CN1169520C - 多孔微粒及其使用方法 - Google Patents

Abstract

提供了向患者呼吸道输送生物活性剂的经加工的颗粒。该颗粒可以采用干粉形式或采用由一种非水连续相构成的稳定的分散体形式使用。特别优选的具体实施方案是该颗粒可以与一种吸入装置一起使用，例如干粉吸入器、计量的剂量吸入器或者喷雾器。

Description

多孔微粒及其使用方法

发明领域

本发明涉及多孔微粒制剂的配方和方法，该多孔微粒含有一种活性试剂。在特别优选的具体实施方案中，所述活性试剂包括一种生物活性剂。多孔微粒优选与吸入装置一起使用，例如计量的剂量吸入器、干粉吸入器或者喷雾器，用于通过肺或鼻气道的典型系统输送。

发明背景

定向药物输送方式在那些药物化合物的毒性或生物可获得性同时释放的情况下是非常必要的。特定的药物输送方法以及能够有效地沉积在发生作用的位置上的组合物可能起到减小毒副反应，降低剂量要求和降低治疗成本的作用。在这方面，用于肺部药物输送系统的开发一直是制药工业的目标。

目前用于定向输送药物到肺气道的三种最普通的系统是干粉吸入器(DPIs)，计量的剂量吸入器(MDIs)和喷雾器。MDIs是最流行的吸入用药方法，可以用于以一种溶解的形式或作为一种分散体来输送药物。典型的MDIs包括一种氟利昂或在该装置活化时能够使汽化的药物进入呼吸道的其它具有相对高蒸气压的推进剂。与MDIs不同，DPIs通常完全依赖患者的吸气使药物以干粉形式进入肺。最后，喷雾器通过传递能量给液体形成一种能够被吸入的药物气溶胶。最近，还发展了利用一种氟化学介质在液体排换或肺部灌洗过程中进行直接药物肺部输送的方法。尽管每一种方法及相关系统在有选择的情况下证明是有效的，但内在缺陷，包括配方的限制，会限制它们的应用。

MDI依赖于生产中所使用的推进系统的推动力。传统上，推进系统由选用的能提供所要求的蒸气压和悬浮液稳定性的氯氟烃混合物(CFCs)构成。目前，CFCs，例如氟利昂11，氟利昂12和氟利昂114是吸入用药气溶胶配方中最广泛使用的推进剂。这样的系统可用于输送溶解性药物，选用的生物活性剂以微小颗粒的形式混合成分散体系。为了在这样的系统中减小或防止聚集，经常使用表面活性剂来覆盖生物活性剂表面并且帮助用气溶胶推进剂润湿颗粒。采用表面活性剂来保持基本均匀的分散体系被称为“稳定”悬浮液。

遗憾的是，传统的含氯氟烃推进剂被认为会消耗同温层的臭氧，结果被要求停止使用。于是要求开发所谓环境友好的推进剂用于肺部药物输送的气溶胶配方。与CFCs相比具有最小臭氧-消耗势能的几类推进剂是全氟化合物(PFCs)和氢氟烷烃(HFAs)。从这些类中选出来的化合物作为生物相容的推进剂可以有效使用，在CFCs中有效稳定药物悬浮液的多种表面活性剂在这些新的推进剂系统中不再有效。由于表面活性剂在HFA中的溶解性下降，表面活性剂扩散到药物颗粒与HFA界面上的速度变得很慢，导致了药物颗粒润湿很差而且悬浮液稳定性丧失。表面活性剂在HFA中溶解性的降低可能导致任何引入的生物活性剂能力的减弱。

一般地说，包括HFAs的液体氟化物中的药物悬浮体含有异相系统，该异相系统在使用前通常需要再次分散。由于种种原因，如患者适应性，得到一种药物化合物相对均匀的分散体系并不是很容易或总能成功的。此外，现有技术中含有微粒的配方易于发生能够导致药物输送不足的颗粒聚集。通过Ostwald熟化进行的悬浮液晶体生长也会导致颗粒尺寸不均匀并且能大大降低该配方的储藏期限。由微粒化分散剂构成的传统分散体系的另一个问题是颗粒粗糙化。粗糙化可以通过几种机制进行，例如凝聚、融合、分子扩散、结合。在较短的时间内这些过程能够使配方粗糙到不能再使用。因为如此，用于MDIs或液体排换的包含氟化物悬浮液的传统体系比非氟化物输送工具的现有技术具有一定的改善，具有改善的稳定性配方可以改进药物悬浮液，也能在所需位置提供更加有效和准确的剂量。

同样的，用于DPIs的传统干粉制剂经过一段时间后经常不能提供准确，可重复的剂量。在这方面，本领域的技术人员将理解传统的粉末(微粒化的)由于微小颗粒之间的疏水及静电相互作用易于聚集。这些随时间改变颗粒尺寸上的变化以及凝聚力的增加倾向于在经过装置活化后产生不符合肺要求的分布形式的粉末。特别是微小颗粒的聚集破坏了粉末的空气动力学性质，因此，使得大量气溶胶状药物不能到达肺呼吸道更深的最有效的部位。

为了克服不需要的凝聚力增加，现有技术配方通常采用含有乳糖的大载体颗粒来防止微小药物颗粒的聚集。这些载体体系使得至少一些药物颗粒松散地连接到乳糖表面，并且能在吸入时脱离。然而，大部分药物不能脱离大的乳糖颗粒并沉积在喉部。因此，对由DPI每次启动来提供微小颗粒部分，这种载体体系是相对低效的。解决颗粒聚集的另一个方法在WO98/31346中描述，该方法采用直径较大的颗粒(优选大于10微米)来降低颗粒相互作用并由此保持粉末的流动性。据报道由于现有技术的载体体系，大颗粒的应用明显降低了粉末制剂的总表面积，导致了流动性和微小颗粒分布的改善。遗憾的是，大颗粒的应用会导致用于标准DPIs时剂量受到限制，由于潜在的被延长的分离时间而只能提供小于最佳剂量的量。因此，仍然需要制备能够抗凝且保持所获得的粉末的流动性与分散性的标准尺寸的颗粒。

因此，本发明的一个目的就是提供具有相对高的微小颗粒组成的有利于鼻和肺用药的粉末制剂及其制备方法。

本发明进一步的目的是提供适于气溶胶化并随后对需要治疗的患者肺呼吸道用药的稳定制剂。

本发明的另一个目的是提供可以用于产生稳定分散体的粉末。

本发明还有一个目的是提供适用于干粉吸入器的表现出较低凝聚力的粉末。

发明概述

在此将本发明这些和其它目的公开和要求。为达到这个目标，从广义上说，本发明提供经过改进的输送试剂到所需位置的方法和相关组合物。更具体地说，本发明提供了采用多孔微结构粉末将生物活性剂输送到可选择的生理目标位置的方法。优选的具体实施方案中，生物活性剂以一种形式对有需要的患者至少部分的肺空气通道用药。为此目的，本发明提供了多孔微结构的制备和用法以及含有这些粉末的输送系统及其各个组成部分。所公开的粉末可以分散到选择的悬浮液介质中以提供稳定的分散体。与现有技术用于药物输送的粉末或分散体不同，本发明优选采用新技术以减小颗粒之间的吸引力。因此，公开的粉末表现出改善了的流动性和分散性，而公开的分散体表现出降低了的由絮凝、沉降和乳化造成的降解作用。而且本发明的稳定的制剂优选含有一种悬浮液介质(如，一种氟化物)，该悬浮液介质用于进一步降低混入的生物活性剂的降解速度。因此，本发明中的分散体或粉末要与计量的剂量吸入器、干粉吸入喷雾器、喷雾器或者液体剂量吸入(LDI)技术一起使用以提供有效的药物输送。

在特别优选的具体实施方案中，空心的和/或多孔微结构大大降低了分子吸引力，例如范德华力，该力在现有技术的粉末制剂和分散体中起决定作用。在这方面，粉末组合物通常具有对制剂的流动性有贡献的较低的体密度，而流动性是吸入治疗法所要求的特性。更具体地说，较低密度的多孔微结构或微粒的使用大大降低了颗粒之间的吸引力，因而降低了剪切力并提高了生成粉末的流动性。当用于吸入治疗时，较低密度的多孔微结构表现出较好的空气动力学性质。当在分散体中使用时，这种物理特性的粉末可以生成稳定制剂。而且，根据本发明的教导通过选择分散体成分，颗粒间吸引力可以进一步减小以生成具有高稳定性的配方。

因此，本发明选择的具体实施方案提供具有增加了分散性的，包括大多数体密度小于大约0.5g/cm³多孔微结构的粉末，其中所述的多孔微结构粉末包含一种活性试剂。

关于多孔微结构，本领域的技术人员将理解它们可以形成具有所需要的物理特性和形态的任何生物相容性的物质。在这方面，多孔微结构将优选含有通过减小表面相互作用和剪切力来降低吸引力的微孔、孔隙、缺陷或其它隙间空间。如果有这些限制，应理解任何材料或结构可以被用来形成微结构基质。所选择的材料中，微结构与至少一种表面活性剂混合是必要的。优选地，这种表面活性剂包含一种磷脂或其它适合肺使用的表面活性剂。同样优选地，微结构与至少一种可能是生物活性剂的活性试剂混合。关于结构，虽然其它孔隙或多孔结构也被认真考虑，但本发明特别优选的具体实施方案是混合喷雾干燥的，具有相对薄的多孔壁以提供大的内部孔隙的空心微球。优选的具体实施方案中多孔微结构将进一步包含生物活性剂。

因此，本发明提供用于肺部输送器的药物生产中生物活性剂的应用，其中药物包括采用吸入装置气溶胶化的大量多孔微结构以提供包含上述生物活性剂的气溶胶化的药物，其中对有需要的患者的鼻或肺空气通道的至少一部分施用所述气溶胶化的药物。

在所选择的具体实施方案中，还可以理解的是本发明包括形成表现出改善分散性的多孔微结构的方法。在这方面，可以理解所公开的多孔微结构降低了分子吸引力，例如范德华力，该力在现有技术的粉末制剂中起决定作用。也就是说，与现有技术的含有相对致密的固体颗粒或非多孔颗粒(例如：微粒化)制剂不同，本发明的粉末组合物由于降低了剪切力而表现出增加了的流动性和分散性。这种凝聚力的降低部分原因是由于采用了所需粉末的新的生产技术。

因此，本发明优选的具体实施方案提供的形成多孔微结构的方法包括以下步骤：

提供一种包含活性试剂的液体原料；

雾化上述的液体原料生成分散的液滴；

在预定条件下干燥上述的液滴形成包含上述的活性试剂的多孔微结构；和

收集上述的多孔微结构。

关于多孔微结构的形成，应该理解的是，在优选的具体实施方案中，利用商品设备对该颗粒进行喷雾干燥。这样原料优选包含可以从氟化物和非氟油中选择的喷吹试剂。优选的情况下，氟化物的沸点高于60℃。在本发明范围内，氟化喷吹试剂可以保留在多孔微结构中以进一步增加所形成粉末的分散性或改善混合了同样物质的分散体的稳定性。此外，非氟化油可用于提高选择的生物活性剂在原料中的溶解性，使得多孔微结构中生物活性剂的浓度增高。

正如上面所讨论的，多孔微结构粉末的分散性可以通过降低或减少多孔微结构成分之间范德华引力来提高。在这方面本发明进一步提供增加粉末分散性的方法，该方法包括以下步骤：

提供一种包含活性试剂的液体原料；

喷雾干燥上述的液体原料产生体密度小于大约0.5g/cm³的多孔微结构粉末，与相同组合物的相对非-多孔颗粒相比，上述粉末表现出减小的范德华引力。在特别优选的具体实施方案中多孔微结构为含有孔隙的多孔微球。

运用制备均相分散体系的本领域已知的技术，如超声，机械混合或高压均相法，将喷吹试剂分散在载体中。在原料溶液中喷吹试剂分散所考虑的其它方法包括两种溶液在雾化之前共混合，正如在双喷雾技术中描绘的那样。当然，可以理解的是喷雾器可以定做以优化所需颗粒的特性，如尺寸。在特殊情况下需要使用双液体喷嘴。在另一个具体实施方案中，喷吹试剂可以通过在升高压力的情况下，如氮气或二氧化碳加压，将试剂引入溶液中的方法来分散。

对于多孔微结构粉末或稳定分散体的输送，本发明要指出的另一个方面是对患者施用一种或多种生物活性剂的吸入系统。因此，本发明提供对患者肺部的生物活性剂用药的系统，该系统包括：

一种包括储藏器的吸入装置；和

一种放在上述储藏器内的粉末，上述的粉末包含体密度小于大约0.5g/cm³的多孔微结构，上述的多孔微结构粉末含有一种生物活性剂，上述的吸入装置为有需要的患者至少一部分的肺空气通道提供上述的粉末的气溶胶化用药。如上所述，吸入装置包括喷雾器、喷射器、干粉吸入器、计量的剂量吸入器或者喷雾器。而且，储藏器可能是单位剂量容器或大储藏器。

在其它具体实施方案中，多孔微结构粉末可以分散在一种合适的悬浮液介质中以产生用于选择试剂输送的稳定分散体。这种分散体在计量的剂量吸入器或者喷雾器中特别有用。在这方面，特别优选的悬浮液介质包括室温下是液体的氟化物(全氟碳或氟碳化合物)。正如上面所讨论的，已经确定多数氟化物在肺里具有组织安全性和生物相容性。而且，与水溶液相反，氟化物对气体交换没有副作用。此外，由于它们独特的湿润性质，氟化物能使颗粒分散体进入肺的更深部位，因而改善系统输送。最后，多数氟化物具有抑制细菌性，因此在相容的制剂中降低了微生物生长的潜在危险。

不管是以干粉还是稳定分散体用药，本发明为有效输送生物活性剂提供了方法。本发明中术语“生物活性剂”指的是与治疗和诊断用途有联系的物质，例如诊断患者是否患有疾病的方法，和/或治疗患者疾病的方法。对于相容的生物活性剂，本领域的技术人员将理解任何治疗和诊断试剂可以与本发明中的稳定分散体混合。例如，生物活性剂可以从下面化合物组中选择：抗过敏剂、支气管扩张剂、支气管收缩剂、肺表面活性剂、止痛剂、抗生素、白细胞三烯抑制剂或抗体、反副交感神经生理作用剂、巨细胞抑制剂、抗组胺剂、抗炎药、抗肿瘤药、麻醉剂、抗结核剂、成像剂、心血管药物、酶、  类固醇、基因物质、滤过性毒菌媒介物、蛋白质、肽以及合剂。在优选的具体实施方案中生物活性剂包括系统用药(即，患者的系统循环)的化合物，例如：肽、蛋白质或多核苷酸。正如下面将详细描述的那样，生物活性剂可混入，掺入到多孔微结构中，涂敷在多孔微结构上或进行其它与之相关的过程。

因此本发明提供将一种或多种生物活性剂的肺部输送的方法，该方法包括下列步骤：

提供大多数体密度小于大约0.5g/cm³的多孔微结构的粉末，所述的多孔微结构粉末含有一种生物活性剂；

雾化所述的多孔微结构粉末以产生气溶胶化的药物；和

对有需要的患者至少一部分的鼻和肺的空气通道施用具有治疗有效量的所述气溶胶化药物。

除非上下文另有限制说明，本文所说的“气溶胶化”指的是微小固体或液体颗粒的气体悬浮液。也就是，气溶胶或气溶胶化的药物可以通过干粉吸入器、计量的剂量吸入器、喷雾器或喷雾剂产生。

关于所公开的粉末，可选择的试剂或生物活性剂，或多种试剂可以用作多孔微结构的单一结构组份。相反的，多孔微结构除了混入的试剂以外可以含有一种或多种组份(如：结构材料，表面活性剂，赋形剂等)。在特别优选的具体实施方案中，悬浮的多孔微结构具有较高的表面活性剂浓度(大于10重％)并具有一种混入的生物活性剂。最后，应该理解的是颗粒或多孔微结构可以以一种不完整的方式被一种试剂或生物活性剂或其它有关物质所覆盖，或与之结合。无论选择那种结构，应该理解的是任何相关的生物活性剂都采用其自然形式，或现有技术已知的一种或多种盐形式。

本发明的粉末或稳定分散体不仅特别适用于生物活性剂肺部用药，它们也可以用于将化合物定域或系统地施用到身体的任何部位。因此，需要强调的是在优选的具体实施方案中，所述配方可以采用不同途径用药，这些途径包括但不限于以下几种：胃肠道、呼吸道、皮肤表面、肌肉内、腹膜内、鼻、阴道、直肠、耳、口、眼等。

本发明的其它目的、特征与优点在以下优选的具体实施方案实施例的详细描述中对本领域的技术人员来说将会非常明显。

附图的简要说明

图1A1到1F2是颗粒形态随喷雾干燥原料中氟碳化物与磷脂(PFC/PC)比例改变的变化。照片是在没有FCs存在或低PFC/PC比例的情况下，采用扫描电镜及透射电镜技术拍摄的。生成的包含庆大霉素硫酸盐喷雾干燥微结构即不是空心的也不是多孔的。与此相反，在高PFC/PC比例的情况下，颗粒包含很多孔而且是薄壁空心的。

图2表示的是在Perflubron中庆大霉素颗粒悬浮液稳定性随配方的PFC/PC比例或颗粒多孔性的变化图。颗粒多孔性随PFC/PC比例的升高而升高。PFC/PC比例为3-15时观察到最高的稳定性，表明了Perflubron悬浮液介质中一种优选的形态。

图3是含有色甘酸钠的多孔微结构的扫描电镜照片，表明了一种优选的空心/多孔形态。

图4A到4D是本发明所提供的分散体经过一段时间后提高了的稳定性与商品色甘酸钠配方(Intal^，Rhone-Poulenc-Rorer)的对比的照片。从照片可以看出，左边的商品配方迅速分离，而右边采用本发明技术制备的分散体经过一段时间仍保持稳定。

图5显示的是试管中Andersen串联冲击器研究的结果，比较相同的空心多孔舒喘宁硫酸盐配方在HFA-134a中通过MDI或DPI输送。用两种装置输送颗粒都很有效。颗粒的MDI输送在4上最大，相当于气道输送的上限。颗粒的DPI输送在相当于改善的体内系统输送冲击器中导致后阶段的大量沉积。

优选具体实施方案的详细描述

本发明能够以多种不同形式实施，在本说明书中的特定具体实施方案只是说明本发明原理的实施例。需要强调的是本发明不限于所说明的特定具体实施方案。

正如上面所讨论的，本发明提供方法，系统和含有多孔微结构的组合物，其中多孔微结构在优选具体实施方案中被优先用于生物活性剂的输送。在特别优选具体实施方案中，所公开的多孔微结构可以以干燥的形式(例如：DPI)，或稳定分散体的形式(例如：MDI，LDI或喷雾器配方)将生物活性剂送入患者的鼻和肺空气通道中。应该理解的是本发明所公开的多孔微结构包含一种结构基质，这些基质包括空隙、细孔、缺陷、空心、空间、孔隙间空间、小孔、多孔和空穴。多孔微结构的绝对形状(与形态相反)通常不太确定，任何能够提供所需特性的结构可以包含在本发明的范围内。因此，在优选具体实施方案中，微结构大致上是微球形状。然而，塌陷的，变形的，破裂的颗粒也是可以的。为防止误解，应该进一步理解的是本发明的特别优选的具体实施方案中包含喷雾干燥空心、多孔的微球。在任何情况下，本发明所公开的多孔微结构粉末有以下几种但不仅限于这几种优势：增加悬浮液的稳定性、改善分散性、较好的样品特征、载体颗粒容易除去和空气动力学增强。

本领域的技术人员应该理解的是这些方面的多种技术特别适用于干粉吸入器的使用。与现有技术配方不同，本发明提供了独特的方法与组合物以降低颗粒之间的凝聚力，从而减小颗粒聚集改善输送效率。因此，所公开的制剂提供了一种可以有效气溶胶化的、均匀输送的、更深地渗入肺和鼻通道的具有高流动性的干燥粉末。而且本发明的多孔微结构在用药时产生令人惊讶的低的喉部沉积。

在优选的具体实施方案中，多孔微结构有较低的体密度，使得该粉末具有比已知现有技术的组合物更好的样品性质。最近，正如上面所解释的那样，多种商用干燥粉末含有能减小药物在其表面上聚集的大乳糖颗粒。对于那些现有技术的配方，乳糖颗粒作为活性试剂以及体试剂的载体，因而为从装置输送微小颗粒的剂量提供部分控制方式。除此之外，乳糖颗粒为该方式提供了通过加入剂量形式的体积和质量使干燥颗粒进入单位剂量器的商用填充能力。

相反，本发明运用能够产生相当低的体密度的粉末组合物的方法和组合物，因此，降低了商用干粉吸入装置所要求的最小填充重量。也就是说，大多数为DPI所设计的单位计量器可以用固定体积或重量技术填充。与现有技术的配方相反，本发明提供了活性或生物活性试剂及初始物或体试剂构成的全部的吸入颗粒的粉末。本发明的组合物通常生成体密度小于0.5克/立方厘米(g/cm³)或0.3g/cm³的粉末，优选小于0.1g/cm³，最优选的是小于0.05g/cm³。采用体密度非常低的颗粒使填充到单位计量器中的最小粉末重量降低，因而消除了载体颗粒的需要。也就是说，本发明中密度较低的粉末产生可重复的低剂量药用化合物的用药。此外，由于大乳糖颗粒其尺寸对喉部和上呼吸道有影响，载体颗粒的消除将会减小喉部沉积以及任何“堵塞”效应。

根据本发明的教导，多孔微结构优选采用干燥态。这要求微粒具有一定的含水量，在室温储藏期间保持化学和物理稳定而且容易分散。因此，微粒的含水量一般低于6重％，优选低于3重％。在某些实施例中含水量将低于1重％。当然，应该理解的是含水量至少部分地取决于配方，而且受所用生成条件的限制，例如进入温度、原料浓度、注入速度、和喷吹试剂类型、浓度与后期干燥。

对于限制多孔微结构组合物的结构基质，它们可由任何具有与混入活性试剂有相容性的物理化学特性的物质生成。很多物质可用于形成颗粒，在特别优选的药用具体实施方案中，结构基质涉及，或含有表面活性剂，例如磷脂或氟化表面活性剂。尽管不是必需的，相容表面活性剂的混入能够改善粉末流动性、增加气溶胶化效率、改善分散体稳定性和简化悬浮液的制备。要指出的是，这里所用的“结构基质”或“微结构基质”是等价的，指的是形成多孔微结构的任何固体物质，限定范围是具有所需特性的空隙、小孔、空心、缺陷、细孔、空穴、缝隙等等。在优选的具体实施方案中，被结构基质限定的多孔微结构含有混入至少一种表面活性剂的喷雾干燥空心多孔微球。进一步指出的是，通过改变基质组分可以调节结构基质的密度。最后，要在下面详细讨论的是，多孔微结构优选含有至少一种活性物质或生物活性剂。

正如上面所指出的，本发明的多孔微结构可以有选择地涉及，或包含一种或多种表面活性剂。而且易混的表面活性剂可以有选择性地与微粒形成的悬浮液介质的液相混合在一起。本领域的技术人员应该理解的是虽然在本发明实施例中不是必需的，表面活性剂的使用能够进一步改善分散体的稳定性、粉末流动性、简化形成步骤和增加输送效率。当然，包括在液相中使用一种或多种表面活性剂的组合，以及一种或多种多孔微结构都是在本发明的范围内。“结合或含有”的意思是结构基质或多孔微结构可以混入、吸附、吸收表面活性剂、或由表面活性剂覆盖或形成。

广义上说，适用于本发明的表面活性剂包括任何有助于形成多孔微粒，提供增强悬浮液稳定性，改善粉末分散性或降低颗粒聚集的化合物与组合物。表面活性剂可以由单一化合物或任何化合物组合构成，如共-表面活性剂。特别优选的表面活性剂是非氟代的和选自由饱和及不饱和类脂体、非离子型洗涤剂、非离子型嵌段共聚物、离子型表面活性剂及其组合所组成的组中。在包含稳定分散体的具体实施方案中，非氟代的表面活性剂在悬浮液介质中最好不溶。要强调的是除了上面提到的表面活性剂，合适的氟代表面活性剂与本发明技术兼容，可以用于提供所需的制剂。

类脂体，包括磷脂，无论是天然的还是合成的都适用于本发明，可以采用变化的浓度来形成结构基质。通常合适的类脂体包括那些具有溶胶到液晶相转化温度大于约40℃的化合物。优选的混入类脂体是长链(C₁₆-C₂₂)饱和类脂体，更优选的是磷脂。用于所公开的稳定制剂组分中的典型磷脂包括二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二花生酰磷脂酰胆碱、二山嵛酰磷脂酰胆碱、短链磷脂酰胆碱、长链饱和磷脂酰乙醇胺、长链饱和磷脂酰丝氨酸、长链饱和磷脂酰甘油、长链饱和磷脂酰环己六醇、乙二醇类脂、神经节苷脂GM1、神经磷脂、磷酸、心磷脂；带有聚合物链的类脂体，例如聚乙二醇、角素、糠醛酸、或聚乙烯吡咯烷酮；带有磺酸酯的单、二、多糖的类脂体；脂肪酸，例如棕榈酸、硬脂酸、和油酸；胆固醇、胆固醇酯、胆固醇半琥珀酸。由于它们优异的生物相容性，磷脂和磷脂与泊咯沙姆混合物特别适用于本发明所公开的药物具体实施方案。

合适的非离子型洗涤剂包含山梨聚糖酯，山梨聚糖酯包括山梨聚糖三油酸酯(Span 85)、山梨聚糖倍半油酸酯、山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨聚糖单月桂酸酯、和聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯、油醇聚氧乙烯(2)醚、硬脂聚氧化乙烯(2)醚、月桂聚氧化乙烯(4)醚、甘油酯、蔗糖酯。其它合适的非离子型洗涤剂使用McCutcheon的“乳化剂和洗涤剂”(Emulsifiers and DetergentsMcPublishing Co.，Glen Rock，New Jersey)很容易确定，它们在本发明中被全部混入。优选的嵌段共聚物包括聚氧化乙烯、聚氧化丙烯二嵌段和三嵌段共聚物，包括泊咯沙姆188(Pluronic^F-68)，泊咯沙姆407(Pluronic^F-127)，和泊咯沙姆338。离子型表面活性剂，例如硫代琥珀酸钠和脂肪酸皂也可以使用。在优选的具体实施方案中微结构可以包含油酸及其碱金属盐。

除了上面提到的表面活性剂，阳离子表面活性剂或类脂体在输送RNA或DNA时被优先使用。合适的阳离子类脂体包括DOTMA，即N-[1-(2，3-二油酰氧)丙基]-N，N，N-三甲基氯化铵；DOTAP，即1，2-二油酰氧-3-(三甲氨基)丙烷；和DOTB，即1，2-二油酰氧-3-(4’-三甲氨基)丁酰-sn-甘油。多阳离子氨基酸，如多赖氨酸和多精氨酸也可以考虑。

除了上面列举的表面活性剂，需要进一步说明的是多种表面活性剂可以被选择用来与本发明一起使用。而且，所使用的最佳的表面活性剂或组合可以立即由以前的研究所确定而不要求过多的实验。最后，要在下面详细讨论的是，含有结构基质的表面活性剂可用于在加工形成多孔微结构过程中使用的前体水包油乳液(如喷雾干燥原料)的形成。

与现有技术的配方不同，在本发明的实际应用中发现较高含量的表面活性剂(磷脂)的混入可以用于改善粉末分散性、提高悬浮液稳定性和降低颗粒聚集。也就是说，在重量比重量的基础上，多孔微结构的结构基质可以包含较高含量的表面活性剂。在这方面，多孔微结构优选包含高于1％、5％、10％、15％，18％、或甚至高于20重％的表面活性剂。更优选的是，多孔微结构包含高于25％、30％、35％、40％、45％、或50重％的表面活性剂。还有其它典型的具体实施方案中，多孔微结构中某种表面活性剂或多种表面活性剂的含量重量百分比高于55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、或甚至高于95％。在可选择的具体实施方案中多孔微结构基本含有100％的表面活性剂例如：磷脂。本领域的技术人员应该理解的是，在这种情况下，结构基质(可应用处)的平衡可能包括一种生物活性剂或非表面活性赋形剂或添加剂。

这样的表面活性剂水平不仅优先在多孔微结构中使用，而且用于提供由非多孔，或基本固体颗粒组成的稳定系统。也就是说，优选的具体实施方案包括与高含量的表面活性剂相关的多孔微结构，用同样表面活性剂浓度(大于20重％)的低孔性颗粒能够形成可接受的微球。在这方面如此高表面活性剂的具体实施方案是本发明范围内需要特殊考虑的。

在其它优选的具体实施方案中，所发明的限定多孔微结构的结构基质任意包括合成或自然的聚合物或其混合物。在这方面所用的聚合物包括聚交脂、聚交脂-乙交脂、环糊精、聚丙烯酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚酐、聚内酰胺、  聚乙烯吡咯烷酮、多糖(葡聚糖、淀粉、角素、聚氨基葡糖等)、糠醛酸、蛋白质(白蛋白，胶原蛋白，明胶等)。用于多孔油墨微粒制备的聚合物树脂包括苯乙烯-丁二烯、苯乙烯-异丙烯、苯乙烯-丙烯腈、乙烯-醋酸乙烯酯、乙烯-丙烯基酯、乙烯-丙烯酸、乙烯-丙烯酸甲酯、乙烯-丙烯酸乙酯、乙烯-甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯、和氯乙烯-醋酸乙烯酯。本领域的技术人员应该理解的是，通过选择合适的聚合物，多孔微粒的输送效率和/或分散体的稳定性可以将活性物质或生物活性剂的有效性调整到最佳。

除了上面提到的聚合物物质和表面活性剂，有必要向微球配方中加入其它的赋形剂来改善颗粒刚性、产率、输送效率和沉积、储存期限及患者的接受性。选择的赋形剂包括，但不仅限于，着色剂、气味掩盖剂、缓冲剂、吸水剂、抗氧化剂、和化学稳定剂。此外，不同的赋形剂可以混入，或加入到颗粒基质中以提供结构或形成多孔微结构(如乳状颗粒微球)。在这方面应该指出的是固化的组分可以采用后-处理技术来除去，例如，选择性溶剂萃取。

其它的硬化赋形剂包括，但不仅限于，碳水化合物，碳水化合物包括单糖、双糖和多糖。单糖，例如，葡萄糖(无水或单水化物)、半乳糖、甘露糖醇、D-甘露糖、山梨糖醇、山梨糖等等；双糖，例如，乳糖、麦芽糖、蔗糖、海藻糖等；三糖，如棉子糖等；以及其它碳水化合物，如，淀粉(羟乙基淀粉)、环糊精、麦芽糊精。氨基酸也是合适的赋形剂，优选甘氨酸。碳水化合物与氨基酸的混合物属于本发明的范围内。无机盐(如氯化钠、氯化钙等)，有机盐(例如柠檬酸钠、抗坏血酸钠、葡糖酸镁、葡糖酸钠、盐酸盐等)以及缓冲剂也是可以考虑的。诸如碳酸铵、醋酸铵、氯化铵或樟脑这样的盐和有机固体也可以考虑。

其它优选的具体实施方案中，多孔微结构可能含有或可能由带电荷物质包裹以延长接触点的保留时间或增加粘液穿透能力。例如，阴离子电荷是已知易于粘合的，而阳离子电荷被用来将形成的微粒与带负电荷的生物活性剂如基因物质结合。通过多种阴离子或多种阳离子物质，例如聚丙烯酸、聚赖氨酸、聚乳酸、聚氨基葡糖的混入与结合而分散电荷。

除了上面讨论的成分，多孔微结构优选含有至少一种活性物质或生物活性剂。这里所说的“活性试剂”指的是使多孔微结构发挥所需作用的物质。更进一步地说，“活性试剂”包括“生物活性剂”，除非上下文另有定义。“生物活性剂”包括与疾病的诊断和治疗，患者的症状或生理反常有关系的任何物质。特别优选的与本发明应用一致的生物活性剂包括抗过敏剂、肽和蛋白质、肺表面活性剂，支气管扩张剂、抗炎类固醇等采用吸入疗法治疗呼吸系统紊乱例如哮喘病的药物。用于本发明的优选的活性剂包括颜料、染料、油墨、油漆、洗涤剂、食品甜味剂、香料、吸附剂、吸收剂、催化剂、成核剂、增厚剂、聚合物、树脂、绝缘体、填充剂、肥料、植物激素、昆虫激素、昆虫防护剂、宠物防护剂、防污剂、杀虫剂、杀菌剂、消毒剂、香水、除臭剂、及它们的合剂。

需要指出的是本发明的多孔微结构可以全部由一种或多种活性物质或生物活性剂(100重％)组成。然而，可选择的具体实施方案中多孔微结构可以根据活性混入非常少的生物活性剂。因此，对于活性高的物质多孔微结构只要混入重量百分比小于0.001重％的物质，虽然优选浓度大于0.1重％。其它具体实施方案中可以包含大于5％、10％、15％、20％、25％、30％或甚至大于40％重量百分比的活性物质或生物活性剂。更加优选的多孔微结构可以包含大于50％、60％、70％、75％、80％、或甚至超过90％重量百分比的活性物质或生物活性剂。混入本发明多孔微结构中的活性物质或生物活性剂的准确量依赖于选择的试剂、要求的剂量、用于实际混合的试剂形式。本领域的技术人员应该理解的是上述决定作用可以通过使用常见的药物技术结合本发明的教导来确定。

关于药物配剂，可以在本发明的多孔微结构中配制的任何生物活性剂都在本发明的范围内。在特别优选的具体实施方案中，选择的生物活性剂以药物气溶胶化的形式用药。因此，特别适合的生物活性剂包括可以配制成可流动的干燥粉末或在选择悬浮液介质中不溶解的任何药物。除此之外，优选配制的试剂按照生理有效剂量吸入肺和鼻。相容性的生物活性剂包括亲水的和亲脂的呼吸剂、肺表面活性剂、支气管扩张剂、抗生素、抗滤过性病原体、抗炎药、类固醇、抗组胺剂、白细胞三烯抑制剂或抗体、反副交感神经生理作用剂、抗肿瘤药、麻醉剂、酶、心血管药物、包含DNA和RNA的基因物质、滤过性毒菌媒介物、免疫活性剂、成像剂、疫苗、免疫抑制剂、肽、蛋白质以及它们的合剂。吸入治疗特别优选的生物活性剂包括巨细胞抑制剂(抗过敏)，支气管扩张剂，抗炎类固醇，例如色甘酸盐(例如钠盐)、舒喘宁(如，硫酸盐)等药物。

更具体地说，典型的药物或生物活性剂可以从下列物质中选择，诸如止痛剂，例如，可待因、二氢吗啡、麦角胺、芬太奴、或吗啡；咽炎制剂，如硫氮酮；巨细胞抑制剂，如色甘酸钠；抗感染剂，如，头孢菌素、大环内酯、喹啉、盘尼西林、链霉素、磺酰胺、四环素和戊双脒；抗组胺剂，如麦沙吡立伦；抗炎药，例如，丙酸氟替卡松、氯地米松二丙酸盐、9-去氟肤轻松、布地奈德、曲比旦、可的松、强的松、强的松龙、地塞米松、倍他米松或曲安奈德；止咳药，如那可汀；支气管扩张剂，例如麻黄碱、肾上腺素、芬忒醇、营养药、异丙肾上腺素、羟苯基异丙氨基乙醇、咳必妥、舒喘宁、沙美特罗、间羟叔丁肾上腺素；利尿剂，如氨氯吡脒；反副交感神经生理作用剂，例如爱波卓匹姆(ipatropium)、阿托品、或氧托铵；肺表面活性剂，如环甲克因(Surfaxin)、艾克舍夫(Exosurf)、舍瓦他(Survanta)；黄嘌呤，如氨茶碱、卓非啉(throphylline)、咖啡因；有疗效的肽和蛋白质，如DNAse、胰岛素、胰高血糖素、LHRH、那法瑞林(nafarelin)、戈舍瑞林、亮丙利德、干扰素、rhu 1L-1受体；巨噬细胞激活因子，例如淋巴因子和胞壁酰基二肽，鸦片肽和神经肽，如脑腓肽、内腓肽、肾素抑制剂、缩胆囊肽、DNAse、生长激素、白细胞三烯抑制剂等等。除此之外，含有DNA和RNA序列的生物活性剂，特别是那些用于基因治疗、基因疫苗、基因耐受(tolerization)或反义基因应用等生物活性剂，也可以混入本发明所描述的分散体中。有代表性的DNA质粒包括，但不限于，pCMVβ(可以从Genzyme Corp，Framington，MA买到)和pCMV-β-gal(一种连接在大肠杆菌Lac-Z基因上的CMV促进剂，该促进剂编码β-半乳糖酶)。

在任何情况下，选择的活性物质或生物活性剂可以任何形式与多孔微结构结合，或混入多孔微结构中，以提供所需能力且与所选择的生产技术相容。这里所用的“结合”或“缔合”指的是结构基质或多孔微结构可以含有、混入、吸附、吸收活性物质或生物活性剂、或由活性物质或生物活性剂覆盖或形成。需要说明的是，活性物质可采用盐(例如：碱金属，铵或酸加合物盐)、酯、或溶剂加合物(水合物)的形式使用。在这方面，活性物质或生物活性剂的形式可以进行选择以优化活性物质的活性和/或稳定性，降低悬浮液介质中试剂的溶解性和/或减小颗粒聚集。

需进一步指出的是本发明的多孔微结构，如有必要，可以包含两种或多种活性成分。试剂可以单一多孔微结构的组合或者各个多孔微结构组份独立的形式提供。例如，两种或多种活性物质或生物活性剂可以混入单一原料制剂中，喷雾干燥生成含有多种活性试剂的单一微结构组分。相反，可以将各个活性物质加入到分开的原料中，独立地喷雾干燥生成具有不同组合物的多种微结构组分。这些独立的组分以任意所需的比例加入悬浮液介质或干燥粉末分散体中并按照下面描述的方法放入气溶胶输送系统。而且如上所述，多孔微结构(含有或没有连接试剂)可以与一种或多种传统(如，微粒化的药物)的活性物质或生物活性剂混合在一起以提供所需要的分散体稳定性或粉末分散性。

根据前面的叙述，本领域的技术人员应该理解的是有很多种活性物质或生物活性剂可以混入本发明的多孔微结构。因此，上面列出的优选的活性试剂只是一些实施例，并不是限制。本领域的技术人员应该理解的是生物活性剂加入的确切剂量以及剂量加入所需时间可以根据已有的信息决定配方，不用再进行实验。

如上所述，各种组分可以与本发明的多孔微结构结合，或混入其中。同样，几种技术可以用来制备所需形态(例如多孔或空心/多孔结构)、分散性、及密度的颗粒。在其它方法中，与本发明相容的多孔微结构可以采用以下技术来制备，所述技术包括喷雾干燥、真空干燥、溶剂萃取、乳化作用和冻干以及这些方法的组合。还需要进一步指出的是这些技术的许多基本概念是现有技术普遍已知的，从教导的角度上来说，不需要再进行实验使得它们能够生成所需的多孔微结构。

通常有几种方法适用于本发明，特别优选的具体实施方案一般包括由喷雾干燥制备的多孔微结构。众所周知，喷雾干燥是将液体原料转变成干燥颗粒形式的一步过程。对于医疗应用来说，喷雾干燥被用于提供包括吸入在内的不同用药途径的粉末物质。参见M.Sacchetti和M.M.Van Oort的“吸入气溶胶：用于治疗的物理和生物基础”(Physicaland Biological Basis for Therapy，A.J.Hickey，ed.Marcel Dekkar，NewYork，1996)，在此将其作为本发明的参考。

一般来说，喷雾干燥由高度分散的液体，体积足够大的热空气组成以产生气化使液滴干燥。能被喷雾干燥的制剂或原料可以是任何溶液、悬浮液、浆液、胶体分散体、或能用选择的喷雾干燥设备雾化的浆糊。在优选的具体实施方案中原料包含胶体体系，如乳液、反向乳液、微乳液、多元乳液、颗粒分散体、或者浆液。通常原料被喷射进热过滤空气流，蒸发溶剂并将干燥产品转移到收集器中。所用空气是经过溶剂干燥的。本领域的技术人员应该理解的是需要不同的设备来得到所需产品。例如Buchi Ltd.或Niro Corp.生产的喷雾干燥器能够有效地生成所需尺寸的颗粒。

需要指出的是这些喷雾干燥器，特别是它们的喷雾器可以根据特殊要求修改或调整，例如：采用双喷嘴技术进行两种溶液的同时喷雾。更具体地说，油包水乳液可以从一个喷嘴喷雾，一种含有抗-粘的，例如：甘露糖醇，溶液可以同时从第二个喷嘴喷雾。在另一种情况下可以通过高压液相色谱泵所设计的喷嘴来压出原料溶液。如果具有正确的形态和/或组合物的微结构生成，那么对设备的要求并不严格，本领域的技术人员在本发明的教导下会发现是很简单的。

形成的喷雾干燥粉末颗粒通常是球形，尺寸几乎相同而且是空心的，形状的不规则程度取决于混入的药物和喷雾干燥的条件。在很多实施例中，如果在生产过程中使用膨胀剂(或喷吹试剂)，分散体稳定性及多孔微结构的分散性都会改善。特别优选的具体实施方案包括具有作为分散或连续相的膨胀剂的乳液。膨胀剂优选使用表面活性剂溶液来分散，例如在5000到15000磅/英寸2(psi)的压力下使用一种可以商购的微强化流态剂。这一过程形成了一种乳液，优选采用混入的表面活性剂来稳定，通常由亚微水滴非互溶的喷吹试剂分散在水的连续相中构成。使用这样或其它技术形成上述乳液是是本领域很常见的，且是众所周知的。喷吹试剂优选能在喷雾干燥过程中气化的氟化物(例如全氟代己烷、全氟代辛基溴化物、全氟代萘烷、全氟代丁基乙烷)，一般能留下空心，多孔空气动力学轻的微球。下面还要详细讨论，其它合适的液体喷吹试剂包括非氟代油、氯仿、氟利昂、乙酸乙酯、醇和烃类。氮气和二氧化碳气体也可以考虑作为喷吹试剂。

除了上面的化合物，能在后-处理步骤中通过减压升华除掉的无机和有机物质也适用于本发明。这些升华化合物可以作为微晶溶解或分散在喷雾干燥原料溶液中，包括碳酸铵和樟脑。其它与本发明相容的化合物包括可以分散在原料溶液中或现场制备的硬化固体结构。然后这些结构在微粒开始生成后采用后-处理溶剂萃取步骤进行萃取。例如，在用合适的溶剂萃取过后，胶乳颗粒能够分散且随后被壁生成化合物所干燥。

虽然如上所述多孔微结构可以优选采用喷吹试剂生成，但要指出的是，某些实施例中要求不加喷吹试剂并将药物的水分散体/或赋形剂或表面活性剂被直接喷雾干燥。在这种情况下，配方服从于导致形成空心，多孔微粒的生成条件(如，高温度)。而且药物可能具有特殊的物理化学性质(如，高结晶性、高熔点、高表面活性等)，使其特别适用于上述技术。

当使用喷吹试剂时，多孔微结构的多孔程度和分散性，至少部分地依赖于喷吹试剂性质本质，它在原料中的浓度(如作为乳液)以及喷雾干燥条件。对于控制多孔性和在悬浮液中的分散性，已经令人惊讶地发现，至今未作为喷吹试剂的化合物的使用，可以生成具有所需特性的多孔微结构。更具体地说，在本发明新颖和非预料性方面，已经发现具有较高沸点的氟化物(例如，高于大约40℃)的使用可以产生特别多孔的颗粒。这种多孔微结构特别适用于吸入治疗。在这方面采用氟代或部分氟代的沸点大于40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或甚至95℃的喷吹试剂是可能的。特别优选的喷吹试剂的沸点高于水的沸点，即，高于100℃(例如Perflubron、全氟代萘烷)。除此之外，由于它们能够使平均重量颗粒的直径小于0.3微米(μm)的稳定乳液分散体生成，因此优选喷吹试剂在水中具有低溶解性(＜10^-6M)。

正如前面所描述的，这些喷吹试剂在喷雾干燥之前优选混入乳化的原料中。根据本发明的目的，原料含有一种或多种活性物质或生物活性剂、一种或多种表面活性剂或一种或多种赋形剂。当然，前面所提到的成分组合也属于本发明的范围。虽然高沸点(＞100℃)氟代喷吹试剂包括了本发明优选的一个方面，具有相同沸点(＞100℃)的非氟代喷吹试剂也能生成多孔微结构。适用于本发明典型的非氟代喷吹试剂包括下列通式化合物：

R¹-X-R²或R¹-X

其中R¹或R²是氢、烷基、烯基、炔基、芳香，环化物或它们的组合，X是含有碳、硫、氮、卤素、磷、氧及其组合的任何基团。

虽然没有以任何方式限制本发明，可以假设在喷雾干燥过程中水原料成分蒸发，在颗粒表面留下薄的壳。在喷雾干燥的开始时刻生成的颗粒或形成的壳能够以千百个乳液液滴(大约200-300nm)捕获高沸点喷吹试剂。随着干燥过程的进行，颗粒内部压力升高，使得至少一部分混入的喷吹试剂气化并使其穿过薄壳。这种排气或成气明显地导致微结构中孔或其它缺陷的生成。同时随着颗粒固化，颗粒成分(可能包括喷吹试剂)从内部迁移到表面。在干燥过程中，作为由内部粘度增大而引起的质量传输阻力增加的结果，迁移明显变慢。一旦迁移停止，颗粒固化，将留下空隙、细孔、缺陷、空心、空间、孔隙间空间、小孔、多孔和空穴。空隙或缺陷的数目、大小以及形成的壁厚取决于配方/或所选择喷吹试剂的性质(如，沸点)、它们在乳液中的浓度、总固体浓度及喷雾干燥条件。需要特别指出的是颗粒形态的类型会部分改善粉末分散性、悬浮液稳定性和空气动力学性质。

曾经发现较高沸点喷吹试剂有相当一部分会留在生成的喷雾干燥产品中。也就是说，这里所描述的喷雾干燥过的多孔微结构可能包含1％、3％、5％、10％、20％、30％、或甚至40％重量百分比的喷吹试剂。在这种情况下，高产率是残留喷吹试剂造成的颗粒密度提高的结果。本领域的技术人员应该理解的是保留的氟代喷吹试剂会改变多孔微结构的表面特性，因此降低了生成过程中的颗粒聚集并进一步增加了分散体稳定性。颗粒上残留氟代喷吹试剂通过提供势垒或减小生产过程中所产生的吸引力(静电)也会降低颗粒之间的凝聚力。当本发明的微结构与干粉吸入器联合使用时，凝聚力的减小是非常有利的。

此外，残留喷吹试剂的量能够通过生成条件(出口温度)、喷吹试剂浓度或沸点来减小。如果出口温度达到或超过沸点，喷吹试剂溢出颗粒，产率降低。优选的出口温度通常是在低于喷吹试剂沸点20、30、40、50、60、70、80、90或甚至100℃的温度。更优选的出口温度与喷吹试剂沸点之间的差是从50到150℃。本领域的技术人员应该理解的是可以首先通过确定适用于所选活性剂和/或赋形剂的生产条件范围(出口温度)来优化颗粒多孔性、产率、静电和分散性。然后，利用最高的出口温度以使温差从至少20到150℃来选择优选的喷吹试剂。在某些情况下，温差可以超出此范围，例如在超临界的条件下或采用冻干技术制备颗粒时。本领域的技术人员应该进一步理解的是优选的喷吹试剂的浓度由实验来确定，采用与本发明实施例中描述的相同技术不用过多地进行实验。

虽然在选用的具体实施方案中残留的喷吹试剂是有利的，但有必要从喷雾干燥产品中基本除去喷吹试剂。在这方面，残留的喷吹试剂很容易在真空炉中用后处理蒸发手段除去。这种后处理技术可以用来在颗粒上成孔。比如，通过喷雾干燥在真空条件下从形成的颗粒中除去的生物活性剂和赋形剂可以形成孔。

在任何情况下，喷吹试剂在原料溶液中的浓度一般在2％和50％体积/体积(v/v)之间，优选的是在10％和45％v/v之间。在其它具体实施方案中，喷吹试剂浓度优选大于约5％、10％、15％、20％、25％或甚至30％v/v。还有其它原料乳液可能含有35％、40％、45％或甚至50％v/v的所选用的高沸点化合物。

在优选的具体实施方案中，另一种确定喷吹试剂在原料中浓度的方法是提供在前体或原料乳液中喷吹试剂浓度与稳定表面活性剂(如，磷脂酰基维生素B复合体或PC)浓度的比值。对于氟碳化物喷吹试剂(例如：全氟代辛基溴化物)，为解释方便，这个比值表示为PFC/PC。更一般的情况下，需要了解合适的喷吹试剂和/或表面活性剂可以被典型的不超出本发明范围的化合物取代。在任何情况下，一般的PFC/PC比值范围是约1-60，更加优选的是约10-50。对于优选的具体实施方案，该比值一般大于5、10、20、25、30、40或50。在这方面，图1显示的一系列照片是用不同量的全氟代辛基溴化物(PFC)，一种沸点相对较高的氟碳化物喷吹试剂与磷脂酰基维生素B复合体(PC)形成的多孔微结构。每张照片下标出了PFC/PC比值，从1A到1F。形成和成象条件在实施例I和II中详细讨论。关于这些显微照片左边一排表示的是完整的微结构，而右边一排表示的是同一微结构的断面。

由图1很容易看出，采用较高PFC/PC比值制备的结构更具有空心和多孔的本质。更具体地说，PFC/PC比值大于4.8制备出的结构与本发明的干粉配方和分散体特别相容。同样，图3的显微照片在实施例XII中详细讨论，它显示的是采用更高沸点喷吹试剂(全氟代萘烷)得到的优选的多孔形态。

虽然相对较高沸点的喷吹试剂是本发明的一个优选方面，但是需要了解的是更加传统和非传统的喷吹试剂或膨胀剂也可以用来生成合适的多孔微结构。喷吹试剂包括任何挥发性物质，为了在形成干燥微球时生成多孔-泡沫型结构，可以将喷吹试剂混入原料溶液中。在干燥过程开始时或后处理过程中，例如真空干燥或溶剂萃取，可以除去喷吹试剂。合适的喷吹试剂包括：

1.易与水混合溶解的低沸点(低于100℃)试剂，例如二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯和用于饱和溶液的醇；

2.用于提高压力的气体，如N₂或CO₂，或液体，例如氟利昂、CFCs、HFAs、PFCs、HFCs、HFBs、氟代烷和烃；

3.适用于本发明的不与低沸点(低于100℃)液体混合的乳液，通式如下：

R¹-X-R²或R¹-X

其中R¹或R²是氢、烷基、烯基、炔基、芳香、环化物或它们的组合，X是含有碳、硫、氮、卤素、磷、氧及其组合的任何基团；所述液体包括氟利昂、CFCs、HFAs、PFCs、HFCs、HFBs、氟代烷和烃类；

4.能够在减压条件下通过后处理过程中的升华而除去的溶解或分散的盐或有机物，比如，铵盐、樟脑等；

5.在初始颗粒形成后采用后处理溶剂萃取手段能够被萃取的分散的固体，该颗粒包括乳液等等。

关于这些低沸点膨胀剂，它们通常以大约1％-40％v/v的表面活性剂溶液的量加入到原料中。发现大约15％v/v的膨胀剂能够生成喷雾干燥粉末用于形成本发明稳定的分散体。

不管最终选择那种喷吹试剂，采用Buchi微型喷雾干燥器(B-191型，瑞士)可以特别有效地生成相容的多孔微结构。本领域的技术人员应该理解的是喷雾干燥器的入口温度和出口温度不是关键，但要达到能够提供所需颗粒大小且能生成具有所需药物活性的产品的水平。在这方面，入口和出口温度要根据配方的组成和原料组合物的熔化特性来调整。根据原料组合物和所需颗粒的特性，入口温度可以在60℃-170℃之间，而出口温度在40℃-120℃之间。优选的入口温度是90℃-120℃，出口温度是60℃-90℃。喷雾干燥器的流速一般是大约每分钟3ml到大约每分钟15ml。雾化空气流速在每分钟25升到每分钟50升的范围内变化。商购的喷雾干燥器是本领域已知的，适用于任何特殊分散体的设置可以通过标准经验测试，参考下面的实施例来迅速确定。当然可以调节所述条件以适应大分子的生物活性物质，如蛋白质和肽。

虽然多孔微结构优选采用氟化喷吹试剂以乳液的形式生成，应该了解的是非氟化的油也可以用来在不损害微结构的情况下增加活性物质和生物活性剂的负载量。在这种情况下，非氟化油应以活性物质和生物活性剂的溶解性、水溶性、沸点和闪点为基础来选择。活性物质和生物活性剂溶解于油中并随后在原料溶液中被乳化。优选的油对于所选的试剂应该有大的溶解能力，低的水溶性(＜10^-3M)，沸点比水高，闪点高于干燥出口温度。向非氟化油中加入表面活性剂和共-溶剂以增加溶解能力也属于本发明的范围。

在特别优选的具体实施方案中，非氟化油被用来溶解那些在水混合物中溶解度有限的活性物质和生物活性剂。非氟化油特别用于增加类固醇，例如倍氯米松二丙酸酯和去炎松缩酮的负载能力。优选的溶解这些包合物形成类固醇的油和油混合物的折光指数在1.36和1.41之间(如，丁酸乙酯、碳酸丁酯、二丁醚)。除此之外，形成条件，例如温度和压力，可以为提高所选试剂的溶解性进行调整。应该了解的是合适的油和油混合物以及使试剂的负载能力最大的形成条件的选择在本发明的教导下是本领域的技术人员所了解的，不需要过多的实验就可以完成。

在本发明特别优选的具体实施方案中，喷雾干燥制剂包含一种如磷脂的表面活性剂和至少一种活性物质和生物活性剂。在其它具体实施方案中，喷雾干燥制剂除了表面活性剂，还包含一种带有亲水部分的赋形剂，例如碳水化合物(如，葡萄糖、乳糖或淀粉)。在这方面，不同的淀粉及衍生淀粉适用于本发明。其它可选择的成分包括传统的粘度改性剂、如磷酸缓冲液或其它传统的生物相容的缓冲液的缓冲剂或酸或碱pH调节剂和渗透试剂(提供等渗透压、高克分子渗透压浓度、低克分子渗透压浓度)。合适的盐包括磷酸钠(一钠盐和二钠盐)、氯化钠、磷酸钙、氯化钙和其它生理上能接受的盐。

不管选择什么组分，颗粒生成的第一步一般都包括原料制剂。在优选的情况下，将选择的药物溶解在水中配制成浓溶液。也可以将药物直接分散到乳液中，特别是不溶于水的试剂。药物还可以以固体颗粒的形式混入分散体。所用的活性物质和生物活性剂的浓度取决于最后粉末中对试剂要求的量以及所用传输系统的表现(如，MDI或DPI的微小颗粒剂量)。根据需要，共表面活性剂，例如：泊咯沙姆188或斯盘-80(Span-80)被分散到附加溶液中。除此之外，赋形剂，例如糖和淀粉等也需要加入。

在选择的具体实施方案中，水包油乳液在分别的容器里形成。所用的油优选氟碳化物(如，全氟代辛基溴化物，全氟代萘烷)，它们被表面活性剂，如长链饱和磷脂，乳化。例如，将一克磷脂用合适的高剪切力机械搅拌器(Ultra-Turrax T-75型搅拌器)以8000rpm搅拌2-5分钟在150g的热蒸馏水(60℃)中混合均匀。在搅拌下滴加5-25g氟碳化物到分散的表面活性剂溶液中。将形成的全氟碳化物水乳液采用高压混匀器减小颗粒尺寸。一般乳液在12000-18000psi，5个独立的通道，保持在50-80℃生成。

活性物质和生物活性剂溶液和全氟碳化物乳液混合在一起加入喷雾干燥器。一般在乳液优选含有水连续相时，两种制剂是互溶的。虽然为方便讨论将生物活性剂分别溶解，应该了解的是在其它具体实施方案中，活性物质或生物活性剂可以直接溶解(或分散)在乳液中。在这种情况下，活性物质和生物活性剂没有与别的药物混合而被简单地喷雾干燥。

在任何情况下，制备条件，例如入口和出口温度、进料速度、雾化压力、干燥空气的流速和喷嘴结构，可以根据生产指南进行调整使生成的所需要的干燥微结构的颗粒尺寸，产率达到要求。典型设置如下：空气入口温度为60℃-170℃；空气出口温度为40℃-120℃；流速每分钟3ml到每分钟15ml；吸入空气流速为300升/分钟(L/min)，雾化空气流速在25到50L/min。在本发明的教导下，合适的设备以及形成条件的选择是本领域的技术人员所能预见的，不需要过多的实验就可以完成。在任何情况下，这些与具体相同方法的使用可以生成颗粒直径适于气溶胶沉积进入肺部的空心多孔空气动力学轻的微球。微结构不管是空心的还是多孔的，形状都是蜂窝状或泡沫型。在特别优选的具体实施方案中，多孔微结构包括空心多孔喷雾干燥的微球。

除了喷雾干燥，本发明中的多孔微结构还可以用冻干法制成。本领域的技术人员应该理解的是冻干是一个冷冻-干燥的过程，在这个过程中水从被冷冻的混合物中升华。冷冻过程的特殊优点是可以不用升高温度干燥水溶液中不稳定的生物制品和药物(因此消除了有害的热效应)，然后将它们储存在没有稳定问题的干燥状态下。在本发明中这项技术特别适合于将肽、蛋白质、基因物质以及其它自然和合成大分子混入颗粒或多孔微结构中而不损害其生理活性。冷冻颗粒的方法是本领域的技术人员已知的方法，因此在本发明的教导下显然无需过多的实验以获得适当的分散体微结构。经过冷冻的块状物包含微小的海绵状结构可以采用已知技术进行微粒化，生成3-10μm大小的颗粒。因此，在某种程度上冷冻过程可用于生成具有所需多孔性和尺寸的微结构与本发明的技术一致，可以认为属于本发明的范围。

除了上述的技术，本发明中的多孔微结构或颗粒也可以通过在减压条件下将包含壁形成剂的原料溶液(乳液或水溶性)快速加入热油中(和其它高沸点CFs)的方法来制成。原料溶液中的水和挥发溶剂迅速沸腾并气化。这个过程从壁形成剂生成与爆米花和玉米花相似的多孔结构。优选的壁形成剂在热油中不溶。形成的颗粒可以采用过滤技术与热油分离，随后进行真空干燥。

此外，本发明中的多孔微结构也可以用双乳液方法制成。双乳液方法中，首先采用超声和均化作用将药物分散到一个溶解于有机溶剂(如，二氯甲烷)的聚合物中。然后这个基本的乳液通过在含有一种乳化剂，例如聚乙烯醇，的连续水相中形成多元乳液来稳定。采用传统技术和设备蒸发或萃取除去有机溶剂。在与本发明的合适的悬浮液介质混合以前，将获得的微球洗涤、过滤、干燥。

不管最终采用那种方法制备多孔微结构，所形成的粉末有很多优点使它们特别适合在吸入治疗的装置中使用。特别是，多孔微结构的物理特性使它们在干粉吸入器中使用非常有效并且生成的稳定分散体可以与计量的剂量吸入器、喷雾剂或者液体剂量吸入技术一起使用。因此，该多孔微结构为生物活性试剂提供有效的肺部用药。

为了使分散性，分散体稳定性最佳和优化用药的分布，多孔微结构的平均几何颗粒尺寸优选范围是大约0.5-50μm，更加优选的是1-30μm。需要了解的是在使用阀门或小喷嘴时大颗粒(即，大于50μm)不能使用，因为大颗粒容易聚集或与悬浮液分离，这样会造成装置堵塞。在特别优选的具体实施方案中，多孔微结构的平均几何颗粒尺寸(或直径)小于20μm或小于10μm。更优选的平均几何直径小于约7μm或小于5μm，再优选的小于2.5μm。其它优选的具体实施方案中，制剂的多孔微结构的平均几何直径是大约1-5μm。在特别优选的具体实施方案中，多孔微结构包含干燥、空心、多孔微球壳的粉末，其直径大约是1-10μm或1-5μm，壳厚大约0.1μm-0.5μm。本发明特别的优点是可以调整分散体的颗粒浓度以及结构基质成分以优化所选颗粒尺寸的传输特性。

正如整个发明所看到的微结构的多孔性在确定分散性(如，DPIs)或分散体稳定性(如，MDIs或喷雾剂)上能发挥巨大作用。在这方面，多孔微结构的平均多孔性可以通过电子显微镜及现代成像技术来确定。更确切地说，多孔微结构代表性样品的电子显微照片可以得到并定量分析来确定制剂的多孔性。这种方法是常见的不用过多的实验就能进行。

为了本发明的目的，多孔微结构的平均多孔性(即；颗粒外部与内部和/或中心孔隙表面积的百分比)的范围从大约0.5％到大约80％。在更优选的具体实施方案中，平均多孔性的范围是从大约2％到大约40％。根据生成参数，平均多孔性大于大约2％、5％、10％、15％、20％、25％或30％的微结构表面积。在其它的具体实施方案中，微结构平均多孔性大于约40％、50％、60％、70％或甚至80％。说到孔隙本身，它们一般的尺寸范围从大约5纳米(nm)到大约400nm，优选的平均孔隙尺寸范围是大约20nm到大约200nm。在特别优选的具体实施方案中，平均孔隙尺寸范围是大约50nm到大约100nm。可以从图1A1到1F2及后面的讨论看出，本发明的重要意义在于孔的大小和多孔性可以通过仔细选择加入成分和生成参数来精确控制。

在这方面，颗粒形态和/或多孔微结构的空心设计都对本发明的干粉配方的分散性或凝聚性有重要影响。也就是说已经发现微小颗粒内在的凝聚特性可以通过降低范德华力、静电吸引力及通常存在于干燥颗粒之间的液体联结力来克服。更具体地说，依照本发明的教导，颗粒形态和密度的设计可以改善颗粒分散性，以及进行湿度和电荷的控制。为了这个目的，本发明中的多孔微结构含有降低颗粒间表面接触面积从而减小了颗粒之间作用力的空隙、细孔、空心、缺陷或孔隙间空间。此外，根据本发明中的教导使用表面活性剂，如磷脂，和氟代喷吹试剂通过减少电荷和静电吸引力的强度以及含水量可以对改善粉末流动性产生影响。

大多数微细粉末(如＜5μm)表现出分散性很差，这在粉末的传输、雾化和/或进行封装时，可能产生问题。在这方面，控制颗粒相互作用的主要的作用力可以分为长程和短程作用力。长程作用力包括地球引力和静电吸引力，相互作用随颗粒间距离或颗粒直径的平方改变。干粉重要的短程作用力包括范德华力，氢键作用力和液体联结力。后两种短程作用力与其它力不同，它们在颗粒已有接触时才发生。本发明的主要优点在于通过使用这里所描述的多孔微结构这些吸引力被大大减小或降低了。

为了克服这些吸引力，用于DPIs的一般现有技术的干粉配方包含将沉积在大载体颗粒(如，30-90μm)上的，例如乳糖、药物颗粒或结块的纯药物颗粒或聚集的带有纯药物的乳糖颗粒微粒化，因为它们比纯药物颗粒更容易流动。此外，要求每一次传输的药物剂量小于100μg，量太少难以计量。因此现有技术的配方中的较大的乳糖颗粒不仅是雾化载体颗粒也是计量用的体试剂。在这些配方中使用大颗粒是因为粉末分散性和雾化效率随颗粒尺寸的增加而改善，而尺寸的增加减小了颗粒之间的作用力(French，D.L.，Edward，D.A.，sand Niven，R.W.，J.Aerosol Sci.27，769-783，1996，这是本发明的参考文献)。也就是说，现有技术的配方经常使用大颗粒或载体来克服控制分散性的主要作用力，例如通常存在于颗粒之间的范德华力，液体联结力以及静电吸引力。

本领域的技术人员应该理解的是范德华(VDW)吸引力在短距离范围内发生，而且取决于，至少部分取决于，相互作用的颗粒之间的表面接触。当两个干燥颗粒互相接近时，VDW作用力随接触面积的增加而增加。对于两个干燥颗粒，VDW相互作用的大小，F⁰ _VdW，可以用以下等式计算：

$F_{\mathrm{VdW}}^0=\frac{\mathrm{hw}}{8\mathrm{\π}{d}_0^2}\left[\frac{r_1{r}_2}{r_1+r_2}\right]$

其中h是普郎克常数，ω是角频率，d₀是粘合力最大处的距离，r₁和r₂是两个相互作用的颗粒的半径。因此，应该了解的是减小干燥粉末VDW作用力大小和强度的一个途径是降低颗粒之间的接触面积。应该注意d₀的大小是接触面积的反映。如果颗粒是完美的球体，两者之间的接触面积最小。此外，如果颗粒是多孔的，接触面积会进一步减小。因此，本发明的多孔微结构能够降低颗粒间的接触进而减小VDW作用力。应该注意VDW作用力的降低很大程度上是本发明粉末的独特颗粒形态的结果而本身几何颗粒直径的增加无关。在这方面，本发明特别优选的具体实施方案生成的是中等或较小颗粒(平均几何直径＜10μm)粉末，表现出相对较小的VDW作用力。相反，固体，非球颗粒，例如同样尺寸传统方法微粒化的药物，具有较大的颗粒间作用力，所以粉末分散性很差。

进一步来说，如上所述，当一个或两个颗粒带有电荷时，静电作用力就会影响粉末。这种现象是颗粒之间根据电荷是同性或异性，吸引或排斥的结果。最简单情况下，电荷可以用库仑定律来描述。调整或降低颗粒间静电作用的一个方法是使一个或两个颗粒具有非-导电的表面。因此，如果多孔微结构粉末包括具有非-导电性的赋形剂，表面活性剂或活性试剂，那么颗粒上产生的电荷不会影响表面。结果含有非-导电性成分的粉末电荷半衰期短，因为高电荷的保留时间是由物质的电阻率决定的。电阻性的或非导性成分既不是有效的电子受体也不是电子给体物质。

Dejaguin等人(Muller，V.M.，Yushchenko，V.S.，和Dejaguin，B.V.，J.Colloid Interface Sci.1980，77，115-119，作为本发明的参考文献)，给出一个表按照基团接受或给出电子的能力排列。基团排列顺序如下：

给体：-NH₂＞-OH＞-OR＞-COOR＞-CH₃＞-C₆H₅＞-卤素＞-COOH＞-CO＞-CN受体

本发明通过使用非-导电性物质来降低本发明的粉末的静电作用。运用上面的顺序，优选的非-导电性物质包括卤化和/或氢化成分。诸如磷脂和氟代喷吹试剂(在喷雾干燥粉末中有一定程度的保留)是优选的物质，因为它们能够抗颗粒带电。应该理解的是残留的喷吹试剂(如，氟碳化物)在颗粒里的滞留，尽管浓度相当低也有助于减小多孔微结构带电，因为在喷雾干燥和旋流器分离时多孔微结构被分散了。根据静电原理和本发明技术，本领域的技术人员能够确定要加入的用于减小粉末静电力的物质，不需要过多的实验。此外，如果需要，静电力能够通过使用充电和电荷技术被控制和最小化。

除了上述的优点，本发明还能减小或降低氢键和液体成键。正如本领域的技术人员所知，氢键和液体联结都来自于被粉末吸附的水分。一般来说，较高的湿度对于亲水表面产生较大的颗粒间作用力。这在现有技术用于吸入治疗的倾向于使用亲水性较强的化合物，例如乳糖的药物制剂中是一个相当严重的问题。然而，根据本发明的技术，由吸附水形成的粘合力能够通过增加接触表面的疏水性来调整和降低。本领域的技术人员应该理解的是颗粒疏水性的增加可以通过赋形剂的选择和/或采用后处理喷雾干燥涂层技术来实现，例如使用流化床。因此，优选的赋形剂包括疏水的表面活性剂，例如磷脂、脂肪酸皂和胆固醇。根据本发明的技术，本领域的技术人员能够确定表现出相同性质的物质，不需要过多的实验。

根据本发明，静止角或剪切指数等方法可以用于评价干燥粉末的流动性质。静止角定义为一个圆锥形容器中的粉末倒在平整表面上所形成的角。粉末静止角的优选范围是45°-20°且表示适合粉末流动。更具体地说，具有33°到20°静止角的粉末表现出相当低的剪切力，特别在用于吸入治疗(DPIs)的药物制剂上非常有用。虽然测量剪切力要比测量静止角花费的时间多，剪切力被认为更可靠且容易确定。本领域的技术人员应该理解的是Amidon和Houghton描述的实验步骤(G.E.Amidon，和M.E.Houghton，Pharm.Manuf.，2，20，1985，这篇文章是本发明的参考文献)，为了本发明的目的可以用来估算剪切指数。正如S.Kocova和N.Pilpel所述，(J.Pharm.Pharamacol.8，33-35，1973也是本发明的参考文献)，剪切指数由粉末参数估算得到，例如生成压力、有效内磨擦角、拉伸强度和特定凝聚力。在本发明中粉末的剪切指数小于大约0.98是比较理想的。更优选的情况下，用于本发明组合物，方法和系统中的粉末剪切指数小于约1.1。在特别优选的具体实施方案中，剪切指数小于约1.3或甚至小于约1.5。当然，具有不同剪切指数的粉末能够导致活性物质或生物活性剂在感兴趣的部位有效地沉积。

需要指出的是粉末的流动性质与体密度的测量有很大关系。在这方面，传统的现有技术(C.F.Harwood，J.Pharm.Sci.，60，161-163，1971)表明：体密度增加与由物质剪切指数决定的经过改善的流动性质有关。相反，对于本发明的多孔微结构来说，具有相对较低体密度的粉末有较好的流动性。也就是说，本发明中的空心多孔粉末表现出比缺少孔隙的粉末更好的流动性。为了这一目的，体密度小于0.5g/cm³的粉末表现出较好的流动性。更令人惊讶的是，已经发现，制备出体密度小于0.3g/cm³甚至小于0.1g/cm³表现出优异流动性的粉末是可能的。生成具有优越流动性低体密度粉末的能力进一步强调了本发明新颖和预想不到的本质。

此外，需要指出的是吸引力(如范德华力、静电、氢键和液体联结力)的减小以及多孔微结构粉末表现出来的优越的流动性使得它们在制备用于吸入治疗(如，所用吸入装置有DPIs，MDIs和喷雾器)的粉末中特别有用。除了较好的流动性，当被释放时微结构的多孔和/或空心设计对粉末生成气溶胶的性质有很大影响。这种现象对于多孔微结构作为悬浮液雾化来说是正确的，正如在MDI或喷雾器中的情形，多孔微结构以干燥形式传输与DPI的情况相似。在这种情况下，分散微粒的多孔结构以及较大的表面积使它们在吸入过程中能够沿着气流传输，比用同样尺寸的非-多孔性颗粒传输更容易且传输距离更长。

更确切地说，由于较高的多孔性，颗粒的密度大大低于1.0g/cm³，通常小于0.5g/cm³，更常见的是在0.1g/cm³的数量级，且可以低至0.01g/cm³。与颗粒几何尺寸不同，多孔微结构的空气动力学尺寸，d_aer，决定于颗粒密度，ρ：d_aer＝d_geoρ，其中：d_geo是几何直径。对于0.1g/cm³的颗粒密度，d_aer大致比d_geo小3倍，使得颗粒在肺边缘部分的沉积增加，并且相应的在喉部沉积减少。在这方面，多孔微结构的平均空气动力学直径小于约5μm，更优选的小于3μm，在特别优选的具体实施方案中，小于2μm。不管采用DPI，MDI还是喷雾器用药，这种颗粒分布都会增加生物活性剂在肺深层部位的沉积。进一步说来，几何直径大于空气动力学直径使得颗粒更加靠近气泡壁，因此增加了空气动力学直径小的颗粒的沉积。

正如将要在后面实施例描述的，本发明的气溶胶配方中的颗粒尺寸分布是用传统技术测量的，例如串联碰撞或飞行时间分析法。此外，吸入装置发出剂量的确定采用美国药典方法(Pharmacopeial Previews，22(1996)3065是本发明的参考文献)。这些及相关技术能够计算出气溶胶的“微小颗粒分数”，这个分数相当于能够有效沉积在肺部的颗粒数。这里所说的“微小颗粒分数”指的是从口腔用的DPI，MDI或喷雾器每一次启动的输送活性药物到Andersen串联碰撞器8级2-7片上总量的百分比。在这种测量基础上，本发明配方优选的微小颗粒分数大约是多孔微结构重量的20％(w/w)或更多，更优选的是25％-80％w/w，再次优选是30％-70％w/w。在本发明可选择的具体实施方案中，优选的微小颗粒分数重量百分比大于大约30％、40％、50％、60％、70％或80％。

更进一步与现有技术制剂相比，在入口处和碰撞器的0-1片上，本发明的配方表现出相对较低的沉积速度。在这些部分上的沉积就相当于在人体喉部的沉积。更具体地说，大部分可商购的MDIs和DPIs模拟喉部沉积大约占整个剂量的40％-70％(w/w)，而本发明的配方一般的沉积小于大约20％w/w。因此，本发明优选的具体实施方案中模拟喉部沉积小于大约40％、35％、30％、25％、20％、15％或甚至还能小于10％w/w。本领域的技术人员应该理解的是本发明中喉部沉积显著降低会导致相关的区域副作用如喉部刺激和念珠菌病的减小。

根据本发明提供的有利的沉积轮廓图，很容易了解MDI推进剂一般是将悬浮颗粒以很高的速度喷向喉的后部。由于现有技术的配方含有相当多的大颗粒和/或聚集体，喷射剂量的三分之二或者更多要撞击喉部。而且传统的粉末制剂不理想的传输轮廓也表现出DPI装置的颗粒速度很低。总的来说，当雾化容易聚集的固体致密物质的颗粒时，上述问题是固有的。如上所述，本发明稳定分散体新颖的和意想不到的性质使得采用DPI，MDI雾化器或喷雾器等吸入装置吸入后喉部沉积相当少。

不需要特殊的理论，本发明所提供的喉部沉积降低来自于颗粒聚集减小以及混入微结构的空心和/或多孔形态。也就是说，分散微结构空心多孔的本质降低了推进剂气流(或DPIs中的气流)中颗粒的速度，正如一个空心/多孔晃动的球减速要比一个棒球快一样。因此，不是因为与喉的后部撞击或粘贴，而是相对较慢的传输颗粒容易被患者吸入。而且，颗粒的多孔本质使得多孔微结构中的推进剂迅速离开，颗粒密度在撞击喉部以前降低。因此，相当高百分比的所用药的生物活性剂沉积在肺空气通道上，在那里它们可以被有效吸收。

根据吸入治疗的要求，本领域的技术人员应该理解的是本发明中的多孔微结构粉末特别适用于DPIs。传统的DPIs，或者说是干粉吸入器，包括粉末化的配方和装置，其中预先确定的药物剂量，或者独自或者与乳糖载体颗粒混合在一起，以微细烟雾或干粉雾化的用于吸入的形式被传输。药物迅速分散到尺寸范围是0.5-20μm的独立的颗粒中。粉末被吸入或通过呼吸或通过某种外部传输力，如压缩空气。DPI配方通常以单一剂量包装或它们使用能够计量的储藏系统人工将多种剂量加入装置中。

DPIs通常按照所使用的剂量传输系统来分类。在这方面，DPIs有两种主要类型包括单位剂量装置和大储藏传输系统构成。本发明中除非另有定义，“储藏”按照通常含义理解且包括两种结构。在任何情况下，单位剂量传输系统要求粉末配方的剂量以单一剂量出现在装置中。在这种系统中，配方预先装入容器中，容器采用箔密封或泡状带封装防止水分进入。其它的单位剂量封装包括坚硬的胶囊。大部分为DPIs设计的单位剂量容器用固定体积技术来填充。结果，对于能够进入单位容器的最小剂量存在物理限制(这里是密度)，这个限制是由粉末流动性和体密度来决定的。目前，能够填充进入单位剂量容器的干粉重量范围是5-15mg，相当于每剂量的药物负载是25-500μg。相反地，大储藏传输系统提供的确切的粉末量由大约达到200个剂量的各别传输来统计。与单位剂量系统类似。采用粉末填充的固定体积容器和室腔来统计。因此，粉末密度是能够用这种装置传输的最小剂量的主要限制因素。目前，大储藏类型DPIs每次启动的剂量在200μg到20mg之间。

DPIs可以这样来控制，它们在启动期间破坏打开胶囊/气泡或装载大量粉末，然后由于患者的呼吸从送药口或启动器分散。当现有技术的配方从DPI装置被喷出，乳糖/药物聚集体被雾化，患者吸入干粉烟雾。吸入过程中，载体颗粒碰撞剪切力使得部分微粒化的药物颗粒与乳糖颗粒表面分离。应该理解的是药物颗粒随后进入肺。由于尺寸和惯性力的限制，大的乳糖颗粒碰撞喉和上呼吸道。药物颗粒的传输效率由它们与载体颗粒的粘合程度以及它们的空气动力学性质所决定。

通过配方，方法，和装置设计的改进可以增加去聚集作用。例如，微小的颗粒乳糖(FPL)经常与粗糙的乳糖载体混合在一起，其中FPL将会占据载体颗粒上的高-能结合位置。该方法为微粒化药物颗粒的粘合提供了更多的惰性位置。已经表明这种与药物的三级混合使得微小颗粒分数大大增加。其它策略包括特殊的方法条件，即药物颗粒与FPL混合产生结块单位。为了进一步增加颗粒沉积，许多DPIs设计通过剂量形式挡板，或通过破坏流动性的曲折通道来去聚集作用。

FPL的加入，与FPL结块以及特殊的装置设计改善了配方的去聚集，但是临床的重要参数是患者吸入的微小颗粒剂量。虽然在去聚集上有改进，目前DPI装置的主要问题仍然存在，即，随呼吸作用的增加吸入剂量增加。这是微小颗粒分数增加的结果，相当于随着呼吸作用增加通过吸入器的气流增强，颗粒聚集体解聚集增加。结果剂量准确性受到破坏，导致了当装置用于给敏感人群高效用药，例如儿童、青年、老年人，会出现复杂情况。而且，与传统制剂有关的剂量不准使得批准使用变得复杂。

相反，本发明的多孔微结构粉末避免了许多与现有技术载体制剂有关的困难。也就是说，通过设计颗粒、尺寸、空气动力学、形态和密度、以及控制湿度与电荷能够改善DPI的表现。在这方面，本发明提供了药物和初始物或体试剂较好结合或含有多孔微结构的配方。正如上面所提到的，根据本发明优选的组合物一般能产生体密度小于0.1g/cm³，和经常小于0.05g/cm³的粉末。需要了解的是所生成的粉末体密度比传统的DPI配方的体密度小一个数量级，这样大大降低了所选生物活性剂填充进入单位剂量容器或通过储藏型DPIs的剂量。有效计算小数量的能力对于用DPI传输的低剂量类固醇，长效支气管扩张剂和新蛋白质或肽药物是非常重要的。而且不用有关载体颗粒有效传输颗粒的能力简化了产品配方，填充并降低了副作用。

正如上面所讨论的，与缺乏微孔的同样的粉末比较，本发明的空心多孔粉末表现出优异的流动性，流动性通过这里描述的静止角或剪切指数方法来测量。也就是说，作为体密度和颗粒形态的函数，优异的流动性可以在体密度小于0.5g/cm³的粉末中观察到。优选的粉末体密度小于0.3g/cm³，0.1g/cm³，或甚至小于大约0.05g/cm³。在这方面，从理论上说多孔微结构包含的细孔、空隙、空心、缺陷或其它孔隙间空间通过减少颗粒间的表面接触面积和减小颗粒间作用力对颗粒流动性产生影响。此外，在优选的具体实施方案中，磷脂的使用和氟代喷吹试剂的保留通过减少电荷和静电吸引力的强度以及水分含量也能改善颗粒流动性。

除了上面所说的优点，所发明的粉末表现出合适的空气动力学性质使它们特别适用于DPIs。更具体地说，与同样尺寸的非-多孔颗粒相比，微粒的多孔结构和大表面积使它们在吸入过程中沿气流方向携带更容易并能行走更长的距离。由于它们的高多孔性和低密度，使用DPI的多孔微结构用药增加了在肺边缘区域的颗粒沉积，相应的在喉部沉积减小。这样的颗粒分布起到增加吸入试剂的深层肺部沉积的作用，所用的是优选的系统用药。而且，对现有技术DPI制剂的一个重大改进是，本发明的低密度，高多孔性粉末消除了对于载体颗粒的需求。既然大的乳糖载体颗粒由于它们的尺寸会碰撞喉部和上呼吸道，这种颗粒的消除会减小喉部沉积和与传统DPIs相关的“阻塞”效应。

除了它们在干粉结构中的应用，本发明的多孔微结构还可以混入悬浮液介质中生成稳定的分散体。除了其它应用，稳定分散体能够采用MDIs，喷雾器，或液体剂量吸入(LDI技术)将生物活性剂有效地传输到患者的肺呼吸道中。

与DPI具体实施方案一样，采用MDI、喷雾器或LDI技术的生物活性剂用药可以用于轻微的、中等的或严重的，急性或慢性症状的治疗或者预防性治疗。而且，生物活性剂可以对治疗局域性或系统性疾病或紊乱用药。应该指出的是准确的用药剂量依赖于患者的年龄和身体条件，所用的特殊药物以及用药的频率，并将最终由值班医生自行处理。当使用生物活性剂的合剂时，合剂中每一种成分的剂量一般是单独使用每种成分所使用的剂量。

本领域的技术人员将理解本发明的分散体或悬浮液的稳定性增加是通过降低悬浮颗粒之间的范德华吸引力，以及减小悬浮液介质与颗粒之间的密度差别来实现的。根据本发明的技术，悬浮液稳定性的增加可以通过制备多孔微结构并将其分散到相容的悬浮液介质中来实现。正如上面所讨论的，多孔微结构包含细孔，空隙，空心，缺陷或其它孔隙间空间使得流动悬浮液介质能够自由地透过或渗入颗粒边界。特别优选的具体实施方案中，多孔微结构是空心和多孔的，几乎都是蜂窝或海绵形状。特别优选的具体实施方案中，多孔微结构是空心和多孔喷雾干燥的微球。

当多孔微结构放入悬浮液介质(如，推进剂)中时，悬浮液介质能够渗入颗粒，由此生成“同相分散体”，其中连续相和分散相是不能分辨的。既然限定的或“实际的”颗粒(即，含有由微粒基质限定的体积)由几乎全部的基质构成，在那里它们是悬浮的，颗粒聚集(凝聚)驱动力被减小。此外，限定的颗粒与连续相之间的密度差别被充满基质的微结构所减小，由此有效地减慢了颗粒的乳油化或沉淀。因此，本发明的多孔微结构和稳定的分散体特别适用于许多雾化技术，例如MDI和喷雾化。而且，稳定的分散体还可用于液体剂量吸入。

典型的现有技术的悬浮液(如，用于MDIs)由大部分的固体颗粒和少量的(＜1％w/w)表面活性剂(例如：卵磷脂，Span-85油酸)组成，增加颗粒间或聚合物之间的静电排斥从空间上降低颗粒相互作用。与此截然相反，本发明的悬浮液不是增加颗粒间的排斥力，而是减小颗粒间的吸引力。在非水介质中凝聚的主要驱动力是范德华吸引力。正如上面所讨论的，VDW起源于量子力学，可以用振动偶极的吸引来表示(即，诱导偶极-诱导偶极相互作用)。扩散力是极短程的作用力，以原子之间距离的六次方来测量。当两个宏观物体彼此接近时，原子间的扩散力相加。所得的力是一个比较长程的作用力，取决于相互作用物体的几何形状。

更具体地说，对于两个球形颗粒来说，VDW势能，V_A，近似为： $V_A=\frac{-A_{\mathrm{eff}}}{6H_0}\frac{R_1{R}_2}{(R_1+R2)},$ 其中A_eff是说明颗粒与介质本质的有效Hamaker常数，H₀是颗粒间的距离，R₁和R₂球形颗粒1和2的半径。有效Hamaker常数正比于分散颗粒与悬浮液介质极化率的差： $A_{\mathrm{eff}}={(\sqrt{A_{\mathrm{SM}}}-\sqrt{A_{\mathrm{part}}})}^2,$ 其中A_SM和A_PART分别是悬浮液介质与颗粒的Hamaker常数。随着悬浮颗粒和分散介质本质上变得一致，A_SM和A_PART数值上接近，A_eff和V_A变小。也就是说，减小悬浮液介质与分散颗粒的Hamaker常数差，有效Hamaker常数(相当于范德华吸引力)减小。

减小Hamaker常数差的一个方法是生成“同相分散体”，正如上面所讨论的，就是连续相和分散相不能分辨。除了利用颗粒形态减小有效Hamaker常数之外，要优选结构基质的成分(限定多孔微结构)使其具有与所选悬浮液介质比较接近的Hamaker常数。在这方面，可以使用悬浮液介质和颗粒成分Hamaker常数的实际值来确定分散成分的相容性并为实现制剂稳定性提供指导。还可以使用与可测量的Hamaker常数一致但能更快识别的特征物理数值来选择相容的多孔微结构组分和悬浮液介质。

在这方面，已经发现许多化合物的折光指数值与相应的Hamaker常数成比例。因此，容易测量的折光指数值可以指导采用悬浮液介质和颗粒赋形剂的组合制备出具有相当低的有效Hamaker常数及稳定性的分散体。应该了解的是，既然化合物的折光指数被广泛应用并且容易获得，使用它使得本发明稳定分散体的生成不用进行过多的实验。仅仅为了说明，表1列出了适用于本发明的分散体的几种化合物的折光指数：

             表1

化合物	折光指数
		HFA-134aHFA-227CFC-12CFC-114PFOB甘露醇乙醇正辛烷DMPCPluronic F-68蔗糖羟乙基淀粉氯化钠	1.1721.2231.2871.2881.3051.3331.3611.3971.431.431.5381.541.544

与上面提出的适合的分散体成分一致，本领域的技术人员将了解，优选折光指数差小于大约0.5的成分生成分散体。也就是说，悬浮液介质的折光指数优选大约在有关的多孔颗粒或微结构的折光指数的0.5之内。应该进一步了解的是，悬浮液介质和颗粒的折光指数应该直接测量，或近似使用在各自相中的主要成分的折光指数。对于多孔微结构，主要成分用重量百分比确定。对于悬浮液介质，主要成分一般由体积百分比得到。在本发明选择的具体实施方案中，折光指数差值优选小于大约0.45、大约0.4、大约0.35或甚至小于大约0.3。假如较低的折光指数差值意味着较大的分散体稳定性，特别优选的具体实施方案中，折光指数差值小于大约0.28、大约0.25、大约0.2、大约0.15、或甚至小于大约0.1。本领域的技术人员能够确定哪一种赋形剂特别适合而不用进行过多的实验。优选赋形剂的最终选择还要受到其它因素的影响，包括生物相容性、批准情况、生产的难易、成本。

正如上面所讨论的，颗粒与连续相之间密度差的降低很大程度上取决于微结构的多孔性和/或空心本质，这样悬浮液介质就构成了大部分的颗粒体积。这里所说的“颗粒体积”指的是悬浮液介质被混入的空心/多孔颗粒取代的体积，如果它们是固体，即：体积由颗粒边界来确定。为了解释，正如上面所讨论的，那些充满颗粒的液体体积被称为“实际颗粒”。优选情况下，生物活性剂/赋形剂壳或基质的平均体积(即：被多孔微结构取代的实际基质体积)包括小于70％的平均颗粒体积(或小于70％的实际颗粒)。更优选的情况下，微粒基质的体积包括小于大约50％、40％、30％或甚至20％的平均颗粒体积。再次优选，壳/基的平均颗粒体积包括小于大约10％、5％、3％或1％的平均颗粒体积。本领域的技术人员应该了解的是，这样的壳或基质体积通常对实际颗粒密度影响很小，它主要由其中的悬浮液介质来决定。当然，在选择的具体实施方案中，可以选择用于形成多孔微结构的赋形剂使生成的基质或壳的密度接近周围悬浮液介质的密度。

要进一步了解的是微结构的使用使得实际颗粒表观密度与悬浮液介质密度接近大大消除了范德华引力。而且，正如上面所讨论的，在尽可能考虑其它因素基础上，微粒基质成分优选那些与悬浮液介质密度接近的物质。因此，在本发明优选的具体实施方案中，实际颗粒与悬浮液介质的密度差要小于大约0.6g/cm³。也就是说，实际颗粒的平均密度(由基质边界所限制)将在悬浮液介质大约0.6g/cm³的范围内。更优选，实际颗粒的平均密度在选择的悬浮液介质大约0.5、0.4、0.3或0.2g/cm³的范围内。在更优选的具体实施方案中，密度差小于大约0.1、0.05、0.01或甚至小于0.005g/cm³。

除了上述优点，空心多孔颗粒的使用生成了自由-流动分散体，使得颗粒在悬浮液中体积分数较高。应该了解的是接近密-堆积体积分数的现有技术的分散体的配方一般导致分散体粘弹行为的剧烈增加。这种类型的流变行为不适合用于MDI。本领域的技术人员应该了解的是，颗粒的体积分数定义为颗粒表观体积(颗粒体积)与系统总体积的比值。每一个系统有一个最大体积分数或堆积分数。例如，在简单立方体中排列的颗粒达到的最大堆积分数0.52，而在面中心立方/六面体密堆积中排列达到的最大堆积分数接近0.74。对于非-球形颗粒或多元分散体系来说，所得的数值不相同。因此，对一个给定的系统来说最大堆积分数被认为是一个经验参数。

这里本发明中的多孔结构并没有表现出不需要的粘弹行为，即使体积分数较高接近密堆积。相反的，与由固体颗粒构成的类似悬浮液相比，它们保持自由流动、低粘度、悬浮液很少产生或不产生压力。本发明悬浮液的低粘度，至少大部分的原因是由于在流动液充满了的空心的多孔颗粒间具有相对较低的范德华引力。因此，本发明分散体的体积分数在选择的具体实施方案中大于大约0.3。其它的具体实施方案堆积数值在0.3到大约0.5的数量级，或0.5到大约0.8的数量级，具有接近了密堆积条件的高数值。而且，由于体积分数接近密堆积时颗粒沉积自然下降，相对较浓的分散体的形成进一步增加了配方的稳定性。

虽然本发明的方法和组合物用于形成高浓度的悬浮液，但稳定因素对堆积体积低很多的体系也同样起作用，这样的分散体也在本发明的考虑范围内。在这方面，应该了解的是，低体积分数的分散体用现有技术是很难稳定的。相反地，本发明描述的混入了含有生物活性剂多孔微结构的分散体甚至在低体积分数时也相当稳定。因此，本发明生成稳定的分散体，特别是呼吸分散体能够在体积分数小于0.3形成和使用。在一些优选的具体实施方案中，体积分数大约是0.0001-0.3，更加优选是0.001-0.01。其它优选的具体实施方案中稳定分散体的体积分数大约是0.01到大约0.1。

本发明的多孔微结构可以用于稳定微粒化生物活性剂的稀悬浮液。在这样的具体实施方案中，可以将多孔微结构加入以增加颗粒在悬浮液中的体积分数，因而增加了悬浮液乳化和沉积的稳定性。进一步说来，在这些具体实施方案中，混入的微结构也被用于防止微粒化的药物颗粒的靠近(聚集)。应该指出的是，在这样的具体实施方案中，混入的多孔微结构不是必须含有生物活性剂。且它们可以仅仅通过不同的赋形剂，包括表面活性剂形成。

本领域的技术人员应该进一步了解本发明中稳定的悬浮液或分散体可以通过将微结构分散入可选择的放在容器或储藏器中的悬浮液介质中来制备。在这方面，本发明的稳定制剂通过简单混合足够量的成分产生最终所需分散体浓度的方法制成。虽然不用机械能微结构可以迅速分散，可以考虑用机械能帮助分散(如，使用超声方法)，特别用于稳定乳液和反向乳液的生成。也可以将组分用简单的振荡或其它形式的搅拌混合，该过程优选在无水条件下进行以避免水分对悬浮液稳定性的任何不利影响。一旦形成，分散体具有减小的凝聚和沉积的敏感性。

正如所有的详细说明中描述的，本发明的分散体是被优选稳定的。从广义上说，“稳定的分散体”指的是那些能够承受聚集，凝聚或乳化到生物活性剂有效释放所要求的程度的任何分散体。本领域的技术人员了解有几种方法被用于评价所生成的分散体的稳定性，本发明优选的方法是采用动态光沉积法来确定乳化和沉积时间。正如实施例IX和图2中看到的，优选的方法是以悬浮颗粒的离心力为条件，测量悬浮液的吸收作为时间的函数。稳定性差的悬浮液吸收强度迅速下降。本领域的技术人员可以采取措施确定悬浮液而不用过多进行实验。

为了本发明的目的，乳化时间定义为悬浮的药物颗粒乳化到悬浮液介质一半体积时的时间。同样的，沉积时间可以定义为颗粒沉积到悬浮液介质一半体积时所需的时间。除了上述动态光沉积法，一种确定制剂乳化时间的相对简单的方法是提供密封玻璃瓶中的颗粒悬浮液。摇动或晃动玻璃瓶提供相对均相的分散体，然后放在一边并使用合适的仪器观察或用眼睛观察。然后观察到悬浮颗粒乳化到悬浮液介质一半体积(即上升到悬浮液介质顶部一半处)，或沉积到一半体积(沉积到介质底部一半)所必需的时间。乳化时间大于1分钟的悬浮液配方是优选的并表明具有合适的稳定性。更加优选的稳定分散体的乳化时间大于1、2、5、10、15、20或30分钟。在特别优选的具体实施方案中，稳定分散体表现出乳化时间大于1、1.5、2、2.5或3小时。合适的分散体具有大致相同的沉积时间。

正如本发明中所讨论的，本发明的稳定分散体优选通过雾化对患者的鼻和肺气道用药，例如采用计量的剂量吸入器。这种稳定制剂的使用提供了优良的剂量重复性，并且如上所述改善了肺部沉积。MDIs是众所周知的技术，可以很容易用于本明的分散体的用药而不用过多地进行实验。呼吸触发的MDIs，以及那些具有其它已经或将要开发的改进的类型的装置，适用于稳定分散体和本发明，并且也在本发明考虑范围内。然而，需要强调的是，在优选的具体实施方案中，稳定分散体可以通过MDI用药，使用不同的途径，包括但不限于这些：表皮、鼻、肺或口。本领域的技术人员了解这些途径是常见的，而且剂量和用药步骤对于本发明的稳定分散体很容易得到。

MDI罐包括能够承受所用推进剂蒸气压的容器和储藏器，例如塑料或塑料涂层的玻璃瓶，或优选金属罐，或例如阳极氧化防腐处理，油漆-涂层和/或塑料-涂层的铝罐，容器带有计量阀门。计量阀门被设计成每一次启动都能释放一定量的配方。阀门装有垫圈防止通过阀门的推进剂渗漏。垫圈含有合适的有弹性的物质，例如低密度聚乙烯、氯丁基，黑色和白色丁二烯-丙烯腈橡胶、丁基橡胶和氯丁橡胶。合适的阀门可以从雾化工业界众所周知的厂家买到，例如Valois，France(e.g.DF10，DF30，DF31/50 ACT，DF60)，Bespak plc，LTK(e.g.BK300，BK356)和3M-Neotechnic Ltd.，LIK(e.g.Spraymiser)。

每一个装满的罐在使用前要方便地装入一个合适的槽形装置或启动器中，形成一个定量的剂量吸入器用于药物施放到患者的肺或鼻腔。举例来说，合适的槽形装置包括一个阀门启动器和一个圆柱形或圆锥形通道，通过它药物可以从充满的罐通过计量阀门释放到患者的鼻和口，即一个接口启动器。计量的剂量吸入器被设计成每一次启动释放一个固定的单位剂量，如，每一次启动生物活性剂的范围是10-5000毫克。一般的一次充满的罐能够提供几十次甚至几百次的喷射和剂量。

对于MDIs，本发明的一个优势在于能够使用任何作为推进剂具有足够的蒸气压的生物相容性的悬浮液介质。特别优选的悬浮液介质适用于定量的剂量吸入器。也就是说，在使用计量阀门后它们能够形成烟雾并且释放压力。一般说来，所选的悬浮液介质应该具有生物相容性(即：相对无毒)且不与含有生物活性剂的悬浮的多孔微结构发生反应。优选的结果，悬浮液介质不是多孔微球上混入的任何成分的有效溶剂。本发明选择的具体实施方案中，悬浮液介质可以从氟碳化物(包括其它卤素的取代产物)、氢氟烷烃、全氟代碳化合物、烃类、醇、醚或它们的组合所组成的组中选择。应该了解的是，悬浮液介质可以包括具有特殊性质的不同化合物的混合物。

用于本发明MDI悬浮液介质中特别合适的推进剂是那些能够在压力和室温下液化的，吸入或表皮使用是安全的无毒以及无副作用的推进剂气体。在这方面，合适的推进剂可以包括任何烃类、氟碳化物、含氢的氟碳化物或它们的混合物，这些化合物具有足够的蒸气压能够在使用定量的剂量吸入器时有效地形成烟雾。那些被称为氢氟烷烃或HFAs的推进剂是最为合适的。合适的推进剂包括短链烃类，C_1-4含氢的氯氟碳化物，如：CH₂ClF、CCl₂F₂CHClF、CF₃CHClF、CHF₂CClF₂、CHClFCHF₂、CF₃CH₂Cl和CClF₂CH₃；C_1-4含氢的氟碳化物(如，HFAs)例如：CHF₂CHF₂、CF₃CH₂F、CHF₂CH₃、CF₃CHFCF₃；和全氟代碳化合物，例如：CF₃CF₃和CF₃CF₂CF₃。优选地，单一的全氟代碳化合物或含氢的氟碳化物被用作推进剂。特别优选的推进剂是：1，1，1，2-四氟乙烷(CF₃CH₂F)(HFA-134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙戊烷(CF₃CHFCF₃)(HFA-227)、全氟代乙烷、单氯二氟代甲烷、1，1-二氟代乙烷和它们的混合物。配方中没有消耗同温层臭氧的成分，这正是所需要的。特别需要的是配方中没有氯氟碳化物，例如CCl₃F、CCl₂F₂和CF₃CCl₃。

在悬浮液介质中有用的特殊氟碳化物，或氟代化合物类包括，但不仅限于氟代庚烷、氟代环庚烷、氟代甲基环庚烷、氟代己烷、氟代环己烷、氟代戊烷、氟代甲基环戊烷、氟代二甲基环戊烷、氟代甲基环丁烷、氟代二甲基环丁烷、氟代三甲基环丁烷、氟代丁烷、氟代环丁烷、氟代丙烷、氟代醚、氟代聚醚和氟代三乙胺。应该注意的是这些化合物可以单独使用或与挥发性更好的推进剂混合使用。独特的优点在于这些化合物一般是对环境无害且没有生物活性。

除了上述的氟碳化物和氢氟烷烃，根据本发明的技术各种氯氟碳化物和取代的氟代化合物也可用于悬浮液介质。在这方面，FC-11(CCl3F)、FC-11B1(CBrCl2F)、FC-11B2(CBr2ClF)、FC12B2(CF2Br2)、FC21(CHCl2F)、FC21B1(CHBrClF)、FC-21B2(CHBr2F)、FC-31B1(CH2BrF)、FC113A(CCl3CF3)、FC-122(CClF2CHCl2)、FC-123(CF3CHCl2)、FC-132(CHClFCHClF)、FC-133(CHClFCHF2)、FC-141(CH2ClCHClF)、FC-141B(CCl2FCH3)、FC-142(CHF2CH2Cl)、FC-151(CH2FCH2Cl)、FC-152(CH2FCH2F)、FC-1112(CClF＝CClF)、FC-1121(CHCl＝CFCl)和FC-1131(CHCl＝CHF)等都适用于本发明技术，尽管要考虑环境影响。因此，这些化合物中的每一种都可以单独或与其它化合物(即，较低挥发性的氟碳化物)一起使用生成本发明的稳定呼吸分散体。

除了上面具体实施方案中所提到的，本发明的稳定分散体也可以与喷雾器一起使用制成能够对有需要的患者的肺呼吸道施用烟雾化药物。在该技术中喷雾器是常见的并且很容易用于本发明分散体的用药而不需要过多的实验。呼吸触发的喷雾器，以及那些包括其它已经或将要改进的类型的装置，适用于该稳定分散体和本发明并且也在本发明考虑范围内。

喷雾器通过形成气溶胶起作用，将一种液体转变成悬浮在可吸入气体中的小液滴。这里，雾化用药的药物(优选施放肺空气通道)包括与含有一种生物活性剂的多孔微结构结合在一起的悬浮液介质的小液滴。在这种具体实施方案中，本发明的稳定分散体通常被放入可运转的喷雾器的液体储藏器中。所提供制剂的特定体积，填充储藏器的方法，等等，很大程度上取决于各别喷雾器的选择，是本领域的技术人员所能预见的。当然，本发明与单一剂量喷雾器和多剂量喷雾器都相容。

传统的现有技术喷雾器制剂通常包括所选药物的水溶液。对于现有技术喷雾器制剂，早已确定混入药物的腐蚀作用会严重降低效率。例如，使用传统水溶性多剂量喷雾器制剂，细菌污染是一个长久的问题。此外，经过一段时间溶解的药物会沉淀出来，或发生降解，严重影响释放范围。这对更不稳定的生物聚合物例如酶或其它类型的蛋白质来说影响更大。混入的生物活性剂的沉淀会导致颗粒长大大大降低肺穿过能力，相应的降低了生物有效性。这样的剂量不相容性显著降低任何治疗的有效性。

本发明通过制备具有由优选的含氟化合物(即，氟化物，氟碳化物或全氟代碳化合物)制成的悬浮液介质的稳定分散体克服了上述和其它困难。本发明特别优选的具体实施方案中的氟化物在室温下是液体。如上所述，使用这类化合物，不管是作为连续相还是悬浮液介质，都比现有技术液体吸入制剂具有几种优势。在这方面，许多氟化物已经被证明在肺部具有组织安全性和生物相容性。另外，与水溶液相反，氟化物在肺部用药以后对气体交换没有副作用。相反由于它们独特的润湿特性，实际上可以改善气体交换，使得颗粒的雾化流更深施放到肺部，因而改善了所需药物的系统释放。此外，氟化物没有反应活性的本质起到阻碍混入的生物活性剂降解的作用。最后，许多氟化物具有抑细菌性，因此降低了在合适的喷雾器装置中微生物生长的潜在危险。

在任何情况下，作为烟雾化作用媒介的喷雾器通常要求有能量输入产生液滴表面积的增加，在某种情况下，提供雾化或烟雾化药物的释放。一种普通的烟雾化方式就是使液体流从一个喷嘴中射出，在那里液滴形成。关于喷雾用药，提供的能量通常是传递给小到足以释放到肺部深处的液滴。因此，需要附加的能量，这种能量是由高速气流或压电晶体所产生。有两种普通类型的喷雾器，喷射喷雾器和超声喷雾器，都是依靠上述方法在雾化过程中来给液体施加能量的。

在生物活性剂通过喷雾化作用的肺部释放到系统循环方面，最近的研究集中于便携手动超声喷雾器的使用，也适用于定量溶液。这些装置，通常被认为是单次喷雾器，在一两次呼吸中将水溶液中的单块药物雾化成能有效释放到肺部深处的颗粒尺寸。这些装置分为三种类型。第一种类型是纯压电单次喷雾器，如那些由Mutterlein等人(J.Aerosol Med.1988；1：231)描述的那样。在另一种类型中，所要求的烟雾由小通道挤压单次喷雾器产生，如那些在U.S.Pat.No.3,812,854所描述的。最后一种类型被Robertson等人(WO92/11050)描述成循环加压的单-块喷雾器。每一篇文献在本发明中作为整体被引用。大多数装置是手动触发的，但也有些装置是呼吸触发的。呼吸触发装置是通过当装置感受到患者通过回路的吸入释放烟雾来工作的。呼吸触发喷雾器也可以放置在通风回路上，使烟雾释放到患者可以呼吸的空气流中。

不论使用那种喷雾器，采用本发明的生物相容非水化合物作为悬浮液介质都是有好处的。优选的情况下，向其施加能量可以形成烟雾。通常情况下所选择的悬浮液介质应是生物相容的(即，没有毒性)并且不与悬浮的含有生物活性剂的多孔微结构发生反应。优选的具体实施方案中，悬浮液介质可以从氟化物、氟碳化物(包括其它卤素的取代产物)、全氟代碳化合物、氟碳化物/烃类双嵌段、烃类、醇、醚或它们的组合所组成的组中选择。应该了解的是，悬浮液介质可以包括具有特殊性质的不同化合物的混合物。还应了解的是，优选的多孔微结构在悬浮液介质中不溶解，因而生成了稳定的药物颗粒并且能够有效地防止所选的生物活性剂降解，长时间储存在水溶液中的生物活性剂很容易降解。在优选的具体实施方案中，所选的悬浮液介质具有抑菌性。悬浮液配方也能够防止在喷雾过程中的生物活性剂降解。

如上所述，悬浮液介质可以包括不同化合物中的任意一种，这些化合物包括烃类、氟碳化物、或烃类/氟碳化物双嵌段。一般说来，选择的烃类或高氟代或全氟代化合物可以是直链的，支链或环化物，饱和或不饱和的化合物。这些氟化物和烃类常规结构衍生物也属于本发明考虑的范围。在选择的具体实施方案中，这些全氟代或部分氟代化合物可以含有一个或多个杂-原子和/或溴原子或氯原子。这些优选的氟化物包含2-16个碳原子，包括但不限于，直链，环状或多环全氟烷烃，双(全氟烷基)烯烃，全氟醚，全氟胺，全氟烷基溴化物和全氟烷基氯化物例如：二氯辛烷。特别优选的用于悬浮液介质中的氟化物包括全氟辛基溴化物C₈F₁₇Br(PFOB或perflubron)，二氯氟辛烷C₈F₁₆Cl₂和氢氟烷烃全氟辛基乙烷C₈F₁₇C₂H₅(PFOE)。对于其它具体实施方案，特别优选全氟己烷或全氟戊烷作为悬浮液介质。

更一般的情况，本发明所用的典型氟化物包括卤化的氟化物(如，C_nF_2n+1X，XC_nF_2nX，其中n＝2-10，X＝Br，Cl，或I)和，特殊的，1-溴-氟丁烷n-C₄F₉Br、1-溴-F-己烷(n-C₆F₁₃Br)、1-溴-F-庚烷(n-C₇F₁₅Br)、1，4-二溴-F-丁烷和1，4-二溴-F-己烷。其它有用的溴氟化物在美国专利No.3,975,512中发布，在本发明中作为参考文献。氯取代的特殊氟化物，例如：氯氟辛烷(C₈F₁₇Cl)、1，8-二氯-F-辛烷(n-ClC₈F₁₆Cl)、1，6-二氯-F-己烷(n-ClC₆F₁₂Cl)和1，4-二氯-F-丁烷(n-ClC₄F₈Cl)也是优选的。

包括其它连接基团的氟碳化物、氟碳-烃类和卤化的氟化物，例如酯、硫醚和胺也可作为本发明中的悬浮液介质。例如，分子通式是C_nF_2n+1OC_mF_2m+1，或C_nF_2n+1CH＝CHC_mF_2m+1(例如：C₄F₉CH＝CHC₄F₉(F-44E)，异-C₃F₉CH＝CHC₆F₁₃(F-i36E)，C₆F₁₃CH＝CHC₆F₁₃(F-66E))的化合物，其中n和m可以相同或不同，并且是2到12的整数的化合物适用于本发明。有用的氟化物-烃类二嵌段和三嵌段化合物包括分子通式是：C_nF_2n+1-C_mH_2m+1和C_nF_2n+1C_mH_2m+1，其中：n＝2-12；m＝2-16或C_pH_2p+1-C_nF_2nC_mH_2m+1，其中：p＝1-12，m＝1-12和n＝2-12。这种类型优选的化合物包括C₈F₁₇C₂H₅、C₆F₁₃C₁₀H₂₁、C₈F₁₇C₈H₁₇、C₆F₁₃CH＝CHC₆F₁₃、C₈F₁₇CH＝CHC₁₀F₂₁。取代醚或聚醚(如：XC_nF_2nOC_mH_2mX、XCFOC_nF_2nOCF₂X，其中n和m＝1-4，X＝Br、Cl或I)和氟化物-烃类醚二嵌段和三嵌段化合物(如：C_nF_2n+1-O-C_mH_2m+1，其中n＝2-10；m＝2-16或C_pH_2p+1-O-C_nF_2n-O-C_mH_2m+1，其中：p＝2-12，m＝2-12，n＝2-12)与C_nF_2n+1OC_mF_2mOC_pH_2p+1，其中n，m和p都是1-12，也是可用的。此外，根据应用，全氟代的烷基化醚或聚醚可适用于本发明的分散体。

多环和单环氟化物，例如：C₁₀F₁₈(F-萘烷或全氟代萘烷)、全氟代蒽烷，全氟代四甲基环己烷(AP-144)和全氟代正丁基萘烷也在本发明的范围内。此外有用的氟化物包括氟代胺，如：F-三丙胺(“FTPA”)和F-三丁胺(“FTBA”)、F-4-甲基八氢化喹嗪(“FMOQ”)、F-N-甲基十氢化异喹啉(“FMIQ”)、F-N-甲基十氢化喹啉(“FHQ”)、F-N-环己基吡咯烷(“FCHP”)和F-2-丁基四氢呋喃(“FC-75”和“FC-77”)。其它有用的氟化物还包括全氟代菲、全氟代甲基萘烷、全氟代二甲基乙基环己烷、全氟代二甲基萘烷、全氟代二乙基萘烷、全氟代甲基金刚烷、全氟代二甲基金刚烷。其它被考虑的带有非氟取代基的氟化物，例如全氟代辛基氢化物，碳原子数不同的类似化合物也是有用的。本领域的技术人员将理解其它不同修饰的氟化物被包含在广泛定义下，正如在实施例中应用的那样的氟化物，也适用于本发明。因此，每一种化合物可以单独使用，或与其它化合物一起使用生成本发明稳定的分散体。

在悬浮液介质中使用的特殊氟碳化物，或氟代化合物包括，但不仅限于氟代庚烷、氟代环庚烷、氟代甲基环庚烷、氟代己烷、氟代环己烷、氟代戊烷、氟代环戊烷、氟代甲基环戊烷、氟代二甲基环戊烷、氟代甲基环丁烷、氟代二甲基环丁烷、氟代三甲基环丁烷、氟代丁烷、氟代环丁烷、氟代丙烷、氟代醚、氟代聚醚和氟代三乙胺。这些化合物一般是对环境无害且没有生物活性。

尽管任何一种加压能够产生烟雾的液体都可以与本发明联合使用，优选的悬浮液介质应有小于5个大气压的蒸气压，更优选的小于大约2个大气压。除非特别说明，本发明中引用的蒸气压都是在25℃时测定的。在其它的具体实施方案中，优选悬浮液介质化合物的蒸气压在大约5乇(torr)到760torr的数量级，再次优选的化合物蒸气压在大约8torr到600torr的数量级，更加优选的化合物蒸气压在大约10torr到350torr的数量级。这样的悬浮液介质与压缩空气喷雾器、超声喷雾器或机械喷雾器一起使用提供有效的气化治疗。而且，挥发性更好的化合物可以与蒸气压低的成分混合制成具有特殊物理特性的被选择用来进一步改善分散的生物活性试剂的稳定性或增加生物活性剂的生化功效的悬浮液介质。

本发明其它的具体实施方案指出喷雾器可以包括在环境条件下(即，1atm)在选择的温度能够沸腾的悬浮液介质。例如，优选的具体实施方案中，悬浮液介质化合物可以是在0℃以上、5℃以上、10℃以上、15℃以上或20℃以上沸腾。在其它具体实施方案中，悬浮液介质化合物可以是在25℃以上或30℃以上沸腾。还有其它的具体实施方案，所选择的悬浮液介质化合物可以在或高于人体体温(即，37℃)，在45℃、55℃、65℃、75℃、85℃或100℃以上时沸腾。

除了MDIs和喷雾器，应理解的是本发明的稳定分散体还可以与液体剂量注入或LDI技术一起使用。液体剂量注入涉及稳定分散体对肺的直接用药。在这方面，生物活性剂的直接肺部用药对于治疗那些有病部分血液循环差降低了静脉内药物释放的有效性的肺部疾病特别有效。关于LDI，稳定分散体优选与部分液体流通或全部液体流通联合使用。而且，本发明可以包括在用药之前，之中，之后引入一定量的有益于治疗的生理上能接受的气体(如一氧化氮和氧气)到药物的微小分散体中。

对于LDI，本发明的分散体可以采用肺释放导管对肺用药。本领域的技术人员应理解的是，这里所用的“肺释放导管”广义上被解释成能够使液体注入或施放肺的任何装置，设备或组件。在这方面，肺释放导管或释放导管可以是能够用本发明的分散体对有需要的患者至少一部分的肺空气通道用药的膛，腔，导液管，软管，导管，注射管，启动器，接口，气管内软管或气管镜。应该指出的是释放导管可以与液体流通器或气体流通器相连也可以不相连。在特别优选的具体实施方案中，释放导管是气管内软管或气管镜。

这里要强调的是本发明的分散体可以施放到患者(正在进行自发呼吸的)能够吸气的部位(即那些与机械通风设备相连的部位)或不能吸气的部位。因此，在优选的具体实施方案中，本发明的方法和系统可以包括一个机械通风设备的使用。更进一步，本发明稳定分散体也可以作为灌洗剂清除肺部垃圾，或进行诊断灌洗。在任何情况下，液体，特别是氟化物，引入到患者的肺部是很常见的，可由本领域的技术人员不需要过多练习就可以完成。

那些本领域的技术人员了解适用于LDI技术的悬浮液介质与前面提到的与喷雾器一起使用的介质相似。因此，为了本发明应用的目的，适用于LDI技术的分散体的悬浮液介质与上面列举的与喷雾器一起使用的介质一样。在任何情况下，应该了解的是，特别优选的LDI具体实施方案所选的悬浮液介质含有在环境条件下是液体的氟化物组成。

应该理解的是，与本发明有关，本发明的分散体优先可以对哺乳动物肺的一部分用药。这里所说的“直接注入”或“直接用药”的意思是稳定分散体引入到哺乳动物的肺腔中。也就是说，分散体优选通过患者的气管施放到肺就象自由流动的液体通过释放导管施放肺空气通道一样。在这方面，分散体的流动可能与引力有关或受到象通过泵或注射器活塞压缩所诱导产生的压力的影响。在任何情况下，分散体用药的量可以通过机械装置如，流量计或人眼观察来调节。

既然可以将稳定分散体施放到患者功能残留能力的肺，需要了解的是，在选择的具体实施方案中包括非常小体积的肺部用药(如，在一毫升或各少的数量级)。例如，根据所治疗的疾病，施放体积可以在1、3、5、10、20、50、100、200或500毫升数量级。在优选的具体实施方案中，液体体积小于0.25或0.5的FRC百分比。在特别优选的具体实施方案中，液体体积是0.1的FRC或更小百分比。关于相当小体积的稳定分散体的用药要了解的是悬浮液介质(特别是氟化物)的润湿和扩散特性促进了生物活性剂在肺中的分布。然而，在其它具体实施方案中，优选施放悬浮液的体积大于0.5、0.75或0.9的FRC百分比。在任何情况下，本发明的LDI治疗代表着重病患者用机械通风装置治疗的新方法，并且打开了通过气管镜用药的治疗症状较轻的疾病的大门。

还需要了解的是，本发明的稳定分散体中也可以包含其它成分。诸如：渗透剂、稳定剂、螯合剂、缓冲剂，粘度调节剂、盐和糖等等可以加入到细致调整稳定分散体中使其寿命达到最大并且容易施放。这些成分可以直接加入到悬浮液介质中，或与多孔微结构结合，或混入微结构中。考虑到无菌、等渗性及生物相容性，本发明组合物采用常用的加合方法。这些试剂的使用对于本领域的技术人员来说是容易理解的，试剂特殊的量、比例、和类型可以通过经验确定不需要过多实验。

而且，本发明稳定分散体特别适用于生物活性剂的肺部用药，它们还适用于化合物对身体任何部位的局部或系统用药。因此，需要强调的是，在优选的具体实施方案中，配方可以采用不同的途径用药，这些途径包括但不限于以下几种：胃肠道，呼吸道，表皮，肌肉内，腹膜内，鼻，阴道，直肠，耳，口，眼等。更一般的情况，本发明的稳定分散体可以用于表皮上释放试剂或施放到非-肺的人体空腔中。在优选的具体实施方案中，人体空腔可以从下列的腔中选择：腹膜、窦腔、直肠、尿道、胃肠道、鼻腔、阴道、耳道、口腔、颊囊和胸膜。在其它说明中，含有合适生物活性剂(如，一种抗生素或一种抗炎药)的稳定分散体可以用于治疗眼部感染，鼻窦炎，耳道感染甚至是胃肠道感染或疾病。对于后者，本发明的分散体可以被用于释放药物到胃的内部来治疗H.pylori感染或其它的溃疡疾病。

根据这里发明的多孔微结构和稳定分散体，本领域的技术人员了解它们为医生或其它保健方面专家以无菌，预先填充或试剂盒的形式提供了很多方便。更具体地说，配方可以以稳定粉末或准备给患者投药的制成的分散体的形式提供。相反地，它们也可以是分离的，准备混合的成分。当以准备使用的形式提供时，粉末或分散体装在一个一次性使用的容器或储藏器中，也可以是多次使用的容器或储藏器中。在任一一种情况下，容器或储藏器与所选的吸入或用药装置连在一起并按照这里描述的方法使用。当以独立组分(如，粉末化的微球和纯的悬浮液介质)时，在使用前的任何时间按照指导将容器中的成分进行简单的混合应该得到稳定的制剂。此外，这样的试剂盒包含混合，或预先填充剂量单位使得用户能够根据需要用药。

虽然本发明优选的具体实施方案中，粉末和稳定分散体都用于医疗方面，需要说明的是，多孔微结构和本发明的分散体可以有许多非医疗应用。也就是说，本发明提供的多孔微结构在粉末悬浮和/或雾化方面有着广泛的应用。特别是，本发明在一种活性试剂或生物活性成分需要尽快溶解，悬浮或增溶方面特别有效。通过增加多孔微粒的表面积或合适的，正如这里所描述的赋形剂的混入会导致分散性，和/或悬浮液稳定性的增加。在这方面，快速分散作用包括但不限于：洗涤剂、餐具洗涤剂、食品甜味剂、调味品、香料、矿物油飘浮物洗涤剂、增厚剂、叶子肥料、植物激素、昆虫激素、昆虫防护剂、宠物防护剂、杀虫剂、杀菌剂、消毒剂、香水、除臭剂等。

在非水悬浮液介质(如，固体，液体或气体)中制备分散的微小颗粒的应用也属于本发明的范围。正如上面所解释的，多孔微结构的使用生成了“均相分散体”减小了颗粒-颗粒相互作用。因此，本发明中的多孔微结构及稳定分散体与下列用途非常相容：无机颜料、染料、油墨、油漆、炸药、烟花、吸附剂、吸收剂、催化剂、成核剂、聚合物、树脂、绝缘体、填充剂等。对于要求烟雾化或雾化的应用来说，本发明提供了比现有技术的制剂方便得多的方法。在这些非医疗用途中，制剂可以是液体分散体(例如采用推进剂)或干粉。优选的具体实施方案包括多孔微结构有下列用途，包括但不限于：喷墨打印油墨配方，粉末涂层，喷雾油漆，喷雾杀虫剂等。

参考下列实施例会更全面地了解前面的描述。这些实施例只是使用本发明的优选方法的代表，不限制本发明的范围。

                          I

        通过喷雾干燥制备硫酸庆大霉素空心多孔颗粒

40-60毫升(ml)的下列溶液制备出来用于喷雾干燥：

50％w/w氢化磷脂酰基胆碱，E-100-3

(Lipoid KG，Ludwigshafen，德国)

50％w/w硫酸庆大霉素(Amresco，Solon，OH)

全氟代辛烷溴化物，Perflubron(NMK，日本)

去离子水

含有硫酸庆大霉素的多孔微结构通过喷雾干燥技术，采用B-191微型喷雾干燥器(Buchi，Flawil，Switzerland)，在以下条件下制备：

吸入：100％，入口温度：85℃；出口温度：61℃；填料泵：10％；N₂流：2800升/小时(L/hr)。粉末多孔性的变化作为喷吹试剂浓度的函数来测定。

用含有磷脂酰基胆碱(PC)的比例是重量比w/w为1∶1的全氟代辛烷溴化物和硫酸庆大霉素制备氟碳化物分散在水中的乳液，只改变PFC/PC的比例。1.3克氢化磷脂酰基胆碱分散到25ml去离子水中(T＝60-70℃)，用Ultra-Turrax搅拌器(T-25型)，在8000rmp下搅拌2-5分钟。在搅拌过程中滴加0-40克的全氟代辛烷溴化物(T＝60-70℃)。滴加完成后，氟碳化物分散在水中的乳液继续搅拌至少4分钟。生成的粗乳液采用Avestin(Ottawa，Canada)均化器在15000psi高压下混合5次使其均匀。硫酸庆大霉素溶于大约4-5ml去离子水中在喷雾干燥之前立刻与全氟代辛烷溴化物乳液混合。在上述条件下通过喷雾干燥得到庆大霉素粉末。对于所有含量的全氟代辛烷溴化物的配方都得到自由流动的淡黄色粉末。每一种不同配方产率范围是35％-60％。

                          II

             硫酸庆大霉素喷雾干燥粉末的形态

通过扫描电子显微光谱(SEM)可以观察到粉末形态，多孔程度和产率与PFC/PC的比例有强烈的依赖关系。图1左边一列标号为1A1-1F1的六张SEM显微照片系列显示的是上述观察结果。从这些照片上可以看出，多孔性和表面粗糙度都与喷吹试剂的浓度有很大关系，表面粗糙度，孔的数量和大小随PFC/PC比例的增加而增加。例如，缺少全氟代辛烷溴化物配方生成的微结构很容易聚集并且很快粘在玻璃试管表面上。同样的，当使用了相对比较少的喷吹试剂(PFC/PC＝1.1或2.2)时，就生成了光滑的球形微粒。随着PFC/PC比例的增加，多孔性和表面粗糙度显著增加。

正如图1右边一列中表现的，微结构的空心本质也随喷吹试剂的混入而增加。更具体地说，图1右边一列标号为1A2-1F2的六张显微照片系列显示的是断裂微结构的截面，它们是由透射电子显微光谱(TEM)显示的。每一张照片中所用的微结构都与左边一列相应的SEM显微照片中所用的一样。空心性质与壁厚都与都与所选喷吹试剂的浓度有很大关系。也就是说，制剂的空心本质随PFC/PC比例的增加而增加，壁厚则随PFC/PC比例的增加而降低。从图1A2-1C2可以看出，由含有很少或没有氟碳喷吹试剂的配方中得到相当多的固体结构。相反的，使用相对较高PFC/PC比例，大约45，生成的就是多孔微结构，图1F2表明空心程度极高，壁厚范围是大约43.5-261nm。这两种类型的颗粒都适用于本发明。

                    III

     使用不同喷吹试剂制备喷雾干燥硫酸庆大霉素颗粒

40ml的下列溶液制备出来用于喷雾干燥：

50％w/w氢化磷脂酰基胆碱，E100-3

(Lipoid KG，Ludwigshafen，德国)

50％w/w硫酸庆大霉素(Amresco，Solon，OH)

去离子水。

喷吹试剂：

全氟代萘烷，FDC(Air产品，Allenton PA)

全氟代辛烷溴化物，Perflubron(Atochem，Paris，France)

全氟代己烷，PFH(3M，St.Paul，MN)

1，1，2-三氯三氟乙烷，氟利昂113(Baxter，McGaw Park，IL)

带有亲水型药物，例如：硫酸庆大霉素，的空心多孔微球通过喷雾干燥技术制备。这些配方的喷吹试剂由乳化的氟化物(FC)油组成。乳液采用以下FCs制备：PFH、氟利昂113、Perflubron和FDC。1.3克氢化卵磷脂酰基胆碱分散到25ml去离子水中(T＝60-70℃)，用Ultra-Turrax搅拌器(T-25型)在8000rmp下搅拌2-5分钟。在搅拌过程中滴加25克的FC(T＝60-70℃)。滴加完成后，FC分散在水中的乳液继续搅拌至少4分钟。生成的粗乳液采用Avestin(Ottawa，Canada)高压均化器在15000psi下继续混合5次使其均匀。硫酸庆大霉素溶于大约4-5ml去离子水中，随后混入FC乳液中。通过喷雾干燥(Buchi，191微型喷雾干燥器)得到庆大霉素粉末。每一种乳液以2.5毫升/分钟(mL/min)的速率注入，喷雾干燥器入口和出口温度分别为85℃和55℃。雾化的空气和吸入气流分别为2800L/hr和100％。

对于所有配方都得到自由流动的淡黄色粉末。每一种不同配方产率范围是35％-60％。不同的具有平均容重的硫酸庆大霉素颗粒直径范围是1.52-4.91微米(μm)。

                         IV

      喷吹试剂对硫酸庆大霉素喷雾干燥粉末形态的影响

粉末形态，多孔性和产率(旋流器中收集到的粉末量)都与喷吹试剂的沸点有很强的依赖关系。在这方面，采用扫描电子显微光谱观察实施例III中所生成的粉末。用沸点低于55℃的出口温度的氟化物(FC)乳液(如：全氟代己烷(PFH)或氟利昂113)喷雾干燥生成的是无定形(萎缩或塌陷的)粉末，只有很少或没有孔。而采用沸点较高的FCs(全氟代辛烷溴化物、全氟代萘烷、FDC)所形成的乳液则生成球形多孔颗粒。用较高沸点喷吹试剂制成的粉末产率也较高，大约是相对较低沸点喷吹试剂制成粉末的两倍。下表列出了所用喷吹试剂及其沸点。

                     表II

        喷吹试剂               沸点(bp℃)

        氟利昂113              47.6

        PFH                    56

        FDC                    141

        全氟代辛烷溴化物       141

实施例IV说明喷吹试剂的物理特性(例如：沸点)强烈影响制备多孔微粒的能力。本发明特殊的优点在于通过调整喷吹试剂的条件和本质来改变微结构形态和多孔性的能力。

                         V

        使用不同喷吹试剂制备喷雾干燥舒喘宁硫酸盐颗粒

大约185ml的下列溶液制备出来用于喷雾干燥：

49％w/w氢化磷脂酰基胆碱，E100-3

(Lipoid KG，Ludwigshafen，德国)

50％w/w舒喘宁硫酸盐

(Accurate Chemical，Westbury，NY)

1％w/w泊咯沙姆188，NF级(Mount Olive，NJ)

去离子水。

喷吹试剂：

全氟代萘烷，FDC(Air产品，Allenton PA)

全氟代辛烷溴化物，Perflubron(Atochem，Paris)

全氟代丁基乙烷，F4H2(F-Tech，日本)

全氟代丁基胺，FTBA(3M，St.Paul，MN)

舒喘宁硫酸盐粉末通过喷雾干燥技术，采用B-191微型喷雾干燥器(Buchi，Flawil，Switzerland)，在下列条件下制备：

吸入：100％

入口温度：85℃

出口温度：61℃

进料泵：2.5mL/min

N₂流：47L/分钟。

在喷雾干燥前将溶液A和溶液B混合制成进料溶液。

溶液A：20克水用于溶解1.0克舒喘宁硫酸盐和0.021克的泊咯沙姆188。

溶液B是氟碳化物分散在水中的乳液，用磷脂来稳定，用以下步骤制备。将氢化磷脂酰基胆碱(1.0克)在150克热去离子水(T＝50-60℃)中混匀，用Ultra-Turrax搅拌器(T-25型)在8000rmp下搅拌2-5分钟(T＝60-70℃)。在搅拌过程中滴加25克的全氟代辛烷溴化物Perflubron(Atochem，Paris)。滴加完程后，氟化物分散在中的水乳液继续搅拌至少4分钟。生成的乳液采用Avestin(Ottawa，Canada)高压均化器在18000psi时混合5次使其均匀。在上述条件下将溶液A和溶液B混合并放入喷雾干燥器中。在旋流分离器中收集得到自由流动的白色粉末，这对于喷雾干燥器是一种标准方法。具有平均容重的舒喘宁硫酸盐颗粒的直径范围是1.28-2.77μm，它是用雾化器(Amherst ProcessInstruments，Amherst，MA)确定的。SEM表明舒喘宁硫酸盐/磷脂喷雾干燥粉末是球形而且多孔的。

实施例V进一步说明很多喷吹试剂可以用来生成多孔微粒。本发明特殊的优点在于通过调整配方和喷雾干燥条件来改变微结构形态和多孔性的能力。此外实施例V说明通过本发明得到的颗粒多样性以及与多种药物试剂有效混合的能力。

                       VI

      通过喷雾干燥油包水乳液制备空心多孔PVA颗粒

100ml的下列溶液制备出来用于喷雾干燥：

80％w/w双-(2-乙基己基)硫代琥珀酸钠盐，

(Aerosol OT，Kodak，Rochester，NY)

20％w/w聚乙烯醇，平均分子量＝30000-70000

(Sigma Chemicals，St.Louis，MO)

四氯化碳，(Aldrich Chemicals，Milwaukee，WI)

去离子水

Aerosol OT/聚乙烯醇颗粒通过喷雾干燥技术，采用B-191微型喷雾干燥器(Buchi，Flawil，Switzerland)，在下列条件下制备：

吸入：85％

入口温度：60℃

出口温度：43℃

进料泵：7.5mL/min

N₂流：36L/min。

溶液A：20克水用于溶解500毫克聚乙烯醇(PVA)。

溶液B是四氯化碳分散在水中的乳液，用Aerosol OT来稳定，通过以下步骤制备。将2克Aerosol OT分散到80克四氯化碳中，用Ultra-Turrax(T-25型)搅拌器在8000rmp下搅拌2-5分钟(T＝15-20℃)。在搅拌过程中滴加20克2.5％w/v的PVA。滴加完成后，油包水乳液继续搅拌至少4分钟(T＝15-20℃)。生成的乳液采用Avestin(Ottawa，Canada)高压均化器在12000psi时混合2次使其均匀。在上述条件下将乳液放入喷雾干燥器中。在旋流分离器中收集得到自由流动的白色粉末，这对于喷雾干燥器是一种标准方法。具有平均容重的Aerosol OT/PVA粉末的颗粒直径是5.28±3.27μm，它是由雾化器(Amherst Process Instruments，Amherst，MA)确定的。

实施例VI进一步说明乳液系统(这里是反向油包水)的种类，配方和条件的改变都可以用来生成多孔微粒。本发明特殊的优点在于改变配方和/或条件以生成具有所选多孔性微结构组合物的能力。这个原则将在下面的实施例中进一步说明。

                             VII

        通过喷雾干燥油包水乳液制备空心多孔聚己内酯颗粒

100ml的下列溶液制备出来用于喷雾干燥：

80％w/w山梨聚糖单硬脂酸酯，Span 60

(Aldrich Chemicals，Milwaukee，WI)

20％w/w聚己内酯，平均分子量＝65000

(Aldrich Chemicals，Milwaukee，WI)

四氯化碳，(Aldrich Chemicals，Milwaukee，WI)

去离子水

Span 60/聚己内酯颗粒通过喷雾干燥技术，采用B-191微型喷雾器(Buchi，Flawil，Switzerland)，在下列条件下制备：

吸入：85％

入口温度：50℃

出口温度：38℃

填料泵：7.5mL/min

N₂流：36L/min。

水分散在四氯化碳中的乳液用以下方法制备。将2克Span 60分散到80克四氯化碳中，用Ultra-Turrax(T-25型)搅拌器在8000rmp下搅拌2-5分钟(T＝15-20℃)。在搅拌过程中滴加20克去离子水。滴加完成后，油包水乳液继续搅拌至少4分钟(T＝15-20℃)。生成的乳液采用Avestin(Ottawa，Canada)高压均化器在12000psi下混合2次使其均匀。500毫克的聚己内酯直接加入到该乳液中，搅拌直到全部溶解。在上述条件下将乳液放入喷雾干燥器中。在旋流分离器中收集得到自由流动的白色粉末，这对干燥器是一种标准方法。具有平均容重的Span60/聚己内酯粉末的颗粒直径是3.15±2.17μm。本实施例再次说明本发明的原料用来生成所需多孔微结构的多样性。

                       VIII

         通过喷雾干燥水包气乳液制备空心多孔粉末

下列溶液用水注入来制备：

溶液1：

3.9％w/v     m-HES羟乙基淀粉(Ajinomoto，东京，日本)

3.25％w/v    氯化钠(Mallinckrodt，St.Louis，MO)

2.83％w/v    磷酸氢二钠(Mallinckrodt，St.Louis，MO)

0.42％w/v    磷酸二氢钠(Mallinckrodt，St.Louis，MO)

溶液2：

0.45％w/v    泊咯沙姆188(BASF，Mount Olive，NJ)

1.35％w/v    氢化卵磷脂酰基胆碱，EPC-3

              (Lipoid KG，Ludwigshafen，德国)

溶液1的组分用搅拌片溶于温水中。溶液2中的表面活性剂用一台高剪切力搅拌器分散到水中。喷雾干燥之前乳化和用氮气饱和后混合溶液。

形成的干燥，自由流动的空心球平均颗粒直径为2.6±1.5μm。SEM表明颗粒是球形而且是多孔的。

这个实施例说明许多喷吹试剂(这里是氮气)可以用来生成表现出所需形态的微结构。确实，本发明的一个根本优点是改变形成条件以保持生物活性(如：蛋白质)，或生成具有所需多孔性微结构的能力。

                           IX

           硫酸庆大霉素喷雾干燥粉末悬浮液的稳定性

悬浮液的稳定性定义为粉末在非水介质中抗乳化的能力，用动态光沉积法测定。每种样品以0.8mg/mL的浓度悬浮在Perflubron中。采用Horiba CAPA-700光沉积颗粒尺寸分析仪(Irvine，CA)在下列条件下测量：

            D(最大)：         3.00μm

            D(最小)：         0.30μm

            D(Div)：          0.10μm

            转速：            3000rmp

            X：               10mm

悬浮颗粒受到离心力的影响，悬浮液的吸收作为时间的函数被测量。吸收的迅速下降说明悬浮液不稳定。吸收对时间画曲线，0.1到1分钟之间积分得到的曲线面积被认为是稳定性的相对量度。图2曲线表示的是悬浮液稳定性与PFC/PC比例或多孔性的关系。在这种情况下，粉末多孔性随PFC/PC的增加而增加。PFC/PC比例在3-15之间时观察到最大的悬浮液稳定性。目测观察这些配方中的大部分在大于30分钟的时间内是稳定的。在这个比例以上，悬浮液迅速凝聚表明稳定性下降。采用乳化层比例方法也观察到同样的结果，实验中观察到悬浮液在PFC/PC比例3-15之间具有缩小的乳化层厚度，表明合适的稳定性。

                            X

        通过喷雾干燥制备舒喘宁硫酸盐空心多孔颗粒

空心多孔舒喘宁硫酸盐颗粒通过喷雾干燥技术，采用B-191微型喷雾干燥器(Buchi，Flawil，Switzerland)，在以下喷雾条件下制备：吸入：100％，入口温度：85℃；出口温度：61℃；进料泵：10％；N₂流：2800L/hr。进料溶液通过在喷雾干燥之前立即混合两种溶液A和B来制备。

溶液A：20克水用于溶解1.0克舒喘宁硫酸盐(Accurate Chemical，Westbury，NY)和0.021克的泊咯沙姆188NF级(BASF，Mount Olive，NJ)

溶液B是氟碳化物分散在水中的乳液，用磷脂来稳定，用以下步骤制备。将磷脂，1克EPC-100-3(Lipoid KG，Ludwigshafen，德国)在150克热去离子水(T＝50-60℃)中混匀，用Ultra-Turrax搅拌器(T-25型)在8000rmp下搅拌2-5分钟(T＝60-70℃)。在搅拌过程中滴加25克的全氟代辛烷溴化物(Atochem，Paris，France)。滴加完成后，乳液继续搅拌至少4分钟。生成的粗乳液通过Avestin(Ottawa，Canada)高压均化器在18000psi下混合5次。

在上述条件下将溶液A和溶液B混合并放入喷雾干燥器中。在旋流分离器中收集得到自由流动的白色粉末。空心多孔的舒喘宁硫酸盐颗粒平均容重空气动力学直径是1.18±1.42μm，它是用飞行时间分析法确定的(雾化器，Amherst Process Instruments，Amherst，MA)。SEM表明粉末是球形多孔的。粉末堆积密度小于0.1g/cm³。

这个实施例说明本发明作为能够有效混入任何一种医疗试剂的药物释放平台的内在多样性。这个原则还将在下面的实施例中进一步说明。

                          XI

             通过喷雾干燥制备BDP空心多孔颗粒

含有氯地米松二丙酸盐(BDP)颗粒的多孔微结构通过喷雾干燥技术，采用B-191微型喷雾干燥器(Buchi，Flawil，Switzerland)，在以下喷雾条件下制备：吸入：100％，入口温度：85℃；出口温度：61℃；进料泵：10％；N₂流：2800L/hr。原料通过在喷雾干燥之前立即混合0.11g的乳糖和氟碳化物分散在水中的乳液来制备。乳液按照下面描述的方法制备。

74mg BDP(Sigma Chemicals，St.Louis，MO)，0.5g EPC-100-3(Lipoid KG，Ludwigshafen，德国)，15mg油酸钠(Sigma)，和7mg泊咯沙姆188(BASF，Mount Olive，NJ)溶解于2ml的热甲醇中。蒸走甲醇得到磷脂/类固醇混合物薄膜。然后，将磷脂/类固醇混合物分散在64克热去离子水(T＝50-60℃)中，采用Ultra-Turrax搅拌器(T-25型)在8000rmp下搅拌2-5分钟(T＝60-70℃)。在搅拌过程中滴加8克Perflubron(Atochem，Paris，France)。滴加完成后，该乳液继续搅拌至少4分钟。生成的粗乳液通过Avestin(Ottawa，Canada)高压均化器在18000psi下混合5次。这个乳液然后被用于制备上述喷雾干燥的原料。在旋流分离器中收集得到自由流动的白色粉末。空心多孔BDP颗粒的堆积密度小于0.1g/cm³。

                       XII

          通过喷雾干燥制备色甘酸钠空心多孔颗粒

含有色甘酸钠的多孔微结构通过喷雾干燥技术，采用B-191微型喷雾干燥器(Buchi，Flawil，Switzerland)，在以下喷雾条件下制备：吸入：100％，入口温度：85℃；出口温度：61℃；进料泵：10％；N₂流：2800L/hr。原料溶液通过在喷雾干燥之前立即混合两种溶液A和B来制备。

溶液A：20克水用于溶解1.0克色甘酸钠(Sigma Chemicals，St.Louis，MO)和0.021克的泊咯沙姆188NF级(BASF，Mount Olive，NJ)

溶液B是氟碳化物分散在水中的乳液，用磷脂来稳定，用以下步骤制备。将磷脂，1克EPC-100-3(Lipoid KG，Ludwigshafen，德国)在150克热去离子水(T＝50-60℃)中混匀，用Ultra-Turrax搅拌器(T-25型)在8000rmp下搅拌2-5分钟(T＝60-70℃)。在搅拌过程中滴加27克的全氟代萘烷(Air产品，Allentown，PA)。滴加完成后，乳液继续搅拌至少4分钟。生成的粗乳液通过Avestin(Ottawa，Canada)高压均化器在18000psi下混合5次。

在上述条件下将溶液A和溶液B混合并放入喷雾干燥器中。在旋流分离器中收集得到自由流动的淡黄色粉末。空心多孔色甘酸钠颗粒平均容重空气动力学直径是1.23±1.31μm，它是用飞行时间分析法确定的(雾化器，Amherst Process Instruments，Amherst，MA)。如图3所示，SEM分析表明粉末是空心多孔的。粉末堆积密度小于0.1g/cm³。

                         XIII

      通过喷雾干燥制备DN酶(DNase)I空心多孔颗粒

空心多孔DN酶I颗粒通过喷雾干燥技术，采用B-191微型喷雾干燥器(Buchi，Flawil，Switzerland)，在以下条件下制备：吸入：100％，入口温度：80℃；出口温度：61℃；进料泵：10％；N₂流：2800L/hr。原料溶液通过在喷雾干燥之前立即混合两种溶液A和B来制备。

溶液A：20克水用于溶解0.5克人体pancreas DN酶I(Calbiochem，San Diego CA)和0.021克的泊咯沙姆188 NF级(BASF，Mount Olive，NJ)。

溶液B：氟碳化物分散在水中的乳液，用磷脂来稳定，用以下步骤制备。将磷脂，0.52克EPC-100-3(Lipoid KG，Ludwigshafen，德国)在87克热去离子水(T＝50-60℃)中混匀，用Ultra-Turrax搅拌器(T-25型)在8000rmp下搅拌2-5分钟(T＝60-70℃)。在搅拌过程中滴加13克的Perflubron(Atochem，Paris，France)。滴加完成后，乳液继续搅拌至少4分钟。生成的粗乳液通过Avestin(Ottawa，Canada)高压均化器在18000psi下混合5次。

在上述条件下将溶液A和溶液B混合并放入喷雾干燥器中。在旋流分离器中收集得到自由流动的淡黄色粉末。空心多孔DN酶I颗粒平均容重空气动力学直径是1.29±1.40μm，它是用飞行时间分析法确定的(雾化器，Amherst Process Instruments，Amherst，MA)。SEM表明粉末是空心多孔的。粉末堆积密度小于0.1g/cm³。

以上实施例进一步说明本发明与许多生物活性剂的特别的相容性。也就是说，除了相对较小，较硬的化合物例如：类固醇之外，本发明中的制剂还可以有效地与较大的，易损坏的分子混合，如：蛋白质和基因物质。

                         XIV

            通过喷雾干燥制备多孔聚合油墨颗粒

在下面假定的实施例中，可能含有彩色物质例如：颜料，染料等的精细-分散的多孔球形树脂可以按照以下配方根据本发明技术制备出来：

配方：

丁二烯                7.5g            共聚-单体

苯乙烯                2.5g            共聚-单体

水                    18.0g           载体

脂肪酸皂              0.5g            乳化剂

正十二烷基硫醇        0.050g          改性剂

过硫酸钾              0.030g          引发剂

碳黑                  0.50g           颜料

反应在50℃进行8小时。然后反应通过使用高压液相色谱(HPLC)泵喷雾干燥乳液来停止。乳液通过200×0.030英寸无缝钢管注入带有两个液体喷嘴(0.01英寸内径)的Niro Atomizer便携式喷雾干燥器中(Niro Atomize，Copenhagen，Denmark)，按照以下设置操作：

热空气流速：        39.5CFM

入口空气温度：      180℃

出口空气温度：      80℃

雾化器N₂流：      45L/min           1800psi

液体注入速度：      33mL/min

需要指出的是未发生反应的单体作为喷吹试剂产生多孔微结构。采用上述配方和条件产生自由流动的从0.1-100μm的多孔聚合颗粒，可以在油墨配方中使用。根据本发明，微粒具有直接将颜料混入聚合基质的优点。可以通过改变成分和喷雾干燥条件来制备不同大小的颗粒，颜料颗粒直径很大程度上取决于共聚树脂颗粒的直径。

                           XV

           评价MDI和DPI表现的Andersen冲击实验

MDIs和DPIs一般采用可以接受的医疗手段来测试。所用的方法与被本发明引为参考文献美国药典(USP)(Pharmacopeial Previews(1996)22：3065-3098)中的步骤一致。放掉5次注射后，用于测试MDI的20次注射进入Andersen冲击器中。用于评价DPI配方的注射次数取决于药物浓度，从10次到20次。

萃取步骤从所有片上，入口及启动器中的萃取在装有10mL合适溶剂密封的瓶中进行。过滤器被安装但不用分析，因为，聚丙烯酸粘合剂影响分析结果。质量平衡和颗粒大小分布的趋势表明过滤器上沉积的影响可以忽略。甲醇用于萃取氯地米松二丙酸盐。去离子水用于舒喘宁硫酸盐，色甘酸钠的萃取。对于舒喘宁MDIs，0.5ml 1N氢氧化钠加入萃取液中，将舒喘宁变成酚盐。

定量步骤所有药物采用吸收光谱(Beckman DU640光谱测量仪)相对外标曲线以萃取溶剂作空白来定量。氯地米松二丙酸盐通过测量萃取液在238nm的吸收来定量。舒喘宁MDIs通过测量萃取液在243nm的吸收来定量。色甘酸钠通过测量326nm的吸收峰来定量。

计算步骤对于每一个MDI，管中(组分-3)，启动器(-2)，入口(-1)和片上(0-7)的药物质量按所述方法定量。由于这个装置仅仅是一个模型，3-和2-级的DPI不能定量。主要兴趣是要评价离开装置粉末的空气动力学性质。微小颗粒剂量和微小颗粒分数根据USP方法来计算。喉部沉积定义为在入口以及0和1片上发现的药物质量。平均质量空气动力学直径(MMAD)和几何标准直径(GSD)通过双-参数拟合程序用对数-分布来拟合实验的累积函数的方法计算。这些实验结果列在下面的实施例中。

                          XVI

          含有空心多孔颗粒的计量的剂量吸入器的制备

将预先称重的实施例I，X，XI，XII中所制备的空心多孔颗粒放入10ml的铝罐中，在40℃通N₂条件下真空干燥3-4小时。装入罐中的粉末量由治疗所需的量来决定。完成该过程后采用DF31/50act 50I(Valois of America，Greenwich，CT)阀密封容器，并通过管道加压填充HFA-134a(Dupont，Wilmington，DE)推进剂。加入罐中的推进剂的量通过填充前和填充后称量罐来确定。

                         XVII

               粉末多孔性对MDI表现的影响

为了检查粉末多孔性对悬浮液稳定性和空气动力学直径的影响，采用实施例XVI中的方法来准备含有与实施例庆1相同的庆大霉素配方的不同多孔微结构制剂的MDIs。研究的MDIs在HFA-134a中含有0.48重％的喷雾干燥粉末。正如实施例I中指出的，喷雾干燥粉末表现出不同的多孔性。装入透明玻璃瓶中的配方可以目测检查。

悬浮液稳定性和平均容重空气动力学直径对PFC/PC比例和/或多孔性有强烈的依赖关系。容重平均空气动力学直径(VMAD)随多孔性的增加而减小，悬浮液稳定性则随多孔性的增加而增加。被SEM和TEM技术证实是固体光滑粉末的悬浮液稳定性最差并且有最大的平均空气动力学直径。由高多孔性和空心的多孔微结构组成的MDIs具有最大的抗乳化能力和最小的空气动力学直径。用实施例1中的干燥粉末测得的VMDA值列于下表III中。

                    表III

         PFC/PC              粉末VMAD，微米

         0                   6.1

         1.1                 5.9

         2.2                 6.4

         4.8                 3.9

         18.8                2.6

         44.7                1.8

                        XVIII

              色甘酸钠配方中乳化速度的比较

商品Intal配方(Rhone-Poulenc Rorer)和实施例XII中(如图3)喷雾干燥的空心多孔颗粒组份在HFA-134a中乳化速度的比较如图4A-4D所示。每一张照片，分别在晃动后0秒、30秒、60秒和2小时拍摄，商品配方在左边，根据本发明制成的多孔微结构分散体在右边。商品intal配方在搅拌30秒内发生乳化，而喷雾干燥颗粒在2小时后几乎没有发现乳化(没有示出)。而且，在4小时后也只有很少的多孔微结构发生乳化。这个例子清楚地说明当空心多孔颗粒加入到悬浮液介质中时(即：形成均相分散体)，可以实现密度平衡。

                           XIX

           色甘酸钠MDI配方在Andersen串联冲击器的结果

商品化产品(Intal^*，Rhone-Poulenc Rorer)和根据实施例XII和XVI在HFA-134a中制备的喷雾干燥的空心多孔颗粒类似物串联冲击器实验结果列于表IV中。实验按照实施例XV中所用的条件进行。

                                          表IV

色甘酸钠MDI
						MMAD(GSD)	喉部沉积μg	微小颗粒分数％	微小颗粒剂量g
Intal*，CFC(n＝4)(Rhone-Poulenc Rorer)800μg剂量	4.7±0.5(1.9±0.06)	629	24.3±2.1	202±27
					喷雾干燥空心多孔粉末，HFA(Alliance)(n＝3)300μg剂量	3.4±0.2(2.0±0.3)	97	67.3±5.5	200±11

由多孔微结构组成的MDI比Intal^*具有更优越的烟雾表现。在可以比较的微小颗粒剂量，喷雾干燥的色甘酸钠组分拥有相当高的微小颗粒分数(67％)，大大降低的喉部沉积(6-倍)，以及较小的MMAD值。重要的是要注意本发明使得微小颗粒剂量释放更加有效，即使多孔微结构施放量(300μg)只有Intal^*施放量(800μg)的三分之一，它的微小颗粒剂量几乎与现有技术的商品配方相同。

                         XX

从DPIs和MDIs释放的舒喘宁硫酸盐微球Andersen串联冲击器

                      的结果的比较

用实施例X方法制备的空心多孔舒喘宁硫酸盐微球在体外的空气动力学性质用Andersen II串联冲击器(Andersen Sampler，Atlanta，GA)和Amherst雾化器(Amherst Instruments，Amherst，MA)来测定。

DPI测试大约300mcg的喷雾干燥微球装入特有的吸入装置中。干燥粉末活化及随后羽状物的生成是通过触发50μl穿过一根长引入导管的高压HFA-134a来实现的。高压HFA-134a通过引入导管压缩空气冲向样品槽，随后干燥粉末雾化后的羽状物进入空气中。干燥粉末羽状物利用空气流被吸入串联冲击器再进入测试装置。单次触发释放进入雾化器样品槽用于颗粒尺寸分析。十次触发从装置中释放的物质进入冲击器。每次触发间隔30秒。结果采用实施例XV描述的方法定量。

MDI测试舒喘宁硫酸盐微球的MDI制剂按实施例XVI中的方法进行。单次触发释放物质进入雾化器样品槽用于颗粒尺寸分析。二十次触发从装置中释放的物质进入冲击器。每次触发间隔30秒。结果也采用实施例XV描述的方法定量。

纯粹舒喘宁硫酸盐粉末和从DPI或MDI中释放出的舒喘宁硫酸盐粉末颗粒尺寸分析的比较结果列于表V中。舒喘宁硫酸盐粉末从DPI释放与从纯粉末没有区别，这说明触发过程中很少或没有聚集发生。另一方面，用MDI发生一些聚集，从装置中释放的颗粒有较大的空气动力学直径为此提供了证据。

                          表V

样品	平均尺寸(微米)	5.4微米下的％	95％下(微米)
				纯粉末	1.2	100	2.0
MDI	2.4	96.0	5.1
				DPI	1.1	100	1.8

采用Andersen串联冲击器比较两种剂量形式得到相同结果(图5)。与MDI相比从DPI释放的喷雾干燥的舒喘宁硫酸盐粉末增加了肺深层沉积并减小了喉部沉积。MDI配方具有微小颗粒分数(FPF)是79％，微小颗粒剂量(FPD)是77μg/触发，而DPI的FPF是87％，FPD是100μg/触发。

图5和以上实施例说明这里描述的从DPI释放的喷雾干燥粉末具有优异的流动性和空气动力学性质。的确，本发明的一个基本优点就是生成雾化更容易而且具有优异吸入性质的较小空气动力学较轻的颗粒。这些粉末的独特性质使它们越来越有效地从MDI或DPI释放。这一原则会在下面的实施例中进一步说明。

                       XXI

从DPIs和MDIs释放的氯地米松二丙酸盐微球Andersen串联冲

                 击器的结果的比较

用实施例XI方法制备的空心多孔氯地米松二丙酸盐(BDP)微球在体外的空气动力学性质用Andersen Mark II串联冲击器(AndersenSampler，Atlanta，GA)和Amherst雾化器(Amherst Instruments，Amherst，MA)来测定。

DPI测试大约300μg的喷雾干燥微球装入特有的吸入装置中。干燥粉末活化及随后羽状物的生成是通过触发50μl穿过一根长引入导管的高压HFA-134a来实现的。高压HFA-134a通过引入导管压缩空气冲向样品槽，随后干燥粉末雾化后的羽状物进入空气中。干燥粉末羽状物利用空气流被吸入串联冲击器再进入测试装置。单次触发释放进入雾化器样品槽用于颗粒尺寸分析。二十次触发从装置中释放的物质进入冲击器。每次触发间隔30秒。

MDI测试 氯地米松二丙酸盐(BDP)微球的MDI制剂按实施例XVI中的方法进行。单次触发释放物质进入雾化器样品槽用于颗粒尺寸分析。二十次触发从装置中释放的物质进入冲击器。每次触发间隔30秒。

纯粹BDP粉末和从DPI或MDI中释放出的BDP粉末颗粒尺寸分析的比较结果列于表VI中。

                             表VI

样品	平均尺寸(微米)	5.4微米下的％	95％下(微米)
				纯粉末	1.3	100	2.1
MDI	2.2	98.1	4.6
				DPI	1.2	99.8	2.2

与实施例XX一样，BDP粉末从DPI释放与纯粉末没有区别，这说明触发过程中很少或没有聚集发生。另一方面，用MDI发生一些聚集，从装置中释放的颗粒有较大的空气动力学直径为此提供了证据。

与MDI相比从DPI释放的喷雾干燥的BDP粉末增加了肺深层沉积并减小了喉部沉积。MDI配方的微小颗粒分数(FPF)是79％，微小颗粒剂量(FPD)是77μg/触发，而DPI的FPF是87％，FPD是100μg/触发。

这个实施例说明本发明作为能够有效混入任何一种医疗试剂的药物释放平台以及从目前在医药领域使用的不同类型释放装置(这里是MDI和DPI)有效释放的内在多样性。干燥粉末优异的流动性和空气动力学性质在下面的实施例中进一步说明。

                           XXII

来自Rotahaler装置的舒喘宁硫酸盐微球和Ventolin Rotacaps的

                Andersen串联冲击器的结果的比较

按照下列步骤比较Ventolin Rotacaps(一种可以买到的商品配方)与本发明所形成的舒喘宁硫酸盐微球的吸入性质。从Rotahaler装置释放两种制剂以流速60L/min进入8级的Andersen Mark II串联冲击器。舒喘宁硫酸盐微球的制备在实施例X中描述，舒喘宁硫酸盐在串联冲击器中的沉积按照实施例XV中描述进行。大约300μg的舒喘宁硫酸盐微球手工加入空的Ventolin Rotacaps胶囊中。接着按照所描述的步骤利用Rotahaler装置填充和触发药物胶囊。十次触发从装置中释放的物质进入冲击器。每次触发间隔30秒。

Ventolin Rotacaps与从Rotahaler装置释放出的空心多孔的舒喘宁硫酸盐微球的串联冲击器分析结果比较列于表VII中。

                         表VII

样品	MMAD(GSD)	微小颗粒分数％	微小颗粒剂量mcg/剂量
				VentolinRotacaps(n＝2)	7.869(1.6064)	20	15
舒喘宁硫酸盐微球(n＝3)	4.822(1.9082)	63	60

与Ventolin Rotacaps相比，来自Rotahaler装置的空心多孔舒喘宁硫酸盐粉末具有相当高的微小颗粒分数(3-倍)和较小的MMAD值。在这方面，可以买到商品的Ventolin Rotacaps配方的微小颗粒分数(FPF)是20％，微小颗粒剂量(FPD)是15μg/触发，而空心多孔舒喘宁硫酸盐微球的FPF是63％，FPD是60μg/触发。

以上实施例说明从Rotahaler装置释放的喷雾干燥粉末具有优异的流动性和空气动力学性质。而且这个例子还说明微细粉末可以不用载体颗粒有效释放。

                         XXIII

     在全氟代辛基乙烷中含有磷脂和色甘酸钠的多孔微粒

                使用MicroMist喷雾器的雾化

含有50％重量百分比色甘酸钠(与实施例XII中一样)的40毫克类脂微球分散到10ml全氟代辛基乙烷中(PFDE)，晃动形成悬浮液。通过采用MicroMist(DeVilbiss)自由式喷雾器或PulmoAide(DeVilbiss)空气压缩机除去或蒸发氟碳化物液体，悬浮液被雾化。正如实施例XV中描述的，Andersen串联冲击器被用于测量所形成的颗粒尺寸分布。更具体地说，色甘酸钠的浓度用326nm处的UV吸收来测量。微细颗粒分数是沉积在2-7级上的颗粒与沉积在冲击器所有级上的颗粒的比值。该微细颗粒的质量是沉积在2-7级上的物质重量。肺深层分数是沉积在5-7级上的颗粒(与气泡有关)与沉积在冲击器所有级上的颗粒的比值。肺深层质量是沉积在5-7级上的物质重量。所述结果总结在表VIII中。

                        表VIII

微小颗粒分数    微小颗粒质量    肺深层分数    肺深层质量

90％            6mg             75％          5mg

                         XXIV

     在全氟代辛基乙烷中含有磷脂和色甘酸钠的多孔微粒

               使用Raindrop喷雾器的雾化

含有50％色甘酸钠(与实施例XII中一样)的40毫克类脂微球分散到10ml全氟代辛基乙烷中(PFDE)，晃动形成悬浮液。通过采用Raindrop(Nellcor Puritan Bennet)自由式喷雾器与PulmoAide(DeVilbiss)空气压缩机联合除去或蒸发氟碳化物液体，悬浮液被雾化。正如实施例XV和XXIII中描述的，Andersen串联冲击器被用于测量所形成的颗粒尺寸分布。所述结果总结在表IX中。

                           表IX

微小颗粒分数    微小颗粒质量    肺深层分数    肺深层质量

90％            4mg             80％          3mg

                           XXV

                     色甘酸钠水溶液的雾化

塑料瓶中含有的20mg色甘酸钠在2ml纯水(Dey Laboratories)中的单位剂量吸入溶液采用使用PulmoAide(DeVilbiss)空气压缩机的Raindrop(Nellcor Puritan Bennet)自由式喷雾器雾化。色甘酸钠溶液被雾化30分钟。用实施例XV中描述的方法，Andersen串联冲击器被用于测量所形成的雾化颗粒尺寸分布。所述结果总结在表X中。

                        表X

微小颗粒分数     微小颗粒质量    肺深层分数    肺深层质量

   90％              7mg             60％          5mg

关于本实施例的结果，应该指出的是从实施例XXIII和XXIV氟碳化物悬浮液介质雾化的配方产生肺深层沉积的百分数要比水溶液的大。这种高的肺深层沉积速率在释放试剂到患者的系统循环中时显得特别需要。

本领域的技术人员还应该了解本发明可以在其它特殊形式下使用而不脱离它的精神或中心特征。上面对本发明的描述只是一些典型的具体实施方案，应该了解的是其它改变也在本发明的考虑范围之内。因此，本发明不仅限于这里详细描述的具体实施方案。并且，可以参考表明本发明的范围和内容附加权利要求书。

Claims (104)

1.一种通过喷雾干燥形成具有药物用途的含有多孔微结构的粉末的方法，其包括：

提供原料，其含有生物活性剂、表面活性剂以及喷吹试剂，喷吹试剂选自由氟代化合物、非氟油、铵盐、醇、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、氮气、二氧化碳以及樟脑或胶乳组成的组中，其中喷吹试剂/表面活性剂的比例为1.0-60w/w；

使所述原料雾化以制备分散的液滴；以及

干燥所述液滴以形成含有所述生物活性剂和表面活性剂的多孔微结构，以及

收集所述多孔微结构。

2.权利要求1的方法，其中所述喷吹试剂为非氟油。

3.权利要求1的方法，其中所述喷吹试剂为氟代化合物。

4.权利要求3的方法，其中所述氟代化合物具有高于60℃的沸点。

5.权利要求1的方法，其中所述原料包括胶体体系。

6.权利要求5的方法，其中所述胶体体系包括含氟烃乳液。

7.权利要求6的方法，其中所述含氟烃乳化液包括具有高于60℃的沸点的含氟烃。

8.权利要求1的方法，其中所述表面活性剂选自由磷脂、非离子型洗涤剂、非离子型嵌段共聚物、离子型表面活性剂、生物相容的氟代表面活性剂及它们的组合所组成的组中。

9.权利要求1的方法，其中所述表面活性剂为磷脂。

10.权利要求9的方法，其中所说的磷脂选自由二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二山嵛酰磷脂酰胆碱、二花生酰磷脂酰胆碱及它们的组合所组成的组中。

11.权利要求1的方法，其中所述收集的多孔微结构包括空心多孔微球体。

12.权利要求1的方法，其中所述收集的多孔微结构的空气动力学直径为0.5-5.0微米。

13.权利要求1的方法，其中所述多孔微结构具有小于5微米的平均几何直径。

14.权利要求1的方法，其中所述多孔微结构具有小于3微米的平均几何直径。

15.权利要求1的方法，其中所述多孔微结构包括大于10重％的表面活性剂。

16.权利要求1的方法，其中所述生物活性剂选自由抗过敏剂、支气管扩张剂、肺表面活性剂、止痛药、抗生素、白细胞三烯抑制剂或抗体、抗组胺剂、抗炎药、抗肿瘤药、反副交感神经生理作用剂、麻醉剂、抗结核剂、成像剂、心血管药物、酶、类固醇、基因物质、滤过性毒菌媒介物、反义基因、蛋白质、肽以及它们的结合所组成的组中。

17.权利要求15的方法，其中喷吹试剂/表面活性剂的比例大于4.8w/w。

18.权利要求15的方法，其中喷吹试剂/表面活性剂的比例为10-50w/w。

19.权利要求1的方法，其中所述原料包括乳液。

20.权利要求1的方法，其中所述喷雾干燥器进口温度为60-170℃。

21.权利要求20的方法，其中所述喷雾干燥器出口温度为40-120℃。

22.权利要求21的方法，其中所述喷雾干燥器出口温度控制在低于所述喷吹试剂的沸点的至少20℃的温度下。

23.权利要求22的方法，其中所述喷雾干燥器出口温度控制在低于所述喷吹试剂的沸点的50-150℃的温度下。

24.权利要求12的方法，其中所述多孔微结构的空气动力学直径为1-30微米。

25.权利要求24的方法，其中所述多孔微结构具有小于10微米的平均几何直径。

26.权利要求25的方法，其中所述多孔微结构具有小于5微米的平均几何直径。

27.权利要求24的方法，其中所述多孔微结构具有小于0.5g/cm3的体密度。

28.权利要求24的方法，其中所述多孔微结构具有小于0.1g/cm³的体密度。

29.权利要求24的方法，其中所述多孔微结构具有小于0.05g/cm³的体密度。

30.权利要求27的方法，其中所述多孔微结构为空心且多孔。

31.权利要求1的方法，其中所述多孔微结构具有大于20重％的表面活性剂。

32.权利要求1的方法，其中所述原料包括氯化钙。

33.权利要求1的方法，其中所述喷吹试剂选自由氮气和二氧化碳组成的组中。

34.权利要求1的方法，其中所述喷吹试剂选自由碳酸铵和樟脑组成的组中。

35.权利要求1的方法，其中所述喷吹试剂具有低于10^-6M的水溶性。

36.权利要求35的方法，其中所述喷吹试剂具有低于10^-3M的水溶性。

37.权利要求1的方法，其中所述原料进一步包括天然或合成聚合物，其选自由聚交酯、聚交酯-乙交酯、环糊精、聚丙烯酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚酐、聚内酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、多糖、糠醛酸和蛋白质组成的组中。

38.一种通过喷雾干燥形成具有药物用途的颗粒组合物的方法，其包括：

提供含有磷脂和氯化钙的原料；

使所述原料雾化以制备分散的液滴；

干燥所述液滴以形成含有磷脂和钙的多孔微结构，所述颗粒的体密度小于0.5g/cm³；

以及收集所述颗粒。

39.权利要求38的方法，其中所述原料进一步包括生物活性剂。

40.权利要求38的方法，其中所述胶体体系选自由乳液、反向乳液、微乳液、多元乳液、颗粒分散体、或者浆液组成的组中。

41.权利要求40的方法，其中所述胶体体系包括乳液。

42.权利要求40的方法，其中胶体体系包括颗粒分散体。

43.权利要求38的方法，其中所述的干燥是在具有进口温度为60-170℃的喷雾干燥器中进行的。

44.权利要求43的方法，其中所述喷雾干燥器出口温度为40-120℃。

45.权利要求38的方法，其中所述原料包括2-50体积％的喷吹试剂，喷吹试剂选自由氟代化合物、非氟油、铵盐、醇、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、氮气、二氧化碳以及樟脑或胶乳组成的组中。

46.权利要求45的方法，其中所述的干燥是在所述喷雾干燥器出口温度控制在低于所述喷吹试剂沸点的至少20℃的温度下进行的。

47.权利要求45的方法，其中所说的磷脂选自由二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二山嵛酰磷脂酰胆碱、二花生酰磷脂酰胆碱及它们的组合所组成的组中。

48.权利要求45的方法，其中所述喷吹试剂选自由氮气和二氧化碳组成的组中。

49.权利要求45的方法，其中所述喷吹试剂选自由碳酸铵和樟脑组成的组中。

50.权利要求45的方法，其中所述原料包括喷吹试剂与磷脂的比例至少为4.8w/w。

51.权利要求50的方法，其中所述喷吹试剂/磷脂比例为10-50w/w。

52.权利要求38的方法，其中所述收集的颗粒的空气动力学直径为0.5-5.0微米。

53.权利要求52的方法，其中所述颗粒具有1-30微米的平均几何直径。

54.权利要求52的方法，其中所述颗粒具有小于10微米的平均几何直径。

55.权利要求52的方法，其中所述颗粒具有小于5微米的平均几何直径。

56.权利要求53的方法，其中所述颗粒具有小于0.1g/cm³的体密度。

57.权利要求53的方法，其中所述颗粒具有小于0.05g/cm³的体密度。

58.权利要求53的方法，其中所述颗粒具有小于0.1g/cm³的振实密度。

59.权利要求56的方法，其中所述收集的颗粒包括空心多孔微球体。

60.权利要求38的方法，其中所述颗粒包括大于10重％的磷脂。

61.权利要求38的方法，其中所述颗粒包括大于20重％的磷脂。

62.权利要求38的方法，其中所述原料进一步包括氨基酸。

63.权利要求38的方法，其中所述原料进一步包括柠檬酸钠。

64.权利要求38的方法，其中所述原料进一步包括天然或合成聚合物，其选自由聚交酯、聚交酯-乙交酯、环糊精、聚丙烯酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚酐、聚内酰胺、  聚乙烯吡咯烷酮、多糖、糠醛酸和蛋白质组成的组中。

65.权利要求38的方法，其中所述磷脂具有大于40℃的溶胶-液晶相转变温度。

66.权利要求3的方法，其中所述氟代化合物选自由全氟代辛基溴化物、全氟代丁基乙烷以及全氟代辛基碘化物组成的组中。

67.权利要求48的方法，其中所述氟代化合物选自由全氟代辛基溴化物、全氟代丁基乙烷以及全氟代辛基碘化物组成的组中。

68.权利要求45的方法，其中所述喷吹试剂选自由碳酸铵、乙酸铵、氯化铵以及樟脑组成的组中。

69.权利要求39的方法，其中所述生物活性剂选自由抗过敏剂、支气管扩张剂、肺表面活性剂、止痛药、抗生素、白细胞三烯抑制剂或抗体、抗组胺剂、抗炎药、抗肿瘤药、反副交感神经生理作用剂、麻醉剂、抗结核剂、成像剂、心血管药物、酶、类固醇、基因物质、滤过性毒菌媒介物、反义基因、蛋白质、肽以及它们的结合所组成的组中。

70.权利要求69的方法，其中所述生物活性剂为氨基葡糖抗生素。

71.权利要求69的方法，其中所述生物活性剂选自由芬太奴、吗啡、肺表面活性剂、LHRH、麦角胺、戈舍瑞林、亮丙利德以及生长激素组成的组中。

72.一种通过喷雾干燥形成具有药物用途的含有多孔微结构的粉末的方法，其包括：

提供含有生物活性剂、表面活性剂以及2-50体积％的喷吹试剂的原料，喷吹试剂选自由氟代化合物、非氟油、铵盐、醇、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、氮气、二氧化碳以及樟脑或胶乳组成的组中；

使所述原料雾化以制备分散的液滴；以及

干燥所述液滴以形成含有所述生物活性剂和表面活性剂的多孔微结构。

73.权利要求72的方法，其中所述原料进一步包括收集所述多孔微结构。

74.权利要求72的方法，其中所说的表面活性剂为磷脂，其选自由二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二山嵛酰磷脂酰胆碱、二花生酰磷脂酰胆碱及它们的组合所组成的组中。

75.权利要求72的方法，其中所说的喷吹试剂选自由氟代化合物和非氟油组成的组中。

76.权利要求72的方法，其中所说的喷吹试剂选自由氮气和二氧化碳组成的组中。

77.权利要求75的方法，其中所述原料包括喷吹试剂与磷脂的比例至少为4.8w/w。

78.权利要求77的方法，其中所述喷吹试剂/磷脂比例为10-60w/w。

79.权利要求73的方法，其中所述收集的颗粒的空气动力学直径为0.5-5.0微米。

80.权利要求79的方法，其中所述多孔微结构具有1-30微米的平均几何直径。

81.权利要求79的方法，其中所述多孔微结构具有小于10微米的平均几何直径。

82.权利要求79的方法，其中所述多孔微结构具有小于5微米的平均几何直径。

83.权利要求80的方法，其中所述多孔微结构具有小于0.1g/cm³的体密度。

84.权利要求80的方法，其中所述多孔微结构具有小于0.05g/cm³的体密度。

85.权利要求85的方法，其中所述多孔微结构具有小于0.1g/cm³的振实密度。

86.权利要求73的方法，其中所述多孔微结构包括空心多孔微球体。

87.权利要求72的方法，其中所述多孔微结构包括大于20重％的磷脂。

88.权利要求72的方法，其中所述原料进一步包括氨基酸。

89.权利要求72的方法，其中所述原料进一步包括柠檬酸钠。

90.权利要求72的方法，其中所述原料进一步包括天然或合成聚合物，其选自由聚交酯、聚交酯-乙交酯、环糊精、聚丙烯酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、聚酐、聚内酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、多糖、糠醛酸和蛋白质组成的组中。

91.权利要求74的方法，其中所述磷脂具有大于40℃的溶胶-液晶相转变温度。

92.权利要求75的方法，其中所述氟代化合物选自由全氟代辛基溴化物、全氟代丁基乙烷以及全氟代辛基碘化物组成的组中。

93.权利要求72的方法，其中所述喷吹试剂选自由碳酸铵、乙酸铵、氯化铵以及樟脑组成的组中。

94.权利要求72的方法，其中所述生物活性剂选自由抗过敏剂、支气管扩张剂、肺表面活性剂、止痛药、抗生素、白细胞三烯抑制剂或抗体、抗组胺剂、抗炎药、抗肿瘤药、反副交感神经生理作用剂、麻醉剂、抗结核剂、成像剂、心血管药物、酶、类固醇、基因物质、滤过性毒菌媒介物、反义基因、蛋白质、肽以及它们的结合所组成的组中。

95.权利要求94的方法，其中所述生物活性剂为氨基葡糖抗生素。

96.权利要求94的方法，其中所述生物活性剂选自由芬太奴、吗啡、肺表面活性剂、LHRH、麦角胺、戈舍瑞林、亮丙利德以及生长激素组成的组中。

97.权利要求26的方法，其中所述多孔微结构具有小于0.5g/cm³的体密度。

98.权利要求97的方法，其中所述多孔微结构包括空心多孔微球体。

99.权利要求53的方法，其中所述多孔微结构具有小于0.5g/cm³的体密度。

100.权利要求55的方法，其中所述多孔微结构具有小于0.5g/cm³的体密度。

101.权利要求100的方法，其中所述多孔微结构包括空心多孔微球体。

102.权利要求80的方法，其中所述多孔微结构具有小于0.5g/cm³的体密度。

103.权利要求82的方法，其中所述多孔微结构具有小于0.5g/cm³的体密度。

104.权利要求103的方法，其中所述多孔微结构包括空心多孔微球体。

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