123(j)]用2-氯甲基-1，4-二甲氧基-萘进行烷基化得到(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯氧基-丙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，黄色粘稠油；MS：628(M+H)+。(aa)按照与实施例44(e)类似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例46(b)]用1-(3-溴-丙氧基)-2-甲氧基-苯进行烷基化得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-{4-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其用2-氯甲基-1，4-二甲氧基-萘进一步基化得到(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，淡黄色固体；MS：657(M)+。
用作烷基化试剂的1-(3-溴-丙氧基)-2-甲氧基-苯通过将2-甲氧基苯酚用1，3-二溴-丙烷类似于实施例44(e)进行烷基化得到，为无色液体，MS：244，246(M)+。(bb)按照与实施例44(e)类似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例46(b)]用1-(3-溴-丙氧基)-3-甲氧基-苯进行烷基化得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-{4-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其用2-氯甲基-1，4-二甲氧基-萘进一步烷基化得到(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯，淡黄色固体；MS：658(M+H)+。
用作烷基化试剂的1-(3-溴-丙氧基)-3-甲氧基-苯通过将3-甲氧基苯酚用1，3-二溴-丙烷类似于实施例44(e)进行烷基化得到，为无色液体，MS：244，246(M)+。(cc)按照与实施例44(e)类似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例46(b)]用1-(3-溴-丙氧基)-2-氯-苯进行烷基化得到(3RS，4RS)-4-{4-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其用2-氯甲基-1，4-二甲氧基-萘进一步烷基化得到无色粘稠油状(3RS，4RS)-4-{4-[3-(2-氯-苯氧基)-丙氧基]-苯基}-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸酯；MS：662(M+H)+。
用作烷基化试剂的1-(3-溴-丙氧基)-2-氯-苯通过将2-氯苯酚用1，3-二溴-丙烷类似于实施例44(e)进行烷基化得到，为无色液体，MS：248(M)+。(dd)按照与实施例44(e)类似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例46(b)]用甲磺酸3-(2-甲氧基-苯基硫烷基)-丙酯进行烷基化得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-{4-[3-(2-甲氧基-苯基硫烷基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其用2-氯甲基-1，4-二甲氧基-萘进一步基化得到淡黄色粘稠油(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(2-甲氧基-苯基硫烷基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：674(M+H)+。
按照如下方法制备用作烷基化试剂的3-(2-甲氧基-苯基硫烷基)-丙基甲磺酸酯：(α)按照与实施例44(e)相似的方法，将2-甲氧基-苯硫酚用(RS)-2-(3-溴-丙氧基)-四氢吡喃烷基化得到(RS)-2-[3-(2-甲氧基-苯基硫烷基)-丙氧基]-四氢吡喃。(β)将9.5克(33.6毫摩尔)(RS)-2-[3-(2-甲氧基-苯基硫烷基)-丙氧基]-四氢吡喃和1.0克(4毫摩尔)吡啶甲苯-4-磺酸盐在100毫升甲醇中的溶液加热回流2小时。为了进行分离，减压蒸除溶剂并将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。以定量产率得到淡黄色液体3-(2-甲氧基-苯基硫烷基)-丙-1-醇；MS：198(M)+。将其按照公知的方法与甲磺酰氯进行反应得到淡黄色液体甲磺酸3-(2-甲氧基-苯基硫烷基)-丙酯；MS：276(M)+。(ee)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄基硫烷基-丙氧基)-苯基]-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例123(d)]用3-氯甲基-1，5-二甲氧基-萘[实施例123 r]进行烷基化得到黄色粘稠油状(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄基硫烷基-丙氧基)-苯基]-3-(4，8-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：658(M+H)+。(ff)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯用2-氯甲基-1，4-二甲氧基-萘进行烷基化得到淡黄色粘浆状(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：689(M+NH4)+。(gg)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-3-(7-羟基-萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例123(s)]用甲苯-4-磺酸(R)-环氧乙基-甲酯进行烷基化得到淡黄色粘稠油状的(3R，4R)-和(3S，4S)-3-[(R)-7-环氧乙基甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯的1∶1的混合物，MS：660(M+H)+。随后类似于实施例71(a)用吗啉将该环氧化物开环得到无色固体状的(3R，4R)-和(3S，4S)-3-[7-[(R)-2-羟基-3-吗啉-4-基丙氧基]-萘-2-基甲氧基]-4-{4-[3-(噻吩-2-基甲氧基)-丙氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯的1∶1混合物；MS：747(M+H)+。
实施例124
通过裂解BOC基团得到以下化合物：1)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-4-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基]-苯基}-3-(4-甲基硫烷基-苄氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得无色油状(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基]-苯基]-3-(4-甲基硫烷基-苄氧基)-哌啶；MS：518(M+H)+；2)在二氯甲烷中用溴化锌从3-(4-甲磺酰基-苄氧基)-4-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得米色固体状3-(4-甲磺酰基-苄氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基]-苯基]-哌啶；MS：550(M+H)+；3)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-3-[4-[(RS)-和-[(SR)-2，3-二甲氧基-丙氧基]-8-甲氧基-萘-2-基甲氧基]-4-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物制得米色固体状(3RS，4RS)-3-[4-[(RS)-和-[(SR)-2，3-二甲氧基-丙氧基]-8-甲氧基-萘-2-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基]-苯基]-哌啶的混合物；MS：670(M+H)+；4)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基]-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得米色固体状(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基]-苯基]-哌啶；MS：582(M+H)+；5)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基]-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得米色固体状(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基]-苯基]-哌啶；MS：642(M+H)+；6)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-3-(4-甲基硫烷基-苄氧基)-4-[4-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得淡黄色粘稠油状(3RS，4RS)-3-(4-甲基硫烷基-苄氧基)-4-[4-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶；MS：494(M+H)+；7)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-3-(1，4二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得米色固体状(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶；MS：558(M+H)+；8)在二氯甲烷中用溴化锌，同时裂解掉MEM基团，从3-[1-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-萘-2-基甲氧基]-4-[4-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得棕色固体状(3RS，4RS)-2-4-[4-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶-3-氧基甲基]-萘-1-醇；MS：514(M+H)+；9)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-3-[1-(2-甲氧基-乙氧基)-萘-2-基甲氧基]-4-[4-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得无色固体状(3RS，4RS)-3-[1-(2-甲氧基-乙氧基)-萘-2-基甲氧基]-4-[4-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶氢溴酸盐；MS：572(M+H)+；10)在二氯甲烷中用三氟乙酸从(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得无色固体状(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶三氟乙酸盐；MS：498(M+H)+；11)在二氯甲烷中用三氟乙酸从(3RS，4RS)-4-[4-(3-呋喃-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得无色固体状(3RS，4RS)-4-[4-(3-呋喃-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶三氟乙酸盐；MS：482(M+H)+；12)在二氯甲烷中用三氟乙酸从(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基]-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得无色固体状(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基]-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶三氟乙酸盐；MS：526(M+H)+；13)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得无色固体状(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶；MS：551(M+H)+；14)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得米色固体状(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶；MS：567(M+H)+；15)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-3-[1-(2-甲氧基-乙氧基)-萘-2-基甲氧基]-4-[4-(3-苯基-异噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得无色固体状(3RS，4RS)-3-[1-(2-甲氧基-乙氧基)-萘-2-基甲氧基]-4-[4-(3-苯基-异噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶；MS：565(M+H)+；16)在二氯甲烷中用溴化锌从(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基-异噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得无色固体状(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基-异噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶；MS：551(M+H)+；17)在二氯甲烷中用三氟乙酸从(3RS，4RS)-3-(1-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基-异噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得无色固体状(3RS，4RS)-3-(1-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基-异噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶三氟乙酸盐；MS：521(M+H)+。
用作原料的BOC衍生物按照如下方法制备：(a)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-4-(4-烯丙氧基-苯基)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例86(b)]用4-甲硫基-苄基氯[J.Org.Chem.，(1988)，53(3)，561-569]烷基化得到(3RS，4RS)-4-(4-烯丙氧基-苯基)-3-(4-甲基硫烷基-苄氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其类似于实施例152(e)用二-(三苯基膦)合钯(II)二乙酸盐裂解掉烯丙基得到(3RS，4RS)-4-(4-羟基-苯基)-3-(4-甲基硫烷基-苄氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。随后类似于实施例44(e)用5-溴甲基-3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑烷基化得到淡黄色粘稠油状(3RS，4RS)-4-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基]-苯基}-3-(4-甲基硫烷基-苄氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：618(M+H)+。(b)按照与实施例152(c)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-4-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基]-苯基}-3-(4-甲基硫烷基苄氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯用间氯过苯甲酸氧化得到米色固体状(3RS，4RS)-3-(4-甲磺酰基-苄氧基)-4-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：650(M+H)+。(c)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-4-(4-烯丙氧基-苯基)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例86(b)]用(RS)-3-氯甲基-1-(2，3-二甲氧基-丙氧基)-5-甲氧基-萘进行烷基化得到(3RS，4RS)-4-(4-烯丙氧基-苯基)-3-[4-[(RS)-和-[(SR)-2，3-二甲氧基-丙氧基]-8-甲氧基-萘-2-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，将其类似于实施例152(e)用二-(三苯基膦)合钯(II)二乙酸盐裂解掉烯丙基得到(3RS， 4RS)-3-[4-[(RS)-和-[(SR)-2，3-二甲氧基-丙氧基]-8-甲氧基-萘-2-基甲氧基]-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物。随后类似于实施例44(e)用5-溴甲基-3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑进行烷基化得到米色固体状(3RS，4RS)-3-[4-[(RS)-和-[(SR)-2，3-二甲氧基-丙氧基]-8-甲氧基-萘-2-基甲氧基]-4-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物；MS：770(M+H)+。
用作烷基化试剂的(RS)-3-氯甲基-1-(2，3-二甲氧基-丙氧基)-5-甲氧基-萘的制备如下：
将4-乙酰氧基-8-甲氧基-萘-2-甲酸乙酯[Chem.Pharm.Bull.19(6)，1245-1256(1971)]用碳酸钾水溶液在乙醇中皂化得到4-羟基-8-甲氧基-萘-2-甲酸乙酯，将其类似于实施例44(e)在碳酸钾的存在下用甲磺酸(RS)-2，3-二甲氧基-丙酯(从(RS)-2，3-二甲氧基-丙-1-醇[J.Chem.Soc.，(1931)，450]按照文献中已知的方法制得)进行烷基化得到(RS)-4-(2，3-二甲氧基-丙氧基)-8-甲氧基-萘-2-甲酸乙酯。随后类似于实施例5(b)用氢化锂铝还原得到(RS)-[4-(2，3-二甲氧基-丙氧基)-8-甲氧基-萘-2-基]-甲醇，将其类似于实施例5(c)转化成(RS)-3-氯甲基-1-(2，3-二甲氧基-丙氧基)-5-甲氧基-萘；MS：324(M)+。(d)按照与实施例44(e)类似的方法，将(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例152(e)]用5-溴甲基-3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑烷基化得到无色固体状(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基]-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：682(M+H)+。(e)按照与实施例44(e)类似的方法，将(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例152(e)]用5-溴甲基-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑烷基化得到无色固体状(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)4-{4-[3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基]-苯基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：742(M+H)+。(f)按照与实施例44(e)类似的方法，将(3RS，4RS)-4-(4-羟基-苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例61(c)]用5-溴甲基-3-(2-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑烷基化得到黄色固体状(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基]-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：626(M+H)+。(g)按照与实施例44(e)类似的方法，将(3RS，4RS)-4-(4-羟基-苯基)-3-(4-甲基硫烷基-苄氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯用5-溴甲基-3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑烷基化得到无色固体状(3RS，4RS)-3-(4-甲基硫烷基-苄氧基)-4-[4-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：594(M+H)+。(h)按照与实施例44(e)类似的方法，将(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例152(e)]用5-溴甲基-3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑烷基化得到无色粘稠油状(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：658(M+H)+。(i)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-4-(4-烯丙氧基-苯基)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例86(b)]用2-氯甲基-1-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-萘进行烷基化得到(3RS，4RS)-4-(4-烯丙氧基-苯基)-3-[1-(2-二甲氧基-乙氧基甲氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其类似于实施例152(e)用二-(三苯基膦)合钯(II)二乙酸盐裂解掉烯丙基得到(3RS，4RS)-4-(4-羟基-苯基)-3-[1-(2-二甲氧基-乙氧基甲氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。随后类似于实施例44(e)用5-溴甲基-3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑烷基化得到无色粘稠油状(3RS，4RS)-3-[1-(2-二甲氧基-乙氧基甲氧基)-萘-2-基甲氧基]-4-[4-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：702(M+H)+。
用作烷基化试剂的2-氯甲基-1-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-萘的制备如下：(α)将2.3克(11.4毫摩尔)1-羟基-萘-2-甲酸甲酯在15毫升干燥四氢呋喃中的溶液用0.51克(17毫摩尔)氢化钠(80％)处理，随后在用冰冷却下滴加2.13克2-甲氧基乙氧基甲基氯。室温下3小时后，将该溶液用碳酸氢钠水溶液萃取并分出有机相，用硫酸钠干燥并减压蒸发。为了进行纯化，将粗产物进行硅胶层析，用9∶1二氯甲烷和乙醚的混合物作为洗脱剂。除1.55克原料外，还得到1.2克1-(2-甲氧基-乙氧基-甲基)-萘-2-甲酸甲酯；MS：290(M)+。(β)按照与实施例5(b)-(c)所述相似的方法，将1-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-萘-2-甲酸甲酯用氢化锂铝还原得到[1-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-萘-2-基]-甲醇，然后将其转化成2-氯甲基-1-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-萘；MS：280(M)+。(j)按照与实施例44(e)类似的方法，将(3RS，4RS)-4-(4-羟基-苯基)-3-[1-(2-二甲氧基-乙氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例122(h)]用5-溴甲基-3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑烷基化得到无色粘稠油状(3RS，4RS)-3-[1-(2-二甲氧基-乙氧基)-萘-2-基甲氧基]-4-[4-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：672(M+H)+。(k)按照与实施例44(e)类似的方法，将(3RS，4RS)-4-(4-羟基-苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例61(c)]用5-溴甲基-3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑烷基化得到无色粘稠油状(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：597(M+H)+。(l)按照与实施例44(e)类似的方法，将(3RS，4RS)-4-(4-羟基-苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例61(c)]用5-溴甲基-3-呋喃-2-基-[1，2，4]噁二唑烷基化得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-呋喃-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，无色固体；MS：582(M+H)+。(m)按照与实施例44(e)类似的方法，将(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例152(e)]用4-氯甲基-2-苯基-噁唑[Arch.Pharmazie(1971)，425]烷基化得到无色固体状(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯基-噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：651(M+H)+。(n)按照与实施例44(e)类似的方法，将(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例152(e)]用4-氯甲基-2-苯基-噻唑[Chem.Ber.(1961)，2887]烷基化得到淡黄色固体状(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(2-苯基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：667(M+H)+。(o)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-4-(4-烯丙氧基-苯基)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例86(b)]用2-氯甲基-1-(2-甲氧基-乙氧基)-萘[实施例122(b)]进行烷基化得到(3RS，4RS)-4-(4-烯丙氧基-苯基)-3-[1-(2-甲氧基-乙氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其类似于实施例152(e)用二-(三苯基膦)合钯(II)二乙酸盐裂解掉烯丙基得到(3RS，4RS)-4-(4-羟基-苯基)-3-[1-(2-甲氧基-乙氧基)-萘-2-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。随后类似于实施例44(e)用甲磺酸3-苯基-异噁唑-5-基甲酯烷基化得到无色固体状(3RS，4RS)-3-[1-(2-甲氧基-乙氧基)-萘-2-基甲氧基]-4-[4-(3-苯基-异噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：665(M+H)+。(p)按照与实施例44(e)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例46(b)]用甲磺酸3-苯基-异噁唑-5-基甲酯烷基化得到(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(3-苯基-异噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，将其类似于实施例1(g)用2-氯甲基-1，4-二甲氧基-萘[J.Org.Chem.，(1983)，48(19)，3265-3268]进一步烷基化得到无色固体状(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基-异噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：651(M+H)+。(q)类似于实施例1(g)将(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-(3-苯基-异噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯用1-甲氧基-2-溴甲基-萘[实施例7(f)]烷基化得到无色固体状(3RS，4RS)-3-(1-甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-[4-(3-苯基-异噁唑-5-基甲氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：621(M+H)+。
按照与J.Med.Chem.1986，26，2174-2183中所述相似的方法制备用作烷基化试剂的取代5-溴甲基-[1，2，4]噁二唑：-5-溴甲基-3-(2-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑，-5-溴甲基-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑，-5-溴甲基-3-(2-氯-苯基)-H，2，4]噁二唑，-5-溴甲基-3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑和-5-溴甲基-3-呋喃-2-基-[1，2，4]噁二唑。
用作烷基化试剂的甲磺酸3-苯基-异噁唑-5-基甲酯的合成如下：(α)将1.47克(11毫摩尔)N-氯琥珀酰亚胺于-30℃加入到1.21克苯甲醛肟的10毫升二氯甲烷溶液中。2小时后，滴加1.0克三乙胺和1.4克(RS)-四氢-2-(2-丙炔氧基)-2H-吡喃在5毫升二氯乙烷中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后蒸除溶剂，为了进行纯化，将粗产物进行硅胶层析，用二氯甲烷作为洗脱剂。得到1.8克无色液体状(RS)-3-苯基-5-(四氢吡喃-2-氧基甲基)-异噁唑；MS：259(M)+。(β)随后类似于实施例53(c)裂解掉THF基团。将得到的(3-苯基-5-基)-甲醇按照文献中已知的方法转化成甲磺酸3-苯基-异噁唑-5-基甲酯，无色固体；MS：253(M)+。
实施例125(a)室温及搅拌下，向13.32克(0.1毫摩尔)(E)-3-(4-吡啶基)-2-丙烯醛[Tetrahedron Letters 26，6447(1985)]和19.92克(0.1摩尔)2-(苯磺酰基)-乙酰胺[Synthesis 1987，56]在300毫升乙醇的溶液中于45分钟内滴加20毫升氢氧化四烃铵(Triton B)(40％的甲醇溶液)，然后在室温搅拌16小时，回流下搅拌90分钟。冷却后，将混合物用100毫升冰乙酸处理并随后加热回流2.5小时。然后，将其在水泵真空下浓缩，用200毫升水处理，然后用16.4克(0.2摩尔)乙酸钠处理并再次浓缩。将残余物加入二氯甲烷中，过滤，浓缩滤液并将得到的残余物用异丙醇重结晶。由此得到3.9克(23％理论产量)淡黄色晶体状1H-[4，4’]联吡啶-2-酮；m.p.263-265℃。(b)将15毫升碘甲烷加入到9.0克(52.3毫摩尔)1H-[4，4’]联吡啶-2-酮的150毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液中并将反应混合物在室温下搅拌20小时。随后，滴加300毫升乙醚并滤出所形成的沉淀，用乙醚洗涤并高真空干燥。由此得到15.8克(96％理论产量)碘化1-甲基-4-(2-氧-1，2-二氢-吡啶-4-基)-吡啶鎓盐，淡黄色晶体状；m.p.264-266℃。(c)将5.3克(16.9毫摩尔)碘化1-甲基-4-(2-氧-1，2-二氢-吡啶-4-基)-吡啶鎓盐悬浮在100毫升甲醇中并在室温及氩气下分批加入1.1克(29毫摩尔)硼氢化钠。然后，将反应混合物加热回流5小时并随后在水泵真空下浓缩。将由此得到的残余物在饱和氯化钠溶液和二氯甲烷/甲醇(9∶1)之间进行分配，将合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用甲醇/乙酸乙酯重结晶，最终得到2.7克(84％理论产量)淡黄色晶体状1’-甲基-1’，2’，3’，6’-四氢-1H-[4，4’]联吡啶-2-酮；m.p.250-252℃。(d)将0.88克(4.6毫摩尔)1’-甲基-1’，2’，3’，6’-四氢-1H-[4，4’]联吡啶-2-酮、180毫克(2.4毫摩尔)碳酸锂和2克分子筛(4埃)悬浮在20毫升1，2-二氯乙烷中，用1.1毫升(10毫摩尔)氯甲酸1-氯乙酯处理并加热回流18小时。然后，将反应混合物在水泵真空下浓缩并与2.2克(10毫摩尔)二碳酸二叔丁酯和2克(24毫摩尔)碳酸氢钠一起在60毫升二氧六环/水(2∶1)中于室温下搅拌18小时。随后，将该混合物再次在水泵真空下浓缩并将由此得到的残余物在二氯甲烷和0.1N盐酸之间进行分配。将合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥并用乙醚重结晶。由此得到0.24克(19％理论产量)淡黄色固体状2’-氧-1’，2’，3，6-四氢-2H-[4，4’]联吡啶-1-甲酸叔丁酯；MS：277(M+H)+。(e)将0.50克(1.8毫摩尔)2’-氧-1’，2’，3，6-四氢-2H-[4，4’]联吡啶-1-甲酸叔丁酯、0.50克(2.5毫摩尔)(2-溴乙氧基)-苯和0.35克(2.5毫摩尔)碳酸钾在6毫升乙腈中于75℃加热20小时。然后，将反应混合物在水泵真空下浓缩并在水和二氯甲烷之间进行分配，将合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥、浓缩并将由此得到的残余物进行硅胶层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂。由此得到0.41克(58％理论产量)淡黄色无定形固体2’-氧-1’-(2-苯氧基-乙基)-1’，2’，3，6-四氢-2H-[4，4’]联吡啶-1-甲酸叔丁酯；MS：397(M+H)+。(f)将0.20克(0.5毫摩尔)2’-氧-1’-(2-苯氧基-乙基)-1’，2’，3，6-四氢-2H-[4，4’]联吡啶-1-甲酸叔丁酯溶于5毫升1，2-二甲氧基乙烷，用1.5毫克1体积摩尔浓度硼烷-四氢呋喃溶液处理并在室温下搅拌48小时。然后，另外加入1.0毫升1体积摩尔浓度硼烷-四氢呋喃溶液并将该混合物在室温下继续搅拌60小时。随后，在用冰冷却下依次加入2.5毫升50％KOH水溶液和2.5毫升30％过氧化氢水溶液并将反应混合物加热回流2小时。然后，将反应溶液在水和二氯甲烷之间进行分配，将合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥、浓缩并将由此得到的残余物进行硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作为洗脱剂。由此得到23毫克(11％理论产量)黄色无定形固体状(3RS，4RS)-3-羟基-2’-氧-1’-(2-苯氧基-乙基)-3，4，5，6，1’，2’-六氢-2H-[4，4’]联吡啶-1-甲酸叔丁酯；MS：414(M+H)+。(g)将21毫克(0.051毫摩尔)(3RS，4RS)-3-羟基-2’-氧-1’-(2-苯氧基-乙基)-3，4，5，6，1’，2’-六氢-2H-[4，4’]联吡啶-1-甲酸叔丁酯和15毫克(0.068毫摩尔)2-溴甲基萘的0.5毫升二甲基甲酰胺溶液用4.0毫克(0.083毫摩尔)氢化钠(50％的精制油分散体)处理并将该混合物在室温下0.5小时。随后，将反应混合物在乙醚和水之间进行分配，将合并的乙醚相用硫酸镁干燥并在水泵真空下浓缩。将粗产物进行硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作为洗脱剂。由此得到20毫克(71％理论产量)淡黄色无定形固体状(3’RS，4’RS)-3’-(萘-2-基甲氧基)-1-(2-苯氧基-乙基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-1H-[4，4’]联吡啶-2-酮-1’-甲酸叔丁酯；MS：555(M+H)+。(h)将20毫克(0.036毫摩尔)(3’RS，4’RS)-3’-(萘-2-基甲氧基)-1-(2-苯氧基-乙基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-1H-[4，4’]联吡啶-2-酮-1’-甲酸叔丁酯溶于3毫升二氯甲烷，用40毫克(0.18毫摩尔)无水溴化锌处理并在室温下搅拌3小时。然后，将反应混合物倒入碳酸钠水溶液中并将其用二氯甲烷萃取。将合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥并浓缩，将所得残余物进行硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇9∶1的混合物作为洗脱剂。由此得到5.8毫克(35％理论产量)无色无定形固体状(3’RS，4’RS)-3’-(萘-2-基甲氧基)-1-(2-苯氧基-乙基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-1H-[4，4’]联吡啶-2-酮；MS：455(M+H)+。
实施例126(a)在氩气及隔绝水分的条件下，将41克(0.173摩尔)2，5-二溴吡啶和20.1克(0.173摩尔)3-苯基-1-丙炔溶于450毫升三乙胺，在用冰冷却下用740毫克(3.88毫摩尔)碘化铜(I)和2.7克(3.88毫摩尔)二氯化二-(三苯基膦)合钯处理并在0-5℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。然后，将反应液倒入冰水中并用二氯甲烷萃取，将合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥，浓缩并将所得残余物进行硅胶层析，一次用二氯甲烷作为洗脱剂，一次用己烷/乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂。由此得到27克(57％理论产量)无色固体状5-溴-2-(3-苯基-丙-1-炔基)-吡啶；MS：271，273(M)+。(b)将17克(0.062摩尔)5-溴-2-(3-苯基-丙-1-炔基)-吡啶溶于300毫升乙醇，用150毫克氧化铂处理并在氢气氛围下氢化1小时。随后，将反应混合物滤过0.8μ纤维素滤器并在水泵真空下浓缩。将所得残余物进行硅胶层析，用二氯甲烷作为洗脱剂。由此得到5.2克(30％理论产量)淡黄色油状5-溴-2-(3-苯基-丙基)-吡啶；MS：171，173(M-乙烯基苯)+。(c)在氩气及隔绝水分的条件下，将100毫升1.6体积摩尔浓度正丁基锂的己烷溶液(约0.16摩尔)滴加到21.5毫升(0.152摩尔)二异丙基胺的145毫升四氢呋喃溶液中，保持温度不高于-70℃。然后，在45分钟内滴加29克(0.145摩尔)4-哌啶酮-1-甲酸叔丁酯的145毫升四氢呋喃溶液，保持温度低于-70℃。在该温度下搅拌10分钟后，在30分钟内滴加56克(0.157摩尔)N-苯基-二-(三氟甲磺酰胺)的145毫升四氢呋喃溶液，保持温度不高于-70℃.然后，将反应混合物升温至0℃并在该温度下继续搅拌3小时。随后，将反应溶液在水泵真空下于40℃浓缩，将所得残余物在碱性Alox上进行层析分离，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱。由此得到41克(85％理论产量)无色油状4-三氟甲磺酰氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯；MS：332(M+H)+。(d)将1.05克(3.8毫摩尔)5-溴-2-(3-苯基-丙基)-吡啶、1.12毫升(5.4毫摩尔)二锡酸六甲酯nexamethyl distannate、100毫克(0.086毫摩尔)四-(三苯基膦)-钯、3克分子筛(4埃)和几个2，6-二-叔丁基对-甲苯酚晶体悬浮在15毫升二氧六环中并将该反应混合物在100℃及氩气下搅拌3小时。然后，将反应混合物过滤，在水泵真空下浓缩并将残余物进行硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱。由此得到0.93克(68％理论产量)黄色油状2-(3-苯基-丙基)-5-三甲基甲锡烷基-吡啶；MS：362(M+H)+。(e)将0.93克(2.6毫摩尔)2-(3-苯基-丙基)-5-三甲基甲锡烷基-吡啶、0.9克(2.7毫摩尔)4-三氟甲磺酰氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯、0.345克(8.0毫摩尔)氯化锂、100毫克(0.086毫摩尔)四-(三苯基膦)合钯、3克分子筛(4埃)和几个2，6-二-叔丁基对-甲苯酚晶体悬浮在40毫升1，2-二甲氧基乙烷中并将该反应混合物在氩气下回流搅拌8小时。然后，将反应混合物过滤，在水泵真空下浓缩并将残余物进行硅胶层析，用二氯甲烷/乙醚(3∶2)洗脱。由此得到0.411克(42％理论产量)淡黄色油状6-(3-苯基-丙基)-3’，6’-二氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯；MS：379(M+H)+(f)将0.587克(1.55毫摩尔)6-(3-苯基-丙基)-3’，6’-二氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯溶于8毫升1，2-二甲氧基乙烷，用6毫升1体积摩尔浓度硼烷-四氢呋喃溶液处理并在用Teflon塞密封的烧瓶中于60-65℃搅拌4小时。然后，另外加入3毫升1体积摩尔浓度硼烷-四氢呋喃溶液，24小时后再次加入2.2毫升1M硼烷-四氢呋喃溶液并将该混合物在60-65℃搅拌共48小时。随后，在用冰冷却下依次加入7.0毫升50％KOH水溶液和6.0毫升30％过氧化氢水溶液并将反应混合物加热回流2小时。然后，将反应溶液在水和二氯甲烷之间进行分配，将合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥、浓缩并将由此得到的残余物进行硅胶层析，用乙醚/甲醇(99∶1)作为洗脱剂。由此得到211毫克(34％理论产量)无色无定形固体状(3’RS，4’RS)-3’-羟基-6-(3-苯基-丙基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯；MS：397(M+H)+。(g)按照与实施例125(g)所述相似的方法，从(3’RS，4’RS)-3’-羟基-6-(3-苯基-丙基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯和2-溴甲基萘得到无色无定形固体状(3’RS，4’RS)-3’-(萘-2-基甲氧基)-6-(3-苯基-丙基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯；MS：537(M+H)+。(h)按照与实施例125(h)所述相似的方法，通过用无水溴化锌裂解掉BOC基团，由(3’RS，4’RS)-3’-(萘-2-基甲氧基)-6-(3-苯基-丙基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯得到无色无定形泡沫状(3’RS，4’RS)-3’-(萘-2-基甲氧基)-6-(3-苯基-丙基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[3，4’]联吡啶；MS：437(M+H)+。
实施例127(a)将1.24克(5.7毫摩尔)5-溴-2-(3-羟基-丙基)-吡啶[J.Org.Chem.53，386(1988)]溶于4毫升N，N-二甲基甲酰胺，用0.7毫升(5.9毫摩尔)苄基溴处理，随后用285毫克(约5.9毫摩尔)氢化钠分散体(约50％的矿物油分散体)处理，然后在室温及氩气下搅拌90分钟。然后，将反应溶液在水和二氯甲烷之间进行分配，将合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥，过滤并用在水泵真空下浓缩。将所得残余物进行硅胶层析，用乙醚/二氯甲烷(5∶95)作为洗脱剂。由此得到1.57克(90％理论产量)淡黄色油状2-(3-苄氧基-丙基)-5-溴-吡啶。(b)将1.57克(5.10毫摩尔)2-(3-苄氧基-丙基)-5-溴-吡啶、1.6毫升(7.5毫摩尔)六甲基二锡酸盐、150毫克(0.129毫摩尔)四-(三苯基膦)合钯、3克分子筛(4埃)和几个2，6-二-叔丁基对-甲苯酚晶体悬浮在18毫升二氧六环中并将该反应混合物在100℃及氩气下搅拌2.5小时。然后，将反应混合物过滤，在水泵真空下浓缩并将残余物进行硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱。由此得到1.43克(72％理论产量)黄色油状2-(3-苄氧基-丙基)-5-三甲基甲锡烷基-吡啶；MS：392(M+H)+。(c)将1.43克(3.66毫摩尔)2-(3-苄氧基-丙基)-5-三甲基甲锡烷基-吡啶、1.32克(4.00毫摩尔)4-三氟甲磺酰氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(实施例126(c))、0.477克(11.3毫摩尔)氯化锂、150毫克(0.129毫摩尔)四-(三苯基膦)合钯、3克分子筛(4埃)和几个2，6-二-叔丁基对-甲苯酚晶体悬浮在40毫升1，2-二甲氧基乙烷中并将该反应混合物在氩气下回流搅拌8小时。然后，将反应混合物过滤，在水泵真空下浓缩并将残余物进行硅胶层析，用二氯甲烷/乙醚(1∶1)洗脱。由此得到0.903克(60％理论产量)淡黄色油状6-(3-苄氧基-丙基)-3’，6’-二氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯；MS：409(M+H)+。(d)将0.115克(0.28毫摩尔)6-(3-苄氧基-丙基)-3’，6’-二氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯溶于1毫升1，2-二甲氧基乙烷，用1毫升1体积摩尔浓度硼烷-四氢呋喃溶液处理并在室温下搅拌96小时。随后，在用冰冷却下依次加入1.0毫升50％KOH水溶液和1.0毫升30％过氧化氢水溶液并将反应混合物加热回流2小时。然后，将反应溶液在水和二氯甲烷之间进行分配，将合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥并浓缩。由此得到105毫克(88％理论产量)淡黄色油状(3’RS，4’RS)-6-(3-苄氧基-丙基)-3’-羟基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯，该产物直接用于下一步反应。(e)按照与实施例125(g)所述相似的方法，从(3’RS，4’RS)-6-(3-苄氧基-丙基)-3’-羟基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯和2-溴甲基萘得到无色油状(3’RS，4’RS)-6-(3-苄氧基-丙基)-3’-(萘-2-基甲氧基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯；MS：568(M+H)+。(f)按照与实施例125(h)所述相似的方法，通过用无水溴化锌裂解掉BOC基团从(3’RS，4’RS)-6-(3-苄氧基-丙基)-3’-(萘-2-基甲氧基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯得到无色油状(3’RS，4’RS)-6-(3-苄氧基-丙基)-3’-(萘-2-基甲氧基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[3，4’]联吡啶；MS：467(M+H)+。
实施例128(a)将19克氢化钠分散体(50％的油分散体，0.38摩尔)分批加入到104毫升(1.04摩尔)苄醇的175毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液中并将该混合物在室温下搅拌2小时，加料过程中保持温度最高为30℃。然后，在10分钟内滴加46.4克(0.183摩尔)5-溴-2-(2-三甲基甲硅烷基)乙炔基-吡啶[J.Org.Chem.53，386(1988)]在50毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液并将该混合物在室温下搅拌2小时。随后，将反应混合物倒入1000毫升饱和碳酸氢钠溶液中并用乙醚萃取。将合并的醚相用饱和氯化钠溶液洗涤，过滤并在水泵真空下浓缩。将所得残余物进行硅胶层析，用二氯甲烷/乙醚(99∶1)作为洗脱剂。由此得到19.5克(37％理论产量)淡黄色固体状(E)-2-(2-苄氧基-乙烯基)-5-溴-吡啶。(b)将17.5克(0.0603摩尔)(E)-2-(2-苄氧基-乙烯基)-5-溴-吡啶溶于650毫升甲苯，用约3克阮内镍处理(湿润，用甲醇和甲苯洗过)并在室温及氢气氛围下搅拌72小时。在此期间内，另外3次加入接近量的阮内镍。然后，将混合物经Dicalite垫过滤，在水泵真空下浓缩并将残余物进行硅胶层析，用二氯甲烷/乙醚(95∶5)作为洗脱剂。由此得到13.2克(75.4％理论产量)淡红色泡沫状2-(2-苄氧基-乙基)-5-溴-吡啶；MS：292，294(M+H)+。(c)按照与实施例127(b)-(d)类似的方法，从2-(2-苄氧基-乙基)-5-溴-吡啶经过2-(2-苄氧基-乙基)-5-三甲基甲锡烷基-吡啶[淡黄色油，MS：362(M-CH3)+]以及4-三氟甲基磺酰氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯和6-(2-苄氧基-乙基)-3’，6’-二氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯[无色油，MS：395(M+H)+]，得到无色固体状(3’RS，4’RS)-6-(2-苄氧基-乙基)-3’-羟基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯；MS：413(M+H)+。(d)按照与实施例125(g)所述相似的方法，从(3’RS，4’RS)-6-(2-苄氧基-乙基)-3’-羟基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯和2-溴甲基萘得到无色无定形固体状(3’RS，4’RS)-6-(2-苄氧基-乙基)-3’-(萘-2-基甲氧基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯；MS：533(M+H)+。(e)按照与实施例125(h)所述相似的方法，通过用无水溴化锌裂解掉BOC基团从(3’RS，4’RS)-6-(2-苄氧基-乙基)-3’-(萘-2-基甲氧基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯得到米色胶状(3’RS，4’RS)-6-(2-苄氧基-乙基)-3’-(萘-2-基甲氧基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[3，4’]联吡啶；MS：453(M+H)+。
实施例129(a)按照与实施例127(b)-(d)类似的方法，从5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶[J.Chem.Soc.1953，3129]经过2-甲基硫烷基-5-三甲基甲锡烷基-嘧啶(淡黄色油)以及4-三氟甲基磺酰氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯和4-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯[淡黄色固体，MS：308(M+H)+]，得到淡黄色无定形固体状(3RS，4RS)-3-羟基-4-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：326(M+H)+。(b)按照与实施例125(g)所述相似的方法，从(3RS，4RS)-3-羟基-4-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-溴甲基萘得到淡黄色无定形固体状(3RS，4RS)-4-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：466(M+H)+。(c)将0.138克(0.296毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于5毫升二氯甲烷，用0.113克(约0.46毫摩尔)间氯过苯甲酸(约70％)处理，在室温下搅拌3小时，另外用0.050克(约0.20毫摩尔)间氯过苯甲酸处理并在室温下继续搅拌16小时。然后，将反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸钠溶液之间进行分配，将合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。将所得残余物用乙醚重结晶。由此得到0.102克(69％理论产量)无色固体状(3RS，4RS)-4-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：498(M+H)+。(d)将0.027克(0.24毫摩尔)叔丁醇钾置于1毫升四氢呋喃中并在0℃下向其中滴加0.038克(0.22毫摩尔)3-苄氧基-丙醇的0.5毫升四氢呋喃溶液。在0℃搅拌15分钟后，于同样温度下滴加0.098克(0.20毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的1毫升四氢吡喃溶液并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。然后，将混合物倒入冰水中并用乙醚萃取。将合并的乙醚相用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。将所得残余物进行硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作为洗脱剂。由此得到0.076克(66％理论产量)无色固体状(3RS，4RS)-4-[2-(3-苄氧基-丙氧基)-嘧啶-5-基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：585(M+H)+。(e)按照与实施例125(h)所述相似的方法，通过用无水溴化锌裂解掉BOC基团从(3RS，4RS)-4-[2-(3-苄氧基-丙氧基)-嘧啶-5-基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到淡黄色胶状2-(3-苄氧基-丙氧基)-5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶；MS：485(M+H)+。
实施例130(a)将0.90克(2.18毫摩尔)(3’RS，4’RS)-6-(2-苄氧基-乙基)-3’-羟基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯[实施例128(c)]溶于15毫升四氢呋喃，用0.3毫升乙酸和250毫克钯炭(10％)处理并将反应混合物在氢气氛围下搅拌14天。随后，将混合物用0.8μ的纤维素滤器过滤并在水泵真空下浓缩。将所得残余物在二氯甲烷和饱和碳酸钠溶液之间进行分配，将合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。将粗产物进行硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作为洗脱剂。由此得到0.555克(80％理论产量)无色胶状(3’RS，4’RS)-3’-羟基-6-(2-羟基-乙基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯；MS：323(M+H)+。(b)将0.46克(1.43毫摩尔)(3’RS，4’RS)-3’-羟基-6-(2-羟基-乙基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯、0.18克(1.5毫摩尔)4-二甲氨基-吡啶和0.32毫升(2.2毫摩尔)三乙胺置于5毫升二氯甲烷中并用0.55克(1.7毫摩尔)三苯基溴甲烷处理。在室温搅拌16小时后，另外加入0.32毫升(2.2毫摩尔)三乙胺和0.50克(1.5毫摩尔)三苯基溴甲烷并将该混合物继续在室温下搅拌1小时。然后，将反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸钠溶液之间进行分配，将合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。将所得残余物进行硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作为洗脱剂。由此得到0.67克(83％理论产量)无色泡沫状(3’RS，4’RS)-3’-羟基-6-(2-三苯甲氧基-乙基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯；MS：566(M+H)+。(c)按照与实施例125(g)所述相似的方法，从(3’RS，4’RS)-3’-羟基-6-(2-三苯甲氧基-乙基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯和2-溴甲基萘得到无色无定形固体状(3’RS，4’RS)-3’-(萘-2-基甲氧基)-6-(2-三苯甲氧基-乙基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯；MS：706(M+H)+。(d)将0.35克(0.05毫摩尔)(3’RS，4’RS)-3’-(萘-2-基甲氧基)-6-(2-三苯甲氧基-乙基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯溶于8毫升二氯甲烷，在室温下迅速用240毫克三氟乙酸和440毫克三氟乙酸酐的2毫升二氯甲烷溶液处理并将该反应混合物继续50秒钟。然后，用冰冷却下，依次加入2.2毫升三乙胺和3毫升甲醇并将混合物在不经冷却的条件下搅拌10分钟。然后，将反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸钠溶液之间进行分配，将合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。将所得残余物进行硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作为洗脱剂。由此得到0.189克(82％理论产量)橙色无定形固体状(3’RS，4’RS)-6-(2-羟基-乙基)-3’-(萘-2-基甲氧基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯；MS：463(M+H)+。(e)将0.060克(0.129毫摩尔)(3’RS，4’RS)-6-(2-羟基-乙基)-3’-(萘-2-基甲氧基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯和0.022克(0.129毫摩尔)2-氯-苯并噻唑溶于0.5毫升N，N-二甲基甲酰胺，用0.008克(约50％的矿物油分散体，约0.17毫摩尔)氢化钠处理并将反应混合物在室温下搅拌4.5小时。然后，将该混合物用冰水处理并用乙醚萃取。将合并的乙醚相用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。将所得残余物进行硅胶层析，用二氯甲烷/乙醚(1∶1)作为洗脱剂。由此得到0.053克(70％理论产量)无色无定形固体状(3’RS，4’RS)-3’-(萘-2-基甲氧基)-6-乙烯基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯；MS：446(M+H)+。(f)将0.041克(0.091毫摩尔)(3’RS，4’RS)-3’-(萘-2-基甲氧基)-6-乙烯基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯和0.054克(0.32毫摩尔)2-巯基苯并噻唑溶于0.5毫升乙腈，用0.2毫升(0.12毫摩尔)0.6M甲醇钠的甲醇溶液处理并在80℃搅拌3.5小时。然后，将反应混合物浓缩并将残余物进行硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷(3∶2)作为洗脱剂。由此得到0.040克(72％理论产量)淡黄色无定形固体状(3’RS，4’RS)-3’-(萘-2-基甲氧基)-6-[2-(2-硫代-苯并噻唑-3-基)-乙基]-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯；MS：612(M+H)+。(g)按照与实施例125(h)所述相似的方法，通过用无水溴化锌裂解掉BOC基团从(3’RS，4’RS)-3’-(萘-2-基甲氧基)-6-[2-(2-硫代-苯并噻唑-3-基)-乙基]-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯得到无色无定形固体状3-[2-[(3’RS，4’RS)-3’-(萘-2-基甲氧基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[3，4’]联吡啶-6-基]-乙基]-3H-苯并噻唑-2-硫酮；MS：512(M+H)+。
实施例131(a)将0.15克(0.56毫摩尔)5-溴甲基-3-(2-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑[实施例124]、0.21克碳酸钾和0.15克碳酸氢钠在4.5毫升四氢呋喃和1.0毫升水的混合物中于65℃搅拌42小时。然后，将反应混合物冷却，用水稀释并用乙醚萃取。将合并的乙醚相用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。将所得残余物进行硅胶层析，用二氯甲烷/乙醚(9∶1)作为洗脱剂。由此得到0.041克(35％理论产量)无色固体状[3-(2-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-甲醇；MS：210(M+H)+。(b)将0.040克(0.19毫摩尔)[3-(2-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-甲醇和0.094克(0.19毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例129(c)]溶于0.5毫升N，N-二甲基甲酰胺，在用冰冷却下用0.0095克(约50％的矿物油分散体，约0.20毫摩尔)氢化钠处理并将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后，将混合物用冰水处理并用乙醚萃取。将合并的乙醚相用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。将所得残余物进行硅胶层析，用乙醚作为洗脱剂。由此得到0.112克(94％理论产量)淡红色无定形胶状(3RS，4RS)-4-[2-[3-(2-氯苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基]-嘧啶-5-基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：628(M+H)+。(c)按照与实施例125(h)所述相似的方法，通过用无水溴化锌裂解掉BOC基团从(3RS，4RS)-4-[2-[3-(2-氯苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基]-嘧啶-5-基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到淡黄色无定形固体状2-[3-(2-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲氧基]-5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶；MS：528(M+H)+。
实施例132(a)将2.3克(10毫摩尔)3-苄氧基-1-溴-丙烷和0.76克(10毫摩尔)硫脲在5.0毫升乙醇中加热回流3.5小时。然后，将混合物冷却至室温，用0.6克(15毫摩尔)氢氧化钠的6.0毫升水溶液处理并在氩气下继续搅拌3小时。然后，将混合物用稀盐酸酸化并用乙醚萃取。将合并的乙醚相用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。将所得残余物进行硅胶层析，用己烷/二氯甲烷(1∶1)作为洗脱剂。由此得到1.5克(83％理论产量)无色液体状3-苄氧基-丙烷-1-硫醇。(b)按照与实施例131(b)所述相似的方法，从3-苄氧基-丙烷-1-硫醇和(3RS，4RS)-4-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例129(c)]制得桃红色无定形固体状(3RS，4RS)-4-[2-(3-苄氧基-丙基硫烷基)-嘧啶-5-基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：600(M+H)+。(c)按照与实施例125(h)所述相似的方法，通过用无水溴化锌裂解掉BOC基团从(3RS，4RS)-4-[2-(3-苄氧基-丙基硫烷基)-嘧啶-5-基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到无色无定形固体状2-(3-苄氧基-丙基硫烷基)-5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶；MS：500(M+H)+。
实施例133(a)将0.50克(2.2毫摩尔)3-苄氧基-1-溴-丙烷用2.5毫升30％的甲胺乙醇溶液处理并在60℃下于封管内搅拌10小时。然后，将混合物用冰水处理并用乙醚萃取。将合并的乙醚相用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。将所得残余物进行硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作为洗脱剂。由此得到0.16克(41％理论产量)无色油状(3-苄氧基-丙基)-甲胺。(b)将0.15克(0.84毫摩尔)(3-苄氧基-丙基)-甲胺和0.060克(0.12毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例129(c)]在1.5毫升三乙胺中于80℃及氩气下搅拌18小时。然后，将混合物用冰水处理并用乙醚萃取。将合并的乙醚相用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。将所得残余物进行硅胶层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂。由此得到0.070克(97％理论产量)浅棕色胶状(3RS，4RS)-4-[2-[(3-苄氧基-丙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：598(M+H)+。(c)按照与实施例125(h)所述相似的方法，通过用无水溴化锌裂解掉BOC基团从(3RS，4RS)-4-[2-[(3-苄氧基-丙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到无色无定形固体状(3-苄氧基-丙基)-甲基-[5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶-2-基]-胺；MS：498(M+H)+。
实施例134(a)将1.15克(5.0毫摩尔)3-苄氧基-1-溴-丙烷和1.02克(5.5毫摩尔)邻苯二甲酰亚胺钾在10毫升N，N-二甲基甲酰胺中于70-80℃下搅拌2小时。然后，将混合物用冰水处理，滤出形成的沉淀，用水洗涤并用五氧化二磷在水泵真空下干燥。由此得到1.4克(95％理论产量)无色固体状2-(3-苄氧基-丙基)-异吲哚-1，3-二酮。(b)将1.4克(4.7毫摩尔)2-(3-苄氧基-丙基)-异吲哚-1，3-二酮和0.9毫升一水合肼在10毫升无水乙醇中于100℃及氩气下搅拌2小时。冷却后，将混合物用乙醚处理，过滤并将滤液浓缩。由此得到0.75克(96％理论产量)浅黄色油状3-苄氧基-丙胺。(c)按照与实施例133(b)所述相似的方法，从3-苄氧基-丙胺和(3RS，4RS)-4-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例129(c)]制得浅棕色胶状(3RS，4RS)-4-[2-(3-苄氧基-丙氨基)-嘧啶-5-基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：583(M+H)+。(d)按照与实施例125(h)所述相似的方法，通过用无水溴化锌裂解掉BOC基团从(3RS，4RS)-4-[2-(3-苄氧基-丙氨基)-嘧啶-5-基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯得到浅棕色胶状(3-苄氧基-丙基)-{5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶-2-基}-胺；MS：483(M+H)+。
实施例135
按照与实施例125(h)所述相似的方法用无水溴化锌裂解掉BOC制得如下化合物：1)从(3RS，4RS)-4-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例129(b)]制得淡黄色无定形固体状2-甲基硫烷基-5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶；MS：366(M+H)+；2)从(3’RS，4’RS)-6-(3-苄氧基-丙基)-3’-(萘-2-基甲氧基)-1-氧-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯制得无色油状(3’RS，4’RS)-6-(3-苄氧基-丙基)-3’-(萘-2-基甲氧基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[3，4’]联吡啶-1-氧化物；MS：483(M+H)+；3)从(3’RS，4’RS)-3’-(萘-2-基甲氧基)-6-(3-苯基-丙基)-1-氧-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯制得淡黄色无定形固体状(3’RS，4’RS)-3’-(萘-2-基甲氧基)-6-(3-苯基-丙基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[3，4’]联吡啶-1-氧化物；MS：453(M+H)+；4)从(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[2-(4-苯基-丁氨基)-嘧啶-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得浅红色无定形固体状[5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]嘧啶-2-基]-(4-苯基-丁基)-胺；MS：467(M+H)+；5)从(3RS，4RS)-4-{2-[甲基-(4-苯基-丁基)-氨基]-嘧啶-5-基}-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得无色无定形固体状甲基-{5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶-2-基}-(4-苯基-丁基)-胺；MS：481(M+H)+；
用作原料的BOC衍生物的制备如下：(b)将0.074克(0.13毫摩尔)(3’RS，4’RS)-6-(3-苄氧基-丙基)-3’-(萘-2-基甲氧基)-3’，4’，5’’6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯[实施例127(e)]溶于1.5毫升二氯甲烷，用0.046克(约0.19毫摩尔)间氯过苯甲酸(约70％)处理并在室温下搅拌30分钟。然后，将反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸钠溶液之间进行分配，将合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。将所得残余物进行硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作为洗脱剂。由此得到0.032克(42％理论产量)无色无定形固体状(3’RS，4’RS)-6-(3-苄氧基-丙基)-3’-(萘-2-基甲氧基)-1-氧-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4，]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯；MS：584(M+H)+；c)按照与实施例135(b)所述相似的方法，从(3’RS，4’RS)-3’-(萘-2-基甲氧基)-6-(3-苯基-丙基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯[实施例126(g)]制得无色油状(3’RS，4’RS)-3’-(萘-2-基甲氧基)-6-(3-苯基-丙基)-1-氧-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯；MS：553(M+H)+；d)按照与实施例133(b)所述相似的方法，从(3RS，4RS)-4-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-苯基丁胺制得无色无定形固体状(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[2-(4-苯基-丁氨基)-嘧啶-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：568(M+H)+；e)将0.058克(0.10毫摩尔)(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-[2-(4-苯基-丁氨基)-嘧啶-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于1.0毫升N，N-二甲基甲酰胺，将其在0℃下依次用0.08毫升(1.3毫摩尔)碘甲烷和0.010克(约0.2毫摩尔)氢化钠分散体(约50％的矿物油分散体)处理并在室温及氩气下搅拌90分钟。然后，将反应溶液在水和乙醚之间进行分配，将合并的乙醚相用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。将所得残余物进行硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂。由此得到0.021克(35％理论产量)无色无定形固体状(3RS，4RS)-4-{2-[甲基-(4-苯基-丁基)-氨基]-嘧啶-5-基}-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：582(M+H)+。
实施例136(a)将40毫克(0.080毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例129(c)]在1.1毫升2M氯化氢甲醇溶液中的溶液在室温下搅拌5小时。随后，将反应溶液在饱和碳酸钠溶液和二氯甲烷之间进行分配，将合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥并浓缩。由此得到33毫克(95％理论产量)无色固体状2-甲基磺酰基-5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶盐酸盐；MS：398(M+H)+。(b)将2-甲基磺酰基-5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶盐酸盐按照类似于实施例131(b)所述的方法与醇反应制备以下化合物，所不同的是使用2当量的氢化钠：1)-用(E)-3-苯基-2-丙烯-1-醇，制得淡黄色无定形固体状(E)-5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-2-(3-苯基-烯丙氧基)-嘧啶；MS：452(M+H)+；2)-用(E)-2-甲基-3-苯基-2-丙烯-1-醇，制得淡黄色无定形固体状(E)-2-(2-甲基-3-苯基-烯丙氧基)-5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶；MS：446(M+H)+；
实施例 137
将(3RS，4RS)-4-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例129(c)]按照类似于实施例131(b)所述的方法与醇和酚反应，并随后如实施例136(a)所述用2M的氯化氢甲醇溶液将BOC基团裂解掉来制备以下化合物：1)-用3-羟基-联苯，制得无色无定形固体状2-(联苯-3-氧基基)-5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶；MS：488(M+H)+；2)-用3-苯氧基-苄醇，制得浅棕色无定形固体状5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-2-(3-苯氧基-苄氧基)-嘧啶；MS：519(M+H)+；3)-用4-苯氧基-苯酚，制得浅棕色无定形固体状5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-2-(4-苯氧基-苯氧基)-嘧啶；MS：504(M+H)+，以及浅棕色无定形固体状2-甲氧基-5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶；MS：349(M+H)+；4)-用4-羟基-联苯，制得无色无定形固体状2-(联苯-4-氧基)-5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶；MS：488(M+H)+；5)-用3-苯基-2-丙炔-1-醇，制得浅棕色无定形固体状5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-2-(3-苯基-丙-2-炔氧基)-嘧啶；MS：451(M+H)+；6)-用2-羟甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]dioxin，制得无色固体状2-(2RS和2SR)-(2，3-二氢-苯并[1，4]dioxin-2-基甲氧基)-5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶；MS：484(M+H)+，7)-用4-联苯基-乙醇[Chemische Berichte 85，897(1952)]，制得淡黄色无定形胶状2-(2-联苯-4-基-乙氧基)-5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶；MS：517(M+H)+；8)-用4-苯氧基-苄醇，制得无色无定形固体状5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-1-(4-苯氧基-苄基)-1H-嘧啶-2-酮；MS：518(M+H)+；9)-用4-联苯基-甲醇，制得淡黄色胶状2-(联苯-4-基甲氧基)-5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶；MS：503(M+H)+；10)-用[1-(4-氯-苯基)-环戊基]-甲醇，制得无色固体状2-[[1-(4-氯-苯基)-环戊基]-甲氧基]-5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]嘧啶；MS：528(M+H)+；11)-用2-萘-甲醇，制得淡黄色无定形固体状2-(萘-2-基甲氧基)-5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶；MS：476(M+H)+；12)-用2-萘-乙醇，制得浅棕色无定形固体状2-(2-萘-2-基-乙氧基)-5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶；MS：490(M+H)+；13)-用2-(4-溴苯基)-乙醇，制得浅棕色无定形固体状2-[2-(4-溴-苯基)-乙氧基]-5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶；MS：518，520(M+H)+；14)-用2-(2-氯-苯氧基)-乙醇，制得浅棕色无定形固体状2-[2-(2-氯-苯氧基)-乙氧基]-5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶；MS：490(M+H)+；15)-用2-苄氧基-乙醇，制得淡黄色无定形固体状2-(2-苄氧基-乙氧基)-5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶；MS：470(M+H)+；16)-用3-环己基-丙醇，制得浅棕色无定形固体状2-(3-环己基-丙氧基)-5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶；MS：461(M+H)+；17)-用3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙醇，制得浅棕色无定形固体状2-[3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙氧基]-5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶；MS：469(M+H)+；18)-用2-环己氧基-乙醇，制得淡黄色无定形固体状2-(2-环己氧基-乙氧基)-5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶；MS：462(M+H)+；19)-用2-(苯硫基)-乙醇，制得淡黄色无定形固体状5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-2-(2-苯基硫烷基-乙氧基)-嘧啶；MS：472(M+H)+；20)-用2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-乙醇(从Maybridge化学公司得到)，制得浅棕色无定形固体状2-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)-乙氧基]-5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶；MS：522(M+H)+；21)-用2-环己基-乙醇，制得无色无定形固体状2-(2-环己基-乙氧基)-5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶；MS：447(M+H)+；22)-用(RS)-4-(2-羟基-乙基)-5-甲基-2-苯基-2，4-二氢-吡唑-3-酮(从Maybridge化学公司得到)，制得无色无定形固体状(RS)-和(SR)-5-甲基-4-[2-[5-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶-2-氧基]-乙基]-2-苯基-2，4-二氢-吡唑-3-酮；MS：536(M+H)+；
实施例138
将0.045克(0.082毫摩尔)(3’RS，4’RS)-3’-(萘-2-基甲氧基)-6-(3-苯基-丙基)-1-氧-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯[实施例135(c)]溶于1.5毫升N，N-二甲基甲酰胺，用0.1毫升(0.8毫摩尔)三氟乙酸酐处理并在室温下搅拌2小时。然后，将反应混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢盐溶液之间进行分配，将合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。将所得残余物进行硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作为洗脱剂。由此得到0.019克(52％理论产量)无色无定形固体状(3’RS，4’RS)-3’-(萘-2-基甲氧基)-6-(3-苯基-丙基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[3，4’]联吡啶-4-醇；MS：453(M+H)+。
实施例139
按照与实施例131(b)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯与醇反应，并随后如实施例125(h)所述用无水溴化锌在二氯甲烷中裂解掉BOC基团来制备以下化合物：1)-用3-苯基-2-丙炔-1-醇，制得淡黄色无定形固体状5-[(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-2-(3-苯基-丙-2-炔氧基)-嘧啶；MS：510(M+H)+；2)-用3-环己基-丙醇，制得浅棕色无定形固体状2-(3-环己基-丙氧基)-5-[(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶；MS：521(M+H)+；3)-用4-环己基-丁醇，制得淡黄色无定形固体状2-(4-环己基-丁氧基)-5-[(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶；MS：535(M+H)+；4)-用2-二氢化茚-2-基-乙醇[J.Am.Chem.Soc.87，1297(1965)]，制得淡黄色无定形固体状5-[(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-2-(2-二氢化茚-2-基-乙氧基)-嘧啶；MS：540(M+H)+；5)-用3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙-1-醇(在N，N-二甲基甲酰胺中用氢化钠，将大过量的丙二醇用2-甲氧基-苄基氯烷基化制得)，制得无色无定形固体状5-[(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-2-[3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙氧基]-嘧啶；MS：574(M+H)+；6)-用(E)-4-苯基-丁-3-烯-醇[实施例122(b)]，制得无色无定形固体状5-[(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-2-[(E)-4-苯基-丁-3-烯氧基]-嘧啶；MS：526(M+H)+；7)-用2-(5-苯基-吡啶-2-基)-乙醇[实施例139(b)]，制得无色无定形固体状5-[(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-2-[2-(5-苯基-吡啶-2-基)-乙氧基]-嘧啶；MS：576(M+H)+；8)-用5-苯基-4-戊炔-1-醇，制得橙色无定形固体状5-[(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-2-(5-苯基-戊-4-炔氧基)-嘧啶；MS：537(M+H)+；
按照与实施例133(b)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯与胺反应，并随后如实施例125(h)所述用无水溴化锌在二氯甲烷中裂解掉BOC基团来制备以下化合物：9)-用4-苯基丁胺，制得橙色无定形固体状{5-[(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶-2-基}-(4-苯基-丁基)-胺；MS：527(M+H)+；10)-用2-(5-苯基-吡啶-2-基)-乙胺[实施例139(d)]，制得无色无定形固体状{5-[(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶-2-基}-[2-(5-苯基-吡啶-2-基)-乙基]-胺；MS：576(M+H)+；11)-用3-甲氧基-苄胺，制得无色无定形固体状{5-[(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶-2-基}-(3-甲氧基-苄基)-胺；MS：514(M)+；12)-用4-甲氧基-苄胺，制得淡黄色无定形固体状{5-[(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶-2-基}-(4-甲氧基-苄基)-胺；MS：514(M)+；13)-用3-溴-苄胺，制得无色无定形固体状(3-溴-苄基)-{5-(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶-2-基}-胺；MS：562，564(M)+；14)-用3-甲基-苄胺，制得无色无定形固体状{5-[(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶-2-基}-(3-甲基-苄基)-胺；MS：499(M+H)+；15)-用4-溴-苄胺，制得无色无定形固体状(4-溴-苄基)-{5-[(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶-2-基}-胺；MS：563，565(M+H)+。
用作原料的(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯按如下方法制备：(a)按照与实施例125(g)所述相似的方法，从(3RS，4RS)-3-羟基-4-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例129(a)]和2-氯甲基-1，4-二甲氧基-萘[J.Am.Chem.Soc.64，2657(1942)]，制得无色无定形固体状(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：527(M+H)+。(b)按照与实施例129(c)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯用间氯过苯甲酸氧化，得到无色固体(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-(2-甲基磺酰基-嘧啶-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：558(M+H)+。
用作缩合试剂的2-(5-苯基-吡啶-2-基)-乙醇和2-(5-苯基-吡啶-2-基)-乙胺按如下方法制备：(α)将1.16克(4毫摩尔)2-(2-苄氧基-乙基)5-溴-吡啶[实施例128(b)]、139毫克(1.13毫摩尔)四-(三苯基膦)合钯和537毫克(8.2毫摩尔)苯基硼酸溶于少量乙醇中，并将其一次性全部加入80毫升甲苯中。随后，加入1.87克(17.6毫摩尔)碳酸钠的4.4毫升水溶液，并在氩气下，将反应混合物加热回流7.5小时。冷却后，将反应溶液在水泵真空下下浓缩并在二氯甲烷和水之间进行分配。合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥、过滤并在水泵真空下浓缩。将由此得到的残余物进行硅胶层析，用二氯甲烷/乙醚(93∶7)作为洗脱剂。由此得到1.005克(87％理论产量)无色固体状2-(2-苄氧基-乙基)-5-苯基-吡啶；Rf：0.08(SiO2，二氯甲烷∶乙醚＝93∶7)。(β)将1.0克(3.5毫摩尔)2-(2-苄氧基-乙基)-5-苯基-吡啶溶于1毫升冰醋酸中，用1.8毫升(6.7毫摩尔)氢溴酸的冰醋酸溶液(30％)处理，然后将反应混合物室温搅拌18小时。此后，将其倒到冰水上，用己烷萃取两次，弃去己烷相，用碳酸钠溶液将水相调至碱性并用乙醚萃取三次。合并的乙醚相用硫酸镁干燥、过滤并在水泵真空下下浓缩。将由此得到的乙酸2-(5-苯基-吡啶-2-基)-乙酯放在12毫升乙腈中，用5毫升水和4毫升2N氢氧化钠溶液处理，然后在室温下搅拌2.5小时。此后，加入氯化铵水溶液，并用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷相用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。将由此得到的残余物进行硅胶层析，用二氯甲烷/乙醚(1∶1)作为洗脱剂。由此得到0.656克(94％理论产量)无色固体2-(5-苯基-吡啶-2-基)-乙醇；Rf：0.09(SiO2，二氯甲烷∶乙醚＝1∶1)。(γ)将0.473克(2.4毫摩尔)2-(5-苯基-吡啶-2-基)-乙醇、0.420克(2.85毫摩尔)邻苯二甲酰亚胺和0.747克(2.85毫摩尔)三苯基膦溶于10毫升四氢呋喃中，-5℃及氩气下将反应混合物用0.47克(3.0毫摩尔)偶氮二羧酸二乙酯处理并在-5℃下继续搅拌20分钟，然后在室温下搅拌18小时。此后，在水泵真空下浓缩反应混合物并将残余物进行硅胶层析，用二氯甲烷/乙醚(98∶2)作为洗脱剂。由此得到0.657克(83％理论产量)无色固体状2-[2-(5-苯基-吡啶-2-基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮；Rf：0.38(SiO2，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。(δ)将0.657克(2.0毫摩尔)2-[2-(5-苯基-吡啶-2-基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮、0.5毫升水合肼和5毫升乙醇在氩气下加热回流3.5小时。此后用5毫升乙醇和20毫升乙醚稀释混合物，过滤并在水泵真空下浓缩滤液。随后将由此得到的残余物行硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(89∶10∶1)作为洗脱剂。由此得到0.250克(63％理论产量)淡黄色无定形固体状2-(5-苯基-吡啶-2-基)-乙胺；Rf：0.17(SiO2，二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝(89∶10∶1)。
实施例140
按照与实施例129(d)所述相似的方法，通过将(3’RS，4’RS)-3’-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-6-甲基磺酰基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯与醇反应并随后如实施例125(h)所述用无水溴化锌在二氯甲烷中裂解掉BOC基团来制备以下化合物：1)-用3-环己基-丙醇，制得无色固体状(3’RS，4’RS)-6-(3-环己基-丙氧基)-3’-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[3，4’]联吡啶；MS：519(M+H)+。2)-用3-(2-甲氧基-苄氧基)-丙-1-醇(在N，N-二甲基甲酰胺中，用氢化钠将大大过量的丙二醇用2-甲氧基-苄基氯烷基化而制得)，制得无色无定形固体状(3’RS，4’RS)-3’-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-6-[3-(2-甲氧基苄氧基)-丙氧基]-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[3，4’]联吡啶；MS：573(M+H)+。3)-用4-环己基-丁醇，制得无色无定形油状(3’RS，4’RS)-6-(4-环己基-丁氧基)-3’-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[3，4’]联吡啶；MS：533(M+H)+。
用作原料的(3’RS，4’RS)-3’-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-6-甲基磺酰基-3’，4’，5’，6’-四氢-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯按照如下方法制备：(a)按照与实施例127(b)-(c)所述相似的方法，从叔丁基2-甲基硫烷基-5-溴-吡啶[Tetrahedron 41，1373(1985)]经2-甲基硫烷基-5-三甲基甲锡烷基-吡啶[无色油状，MS：289(M)+]，以及4-三氟甲基磺酰氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸酯，制得淡黄色固体状6-甲基硫烷基-3’，6’-二氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯：MS：307(M+H)+。(b)将1.5克(4.9毫摩尔)6-甲基硫烷基-3’，6’-二氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯溶于15毫升1，2-二甲氧基乙烷中，在3-4℃用8.8毫升1体积摩尔浓度的甲硼烷-四氢呋喃溶液处理，随后在室温搅拌4小时。此后，在用冰冷却下，加入15毫升水，并分次加入3.5克(22.3毫摩尔)固体过碳酸钠，并将反应混合物在50℃加热1小时。然后，将反应溶液在水和二氯甲烷之间分配，将合并的二氯甲烷相用焦亚硫酸钠溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将由此得到的残余物进行硅胶层析，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)为洗脱剂。由此得到330毫克(21％理论产量)无色无定形固体状(3’RS，4’RS)-3’-羟基-6-甲基硫烷基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯；MS：324(M)+。(c)按照与实施例125(g)所述相似的方法，将(3’RS，4’RS)-3’-羟基-6-甲基磺酰基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯用2-氯甲基-1，4-二甲氧基-萘[J.Am.Chem.Soc.64，2657(1942)]烷基化，制得无色固体状(3’RS，4’RS)-3’-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-6-甲基硫烷基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯；MS：526(M+H)+。(d)按照与实施例129(c)所述相似的方法，将(3’RS，4’RS)-3’-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-6-甲基硫烷基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯用间氯过苯甲酸氧化制得无色无定形固体状(3’RS，4’RS)-3’-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-6-甲基磺酰基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯；MS：557(M+H)+。
实施例141(a)将50.0克(0.6摩尔)1，2，5，6-四氢吡啶和135.3克(0.6摩尔)二碳酸二叔丁酯在1250毫升水(去离子化)/二氧六环(3∶2)的溶液室温搅拌3小时，同时加入166.0克(1.2摩尔)碳酸钾(无水)。将混合物倒在冰上，用乙酸乙酯萃取产物3次，每次300毫升，然后用蒸馏水洗涤有机相两次，每次500毫升，然后用硫酸镁干燥并在水泵真空下浓缩。将由此得到的粗产物进行硅胶层析，用己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。在室温下高真空干燥3小时后，得到109.4克(99％理论产量)淡黄色油状3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯；MS：183(M)+。(b)将127.0克(0.6摩尔)间氯过苯甲酸在氩气下溶于1.5升二氯甲烷，然后在5℃下，于1小时内滴加108克(0.59摩尔)3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯在500毫升二氯甲烷的溶液，然后将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒在冰上，用碳酸钾调pH78，将两相分离后，用二氯甲烷反萃取两次，每次500毫升；将有机相用水洗涤两次至中性，然后用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下蒸除溶剂。将粗产物进行硅胶层析，用己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。由此得到86.64克(74％理论产量)淡黄色油状(1RS，6SR)-7-氧杂-3-氮杂-二环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯；MS：199(M)+。(c)将19.9克(100毫摩尔)(1RS，6RS)-7-氧杂-3-氮杂-二环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯和32.5克(500毫摩尔)叠氮化钠一起搅拌回流3小时，同时加入39.1克(250毫摩尔)二水合硫酸镁的500毫升无水甲醇溶液。此后将混合物冷却到10℃，过滤并在水泵真空下蒸除溶剂。将残余物放在300毫升二氯甲烷中，再次过滤并水泵真空蒸除溶剂。将由此得到的粗产物进行硅胶层析，用正己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。由此制得15.86克(66％理论产量)无色晶体状(3RS，4RS)-4-叠氮基-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：242(M)+。(d)在5℃及氩气下，将15.4克(63.5毫摩尔)(3RS，4RS)-4-叠氮基-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和15.5克(69.9毫摩尔)2-溴甲基萘加入200毫升二甲基甲酰胺中。此后，在外部冷却下一次性加入3.33克(76.2毫摩尔)氢化钠分散体(55％矿物油分散体)，然后将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒在冰上，将产物用乙酸乙酯萃取萃取3次，每次200毫升，有机相用水洗涤两次，每次300毫升，然后用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。将由此得到的粗产物进行硅胶层析，用正己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂。由此制得23.18克(95％理论产量)淡黄色油状(3RS，4RS)-4-叠氮基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：383(M+H)+。(e)将3.20克(8.37毫摩尔)(3RS，4RS)-4-叠氮基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和9.87毫升(176.3毫摩尔)炔丙醇在80毫升甲苯中搅拌回流5小时。在水泵真空下蒸除溶剂后，将粗产物进行硅胶层析，用二氯甲烷和甲醇为洗脱剂。由此制得1.47克(40％理论产量)无色晶体状(3RS，4RS)-4-(4-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-哌啶-1-甲酸叔丁酯[MS：439(M+H)+]和0.81克(22％理论产量)无色晶体状(3RS，4RS)-4-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：439(M+H)+。(f)在室温及氩气下，将0.22克(0.5毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-哌啶-1-甲酸叔丁酯和0.064毫升(0.5毫摩尔)邻氯-苯甲酰氯加入10毫升二氯甲烷中。此后，首先边搅拌边加入0.41毫升(3毫摩尔)三乙胺，然后加入0.025克(0.2毫摩尔)4-二甲氨基吡啶，将混合物在室温下搅拌18小时。在水泵真空下蒸除溶剂后，将粗产物进行硅胶层析，用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。由此制得0.14克(49％理论产量)无色树脂状(3RS，4RS)-4-[4-(2-氯-苯甲酰氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：577(M+H)+。(g)按照与实施例136(a)所述相似的方法，将(3RS，4RS)-4-[4-(2-氯-苯甲酰氧基甲基)-[1，2，3]三唑-1-基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯用氯化氢在甲醇中裂解掉BOC基团，制得无色晶体状2-氯-苯甲酸1-[(3RS，4RS)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲酯盐酸盐(1∶1)；MS：477(M+H)+。
实施例142
按照与实施例136(a)所述相似的方法，通过用氯化氢在甲醇中裂解掉BOC基团制得下列化合物：1)-从(3RS，4RS)-4-(5-苄氧基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得淡黄色油状(3RS，4RS)-4-(5-苄氧基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶；MS：429(M+H)+；2)-从(3RS，4RS)-4-(4-苄氧基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色晶体状(3RS，4RS)-4-(4-苄氧基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶盐酸盐(1∶1)；MS：429(M+H)+；3)-从(3RS，4RS)-4-[5-(3-苄氧基甲基-丙氧基-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色油状(3RS，4RS)-4-[5-(3-苄氧基甲基-丙氧基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶；MS：487(M+H)+；4)-从(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基甲基-丙氧基-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色油状(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基甲基-丙氧基-甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶；MS：487(M+H)+。
按如下方法制备用作原料的BOC衍生物：(a)在5℃及氩气下，将0.22克(0.5毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例141(e)]和0.09毫升(0.75毫摩尔)苄基溴加入5毫升二甲基甲酰胺中，然后一次加入0.044克(1毫摩尔)氢化钠分散体(55％矿物油分散体)，将混合物在室温下搅拌18小时。然后将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取产物萃取3次，每次30毫升，用蒸馏水洗涤有机相2次，每次25毫升，然后用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。将由此得到的粗产物进行硅胶层析，用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。由此制得0.24克(91％理论产量)淡黄色油状(3RS，4RS)-4-(5-苄氧基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：529(M+H)+。(b)按照与实施例142(b)所述相似的方法，从(3RS，4RS)-4-(4-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例141(e)]制得黄色油状(3RS，4RS)-4-(4-苄氧基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：529(M+H)+。(c)5℃及氩气下，将0.22克(0.5毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(5-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例141(e)]和0.13毫升(0.75毫摩尔)3-苄氧基-丙基溴加入5毫升二甲基甲酰胺中，然后依次一次性加入0.17克(1毫摩尔)碘化钾，0.044克(1毫摩尔)氢化钠分散体(55％矿物油分散体)，此后，将混合物在室温下搅拌72小时。然后将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取产物3次，每次30毫升，用蒸馏水洗涤有机相2次，每次25毫升，用硫酸镁干燥，过滤并在水泵真空下浓缩。将由此得到的粗产物进行硅胶层析，用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂。由此制得0.27克(92％理论产量)淡黄色油状(3RS，4RS)-4-[5-(3-苄氧基-丙氧基甲基-[1，2，3]三唑-1-基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：586(M+H)+。(d)按照与实施例142(c)所述相似的方法，从(3RS，4RS)-4-(4-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例141(e)]，制得淡黄色油状(3RS，4RS)-4-[4-3-(苄氧基甲基-丙氧基)-[1，2，3]三唑-1-基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：586(M+H)+。
实施例143
按照与实施例136(a)所述相似的方法，通过用氯化氢在甲醇中裂解掉BOC基团制得下列化合物：1)-从(3’RS，4’RS)-3’-(萘-2-基甲氧基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，4’]联吡啶-1-甲酸叔丁酯，制得淡黄色油状(3’RS，4’RS)-3’-(萘-2-基甲氧基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，4’]联吡啶；MS：319(M+H)+。2)-从(3’RS，4’RS)-3’-(萘-2-基甲氧基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1-甲酸叔丁酯，制得黄色油状(3’RS，4’RS)-3’-萘-2-基甲氧基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[3，4’]联吡啶；MS：319(M+H)+。
用作原料的BOC衍生物按如下方法制备：(a)(α)向662毫克(2.0毫摩尔)4-三氟甲磺酰氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯[实施例126(c)]，884毫克(2.4毫摩尔)2-三丁基甲锡烷基吡啶(从Maybridge化学公司得到)和254毫克(6.0毫摩尔)无水氯化锂的30毫升无水DMF溶液中通入氩气，此后，用115毫克(0.1毫摩尔)四-(三苯基膦)合钯(IV)处理，然后在氩气下加热回流3小时。为了处理，将反应混合物倒入25毫升10％氨水中，剧烈搅拌5分钟。用100毫升二氯甲烷处理淡黄色溶液并搅拌5分钟。分离有机相，水相用二氯甲烷萃取3次，每次25毫升。将合并的有机相用水洗涤两次，每次25毫升，然后用硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。在硅胶上进行闪式层析来纯化粗产物，用己烷和乙酸乙酯(2∶1)的混合物作为洗脱剂。制得354毫克(68％理论产量)黄色油状3’，6’-二氢-2’H-[2，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯；MS：261(M+H)+。(β)在0℃及氩气下，向1.30克(5.0毫摩尔)3’，6’-二氢-2’H-[2，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯的15毫升无水四氢呋喃溶液中滴加1.0毫升(801毫克，10.0毫摩尔)硼烷-二甲硫醚配合物(95％)的二甲硫醚溶液。将混合物加热至沸腾以便缓慢蒸掉溶剂(约每分钟1滴)。3小时后，于0℃下滴加3毫升2N氢氧化钠溶液和2毫升过氧化氢溶液(30％)。将混合物在50℃搅拌6小时，然后冷却到室温，为了处理，将其倒入200毫升乙醚、200毫升水和25毫升焦亚硫酸钠溶液(10％)的混合物中，同时剧烈搅拌。分离有机相，水相用乙醚萃取3次，每次50毫升。合并的有机相用水萃取3次，每次25毫升，然后用硫酸镁干燥，最后减压蒸除溶剂。在硅胶上进行闪式层析来纯化粗产物，用己烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物作为洗脱剂。制得354毫克(24％理论产量)黄色油状(3’RS，4’RS)-3’-羟基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，4’]联吡啶-1-甲酸叔丁酯；MS：279(M+H)+。(γ)按照与实施例125(g)所述相似的方法，将(3’RS，4’RS)-3’-羟基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，4’]联吡啶-1-甲酸叔丁酯用2-溴甲基萘烷基化，制得无色树脂状(3’RS，4’RS)3’-(萘-2-基甲氧基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，4’]联吡啶-1-甲酸叔丁酯；MS：419(M+H)+。(b)(α)将16.7克(106毫摩尔)3-溴-吡啶在200毫升叔丁基甲醚的溶液冷却到-75℃。在45分钟内向其中滴加66毫升(106亳摩尔)正丁基锂(1.6M己烷)溶液，将混合物在-75℃搅拌1小时。随后，在-70℃--75℃下，滴加10.0克(52.8毫摩尔)1-苄基-4-哌啶酮在50毫升叔丁基甲醚的溶液，然后将混合物搅拌2小时。随后，放置混合物，使其升至室温。此后，将其用50毫升水水解并用100毫升乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥并减压蒸除溶剂，此时产物开始析出。从蒸发的母液中，用乙酸乙酯和己烷混合物结晶，进一步分离得到1.9克产物，由此共得到8.4克(60％理论产量)无色固体状1’-苄基-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-[3，4’]联吡啶-4’-醇；MS：268(M+H)+。(β)将4.52克(16.8毫摩尔)1’-苄基-2’，3’，5’，6’-四氢-1’H-[3，4’]联吡啶-4’-醇和18克(71毫摩尔)焦硫酸钾在35毫升萘烷中的分散液于190℃搅拌30分钟。冷却到室温后，将反应混合物溶于水，用甲苯萃取两次，每次50毫升。随后，用氢氧化钠将水相调至碱性，并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯相用硫酸钠干燥并减压蒸发。为了进行纯化，将粗产物进行硅胶层析，用98∶2∶0.1的二氯甲烷、甲醇和氨的混合物作为洗脱剂。制得4.03克(61％理论产量)淡黄色油状1’-苄基-1’，2’，3’，6’-四氢-3，4’-二吡啶；MS：250(M)+。(γ)按照与实施例126(f)所述相似的方法，通过将1’-苄基-1’，2’，3’，6’-四氢-3，4’-二吡啶硼氢化，制得淡黄色油状(3’RS，4’RS)-1’-苄基-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[3，4’]联吡啶基-3’-醇；MS：268(M)+。随后，在钯炭(10％)存在下，在室温及常压下于甲醇中催化氢化18小时裂解掉苄基，得到(3’RS，4’RS)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[3，4’]联吡啶基-3’-醇，此后类似于实施例141(a)，与二碳酸二叔丁酯反应，制得淡黄色油状(3’RS，4’RS)-3’-羟基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯；MS：279(M+H)+。随后类似于实施例125(g)用2-溴甲基-萘烷基化，制得(3’RS，4’RS)-3’-(萘-2-基甲氧基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1-甲酸叔丁酯，将其以粗品的形式用于用氯化氢甲醇溶液裂解BOC基团的反应中。
实施例144
通过裂解BOC基团制得下列化合物：1)-按照与实施例125(h)所述相似的方法，用无水溴化锌在二氯甲烷中从(3’RS，4’RS)-6-(3-苄氧基-丙氧基)-3’-(萘-2-基甲氧基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯制得到无色固体状(3’RS，4’RS)-6-(3-苄氧基-丙基)-3’-(萘-2-基甲氧基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[3，4’]联吡啶；MS：483(M+H)+；2)-按照与实施例136(a)所述相似的方法，用氯化氢在甲醇中从(3’RS，4’RS)-5-(2-苄氧基-乙氧基甲基)-3’-(萘-2-基甲氧基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯制得到淡黄色油状(3’RS，4’RS)-5-(2-苄氧基-乙氧基甲基)-3’-(萘-2-基甲氧基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[2，4’]联吡啶；MS：483(M+H)+。
作用原料的BOC衍生物按如下方法制备：(a)(α)向10.62克(40.2毫摩尔)2-苄氧基-5-溴吡啶[J.Org.Chem.，60，1408(1995)]和10.0毫升(15.8克，48.2毫摩尔)六甲基二锡酸酯的100毫升无水二氧六环溶液中通入氩气并用2.32克(2.0毫摩尔)四-(三苯基膦)-钯(IV)处理。将混合物加热回流15小时。为了处理，将深色溶液用Speedex过滤并减压蒸除溶剂。将残余物溶于300毫升二氯甲烷中，用水洗涤两次，每次100毫升，用硫酸镁干燥，最后减压蒸除溶剂。通过闪式硅胶层析纯化粗产物，用3∶1的己烷和二氯甲烷的混合物作为洗脱剂。由此制得10.4克(74％理论产量)无色油状2-苄氧基-5-三甲基甲锡烷基-吡啶；MS：349(M+H)+。(β)按照与上述相似的方法，将2-苄氧基-5-三甲基甲锡烷基-吡啶和4-三氟甲磺酰氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯[实施例126(c)]在钯炭催化下偶联，制得无色固体状6-苄氧基-3’，6’-二氢-2H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯；MS：367(M+H)+。(γ)在0℃及氩气下，向0.75克(2.04毫摩尔)6-苄氧基-3’，6’-二氢-2H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯的3毫升无水四氢呋喃溶液中滴加0.42毫升(4.20毫摩尔)硼烷-二甲硫醚配合物(95％)的二甲硫醚溶液。将混合物加热到60℃，同时通入小的氩气流。1.5小时后，0℃下滴加3毫升四氢呋喃和2毫升水。随后分批加入740毫克(4.71毫摩尔)过碳酸钠，将混合物加热到室温，并随即在60℃加热1小时。此后，将混合物冷却到室温，为了处理，将其倒入100毫升乙醚、100毫升水和10毫升10％焦亚硫酸钠溶液的混合物中，同时剧烈搅拌。分离有机相，将水相用乙醚萃取3次，每次25毫升。将合并的有机相用水洗涤两次，每次10毫升，然后用硫酸镁干燥，最后减压蒸除溶剂。通过在硅胶上进行闪式层析来纯化粗产物(0.9克)，用4∶1的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂。制得0.630克(80％理论产量)无色固体，该固体为(3’RS，4’RS)-6-苄氧基-3’-羟基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯和6-苄氧基-4’-羟基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯的4∶1的混合物；MS：385(M+H)+。(δ)将256毫克(0.67毫摩尔)(3’RS，4’RS)-6-苄氧基-3’-羟基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯和6-苄氧基-4’-羟基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯的4∶1混合物在6毫升无水甲醇的溶液用40毫克钯炭(10％)处理并在常压下氢化6小时。滤除催化剂并随后减压蒸除溶剂后，制得无色固体状(3’RS，4’RS)-3’-羟基-6-氧-1，6，3’，4’，5’，6’-六氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯和4’-羟基-6-氧-1，6，3’，4’，5’，6’-六氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯的4∶1混合物；MS：295(M+H)+。(ε)将74毫克(0.25毫摩尔)(3’RS，4’RS)-3’-羟基-6-氧-1，6，3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯和4’-羟基-6-氧-1，6，3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯的4∶1混合物、99毫克(0.375毫摩尔)三苯基膦和52毫克(0.312毫摩尔)3-苄氧基-1-丙醇在5毫升无水四氢呋喃的溶液分批加入69毫克(0.30毫摩尔)的偶氮二羧酸二叔丁酯处理并在室温下搅拌6小时。随后，用0.25毫升甲醇处理反应混合物，为了处理，将其倒入10毫升二氯甲烷和10毫升水中，同时剧烈搅拌。分离有机相，将水相用二氯甲烷萃取3次，每次10毫升。将合并的有机相用水洗涤两次，每次100毫升，然后用硫酸钠干燥，最后减压蒸除溶剂。通过闪式硅胶层析纯化粗产物(280毫克)，用4∶1的二氯甲烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱剂。制得37毫克(34％理论产量)无色油状(3’RS，4’RS)-6-(3-苄氧基-丙氧基)-3’-羟基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯和6-(3-苄氧基-丙氧基)-4’-羟基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯的4∶1的混合物；MS：443(M+H)+。(ζ)按照与实施例125(g)所述相似的方法，将(3’RS，4’RS)-6-(3-苄氧基-丙氧基)-3’-羟基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯和6-(3-苄氧基-丙氧基)-4’-羟基-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯的4∶1的混合物用2-溴甲基萘烷基化，随后分离异构体，制得无色油状(3’RS，4’RS)-6-(3-苄氧基-丙氧基)-3’-(萘-2-基-甲氧基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[3，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯；MS：583(M+H)+。(b)(α)首先，在0℃下于100毫升无水四氢呋喃中制备53毫升(86毫摩尔)甲基锂(1.6M的乙醚溶液)的溶液。此后，在0℃下，于30分钟内滴加20毫升(96.8毫摩尔)六甲基二锡酸酯的100毫升无水四氢呋喃溶液，然后将混合物在0℃搅拌30分钟。将淡黄色溶液冷却到-78℃。在-78℃下，于45分钟内向其中滴加14.2克(71.3毫摩尔)N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮的80毫升无水四氢呋喃溶液。-78℃下4小时后，滴加60毫升饱和酒石酸钾钠溶液，将混合物加热到室温。分离有机相，用乙醚萃取水相3次，每次200毫升。将合并的有机相用饱和氯化铵洗涤2次，每次100毫升，然后用饱和氯化钠洗涤2次，每次100毫升。用硫酸镁干燥，最后减压蒸除溶剂。将所得黄色油状物(23.1克)溶于250毫升二氯甲烷，用25.6毫升(183.9毫摩尔)三乙胺处理，然后冷却到0℃。0℃1小时内，滴加9.82毫升(18.4毫摩尔)甲磺酰氯的90毫升二氯甲烷溶液，然后0℃将混合物搅拌1小时。随后，0℃下，于30分钟内滴加28.3毫升(190.3毫摩尔)1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。将红色溶液在室温搅拌15小时。为了处理，用200毫升水处理混合物，同时剧烈搅拌。分离有机相，用二氯甲烷萃取水相3次，每次100毫升。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，每次100毫升，用硫酸镁干燥，最后减压蒸除溶剂。通过闪式硅胶层析来纯化粗产物(21.4克)，用二氯甲烷作为洗脱剂。制得12.9克(37.2毫摩尔，52％理论产量)黄色油状4-三甲基甲锡烷基-3，6-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯；MS：348(M+H)+。(β)按照与上述相似的方法，将4-三甲基甲锡烷基-3，6-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯和(外消旋)-2-氯-5-[(四氢-2H-吡喃-2-氧基)甲基-吡啶[EP 475273]在钯催化下偶联，制得黄色油状(RS)-5-(四氢-吡喃-2-氧基甲基)-3’，6’-二氢-2’H-[2，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯；MS：375(M+H)+。(γ)在0℃及氩气下，向2.56克(6.84毫摩尔)(RS)-5-(四氢-吡喃-2-氧基甲基)-3’，6’-二氢-2’H-[2，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯的10毫升无水四氢呋喃溶液中滴加1.40毫升(1.12克；14.0毫摩尔)硼烷-二甲硫醚配合物(95％)的二甲硫醚溶液。将混合物加热到50℃，同时通入小的氩气流。45分钟后，加入10毫升四氢呋喃，将混合物冷却到0℃，然后分批加入1.58克(21.0毫摩尔)固体三甲胺N-氧化物，同时将温度保持在5-10℃。将混合物加热到室温，加热回流1小时，用10毫升甲醇处理，随后再加热回流1小时。将混合物冷却到室温，为了处理，将其倒入200毫升二氯甲烷、200毫升水和10毫升2N氢氧化钠的混合物中，同时剧烈搅拌。分离有机相，用二氯甲烷萃取水相3次，每次50毫升。将合并的有机相用焦亚硫酸钠(10％)(通过加入2N氢氧化钠将pH调到约9)洗涤2次，每次50毫升，然后用水洗涤两次，每次25毫升，此后用硫酸镁干燥并减压蒸发。通过闪式硅胶层析纯化粗产物(2.59克)，用1∶1的二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂。制得0.280克(10％理论产量)淡黄色油状(3’RS，4’RS)-3’-羟基-5-[(RS)-和[(SR)-四氢-吡喃-2-氧基甲基]-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯1∶1的混合物；MS：393(M+H)+。(δ)按照与实施例125(g)所述相似的方法，通过将(3’RS，4’RS)-3’-羟基-5-[(RS)-和[(SR)-四氢-吡喃-2-氧基甲基]-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯1∶1的混合物用2-溴甲基萘烷基化，制得黄色油状(3’RS，4’RS)-(萘-2-基甲氧基)-5-[(RS)-和[(SR)-四氢-吡喃-2-氧基甲基]-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯的1∶1混合物；MS：533(M+H)+。(ε)将102毫克(0.19毫摩尔)(3’RS，4’RS)-3’-(萘-2-基甲氧基)-5-[(RS)-和[(SR)-四氢-吡喃-2-氧基甲基]-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯的1∶1混合物溶于2毫升甲醇，并冷却到-15℃。在-10--15℃下，于2分钟内滴加2毫升2N氯化氢甲醇溶液。将混合物加热到室温，并搅拌30分钟，为了处理，将其在25毫升乙酸乙酯和25毫升5％的碳酸氢钠水溶液之间进行分配。分离有机相，将水相用乙酸乙酯萃取3次，每次10毫升。将合并的乙酸乙酯相用硫酸镁干燥并最后进行减压蒸发。通过闪式硅胶层析纯化粗产物(96毫克)，用1∶1的乙酸乙酯和二氯甲烷混合物作为洗脱剂。制得78毫克(92％理论产量)淡黄色油状(3’RS，4’RS)-5-羟甲基-3’-(萘-2-基甲氧基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯；MS：449(M+H)+。(ζ)将70毫克(0.156毫摩尔)(3’RS，4’RS)-5-羟甲基-3’-(萘-2-基甲氧基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯的2毫升无水DMF溶液冷却到-10℃，然后用26微升(19毫克，0.187毫摩尔)三乙胺处理。在-10--15℃下加入13微升(20毫克，0.172毫摩尔)甲磺酰氯和2毫克N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)，随后将混合物在0℃搅拌1小时。为了处理，将混合物在25毫升乙酸乙酯和25毫升5％氯化铵水溶液之间进行分配并分离有机相。将水相用乙酸乙酯萃取3次，每次10毫升。将合并的乙酸乙酯相用硫酸镁干燥并进行减压蒸发。通过闪式硅胶层析纯化粗产物(96毫克)，用1∶1的乙酸乙酯和己烷混合物作为洗脱剂。制得22毫克(35％理论产量)淡黄色油状(3’RS，4’RS)-5-氯甲基-3’-(萘-2-基甲氧基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯；MS：467，469(M+H)+。(η)将22毫克(0.047毫摩尔)(3’RS，4’RS)-5-氯甲基-3’-(萘-2-基甲氧基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯的0.5毫升DMF溶液用67微升(72毫克，0.47毫摩尔)2-苄氧基乙醇和19毫克(0.47毫摩尔)氢化钠(60％油分散体)处理，随后在室温搅拌2小时。为了处理，将混合物在15毫升乙酸乙酯和15毫升5％碳酸氢铵水溶液之间进行分配并分离有机相。将水相用乙酸乙酯萃取3次，每次5毫升。将合并的乙酸乙酯相用硫酸镁干燥并减压蒸发。将得到的(3’RS，4’RS)-5-(2-苄氧基-乙氧基甲基)-3’-(萘-2-基甲氧基)-3’，4’，5’，6’-四氢-2’H-[2，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯粗品直接用于下一步反应，无需进一步纯化和鉴定。
实施例145(a)将10.8克(54.3毫摩尔)(1RS，6SR)-7-氧杂-3-氮杂-二环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯[实施例141(b)]的250毫升乙腈溶液用7.98克(162.9毫摩尔)氰化钠粉末和17.3克(162.0毫摩尔)高氯酸锂处理并将反应混合物于95℃及氩气下搅拌24小时。为了处理，将浅棕色溶液冷却，用150毫升乙酸乙酯处理并经Decalite过滤。将滤液用100毫升水洗涤并将两相分离。将水相调至pH5并用乙酸乙酯萃取3次，每次60毫升。将合并的有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。为了进行纯化，将残余物进行硅胶层析，用4∶1的己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂。由此得到9.9克(80.5％理论产量)无色结晶状(3RS，4RS)-4-氰基-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3RS，4SR)-3-氰基-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的4∶1的混合物；MS：227(M+H)+。(b)将5.8克(25.6毫摩尔)(3RS，4RS)-4-氰基-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3RS，4SR)-3-氰基-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的4∶1的混合物在50毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液与1.8克(38.4毫摩尔)硫氢化钠一水合物和2.05克(38.4毫摩尔)氯化铵一起在室温及氩气下搅拌4小时。为了处理，将反应混合物减压蒸发并将残余物加入150毫升二氯甲烷中。将所得溶液用水洗涤2次，每次10毫升，然后分出有机相，用硫酸钠干燥后减压蒸发。为了对异构体混合物进行纯化和分离，将残余物进行硅胶层析，用95∶5∶0.1二氯甲烷、甲醇和氨的混合物作为洗脱剂。由此得到3.48克(52％理论产量)(3RS，4SR)-3-羟基-4-硫代氨甲酰-哌啶-1-甲酸叔丁酯(Rf：0.37，硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶氨＝90∶10∶0.1，v/v/v)，MS：260(M)+，以及1.2克(3RS，4SR)-3-羟基-4-硫代氨甲酰-哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3RS，4RS)-4-羟基-3-硫代氨甲酰-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，两种产物均为无色油状。(c)室温下，将4毫升碘甲烷加入到1.88克(7.22毫摩尔)(3RS，4SR)-3-羟基-4-硫代氨甲酰-哌啶-1-甲酸叔丁酯的5毫升丙酮溶液中。室温下搅拌14小时后分出产物。加入10毫升乙醚并将反应混合物搅拌30分钟。过滤并干燥后得到2.76克(98％理论产量)无色结晶状碘化(3RS，4SR)-[氨基-(1-叔丁氧羰基-3-羟基-哌啶-4-基)-亚甲基-甲基-锍盐；Rf：0.22(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶氨＝95∶5∶0.1，v/v/v)。(d)将2.76克(7.09毫摩尔)碘化(3RS，4SR)-[氨基-(1-叔丁氧羰基-3-羟基-哌啶-4-基)-亚甲基-甲基-锍盐的15毫升甲醇溶液用0.41克(3.55毫摩尔)碳酸铵处理并在室温下搅拌18小时。为了处理，将反应混合物减压蒸发。得到2.5克(95％理论产量)无色泡沫状碘化(3RS，4RS)-4-carbamimidoyl-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
将715毫克(1.92毫摩尔)碘化(3RS，4RS)-4-carbamimidoyl-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的20毫升甲醇溶液与321毫克(1.92毫摩尔)乙酸银一起在室温下搅拌1小时。滤除碘化银沉淀并用20毫升甲醇洗涤。将得到的淡黄色滤液减压蒸发。由此得到538毫克(95％理论产量)无色泡沫状(3RS，4RS)-4-carbamimidoyl-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯乙酸盐。(e)将372(1毫摩尔)(3RS，4RS)-4-carbamimidoyl-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯乙酸盐的10毫升甲醇溶液用1毫升1N甲醇钠溶液处理并在室温下搅拌。随后，向其中加入205毫克(1毫摩尔)2-苄氧基-3-二甲氨基-丙烯醛(EPA0477901)并将该溶液加热回流18小时。为了处理，将反应混合物减压蒸发，将残余物加入20毫升二氯甲烷中并用5毫升水洗涤。分出有机相，用硫酸钠干燥并减压蒸发。为了进行纯化，将残余物进行硅胶层析，用1∶4二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂。由此得到106毫克(27％理论产量)无色油状(3RS，4RS)-4-(5-苄氧基-嘧啶-2-基)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：386(M+H)+。(f)将110毫克(0.29毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(5-苄氧基-嘧啶-2-基)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的5毫升甲醇溶液用20毫克5％钯炭处理并在室温下氢化12小时。为了处理，滤除催化剂并用20毫升甲醇洗涤。将甲醇溶液减压蒸发并使得到的油通过加入乙醚形成结晶。由此得到80毫克(93％理论产量)无色、略易潮解的结晶状(3RS，4RS)-3-羟基-4-(5-羟基-嘧啶-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：296(M+H)+。(g)将65毫克(0.22毫摩尔)(3RS，4RS)-3-羟基-4-(5-羟基-嘧啶-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和151.2毫克(0.66毫摩尔)(3-溴-丙氧基甲基)-苯的混合物在10毫升甲乙酮中的溶液在80℃及氩气下搅拌48小时。为了处理，将反应混合物减压蒸发，将残余物加入二氯甲烷中并将该溶液直接进行硅胶层析，用1∶4二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂。由此得到40毫克(41％理论产量)泡沫状(3RS，4RS)-4-[5-(3-苄氧基-丙氧基)-嘧啶-2-基]-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；Rf：0.43(硅胶；二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶4，v/v)。(h)将40毫克(0.09毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[5-(3-苄氧基-丙氧基)-嘧啶-2-基]-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和23毫克(0.1毫摩尔)2-溴甲基-萘的5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液用5毫克(0.1毫摩尔)氢化钠(50％的油分散体)处理并在室温下搅拌18小时。为了处理，将反应混合物减压蒸发，将所得残余物加入3毫升二氯甲烷中并将该溶液直接进行硅胶层析，用2∶1己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂。由此得到40毫克(76％理论产量)油状(3RS，4RS)-4-[5-(3-苄氧基-丙氧基)-嘧啶-2-基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：584(M+H)+。(i)将40毫克(0.07毫摩尔)(3RS，4RS)-4-[5-(3-苄氧基-丙氧基)-嘧啶-2-基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和0.1毫升三氟乙酸的1毫升二氯甲烷溶液在室温下搅拌2小时。然后，将溶液蒸发并将残余物加入1毫升乙酸乙酯中，通过加入己烷形成结晶。由此得到25毫克(60％理论产量)无色结晶状(3RS，4RS)-5-(3-苄氧基-丙氧基)-2-[3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-嘧啶三氟乙酸盐；MS：484(M+H)+。
实施例146(a)按照与实施例145(a)所述相似的方法，将4-苄氧基-2(1H)-吡啶酮[Chem.Pharm.Bull.22，763-770(1974)]环氧化开环，从(1RS，6SR)-7-氧杂-3-氮杂-二环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯[实施例141(b)]得到无色结晶状(3’RS，4’RS)-4-苄氧基-4’-羟基-2-氧-3’，4’，5’，6’-四氢-2H-2’H-[1，3’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯和(3’RS，4’RS)-4-苄氧基-3’-羟基-2-氧-3’，4’，5’，6’-四氢-2H-2’H-[1，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯的1∶1的混合物；MS：401(M+H)+。(b)按照与实施例145(f)所述相似的方法，通过催化氢化从(3’RS，4’RS)-4-苄氧基-4’-羟基-2-氧-3’，4’，5’，6’-四氢-2H-2’H-[1，3’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯和(3’RS，4’RS)-4-苄氧基-3’-羟基-2-氧-3’，4’，5’，6’-四氢-2H-2’H-[1，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯的1∶1的混合物得到无色泡沫状(3’RS，4’RS)-4，3’-二羟基-2-氧-3’，4’，5’，6’-四氢-2H，2’H-[1，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯和(3’RS，4’RS)-4，4’-二羟基-2-氧-3’，4’，5’，6’-四氢-2H，2’H-[1，3’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯的1∶1的混合物；MS：311(M+H)+。(c)按照与实施例145(g)所述相似的方法，通过与(3-溴-丙氧基甲基)-苯在碳酸钾的存在下反应，从(3’RS，4’RS)-4，3’-二羟基-2-氧-3’，4’，5’，6’-四氢-2H，2’H-[1，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯和(3’RS，4’RS)-4，4’-二羟基-2-氧-3’，4’，5’，6’-四氢-2H，2’H-[1，3’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯的1∶1的混合物得到无色油状(3’RS，4’RS)-4-(3-苄氧基-丙氧基)-3’-羟基-2-氧-3’，4’，5’，6’-四氢-2H，2’H-[1，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯和(3’RS，4’RS)-4-(3-苄氧基-丙氧基)-4’-羟基-2-氧-3’，4’，5’，6’-四氢-2H，2’H-[1，3’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯的混合物；MS：459(M+H)+。(d)按照与实施例145(h)所述相似的方法，用2-溴甲基-萘烷基化并将两个异构体进行硅胶层析分离，用1∶4二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂，从(3’RS，4’RS)-4-(3-苄氧基-丙氧基)-3’-羟基-2-氧-3’，4’，5’，6’-四氢-2H，2’H-[1，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯和(3’RS，4’RS)-4-(3-苄氧基-丙氧基)-4’-羟基-2-氧-3’，4’，5’，6’-四氢-2H，2’H-[1，3’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯的混合物得到(3’RS，4’RS)-4-(3-苄氧基-丙氧基)-4’-(萘-2-基甲氧基)-2-氧-3’，4’，5’，6’-四氢-2H，2’H-[1，3’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯，(Rf：0.64 SiO2；二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶4，v/v)，和(3’RS，4’RS)-4-(3-苄氧基-丙氧基)-3’-(萘-2-基甲氧基)-2-氧-3’，4’，5’，6’-四氢-2H，2’H-[1，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯，MS：599(M+H)+，(Rf：0.44 SiO2；二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶4，v/v)，两种产物均为淡黄色油状。(e)按照与实施例145(i)所述相似的方法，通过用三氟乙酸裂解掉BOC基团从(3’RS，4’RS)-4-(3-苄氧基-丙氧基)-3’-(萘-2-基甲氧基)-2-氧-3’，4’，5’，6’-四氢-2H，2’H-[1，4’]联吡啶-1’-甲酸叔丁酯制得无色固体状(3’RS，4’RS)-4-(3-苄氧基-丙氧基)-3’-(萘-2-基甲氧基)-1’，2’，3’，4’，5’，6’-六氢-[1，4’]联吡啶-2-酮三氟乙酸盐；MS：499(M+H)+。
实施例147
按照与实施例22(l)所述相似的方法，通过用氯化氢在甲醇中裂解掉BOC基团制得如下化合物：1)-从(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-[4-(2-苄氧基-乙氧基甲基)-苯基]-2-(萘-2-基甲氧基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，制得无色油状(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-[4-(2-苄氧基-乙氧基甲基)-苯基]-2-(萘-2-基甲氧基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷；Rf：0.15(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶氨＝95∶5∶0.1，v/v/v)；2)-从(1RS，2RS，3RS，5SR)-2-(萘-2-基甲氧基)-3-[4-(2-苯氧基-乙氧基甲基)-苯基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，制得黄色油状(1RS，2RS，3RS，5SR)-2-(萘-2-基甲氧基)-3-[4-(2-苯氧基-乙氧基甲基)-苯基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷；Rf：0.21(硅胶；二氯甲烷∶甲醇∶氨＝95∶5∶0.1，v/v/v)；3)-从(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-苄氧基-甲基-苯基)-2-(萘-2-基甲氧基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，制得无色油状(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-苄氧基-甲基-苯基)-2-(萘-2-基甲氧基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷盐酸盐；MS：464(M+H)+；4)-从(1RS，2RS，3RS，5SR)-2-(萘-2-基甲氧基)-3-(4-苯基硫烷基甲基-苯基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，制得无色油状(1RS，2RS，3RS，5SR)-2-(萘-2-基甲氧基)-3-(4-苯基硫烷基甲基-苯基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷盐酸盐；MS：566(M+H)+；5)-从(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-[4-(2-氯-苯甲酰氧基甲基)-苯基]-2-(萘-2-基甲氧基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，制得淡黄色泡沫状(1RS，2RS，3RS，5SR)-4-[2-(萘-2-基甲氧基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-苄基2-氯-苯甲酸酯；MS：512(M+H)+；
用作原料的BOC化合物的制备如下：(a)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-羟甲基-苯基)-2-(萘-2-基甲氧基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯[实施例86(eee)]用2-(苄氧基)-乙基碘[Helv.Chim.Acta 71卷(1988)，2039]进行烷基化得到无色油状(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-[4-(2-苄氧基-乙氧基甲基)-苯基]-2-(萘-2-基甲氧基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯；MS：625(M+NH4)+。(b)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-羟甲基-苯基)-2-(萘-2-基甲氧基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯[实施例86(eee)]用苯氧基-乙基溴进行烷基化得到无色油状(1RS，2RS，3RS，5SR)-2-(萘-2-基甲氧基)-3-[4-(2-苯氧基-乙氧基甲基)-苯基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯；MS：611(M+H)+。(c)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-羟甲基-苯基)-2-(萘-2-基甲氧基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯[实施例86(eee)]用苄基溴进行烷基化得到(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-苄氧基甲基-苯基)-2-(萘-2-基甲氧基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，该产物以粗产物的形式用于裂解BOC的反应。(d)按照与实施例33(a)所述相似的方法，将(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-羟甲基-苯基)-2-(萘-2-基甲氧基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯[实施例86(eee)]与二苯基二硫化物在三丁基膦的存在下反应，得到无色油状(1RS，2RS，3RS，5SR)-2-(萘-2-基甲氧基)-3-(4-苯基硫烷基甲基-苯基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯；MS：566(M+H)+。(e)按照与实施例22(k)所述相似的方法，将(1RS，2RS，3RS，5SR)-3-(4-羟甲基-苯基)-2-(萘-2-基甲氧基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯[实施例86(eee)]用2-氯-苯甲酰氯酯化得到无色油状2-氯-苯甲酸(1RS，2RS，3RS，5SR)-4-[2-(萘-2-基甲氧基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基]-苄酯，该产物以粗产物的形式用于裂解BOC的反应。
实施例148
按照与实施例22(l)所述相似的方法，通过用氯化氢在甲醇中裂解掉BOC基团，从(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-甲氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得无色无定形固体状(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-甲氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶；MS：526(M+H)+；
用作原料的(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-甲氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成如下：(a)按照与实施例68(a)-(b)所述相似的方法，首先在吡啶中将(3RS，4RS)-和(3SR，4RS)-1-苄基-3-羟甲基-哌啶-4-醇[E.Jaeger和J.H.Biel，J.Org.Chem.30(3)，740-744(1965)]的伯羟基按照与实施例22(b)相似的方法进行保护，但用三苯基氯甲烷代替叔丁基二苯基氯硅烷，由此制得(3RS，4RS)-和(3SR，4RS)-1-苄基-3-三苯甲氧基甲基-哌啶-4-醇。随后用草酰氯在二甲亚砜中进行氧化得到无色泡沫状(RS)-1-苄基-3-三苯甲氧基甲基-哌啶-4-酮；MS：462(M+H)+。随后类似于实施例62(b)与4-碘-苯甲醚反应得到无色固体状(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-1-苄基-(4-甲氧基-苯基)-3-三苯甲氧基甲基-哌啶-4-醇的混合物；MS：570(M+H)+。(b)在20分钟内，将5.5毫升(58.7毫摩尔)三氯氧磷的20毫升无水吡啶溶液滴加到8.36克(14.6毫摩尔)(3RS，4RS)-和(3RS，4SR)-1-苄基-(4-甲氧基-苯基)-3-三苯甲氧基甲基-哌啶-4-醇的混合物在20毫升无水吡啶的溶液中。将反应混合物在60℃搅拌20小时。将深红色的反应混合物冷却并减压蒸发。将残余物加入二氯甲烷中并用饱和碳酸钠溶液处理。分出有机相，用硫酸钠干燥并减压蒸发。将残余物进行硅胶层析，用20∶1甲苯和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂。由此得到6.1克(75％理论产量)无色固体状(RS)-1-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-3-三苯甲氧基甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶；MS：552(M+H)+。(c)按照与实施例62(d)所述相似的方法，将(RS)-1-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-3-三苯甲氧基甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶用硼烷-四氢呋喃硼氢化并随后用过碳酸钠氧化得到无色泡沫状(3RS，4RS，5SR)-1-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-5-三苯甲氧基甲基-哌啶-3-醇；MS：570(M+H)+。(d)按照与实施例44(d)所述相似的方法，用三溴化硼在二氯甲烷中同时裂解掉甲氧基和三苯甲氧基，从叔丁基(3RS，4RS，5SR)-1-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-5-三苯甲氧基甲基-哌啶-3-醇制得白色固体状(3RS，4RS，5SR)-1-苄基-5-羟甲基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-3-醇氢溴酸盐；MS：314(M+H)+。(e)按照与实施例2(e)所述相似的方法，在大气压下用10％钯炭催化剂在甲醇中催化氢化，从叔丁基(3RS，4RS，5SR)-1-苄基-5-羟甲基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-3-醇氢溴酸盐制得无色泡沫状(3RS，4RS，5SR)-5-羟甲基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-3-醇氢溴酸盐；MS：224(M+H)+。(f)按照与实施例1(f)所述相似的方法，将(3RS，4RS，5SR)-5-羟甲基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-3-醇氢溴酸盐与二碳酸二叔丁酯反应得到无色泡沫状(3RS，4RS，5SR)-3-羟基-5-羟甲基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。(g)按照与实施例44(e)所述相似的方法，将(3RS，4RS，5SR)-3-羟基-5-羟甲基-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯用苄基3-溴丙基醚在碳酸钾的存在下在丁-2-酮中烷基化得到无色油状(3RS，4RS，5SR)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-羟基-5-羟甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：472(M+H)+。(h)按照与实施例22(h)所述相似的方法，将(3RS，4RS，5SR)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-羟基-5-羟甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯与三苯基氯甲烷在吡啶中反应得到无色泡沫状(3RS，4RS，5SR)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-羟基-5-三苯甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯[MS：731(M+NH4)+]，将其类似于实施例62(h)用2-溴甲基-萘进行烷基化得到无色泡沫状(3RS，4RS，5SR)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-三苯甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯[MS：871(M+NH4)+]。随后类似于实施例86(u)用三氟乙酸和三氟乙酸酐的混合物在二氯甲烷中选择性地裂解掉三苯甲基得到无色固体状(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-羟甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：612(M+H)+。随后类似于实施例62(h)用碘甲烷进行烷基化得到(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-甲氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：626(M+H)+。
实施例149
按照与实施例22(l)所述相似的方法，通过用氯化氢在甲醇中裂解掉BOC基团制得如下化合物：1)-从(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-羟甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例148(h)]，制得无色固体状(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基]-甲醇盐酸盐；MS：512(M+H)+；2)-从(3RS，4RS，5SR)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-(吡啶-4-基硫烷基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色固体状(3SR，4RS，5RS)-4-[4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲基硫烷基]-吡啶盐酸盐；MS：605(M+H)+；3)-从(3RS，4RS，5SR)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-苯基硫烷基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色油状(3RS，4RS，5SR)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-苯基硫烷基甲基-哌啶盐酸盐；MS：604(M+H)+；4)-从(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(2-吗啉-4-基-乙氧基甲基)-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色油状(3SR，4RS，5RS)-4-[2-[4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲氧基]-乙基]-吗啉；MS：625(M+H)+；5)-从(3RS，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-二乙氨基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得淡黄色油状(3SR，4RS，5RS)-[4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲基]-二乙基-胺；MS：567(M+H)+；6)-从(3RS，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-[[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得淡黄色油状(3SR，4RS，5RS)-N-[4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲基]-N，N’，N’-三甲基-乙烷-1，2-二胺；MS：596(M+H)+；7)-从(3RS，4RS，5SR)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-[1，2，4]-三唑-1-基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色固体状(3RS，4RS，5SR)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-[1，2，4]-三唑-1-基甲基-哌啶盐酸盐；MS：563(M+H)+；8)-从(3RS，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-(2-氧-咪唑烷-1-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色固体状(3SR，4RS，5RS)-1-[4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲基]-咪唑啉-2-酮；MS：580(M+H)+；9)-从(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-磺氧基基-哌啶-1-甲酸叔丁酯三甲基铵盐，制得无色固体状硫酸盐(3SR，4RS，5RS)-[4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲基]酯；MS：590(M-H)-。
用作原料的BOC化合物的制备如下：(a)按照与实施例33(a)所述相似的方法，将(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-羟甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例148(h)]与4，4’-二巯代-吡啶在三丁基膦的存在下反应，得到黄色半固体状(3RS，4RS，5SR)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-(吡啶-4-基硫烷基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：705(M+H)+。(b)按照与实施例33(a)所述相似的方法，将(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-羟甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例148(h)]与二苯基二硫醚在三丁基膦的存在下反应，得到无色油状(3RS，4RS，5SR)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-苯基硫烷基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：721(M+NH4)+。(c)按照与实施例1(g)所述相似的方法，将(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-羟甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例148(h)]用4-(2-氯-乙基)-吗啉烷基化得到无色油状(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(2-吗啉-4-基-乙氧基甲基)-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：725(M+H)+。(d)按照文献中已知的方法，将(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-羟甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例148(h)]与甲磺酰氯反应得到无色固体状(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-甲磺酰氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[MS：707(M+NH4)+]。将其类似于实施例34，进一步与二乙胺在乙腈中于50℃下反应得到棕色泡沫状(3RS，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-二乙氨基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：667(M+H)+。(e)按照与实施例34相似的方法，将(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-甲磺酰氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯与N，N，N’-三甲基乙二胺在二甲基甲酰胺中于100℃下反应得到无色油状(3RS，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-[[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：696(M+H)+。(f)将22毫克(0.32毫摩尔)1，2，4-三唑的5毫升DMF溶液冷却至0℃并用15毫克(0.29毫摩尔)氢化钠(50％的精制油分散体)处理。随后，将混合物升至室温并进行搅拌1小时。向该溶液中加入70毫克(0.105毫摩尔)(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-甲磺酰氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。将反应混合物加热至100℃24小时。为了处理，将反应混合物减压蒸发，将残余物在水和二氯甲烷之间进行分配并分出有机相，用硫酸钠干燥并蒸发。为了进行纯化，将粗产物(70毫克)进行硅胶层析，用二氯甲烷和甲醇的98∶2混合物作为洗脱剂。由此得到52毫克(77％理论产量)无色固体状(3RS，4RS，5SR)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-[1，2，4]三唑-1-基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：663(M+H)+。(g)按照与实施例149(f)所述相似的方法，将(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-甲磺酰氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯与咪唑啉-2-酮反应得到淡黄色油状(3RS，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-(2-氧-咪唑啉-1-基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。(h)将100毫克(0.136毫摩尔)(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-羟甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例148(h)]的10毫升无水吡啶溶液用78毫克(0.43毫摩尔)三氧化硫-三甲胺配合物处理并在室温下搅拌36小时。为了处理，将反应混合物减压蒸发并将粗产物直接通过闪式层析进行纯化，用二氯甲烷和甲醇的9∶1混合物作为洗脱剂。由此得到102毫克无色固体状(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-磺氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯三甲铵盐；MS：690(M-H)-。
实施例150
按照与实施例10(b)所述相似的方法，通过用溴化锌在二氯甲烷中裂解掉BOC基团制得如下化合物：1)-从(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基-氨基甲酰氧基甲基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色固体状[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-氨基甲酸(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲酯；MS：695(M+H)+。2)-从(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰氧基-甲基)-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色油状(2-吗啉-4-基-乙基)-氨基甲酸(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲酯；MS：668(M+H)+。3)-从(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-氨基甲酰氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色固体状氨基甲酸(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲酯；MS：555(M+H)+。
用作原料的BOC化合物的制备如下：(a)将90毫克(0.15毫摩尔)(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-羟甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例148(h)]和60毫克(0.75毫摩尔)碳酸锂在10毫升无水四氢呋喃中的溶液冷却至0℃。用冰冷却下，向该溶液中滴加0.90毫升(1.6毫摩尔)光气的甲苯(1.93N)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜以使反应完全。将反应混合物减压蒸发以除去过量的光气并将得到的氯甲酸酯粗品加入10毫升四氢呋喃中。将该混合物用58毫克(0.38毫摩尔)1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪处理并在室温下搅拌3小时。为了处理，将反应混合物用40毫升二氯甲烷稀释，然后用20毫升水萃取。将有机相用硫酸钠干燥后减压蒸发。为了进行纯化，将残余物进行硅胶层析，用95∶5∶0.1的二氯甲烷、甲醇和氨的混合物作为洗脱剂。由此得到85毫克(73％理论产量)无色固体状(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基甲酰氧基甲基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：795(M+H)+。(b)按照与实施例150(a)所述相似的方法，从(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-羟甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例148(h)]制得相应的氯甲酸酯，将其与4-(2-氨基乙基)-吗啉反应得到无色固体状(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-(2-吗啉-4-基-乙基-氨基甲酰氧基甲基)-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：768(M+H)+。(c)按照与实施例150(a)所述相似的方法，从(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-羟甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例148(h)]制得相应的氯甲酸酯，将其与氨的四氢呋喃溶液反应得到无色固体状(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基]-3-氨基甲酰氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：672(M+H)+。
实施例151
按照与实施例22(l)所述相似的方法，通过用氯化氢在甲醇中裂解掉BOC基团得到下列化合物：1)-从(3RS，4RS)-4-[4-(2-苄氧基-乙氧基-甲基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色泡沫状(3RS，4RS)-4-[4-(2-苄氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶；MS：482(M+H)+；2)-从(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(2-苄氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-羟甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色油状(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(2-苄氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基]-甲醇；MS：512(M+H)+；3)-从(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(2-苄氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-甲氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色油状(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(2-苄氧基-乙氧基-甲基)-苯基]-3-甲氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶；MS：526(M+H)+；4)-从(3RS，4RS，5SR)-4-[4-(2-苄氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-(吡啶-3-基甲氧基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色油状(3SR，4RS，5RS)-3-[4-[4-(2-苄氧基-乙氧基-甲基)-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲氧基甲基]-吡啶；MS：603(M+H)+；5)-从(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(2-苄氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色油状(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(2-苄氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶；MS：570(M+H)+；6)-从(3RS，4RS，5SR)-和(3SR，4SR，5RS)-4-[4-(2-苄氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-[3-[(RS)-四氢-吡喃-2-氧基基]-丙氧基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物并同时裂解掉THF基团，制得无色油状(3SR，4RS，5RS)-3-[4-[4-(2-苄氧基-乙氧基甲基)-苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-3-基甲氧基]-丙-1-醇；MS：570(M+H)+；7)-从(3SR，4RS，5RS)-3-甲氧基甲基-4-{4-[(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-甲基]-苯基}-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色油状甲基-苯基-氨基甲酸(3SR，4RS，5RS)-4-[3-甲氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苄酯；MS：525(M+H)+；8)-从(3SR，4RS，5RS)-4-[4-[(苄基-甲基-氨基甲酰氧基)-甲基]-苯基]-3-甲氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色油状苄基-甲基-氨基甲酸(3SR，4RS，5RS)-4-[3-甲氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苄酯；MS：539(M+H)+；
用作原料的BOC衍生物按如下方法制备：(a)按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过将(3RS，4RS)-4-(4-羟甲基-苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例22(i)]用2-(苄氧基)-乙基碘[Helv.Chim.Acta Vol.71，(1988)，2039]烷基化，制得无色泡沫状(3RS，4RS)-4[-4-(2-苄氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：599(M+NH4)+。(b)按照与实施例22(d)类似的方法，在甲醇中从(3RS，4RS，5SR)-1-苄基-4-(4-溴-苯基)-5-羟甲基-哌啶-3-醇[实施例68(e)]，用CO经钯催化，进行羰基化反应，制得(3RS，4RS，5SR)-4-(1-苄基-3-羟基-5-羟甲基-哌啶-4-基)-苯甲酸甲酯，类似于实施例2(e)，常压下，在存在5％钯炭的条件下在甲醇中将其氢解得到4-(3-羟基-5-羟甲基-哌啶-4-基)-苯甲酸甲酯。随后类似于实施例1(f)，引入BOC基团，得到(3RS，4RS，5SR)-3-羟基-5-羟甲基-4-(4-甲氧基羰基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。将该产物类似于实施例68(i)，与三苯基氯甲烷反应，制得(3RS，4RS，5SR)-3-羟基-4-(4-甲氧基羰基-苯基)-5-三苯甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。之后，类似于实施例1(g)，用2-溴甲基萘烷基化，得到(3RS，4RS，5SR)-4-(4-甲氧基羰基-苯基)3-(萘-2-基甲氧基)-5-三苯甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，类似于实施例22(e)，将该产物用硼氢化锂还原之后，类似于实施例1(g)，用2-溴甲基萘烷基化，得到制得无色泡沫状(3RS，4RS，5SR)-4-(4-羟基-甲基-苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)-5-三苯甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：737(M+NH4)+。类似于实施例1(g)，再用2-(苄氧基)-乙基碘[Helv.Chim.Acta Vol.71，(1988)，2039]烷基化，制得(3RS，4RS，5SR)-4-[4-(2-苄氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-三苯甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，类似于实施例86(u)将该产物用三氟乙酸和三氟乙酸酐的二氯甲烷混合物裂解掉三苯甲基后，制得无色油状(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(2-苄氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-羟甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：629(M+NH4)+。(c)按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过将(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(2-苄氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-羟甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯用碘甲烷进行烷基化，制得无色油状(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(2-苄氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-甲氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：643(M+NH4)+。(d)按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过将(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(2-苄氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-羟甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯用3-(氯甲基)-吡啶烷基化，制得无色油状(3RS，4RS，5SR)-4-[4-(2-苄氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-(吡啶-3-基甲氧基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：703(M+NH4)+。(e)按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过将(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(2-苄氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-羟甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯用2-甲氧基-乙基溴烷基化，制得无色油状(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(2-苄氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：687(M+NH4)+。(f)按照与实施例1(g)所述类似的方法，通过将(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(2-苄氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-羟甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯用外消旋-2-(3-溴-丙氧基)-四氢-2H-吡喃[J.Org.Chem.，53，(1988)，25，5903-5908]烷基化，制得无色油状(3RS，4RS，5SR)和(3SR，4RS，5RS)-4-[4-(2-苄氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-[3-[(RS)-四氢-吡喃-2-氧基]-丙氧基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：771(M+NH4)+。(g)按照与实施例24(m)所述类似的方法，将(3RS，4RS，5SR)-4-(4-羟甲基-苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)-5-三苯甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯与异氰酸苯酯反应得到(3RS，4RS，5SR)-3-(萘-2-基甲氧基)-4-(4-苯基-氨基甲酰氧基甲基苯基)-5-三苯甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，类似于实施例86(u)在二氯甲烷中将该产物用三氟乙酸和三氟乙酸酐的混合物裂解掉三苯甲基，制得(3SR，4RS，5RS)-3-羟甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-4-(4-苯基氨基甲酰氧基甲基苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。随后类似于实施例1(g)，用碘甲烷烷基化，得到无色油状(3SR，4RS，5RS)-3-甲氧基甲基-4-{4-[(甲基-苯基-氨基甲酰氧基)-甲基]-苯基}-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：642(M+NH4)+。(h)按照与实施例24(m)所述类似的方法，将(3RS，4RS，5SR)-4-(4-羟甲基-苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)-5-三苯甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯与异氰酸苄酯反应得到(3RS，4RS，5SR)-4-(4-苄基氨基甲酰氧基甲基苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)-5-三苯甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，类似于实施例86(u)在二氯甲烷中将该产物用三氟乙酸和三氟乙酸酐的混合物裂解掉三苯甲基，制得(3SR，4RS，5RS)-4-(4-苄基氨基甲酰氧基甲基苯基)-3-羟甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。随后类似于实施例1(g)，用碘甲烷烷基化，得到无色油状(3SR，4RS，5RS)-4-[4-苄基甲基-氨基甲酰氧基)-甲基]-苯基]-3-甲氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：656(M+NH4)+。
实施例152
用溴化锌在二氯甲烷中裂解掉BOC基团制得下列化合物：1)-从(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-(4-甲基硫烷基-苄氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得淡黄色油状(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-(4-甲基硫烷基-苄氧基)-哌啶；MS：332(M+H)+。2)-从(3RS，4RS)和(3SR，4SR)-4-(4-氟-苯基)-3-[(RS)-4-甲基亚磺酰基-苄氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的混合物，制得淡黄色油状(3RS，4RS)和(3SR，4SR)-4-(4-氟-苯基)-3-[(RS)-4-甲基亚磺酰基-苄氧基)-哌啶的混合物；MS：348(M+H)+。3)-从(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-(-4-甲基磺酰基-苄氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得淡黄色固体状(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-(-4-甲基磺酰基-苄氧基)-哌啶氢溴酸盐；MS：364(M+H)+。4)-从(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-(4-羟-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得无色固体状(3RS，4RS)-4-[3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苯酚；MS：394(M+H)+。5)-用溴化锌从(3RS，4RS)-4-[4-(3-氰基苄氧基)-苯基]-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制得无色固体状(3RS，4RS)-4-[3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-4-基]-苄腈；MS：509(M+H)+。
用作原料的BOC衍生物按如下方法制备：(a)按照与实施例1(g)所述类似的方法，将(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例3(b)]用4-甲硫基-苄基氯[J.Org.Chem.(1988)，53(3)，561-569]烷基化，制得无色油状(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-(4-甲基硫烷基-苄氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：432(M+H)+。(b)按照与实施例58(i)所述类似的方法，将(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-(4-甲基硫烷基-苄氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯用偏高碘酸钠氧化，制得淡黄色油状(3RS，4RS)和(3SR，4SR)-4-(4-氟-苯基)-3-[(RS)-4-甲基硫烷基-苄氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：448(M+H)+。(c)将126毫克(0.586毫摩尔)间过苯甲酸(80％)加到115毫克(0.27毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-(4-甲基硫烷基-苄氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的2毫升二氯甲烷溶液中。将反应溶液在室温搅拌2小时，然后用碳酸钾的甲醇溶液中和。随后用二氯甲烷稀释溶液。此后，用常规方法进行处理，将粗产物通过硅胶层析纯化，用4∶1的二氯甲烷和乙醚的混合物作为洗脱剂。制得1.05毫克(85％理论产量)无色粘稠油状(3RS，4RS)-4-(4-氟-苯基)-3-(4-甲基磺酰基-苄氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：464(M+H)+。(d)(a)按照与实施例1(g)所述类似的方法，将(3RS，4RS)-4-(4-烯丙氧基-苯基)-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯[实施例86(b)]用2-氯甲基-1，4-二甲氧基-萘[J.Org.Chem.(1983)，48(19)，3265-3268]烷基化，制得浅黄色固体(3RS，4RS)-4-(4-烯丙氧基-苯基)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：534(M+H)+。(β)将315毫克(0.59毫摩尔)(3RS，4RS)-4-(4-烯丙氧基-苯基)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯、44毫克(0.059毫摩尔)二-(三苯基膦)-钯(II)二乙酸盐和132毫克(1.18毫摩尔)1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷的10毫升95％乙醇溶液在氩气下加热回流2小时。随后，将反应混合物冷却到0-5℃，然后用0.6毫升1N盐酸处理。此后，减压蒸除溶剂，将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。萃取并用硫酸钠干燥有机相后，减压蒸发。在硅胶上纯化残余物，用9∶1二氯甲烷和乙醚的混合物作为溶剂。制得265毫克(91％理论产量)淡黄色泡沫状(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；MS：534(M+H)+。(e)按照与实施例44(e)所述类似的方法将(3RS，4RS)-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-4-(4-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯用3-溴甲基苄腈烷基化得到(3RS，4RS)-4-[4-(3-氰基苄氧基)-苯基]-3-(1，4-二甲氧基-萘-2-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为米色固体；MS：609(M+H)+。
实施例153
将736毫克(1.28毫摩尔)(3R，4R)-4-(4-溴苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)-1-[(1S，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-羰基]-哌啶的32毫升无水四氢呋喃溶液冷却到-70℃。向其中滴加1.86毫升(6.5毫摩尔)二氢-二-(2-甲氧基乙氧基)-铝酸钠(70％甲苯，约3.5M)的32毫升四氢呋喃溶液。将混合物加热到-40℃，在-40℃搅拌8小时，此后冷却到-78℃并滴加0.5毫升冰醋酸在10毫升四氢呋喃中的溶液。为了处理，将反应混合物在200毫克乙酸乙酯和200毫升5％碳酸氢钠水溶液之间进行分配。分离有机相，将水相用乙酸乙酯反萃取3次，每次50毫升。将合并的有机相用硫酸镁干燥，最后减压蒸除溶剂。将粗产物(800毫克)进行硅胶层析，用9∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂。制得344毫克(68％理论产量)无色固体(3R，4R)-4-(4-溴苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶；MS：396，398(M+H)+。
用作原料的莰烷酸衍生物按如下方法制备：
将1.98克(5.00毫摩尔)(3R，4R)-4-(4-溴苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶(实施例2.6)的20毫升二氯甲烷溶液冷却到0℃，然后用0.84毫升(0.61克，6.0毫摩尔)三乙胺处理。0℃及氩气下，向其中滴加1.19克(5.5毫摩尔)(-)-(1S，4R)-莰烷酰氯在20毫升二氯甲烷的溶液，随后将混合物在0℃搅拌30分钟，在室温再搅拌2小时。为了处理，将反应混合物在200毫升二氯甲烷和200冰水之间进行分配。分离有机相，用乙酸乙酯萃取水相3次，每次50毫升。将合并的有机相用硫酸镁干燥，最后减压蒸除溶剂。将异构体混合物粗品(2.89克)通过硅胶层析分离，用2∶3乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱剂。制得1.14克(40％理论产量)(3R，4R)-4-(4-溴苯基)-3-(萘-2-基甲氧基)-1-[(1S，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-羰基]-哌啶，MS：575，577(M)+，和1.01克(35％理论产量)(3S，4S)-4-(4-溴苯基)-(萘-2-基甲氧基)-1-[(1S，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-羰基]-哌啶，MS：575，577(M)+，均为无色固体。
实施例154
按照与前述实施例类似的方法，通过还原裂解掉莰烷基制备下列化合物：1)-从(3S，4S)-4-(4-溴苯基)-(萘-2-基甲氧基)-1-[(1S，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-羰基]-哌啶，制得无色固体状(3S，4S)-4-(4-溴苯基)-(萘-2-基甲氧基)-哌啶；MS：396，398(M)+；2)-从叔丁基(3R，4R)-4-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基-苄氧基)-1-[(1S，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-羰基]-哌啶，制得无色固体状(3R，4R)-4-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基-苄氧基)-哌啶；MS：332，334(M)+；3)-从叔丁基(3S，4S)-4-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基-苄氧基)-1-[(1S，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-羰基]-哌啶，制得无色固体状(3S，4S)-4-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基-苄氧基)-哌啶；MS：332，334(M)+；4)-从叔丁基(3R，4R)-4-萘-1-基-3-(萘-2-基甲氧基)-1-[(1S，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-羰基]-哌啶，制得无色固体状(3R，4R)-4-萘-1-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶；MS：368(M)+；5)-从叔丁基(3S，4S)-4-萘-1-基-3-(萘-2-基甲氧基)-1-[(1S，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-羰基]-哌啶，制得无色固体状(3S，4S)-4-萘-1-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶；MS：368(M)+；6)-从叔丁基(3R，4R)-3-(4-苄氧基-萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟-苯基)-1-[(1S，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-羰基]-哌啶，制得无色固体状(3R，4R)-3-(4-苄氧基-萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶；MS：441(M)+；7)-从叔丁基(3S，4S)-3-(4-苄氧基-萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟-苯基)-1-[(1S，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-羰基]-哌啶，制得无色固体状(3S，4S)-3-(4-苄氧基-萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶；MS：441(M)+；
按照与前述实施例类似的方法，通过用(-)-莰烷酰氯酰化，制得下列衍生物：(a)-从(3RS，4RS)-4-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基-苄氧基)-哌啶[按照实施例1和2中制备(3RS，4RS)-3-(4-甲氧基-苄氧基)4-对-甲苯基-哌啶(实施例2.4)所述制备的]，制得(3R，4R)-4-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基-苄氧基)-1-[(1S，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-羰基]-哌啶，MS：511，513(M)+，和(3S，4S)-4-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基-苄氧基)-1-[(1S，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-羰基]-哌啶，MS：511，513(M)+；两种产物均为无色固体状；(b)从叔丁基(3RS，4RS)-4-萘-1-基-3-(萘-2-基甲氧基)-哌啶(实施例2.12)，制得(3R，4R)-4-萘-1-基-3-(萘-2-基甲氧基)-1-[(1S，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-羰基]-哌啶，MS：547(M)+，和(3S，4S)-4-萘-1-基-3-(萘-2-基甲氧基)-1-[(1S，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-羰基]-哌啶，MS：547(M)+；两种产物均为无色泡沫状；(c)从叔丁基(3RS，4RS)-3-(4-苄氧基-萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟-苯基)-哌啶(实施例14.13)，制得(3R，4R)-3-(4-苄氧基-萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟-苯基)-1-[(1S，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-羰基]-哌啶，MS：621(M)+，和(3S，4S)-3-(4-苄氧基-萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟-苯基)-1-[(1S，4R)-4，7，7-三甲基-3-氧-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-1-羰基]-哌啶，MS：621(M)+；两种产物均为无色泡沫状。
实施例A
口服水悬浮液
组成：式I化合物，例如(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶，微颗粒化体积的                         5.0克聚山梨醇酯80                                 0.3克羟丙基甲基纤维素                             1.0克矫味剂                                       适量对羟基苯甲酸甲酯                             0.2克对羟基苯甲酸丙烯酯                           0.04克水                                           加至100.0毫升
实施例B
片剂
组成：1)式I化合物，例如(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶      200毫克2)无水乳糖                                160毫克3)羟丙基甲基纤维素                        18毫克4)羧甲基纤维素钠                          20毫克5)硬脂酸镁                                2毫克
                                      总重400毫克
制备：将1)与2)充分混合。然后用3)的水溶液润湿并捏和，并将所得物料造粒、干燥并过筛。将颗粒与4)和5)混合，并压制成合适大小的片。
实施例C
胶囊
组成：1)式I化合物，例如(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶                        200毫克2)无水乳糖                           160毫克3)羟丙基甲基纤维素                   18毫克4)羧甲基纤维素钠                     20毫克5)硬脂酸镁                           2毫克
                                 胶囊填充重量400毫克
制备：将1)与2)充分混合。然后用3)的水溶液润湿并捏和，并将所得物料造粒、干燥并过筛。将颗粒与4)和5)混合，并将所得混合物填充到合适大小的胶囊中。
实施例D
注射溶液组成：                                     1毫升式I化合物，例如4-[2-[7-[(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基]-萘-2-基氧]乙基]吗啉盐酸盐(1∶2)        3毫克无热原D-甘露糖醇                           10毫克注射用水                                   加至1.0毫升
制备：将活性成分与甘露糖醇溶解在充氮气的水中，然后按照常规方法灭菌。
实施例E
混合胶团溶液形式的注射溶液组合物组成：式I化合物，例如(3RS，4RS)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶       2.0毫克甘胆酸钠                                   98.5毫克大豆卵磷脂                                 158.2毫克磷酸二氢钠                                 1.8毫克磷酸氢二钠                                 9.5毫克注射用水                                   加至1.0毫升
制备：将式I化合物、甘胆酸钠和大豆卵磷脂溶解在所需量的乙醇(或适量的可挥发溶剂)中。减压蒸发溶剂并略微加热。将残余物溶解在缓冲的水相中。用常规方法加工该溶液。

Claims (26)

1.下列通式化合物及其可药用的盐，其中不包括4-(4-氟苯基)-3-(3，4-亚甲二氧基苄氧基)哌啶及其盐酸盐
Figure A9619767400021
其中
R1表示芳基或杂环基；
R2表示苯基、萘基、二氢苊基、环己基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、氧代吡啶基、二嗪基、三唑基、噻吩基、恶唑基、恶二唑基、噻唑基、吡咯基或呋喃基，上述基团可以被1-3个卤素、羟基、氰基、三氟甲基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、氰基低级烷基、羧基低级烷基、低级烷酰氧基低级烷基、低级烷氧羰基氧低级烷基、低级烷氧羰基或低级烷氧基取代，或者被低级亚烷基二氧基取代，和/或被L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U取代；
L1、L2、L3、L4和L5彼此独立地表示一个键、C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、或C2-8亚炔基，或者不存在；
T1、T2、T3和T4彼此独立地表示
(a)一个键或不存在，或表示下列基团之一
(b)-CH(OH)-
(c)-CH(OR6)-
(d)-CH(NR5R6)-
(e)-CO-
(f)-CR7R8-
(g)-O-或-NR6-
(h)-S(O)0-2-
(i)-SO2NR6-
(j)-NR6SO2-
(k)-CONR6-
(l)-NR6CO-
(m)-O-CO-
(n)-CO-O-
(o)-O-CO-O-
(p)-O-CO-NR6-
(q)-NR6-CO-NR6-
(r)-NR6-CO-O-
并且由(b)、(d)、(e)和(g)-(r)发出的键与毗邻基团的碳原子连接，当键是由杂原子发出时，与其连接的碳原子是饱和的，并且在(b)-(f)中不能存在多于两个基团，在(g)-(h)中不能存在多于三个基团，在(i)-(r)中不能存在多于一个基团；
R3表示氢、羟基、低级烷氧基或低级链烯氧基；以及
R4表示氢、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、苄基、氧代基或R4a-Z1-X1-基团，其中R4a表示
(a)H-
(b)低级烷基-
(c)低级链烯基-
(d)羟基低级烷基-
(e)多羟基低级烷基-
(f)低级烷基-O-低级烷基-
(g)芳香基-
(h)杂环基-
(i)芳烷基-
(j)杂环烷基-
(k)芳氧烷基-
(l)杂环氧烷基-
(m)(R5R6)-N(CH2)1-3-
(n)(R5R6)-N-
(o)低级烷基-S(O)0-2-
(p)芳基-S(O)0-2-
(q)杂环基-S(O)0-2-
(r)HO-SO3-或其盐
(s)H2N-C(NH)-NH-
(t)NC-，
并且由(n)-(t)发出的键与毗邻基团的碳原子连接，当键是由杂原子发出时，与其连接的碳原子是饱和的；
Z1表示
(a)一个键，不存在或表示下列基团之一
(b)低级亚烷基-
(c)低级亚烯基-
(d)-O-、-N(R11)-、-S(O)0-2-
(e)-CO-
(f)-O-CO-
(g)-O-CO-O-
(h)-O-CO-N(R11)-
(i)-N(R11)-CO-O-
(j)-CO-N(R11)-
(k)-N(R11)-CO-
(l)-N(R11)-CO-N(R11)-
(m)-CH(OR9)-，
并且由(d)和(f)-(m)发出的键与毗邻基团的碳原子连接，当键是由杂原子发出时，与其连接的碳原子是饱和的；
X1表示
(a)一个键，不存在或表示下列基团之一
(b)-O-
(c)-N(R11)-
(d)-S(O)0-2-
(e)-(CH2)1-3-
或者R3与R4一起表示一个键；
R5和R6表示氢、低级烷基、低级链烯基、芳基低级烷基或酰基，或者它们与和其相连的氮原子结合在一起表示5-或6-元杂环，该杂环还可以含有另一个氮原子或氧或硫原子，或者含有SO或SO2基团，并且另一个氮原子可以任意地被低级烷基取代；
R7和R8与和其相连的碳原子结合在一起表示3-7元环，该环还可以含有一个或两个氧原子或硫原子或SO或SO2基团；
R9表示氢、低级烷基、酰基或芳烷基；
R10表示羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷基或氢；
R11表示氢或低级烷基；
U表示氢、低级烷基、环烷基、氰基、任意取代的环烷基、芳基或杂环基；
Q表示亚乙基或者不存在；
X表示一个键、氧、硫或-CH-R11-、-CHOR9、-O-CO-、-CO-或C＝NOR10-，由氧或硫发出的键与基团Z的饱和碳原子或与R1相连；
W表示氧或硫；
Z表示低级亚烷基、低级亚烯基、羟基低级亚烷基、-O-、-S、-O-Alk-、-S-Alk-、AAlk-O-或AAlk-S-，其中Alk表示低级亚烷基；条件是
(a)当Z表示-O-或-S-时，X是-CH-R11-，并且或者R2含有取代基L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U，或者R4是如上定义的除氢之外的取代基；
(b)当Z表示-O-Alk-或-S-Alk-时，X是-CH-R11-；以及
(c)当X表示一个键时，Z表示低级亚烯基、-Alk-O-或-Alk-S-；
n是1，或者当X表示-O-CO-时，n是0或1；以及
m是0或1。
2.权利要求1的通式化合物
Figure A9619767400061
其中R1-R4、Q、W、X、Z、n和m的定义如权利要求1。
3.权利要求1的通式I-1化合物及其可药用的盐，其中不包括4-(4-氟苯基)-3-(3，4-亚甲二氧基苄氧基)哌啶及其盐酸盐
其中
R1表示芳基或杂环基；
R2表示苯基、环己基、被卤素、羟基、氰基、三氟甲基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、氰基低级烷基、羧基低级烷基、低级烷酰氧基低级烷基、低级烷氧羰基氧低级烷基、低级烷氧羰基、低级烷氧基或低级亚烷基二氧基取代或者被L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U取代的苯基或环己基；或萘基或二氢苊基；
L1、L2、L3、L4和L5彼此独立地表示一个键、C1-8亚烷基、C2-8亚烯基、或C2-8亚炔基，或者不存在；
T1、T2、T3和T4彼此独立地表示
(a)一个键，或不存在，或表示下列基团之一
(b)-CH(OH)-
(c)-CH(OR6)-
(d)-CH(NR5R6)-
(e)-CO-
(f)-CR7R8-
(g)-O-或-NR6-
(h)-S(O)0-2-
(i)-SO2NR6-
(j)-NR6SO2-
(k)-CONR6-
(l)-NR6CO-
(m)-O-CO-
(n)-CO-O-
(o)-O-CO-O-
(p)-O-CO-NR6-
并且由(b)、(d)、(e)和(g)-(p)发出的键与毗邻基团的碳原子连接，当键是由杂原子发出时，与其连接的碳原子是饱和的，并且在(b)-(f)中不能存在多于两个基团，在(g)-(h)中不能存在多于三个基团，在(i)-(p)中不能存在多于一个基团；
R3表示氢、羟基、低级烷氧基或低级链烯氧基；以及
R4表示氢、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基或苄基；
R5和R6表示氢、低级烷基或酰基，或者它们与和其相连的氮原子结合在一起表示5-或6-元杂环，该杂环还可以含有另一个氮原子或氧或硫原子；
R7和R8与和其相连的碳原子结合在一起表示3-7元环，该环还可以含有一个或两个氧原子或硫原子；
U表示氢、低级烷基、环烷基、氰基、芳基或杂环基；
Q表示亚乙基或者不存在；
X表示氧、硫或-CH2-、-CHOR9-或-OCO-，并且R9表示氢、低级烷基、酰基或芳烷基；
W不存在；或者当R3表示氢时，W可以表示氧或硫；并且
Z表示低级亚烷基或不存在。
4.权利要求1-3的化合物，其中W不存在。
5.权利要求1-4中任何一项的化合物，其中Q不存在。
6.权利要求1-5中任何一项的化合物，其中X表示氧、硫或-CO-。
7.权利要求1-6中任何一项的化合物，其中Z表示亚甲基。
8.权利要求1-7中任何一项的化合物，其中R1表示苯基和被低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤素、羟基、羟基低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、环丁基甲氧基低级烷基、低级亚烷基二氧基、苯基、苯氧基、低级烷氧羰基苯基、羟基低级烷基苯基、2，3-二羟基丙氨基羰基苯基、苄氧基、苯甲酰基、吡啶基低级烷氧基低级烷基或烟酰氨基低级烷基取代的苯基。
9.权利要求1-7中任何一项的化合物，其中Ru1表示萘基，被羟基、氧代、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级烷氧基低级烷氧基、二低级烷基氨基、2，3-二羟基丙氧基、2，3-二羟基丙氧基低级烷氧基、2，3-二甲氧基丙氧基、低级烷氧羰基低级烷氧基、氨基甲酰基低级烷氧基、甲氧基苄氧基、羟基苄氧基、苯乙氧基、亚甲基二氧基苄氧基、二氧戊环基低级烷氧基、环丙基低级烷氧基、羟基低级烷氧基、氨基甲酰氧基低级烷氧基、吡啶基氨基甲酰氧基低级烷氧基、吗啉代低级烷氧基、3-吗啉-2-羟基丙氧基、N-甲基哌嗪子基-N-低级烷氧基、苯甲酰氧基低级烷氧基或吡啶甲氧基取代的萘基；四氢萘基或甲基取代的四氢萘基或2，3-二氢化茚基。
10.权利要求1-7中任何一项的化合物，其中R1表示吡啶基、苯并咪唑基、二低级烷氧基嘧啶基或2-和5-苯并[b]噻吩基、6-和7-喹啉基、6-和7-异喹啉基、6-和7-四氢喹啉基、6-和7-四氢异喹啉基、6-喹喔啉基、6-和7-喹唑啉基、以及被羟基、氧代、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级烷氧基低级烷氧基、二低级烷基氨基、2，3-二羟基丙氧基、2，3-二羟基丙氧基低级烷氧基、2，3-二甲氧基丙氧基、低级烷氧羰基低级烷氧基、氨基甲酰基低级烷氧基、甲氧基苄氧基、羟基苄氧基、苯乙氧基、亚甲基二氧基苄氧基、二氧戊环基低级烷氧基、环丙基低级烷氧基、羟基低级烷氧基、氨基甲酰氧基低级烷氧基、吡啶基氨基甲酰氧基低级烷氧基、吗啉代低级烷氧基、3-吗啉-2-羟基丙氧基、N-甲基哌嗪子基-N-低级烷氧基、苯甲酰氧基低级烷氧基或吡啶甲氧基取代的6-和7-喹啉基、6-和7-异喹啉基、6-和7-四氢喹啉基、6-和7-四氢异喹啉基、6-喹喔啉基或6-和7-喹唑啉基。
11.权利要求1-10中任何一项的化合物，其中R2表示苯基或被卤素、羟基、氰基、三氟甲基、低级烷基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、氰基低级烷基、羧基低级烷基、低级烷酰氧基低级烷基、低级烷氧羰基氧低级烷基、低级烷氧羰基、低级烷氧基或低级亚烷基二氧基取代的苯基。
12.权利要求1-10中任何一项的化合物，其中R2表示被L1-T1-L2-T2-L3-T3-L4-T4-L5-U取代的苯基，其中L1和L2不存在或者是C1-8亚烷基，L3不存在，并且U表示氢、低级烷基、环低级烷基、苯基、被低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级亚磺酰基、低级亚烷基二氧基、卤素、苯甲酰基低级烷基、卤代低级烷基、低级烷酰氧基或羟基取代的苯基；或者萘基；或者吡啶基、噻吩基、吡嗪基、三唑基、咪唑基、苯基恶二唑基、噻吩基恶二唑基、呋喃基恶二唑基、苯基恶唑基、苯并噻唑基、呋喃基、嘧啶基、硝基苯并噻唑基、苯基四唑基或吗啉基。
13.权利要求1-10中任何一项的化合物，其中R2表示苯基或被下列基团取代的苯基
2-苯并噻唑基硫代低级烷基，
2-苄氧基-3-甲氧基丙氧基，
2-苯甲酰氧基-3-甲氧基丙氧基，
2，3-二羟基丙氧基，
2-羟基-3-苄基氨基丙氧基，
2-羟基-3-苯氧基丙氧基，
2-羟基-3-苯硫基丙氧基，
2-甲氧基-3-苯氧基丙氧基，
2-甲氧基-3-苄氧基丙氧基，
2-甲基-3-氟苯基丁酰氧基低级烷氧基，
2-低级链烯氧基-4-苯基丁基，
3，4，5-三甲氧基苯基恶二唑基低级烷氧基，
6-硝基-2-苯并噻唑基硫代低级烷基，
苯甲酰氨基低级烷氧基，
苯甲酰氨基低级烷基，
苯甲酰基低级烷氧基及其酮缩醇，
苯甲酰基低级烷基及其酮缩醇，
苯甲酰基低级烷基氨基羰基低级烷基，
苯甲酰基低级烷氧羰基低级烷基，
苯甲酰基低级烷氨基羰基，
苯甲酰氧基，
苯甲酰氧基低级烷基苯甲酰氧基低级烷氧基，
苯甲酰氧基低级烷氧基，
苯甲酰氧基低级烷基，
苯并噻唑硫基低级烷氧基，
苯并噻唑硫基低级烷基，
苄基氨基甲酰基低级烷氧基，
苄氧基低级烷基羰基氧低级烷基，
苄氧基低级烷氧基，
苄硫基低级烷氧基，
氨基甲酰氧基低级烷氧基，
氨基甲酰氧基低级烷基，
羧基低级烷氧基，
羧基低级烷基，
氰基，
氰基低级烷氧基，
氰基低级烷基，
氰基苯基低级烷氧基，
环己基羰氧基低级烷基，
环丙基羰基氧低级烷基，
环丙氧基苄氧基低级烷氧基，
二氧戊环基低级烷氧基，
呋喃基恶二唑基低级烷氧基，
呋喃甲酰氧基低级烷氧基，
卤代苯氧基低级烷基，
卤代苯甲酰基低级烷氧基，
卤代苯甲酰氧基低级烷基，
卤代苯甲酰氧基低级烷氧基，
卤代苄氧基低级烷氧基，
卤素，
卤素低级烷基，
卤代苯氧基，
卤代苯基恶二唑基低级烷氧基，
羟基，
羟基苯甲酰氧基低级烷基，
羟基苄氧基低级烷氧基，
羟基低级烷氧基，
羟基低级烷基，
咪唑基羰基氧低级烷基，
甲氧基苯甲酰基低级烷基，
甲氧基苄氧基低级烷氧基，
亚甲基二氧基苯甲酰基低级烷氧基，
吗啉代低级烷氧基，
吗啉代羰基氧低级烷氧基，
吗啉代羰基氧低级烷基，
N-甲基氨基苯基羰基氧低级烷基，
N-甲基苄基氨基低级烷氧基，
N-甲基吡咯烷基羰基氧低级烷氧基，
N-低级烷基苯甲酰氨基低级烷基，
萘基低级烷氧基，
烟酰氧基低级烷氧基，
烟酰氧基低级烷基，
低级烷酰氧基苯甲酰氧基低级烷基，
低级烷酰氧基低级烷氧基，
低级烷酰氧基低级烷基，
低级链烯基苄氧基低级烷氧基，
低级链烯氧基，
低级链烯氧基苯甲酰氧基低级烷氧基，
低级烷氧基，
低级烷氧基苄氧基低级烷基，
低级烷氧基羰基，
低级烷氧基低级烷基，
低级烷氧基苯甲酰氨基低级烷基，
低级烷氧基苄基羰基氧低级烷基，
低级烷氧基苄氧基低级烷氧基，
低级烷氧基苄硫基低级烷氧基，
低级烷氧羰基，
低级烷氧羰基低级烷氧基，
低级烷氧羰基低级烷基，
低级烷氧基苯基恶二唑基低级烷氧基，
低级烷基，
低级烷基苄氧基低级烷氧基，
低级亚烷基二氧基，
低级亚烷基二氧基苄氧基低级烷氧基，
低级烷基磺酰基苯甲酰基低级烷氧基，
低级烷硫基苯甲酰氧基低级烷氧基，
低级烷硫基苄氧基低级烷氧基，
苯甲酰氧基苄基低级烷氧基，
羟基苄基低级烷氧基，
低级烷氧基苄基低级烷氧基，
低级烷氧基苄基羰基氧烷氧基，
苯氧基苄氧基低级烷氧基，
苯氧羰基低级烷基，
苯氧基低级链烯氧基，
苯氧基低级链炔氧基，
苯基低级烷酰氨基低级烷基，
苯基低级链烯氧基，
苯基低级烷氧基，
苯基低级烷基，
苯基低级烷氨基羰基，
苯氧基低级烷基羰基低级烷氧基，
苯基低级烷基氨基羰基低级烷基，
苯基氨基羰基氧低级烷氧基，
苯基氨基羰基氧低级烷基，
苯基羟基低级烷基，
苯基恶二唑基低级烷氧基，
苯基恶二唑基低级烷氧基，
苯基恶二唑基低级烷基，
苯基恶唑基低级烷氧基，
苯氧基低级烷氧基，
苯基氨基磺酰基低级烷基，
苯基亚磺酰基低级烷基，
苯基磺酰基低级烷氧基，
苯基磺酰基低级烷基，
苯基四唑基硫基低级烷基，
苯硫基低级烷氧基，
苯硫基低级烷基，
吡嗪基羰基氧低级烷基，
吡啶基氨基羰基氧低级烷氧基，
吡啶基氨基羰基氧低级烷基，
吡啶基氨基甲酰氧基，
吡啶基低级烷氧基低级烷氧基，
吡啶基低级烷氧基低级烷基，
吡啶基恶二唑基低级烷氧基，
吡啶硫基低级烷基，
嘧啶基氧低级烷氧基，
嘧啶硫基低级烷基，
噻吩甲酰氧基低级烷氧基，
噻吩甲酰氧基低级烷基，
噻吩基恶二唑基低级烷氧基，
三唑基低级烷氧基，
三氟甲基苄氧基低级烷氧基，或
三氟甲基。
14.权利要求1-10中任何一项的化合物，其中R2表示环己基或苯甲酰氧基甲基环己基。
15.权利要求1-10中任何一项的化合物，其中R2表示萘基、四氢萘基或二氢苊基。
16.权利要求1-10中任何一项的化合物，其中R2表示吡啶基或氧代吡啶基，或者被3H-2-硫氧代苯并噻唑基、低级烷氧基苯基低级烷氧基低级烷氧基、苯基低级烷氧基低级烷氧基、苯基低级烷基、环己基低级烷氧基、苯氧基低级烷基或苯基低级烷氧基低级烷基取代的吡啶基或氧代吡啶基。
17.权利要求1-10中任何一项的化合物，其中R2表示嘧啶基或被苯并二恶烷基低级烷氧基、联苯氧基、联苯基低级烷氧基、环己基低级烷氧基、环己基氧低级烷氧基、卤代苯基低级烷氧基、卤代苯基恶二唑基低级烷氧基、2，3-二氢化茚基低级烷氧基、萘基低级烷氧基、苯基低级烷基、N-低级烷基苯基低级烷氧基低级烷氨基、N-低级烷基苯基低级烷氨基、低级烷硫基、低级烷氧基、低级烷氧基苯基低级烷氧基低级烷氧基、低级烷氧基苯基低级烷氨基、卤代苯基低级烷氨基、卤代苯氧基低级烷氧基、低级烷基吡啶基低级烷氧基、苯基低级烷氧基低级烷氧基、苯基低级烷氧基低级烷硫基、苯基低级烷氧基低级烷氨基、苯氧基苯基低级烷氧基、苯氧基苯氧基、苯基低级链炔氧基、低级烷氧基苯基低级烷氧基低级烷氧基、苯硫基低级烷氧基、苯基恶唑基低级烷氧基、苯基低级链烯氧基、苯基低级烷氨基、苯基吡啶基低级烷氧基或苯基吡啶基低级烷氨基取代的嘧啶基。
18.权利要求1-10中任何一项的化合物，其中R2表示卤代苯甲酰氧基低级烷基三唑基、苯基低级烷氧基低级烷基三唑基或苯基低级烷氧基低级烷氧基低级烷基三唑基。
19.权利要求1-18中任何一项的化合物，其中R4表示
2-氧代咪唑烷-1-基低级烷基，
4-羟基哌啶-1-基低级烷氧基，
4-羟基哌啶-1-基低级烷氧基低级烷基，
4-甲基哌嗪-1-基低级烷氧基，
4-甲基哌嗪-1-基低级烷氧基低级烷基，
4-甲基哌嗪-1-基低级烷基氨基甲酰氧基低级烷基，
1，2，4-三唑基低级烷基，
氨基，
氨基低级烷基，
氨基低级烷氨基，
氨基低级烷氨基低级烷基，
氨基低级烷氧基，
氨基低级烷氧基低级烷基，
氨基羰基氧低级烷基，
苄氧基或被低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、三氟甲氧基、低级烷硫基、羟基或卤素取代的苄氧基，
苄氧基低级烷基或被低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基或卤素取代的苄氧基低级烷基，
氨基甲酰氧基低级烷基，
氰基低级烷基，
二低级烷基氨基，
二低级烷基氨基低级烷基，
二低级烷基氨基低级烷基-(N-低级烷基)氨基低级烷基，
二低级烷基氨基低级烷基氨基，
二低级烷基氨基低级烷基氨基低级烷基，
二低级烷基氨基低级烷氧基，
二低级烷基氨基低级烷氧基低级烷基，
二羟基低级烷氧基，
二羟基低级烷氧基低级烷基，
二羟基低级烷基氨基，
二羟基低级烷基氨基低级烷基，
胍基低级烷氧基低级烷基，
胍基低级烷基，
羟基，
羟基低级烷基，
硫氧基低级烷基，
羟基低级烷氧基，
羟基低级烷氧基低级烷基，
吗啉-4-基低级烷氧基，
吗啉-4-基低级烷氧基低级烷基，
吗啉-4-基低级烷基氨基甲酰氧基低级烷基，
萘基烷氧基或被低级烷氧基取代的萘基烷氧基，
低级烷氧基，
低级烷氧基低级烷氧基，
低级烷氧基低级烷氧基低级烷基，
低级烷氧基低级烷基，
低级烷基，
低级烷基磺酰氨基低级烷基，
苯氧基低级烷基或被低级烷基、低级烷氧基取代的苯氧基低级烷基，
苯硫基低级烷基或被低级烷基、低级烷氧基取代的苯硫基低级烷基，
哌嗪-4-基低级烷氧基，
哌嗪-4-基低级烷氧基低级烷基，
哌啶-1-基低级烷基氨基甲酰氧基低级烷基，
哌啶-4-基低级烷氧基，
哌啶-4-基低级烷氧基低级烷基，
吡啶基低级烷氧基，
吡啶基低级烷氧基烷基，
吡啶硫基低级烷基，
嘧啶基氧低级烷基或被低级烷氧基取代的嘧啶基氧低级烷基，
四唑基低级烷基，
三氟甲磺酰氨基低级烷基，或
氢。
20.权利要求1-19中任何一项的化合物，是
4-[2-[7-[(3R，4R)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基]萘-2-基氧]乙基]吗啉，
(R)-3-[7-[(3R，4R)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基]萘-2-基氧]丙-1，2-二醇，
(S)-3-[7-[(3R，4R)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基]萘-2-基氧]丙-1，2-二醇，
(R)-3-[2-[7-[(3R，4R)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基]萘-2-基氧]乙氧基]丙-1，2-二醇，
(S)-3-[2-[7-[(3R，4R)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基]萘-2-基氧]乙氧基]丙-1，2-二醇，
1-[2-[7-[(3R，4R)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基]萘-2-基氧]乙基]-4-甲基哌嗪，
1-[(3R，4S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基]-2-萘-2-基乙酮，
(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基]哌啶-5-醇，
(3R，4R)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[7-[(R)-2，3-二羟基丙氧基甲基]萘-2-基甲氧基]哌啶，
(3R，4R)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[7-[(S)-2，3-二羟基丙氧基甲基]萘-2-基甲氧基]哌啶，
(3R，4R)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[6-[(R)-2，3-二羟基丙氧基甲基]萘-2-基甲氧基]哌啶，
(3R，4R)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-[6-[(S)-2，3-二羟基丙氧基甲基]萘-2-基甲氧基]哌啶，
4-[(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-5-基氧]丁-1-醇，
3-[(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-5-基氧]丙-1-醇，
1-{2-[(3R，4R，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)哌啶-5-基氧]乙基}-4-甲基哌嗪，
(3R，4R，5R)-4-[2-[4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-3-基甲氧基]乙基]吗啉，
(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(4-甲氧基苄氧基)哌啶-5-醇，
(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(4-甲氧基苄氧基)哌啶，
(3S，4R，5R)-4-[2-[4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-3-基甲氧基]乙基]吗啉，
(3S，4R，5R)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-甲氧基甲基-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶，
[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基甲酸(3S，4R，5R)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-3-基甲酯，
(3S，4R，5R)-4-[4-[-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-3-基甲基硫烷基]吡啶，
2-(4-环己基丁氧基)-5-[(3R，4R)-3-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基)哌啶-4-基]嘧啶，
(3′R，4′R)-6-(3-环己基丙氧基)-3′-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢[3，4′]联吡啶，
(3S，4R，5R)-[4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-3-基]甲醇，
(3S，4R，5R)-N-[4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-3-基甲基]-N，N′，N′-三甲基乙烷-1，2-二胺，
(3S，4R，5R)-[4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-3-基甲基]二乙胺，
1-[(3R，4S，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(2-吗啉-4-基乙氧基甲基)哌啶-3-基]-2-萘-2-基乙酮，
(3R，4R)-3-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙氧基]苯基]哌啶，
(3R，4s，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3，5-二-(3，4，5-三甲氧基苄氧基)哌啶，
(3R，4R，5S)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-3-(萘-2-基甲氧基)-5-[1，2，4]三唑-1-基甲基哌啶，
(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基苯氧基)丙氧基]苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)哌啶，
2-(7-{(3R，4R)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基}萘-2-基甲氧基)乙醇，
7-{(3R，4R)-4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]哌啶-3-基氧甲基}萘-2-基甲基)二甲胺，
(3R，4R)-3-(4-苄氧基萘-2-基甲氧基)-4-(4-氟苯基)哌啶，
(3′R，4′R)-3′-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基)-6-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢[3，4′]联吡啶，
(3R，4R)-3-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基]哌啶，
(3S，4R，5R)-1-[4-[4-(3-苄氧基丙氧基)苯基]-5-(萘-2-基甲氧基)哌啶-3-基甲基]咪唑烷-2-酮，
(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基]-3-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-基甲氧基)哌啶，
(3R，4R)-3-(异喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基]哌啶，
(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基]-3-(1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基)哌啶，
1-[2-[7-[(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]哌啶-3-基氧甲基]萘-2-基氧]乙基]-4-甲基哌嗪，
1-[2-[7-[(3R，4S，5S)-5-羟基-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]哌啶-3-基氧甲基]萘-2-基氧]乙基]-4-甲基哌嗪，
(3R，4S，5S)-3-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基]哌啶-5-醇，
(3R，4R，5S)-3-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基)-4-{4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-5-(1H-四唑-5-基甲基)哌啶，和
(3′S，4′S)-3′-(1，4-二甲氧基萘-2-基甲氧基)-4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢[1，4′]联吡啶-2-酮。
21.式II化合物
其中P1表示保护基，其他符号的含义如权利要求1所定义，并且R1、R2和R4上可能包含的羟基可以以被保护的形式存在。
22.药物，特别是用于控制或预防高血压或心或肾功能不全的药物，其中含有权利要求1-20中任何一项的化合物和治疗用惰性赋形剂。
23.权利要求1-20中任何一项的化合物的制备方法，该方法包括裂解式II化合物的保护基，
Figure A9619767400212
其中P1表示保护基，其他符号的含义如权利要求1所定义，并且R1、R2和R4上可能包含的羟基可以以被保护的形式存在，
如果需要，可以改变所得式I化合物中的反应基团和/或将式I化合物转化为其可药用盐，其中不包括制备4-(4-氟苯基)-3-(3，4-亚甲二氧基苄氧基)哌啶及其盐酸盐。
24.用作治疗活性物质的权利要求1-20中任何一项的化合物。
25.权利要求1-20中任何一项的化合物在制备治疗高血压或心或肾功能不全药物中的应用。
26.上文中所述的本发明。
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