CN1165758C - 产生衍射图案的生物传感装置 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于检测和量化介质中的分析物的廉价而灵敏的装置和方法。所述装置包括金属化的薄膜，该薄膜上印有分析物特异性受体的特异性的、预定的图案。通过使靶分析物与印有受体的塑料薄膜的选定区域结合，由分析物的物理大小和确定的精确位置产生透射和/或反射光的衍射。所产生的衍射图案可被眼睛或任选地被感受装置容易地看到。

Description

产生衍射图案的生物传感装置
技术领域
本发明一般地涉及检测介质中的分析物，更具体地说，本发明涉及分析物特异性受体在金属化塑料薄膜上的微接触印制，以提供指示介质中分析物存在的单一用途的一次性传感器(sensor)。
发明背景
已有许多系统和装置可检测不同介质中的多种分析物。这些系统和装置大多相对昂贵，并且需要受过训练的技术人员来完成测试。在许多情况下，能够在大量样本中确定某种分析物是否存在是有利的。这种需求的一个好的例子是食品包装。目前，对食物样品是用常规检测技术随机检查微生物污染情况的。虽然这一取样方法在大量样品中可以指示污染趋势，但它不能对群体中的每个样品都进行测试。人们需要的是一种廉价而精确地检测每个样品的方法。
Sandstrom等人(应用光学，24，472，1985)描述了一种硅光学基质的应用，该光学基质具有一层一氧化硅和一层硅，形成电介质薄膜。他们指出，薄膜厚度的变化可以改变光学基质的特性，从而产生与薄膜厚度相关的不同的颜色。薄膜的厚度与观察到的颜色有关，在光学基质上放置一块薄膜可产生可见的颜色变化。作者指出可用一个数学模型来定量说明颜色的改变，并且“用计算机模型进行计算显示使用多层结构并不能使光学性能得到改善...但是表面上的生物层对这样的结构的反射能力影响很小，因为光学特性主要是由多层结构内部的界面决定的。检测生物层的最灵敏的系统是单层敷层，而在多数其它应用中可采用附加的电介质层。”
Sandstrom等进一步指出，位于金属上的由金属氧化物形成的滑片(slide)具有某些缺点，在许多生化应用中，金属离子的存在也是有害的。他们指出，理想的顶部电介质薄膜是2-3纳米厚的二氧化硅，它是一氧化硅层在环境大气下沉积时自发形成的。在玻璃或塑料基质上，可以采用位于40-60纳米厚的一氧化硅层上的70-95纳米厚的二氧化硅层。他们还描述了通过选择性蚀刻一氧化硅，用二氯二甲基硅烷处理二氧化硅表面，以及应用抗原和抗体生物层而形成一氧化硅楔形物(wedge)。他们能够由该楔形物构件通过椭圆计确定薄膜的厚度，并注明“在大约65纳米的区域出现最大的对比度，干涉色由紫色变为蓝色”。他们指出，该系统的灵敏度很高，可以用固定化抗体检测蛋白抗原。他们的结论是：“所作的设计对广泛的应用来说是足够灵敏的。所用的材料，即玻璃、硅和氧化硅，是化学惰性的，不会影响所研究的生化反应。根据上面的计算，可以设计出适于不同应用的滑片。可用工业方法制造出合格的滑片。有两种设计已是商业可获得的。
Bogart等的美国专利5,482,830号描述了一种装置，它包括具有一个光学活性表面的基质。当用光照射时，该表面会显示出第一种颜色。该第一种颜色是由发射光的光谱分布决定的。基质也显示与第一种颜色不同的第二种颜色(通过用与第一种颜色中的组合不同的光的波长组合，或用不同的光谱分布，或所用的不同波长中的一种或几种的强度与第一种颜色中的不同)。当表面上存在分析物时，用相同的光照射，会显示第二种颜色。从一种颜色到另一种颜色的转变可用仪器或肉眼来测量。这种灵敏的检测比上文所述Sandstrom和Nygren的装置要先进，并且可使用商业上可获得的装置。
但是，Bogart等人的专利所描述的方法和装置有一些缺点。其中一个缺点是装置的价格昂贵。装置的另一个问题是难以控制品片上的不同层，使得难以获得可靠的读数。人们需要的是容易操作且廉价，并且能够可靠而灵敏地检测待测分析物的生物传感装置。
发明概述
本发明提供了一种用于检测和量化介质中的分析物的，廉价而灵敏的装置和方法。所述装置包括金属化的薄膜，该薄膜上印有分析物特异性受体的特异性的、预定的图案。通过使能够散射光的靶分析物与印有受体的塑料薄膜的选定区域结合，由分析物的物理大小和确定的精确位置产生透射和/或反射光的衍射。所产生的衍射图案可被眼睛或任选地被感受装置容易地看到。
本发明利用了链烷硫醇盐、羧酸、异羟肟酸、膦酸的图案化的自组装单层(self-assembling monolayer)在金属化热塑性薄膜上的接触印制方法，由该方法得到的组合物，以及这些组合物的应用。自组装单层具有与其结合的感受性材料。该感受性材料依赖于所用的受体对某种或某类分析物有特异性。图案化的自组装单层的接触印制方法在美国专利申请08/707,456号和08/768,449号中全部公开，上述两篇文献全部在此引入作为参考。
利用分析物特异性受体的图案，可以在图案化的自组装单层上可控制地放置分析物。由此制得的本发明的生物传感装置是这样使用的：首先将生物传感装置与含有特定分析物的介质接触，经过适当的温育之后，使光(例如激光)透过薄膜。如果分析物在介质中存在，并与图案化的自组装单层上的受体结合，则光被衍射，形成可见的图象。换句话说，与分析物结合的图案化的自组装单层可产生光学衍射图案，该图案随自组装单层上的受体与待测分析物的反应的不同而不同。光可以是可见光，既可以由薄膜反射，也可以透过薄膜。分析物可以是与自组装单层反应的任意化合物或颗粒。光可以是白光或可见区域内的单色电磁辐射。本发明还提供了在金或其它适宜金属或合金上的自组装单层的柔性支持物。
本发明包括在金或其它适宜金属上的自组装单层的支持物，它不需要用于形成排列有序的自组装单层所需的粘附促进剂。本发明还提供了适于连续印制而非批量印制的在金或其它材料上的自组装单层的支持物。此外，本发明提供了廉价的，可以大量生产的一次性生物传感器。本发明的生物传感器可被制成用于检测分析物的单一测试装置或多重测试装置。本发明的生物传感器可用于检测织物(garment)，例如尿布(diaper)中的污染，以及检测微生物污染。
在本发明的另一实施方案中，可将某类特定微生物的营养成分掺入自组装单层中。这样可以检测很低浓度的微生物，方法是先将其与本发明的掺有营养成分的生物传感器接触，然后在适于微生物生长的条件下温育生物传感器。使微生物生长到足以形成衍射图案。
本发明也可用于接触透镜、眼镜、窗格玻璃、药瓶、溶剂容器、水瓶、bandaid等的污染检测。
在阅读下面公开的实施方案的详细说明之后，本发明的这些和其它特性及优点将是显而易见的。
附图简述
图1显示了能够同时测量介质中几种不同分析物的生物传感器。
图2是自组装单层的接触印制的图示。在含预定图案的聚硅氧烷母体上聚合聚二甲基硅氧烷(PDMS；聚硅氧烷弹性体184；Dow Corning公司，Midland，MI)。所述图案具有接近1微米大小的象素点，能显示简单全息图(simple hologram)的衍射图象。将PDMS从母体上剥离，然后暴露在含HS(CH2)15CH3的溶液中。然后将链烷硫醇包被的印模印制在金包被的基质上。再将基质表面暴露于含另一种链烷硫醇，例如HS(CH2)11OH的溶液中。
图3是在MYLAR(购自Courtaulds Performance Films公司，CanogaPark，CA)上蒸镀的金的原子力显微图象。金层的平均粗糙度是3-4纳米，最大粗糙度是9纳米。
图4a、4b和4c是实施例1所述的16巯基十六烷酸亲水自组装单层圆环的原子力显微图象。图4a是形貌图(topography image)，图4b是侧向力图象，图4c是三维的形貌图。
图5是下文实施例1所述的，通过16-巯基十六烷酸印制形成的亲水自组装单层的10微米直径圆环的场发射二次电子显微图象。
图6a是下文实施例1所述的，通过16-巯基十六烷酸印制形成的，经过高表面能量照射、固化、光学粘附后的亲水自组装单层的10微米直径圆环的300倍放大率的光学显微图象。所述粘附是用紫外照射固化的。
图6b是由可见光透过图5a所述自组装单层图案所形成的衍射图案的照片。
图7是通过在亲水自组装单层上印制自组装光固化聚合物，并暴露于高表面能量，紫外固化粘附所形成的10微米直径圆环的场发射二次电子显微图象。
图8是实施例1所述的印制在金包被的MYLAR上的自组装单层的1.5微米直径圆环的场发射二次电子显微图象。
图9a和9b是基于自组装单层接触印制的用于酿酒酵母的衍射生物传感器。
图10a显示作为一种表面修饰功能的热带假丝酵母的粘附。在这些图象中，环形物是HS-(CH2)15-CH3，记作CH3，周围区域是HS-(CH2)15COOH，记作COOH。图10b是图10a所示图案的衍射图案的照片。
图11a和11b显示作为一种表面修饰功能的热带假丝酵母的粘附。在这些图象中，环形物是HS-(CH2)15-COOH，记作COOH，周围区域是HS-(CH2)15-CH3，记作CH3。图11a是显微照片。图11b是图11a中生成图案的衍射图案的照片。
图12显示进行有丝分裂的酿酒酵母细胞。
图13显示带有L-岩藻糖末端基团的10微米圆环上的酿酒酵母。
图14a和14b显示氨基修饰的聚苯乙烯颗粒与巯基十六烷酸包被的圆环的结合。图14b是图14a所示样本的高倍放大图。
图15a和15b显示与糖修饰的自组装单层连接的用20微米金颗粒标记的伴刀豆球蛋白A的场发射二次电子显微图象。伴刀豆球蛋白A上的20微米金产生高影像对比度。图15a是图15b中金颗粒的高倍放大图。
发明详述
本发明涉及用于检测或定量测定介质中待测分析物的改进的生物传感装置和应用该生物传感装置的方法。可根据本发明检测的分析物包括但不限于微生物，例如细菌、酵母、真菌和病毒。与现有技术中的装置相反，本发明的装置可以在持续仅几分钟的快速测定中检测介质中的非常少量的分析物。此外，本发明的生物传感装置不需要读取信号或相关的电子部件。
本发明包括将分析物特异性受体微接触印制在金属化塑料薄膜上，这使得能够制备基于光衍射的，单一用途的一次性生物传感器，以指示分析物的存在。通过将靶分析物与包含受体的塑料薄膜的特定区域接触，由分析物的物理大小和其已被确定的精确位置产生透射和/或反射光的衍射。例如，酵母、真菌或细菌是足够大的，当在表面上被放置成有组织的图案时，可以作为可见光的衍射元件。除产生简单的衍射图案外，分析物的图案还可例如产生全息图象，和/或改变可见的颜色。因此，全息图的出现或已存在的全息图的改变指示了阳性响应。透射光的衍射产生的图案可以是任意形状的，包括但不限于通过将分析物与感受性材料接触而使一种图案转变成另一种图案。在特别优选的实施方案中，将分析物与本发明的生物传感装置接触不到一小时之后便可识别出衍射图案。
通过与分析物反应而产生光衍射的衍射光栅必须具有1/2光波长的最小周期数(periodicity)，并且与周围介质的折射率不同。非常小的分析物，例如病毒或分子，可通过使用对这些小分析物有特异性的较大的颗粒而间接地进行检测。在一个实施方案中，可以这样检测小分析物，即用特异性结合待测分析物的感受性材料包被颗粒(例如胶乳珠)。可用在本发明中的颗粒包括但不限于玻璃、纤维素、合成的聚合物或塑料、胶乳、聚苯乙烯、聚碳酸酯、蛋白、细菌或真菌细胞等。颗粒优选是球形的，但颗粒的结构和空间构型对本发明不重要。例如，颗粒可以是薄片、椭球体、立方体等。所需的颗粒大小范围是直径为大约0.2微米至50.0微米，优选大约0.4微米至1微米。颗粒的组成对本发明也不重要。
金属化薄膜上的自组装单层含有一种感受性材料，例如抗体。该感受性材料可以特异性地结合分析物上的表位，所述表位与结合颗粒所用的表位不同。因此，为了检测含有小分析物(例如病毒颗粒)的介质，首先将介质与结合了病毒颗粒的胶乳颗粒接触。然后任意地清洗胶乳颗粒，并使它与金属化薄膜接触，所述金属化薄膜具有包含病毒特异性抗体的自组装单层。抗体随后与胶乳珠上的病毒颗粒结合，由此使胶乳珠以与单层相同的图案固定化在薄膜上。因为所结合的胶乳珠会引起可见光衍射，所以产生了衍射图案，从而指示液体中病毒颗粒的存在。其它应用颗粒的组合是本领域普通技术人员熟知的。
本发明所要检测的分析物包括但不限于细菌、酵母、真菌、病毒、风湿性因子、抗体(包括但不限于IgG，IgM，IgA和IgE抗体)、癌胚抗原、链球菌A群抗原、病毒抗原、自体免疫病相关抗原、变应原、肿瘤抗原、链球菌B群抗原、HIV I或HIV II抗原、这些或其它病毒的宿主应答物(抗体)、特异性针对RSV或病毒的宿主应答物(抗体)的抗原、抗体、抗原、酶、激素、多糖、蛋白、脂类、碳水化合物、药物(drug)或核酸、沙门氏菌、假丝酵母(包括但不限于白假丝酵母和热带假丝酵母)、沙门氏菌、脑膜炎奈瑟氏菌A，B，C，Y和W群135亚群、肺炎链球菌、大肠杆菌K1、B型流感嗜血菌、来源于微生物的抗原、半抗原、滥用的药物、治疗性药物、环境因子、肝炎特异性抗原。
在本发明的另一实施方案中，可将某类特定微生物的营养成分掺入自组装单层中。这样可以检测浓度非常低的微生物，方法是将其与掺入了营养成分的本发明的生物传感器接触，然后将生物传感器在适于微生物生长的条件下温育。使微生物生长直至有足够的微生物形成衍射图案。当然，在某些情况下，微生物可以在没有营养成分存在的条件下在图案化的单层上充分增殖，形成衍射图案。
本发明的一个组成部分是一种感受性材料，它可被微印制在金属化薄膜上，并与待测分析物特异性结合。由此，感受性材料被定义为某种特异性结合配对物的一部分，所述配对物包括但不限于抗原/抗体、酶/底物、寡核苷酸/DNA、螯合剂/金属、酶/抑制剂、细菌/受体、病毒/受体、激素/受体、DNA/RNA、RNA/RNA、寡核苷酸/RNA、这些物类与任意其它物类的结合、这些物类与无机物类之间的相互作用。
与连接层结合的感受性材料的特征在于它能特异性地结合待测分析物。可以用作受体材料的不同材料仅由与第二配对物(partner)选择性结合(对于任意选定的样品)的材料的类型决定。可以包括在感受性材料总类中的材料的小类包括毒素、抗体、抗原、激素受体、寄生物、细胞、半抗原、代谢物(metabolize)、变应原、核酸、细胞核物质、自身抗体、血蛋白、细胞碎片、酶、组织蛋白、酶底物、辅酶、神经递质、病毒、病毒颗粒、微生物、蛋白、多糖、螯合剂、药物、特定结合配对物的任意其它成员。上面只列出了可包被在连接层上以生成薄膜测试系统的众多不同材料中的一些。无论待测分析物是什么，所选用的感受性材料都与其特异性结合。
含有待测分析物的基质可以是流体、固体、气体，或者体液，例如粘液、唾液、尿、排泄物、组织液、骨髓、脑脊液、血清、血浆、全血、痰、缓冲液、提取液、精液、阴道分泌物、心包、胃、腹膜、胸膜等的洗出液等。待测分析物可以是抗原、抗体、酶、DNA片段、完整基因、RNA片段、小分子、金属、毒素、环境因子、核酸、细胞质成分、菌毛或鞭毛成分、蛋白、多糖、药物，或任意其它材料，如表A中列出的那些。例如，用于细菌的感受性材料可特异性地结合表面膜成分、蛋白或脂类、多糖、核酸或酶。特异性针对细菌的分析物可以是多糖、酶、核酸、膜成分、或宿主应答细菌而产生的抗体。分析物的存在可指示传染病(细菌性或病毒性)、癌，或其它代谢失调或疾病。分析物的存在可作为食品中毒或其它有毒接触的指征。分析物可指示药品滥用或监测治疗药剂的浓度。
这一技术最普遍的应用方案之一是用于免疫测试。然而，一般考虑用于核酸探针、酶/底物、其它配体/受体测试。在免疫测试中，抗体可作为感受性材料，或者是待测分析物。感受性材料，例如抗体或抗原，必须在测试装置的连接层上形成稳定而致密的反应层。如果待测的是抗原，而以抗体作为感受性材料，则抗体必须对待测抗原有特异性。抗体(感受性材料)必须以充分的亲和力与抗原(分析物)结合，使得抗原能够保留在测试表面上。在某些情况下，分析物不能简单地与感受性材料结合，但是会引起感受性材料可检测地改性。这种相互作用可能引起测试表面上的质量增加，或测试表面上的感受性材料的量减少。后一种情况的一个实例是降解性的酶或其它材料与特异性的固定化底物的相互作用。在这一情形中，人们会在待测分析物发生反应之前看到衍射图案，但如果待测分析物存在，衍射图案将会消失。分析物与感受性材料结合、杂交或相互作用的特殊机理对本发明而言并不重要，但可能会影响最终测试方案中所用到的反应条件。
一般来说，感受性材料可以被动地粘附在连接层上。如果需要的话，由连接层引入到测试表面上的游离官能基团可被用于将感受性材料共价连接到测试表面上。可用于连接感受性材料的化学物质是本领域技术人员熟知的。
可用多种技术将感受性材料粘附到连接层上。可通过下列方法将测试表面用感受性材料包被：在溶液中完全浸没一段时间；使用分散阵列或图案形式的溶液；喷雾、喷墨或其它印制方法；或由适当的溶剂系统进行旋转涂敷。所选择的技术应当使涂敷在大量测试表面上所需的感受性材料的量最小，同时在使用时维持感受性材料的稳定性/功能性。该技术也必须能以非常均匀和可再现的方式将感受性材料施加或粘附到连接层上。
受体层是由选自下列的材料形成的：抗原、抗体、寡核苷酸、螯合剂、酶、细菌、菌毛、细菌鞭毛物质、核酸、多糖、脂类、蛋白、碳水化合物、金属、病毒、激素和所述材料的受体。在优选实施方案中，生物传感装置被设置成当待测分析物夹在感受性材料和另一种结合剂之间时，用多色光透射时能够产生肉眼可见的图案。
可能存在分析物的介质可以是固体、凝胶类、液体或气体。为了检测体液中的分析物，可选用：尿、血清、血浆、脊液、痰、全血、唾液、泌尿生殖系统分泌物、排泄物、心包、胃、腹膜、胸膜洗出液、阴道分泌物、咽喉拭出物。所用的方法任选包括用分光光度计测量折射图案。本发明的生物传感装置中最常用的气体是空气。
本发明的生物传感装置利用了链烷硫醇盐、羧酸、异羟肟酸和膦酸在金属化聚合物薄膜(优选热塑性聚合物薄膜)上的图案化自组装单层的接触印制方法，由此产生的组合物，以及这些组合物的应用。可能含有分析物受体的其上的图案化自组装单层使得流体受控制地分布。本文所用术语“其上的图案化自组装单层”是指金属化聚合物薄膜上的任意图案的自组装单层，包括固体图案。
当其上带有自组装单层的薄膜与一种能够同自组装单层反应的分析物接触时，薄膜能够产生光学衍射图案，该图案依自组装单层与待测分析物的反应的不同而不同。液体可以是高表面张力的流体，例如水。光可以在可见光谱范围内，既可以被薄膜反射，也可透过薄膜。分析物可以是与自组装单层反应的任意化合物。
在优选的实施方案中，该方法包括将基质与可能含有分析物的测试样品接触，所用的条件使得基质能引起单层的折射率发生变化。当光透过带有自组装单层的金属化热塑性聚合物时，形成可见的图案，可通过将光导向表面，或直接透过基质看而见到。
在一个实施方案中，本发明要求保护的是一种浸条(dipstick)，其中微接触印制的金属化薄膜安装在浸条的末端。使用时，将浸条浸入可能含有分析物的液体中，并保持几分钟。然后移开浸条，将光投射穿过金属化薄膜，或者利用薄膜后面的光来观察薄膜。如果观察到图案，则表明液体中存在分析物。
在本发明的另一实施方案中，可在同一支持物上进行多分析物测试。如图1所示，由几种微接触印制的金属化薄膜20、25、30和35形成条形物10，各薄膜上印有自组装单层图案40。微接触印制的金属化薄膜15、20、25和30各自具有针对不同分析物的不同的感受性材料。可以看出，本发明可被设置成任意的多种微接触印制的金属化薄膜阵列，由此使得本发明的生物传感器的使用者可以通过一次测试来检测介质中多种分析物的存在。
在本发明的另一实施方案中，生物传感器可附着于有粘性背面的粘贴物或印花(decal)，再被置于硬表面或容器壁上。生物传感器可被置于容器(例如食品包装物或玻璃瓶)的内表面。生物传感器随后经目测检验，以确定是否有微生物污染。
金属化薄膜上的自组装单层
在无机或金属表面上的有机化合物的自组装单层是本发明的一个重要方面。虽然有基于不同有机组分和支持物的许多不同的自组装单层系统，但优选的系统是金薄膜上的链烷硫醇盐，HS(CH2)nR。典型地，5至2000纳米厚的金薄膜是用镀钛(titanium-primed)的Si/SiO2晶片或玻璃片支持的。钛被用作金和支持物之间的粘附促进剂。将金薄膜浸入溶液中，使金的表面化学吸收链烷硫醇，链烷硫醇脱去氢而形成被吸附的链烷硫醇盐。吸附也可用蒸汽产生。由结构为X(CH2)nY-(CH2)mS的长链链烷硫醇盐在金表面上形成的自组装单层是高度有序的，可被认为是晶体或准晶体分子阵列。多种不同的有机官能基团(X，Y)可被引入单层的表面或内部。
因此，制成的自组装单层可提供多种不同的材料特性：可湿性，以及抵抗与微接触印制特别相关的由化学蚀刻产生的腐蚀。
图2描述了微接触印制过程。用弹性印模将链烷硫醇“油墨”通过接触转移到金表面上；如果印模是图案化的，就会形成图案化的自组装单层。印模是通过将聚二甲基硅氧烷(PDMS)注入具有所需图案的母体而制成的。母体是用标准的光学平版印制技术制成的，或用具有微观表面特性的现有材料制成。
在一个典型的实验过程中，用光学平版印制技术制成的母体被置于玻璃或塑料的陪替氏培养皿(Petri dish)中，用SYLGARD硅氧烷弹性体184和SYLGARD硅氧烷弹性体184固化剂(Dow Corning公司)的10∶1(重量比或体积比)混合物浸没所述母体。将弹性体在室温下静置大约30分钟并减压脱气，然后在60℃下固化1-2小时，然后小心地从母体上剥离。对弹性体印模的“上墨”过程是这样进行的：使印模与链烷硫醇在无水乙醇中的0.1至1.0mM溶液接触，方法是令该溶液流过印模表面，或用浸透上墨溶液的Q-tip小心地涂擦印模。在环境条件下或通过暴露在氮气流中使印模干燥，直至印模表面没有肉眼可见的液体(一般约需60秒)。上墨后，(一般用手)将印模施加到金表面上。非常轻地用手施压，以使印模和表面完全接触。然后小心地从表面剥离印模。除去印模后，用大量的硫醇清洗表面，用化学蚀刻剂(见下文)处理图案化的金表面，以选择性地除去金表面(以及下面的支持物，如果需要的话)上的未处理(underivatized)区域。此外，可用第二印模或用不同的链烷硫醇清洗整个表面来进一步处理(derivatization)没有被印上的区域。
印模的弹性对成功地实施这一方法是重要的。聚二甲基硅氧烷(PDMS)在固化之后具有充分的弹性，使得印模和表面之间产生良好的均匀接触，即使对有明显凸凹花纹的表面也是如此。这样的接触对于有效地将链烷硫醇“油墨”接触转移到金薄膜上是重要的。当从母体上除去印模时，PDMS的弹性也是重要的。如果印模是坚硬的(母体也是)，则很难在固化后将印模与母体分离，而不损伤两者之一。PDMS也必须足够坚硬，以维持它的形状，甚至亚微米大小的特征：我们已成功地产生了线宽低至200纳米的图案。PDMS表面具有低的界面自由能(y＝22.1达因/厘米)，并且印模不粘附在金膜上。印模是耐用的，同一印模可在几个月内使用多达100次，而性能没有明显降低。PDMS的聚合物特性在上墨过程中也起到重要作用，它使得印模通过膨胀而吸收链烷硫醇油墨。将印模制成印花辊可进行连续的印制操作。
在金表面上的微接触印制可用不同的链烷硫醇“油墨”进行。需要用(在施加到金膜之后)不产生活性扩散的链烷硫醇来产生高分辨率的小的特征。为了在空气中压印，可采用自憎链烷硫醇，例如十六烷硫醇。其它非自憎链烷硫醇(例如HS(CH2)15COOH)的微接触印制，可通过在液体(例如水)中压印而完成。在金上的链烷硫醇的图案化自组装单层能对大量的湿化学蚀刻剂提供优良的抗性。
在本发明的一个实施方案中，自组装单层是这样形成的：用图案化的弹性印模将羧基末端化的链烷硫醇压印在表面是金的热塑性薄膜(例如MYLAR)上。将链烷硫醇以其乙醇溶液形式上墨、干燥、与金的表面接触。链烷硫醇仅在印模与表面相接触的区域被转移到表面上，产生自组装单层的图案，该图案是由印模的图案确定的。任选地，与压印区域相邻的金表面未改性区域可通过与甲基末端化的链烷硫醇反应而被赋予疏水性。
在一个具体实施方案中，本发明的生物传感器有两个或多个具有不同化学特性的自组装单层。在一个优选实施方案中，本发明的生物传感器进一步包括第二自组装单层，其中第一自组装单层是疏水性的，第二自组装单层是亲水性的。
本发明的方法和组合物的进一步详细描述在下文中给出。所有引述的出版物被完整地引入本文作为参考。
可使金属基质沉积于其上的任意热塑性薄膜对本发明都是适合的。它们包括但不限于这样一些聚合物，例如：聚对苯二酸乙二醇酯(MYLAR)、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯、丙烯腈-丙烯酸甲酯共聚物、赛璐玢、纤维素例如乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、丙酸纤维素、三乙酸纤维素、三乙酸纤维素的聚合物、聚乙烯、聚乙烯-乙酸乙烯酯(vinyl acetate)共聚物、离子交联聚合物(乙烯聚合物)、聚乙烯-尼龙共聚物、聚丙烯、甲基戊烯聚合物、聚氟乙烯和芳族聚砜类。优选地，塑料薄膜具有大于80％的透光率。其它适宜的热塑性材料和供应商可在例如《现代塑料百科全书》(Modern Plastics Encyclopedia，McGraw-Hill出版公司，纽约，1923-1996)中找到。
在本发明的一个实施方案中，带有金属镀层的热塑性薄膜的透光率在大约5％至95％之间。本发明所用的热塑性薄膜的透光率更优选在大约20％至80％之间。在本发明的一个优选实施方案中，热塑性薄膜具有至少大约80％的透光率，金属镀层的厚度能使透光率维持在大约20％以上，使得衍射图案既可由反射光产生，也可由透射光产生。相应的金属镀层的厚度是大约20纳米。然而，在本发明的其它实施方案中，金的厚度可以在大约1纳米和1000纳米之间。
沉积在薄膜上的金属优选是金。也可用银、铝、铬、铜、铁、锆、铂和镍，以及这些金属的氧化物。氧化铬和氧化金可用于制备自组装单层。
原则上，具有适当大小的起伏的任意表面都可被用作母体。微接触印制过程起始于适当的凸凹花纹结构，由该结构注塑成弹性印模。该“母体”模板可用光学平版印制或其它方法(例如市售的衍射光栅)产生。在一个实施方案中，印模可用聚二甲基硅氧烷制成。
在另一实施方案中，本发明涉及一种光学测试装置，它具有光学活性感受性表面，该表面被成形(configure)和设置(arrange)成能同时测试一种待测分析物的多个样品，所述装置还具有自动液体处理器械(如移液管)，该器械被成形和设置成将样品和试剂溶液散布到表面上。
下面提供构建本发明的光学测试表面的最优材料和方法的说明。一般说来，本发明包括用于直接检测分析物的新的光学活性测试表面。这些测试表面具有通过连接层与其结合的特异性感受性材料。因此，本发明提供了这样一种检测方法，包括：选择一种光学基质，将特异性针对待测分析物的感受性材料结合到基质的上层上，使感受性材料与含有待测分析物的样品流体接触，然后通过观察是否形成衍射图案来检查在被包被表面形成的透射光衍射的改变。
本发明具有广泛的用途，并可用于多种特异性结合成对物测试方法。例如，本发明的装置可在用于抗原或抗体检测的免疫测试方法中使用。该装置可被改进，使其可以在直接、间接或竞争性检测方案中使用，以确定酶的活性，检测小的有机分子(例如滥用的药物、治疗性药物、环境因子)，以及检测核酸。
在本发明的一个实施方案中，自组装单层具有下列通式：
X-R-Y
X与金属或金属氧化物有反应性。例如，X可以是不对称或对称的二硫化物(-R′SSY′，-RSSY)、硫化物(-R′SY′，-RSY)、二硒化物(-R′Se-SeY′)硒化物(-R′SeY′，-RSeY)、硫醇(-SH)、腈(-CN)、异腈、硝基(-NO2)、硒醇(-SeH)、三价磷化合物、异硫氰酸化物、黄原酸化物、硫代氨基甲酸酯、膦、硫代酸或二硫代酸、羧酸、羟酸、异羟肟酸。
R和R′是可任意被杂原子间隔的碳氢链，并且优选地不含支链以获得最适的紧密堆积(dense packing)。在室温下，R的长度大于或等于7个碳原子，以克服自组装单层的天然无序化。在较低的温度下，R可以较短。在一个实施方案中，R是-(CH2)n-，其中n在10至12之间，包括10和12。碳链可任选地被全氟化。应当理解，碳链可以是任意长度。
Y和Y′可具有任意所需的表面性质。例如，Y和Y′可以是液相层析技术中用于固定化的大量基团中的任意基团，例如羟基、羧基、氨基、醛、酰肼、羰基、环氧或乙烯基团。传感层材料的实例见Milan Mrksich和George M.Whitesides的“用微印制使自组装单层图案化：一种新的生物传感器技术？”TIBTECH，1995年6月(第13卷)第228-235页，在此引入作为参考。
烷基膦酸、异羟肟酸和羧酸的自组装单层也可用于本发明的方法和组合物。由于链烷硫醇不能吸附在多种金属氧化物表面上，因此对于这些金属氧化物，X优选羧酸、膦酸和异羟肟酸，见J.P.Folkers，G.M.Whitesides等，Langmuir，1995，第11卷，第813-824页。
R也可以是(CH2)a-Z-(CH2)b形式，其中a≥0，b≥7，Z是所需的任意化学官能团(functionality)，例如砜、脲、内酰胺等。
印模可以在空气中应用，或在流体例如水中应用以防止链烷硫醇的过量扩散。对大量或连续的印制方法，优选在空气中印制，因为这些方法需要较短的接触时间。
在本发明的一个实施方案中，图案是在具有自组装单层的金属化热塑性聚合物上形成的。在本发明的另一实施方案中，图案的凸凹花纹是用自组装单层形成的。在压印过程之后，塑料上的金属化区域被任选地例如用甲基末端化的自组装单层(例如十六烷硫醇)钝化。
下面的实施例进一步阐明了本发明，这些实施例不应被视为对本发明的范围构成限制。相反，应清楚地理解，在阅读了本发明的说明书后，本领域的技术人员在不背离本发明的实质的情况下，可以想到本发明的多种其它实施方案、改进和等价方案。
实施例1
带有16-巯基十六烷酸和十六烷硫醇图案的金包被的MYLAR(聚对苯二酸乙二醇酯)的压印
下文描述用16-巯基十六烷酸和十六烷硫醇的图案印制金包被的MYLAR(聚对苯二酸乙二醇酯)的图案，如图2所示。
用等离子沉积的金顶层(topcoat)改性的MYLAR薄膜由CourtauldsPerformance Films(Canoga Park，CA 91304)得到。此MYLAR薄膜的原子力显微图象如图3所示。聚合物薄膜的厚度在50.8-177.8微米(2至7密尔)之间，金顶层的表面电阻是65欧姆每平方厘米，可见光透光率是20％-65％。
通过下述方法用16-巯基十六烷酸将亲水的羧基末端化的链烷硫醇的图案压印在金包被的薄膜上。以在硅晶片上的直径10微米圆环的经过曝光和显影的光刻胶图案作为母体。图案的结构特征的间距大约小于10微米，优选1-5微米。聚二甲基硅氧烷(PDMS，硅氧烷弹性体184，Dow Corning公司，Midland，MI)在母体上聚合，以产生带有直径10微米的圆环的印模，圆环的间距为5微米。使印模与16-巯基十六烷酸溶液(1-10mM的乙醇溶液)接触，再在空气中干燥而给印模上墨。基质与印模接触50秒，再用十六烷硫醇(1-10mM的乙醇溶液)清洗2-4秒。基质最后在乙醇中清洗10秒，在氮气流中干燥。羧酸末端化的自组装单层的10微米直径圆环的印制结果在图4a至c和图5中给出。
在这些亲水性自组装单层圆环上可以选择性地放置高表面张力流体，例如水、三甘醇或可紫外固化的尿烷丙烯酸粘合剂。这些液体可含有能与靶分析物进行化学或物理反应的溶解或悬浮的试剂，由此使被包被的塑料薄膜上汇集适宜用作廉价的一次性化学传感器的10微米微反应器。这样的装置的一个实例如图6a和6b、图7、图8a和8b给出。
用这些组合可以显示可见光的衍射。当用5mW、670nm的激光照射时，反射和透射衍射图案都能被观察到。图6b是透过图6a的自组装单层图案的可见光形成的衍射图案的照片。用白光进行透射观察到彩虹样衍射色彩。
实施例2
用六聚物糖硫代结构(hexamer sugar thiostructure)检测酿酒酵母的实验方法。用piranha溶液清洁金属化MYLAR薄膜20分钟。然后用微孔纯化的水清洗薄膜，直至水为中性。然后用紫外-臭氧清洁表面30分钟。用Q-tip将CH3(CH2)15-SH(1mM乙醇溶液)施加到印模表面。然后将印模压在MYLAR薄膜的金表面上20秒。施印后形成相反的圆环结构。用乙醇清洗印制后的薄膜，并在氮气中干燥。
未被压印的表面用六聚物糖硫醇包被，方法是将40微升的0.5mM糖溶液滴加到所述表面上。20秒之后，洗掉过量的糖硫醇溶液。将晶片倒悬于酵母悬液(30毫升等渗NaCl溶液中5克酵母)。40分钟后，用乙醇清洗表面。用氦/氖激光束(λ＝832.8nm)产生衍射图案。
实施例3
在金属化MYLAR上用与链烷硫醇的末端相连的六葡萄糖分子平均寡聚物产生亲水自组装单层的图案(见实施例2)。用间距5微米的10微米直径圆环产生能够结合靶生物体的平板。透过与甲基末端化的链烷硫醇反应而使未被压印的区域具有疏水性。这样制成的样品是不产生衍射的。将此样品的一平方厘米大小的一块与含有1克面包酵母和0.9重量％盐的30毫升水溶液接触40分钟，然后用等量的水清洗。图9a和9b分别显示了样品的显微照片和用氦氖激光照射样品产生的衍射图象。不含糖的对照样品不产生衍射，也不附着颗粒。由图9a可以看出，酵母附着到糖硫醇的10微米圆环上，但不附着在疏水性的甲基末端化自组装单层上。明显地，附着酵母的圆环在一个优选方向上有些汇合。图9b显示由附着的酵母产生的632nm光衍射。衍射可作为检测酵母细胞是否存在的基础。
实施例4
酿酒酵母的检测
用piranha溶液将待印制的金属化MYLAR薄膜清洗20分钟。用微孔纯化的水清洗薄膜直至水为中性，再用紫外-臭氧清洁30分钟。CH3(CH2)15-SH(1mm乙醇溶液)疏水层的微印制是用q-tip在印模表面进行的。将印模压在MYLAR薄膜的金表面上20秒。施印后形成相反的圆环结构。用乙醇清洗印制后的薄膜，并在氮气中干燥。
未被压印的表面用六聚物糖硫醇包被，方法是将40微升的0.5mM糖溶液滴加到所述表面上。20秒之后，洗掉过量的糖硫醇溶液。将晶片倒悬于酵母悬液(30毫升等渗NaCl溶液中5克酵母)。40分钟后，用乙醇清洗表面。用氦/氖激光束(λ＝832.8nm)产生衍射图案。
实施例5
特异性针对热带假丝酵母的生物传感器
用原始热带假丝酵母(DSM 1348)的一个克隆接种琼脂平板(通用的酵母培养基)。25℃下培养2天后，收集细胞，用酵母培养基稀释。然后用超声波处理悬波以分离细胞团块。
微接触印制的实验性方法与实施例2的相同。实验中所用的硫醇是HS-(CH2)15-CH3，记作CH3，HS-(CH2)15COOH，记作COOH。
金-水在细胞溶液中的温育时间在1夜和3天之间。温育后不洗去样品。下列组合由指定的数字代表。
3)圆环是CH3-周围区域是过夜温育的COOH(图10a是表面的显微照片，图10b是由图10a的图案化表面产生的衍射图案)。
2)圆环是COOH-周围区域是过夜温育的CH3(图11a是表面的显微照片，图11b是由图11a的图案化表面产生的衍射图案)。
实施例6
用包被了巯基十六烷酸的乙醇溶液的10微米圆环印模接触印制金/MYLAR基质。然后用十六烷硫醇的乙醇溶液填充圆环周围的区域。用碳二亚胺偶联法以L-岩藻糖酯化酸末端基团。此方法包括将接触印制的金/MYLAR置于41mM二环己基碳二亚胺(DCC)的吡啶溶液中5-6分钟，然后立即转移至含有L-岩藻糖的3.3mM吡啶溶液的瓶中。2.5小时后，移出金/MYLAR样品，先用蒸馏水再用乙醇充分清洗，然后干燥。
将此样品与0.5克面包酵母(酿酒酵母)在15毫升0.9％氯化钠水溶液中形成的悬液接触。8天后，用蒸馏水短暂地清洗样品，将其在氮气流中干燥。当用氦/氖激光束(λ＝832.8nm)照射时，该样品会使光衍射。扫描电子显微照片(SEM)显示10微米圆环中酵母的存在(见图13)。图12显示了一个正在进行有丝分裂的酵母细胞。图13表明即使与圆环结合之后，酵母细胞仍然是活的。
实施例7
用包被了巯基十六烷酸的乙醇溶液的10微米圆环印模接触印制金/MYLAR基质。然后用十六烷硫醇的乙醇溶液填充圆环周围的区域。
然后将该样品与131纳米氨基修饰的聚苯乙烯颗粒(Seradyn公司目录号F103092)的大约1010颗粒/毫升的水悬液接触。2天后，移出样品，小心地用乙醇清洗以除去未结合的颗粒。样品的一部分使激光衍射，SEM分析表明颗粒倾向于在圆环周围聚集(见图14a和14b)。图14b是图14a所示样品的高倍放大图。
实施例8
用包被了巯基十六烷酸的乙醇溶液的10微米圆环印模接触印制金/硅基质。用碳二亚胺偶联法以L-甘露糖酯化酸末端基团。此方法包括将接触印制的金/硅置于41mM的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(FDAC)的水溶液中5-8分钟，然后立即转移至含有D-甘露糖的9.9mM水溶液的瓶中。3.5小时后，移出金/硅样品，先用蒸馏水再用乙醇充分清洗，然后干燥。
用几滴磷酸缓冲液(20mM磷酸，80mM氯化钠，pH7.4)覆盖样品，然后向缓冲液滴加入20微升用20纳米胶体金(Sigma化学公司，St.Louis，MO)标记的伴刀豆球蛋白A。30分钟后，样品在缓冲液中充分清洗，然后用蒸馏水进行更多的清洗，再在氮气流下干燥。SEM分析显示与圆环结合的20nm大小的金颗粒的存在(见图15)。因为伴刀豆球蛋白A特异性地与甘露糖结合，此测试证实了10微米圆环中甘露糖的存在。
本领域的技术人员现在可以看出，根据给出的实施例，不背离本发明实质的条件下，可对本发明进行某些改进。由于上文已依据优选实施方案对本发明进行了描述，应理解本发明适应于多种重新安排、改进和变更，所有这些重新安排、改进和变更都应属于本发明所要求保护的范围之内。

Claims (54)

1.一种生物传感器，其包括：
包被了金属或金属氧化物的聚合物薄膜；和
印制在聚合物薄膜上的第一自组装单层，其中所述自组装单层上具有特异性针对分析物的感受性材料；
其中所述自组装单层被印制成第一非衍射图案，使得当所述生物传感器与分析物结合时，所述生物传感器衍射透射光，形成第二图案，其中第二图案是衍射图案。
2.权利要求1的生物传感器，其中所述衍射图案是可见的。
3.权利要求1的生物传感器，其中所述金属选自金、银、铬、镍、铂、铝、铁、铜或锆，所述金属氧化物是氧化金或氧化铬。
4.权利要求1的生物传感器，其中所述金属是金。
5.权利要求4的生物传感器，其中所述金包被层的厚度是1纳米至1000纳米之间。
6.权利要求1的生物传感器，其中所述聚合物薄膜是聚对苯二酸乙烯酯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯、丙烯腈-丙烯酸甲酯共聚物、赛璐玢、纤维素聚合物、聚乙烯、聚乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、离子交联聚合物、聚乙烯-尼龙共聚物、聚丙烯、甲基戊烯聚合物、聚氟乙烯或芳族聚砜类。
7.权利要求6的生物传感器，其中所述纤维素聚合物是乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、丙酸纤维素或三乙酸纤维素。
8.权利要求6的生物传感器，其中所述聚合物薄膜是乙烯聚合物。
9.权利要求6的生物传感器，其中所述聚合物薄膜是聚对苯二酸乙烯酯。
10.权利要求1的生物传感器，其中所述聚合物薄膜是光学透明的。
11.权利要求1的生物传感器，其中所述聚合物薄膜的光学透明度在5％至95％之间。
12.权利要求1的生物传感器，其中所述聚合物薄膜的光学透明度在20％至80％之间。
13.权利要求1的生物传感器，其中所述自组装单层是由下列通式的化合物形成的：
X-R-Y
其中：
X与包被在所述聚合物薄膜上的金属或金属氧化物有反应性，且其中X选自不对称或对称的结构为-R′SSY′或-RSSY的二硫化物、结构为-R′SY′或-RSY的硫化物、结构为-R′Se-SeY′的二硒化物、结构为-R′SeY′或-RSeY的硒化物、结构为-SH的硫醇、结构为-CN的腈、异腈、结构为-NO2的硝基、结构为-SeH的硒醇、三价磷化合物、异硫氰酸化物、黄原酸化物、硫代氨基甲酸酯、膦、硫代酸或二硫代酸、羧酸、羟酸和异羟肟酸；
R是未被杂原子间隔或被杂原子间隔，未被全氟化或被全氟化的碳氢链；和
Y和Y′是羟基、羧基、氨基、醛、酰肼、羰基、环氧或乙烯基团。
14.权利要求13的生物传感器，其中R和R′是不分支的。
15.权利要求13的生物传感器，其中R的长度大于7个碳原子。
16.权利要求13的生物传感器，其中R是式(CH2)a-Z-(CH2)b化合物，其中a≥0，b≥7，Z选自砜、内酰胺和脲。
17.权利要求1的生物传感器，其中有两个或多个具有不同化学特性的自组装单层。
18.权利要求1的生物传感器，其中所述传感器进一步包括第二自组装单层，其中所述第一自组装单层是疏水性的，所述第二自组装单层是亲水性的。
19.权利要求1的生物传感器，其中所述分析物是细菌、酵母、真菌、病毒、风湿性因子、抗体、抗原、酶、激素、多糖、蛋白、脂类、碳水化合物、药物、核酸或半抗原。
20.权利要求19的生物传感器，其中所述分析物是细菌、酵母、真菌或病毒。
21.权利要求1的生物传感器，其中所述感受性材料是抗原、抗体、寡核苷酸、螯合剂、酶、细菌、酵母、真菌、病毒、菌毛、细菌鞭毛物质、核酸、多糖、脂类、蛋白、碳水化合物、金属、激素和所述材料的受体。
22.权利要求20的生物传感器，其中所述真菌是假丝酵母。
23.权利要求20的生物传感器，其中所述细菌是沙门氏菌。
24.权利要求1的生物传感器，其中所述生物传感器附着于容器的内壁。
25.权利要求24的生物传感器，其中所述容器是小瓶。
26.权利要求24的生物传感器，其中所述容器是水瓶。
27.权利要求24的生物传感器，其中所述容器是食品容器。
28.权利要求1的生物传感器，其中所述生物传感器附着于织物的内壁。
29.权利要求28的生物传感器，其中所述织物是尿布。
30.权利要求1的生物传感器，其中所述印制的图案衍射透射光，使得所述衍射光具有1/2波长的最小周期数，并且其中所述印制的图案具有与传感器的非印制部分不同的折射率。
31.权利要求1的生物传感器，其中所述衍射图案是肉眼可见的。
32.一种制备生物传感器的方法，其包括用感受性材料将第一自组装单层的图案印制在包被了金属或金属氧化物的聚合物薄膜上；
其中所述自组装单层被印制成第一非衍射图案，使得当所述生物传感器与分析物结合时，所述生物传感器衍射透射光，形成第二图案，其中所述第二图案是衍射图案。
33.权利要求32的方法，其中所述金属选自金、银、铬、镍、铂、铝、铁、铜或锆，其中所述金属氧化物是氧化金或氧化铬。
34.权利要求33的方法，其中所述金属是金。
35.权利要求33的方法，其中所述金包被层的厚度是1纳米至1000纳米之间。
36.权利要求32的方法，其中所述聚合物薄膜是聚对苯二酸乙烯酯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯、丙烯腈-丙烯酸甲酯共聚物、赛璐玢、纤维素聚合物、聚乙烯、聚乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、离子交联聚合物、聚乙烯-尼龙共聚物、聚丙烯、甲基戊烯聚合物、聚氟乙烯或芳族聚砜类。
37.权利要求36的方法，其中所述纤维素聚合物是乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、丙酸纤维素或三乙酸纤维素。
38.权利要求36的方法，其中所述聚合物薄膜是乙烯聚合物。
39.权利要求32的方法，其中所述聚合物薄膜是聚对苯二酸乙烯酯。
40.权利要求32的方法，其中所述聚合物薄膜是光学透明的。
41.权利要求32的方法，其中所述聚合物薄膜的光学透明度在5％至95％之间。
42.权利要求32的方法，其中所述聚合物薄膜的光学透明度在20％至80％之间。
43.权利要求32的方法，其中所述自组装单层是由下列通式的化合物形成的：
X-R-Y
其中：
X与包被在所述聚合物薄膜上的金属或金属氧化物有反应性，其中X选自不对称或对称的结构为-R′SSY′或-RSSY的二硫化物、结构为-R′SY′或-RSY的硫化物、结构为-R′Se-SeY′的二硒化物、结构为-R′SeY′，-RSeY的硒化物、结构为-SH的硫醇、结构为-CN的腈、异腈、结构为-NO2的硝基、结构为-SeH的硒醇、三价磷化合物、异硫氰酸化物、黄原酸化物、硫代氨基甲酸酯、膦、硫代酸或二硫代酸、羧酸、羟酸和异羟肟酸；
R和R′是未被杂原子间隔或被杂原子间隔，未被全氟化或被全氟化的碳氢链；和
Y和Y′是羟基、羧基、氨基、醛、酰肼、羰基、环氧或乙烯基团。
44.权利要求43的方法，其中R和R′是不分支的。
45.权利要求43的方法，其中R的长度大于7个碳原子。
46.权利要求43的方法，其中R是式(CH2)a-Z-(CH2)b化合物，其中a≥0，b≥7，Z选自砜、内酰胺和脲。
47.权利要求32的方法，其中有两个或多个具有不同化学特性的自组装单层。
48.权利要求32的方法，其中所述生物传感器进一步包括第二自组装单层，其中所述第一自组装单层是疏水性的，所述第二自组装单层是亲水性的。
49.权利要求32的方法，其中所述分析物是细菌、酵母、真菌、病毒、风湿性因子、抗体、抗原、酶、激素、多糖、蛋白、脂类、碳水化合物、药物、核酸或半抗原。
50.权利要求49的方法，其中所述分析物是细菌、酵母、真菌或病毒。
51.权利要求32的方法，其中所述感受性材料是抗原、抗体、寡核苷酸、螯合剂、酶、细菌、酵母、真菌、病毒、菌毛、细菌鞭毛物质、核酸、多糖、脂类、蛋白、碳水化合物、金属、激素和所述材料的受体。
52.权利要求32的方法，其中所述印制的图案衍射透射光，使得所述衍射光具有1/2波长的最小周期数，并且其中所述印制的图案具有与生物传感器的非印制部分不同的折射率。
53.权利要求32的方法，其中所述衍射图案是肉眼可见的。
54.一种在介质中检测分析物的方法，其包括：
将怀疑含有分析物的介质与生物传感装置接触，所述生物传感装置包括：
包被了金属的聚合物薄膜；和
在聚合物薄膜上被印制成第一非衍射图案的第一自组装单层，其中所述自组装单层上具有特异性针对分析物的感受性材料；
使光透过所述聚合物薄膜；和
通过检测透射光衍射形成的第二图案来检测与感受性材料结合的分析物的存在。
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