CN1161334A - 新的取代胍衍生物，其制备方法和其药物用途) - Google Patents
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Abstract
以下通式代表的取代胍衍生物或其药用酸加成盐(式中各基团定义见说明书)所用于治疗或预防由钠/质子(Na+/H+)交换转运系统加速引起的疾病，例如血压过高，心律失常，心绞痛，高碳酸血，糖尿病，由局部缺血或缺血再灌注引起的器官疾病，由大脑缺血引起的病症，由细胞超常增殖引起的疾病和由内皮细胞失调引起的疾病。
Description
本发明涉及新的胍衍生物或其盐，其制备方法及其药物用途。
本发明化合物具有对钠/质子(Na+/H+)交换转运系统的抑制作用，因而可用作由加速钠/质子(Na+/H+)交换转动系统引起的疾病的治疗或预防药物，这些疾病举例有：血压过高，心律失常，心绞痛，高碳酸血，糖尿病，由于局部缺血或缺血再灌注引起的器官疾病[例如，因心肌缺血再灌注，急性肾衰竭和手术治疗(例如器官移植和PTCA(经皮穿腔冠状血管成形术)引起的病状]，因大脑缺血引起的病状(如伴随脑梗塞的病症，因脑血管成形术后遗症带来的病症，和脑水肿)，因细胞过分增殖引起疾病(如成纤维细胞增殖，平滑肌细胞增殖和肾小球膜细胞增殖)(例如动脉粥样硬化，纤维样肺，，纤维样肝，纤维样肾，肾小球硬化症，器官肥大，前列腺肥大，糖尿病并发症，和PTCA后再狭窄)，和内皮细胞失调引起的疾病。
已知对钠/质子(Na+/H+)交换转运系统有抑制作用的取代胍衍生物有：例如以脒吡嗪为代表的吡嗪酰胍衍生物(见，J.Membrane Bicl.，vol.105，1(1988)；Circulation，Vol.79，1257(1989))。已报道苯甲酰胍衍生物对钠/质子(Na+/H+)交换转运系统有抑制作用并因而有抗心律失常作用(见J.Mol.Cell.Cardiol.，vol.24，Suppl.I.S.92(1992)；J.Mol.Cell.Cardial.，vol.24.Suppl.I，S.117(1992)，日本专利未审查公开号5-339228，6-9545，6-345715和7-109251)。还已报道多环芳酰胍衍生物对钠/质子(Na+/H+)交换转运系统有抑制作用(见日本未审查公开号7-10839，7-145149和7-206823)。
本发明提供了新的胍衍生物或其盐，它们对钠/质子(Na+/H+)交换转运系统有抑制作用，因而可用作由加速钠/质子(Na+/H+)交换转运系统引起的疾病的治疗或预防药物，这些疾病举例有：血压过高，心律失常，心绞痛，高碳酸血，糖尿病，由于局部缺血或缺血再灌注引起的器官疾病[例如，因心肌缺血再灌注，急性肾衰竭和手术治疗(例如器官移植和PTCA(经皮穿腔冠状血管成形术)引起的病状]，因大脑缺血引起的病状(如伴随脑梗塞的病症，因脑血管成形术后遗症带来的病症，和脑水肿)，因细胞过分增殖引起疾病(如成纤维细胞增殖，平滑肌细胞增殖和肾小球膜细胞增殖)(例如动脉粥样硬化，纤维样肺，，纤维样肝，纤维样肾，肾小球硬化症，器官肥大，前列腺肥大，糖尿病并发症，和PTCA后再狭窄)，和内皮细胞失调引起的疾病；
制备该衍生物或其盐的方法；和
该衍生物或其盐的医药用途。
本发明第一方面涉及通式(I)代表的新的取代胍衍生物或其药用酸加成盐：
其中R1，R2，R3和R4独立为氢原子，未取代烷基，取代的烷基，环烷基，环烯基，饱和杂环，卤原子，硝基，羧基，烷氧羰基，芳香基，酰基，-OR5，-N(R6)R7，-CON(R6)R7，-SO2N(R6)R7，-S(O)R8，其中R8为未取代烷基，取代烷基或芳香基团，n是0，1或2的整数，-Q-Ra或其中A为氧原子，-S(O)n(其中n如上定义)或-N(R10)-，R9为氢原子，未取代烷基，取代烷基，酰基或-Q-Ra，该环是氮原子和碳原子组成的3-至8-员饱和杂环；
Y1，Y2，Y3，Y4，Y5，Y6和Y7可相同或不同，且独立为单键，-CH2-，-O-，-CO-，-C(＝C(R11)R12)-，-S(O)n-或-N(R10)-，Y1-Y7构成的相邻成员可一起代表-CH＝CH-，Y1-Y7的至少两个独立为一个单键以外的基团；
Z可以不存在或以一或多个Zs存在，Zs可相同或不同且独立为通过取代氢原子键合到构成Y1-Y7所形成环的任何碳原子上的下面取代基：未取代烷基，取代烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烯基，饱和杂环，卤原子，羧基，烷氧羰基，芳香基团，酰基，-OR5，-N(R6)R7，-S(O)nR8，-C(O)N(R6)R7，或-Q-Ra，条件是当Z为取代-CH＝CH-中氢原子的取代基时，Z不是-N(R6)R7或-S(O)nR8；
Q为取代或未取代的亚烷基；
Ra为取代或未取代的乙烯基，或取代或未取代的乙炔基；
R5为氢原子，未取代烷基，取代烷基，环烷基，环烯基，饱和杂环或芳香基团；
R6和R7独立为氢原子，未取代烷基，取代烷基，环烷基，环烯基，饱和杂环，芳香基团，酰基或-Q-Ra，或R6和R7与和它们键合的氮原子一起形成饱和5-7员环氨基，环中可含氧原子或硫原子，且该环可被一或多个未取代烷基，取代烷基，羟基或-OR5基团取代；
R8为未取代烷基，取代烷基或芳香基团；
R10为氢原子未取代烷基，取代烷基，环烷基，饱和杂环基，芳香基团，酰基或-Q-Ra；和
R11和R12独立为氢原子，未取代烷基，取代烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烯基，饱和杂环，卤原子，羧基，烷氧羰基，芳香基团，酰基，-OR5，-N(R6)R7，-CON(R6)R7，-S(O)nR8或-Q-Ra。
本发明第二方面涉及制备式(1)化合物或其药用酸加成盐的方法，其包括将式(2)化合物与胍反应：其中R1，R2，R3，R4，Y1，Y2，Y3，Y4，Y5，Y6，Y7和Z如上定义，J是可由亲核试剂取代的离去基团。
本发明第三方面涉及药物组合物，其包括作为活性成份的式(1)取代胍衍生物或其药用酸加成盐。
本发明第四方面涉及用于抑制钠/质子交换转运系统的药物组合物，其包括作为活性成份的式(1)取代胍衍生物或其药用酸加成盐。
本发明第五方面涉及治疗或预防下列疾病的药物组合物：血压过高，心律失常，心绞痛，高碳酸血，糖尿病，由于局部缺血或缺血再灌注造成的器官疾病，由大脑缺血引起的病症，由细胞异常增殖造成的疾病和由内皮细胞失调引起的疾病，该组合物包括作为活性成份的式(1)取代胍衍生物或其药用酸加成盐。
本发明第六方面涉及式(1)取代胍衍生物或其药用酸加成盐作为药物组合物的活性成份的用途。
本发明第七方面涉及用式(1)取代胍衍生物或其药用酸加成盐制备用于抑制钠/质子交换转运系统的药物组合物。
本发明第八方面涉及治疗或预防由加速钠/质子交换转运系统引起的疾病的方法，其包括将有效量的式(1)取代的胍衍生物或其药用酸加成盐给药于包括人类的动物。
本发明第九方面涉及治疗或预防下列疾病的方法：血压过高，心律失常，心绞痛，高碳酸血，糖尿病，由局部缺血或缺血再灌注引起的器官疾病，由大脑缺血引起的病症，由细胞超常增殖引起的病症和由内皮细胞失调引起的疾病，其包括将有效量的式(1)取代胍衍生物或其药用酸加成盐给药于包括人类的动物。
本发明中各基团解释如下：
烷基包括例如含8或至少碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，2-丙基，丁基，2-丁基，2-甲基丙基，1.1-二甲基乙基，戊基，己基，庚基，辛基等。
环烷基可是未取代的或被1-4个未取代烷基，取代烷基，羟基或式-OR5基团取代，其包括例如3-至8-员环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，2-甲基环戊基，3-甲基环戊基，2-甲基环己基，3-甲基环己基，4-甲基环己基，2-羟基环戊基，3-羟基环戊基，2-羟基环己基，3-羟基环己基，4-羟基环己基，2-(羟甲基)环戊基，3-(羟甲基)环戊基，2-(羟甲基)环己基，3-(羟甲基)环己基，4-(羟甲基)环己基，2-(氨基甲基)环戊基，3-(氨基甲基)环戊基，2-(氨基甲基)环己基，3-(氨基甲基)环己基，4-(氨基甲基)环己基，2-(甲氧基甲基)环戊基，3-(甲氧基甲基)环戊基，2-(甲氧基甲基)环己基，3-(甲氧基甲基)环己基，4-(甲氧基甲基)环己基等。
环烯基可是未取代的或被1-4个未取代烷基，取代烷基，羟基或式-OR5基团取代，其包括例如具有双键的3-至8-员环烯基，如1-环戊烯基，2-环戊烯基，3-环戊烯基，1-环己烯基，2-环己烯基，3-环己烯基等。
饱和杂环基团可是未取代的或由1-4个取代烷基，取代烷基，羟基或式-OR5基团取代，其包括例如含氧原子或硫原子的3-至8-员杂环，如2-四氢呋喃基，3-四氢呋喃基，2-四氢-2H-吡喃基，4-四氢-4H-吡喃基等。
卤原子包括例如氟，氯和溴。
烷氧羰基包括例如含6个或更少碳原子的直链或支链烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，2-丙氧羰基等。
芳香基团包括取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。芳基举例有含10或更少碳原子的芳基如苯基，萘基等。杂芳基举例有：含1-4个氮原子的5-或6-员杂芳基和含0-2个氮原子及一个氧原子或硫原子的5-至6-员杂芳基，如2-，3-，或4-吡啶基，吡咯基，咪唑基，三唑基，四唑基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-，3-或4-噁唑基，3-，4-或5-异噁唑基等。
每个取代芳基和每个取代杂芳基上的取代基包括未取代烷基，取代烷基，卤原子，硝基，烷氧羰基，羧基，下式代表基团：-OR5，-N(R6)R7，-CON(R6)R7，-SO2N(R6)R7或-S(O)nR8。
当R1，R2，R3和R4独立为式-OR5(其中R5为芳香基团)的基团时，-OR5典型例子是未取代苯氧基和取代的苯氧基。取代苯氧基例子指具有下列取代基的苯氧基，如硝基，-N(R6)R7(其中R6和R7例如独立为氢原子或未取代烷基)，或例如以羟基或-N(R6)R7为取代基的取代烷基。取代苯氧基更具体的例子是：邻-，间-或对-硝基苯氧基，邻-，间-或对-氨基苯氧基，邻-，间-或对-(二甲氨基)苯氧基，邻-，间-或对-(氨基甲基)苯氧基，和邻-，间-对-(二甲基氨基甲基)苯氧基。
烷氧基包括例如含6或更少碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基，乙氧基，异丙氧基，叔丁氧基等。
作为R6和R7与和它们键合的氮原子一起形式的环氨基，即5-至7-员环氨基，可在环中含其它杂原子，举例有：含1-3个氮原子的5-至7-员环和含一个氮原子及一个氧原子的5-至7-员环。饱和5-至7-员环氨基的更具体例子有：1-吡咯烷基，1-哌啶子基，1-哌嗪基，吗啉代和1-(4-甲基)哌嗪基。
取代烷基的取代基包括卤原子，羟基，烷氧基，环烷基，氰基，羧基，烷氧羰基，酰基，芳香基，式-CONRpRq代表的基团(其中Pp和Rq独立为氢原子或未取代烷基，Pp和Rq可一起代表饱和5-至7-员环氨基，该环氨基可在环中含另一杂原子)，-NR6R7，或
其中R"为氢原子，未取代烷基或取代烷基，且该环是含氮原子的3-至8-员饱和杂环。尤其当R1，R2，R3，R4，R5，R8，R11，R12或Z为取代烷基时，取代基例如包括环烷基，卤原子，羟基，烷氧基，羧基，烷氧羰基，酰基，芳香基，式-CONRpRq或-NR6R7代表的基团。当R6，R7，R9或R10为取代烷基时，取代基例如包括环烷基，羟基，烷氧基，羧基，烷氧羰基，酰基，芳基，和式-CONRpRq或-NRpRq代表的基团。作为取代烷基的烷基部分，可举例的例子与上述烷基的例子相同。
作为取代烷基的例子有：C3-6环烷基为取代基的取代C1-5烷基，多卤代C1-5烷基，羟基C1-6烷基，2-6个碳原子的烷氧烷基，2-6个碳原子的氰基烷基，2-6个碳原子的羧基烷基，3-8个碳原子的烷氧羰基烷基，3-8个碳原子的链烷酰烷基，16或更少碳原子的芳酰烷基，取代或未取代的苯基-或萘基-C1-5烷基，在氮原子上可有一或两个C1-3烷基作取代基的氨基甲酰基-C1-3烷基，在氮原子上可有一或两个C1-3烷基或C7-11芳烷基作取代基的氨基-C1-5烷基，和饱和5-至7-员环氨基-C1-3烷基。
取代烷基的典型实例是：1-3个碳原子的多卤代烷基如三氟甲基，三氟乙基，三氯甲基等；1-6个碳原子的羟基烷基如羟甲基，羟乙基，1-羟基乙基等；1-5个碳原子的氨基烷基如氨基甲基，氨基乙基，1-氨基乙基等；1-6个碳原子的烷氧烷基如甲氧乙基，乙氧乙基，甲氧丙基等；2-6个碳原子的羧基烷基如羧乙基，羧丙基等；3-7个碳原子的烷氧羰基烷基如甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，甲氧羰基乙基等；苯基-或萘基-C1-5烷基(在苯基或萘基部分可有取代基如C1-3烷基，卤原子，硝基，氨基，羟基，C1-3烷氧基等)如苄基，苯乙基，苯丙基，苯丁基，1-或2-萘甲基等；在氮原子上可有一或两个C1-3烷基作取代基的氨基甲酰基-C1-3烷基如氨基甲酰基甲基，氨基甲酰基乙基，二甲基氨基甲酰基甲基等；在氮原子上可有一或两个C1-3烷基或C7-11芳烷基取代基的氨基C1-5烷基如氨基乙基，氨基丙基，二甲基氨基乙基，二甲基氨基丙基，二乙基氨基乙基，N-甲基-N-苄基氨基乙基等；和饱和5-至7-员环氨基-C1-3烷基如1-吡咯烷基乙基，哌啶子基乙基等。在R6和R7情况下，典型的取代烷基实例是苯基-C1-5烷基如苯乙基等。
作为Q的低级亚烷基上取代基和Ra的乙烯基或乙炔基上的取代基，举例有：未取代烷基，取代烷基，环烷基，环烯基，饱和杂环，羧基，烷氧羰基，芳香基，式-CONR6R7代表的基团。
低级亚烷基包括例如6或更少碳原子的亚烷基如亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基等。
酰基包括例如甲酰基；2-6个碳原子的链烷酰基如乙酰基，丙酰基等；3-6个碳原子的环烷基羰基如环丙烷羰基，环丁烷羰基，环戊烷羰基，环己烷羰基等；3-6个碳原子的环烯羰基如环戊烯羰基，环己烯羰基等；6-10个碳原子的芳烷酰基如苯甲酰基，甲苯酰基，萘酰基等；具有含一或两个选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-员饱和杂环的饱和杂环羰基，如2-哌啶羰基，3-吗啉羰基等；具有含一或两个选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-员杂芳香环的杂芳香酰基，如糠酰基，噻吩甲酰基，烟酰基，异烟酰基等。
作为Rp和Rq一起形成的环氨基，即饱和5-至7-员环氨基，可在环中含另一个杂原子，该环氨基的例子与R6和R7形成的环氨基的举例相同。
-S(O)nR8代表的基团包括例如8或更少碳原子的烷基磺酰基，如甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙磺酰基等，和相应的烷基亚磺酰基和烷硫基。
作为下式代表的基团：
举例有：下式代表的基团
优选的该基团是：(哌啶-3-基)氧，(哌啶-4-基)氧，(1-甲基哌啶-3-基)氧，(1-甲基哌啶-4-基)氧，(吡咯烷-3-基)氧，(1-甲基吡咯烷-3-基)氧，(哌啶-3-基)硫，(哌啶-4-基)硫。(1-甲基哌啶-3-基)硫，(1-甲基哌啶-4-基)硫，(吡咯烷-3-基)硫，(1-甲基吡咯烷-2-基)硫，(哌啶-3-基)氨基，(哌啶-4-基)氨基，(1-甲基哌啶-3-基)氨基，(1-甲基哌啶-4-基)氨基，(吡咯烷-3-基)氨基和(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基。
链烯基包括例如6或更少碳原子的链烯基，如乙烯基，烯丙基，丙烯基，2-丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基等。
炔基包括例如6或更少碳原子的炔基，如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。
Y1，Y2，Y3，Y4，Y5，Y6和Y7如下举例。
1.Y1至Y7之一是-CH2-，-O-，-CO-，-C(＝C(R11)R12)-，-S(O)n-或-N(R10)-，另一个为-CH2-，且其余五个可相同或不同，独立为单键或-CH2-。Y1-Y7更具体例子如下所示。
1-1.Y1为-CH2-，-O-，-CO-，-C(＝(R11)R12)-，-S(O)n-或-N(R10)-，Y2为-CH2-，和Y3-Y7可相同或不同，独立为单键或-CH2-。
1-2.Y7为-O-，-CO-，或-C(＝(R11)R12)-，Y6为-CH2-，Y1-Y5可相同或不同，独立为单键或-CH2-。
1-3.Y1和Y7独立为-CH2，Y2，Y3，Y4，Y5和Y6之一为-CH2-，-O-，-C(＝(R11)R12)-，-S(O)n-或-N(R10)-，且其余四个可相同或不同，独立为单键或-CH2-。
1-4.Y1为-CH2-，-O-，-CO-，-C(＝C(R11)R12)-，-S(O)n-或-N(R10)-，Y2-Y4独立为-CH2-，且Y5和Y6独立为单键。
2.Y1-Y6组成基团的任何相邻两个成员一起形成-CH＝CH-，另四个可相同或不同，独立为单键或-CH2-，且Y7为单键，-O-，-CO-，-C(＝C(R11)R12)-，或-CH2-。
Y1-Y7更具体的例子如下所示：
2-1.-Y1-Y2-为-CH＝CH-。
2-2.Y1为-CH2-，和-Y2-Y3-为-CH＝CH。
2-3.Y1和Y2独立为-CH2-，-Y3-Y4-为-CH＝CH
3.Y1为-O-或-N(R10)-，Y2-Y7之一为-CO-，其它五个可相同或不同，独立为单键或-CH2-。
Y1-Y7更具体实例如下所示：
3-1.Y2为-CO-。
3-2.Y2为-CH2-，Y3为-CO-。
3-3.Y2和Y3独立为-CH2-，且Y4为-CO-。
3-4.Y2，Y3和Y4独立为-CH2-，且Y5为-CO-。
3-5.Y2，Y3，Y4和Y5独立为-CH2-，且Y6为-CO-。
Y1-Y7的优选实例是Y1-Y7的两个到五个，尤其是两个到四个独立为单键，且其余的独立为基团而不是单键。更优选的是Y1-Y7的两-三个独立为单键，且其余的为基团而不是单键。
另外，本发明涉及化合物(1)的制备方法，其包括将式(2)羧酸反应活性衍生物。其中R1，R2，R3，R4，Y1，Y2，Y3，Y4，Y5，Y6，Y7和Z如上定义。J为易被亲核试剂取代的离去基团，与胍反应形成式(1)所示的胍基羰基-C(＝O)N＝C(NH2)2，如需要，将该反应产物转变为药用酸加成盐。
在上面反应中，当式(2)酸衍生物有反应活性基团如羟基或氨基时，该反应活性基团预先用适宜保护基团保持并在进行完反应后脱去，由此制得所需的酰基胍衍生物。
作为式(2)羧酸反应活性衍生物可举例的有：酰卤，酸酐(包括混合酸酐)和酯衍生物。羧酸反应活性衍生物的具体实例是酰卤如酰氯和酰溴；烷氧氯型化合物(如乙基氧羰基氯或异丁基氧羰基氯)和α-多烷基取代的羧酰氯型化合物(如二乙基乙酰氯或三甲基乙酰氯)的混合酸酐；和酯衍生物如活性酯(如对-硝基苯基酯，N-羟基琥珀酰亚胺酯和五氟苯基酯)及普通酯(如甲酯和乙酯)。该羧酸反应活性衍生物可按常规方法从相应羧酸很容易得到。
当胍与酰卤或酸酐(包括混合酸酐)反应时，反应可在冷却或室温于溶剂中在碱或过量胍存在下进行。可举例的碱有：无机碱如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠等；和有机碱如三乙胺，吡啶等。举例的溶剂有：芳香烃溶剂如苯，甲苯，二甲苯等；醚溶剂如四氢呋喃，1，4-二噁烷等；卤代烃溶剂如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等；酰胺溶剂如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺等；碱性溶剂如吡啶等；和它们的混合溶剂。
当胍与酯衍生物反应时，反应在加热或冷却下于溶剂中在等摩尔或过量胍存在下进行反应。当酯衍生物是活性酯时，反应优选例如在醚溶剂(如四氢呋喃，1，2-二甲氧乙烷或二噁烷)，酯溶剂(如乙酸乙酯)，二甲基甲酰胺或它们的混合溶剂中进行。当酯衍生物不是活性酯时，反应优选例如在醇溶剂(例如甲醇，乙醇或异丙醇)，醚溶剂(如四氢呋喃，1，2-二甲氧乙烷或二噁烷)，二甲基甲酰胺或它们的混合溶剂中进行。蒸除溶剂后，如必要，在约130℃短暂加热残余物。
本发明化合物(1)可如下制备：将式(3)羧酸其中R1，R2，R3，R4，Y1，Y2，Y3，Y4，Y5，Y6，Y7和Z如上定义，在室温或加热下于惰性溶剂中，优选在缩合剂存在下，与胍反应。
在该反应中，当式(3)化合物有反应活性基团如羧基，羟基或氨基时，反应活性基团预先用适宜保护基团保护，并于反应完成后脱去保护基，由此制得所要酰胍衍生物(1)。
反应优选在下面条件下进行：在缩合剂[如二环己基碳化二亚胺(DCC)，二异丙基碳化二亚胺(DIPC)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺(WSC)，苯并三唑-1-基-三(二甲氨基)鏻·六氟磷酸盐(BOP)，二苯基磷酰叠氮化物(DPPA)，N，N-羰基二咪唑(Angew，Chem，Int.Ed.Engl.，vol.1，351(1962)]和选择性添加到[N-羟基琥珀酰亚胺(HONSu)，1-羟基苯并三唑(HOBt)或3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HOObt)存在下，在芳香烃溶剂(如苯，甲苯或二甲苯)，醚溶剂(如四氢呋喃或1，4-二噁烷)，卤代烃溶剂(二氯甲烷，氯仿或1，2-二氯乙烷)，酰胺溶剂(二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)，碱性溶剂(如吡淀)或它们的混合溶剂中。]
在上述制备中，作为保护反应活性基团如羟基，氨基或羧基的保护基，可使用有机合成化学领域中常用保护基。引入和除去该保护基可按常规方法进行(如，有机合成中保护基，JOHN WILLEYSONS，1991)。
例如，作为羟基的保护基，可举例的有：甲氧甲基，四氢吡喃基等。作为氨基保护基，举例有叔丁氧羰基等。羟基保护基可在酸如盐酸，硫酸或乙酸存在下于溶剂如含水甲醇，含水乙醇或含水四氢呋喃中通过反应除去。氨基保护基可在酸如盐酸或三氟乙酸存在下于溶剂如含水四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿或含水甲醇中通过反应除去。
保护羧基的保护形式举例为叔丁酯，原酸酯和羧酰胺。该保护基如下除去：在叔丁酯情况下，该除去例如可在盐酸存在下于水性溶剂中通过反应进行。在原酸酯情况下，可在溶剂如含水甲醇，含水四氢呋喃或含水1，2-二甲氧乙烷中先用酸处理再用碱如氢氧化钠处理进行该除去。在羧酰胺情况下，可在酸如盐酸或硫酸存在下于溶剂如水，含水甲醇或含水四氢呋喃中通过反应进行该除去。
通式(2)和通式(3)的三环吲哚-2-羧酸，即上述制备方法中的起始化合物，在文献中是已知的(如J.Chem，Soc.，PerkinTrans，1(1992)，(6)679-683；日本专利未审查公开号2-273687和3-41068；J.Chem.Soc.，Perkin Trons.1(1987)，(9)2079-2090；和J.Am.Chem.Soc.(1958)，80，5574-5575)或可通过类似于制备已知化合物方法的方法制备。式(3)羧酸可通过常规水解反应从通式(1d)酯容易得到。通式(2)羧酸的反应活性衍生物可按常规方法从通式(3)羧酸合成。下面介绍合成通式(Id)酯的方法。
合成方法-1
通式(Id)化合物按下面反应路线合成：其中R1，R2，R3，R4和Z如上定义，-Y-为-Y1-Y2-Y3-Y4-Y5-Y6-Y7-，R为低级烷基。
步骤(a)是式(1a)化合物的N-亚硝化和所得II硝化化合物的还原组成的。首先式(1a)化合物的N-亚硝化是在有机酸(如乙酸)，无机酸或含这些酸的含水介质中通过化合物(1a)与亚硝酸钠进行的。N-亚硝化化合物的随后还原是在对反应惰性的溶剂(如乙醚或四氢呋喃)中用氢化锂铝作催化剂进行的。或者该还原是在酸存在下用金属锌进行的，或该还原是通过催化氢化进行的。
通常步骤(b)和步骤(c)可单用已知的Fischer吲哚合成法进行。在这种情况下，作为中间体的腙(1e)是化合物(1b)与丙酮酸衍生物(1e)缩合产生的，
R1-CH2-CO-CO2R(1e)
其中R1和R2如上定义。腙(1e)进一步缩合得到通式(1d)化合物。
合成方法-2
通式(2d)化合物可按下面反应路线合成：其中R1，R2，R3，R4和R如上定义，R′为低级烷基，B为2-6个碳原子的未取代或取代亚烷基链(亚烷基链中的一个亚甲基可被氧原子，硫原子或氮原子取代，条件是氧原子，硫原子或氮原子不与酯基(CO2R′基)相邻)。
步骤(d)可如下进行：在碱存在下于惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜或四氢呋喃)中将己知或按己知方法常规制备的吲哚-2-羧酸衍生物(2a)与化合物(2e)反应：
R′O2C-B-X (2e)其中R′和B如上定义，X为离去基团如氟，氯，溴，碘，甲磺酰氧，对甲苯磺酰氧，三氟甲磺酰氧等。在该步中所用的碱举例有：无机碱(如碳酸钾和碳酸钠)，有机碱(如三乙胺和吡啶)和碱金属氢化物(如氢化钾和氢化钠)。尤其是当B含化合物(2b)中的两个碳原子时，步骤(d)也可在催化量氢氧化苄基三甲基铵(Triton B)存在下于惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺，二噁烷或四氢呋喃)中通过吲哚-2-羧酸衍生物(2a)与丙烯酸酯衍生物反应进行。
步骤(e)中水解可在酸性条件(如乙羧，硫酸)下进行。
步骤(f)中闭环反应可用熟知的Fridel-Crofts反应进行。例如进行该步的方法可如下描述：用亚硫酰氯，五氯化磷等将羧酸(2c)转变为酰卤，然后通过用Lewis酸如氯化铝，五氯化锑，三氯化铁，四氯化锡，四氯化钛，氯化锌，三氟化硼等使所得酰卤进行闭环反应。步骤(f)中所用溶剂可是：硝基苯，1，2-二氯乙烷，氯仿，丙酮，四氢呋喃，乙酸乙酯等。作为另一方法，也可通过在PPA(多磷酸)或PPE(多磷酸酯)使羧酸(2c)反应来进行闭环反应。
另外，化合物(2d)可被转化为下面路线中所示的化合物(2f)，(2g)和(2h)。
其中R1，R2，R3，R4，R5，R和B如上定义。步骤(g)中还原可例如通过在三氟乙酸中使用三乙基甲硅烷来进行。
步骤(h)中还原可例如用硼氢化钠进行。
步骤(i)可按与上述步骤(d)同样的方法进行。或者该步骤也可用酸催化剂如硫酸，盐酸，芳香磺酸和烷基磺酸与相应醇(R5OH)的脱水反应进行。
化合物(2d)可由吲哚-2-羧酸衍生物通过文献中己知的同样方法来制备。作为这种方法，可举例文献中记载的方法(如Khim，Geterosikl，Soedin，(1979)，(6)839-841)和后面描述的参考实施例中的方法。
在每一个上述合成方法中，当任何步骤中所用的中间体化合物具有反应活性基团如羧基，羟基或氨基时，该反应活性基团预先用适宜保护基团保护，如必要，进行完该步骤后再脱去保护基，从而制得所要的通式(2)或(3)化合物。
按上述方法制备的通式(1)化合物可如下例举：表1
R1 R2 R3 R4 -V- -W- -X-H Cl H H -CH2- -CH2- -CH2-H H Cl H -CH2- -CH2- -CH2-H H H Cl -CH2- -CH2- -CH2-H CF3 H H -CH2- -CH2- -CH2-H H CF3 H -CH2- -CH2- -CH2-H H H CF3 -CH2- -CH2- -CH2-H CH3 H H -CH2- -CH2- -CH2-H H CH3 H -CH2- -CH2- -CH2-H H H CH3 -CH2- -CH2- -CH2-H OCH3 H H -CH2- -CH2- -CH2-H H OCH3 H -CH2- -CH2- -CH2-H H H OCH3 -CH2- -CH2- -CH2-F H H H -CH2- -CH2- -CH2-H F H H -CH2- -CH2- -CH2-H H F H -CH2- -CH2- -CH2-H H H F -CH2- -CH2- -CH2-
-续-R1 R2 R3 R4 -V- -W- -X-H Cl H H -CO- -CH2- -CH2-H H Cl H -CO- -CH2- -CE2-H H H Cl -CO- -CH2- -CH2-H CF3 H H -CO- -CH2- -CH2-H H CF3 H -CO- -CH2- -CH2-H H H CF3 -CO- -CH2- -CH2-H CH3 H H -CO- -CH2- -CH2-H H CH3 H -CO- -CH2- -CH2-H H H CH3 -CO- -CH2- -CH2-H OCH3 H H -CO- -CH2- -CH2-H H OCH3 H -CO- -CH2- -CH2-H H H OCH3 -CO- -CH2- -CH2-F H H H -CO- -CH2- -CH2-H F H H -CO- -CH2- -CH2-H H F H -CO- -CH2- -CH2-H H H F -CO- -CH2- -CH2-
-续-R1 R2 R3 R4 -V- -W- -X-H Cl H H -CHOH- -CH2- -CH2-H H Cl H -CHOH- -CH2- -CH2-H H H Cl -CHOH- -CH2- -CH2-H CF3 H H -CHOH- -CH2- -CH2-H H CF3 H -CHOH- -CH2- -CH2-H H H CF3 -CHOH- -CH2- -CH2-H CH3 H H -CHOH- -CH2- -CH2-H H CH3 H -CHOH- -CH2- -CH2-H H H CH3 -CHOH- -CH2- -CH2-F H H H -CHOH- -CH2- -CH2-H F H H -CHOH- -CH2- -CH2-H H F H -CHOH- -CH2- -CH2-H H H F -CHOH- -CH2- -CH2-
-续-R1 R2 R3 R4 -V- -W- -X-H Cl H H -CH(OCH3)- -CH2- -CH2-H H Cl H -CH(OCH3)- -CH2- -CH2-H H H Cl -CH(OCH3)- -CH2- -CH2-H CF3 H H -CH(OCH3)- -CH2- -CH2-H H CF3 H -CH(OCH3)- -CH2- -CH2-H H H CF3 -CH(OCH3)- -CH2- -CH2-H CH3 H H -CH(OCH3)- -CH2- -CH2-H H CH3 H -CH(OCH3)- -CH2- -CH2-H H H CH3 -CH(OCH3)- -CH2- -CH2-F H H H -CH(OCH3)- -CH2- -CH2-H F H H -CH(OCH3)- -CH2- -CH2-H H F H -CH(OCH3)- -CH2- -CH2-H H H F -CH(OCH3)- -CH2- -CH2-
-续-R1 R2 R2 R4 -V- -W- -X-H Cl H H -CO- -CH(CH3)- -CH2-H H Cl H -CO- -CH(CH3)- -CH2-H H H Cl -CO- -CH(CH3)- -CH2-H CF3 H H -CO- -CH(CH3)- -CH2-H H CF3 H -CO- -CH(CH3)- -CH2-H H H CF3 -CO- -CH(CH3)- -CH2-H CH3 H H -CO- -CH(CH3)- -CH2-H H CH3 H -CO- -CH(CH3)- -CH2-H H H CH3 -CO- -CH(CH3)- -CH2-F H H H -CO- -CH(CH3)- -CH2-H F H H -CO- -CH(CH3)- -CH2-H H F H -CO- -CH(CH3)- -CH2-H H H F -CO- -CH(CH3)- -CH2-
-续-R1 R2 R3 R4 -V- -W- -X-H Cl H H -NH- -CH2- -CH2-H H Cl H -NH- -CH2- -CH2-H H H Cl -NH- -CH2- -CH2-H CF3 H H -NH- -CH2- -CH2-H H CF3 H -NH- -CH2- -CH2-H H H CF3 -NH- -CH2- -CH2-H CH3 H H -NH- -CH2- -CH2-H H CH3 H -NH- -CH2- -CH2-H H H CH3 -NH- -CH2- -CH2-F H H H -NH- -CH2- -CH2-H F H H -NH- -CH2- -CH2-H H F H -NH- -CH2- -CH2-H H H F -NH- -CH2- -CH2-
-续-R1 R2 R3 R4 -V- -W- -X-H Cl H H -N(CH3)- -CH2- -CH2-H H Cl H -N(CH3)- -CH2- -CH2-H H H Cl -N(CH3)- -CH2- -CH2-H CH3 H H -N(CH3)- -CH2- -CH2-H H CH3 H -N(CH3)- -CH2- -CH2-H H H CH3 -N(CH3)- -CH2- -CH2-F H H H -N(CH3)- -CH2- -CH2-H F H H -N(CH3)- -CH2- -CH2-H H F H -N(CH3)- -CH2- -CH2-H H H F -N(CH3)- -CH2- -CH2-H Cl H H -O- -CH2- -CH2-H H Cl H -O- -CH2- -CH2-H H H Cl -O- -CH2- -CH2-H CF3 H H -O- -CH2- -CH2-H H CF3 H -O- -CH2- -CH2-H H H CF3 -O- -CH2- -CH2-H CH3 H H -O- -CH2- -CH2-H H CH3 H -O- -CH2- -CH2-H H H CH3 -O- -CH2- -CH2-F H H H -O- -CH2- -CH2-H F H H -O- -CH2- -CH2-H H F H -O- -CH2- -CH2-H H H F -O- -CH2- -CH2-
-续-R1 R2 R3 R4 -V- -W- -X-H Cl H H -S- -CH2- -CH2-H CF3 H H -S- -CH2- -CH2-H CH3 H H -S- -CH2- -CH2-H F H H -S- -CH2- -CH2-H Cl H H -C(＝CH2)- -CH2- -CH2-H H Cl H -C(＝CH2)- -CH2- -CH2-H H H Cl -C(＝CH2)- -CH2- -CH2-H CF3 H H -C(＝CH2)- -CH2- -CH2-H H CF3 H -C(＝CH2)- -CH2- -CH2-H H H CF3 -C(＝CH2)- -CH2- -CH2-H CH3 H H -C(＝CH2)- -CH2- -CH2-H H CH3 H -C(＝CH2)- -CH2- -CH2-H H H CH3 -C(＝CH2)- -CH2- -CH2-F H H H -C(＝CH2)- -CH2- -CH2-H F H H -C(＝CH2)- -CH2- -CH2-H H F H -C(＝CH2)- -CH2- -CH2-H H H F -C(＝CH2)- -CH2- -CH2-
-续-R1 R2 R3 R4 -V- -W- -X-H Cl H H -CH＝CH- -CH2-H H Cl H -CH＝CH- -CH2-H H H Cl -CH＝CH- -CH2-H CF3 H H -CH＝CH- -CH2-H H CF3 H -CH＝CH- -CH2-H H H CF3 -CH＝CH- -CH2-H CH3 H H -CH＝CH- -CH2-H H CH3 H -CH＝CH- -CH2-H H H CH3 -CH＝CH- -CH2-F H H H -CH＝CH- -CH2-H F H H -CH＝CH- -CH2-H H F H -CH＝CH- -CH2-H H H F -CH＝CH- -CH2-
-续-R1 R2 R3 R4 -V- -W- -X-H Cl H H -C(CH3)＝CH- -CH2-H H Cl H -C(CH3)＝CH- -CH2-H H H Cl -C(CH3)＝CH- -CH2-H CF3 H H -C(CH3)＝CH- -CH2-H H CF3 H -C(CH3)＝CH- -CH2-H H H CF3 -C(CH3)＝CH- -CH2-H CH3 H H -C(CH3)＝CH- -CH2-H H CH3 H -C(CH3)＝CH- -CH2-H H H CH3 -C(CH3)＝CH- -CH2-F H H H -C(CH3)＝CH- -CH2-H F H H -C(CH3)＝CH- -CH2-H H F H -C(CH3)＝CH- -CH2-H H H F -C(CH3)＝CH- -CH2-表2R1 R2 R3 R4 -y- -r-H H H H -CH2- -CH2-H Cl H H -CH2- -CH2-H H Cl H -CH2- -CH2-H H H Cl -CH2- -CH2-H CF3 H H -CH2- -CH2-H H CF3 H -CH2- -CH2-H H H CF3 -CH2- -CH2-H CH3 H H -CH2- -CH2-H H CH3 H -CH2- -CH2-H H H CH3 -CH2- -CH2-F H H H -CH2- -CH2-H F H H -CH2- -CH2-H H F H -CH2- -CH2-H H H F -CH2- -CH2-
-续-R1 R2 R3 R4 -y- -r-H Cl H H -CO- -CH2-H H Cl H -CO- -CH2-H H H Cl -CO- -CH2-H CF3 H H -CO- -CH2-H H CF3 H -CO- -CH2-H H H CF3 -CO- -CH2-H CH3 H H -CO- -CH2-H H CH3 H -CO- -CH2-H H H CH3 -CO- -CH2-F H H H -CO- -CH2-H F H H -CO- -CH2-H H F H -CO- -CH2-H H H F -CO- -CH2-
-续-R1 R2 R3 R4 -y- -r-H Cl H H -CHOH- -CH2-H H Cl H -CHOH- -CH2-H H H Cl -CHOH- -CH2-H CF3 H H -CHOH- -CH2-H H CF3 H -CHOH- -CH2-H H H CF3 -CHOH- -CH2-H CH3 H H -CHOH- -CH2-H H CH3 H -CHOH- -CH2-H H H CH3 -CHOH- -CH2-F H H H -CHOH- -CH2-H F H H -CHOH- -CH2-H H F H -CHOH- -CH2-H H H F -CHOH- -CH2-
-续-R1 R2 R3 R4 -y- -r-H Cl H H -CH(OCH3)- -CH2-H H Cl H -CH(OCH3)- -CH2-H H H Cl -CH(OCH3)- -CH2-H CF3 H H -CH(OCH3)- -CH2-H H CF3 H -CH(OCH3)- -CH2-H H H CF3 -CH(OCH3)- -CH2-H CH3 H H -CH(OCH3)- -CH2-H H CH3 H -CH(OCH3)- -CH2-H H H CH3 -CH(OCH3)- -CH2-F H H H -CH(OCH3)- -CH2-H F H H -CH(OCH3)- -CH2-H H F H -CH(OCH3)- -CH2-H H H F -CH(OCH3)- -CH2-
-续-R1 R2 R3 R4 -y- -r-H Cl H H -C(＝CH2)- -CH2-H H Cl H -C(＝CH2)- -CH2-H H H Cl -C(＝CH2)- -CH2-H CF3 H H -C(＝CH2)- -CH2-H H CF3 H -C(＝CH2)- -CH2-H H H CF3 -C(＝CH2)- -CH2-H CH3 H H -C(＝CH2)- -CH2-H H CH3 H -C(＝CH2)- -CH2-H H H CH3 -C(＝CH2)- -CH2-F H H H -C(＝CH2)- -CH2-H F H H -C(＝CH2)- -CH2-H H F H -C(＝CH2)- -CH2-H H H F -C(＝CH2)- -CH2-表3
R1 R2 R3 R4 -A1- -A2- -A3- -A4-H H H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2-H CH3 H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2-H F H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2-H Cl H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2-H CF3 H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2-H OCH3 H H -CH2- -CH2- -CH2- -CH2-H H H H -CO- -CH2- -CH2- -CH2-H CH3 H H -CO- -CH2- -CH2- -CH2-H F H H -CO- -CH2- -CH2- -CH2-H Cl H H -CO- -CH2- -CH2- -CH2-H CF3 H H -CO- -CH2- -CH2- -CH2-H OCH3 H H -CO- -CH2- -CH2- -CH2-H H H H -CH(OCH3)- -CH2- -CH2- -CH2-H CH3 H H -CH(OCH3)- -CH2- -CH2- -CH2-H F H H -CH(OCH3)- -CH2- -CH2- -CH2-H Cl H H -CH(OCH3)- -CH2- -CH2- -CH2-H CF3 H H -CH(OCH3)- -CH2- -CH2- -CH2-H OCH3 H H -CH(OCH3)- -CH2- -CH2- -CH2-
-续-R1 R2 R3 R4 -A1- -A2- -A3- -A4-H H H H -CO- -CH(CH3)- -CH2- -CH2-H CH3 H H -CO- -CH(CH3)- -CH2- -CH2-H F H H -CO- -CH(CH3)- -CH2- -CH2-H Cl H H -CO- -CH(CH3)- -CH2- -CH2-H CF3 H H -CO- -CH(CH3)- -CH2- -CH2-H OCH3 H H -CO- -CH(CH3)- -CH2- -CH2-H H H H -NH- -CH2- -CH2- -CH2-H CH3 H H -NH- -CH2- -CH2- -CH2-H F H H -NH- -CH2- -CH2- -CH2-H Cl H H -NH- -CH2- -CH2- -CH2-H CF3 H H -NH- -CH2- -CH2- -CH2-H OCH3 H H -NH- -CH2- -CH2- -CH2-H H H H -N(CH3)- -CH2- -CH2- -CH2-H CH3 H H -N(CH3)- -CH2- -CH2- -CH2-H F H H -N(CH3)- -CH2- -CH2- -CH2-H Cl H H -N(CH3)- -CH2- -CH2- -CH2-H CF3 H H -N(CH3)- -CH2- -CH2- -CH2-H OCH3 H H -N(CH3)- -CH2- -CH2- -CH2-
-续-R1 R2 R3 R4 -A1- -A2- -A3- -A4-H H H H -O- -CH2- -CH2- -CH2-H CH3 H H -O- -CH2- -CH2- -CH2-H F H H -O- -CH2- -CH2- -CH2-H Cl H H -O- -CH2- -CH2- -CH2-H CF3 H H -O- -CH2- -CH2- -CH2-H OCH3 H H -O- -CH2- -CH2- -CH2-H H H H -C(＝CH2)- -CH2- -CH2- -CH2-H CH3 H H -C(＝CH2)- -CH2 -CH2- -CH2-H F H H -C(＝CH2)- -CH2 -CH2- -CH2-H Cl H H -C(＝CH2)- -CH2- -CH2- -CH2-H CF3 H H -C(＝CH2)- -CH2 -CH2- -CH2-H OCH3 H H -C(＝CH2)- -CH2 -CH2- -CH2-H H H H -CH＝CH- -CH2- -CH2-H CH3 H H -CH＝CH- -CH2- -CH2-H F H H -CH＝CH- -CH2- -CH2-H Cl H H -CH＝CH- -CH2- -CH2-H CF3 H H -CH＝CH- -CH2- -CH2-H OCH3 H H -CH＝CH- -CH2- -CH2-表4
R1 R2 R3 R4 -A1-A2-A3-A4-A5-H H H H -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-H CH3 H H -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-H F H H -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-H Cl H H -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-H CF3 H H -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-H OCH3 H H -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-H H H H -CO-CH2-CH2-CH2-CH2-H CH3 H H -CO-CH2-CH2-CH2-CH2-H F H H -CO-CH2-CH2-CH2-CH2-H Cl H H -CO-CH2-CH2-CH2-CH2-H CF3 H H -CO-CH2-CH2-CH2-CH2-H OCH3 H H -CO-CH2-CH2-CH2-CH2-H H H H -CH(OCH3)-CH2-CH2-CH2-CH2-H CH3 H H -CH(OCH3)-CH2-CH2-CH2-CH2-H F H H -CH(OCH3)-CH2-CH2-CH2-CH2-H Cl H H -CH(OCH3)-CH2-CH2-CH2-CH2-H CF3 H H -CH(OCH3)-CH2-CH2-CH2-CH2-H OCH3 H H -CH(OCH3)-CH2-CH2-CH2-CH2-
-续-R1 R2 R3 R4 -A1-A2-A3-A4-A5-H H H H -CO-CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-H CH3 H H -CO-CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-H F H H -CO-CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-H Cl H H -CO-CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-H CF3 H H -CO-CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-H OCH3 H H -CO-CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-H H H H -NH-CH2-CH2-CH2-CH2-H CH3 H H -NH-CH2-CH2-CH2-CH2-H F H H -NH-CH2-CH2-CH2-CH2-H Cl H H -NH-CH2-CH2-CH2-CH2-H CF3 H H -NH-CH2-CH2-CH2-CH2-H OCH3 H H -NH-CH2-CH2-CH2-CH2-H H H H -N(CH3)-CH2-CH2-CH2-CH2-H CH3 H H -N(CH3)-CH2-CH2-CH2-CH2-H F H H -N(CH3)-CH2-CH2-CH2-CH2-H Cl H H -N(CH3)-CH2-CH2-CH2-CH2-H CF3 H H -N(CH3)-CH2-CH2-CH2-CH2-H OCH3 H H -N(CH3)-CH2-CH2-CH2-CH2-
-续-R1 R2 R3R4 -A1-A2-A3-A4-A3-H H H H -O-CH2-CH2-CH2-CH2-H CH3 H H -O-CH2-CH2-CH2-CH2-H F H H -O-CH2-CH2-CH2-CH2-H Cl H H -O-CH2-CH2-CH2-CH2-H CF3 H H -O-CH2-CH2-CH2-CH2-H OCH3 H H -O-CH2-CH2-CH2-CH2-H H H H -C(＝CH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-H CH3 H H -C(＝CH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-H F H H -C(＝CH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-H Cl H H -C(＝CH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-H CF3 H H -C(＝CH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-H OCH3 H H -C(＝CH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-H H H H -CH＝CH-CH2-CH2-CH2-H CH3 H H -CH＝CH-CH2-CH2-CH2-H F H H -CH＝CH-CH2-CH2-CH2-H Cl H H -CH＝CH-CH2-CH2-CH2-H CF3 H H -CH＝CH-CH2-CH2-CH2-H OCH3 H H -CH＝CH-CH2-CH2-CH2-
-续-R1 R2 R3 R4 -A1-A2-A3-A4-A5-H H H H -CH(CH2OH)-CH2-CH2-CH2-CH2-H CH3 H H -CH(CH2OH)-CH2-CH2-CH2-CH2-H F H H -CH(CH2OH)-CH2-CH2-CH2-CH2-H Cl H H -CH(CH2OH)-CH2-CH2-CH2-CH2-H CF3 H H -CH(CH2OH)-CH2-CH2-CH2-CH2-H OCH3 H H -CH(CH2OH)-CH2-CH2-CH2-CH2-H H H H -CH(CH2OCH3)-CH2-CH2-CH2-CH2-H CH3 H H -CH(CH2OCH3)-CH2-CH2-CH2-CH2-H F H H -CH(CH2OCH3)-CH2-CH2-CH2-CH2-H Cl H H -CH(CH2OCH3)-CH2-CH2-CH2-CH2-H CF3 H H -CH(CH2OCH3)-CH2-CH2-CH2-CH2-H OCH3 H H -CH(CH2OCH3)-CH2-CH2-CH2-CH2-H H H H -CH(CH2NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-H CH3 H H -CH(CH2NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-H F H H -CH(CH2NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-H Cl H H -CH(CH2NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-H CF3 H H -CH(CH2NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-H OCH3 H H -CH(CH2NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-
-续-R1 R2 R3 R4 -A1-A2-A3-A4-A5-H H H H -CH(CH2 OH)-CH2-CH2-CH2-CH2-H CH3 H H -CH(CH2 OH)-CH2-CH2-CH2-CH2-H F H H -CH(CH2 OH)-CH2-CH2-CH2-CH2-H Cl H H -CH(CH2 OH)-CH2-CH2-CH2-CH2-H CF3 H H -CH(CH2 OH)-CH2-CH2-CH2-CH2-H OCH3 H H -CH(CH2 OH)-CH2-CH2-CH2-CH2-H H H H -CH(CH2 OCH3)-CH2-CH2-CH2-CH2-H CH3 H H -CH(CH2 OCH3)-CH2-CH2-CH2-CH2-H F H H -CH(CH2 OCH3)-CH2-CH2-CH2-CH2-H Cl H H -CH(CH2 OCH3)-CH2-CH2-CH2-CH2-H CF3 H H -CH(CH2 OCH3)-CH2-CH2-CH2-CH2-H OCH3 H H -CH(CH2 OCH3)-CH2-CH2-CH2-CH2-
-续-R1 R2 R3 R4 -A1-A2-A3-A4-A5-H H H H -CH(CH2NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-H CH2 H H -CH(CH2NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-H F H H -CH(CH2NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-H Cl H H -CH(CH2NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-H CF3 H H -CH(CH2NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-H OCH3 H H -CH(CH2NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-H H H H -CH(CH2N(CH3)2)-CH2-CH2-CH2-CH2-H CH3 H H -CH(CH2N(CH3)2)-CH2-CH2-CH2-CH2-H F H H -CH(CH2N(CH2)2)-CH2-CH2-CH2-CH2-H Cl H H -CH(CH2N(CH3)2)-CH2-CH2-CH2-CH2-H CF3 H H -CH(CH2N(CH3)2)-CH2-CH2-CH2-CH2-H OCH3 H H -CH(CH2N(CH3)2)-CH2-CH2-CH2-CH2-
续-R1 R2 R3 R4 -A1-A2-A3-A4-A5-H H H H -CO-CH2-O-CH2-CH2-H CH3 H H -CO-CH2-O-CH2-CH2-H F H H -CO-CH2-O-CH2-CH2-H Cl H H -CO-CH2-O-CH2-CH2-H CF3 H H -CO-CH2-O-CH2-CH2-H OCH3 H H -CO-CH2-O-CH2-CH2-H H H H -CO-CH2-NH-CH2-CH2-H CH3 H H -CO-CH2-NH-CH2-CH2-H F H H -CO-CH2-NH-CH2-CH2-H Cl H H -CO-CH2-NH-CH2-CH2-H CF3 H H -CO-CH2-NH-CH2-CH2-H OCH3 H H -CO-CH2-NH-CH2-CH2-H H H H -CO-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-H CH3 H H -CO-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-H F H H -CO-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-H Cl H H -CO-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-H CF3 H H -CO-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-H OCH3 H H -CO-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-H CH2OH H H -CO-CH2-CH2-CH2-CH2-H CH3 OH H -CO-CH2-CH2-CH2-CH2-H CH3 H OH -CO-CH2-CH2-CH2-CH2-H Cl OH H -CO-CH2-CH2-CH2-CH2-H Cl H OH -CO-CH2-CH2-CH2-CH2-H F OH H -CO-CH2-CH2-CH2-CH2-H F H OH -CO-CH2-CH2-CH2-CH2-
-续-R1 R2 R3 R4 -A1-A2-A3-A4-A5-H H H H -S-CH2-CH2-CH2-CH2-H CH3 H H -S-CH2-CH2-CH2-CH2-H F H H -S-CH2-CH2-CH2-CH2-H Cl H H -S-CH2-CH2-CH2-CH2-H CF3 H H -S-CH2-CH2-CH2-CH2-H OCH3 H H -S-CH2-CH2-CH2-CH2-H CH2OH H H -S-CH2-CH2-CH2-CH2-H CH3 OH H -S-CH2-CH2-CH2-CH2-H CH3 H OH -S-CH2-CH2-CH2-CH2-H Cl OH H -S-CH2-CH2-CH2-CH2-H Cl H OH -S-CH2-CH2-CH2-CH2-H F OH H -S-CH2-CH2-CH2-CH2-H F H OH -S-CH2-CH2-CH2-CH2-
-续-R1 R2 R3 R4 -A1-A2-A3-A4-A5-H H H H -SO2-CH2-CH2-CH2-CH2-H CH3 H H -SO2-CH2-CH2-CH2-CH2-H F H H -SO2-CH2-CH2-CH2-CH2-H Cl H H -SO2-CH2-CH2-CH2-CH2-H CF3 H H -SO2-CH2-CH2-CH2-CH2-H OCH3 H H -SO2-CH2-CH2-CH2-CH2-H CH2OH H H -SO2-CH2-CH2-CH2-CH2-H CH3 OH H -SO2-CH2-CH2-CH2-CH2-H CH3 H OH -SO2-CH2-CH2-CH2-CH2-H Cl OH H -SO2-CH2-CH2-CH2-CH2-H Cl H OH -SO2-CH2-CH2-CH2-CH2-H F OH H -SO2-CH2-CH2-CH2-CH2-H F H OH -SO2-CH2-CH2-CH2-CH2-
本发明取代胍衍生物具有上面式(1)中所示的胍基并具有互变异构体。详细讲，有胍基部分为二氨基亚甲基氨基的互变异构体[Ind-C(O)N＝C(NH2)2]及胍基部分为氨基亚氨基甲基氨基的另一互变异构体[Ind-C(O)NH-C(＝NH)NH2]，在上述式中，Ind为吲哚基。这些互变异构体仅在结构态上不同但都是同样的化合物。因此本发明包括这两种互变异构体。
通式(1)化合物包括具有不对称光学中心的化合物。具有不对称光学中心的化合物可以外消旋形式得到，或当使用光学活性起始物时其以光学活性物质得到。如必要，所得外消旋形式可用常规方法物理或化学拆分成光学对映体。优选通过用试剂进行光学拆分反应由外消旋形式形成非对映异构体。构型不同的非对映异构体可通过常规方法如分级结晶进行拆分。
如需要，通式(1)化合物可与无机酸或有机酸制成药用酸加成盐。无机酸举例有：盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸等；有机羧酸如甲酸，乙酸，富马酸，马来酸，草酸，柠檬酸，苹果酸，酒石酸，天冬氨酸，谷氨酸等；和与磺酸成的盐，如甲磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，羟基苯磺酸，二羟基苯磺酸等。
通式(1)化合物和其酸加成盐可是它们的脱水产物，水合物或溶剂化物。
本发明化合物具有对钠/质子(Na+/H+)交换转运系统的抑制作用，因而可用作由加速钠/质子(Na+/H+)交换转运系统引起的疾病的治疗或预防药物，这些疾病举例有：血压过高，心律失常，心绞痛，高碳酸血，糖尿病，由于局部缺血或缺血再灌注引起的器官疾病，大脑缺血引起的疾病，细胞异常增殖引起的疾病和因内皮细胞失调引起的疾病。
当本发明化合物用作治疗或预防药物时，其可口服或非肠道给药。本发明化合物口服给药的常用剂量形式如粉剂，粒剂，片剂，胶囊，糖浆，混悬液等，或其非肠道给药时剂量形式为用该化合物制得的注射用溶液，乳剂或悬浮液。该化合物可以柱剂形式给药于直肠.上面举例的适宜剂型可通过将活性化合物与常规使用的载体，赋形剂，粘合剂，稳定剂和稀释剂掺合来制备。当化合物以注射剂形式使用时，例如可加入可药用的缓冲液，稳定剂和张力调节剂。虽然给药的剂量和次数依赖于例如要治疗的疾病，疾病的症状，患者年龄，体重和给药途径而变化，但通常给予成人的剂量为每天分1至几次给予0.1-2,000mg本发明化合物，优选1-200mg本发明化合物。
下面的参考实施例，实施例和试验实施例用来更详细描述本发明，但不意味着限制本发明的范围。
在下面参考实施例和工作实施例中所示的化合物命名不都是基于IUPAC。
参考实施例1
2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-5-甲酸乙酯的合成
(a)1-乙氧羰基甲基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
往7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.00g，8.45mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入60％氢化钠(0.34g，8.54mmol)，反应混合物在室温搅拌直到反应液变透明。然后加入溴乙酸乙酯(1.43g，8.54mmol)，所得混合物于50-60℃搅拌4小时。冷却反应混合物至室温，然后倾入冰水，随后用乙酸乙酯萃取(三次)。用水洗有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝5/95)得到1-乙氧羰基甲基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.11g)。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.29(3H，t，J＝7.26Hz)，1.38-1.43(3H，m)，
4.23(2H，dd，J＝6.93，14.19Hz)，4.38(2H，dd，
J＝7.26，14.19Hz)，5.48(2H，br-s)，7.20-
7.26(1H，m)，7.53(1H，s)，7.9 3-7.98(2H，m).
(b)2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-5-甲酸乙酯的合成
于常温及大气压下，在10％钯-碳(0.20g)存在下于四氢呋喃(70ml)中对1-乙氧羰基甲基-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯进行催化还原。反应完全后，滤掉催化剂，减压浓缩滤液。将甲苯(100ml)和甲醇钠(0.35g，6.48mmol)加到残余物中，所得混合物加热回流2小时。然后减压蒸除溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正-己烷二2/8)得到2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-5-甲酸乙酯(1.38g)。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.39-1.45(3H，m)，4.39(2H，dd，J＝7.26，
14.19Hz)，5.24(2H，s)，6.71(1H，d，J＝7.26Hz)，
6.98(1H，dd，J＝7.26，8.25Hz)，7.23(1H，s)，
7.24(1H，dd，J＝0.66，8.24Hz).
参考实施例2
5，6-二氢-9-甲基-6-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸乙酯的合成
(a)1-(2-叔丁氧羰基乙基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
将4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(70.0g，344mmol)，丙烯酸叔丁酯(53.0g，413mmol)，氢氧化苄基三甲基铵(5.76g，34.4mmol)和1，4-二噁烷(1,000ml)的混合物于60-62℃搅拌8.5小时。减压蒸除溶剂，加水(1,000ml)和乙酸(30ml)到残余物，随后用乙酸乙酯萃取(二次)。用5％碳酸氢钠水溶液洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，所得残余物用异丙醇(230ml)重结晶得1-(2-叔丁氧羰基乙基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(99.2g)。M.P.78-79。
(b)1-(2-羧乙基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
将1-(2-叔丁氧羰基乙基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.76g，11.4mmol)，三氟乙酸(14.8g，130mmol)和二氯甲烷(50ml)的混合物于室温搅拌5小时。减压浓缩反应混合物，将水加到残余物中，随后用乙醚萃取(三次)。用5％氯化钠水溶液洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂得1-(2-羧乙基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.12g)。
M.P.133-134℃(异丙醚重结晶后)。
(c)5，6-二氢-9-甲基-6-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸乙酯的合成
将1-(2-羧乙基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.00g，3.63mmol)，亚硫酰氯(1.35g，11.4mmol)和氯仿(16ml)的混合物加热回流5小时。减压浓缩反应混合物，加氯仿(80ml)到残余物，随后在室温搅拌。然后加入氯化铝(2.02g，15.1mmol)，于室温搅拌所得混合物1.5小时，然后加热回流0.5小时，将反应混合物加到水(300ml)和35％盐酸(1.5ml)的混合物中，然后用氯仿萃取(三次)。萃取液用水洗，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝3/97)得5，6-二氢-9-甲基-6-氧代-4H-吡咯并[3，2-1-ij]喹啉-2-甲酸乙酯(0.53g)。
M.P.103-104℃(异丙醇重结晶后)
按参考实施例2方法合成下列化合物：
(1)9-氯-5，6-二氢-6-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸-乙酯。
M.P.124-125℃(异丙醇重结晶后)。
(2)5，6-二氢-6-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸乙酯
M.P.131-132℃(异丙醇重结晶后)。
(3)5，6-二氢-7-甲基-6-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸乙酯
M.P.122-123(异丙醇重结晶后)。
(4)5，6-二氢-8-甲基-6-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸乙酯
M.P.106-107℃(异丙醇重结晶后)。
(5)5，6-二氢-1-甲基-6-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸乙酯
M.P.106-107℃(异丙醇重结晶后)。
参考实施例3
2，3-二氢-7-甲基-吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-5-甲酸乙酯的合成
(a)7-羟基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
将7-苯苄-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(15.0g，485mmol)，甲酸铵(36.0g，485mmol)，10％钯-碳(2.00g)和乙醇(450ml)的混合物回流加热0.5小时。冷却反应混合物至室温，然后滤掉不溶物质，减压浓缩滤液。所得残余物用乙酸乙酯/甲苯结晶得7-羟基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(6.96g)。M.P.211-212℃。
(b)4-甲基-7-[2-(2-四氢-2H-吡喃基)氧乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
将7-羟基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.80g，12.8mmol)，四氢-2-(2-吲哚乙氧)-2H-吡喃(4.92g，19.2mmol)，碳酸钾(7.88g，57.0mmol)和丙铜(90ml)加热回流16.5小时。滤掉不溶物，然后减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝3/97)得无色油状4-甲基-7-[2-(2-四氢-2H-吡喃基)氧乙氧]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.00g)。
(c)7-(2-羟基乙氧)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
将4-甲基-7-[2-(2-四氢-2H-吡喃基)氧乙氧]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.20g，9.21mmol)溶于四氢呋喃(70ml)，随后于室温往其中加2N盐酸(300ml)。室温搅拌反应混合物3小时，然后加水(200ml)，再往其中加28％氨水以中和反应混合物(pH＝7-8)。然后反应混合物用乙酸乙酯萃取二次，萃取液用5％氯化钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，所得残余物用乙酸乙酯结晶得7-(2-羟基乙氧)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.93g)。
M.P.166-167℃
(d)7-(2-甲磺酰氧乙氧)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
将7-(2-羟基乙氧)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.10g，4.18mmol)，三乙胺(0.93g，9.19mmol)和二氯甲烷(30ml)的混合物冷却至-10℃，然后于-10℃伴随搅拌往其中滴加甲磺酰氯(0.57g，5.01mmol)。滴加完全后，反应混合物于-10℃搅拌2小时，然后倾入冰水，然后用氯仿萃取(三次)。萃取液按顺序用饱和氯化铵水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和5％氯化钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂得7-(2-甲磺酰氧乙氧基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。该化合物不必纯化用于随后反应。
(e)2，3-二氢-7-甲基-吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-5-甲酸乙酯的合成
将7-(2-甲磺酰氧乙氧基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.30g，3.81mmol)，60％氢化钠(0.15g，3.81mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(65ml)的混合物于室温搅拌8小时。将反应混合物倾入冰水并用乙酸乙酯萃取三次，萃取液用5％氯化钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝2/98)得2，3-二氢-7-甲基-吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-5-甲酸乙酯(0.87g)。
M.P.101-102℃(异丙醇重结晶后)
参考实施例4
2，3-二氢-1-甲基-7-三氟甲基-1H-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-5-甲酸乙酯
(a)4-[N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基三氟甲苯
于0℃将2-(甲氨基)乙醇(17.3g，231mmol)滴加到4-氯-3-硝基三氟甲苯(26.0g，115mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中。反应温度升到室温后，反应混合物于室温搅拌1小时，倾入饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取二次。有机层用5％氯化钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：氯仿/甲醇＝97/3)得油状4-[N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基三氟甲基。
1Hnmr(CDCl3)δ：
2.04(1H，t，J＝5.93Hz)，2.91(3H，s)，3.53(2H，
t，J＝5.28Hz)，3.84(2H，dd，J＝5.61，10.89Hz)，
7.26(1H，d，J＝8.91Hz)，7.60(1H，dd，J＝2.31，
8.91Hz)，8.02(1H，d，J＝1.32Hz).
(b)4-[N-甲基-N-[ 2-(2-四氢-2H-吡喃基)氧乙基]氨基]-3-硝基三氟甲苯的合成
将4-[N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基]-3-硝基三氟甲苯(29.0g，110mmol)，对甲苯磺酸-水合物(2.09g，11.0mmol)，3，4-二氢-2 H-吡喃(18.5g，220mmol)和四氢呋喃(600ml)的混合物于室温搅拌4.5小时。将碳酸氢钠(10g)加到反应混合物，反应混合物于室温搅拌30分钟，滤掉不溶物后，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝5/95)得油状4-[N-甲基-N-[2-(2-四氢-2H-吡喃基)氧乙基]氨基]-3-硝基三氟甲苯。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.47-1.72(6H，m)，2.95(3H，s)，3.45-3.79(5H，
m)，3.92-4.00(1H，m)，4.56-4.58(1H，m)，
7.24(1H，d，J＝8.90Hz)，7.54-7.58(1H，m)，
7.99(1H，d，J＝1.64Hz).
(c)2-甲基-4-[N-甲基-N-[2-(2-四氢-2H-吡喃基)氧乙基]氨基]-3-硝基三氟甲苯的合成
于15-20℃伴随搅拌将叔丁醇钾(3.22g，28.7mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液滴加到4-[N-甲基-N-[2-(2-四氢-2H-吡喃基)氧乙基]氨基]-3-硝基三氟甲苯(5.00g，14.4mmol)，碘化三甲基锍(5.86g，28.7mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(80ml)的混合物中。于15-16℃再搅拌1小时后，冷却反应混合物至0℃。将反应混合物倾入冰水，用乙酸乙酯萃取三次。萃取液用5％氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝3/97)得油状2-甲基-4-[N-甲基-N-[2-(2-四氢-2H-吡喃基)氧乙基]氨基]-3-硝基三氟甲苯。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.48-1.76(6H，m)，2.32(3H，d，J＝1.32Hz)，
2.91(3H，s)，3.35(2H，t，J＝5.61Hz)，3.46-
3.57(2H，m)，3.74-3.90(2H，m)，4.56-4.57(1H，
m)，7.07(1H，d，J＝8.90Hz)，7.57(1H，d，
J＝8.91Hz).
(d)[3-[N-甲基-N-[2-(2-四氢-2H-吡喃基)氧乙基]氨基]-2-硝基-6-三氟甲基苯基]丙酮酸乙酯的合成
于室温将草酸二乙酯(1.95g，13.2mmol)和2-甲基-4-[N-甲基-N-[2-(2-四氢-2H-吡喃基)氧乙基]氨基]-3-硝基三氟甲基(2.40g，6.62mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液滴加到乙醇钾(1.11g，13.2mmol)和四氢呋喃(60ml)的混合物中。反应混合物室温搅拌6小时，然后冷却到3℃，往其中滴加乙酸(1.59g，26.5mmol)。所得反应混合物倾入冰水，用乙酸乙酯萃取二次。萃取液用5％氯化钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/9)得油状[3-[N-甲基-N-[2-(2-四氢呋喃-2H-吡喃基)氧乙基]氨基]-2-硝基-6-三氟甲基苯基]丙酮酸乙酯。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.41(3H，t，J＝7.26Hz)，1.50-1.76(6H，m)，
2.91(3H，s)，3.42-3.60(4H，m)，3.73-3.82(1H，
m)，3.86-3.94(1H，m)，4.27(2H，s)，4.34-
4.42(2H，m)，4.56-4.58(1H，m)，7.20(1H，d，
J＝9.24Hz)，7.62(1H，d，J＝9.24Hz).
(e)7-[N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基]-4-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
于70℃搅拌铁粉(2.42g，43.3mmol)和乙酸(40mml)的混合物。然后经前述混合物中滴加[3-[N-甲基-N-[2-(2-四氢-2H-吡喃基)氧乙基]氨基]-2-硝基-6-三氟甲基苯基]丙酮酸乙酯(2.00g，4.33mmol)的甲苯(20ml)溶液，随后于78-83℃搅拌2小时。将反应混合物冷却到0℃，然后加入2N盐酸(20ml)和四氢呋喃(20ml)。反应混合物于室温搅拌2.5小时。然后将反应混合物倾入氨水中，加入乙酸乙酯(300ml)然后搅拌。分层后，水层用乙酸乙酯(200ml)萃取，合并的有机层依次用5％氯化钠水溶液和5％碳酸氢钠水溶液洗。洗后的有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/9)得7-[N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基]-4-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.37-1.42(3H，m)，2.88(3H，s)，3.23(1H，brs)，
3.36(2H，t，J＝4.62Hz)，4.00(2H，brs)，4.32-
4.40(2H，m)，6.73(1H，d，J＝7.92Hz)，7.28-
7.35(2H，m)，11.73(1H，brs).
(f)7-[N-甲基-N-(2-甲磺酰氧乙基)氨基]-4-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成，
将7-[N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基]-4-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.37g，1.12mmol)，三乙胺(0.25g，2.46mmol)和四氢呋喃(20ml)的混合物冷却到-19 ℃，然后伴随搅拌往其中滴加甲磺酰氯(0.14g，1.23mmol)。反应混合物于-18至-13℃搅拌1小时，倾入冷水，然后用乙酸乙酯萃取三次。萃取液用5％碳酸氢钠水溶液和5％氯化钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂得油状7-[N-甲基-N-(2-甲磺酰乙基)氨基]-4-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.40-1.43(3H，m)，2.97(3H，s)，3.24(3H，s)，
3.49-3.52(2H，m)，4.39-4.46(2H，m)，4.51-
4.55(2H，m)，6.89(1H，d，J＝7.92Hz)，7.33-
7.40(2H，m)，9.70(1H，brs).
(g)2，3-二氢-1-甲基-7-三氟甲基-1H-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-5-甲酸乙酯的制备
将7-[N-甲基-N-(2-甲磺酰氧乙基)氨基]-4-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.15g，7.71mmol)，60％氢化钠(0.31g，7.71mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(200ml)的混合物于室温搅拌1小时。将反应混合物倾入冷水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用5％氯化钠溶液洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，残余物用异丙醇重结晶得2，3-二氢-1-甲基-7-三氟甲基-1H-吡咯并[1，2，3-de]喹喔啉-5-甲酸乙酯。M.P.91-92
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.39-1.44(3H，m)，3.02(3H，s)，3.50(2H，t，
J＝5.28Hz)，4.34-4.42(2H，m)，4.70(2H，t，
J＝5.28Hz)，6.35(1H，d，J＝7.92Hz)，7.29-
7.32(2H，m).
参考实施例5
5，6-二氢-9-甲基-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸乙酯的合成
于室温将三乙基甲硅烷(3.07g，26.4mmol)滴加到5，6-二氢-9-甲基-6-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸乙酯(1.70g，6.61mmol)和三氟乙酸(20ml)的混合物中。然后反应混合物于室温搅拌3小时，然后减压蒸除溶剂。往残余物加冰水，然后用乙酸乙酯萃取(二次)。萃取液依次用5％碳酸氢钠水溶液和5％氯化钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝3/97)得0.87g 5，6-二氢-9-甲基-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸乙酸。M.P.51-52℃(正己烷重结晶后)。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.39-1.44(3H，m)，2.16-2.26(2H，m)，2.52(3H，
s)，2.92-2.96(2H，m)，4.34-4.41(2H，m)，4.52-
4.56(2H，m)，6.82(1H，d，J＝7.26Hz)，6.92(1H，
d，J＝6.92Hz)，7.23(1H，s).
按参考实施例5的方法合成了下列化合物：
(1)5，6-二氢-10-甲基-4H-氮杂_并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.39-1.44(3H，m)，2.03-2.26(4H，m)，2.49(3H，
s)，3.08-3.13(2H，m)，4.36(2H，dd，J＝7.26，
14.19Hz)，4.74-4.78(2H，m)，6.77(1H，dd，
J＝0.99，6.92Hz)，6.91(1H，d，J＝7.2 6Hz)，
7.26(1H，s).
(2)5，6-二氢-9-氯-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸乙酯
m.p.87-88℃(正己烷重结晶后)。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.39-1.44(3H，m)，2.17-2.24(2H，m)，2.29-
2.97(2H，m)，4.38(2H，dd，J＝7.26，14.19Hz)，
4.52-4.56(2H，m)，6.90-6.93(1H，m)，7.03(1H，
d，J＝7.26Hz)，7.27(1H，s).
(3)5，6-二氢-10-氯-4H-氮杂_并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
m.p.44-45℃(异丙醇重结晶后)。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.41(3H，t，J＝7.26Hz)，2.03-2.23(4H，m)，
3.08-3.12(2H，m)，4.36(2H，dd，J＝6.93，
14.19Hz)，4.76-4.80(2H，m)，6.90(1H，d，
J＝7.59Hz)，6.98(1H，d，J＝7.59Hz)，
7.31(1H，s).
(4)5，6-二氢-4H-氮杂_并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.40(3H，t，J＝7.26Hz)，2.08-2.23(4H，m )，
3.12-3.16(2H，m)，4.35(2H，dd，J＝7.26，
14.18Hz)，4.74-4.78(2H，m)，6.95-7.02(2H，m)，
7.24(1H，s)，7.42-7.47(1H，m).
参考实施例6
5，6-二氢-10-甲基-7-氧代-4H-氮杂_并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯的合成
(a)1-(3-乙氧羰基丙基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
于室温搅拌4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(8.50g，41.8mmol)，60％氢化钠(1.67g，41.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(150ml)的混合物直到反应混合物变透明。然后往上述混合物滴加4-溴丁酸乙酯(8.16g，41.8mmol)，反应混合物于27-29℃再搅拌8小时。将反应混合物倾入冰水，用乙酸已酯萃取，萃取液用5％氯化钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝3/97)得1-(3-乙氧羰基丙基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.21-1.27(3H，m)，1.40-1.45(3H，m)，2.04-
2.19(2H，m)，2.30-2.35(2H，m)，2.56(3H，m)，
4.12(2H，dd，J＝7.26，14.19Hz)，4.33-4.41(2H，
m)，4.60-4.65(2H，m)，6.91-6.94(1H，m)，7.18-
7.27(2H，m)，7.34(1H，d，J＝0.66Hz).
(b)1-(3-羧丙基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
将1-(3-乙氧羰基丙基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(15.4g，48.5mmol)，乙酸(250ml)和30％硫酸(125ml)的混合物于70-75℃搅拌1.5小时。将反应混合物冷却到室温，然后倾入冰水，再用乙酸乙酯萃取(二次)。然后有机层用氨水(由130ml28％氨水和100ml水制备)萃取，所得水层用35％盐酸调节到pH3-4。过滤收集固体沉淀，用水洗，然后减压干燥得9.2g1-(3-羧丙基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
M.P.132-133℃(乙腈重结晶后)。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.42(3H，t，J＝7.26Hz)，2.10-2.20(2H，m)，
2.40(2H，t，J＝7.26Hz)，2.55(3H，d，J＝0.66Hz)，
4.37(2H，dd，J＝7.26，14.19Hz)，4.62-4.67(2H，
m)，6.92-6.95(1H，m)，7.21-7.28(2H，m)，
7.34(1H，s).
(c)5，6-二氢-10-甲基-7-氧代-4H-氮杂_并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯的合成
于80℃搅拌五氧化二磷(100g)和85％磷酸(100g)的混合物。然后将1-(3-羧丙基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(8.50g，31.3mmol)加到上述混合物，所得混合物于80-83℃搅拌1小时。冷却反应混合物至40℃，加入冰水，然后用乙醚萃取(二次)。萃取液依次用5％碳酸氢钠水溶液和5％氯化钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝3/97)得7.21g5，6-二氢-10-甲基-7-氧代-4H-氮杂_并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯。
M.P.96-97℃(异丙醇重结晶后)。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.41-1.46(3H，m)，2.29-2.38(2H，m)，2.61(3H，
s)，3.07-3.11(2H，m)，4.35-4.43(2H，m)，4.81-
4.85(2H，m)，7.03(1H，dd，J＝0.66，7.59Hz)，
7.44(1H，s)，8.05(1H，d，J＝7.59Hz).按照参考实施例6所述方法合成了下列化合物。
(1)5，6-二氢-7-氧代-4H-氮杂单并[3，2，1-hi]-吲哚-2-甲酸乙酯
m.p.86--88℃(在异丙醇中重结晶)
(2)10-氯-5，6-二氢-7-吲哚-4H-氮杂卓并[3，2，1-hi]-吲哚-2-甲酸乙酯
m.p.119-120℃(在异丙醇中重结晶)
参考实施例7
5，6-二氢-6-羟基-9-甲基-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸乙酯的合成
将5，6-二氢-9-甲基--6-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸乙酯(3.00g，11.7mmol)加到四氢呋喃(20ml)和甲醇(80ml)的混合物中，冷却反应混合物至0℃。然后加入硼氢化钠(0.44g，11.7mmol)，所得混合物在0℃搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，向残余物中加入乙酸乙酯和5％氢氧化钠水溶液。分离后，水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，用5％氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥.减压蒸去溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/9)，得到2.40g5，6-二氢-6-羟基-9-甲基-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸乙酯。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.40-1.45(3H，m)，1.74(1H，d，J＝4.28Hz)，
2.17-2.39(2H，m)，2.55(3H，s)，4.39(2H，dd，
J＝7.26，14.19Hz)，4.42-4.52(1H，m)，4.77-
4.86(1H，m)，5.05-5.08(1H，m)，6.90-6.93(1H，
m)，7.18(1H，d，J＝6.93Hz)，7.28(1H，s).
参考实施例8
5-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成(a)3-(3-氟-2-甲基苯基)-2-叠氮基丙酸乙酯的合成将乙醇钠(11.1g，163mmol)的乙醇(100ml)溶液冷却至-45℃，然后向其中慢慢滴加3-氟-2-甲基苯甲醛(9.00g，65.2mmol)和叠氮基丙酸乙酯(21.0g，163mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液。混合物和反应温度在5小时内从-35℃升至-10℃，将反应混合物倾入冷氯化铵水溶液中。反应混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用氯化铵饱和水溶液和5％氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(用乙酸乙酯/正己烷＝3/97洗脱)，得到10.0g叠氮基丙酸乙酯。
(b)5-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
将3-(3-氟-2-甲基苯基)-2-叠氮基丙酸乙酯(10.0g，40.1mmol)的邻二甲苯(100ml)溶液于110℃搅拌下慢慢滴加到邻二甲苯(500ml)中。将该混合物在120-122℃搅拌5小时，减压蒸去溶剂。所得残余物在异丙醇(60ml)中重结晶，得到3.58g5-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
熔点：148-149℃
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.43(3H，t，J＝7.26Hz)，2.46(3H，d，J＝1.98Hz)，
4.38-4.46(2H，m)，7.01-7.08(1H，m)，
7.16-7.26(2H，m)，8.99(1H，br-s).
按照参考实施例8中所述方法合成了下列化合物：
(1)4，5-二氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
熔点：174-175℃(在乙醚/正己烷中重结晶)
(2)5-氯-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
熔点：169-170℃(在异丙醇中重结晶)
(3)4，6-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
熔点：116-118℃(在二异丙基醚中重结晶)
(4)4，5-二氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
熔点：75-77℃(在异丙醇中重结晶)
(5)4-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
熔点：176-177℃(在异丙醇中重结晶)
(6)6-苄氧基-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
熔点：152-154℃(在异丙醇中重结晶)
实施例1
N-(氨基亚氨基甲基〕-5，6-二氢-9-甲基-6-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酰胺甲磺酸盐
5，6-二氢-9-甲基-6-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸乙酯(0.65g，2.53mmol)、盐酸胍(1.21g，12.6mmol)、甲醇钠(0.68g，12.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(35ml)的混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倾入10％氯化钠水溶液中，有乙酸乙酯萃取3次，萃取液用5％氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶液，得到N-(氨基亚氨基甲基〕-5，6-二氢-9-甲基-6-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酰胺粗品。将该粗品加到含水异丙醇和甲磺酸(0.47g，4.89mmol)的混合物中，加热溶解，将形成的溶液冷却至0℃。过滤收集沉淀的结晶，然后在水中重结晶，得到N-(氨基亚氨基甲基〕-5，6-二氢-9-甲基-6-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酰胺甲磺酸盐(0.57g)。
M.p.267-268℃(分解)
实施例2
N-(氨基亚氨基甲基〕-2，3-二氢-7-甲基-吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-5-甲酰胺甲磺酸盐
按照实施例1中所述方法进行反应，用2，3-二氢-7-甲基-吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-5-甲酸乙酯(0.60g，2.45mmol)、盐酸胍(1.17g，12.2mmol)、甲醇钠(0.66g，12.2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，得到N-(氨基亚氨基甲基〕-2，3-二氢-7-甲基-吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-5-甲酰胺甲磺酸盐(0.55g)。
M.p.268-269℃(分解)
实施例3
N-(氨基亚氨基甲基〕-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酰胺甲磺酸盐的合成
按照实施例1中所述方法进行反应，用5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸乙酯(1.00g，4.36mmol)、盐酸胍(2.08g，21.8mmol)、甲醇钠(1.18g，21.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，得到N-(氨基亚氨基甲基〕-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酰胺甲磺酸盐(0.43g)。
M.p.233-234℃(分解)。
实施例4
N-(氨基亚氨基甲基〕-2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并[1，2，3-de]-喹喔啉-5-甲酰胺盐酸盐的合成
向甲醇钠(3.05g，56.5mmol)的甲醇溶液中加入盐酸胍(5.39g，56.5mmol)，形成的混合物在室温下搅拌30分钟。滤除氯化钠沉淀，向所得溶液中加入2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并[1，2，3-de]-喹喔啉-5-甲酸乙酯(1.38g，5.65mmol)，然后减压蒸去大部分甲醇。将残余物加热至130℃并搅拌5分钟，在室温下放置1小时。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取3次。萃取液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：氯仿/甲醇＝95/5)，得到N-(氨基亚氨基甲基〕-2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并[1，2，3-de]-喹喔啉-5-甲酰胺。然后，用盐酸/甲醇将该混合物盐酸化，成为N-(氨基亚氨基甲基〕-2，3-二氢-2-氧代-1H-吡咯并[1，2，3-de]-喹喔啉-5-甲酰胺盐酸盐。
M.p.328-329℃(分解)。
按照实施例1中所述方法进行反应，合成了实施例5-16的化合物。
实施例5
N-(氨基亚氨基甲基〕-2，3-二氢-1-甲基-7-三氟甲基-1H-吡咯并[1，2，3-de]-喹喔啉-5-甲酰胺甲磺酸盐
m.p.211-212℃(分解)。
实施例6
N-(氨基亚氨基甲基〕-4，5-二氢-吡咯并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐
m.p.257-258℃(分解)。
实施例7
N-(氨基亚氨基甲基〕-5，6-二氢-8-甲基-6-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-2-甲酰胺甲磺酸盐
m.p.257-258℃(分解)。
实施例8
N-(氨基亚氨基甲基〕-5，6-二氢-7-甲基-6-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-2-甲酰胺甲磺酸盐
m.p.284-285℃(分解)。
实施例9
N-(氨基亚氨基甲基〕-5，6-二氢-1-甲基-6-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-2-甲酰胺甲磺酸盐
m.p.251-252℃(分解)。
实施例10
N-(氨基亚氨基甲基〕-5，6-二氢-9-甲基-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-2-甲酰胺甲磺酸盐
m.p.247-248℃(分解)。
实施例11
N-(氨基亚氨基甲基〕-5，6-二氢-10-甲基-7-氧代-4H-氮杂卓并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐
m.p.261-262℃(分解)。
实施例12
N-(氨基亚氨基甲基〕-5，6-二氢-10-甲基-4H-氮杂卓并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐
m.p.244-245℃(分解)。
实施例13
N-(氨基亚氨基甲基〕-5，6-二氢-6-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-2-甲酰胺甲磺酸盐
m.p.273-274℃(分解)。
实施例14
N-(氨基亚氨基甲基〕-10-氯-5，6-二氢-7-氧代-4H-氮杂卓并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐
m.p.276-277℃(分解)。
实施例15
N-(氨基亚氨基甲基〕-5，6-二氢-7-氧代-4H-氮杂卓并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐
m.p.266-267℃(分解)。
实施例16
N-(氨基亚氨基甲基〕-9-氯-5，6-二氢-6-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-2-甲酰胺甲磺酸盐
m.p.278-279℃(分解)。
实施例17
N-(氨基亚氨基甲基〕-5，6-二氢-9-甲基-6-甲氧基-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-2-甲酰胺甲磺酸盐
(a)5，6-二氢-9-甲基-6-甲氧基-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-2-甲酸乙酯的合成
室温、搅拌下向5，6-二氢-9-甲基-6-羟基-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-2-甲酸乙酯(0.50g，1.93mmol)、60％氢化钠(0.08g，1.93mmol)和四氢呋喃(20ml)的混合物中滴加碘甲烷(0.55g，3.86mmol)，形成的混合物再在室温下搅拌2小时。将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次，萃取液用5％氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝5/95)，得到0.31g5，6-二氢-9-甲基-6-甲氧基-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-2-甲酸乙酯。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.42(3H，t，J＝7.26Hz)，2.09-2.21(1H，m)，
2.40-2.49(1H，m)，2.55(3H，s)，3.39(3H，s)，
4.31-4.42(3H，m)，4.50-4.52(1H，m)，4.82-
4.90(1H，m)，6.87-6.90(1H，m)，7.11(1H，d，
J＝6.93Hz)，7.27(1H，s).
(b)N-(氨基亚氨基甲基〕-5，6-二氢-9-甲基-6-甲氧基-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-2-甲酰胺甲磺酸盐的合成
按照实施例1中所述方法进行反应，使用5，6-二氢-9-甲基-6-甲氧基-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-2-甲酸乙酯(1.20g，4.39mmol)、盐酸胍(4.19g，43.9mmol)、甲醇钠(2.37g，43.9mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(60ml)，得到N-(氨基亚氨基甲基〕-5，6-二氢-9-甲基-6-甲氧基-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-2-甲酰胺甲磺酸盐。在此实施例中目标化合物在四氢呋喃和乙醚的混合溶剂中结晶。
1Hnmr(DMS0-d6)δ：
2.06-2.15(1H，m)，2.24-2.41(4H，m)，3.31(3H，
cs)，4.18-4.28(1H，m)，4.53-4.56(1H，m)，4.69-
4.75(1H，m)，6.95(1H，dd，J＝0.99，6.93Hz)，
7.20(1H，d，J＝7.26Hz)，7.50(1H，s)，8.31(4H，
brs)，11.18(1H，brs).
元素分析(C15H18N4O2·CH4SO3)
C H N
理论值(％) 50-25 5.80 14.65
实测值(％) 50-01 5.88 14.34
实施例18
N-(氨基亚氨基甲基〕-5，6-二氢-6-异丙氧基-9-甲基-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-2-甲酰胺甲磺酸盐
按照实施例1中所述方法进行反应，使用5，6-二氢-6-羟基-9-甲基-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-2-甲酸乙酯(0.70g，2.70mmol)、盐酸胍(2.58g，27.0mmol)、甲醇钠(1.46g，27.0mmo1)和N，N-二甲基甲酰胺(40ml)，得到N-(氨基亚氨基甲基〕-5，6-二氢-6-羟基-9-甲基-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-2-甲酰胺粗品。将该化合物溶解在甲磺酸(1.0g)的异丙醇(50ml)溶液中，形成的溶液在60℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物倾入冰水中，用28％氨水碱化，然后用乙酸乙酯萃取3次。萃取液用5％氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：氯仿/甲醇＝97/3)，到0.37g N-(氨基亚氨基甲基〕-5，6-二氢-6-异丙氧基-9-甲基-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-2-甲酰胺。该化合物用甲磺酸(0.29g)在四氢呋喃和乙醚的混合溶剂中处理，得到N-(氨基亚氨基甲基〕-5，6-二氢-6-异丙氧基-9-甲基-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-2-甲酰胺甲磺酸盐。
m.p.162-163℃(分解)
元素分析：C17H22N4O2·CH4SO3：
C H N
理论值(％) 52.67 6.38 13.65
实测值(％) 52.63 6.42 13.36
按照实施例1中所述方法进行反应，合成了下列实施例19-21的化合物。
实施例19
N-(氨基亚氨基甲基〕-5，6-二氢-9-氯-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-2-甲酰胺甲磺酸盐
m.p.267-268℃(在水和异丙醇的混合溶剂中重结晶)。
实施例20
N-(氨基亚氨基甲基〕-5，6-二氢-10-氯-4H-氮杂_并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐
m.p.244-245℃(在水和异丙醇的混合溶剂中重结晶)。
实施例21
N-(氨基亚氨基甲基〕-5，6-二氢-4H-氮杂_并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐
m.p.240-241℃。
实施例22
N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-氯-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐的合成
(a)1-(4-乙氧基羰基丁基)-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
按照参考实施例6(a)中所述反应，用4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(8.58g，39.6mmol)、60％氢化钠(1.58，39.6mmol)、5-溴代戊酸乙酯(9.10g，43.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(100ml)，得到13.2g1-(4-乙氧基羰基丁基)-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.20-1.25(3H，m)，1.39-1.45(3H，m)，1.62-
1.89(4H，m)，2.32(2H，t，J＝7.26Hz)，4.10(2H，
dd，J＝7.26，14.19Hz)，4.34-4.42(2H，m)，4.54-
4.59(2H，m)，7.13(1H，dd，J＝1.32，6.93Hz)，
7.20-7.30(2H，m)，7.38(1H，s).
(b)1-(4-羧基丁基)-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
按参考实施例6(b)中所述方法进行反应，但使用1-(4-乙氧基羰基丁基)-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(12.50g，35.5mmol)、30％硫酸(125ml)和乙酸(250ml)，得到9.10g1-(4-羧基丁基)-4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
M.p.93-94℃(从乙腈中重结晶后)。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.39-1.45(3H，m)，1.63-1.92(4H，m)，2.39(2H，
t，J＝7.26Hz)，4.34-4.42(2H，m)，4.58(2H，t，
J＝7.26Hz)，7.14(1H，dd，J＝1.32，6.93Hz)，
7.21-7.30(2H，m)，7.39(1H，d，J＝0.66Hz).
c)5，6，7，8-四氢-11-氯-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
按参考实施例6(c)中所述的方法进行反应，但使用1-(4-羧基丁基)4-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(9.00g，27.8mmol)、五氧化二磷(100g)和85％磷酸(100g)，得到6.50g 5，6，7，8-四氢-11-氯-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]-吲哚-2-甲酸乙酯。
M.p.95-96℃(从异丙醇中重结晶后)。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.41-1.46(3H，m)，1.76-1.84(2H，m)，2.04-
2.13(2H，m)，2.80-2.84(2H，m)，4.40(2H，dd，
J＝7.26，14.19Hz)，4.55(2H，brs)，7.18(1H，
d，J＝7.92Hz)，7.25(1H，d，J＝7.59Hz)，
7.45(1H，s).
(d)N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-氯-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐-水合物的合成
按照实施例1中所述方法进行反应，使用5，6，7，8-四氢-11-氯-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]-吲哚-2-甲酸乙酯(1.00g，3.27mmol)、甲醇钠(3.53g，65.4mmol)、盐酸胍(6.25g，65.4mmol0和N，N-二甲基甲酰胺(80ml)，得到0.76g N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-氯-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐-水合物。
元素分析：C15H15ClN4O2·CH4SO3·H2O：
C H N
理论值(％) 44.40 4.89 12.94
实测值(％) 44.45 4.84 12.87
实施例23
N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-氯-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐
(a)5，6，7，8-四氢-11-氯-8-羟基-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯的合成
按照参考实施例7中所述方法进行反应，使用5，6，7，8-四氢-11-氯-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(1.20g，3.92mmol)、甲醇钠(0.15g，3.92mmol)、乙醇(15ml)和四氢呋喃(10ml)，得到0.77g5，6，7，8-四氢-11-氯-8-羟基-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.42(3H，t，J＝7.26Hz)，1.54-1.89(3H，m)，
2.09-2.38(3H，m)，4.32-4.40(3H，m)，
5.35-5.44(1H，m)，5.90(1H，brs)，7.09(1H，d，
J＝7.91Hz)，7.34-7.38(2H，m ).
(b)5，6，7，8-四氢-11-氯-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯的合成
按照实施例5中所述方法进行反应，使用5，6，7，8-四氢-11-氯-8-羟基-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(1.23g，4.00mmol)、三乙基甲硅烷(1.02g，8.79mmol)和三氟乙酸(25ml)，得到0.84g 5，6，7，8-四氢-11-氯-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.23-1.45(5H，m)，1.86-2.05(4H，m)，3.27(2H，
brs)，4.33-4.41(2H，m)，5.01(2H，brs)，
6.88(1H，d，J＝7.59Hz)，7.01(1H，d，J＝7.59Hz)，
7.35(1H，s).
(c)N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-氯-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐的合成
按照实施例1中所述方法进行反应，使用5，6，7，8-四氢-11-氯-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(0.84g，2.88mmol)、甲醇钠(3.11g，57.6mmol)、盐酸胍(5.50g，57.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(80ml)，得到1.07g N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-氯-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐。
M.p.263-264℃(在水和异丙醇的混合溶剂中重结晶)。
实施例24
N-(氨基亚氨基甲基)-5，6-二氢-11-氯-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐
(a)5，6-二氢-11-氯-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯的合成
将5，6-二氢-11-氯-8-羟基-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(0.70g，2.27mmol)、三乙胺(0.61g，6.00mmol)和四氢呋喃(30ml)的混合物在搅拌下冷却至-20℃，滴加甲磺酰氯(0.31g，2.73mmol)。滴加完毕后，将反应温度升至室温，室温下放置反应混合物过夜。将反应混合物倾入氯化钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯/正己烷＝2/98)，得到5，6-二氢-11-氯-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯。
m.P.89-90℃(在异丙醇中重结晶)。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.3-1.6(4H，m)，2.0-2.4(3H，m)，4.38(2H，dd，
J＝7.26，14.19Hz)，4.6-5.0(2H，m)，5.68-
5.78(1H，m)，6.77(1H，d，J＝11.21Hz)，
6.93(1H，d，J＝7.91Hz)，7.07(1H，d，
J＝7.91Hz)，7.35(1H，s).
(b)N-(氨基亚氨基甲基)-5，6-二氢-11-氯-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐的合成
按照实施例1中所述方法进行反应，使用5，6-二氢-11-氯-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(0.60g，2.07mmol)、甲醇钠(2.24g，41.4mmol)、盐酸胍(3.96g，41.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(70ml)，得到0.72g N-(氨基亚氨基甲基)-5，6-二氢-11-氯-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐。
M.p.231-232℃(在水和异丙醇中重结晶)。
按照实施例22中所述方法进行反应，合成了下列实施例25-32的化合物。
实施例25
N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-10-氟-11-甲基-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐
m.p.277-278℃(分解)(在水和异丙醇的混合溶剂中重结晶后)。
实施例26
N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-甲基-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐
m.p.283-284℃(分解)(在水和异丙醇的混合溶剂中重结晶后)。
实施例27
N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-10，11-二氟-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐
m.p.278℃(分解)(在水和异丙醇的混合溶剂中重结晶后)。
实施例28
N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-氟-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐
m.p.244-246℃(分解)(在水中重结晶后)。
实施例29
N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-10-氯-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐
m.p.301℃(分解)(在水和异丙醇的混合溶剂中重结晶后)。
实施例30
N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-9，10-二甲基-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐
m.p.234-236℃(分解)(在水和异丙醇的混合溶剂中重结晶后)。
实施例31
N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-10，11-二氯-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐
m.p.297℃(分解)(在水和异丙醇的混合溶剂中重结晶后)。
实施例32
N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-氯-10-甲氧基-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐
m.p.275-276℃(分解)(在水和异丙醇的混合溶剂中重结晶后)。
实施例33
N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-氯-8-羟基-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐的合成
按实施例1所述方法进行反应，但使用实施例23(a)获得的5，6，7，8-四氢-11-氯-8-羟基-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺，得到N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-氯-8-羟基-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐。
m.p.238-239℃(分解)(在水和异丙醇的混合溶剂中重结晶后)。
实施例34
N-(氨基亚氨基甲基)-4，5，7，8-四氢-11-甲基-8-氧代-吡咯并[3，2，1-k1]苯并[e][1，4]氧杂丫辛因-2-甲酰胺甲磺酸盐的合成
a)(2-苄氧基乙氧基)乙酸乙酯的合成
将乙二醇单苄基醚(36ml，252mmol)，60％氢化钠(11.0g，275mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(300ml)的混合物室温下搅拌1.5小时。向形成的悬浮液中滴加溴代乙酸乙酯(34ml，302mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液，然后再室温搅拌3小时。将反应混合物倾入10％氯化钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取，萃取液用5％氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯∶正己烷＝9∶95)，得到18.5g无色油状(2-苄氧基乙氧基)乙酸乙酯。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.20(3H，t，J＝6.9Hz)，1.96(2H，s)，3.62(2H，
t，J＝4.0Hz)，3.69(2H，t，J＝4.0Hz)，4.13(2H，
q，J＝6.9Hz)，4.50(2H，s)，7.19-7.28(5H，m).
b)(2-羟基乙氧基)乙酸乙酯的合成
将(2-苄氧基乙氧基)乙酸乙酯(0.50g，1.88mmol)，10％钯-碳(0.05g)和甲醇(10ml)的混合物在氢气氛下室温搅拌5小时。滤除催化剂，减压浓缩滤液，得0.29g无色油状(2-羟基乙氧基)乙酸乙酯。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，2.79(1H，br-s)，3.67-
3.90(4H，m)，4.12-4.28(4H，m).
c)[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙氧基]乙酸乙酯的合成
冰冷却下搅拌(2-羟基乙氧基)乙酸乙酯(0.50g，3.37mmol)、三乙胺(1.4ml)和二氯甲烷(8ml)的混合物。然后慢慢加入对甲苯磺酰氯(0.96g，5.06mmol)，形成的混合物在冰冷却下再搅拌3小时。将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取，萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液∶乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)，得到0.56g无色油状[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙氧基]乙酸乙酯。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，2.45(3H，s)，3.78(2H，
t，J＝4.6Hz)，4.06(2H，s)，4.16-4.24(5H，m)，
7.35(2H，t，J＝8.6Hz)，7.81(2H，d，J＝8.6Hz).
d)1-[(2-乙氧基羰基甲氧基)-乙基]-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
室温下将[2-(甲苯-4-磺酰氧基)-乙氧基]乙酸乙酯(3.90g，12.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液滴加到4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.50g，12.3mmol)、60％氢化钠(0.50g，12.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(45ml)的混合物中，室温下搅拌混合物7小时。将反应混合物倾入10％氯化钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用5％氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯∶正己烷＝2∶98)，得到1.86g无色油状1-[(2-乙氧基羰基甲氧基)-乙基]-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42(3H，t，J＝7.3Hz)，
2.55(3H，s)，3.91(2H，t，J＝5.9Hz)，3.98(2H，
s)，4.16(2H，q，J＝7.3Hz)，4.37(2H，q，
J＝7.3Hz)，4.78(2H，t，J＝5.9Hz)，6.94(1H，d，
J＝6.9Hz)，7.24(1H，dd，J＝6.9，6.9Hz)，
7.35(1H，s)，7.36(1H，d，J＝6.9Hz).
e)4-甲基-1-[(2-羧基甲氧基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
将1-[(2-乙氧基羰基甲氧基)-乙基]-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.49g，4.47mmol)溶于乙酸(15ml)中，然后向其中加入30％硫酸(7.5ml)，70℃下搅拌4小时。将反应混合物倾入冰水中，用乙醚萃取，萃取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，得到1.37g4-甲基-1-[(2-羧基甲氧基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.42(3H，t，J＝7.3Hz)，2.56(3H，s)，3.95(1H，
t，J＝5.6Hz)，4.00(2H，s)，4.38(2H，q，
J＝7.3Hz)，4.82(2H，t，J＝5.6Hz)，6.94-6.97(1H，
m)，7.25(1H，d，J＝8.6Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.6，
8.6Hz)，7.38(1H，s).
f)4，5，7，8-四氢-11-甲基-8-氧代-吡咯并[3，2，1-k1]苯并[e][1，4]氧杂吖辛因-2-甲酸乙酯的合成
将4-甲基-1-[(2-羧基甲氧基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.10g，0.33mmol)加到1mlPPE(聚磷酸酯；从五氧化二磷和乙醚制得)中，形成的混合物在60℃搅拌30分钟。向反应混合物中倾入冰水，然后用乙醚萃取。萃取液用氯化钠饱和水溶液萃取，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)，得到0.007g 4，5，7，8-四氢-11-甲基-8-氧代-吡咯并[3，2，1-k1]苯并[e][1，4]氧杂吖辛因-2-甲酸乙酯。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.3(3H，t，J＝6.9Hz)，2.60(3H，s)，4.14(2H，
br-s)，4.35-4.43(4H，m)，4.72(2H，br-s)，
7.02(1H，dd，J＝0.7，7.3Hz)，7.43(1H，s)，
7.49(1H，d，J＝7.3Hz).
g)N-(氨基亚氨基甲基)-4，5，7，8-四氢-11-甲基-8-氧代-吡咯并[3，2，1-k1]苯并[e][1，4]氧杂吖辛因-2-甲酰胺甲磺酸盐的合成
按实施例1所述方法进行反应，但使用4，5，7，8-四氢-11-甲基-8-氧代-吡咯并[3，2，1-k1]苯并[e][1，4]氧杂吖辛因-2-甲酸乙酯(0.036g，0.125mmol)、甲醇钠(0.068g，1.25mmol)、盐酸胍(0.119g，1.25mmol)和N，N-二-甲基甲酰胺(5ml)，得到0.016g N-(氨基亚氨基甲基)-4，5，7，8-四氢-11-甲基-8-氧代-吡咯并[3，2，1-k1]苯并[e][1，4]氧杂吖辛因-2-甲酰胺甲磺酸盐。
M.p.308-310℃(分解)(在水和异丙醇的混合溶剂中重结晶后)。
实施例35
N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-氯-8-甲氧基-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]-吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐的合成
(a)5，6，7，8-四氢-11-氯-8-甲氧基-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
将实施例23(a)中获得的5，6，7，8-四氢-11-氯-8-羟基-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]-吲哚-2-甲酸乙酯(1.90g，6.17mmol)加到冷却至0℃的甲醇(19ml)和浓硫酸(1.89g)的混合物中。加热反应混合物至40℃，搅拌1小时。将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取两次，萃取液用5％氯化钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷＝1/99)，得到1.96g无色油状5，6，7，8-四氢-11-氯-8-甲氧基-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]-吲哚-2-甲酸乙酯。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.1-1.7(2H，m)，1.42(3H，t，J＝7.26Hz)，1.7-
2.4(4H，m)，3.38(3H，br-s)，4.37(2H，dd，
J＝7.26，14.19Hz)，4.65(0.3H，br-s)，5.35-
5.50(1H，m)，7.10(1H，d，J＝7.59Hz)，7.20(1H，
br-s)，7.39(1H，s).
(b)N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-氯-8-甲氧基-4H-丫辛因并[3，2，1-hi]-吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐的合成
按实施例1中所述方法进行反应，但使用5，6，7，8-四氢-11-氯-8-甲氧基-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]-吲哚-2-甲酸乙酯(1.96g，6.10mmol)、甲醇钠(3.30g，61.0mmol)、盐酸胍(5.83g，61.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(39ml)，得到1.99g N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-氯-8-甲氧基-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]-吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐。
M.p.133-134℃(在水和异丙醇的混合溶剂中重结晶后)。
按实施例35中所述方法进行反应合成了以下实施例36的化合物。
实施例36
N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-氯-8-乙氧基-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]-吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐
M.p.190-191℃(该化合物是从四氢呋喃中结晶的)。
实施例37
N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-氯-10-羟基-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]-吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐
a)1-(4-乙氧基羰基丁基)-4-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
按参考实施例6(a)中所述方法进行反应，但使用4-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(10.13g，39.9mmol)、60％氢化钠(1.60g，39.9mmol)、5-溴代戊酸乙酯(12.52g，59.9mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(200ml)，得到13.98g 1-(4-乙氧基羰基丁基)-4-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
M.p.61-62℃(异丙醇中重结晶后)。
b)1-(4-羧基丁基)-4-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
按参考实施例6(b)中所述方法进行反应，但使用1-(4-乙氧基羰基丁基)-4-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(13.50g，35.4mmol)、30％硫酸(150ml)和乙酸(300ml)，得到12.7g 1-(4-羧基丁基)-4-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
M.p.124-125℃(从乙腈中重结晶后)。
c)5，6，7，8-四氢-11-氯-10-甲氧基-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
按参考实施例6(c)中所述的方法进行反应，但使用1-(4-羧基丁基)4-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(12.7g，35.7mmol)、五氧化二磷(200g)和85％磷酸(160g)，得到9.68g 5，6，7，8-四氢-11-氯-10-甲氧基-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]-吲哚-2-甲酸乙酯。
M.p.101-102℃(从异丙醇中重结晶后)。
d)5，6，7，8-四氢-11-氯-10-羟基-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
将5，6，7，8-四氢-11-氯-10-甲氧基-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]-吲哚-2-甲酸乙酯(4.00g，11.8mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液冷却至-78℃，滴加三溴化硼(3.26g，13.0mmol)。将反应温度升至-20℃，于-20℃下搅拌反应化合物8小时。将反应化合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，萃取液用氯化铵饱和溶液溴代，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶液，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷＝1/9)，得到0.99g 5，6，7，8-四氢-11-氯-10-羟基-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]-吲哚-2-甲酸乙酯。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.40-1.45(3H，m)，1.76-1.85(2H，m)，2.05-
2.08(2H，m)，2.79-2.84(2H，m)，4.39(2H，dd，
J＝7.26，14.19Hz)，4.51(2H，br-s)，5.58(1H，
br-s)，7.07(1H，s)，7.30(1H，s).
e)5，6，7，8-四氢-11-氯-10-甲氧基甲基氧基-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
将5，6，7，8-四氢-11-氯-10-羟基-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]-吲哚-2-甲酸乙酯(0.95g，2.93mmol)、氯代甲基甲基醚(0.35g，4.4ommol)、碳酸钾(1.22g，8.80mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(25ml)的混合物在室温下搅拌1小时。滤除不溶物，将滤液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取两次。萃取液用5％氯化钠水溶液溴代，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷＝2/98)，得到0.51g 5，6，7，8-四氢-11-氯-10-甲氧基甲基氧基-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]-吲哚-2-甲酸乙酯。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.40-1.45(3H，m)，1.7-1.8(2H，m)，1.9-2.1(2H，
m)，2.80-2.85(2H，m)，3.57(3H，s)，4.35-4.43
(2H，m)，5.23(2H，s)，7.24(1H，s)，
7.39(1H，s).
f)N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-氯-10-羟基-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]-吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐的合成
按实施例1中所述方法进行反应，但使用5，6，7，8-四氢-11-氯-10-甲氧基甲基氧基-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]-吲哚-2-甲酸乙酯(0.50g，1.36mmol)、盐酸胍(2.60g，27.2mmol)、甲醇钠(1.47g，27.2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，得到N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-氯-10-羟基-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]-吲哚-2-甲酰胺粗品。然后，将此粗品加到异丙醇(70ml)、水(20ml)和甲磺酸(0.50g)的化合物中，形成的化合物于65-70℃搅拌6小时。用28％的氨水中和反应化合物，用乙酸乙酯萃取三次，萃取液用氯化钠饱和水溶液溴代，用硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残余物溶于四氢呋喃(70ml)中，然后加入甲磺酸(0.26g)。过滤收集沉淀的固体。将所收集的固体在异丙醇(1ml)和水(20ml)的化合物中重结晶，得到0.25g N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-氯-10-羟基-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]-吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐。
M.p.263-264℃(分解)。
实施例38
N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-6，11-二甲基-8-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-k1]-苯并[e][1，4]二氮芳辛-2-甲酰胺二甲磺酸盐的合成
a)2-叔丁氧羰基氨基乙醇的合成
将二碳酸二叔丁基酯(20.0g，91.6mmol)加到2-氨基乙醇(6.72g，110mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中，形成的混合物在室温搅拌1小时，然后在室温放置12小时。反应混合物用乙醚(200ml)稀释，用碳酸氢钠饱和溶液再用氯化钠饱和水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得到11.0g 2-叔丁氧羰基氨基乙醇。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.45(9H，s)，2.99(1H，br-s)，3.28(2H，dt，
J＝5.3Hz，5.3Hz)，3.68(2H，dt，J＝4.6Hz，
5.0Hz)，5.10(1H，br-s).
b) 2-叔丁氧羰基氨基乙基4-甲苯磺酸酯的合成
0℃下搅拌2-叔丁氧羰基氨基乙醇(32.7g，203mmol)、三乙胺(34ml)、对甲苯磺酰氯(38.7g，203mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.01g)和二氯甲烷(500ml)的混合物4小时。用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液相继洗涤反应混合物。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸去溶剂。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷＝1/5)，得到48.2g 2-叔丁氧羰基氨基乙基4-甲苯磺酸酯。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.41(9H，s)，2.44(3H，s)，3.38(2H，dt，
J＝5.6Hz，5.6Hz)，4.07 (2H，t，J＝5.3Hz)，
4.87(1H，br-s)，7.35(2H，dd，J＝0.7Hz，8.6Hz)，
7.78(2H，ddd，J＝2.0Hz，2.0Hz，8.3Hz).
c)1-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(42.9g，211mmol)、60％氢化钠(9.29g，232mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(300ml)的混合物在室温下搅拌1小时。滴加2-叔丁氧羰基氨基乙基4-甲苯磺酸酯(86.6g，275mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200ml)的溶液，室温下搅拌混合物9小时。将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取两次，萃取液用5％氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液∶乙酸乙酯/正己烷＝3/97)，得到24.4g 1-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯.
M.p.93-94℃(在异丙醇中重结晶后)。
d)1-[2-(4-甲基苯磺酰基)-氨基乙基]-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
1-(2-叔丁氧羰基氨基乙基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(27.2g，78.5mmol)、三氟乙酸(75ml)和二氯甲烷(250ml)的混合物在0℃搅拌3小时，慢慢倾入冷氨水中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用5％氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，然后将残余物溶解在吡啶(150ml)中，将此溶液冷却至5℃。向该冷却溶液中慢慢加入对甲苯磺酰氯(22.4g，118mmol)，形成的混合物在5℃下搅拌3小时，然后室温下放置过夜。将反应混合物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取两次，萃取液相继用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和5％氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯/正己烷＝1/9)，得到27.6g 1-[2-(4-甲基苯磺酰基)-氨基乙基]-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯.
M.p.92-93℃(在异丙醇中重结晶后)。
e)1-[2-[N-乙氧基羰基甲基-N-(4-甲基苯磺酰基)]-氨基乙基]-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
1-[2-(4-甲基苯磺酰基)-氨基乙基]-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(27.6g，69.0mmol)、60％氢化钠(2.76g，69.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(500ml)的混合物在室温下搅拌2小时，然后加入溴代乙酸乙酯(13.8g，82.8mmol)，形成的混合物在室温下再搅拌2小时。将反应混合物倾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取两次，萃取液用5％氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯/正己烷＝5/95)，得到27。5g1-[2-[N-乙氧基羰基甲基-N-(4-甲基苯磺酰基)]-氨基乙基]-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
M.p.102-103℃(在异丙醇中重结晶后)。
f)1-[2-[N-羧基甲基-N-(4-甲基苯磺酰基)]-氨基乙基]-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
按参考实施例6(b)中所述方法进行反应，但使用1-[2-[N-乙氧基羰基甲基-N-(4-甲基苯磺酰基)]-氨基乙基]-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.65g，1.34mmol)、30％硫酸(7ml)和乙酸(15ml)，得到0.55g1-[2-[N-羧基甲基-N-(4-甲基苯磺酰基)]-氨基乙基]-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
M.p.121-122℃(在乙腈中重结晶后)。
g)5，6，7，8-四氢-11-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-8-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-k1]-苯并[e][1，4]二氮芳辛-2-甲酸乙酯的合成
按参考实施例6(a)中所述方法进行反应，但使用1-[2-[N-羧基甲基-N-(4-甲基苯磺酰基)]-氨基乙基]-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.60g，5.67mmol)、五氧化二磷(150g)和85％磷酸(125g)。
M.p.177-178℃(在异丙醇中重结晶后)。
h)5，6，7，8-四氢-11-甲基-8-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-k1]-苯并[e][1，4]二氮芳辛-2-甲酸乙酯的合成
5，6，7，8-四氢-11-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-8-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-k1]-苯并[e][1，4]二氮芳辛-2-甲酸乙酯(0.50g，1.14mmol)、三氟乙酸(18ml)、硫代茴香醚(2ml)和甲磺酸(0.60g)的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倾入冷氨水中，用乙酸乙酯萃取两次，萃取液用5％氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯/正己烷＝3/7)，得到5，6，7，8-四氢-11-甲基-8-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-k1]-苯并[e][1，4]二氮芳辛-2-甲酸乙酯。
M.p.139-140℃(在异丙醇中重结晶后)。
i)5，6，7，8-四氢-6，11-二甲基-8-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-k1]-苯并[e][1，4]二氮芳辛-2-甲酸乙酯的合成
5，6，7，8-四氢-11-甲基-8-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-k1]-苯并[e][1，4]二氮芳辛-2-甲酸乙酯(1.37g，4.78mmol)、碘甲烷(1.02g，7.17mmol)、碳酸钾(1.98g，14.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(40ml)的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倾入冷水中并用乙酸乙酯萃取，萃取液用5％氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱剂∶乙酸乙酯/正己烷＝1/9)，得到1.22g 5，6，7，8-四氢-6，11-二甲基-8-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-k1]-苯并[e][1，4]二氮芳辛-2-甲酸乙酯。
M.p.107-108℃(在异丙醇中重结晶后)。
j)N-(氨基亚氨基甲基)5，6，7，8-四氢-6，11-二甲基-8-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-k1]-苯并[e][1，4]二氮芳辛-2-甲酰胺二甲磺酸盐的合成
按实施例1中所述方法进行反应，但使用5，6，7，8-四氢-6，11-二甲基-8-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-k1]-苯并[e][1，4]二氮芳辛-2-甲酸乙酯(1.10g，3.66mmol)、盐酸胍(6.99g，73.3mmol)、甲醇钠(3.96g，73.3mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(80ml)，得到1.36g N-(氨基亚氨基甲基)5，6，7，8-四氢-6，11-二甲基-8-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-k1]-苯并[e][1，4]二氮芳辛-2-甲酰胺二甲磺酸盐。
M.p.281-282℃(分解)(在水和异丙醇的混合溶剂中重结晶后)。
实施例39
N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-甲基-8-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-k1]-苯并[e][1，4]二氮芳辛-2-甲酰胺二甲磺酸盐的合成
按实施例中所述方法进行反应，但使用5，6，7，8-四氢-11-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-8-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-k1]-苯并[e][1，4]二氮芳辛-2-甲酸乙酯(0.80g，1.82mmol)、盐酸胍(3.47g，36.3mmol)、甲醇钠(1.96，36.3mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，得到N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-8-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-k1]-苯并[e][1，4]二氮芳辛-2-甲酸乙酯。然后将所得化合物加到三氟乙酸(20ml)、硫代茴香醚(3ml)和甲磺酸(0.7g)的混合物中，形成的混合物在室温下搅拌8小时，然后放置过夜。将反应混合物倾入冷氨水中，用乙酸乙酯萃取两次，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液∶氯仿/甲醇＝95/5)，得到0.49g N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-甲基-8-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-k1]-苯并[e][1，4]二氮芳辛-2-甲酰胺。然后该游离碱用甲磺酸(0.63g)、异丙醇(50ml)和水(15ml)的混合物处理，得到0.54g N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-甲基-8-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-k1]-苯并[e][1，4]二氮芳辛-2-甲酰胺二甲磺酸盐。
M.p.298-300℃(分解)。
实施例40
N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-氯-9-甲氧基-8-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-k1]-苯并[e][1，4]二氮芳辛-2-甲酰胺甲磺酸盐的合成
a)6-苄氧基-4-氯-1H-(4-乙氧基羰基丁基)-1H-吲哚甲酸乙酯的合成
按参考实施例6(a)中所述方法进行反应，但使用6-苄氧基-4-氯-1H-吲哚甲酸乙酯(15.0g，45.5mmol)、5-溴代戊酸乙酯(9.98g，47.8mmol)、60％氢化钠(1.82g，45.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(105ml)，得到19.9g 6-苄氧基-4-氯-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1H-吲哚甲酸乙酯.
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.20-1.26(3H，m)，1.40(3H，t，J＝7.26Hz)，
1.60-1.69(2H，m)，1.72-1.83(2H，m)，
2.28-2.33(2H，m)，4.10(2H，dd，J＝7.26，
14.19Hz)，4.35(2H，dd，J＝7.26，14.18Hz)，
4.45-4.50(2H，m)，5.13(2H，s)，6.75(1H，t，
J＝0.99Hz)，6.94(1H，d，J＝1.98Hz)，7.31(1H，d，
J＝0.66Hz)，7.32-7.48(5H，m).
b)4-氯-1-(4-乙氧基羰基丁基)-6-羟基-1H-吲哚甲酸乙酯的合成
6-苄氧基-4-氯-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1H-吲哚甲酸乙酯(15.0g，32.8mmol)、35％盐酸(3.3ml)、乙酸(240ml)、10％钯-炭(1.5g)和N，N-二甲基甲酰胺(60ml)的混合物在氢气氛下室温搅拌约1小时。滤除催化剂，将滤液倾入5％氯化钠冷水溶液中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用5％氯化钠水溶液洗涤三次，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残余物在甲苯中结晶，得到6.57g4-氯-1-(4-乙氧基羰基丁基)-6-羟基-1H-吲哚甲酸乙酯。
M.p.74-76℃。
c)4-氯-1-(4-乙氧基羰基丁基)-6-甲氧基-1H-吲哚甲酸乙酯
按实施例38(i)中所述方法进行反应，但使用4-氯-1-(4-乙氧基羰基丁基)-6-羟基-1H-吲哚甲酸乙酯(11.0g，29.9mmol)、碘甲烷(4.67g，32.9mmol)、碳酸钾(8.27g，59.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(77ml)，得到4-氯-1-(4-乙氧基羰基丁基)-6-甲氧基-1H-吲哚甲酸乙酯。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.23(3H，t，J＝7.26Hz)，1.41(3H，t，J＝7.26Hz)，
1.62-1.77(2H，m)，1.80-1.88(2H，m)，2.33(2H，
t，J＝7.26Hz)，3.88(3H，s)，4.07-4.15(2H，m)，
4.35(2H，dd，J＝7.26Hz，14.18Hz)，4.51(2H，t，
J＝7.26Hz)，6.67-6.68(1H，m)，6.85(1H，d，
J＝1.98Hz)，7.31(1H，d，J＝0.99Hz).
d)1-(4-羧基丁基)-4-氯-6-甲氧基-1H-吲哚甲酸乙酯的合成
按参考实施例6(b)中所述方法进行反应，但使用4-氯-1-(4-乙氧基羰基丁基)-6-甲氧基-1H-吲哚甲酸乙(11.0g，28.8mmol)、30％硫酸(55ml)和乙酸(165ml)，得到9.8g1-(4-羧基丁基)-4-氯-6-甲氧基-1H-吲哚甲酸乙酯。
M.p.79-81℃(在甲苯和正己烷的混合溶剂中重结晶后)。
e)5，6，7，8-四氢-11-氯-9-甲氧基-8-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-k1]-苯并[e][1，4]二氮芳辛-2-甲酸乙酯的合成
按参考实施例2(c)中所述方法进行反应，但使用1-(4-羧基丁基)-4-氯-6-甲氧基-1H-吲哚甲酸乙酯(9.50g，26.9mmol)、亚硫酰氯(24.9g，161mmol)、氯仿(190ml)和氯化铝(7.16g，53.7mmol)，得到2.98g1-(4-羧基丁基)-4-氯-6-甲氧基-1H-吲哚甲酸乙酯。
M.p.167-168℃(在异丙醇中重结晶后)。
f)N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-氯-9-甲氧基-8-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-k1]-苯并[e][1，4]二氮芳辛-2-甲酰胺甲磺酸盐的合成
按参考实施例1中所述方法进行反应，但使用5，6，7，8-四氢-11-氯-9-甲氧基-8-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-k1]-苯并[e][1，4]二氮芳辛-2-甲酸乙酯(0.50g，1.49mmol)、甲醇钠(0.80g，14.9mmol)、盐酸胍(1.42g，14.9mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，得到0.36g N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-氯-9-甲氧基-8-氧代-4H-吡咯并[3，2，1-k1]-苯并[e][1，4]二氮芳辛-2-甲酰胺甲磺酸盐。
M.p.274-275℃(分解)(在水中重结晶后)。
按照实施例37中描述的方法合成了实施例41-43的化合物：
实施例41
N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-氯-9-羟基-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐
熔点：146-147℃(在水和异丙醇的混合溶剂中重结晶)。
实施例42
N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-10-羟基-11-甲基-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐
熔点：270-271℃(分解)(在水和异丙醇的混合溶剂中重结晶)。
实施例43
N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-9-羟基-11-甲基-8-氧代-4H-丫辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐
熔点：254℃(分解)(在水中重结晶)。
实施例44
N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-氯-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐(无水)
实施例22中得到的N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-氯-8-氧代-4H-丫辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐单水合物在甲醇中重结晶，得到N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-氯-8-氧代-4H-丫辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐(无水)。
熔点：253℃(分解)
元素分析：(C15H15ClN4O2·CH4SO3)：
C H N
理论值(％) 46.32 4.62 13.50
实测值(％) 46.14 4.64 13.29
实施例45
N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-羟基甲基-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-bi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐
(a)5，6，7，8-四氢-11-溴甲基-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯的合成
按照实施例22(a)-(c)描述的方法，用4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯作为起始物，合成了5，6，7，8-四氢-11-甲基-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(m.p.98℃，在异丙醇中重结晶)。然后将5，6，7，8-四氢-11-甲基-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(2.50g，8.76mmol)溶于四氯化碳(80ml)，在回流条件下向其中加入N-溴琥玻酰亚胺(1.72g，9.64mmol)和2，2-偶氮双异丁腈(43mg)，加热回流2小时。将反应化合物倾入水中，用氯仿萃取。萃取液用氯化钠饱和溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸去溶剂，所得残余物通过根据柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝1/10)，得到5，6，7，8-四氢-11-溴甲基-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(3.12g)。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.44(3H，t，J＝7.2Hz)，1.77-1.85(2J，m)，
2.05-2.10(2H，m)，2.80-2.84(2H，m)，
4.41(2H，q，J＝7.2Hz)，4.56(2H，br-s)，
4.78(2H，s)，7.20(1H，d，J＝7.3Hz)，
7.27(1H，d，J＝7.3Hz)，7.50(1H，s).
(b)5，6，7，8-四氢-11-乙酰氧基甲基-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯的合成
5，6，7，8-四氢-11-溴甲基-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(2.92g，8.02mmol)、乙酸钾(1.18g，12.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(30ml)的混合物在室温下搅拌2.5小时。将反应化合物倾入10％氯化钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用5％氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂，所得残余物通过硅胶柱层析纯化(用乙酸乙酯/正己烷＝1/5洗脱)，得到2.33g 5，6，7，8-四氢-11-乙酰氧基甲基-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯。
1Hnmr(CDCl3)δ：
1.44(3H，t，J＝7.2Hz)，1.75-1.84(2H，m)，
2.07-2.11(2H，m)，2.14(3H，s)，2.81-2.84
(2H，m)，4.40(2H，q，J＝7.2Hz)，4.56(2H，
br-s)，5.41(2H，s)，7.20(1H，d，J＝7.3Hz)，
7.32(1H，d，J＝7.3Hz)，7.42(1H，s).
(c)N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-羟基甲基-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐的合成
按照实施例1中所述方法，用5，6，7，8-四氢-11-乙酰氧基甲基-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酸乙酯(2.13g，6.20mmol)、盐酸胍(5.92g，62mmol)、甲醇钠(3.35g，62mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，得到1.07g N-(氨基亚氨基甲基)-5，6，7，8-四氢-11-羟基甲基-8-氧代-4H-吖辛因并[3，2，1-hi]吲哚-2-甲酰胺甲磺酸盐。
熔点：248-250℃(分解)(水中重结晶)。试验实施例
对Na+/H+交换转运系统的抑制作用(体外)
按照Iemori等(OJ.uypertension，18，153(1990))的方法进行试验。详细讲，用酸负载下的离体室肌细胞(大鼠)中的pH交化作为指示值来估测对Na+/H+交换转运系统的抑制作用。
试验结果
实施例 对Na+/H+交换转运系统的
抑制作用IC50(μM)
实施例1 0.3
实施例2 0.2
实施例3 0.3
本发明化合物具有对钠/质子Na+/H+交换转运系统的抑制作用，因而可用作由加速钠/质子(Na+/H+)交换转运系统引起的疾病的治疗或预防药物，这些疾病举例有：血压过高，心律失常，心绞痛，高碳酸血，糖尿病，由于局部缺血或缺血再灌注引起的器官[例如，因心肌缺血再灌注，急性肾衰竭和手术治疗(例如器官移植和PTCA(径皮穿腔冠状血管成形术)引起的病状]，因大脑缺血引起的病状(如伴随脑梗塞的病症，因脑血管成形术后遗症带来的病症，和脑水肿)，因细胞过分增殖引起疾病(如成纤维细胞增殖，平滑肌细胞增殖和肾小球膜细胞增殖)(例如动脉粥样硬化，纤维样肺，纤维样肝，纤维样肾，肾小球硬化症，器官肥大，前列腺肥大，糖尿病并发症，和PTCA后再狭窄)，和内皮细胞失调引起的疾病。
Claims (19)
1.通式(1)的取代胍衍生物或其药用酸加成盐：
其中R1，R2，R3和R4独立为氢原子，未取代烷基，取代的烷基，环烷基，环链烯基，饱和杂环，卤原子，硝基，羧基，烷氧羰基，芳香基，酰基，-OR5，-N(R6)R7，-CON(R6)R7，-SO2N(R6)R7，-S(O)R8，其中R8为未取代烷基，取代烷基或芳香基团，n是0，1或2的整数，-Q-Ra或
其中A为氧原子，-S(O)n(其中n如上定义)或-N(R10)-，R9为氢原子，未取代烷基，取代烷基，酰基或-Q-Ra，环是氮原子和碳原子组成的3-至8-员饱和杂环；
Y1，Y2，Y3，Y4，Y5，Y6和Y7可相同或不同，且独立为单键，-CH2-，-O-，-CO-，-C(＝C(R11)R12)-，-S(O)n-或-N(R10)-，Y1-Y7构成的相邻成员可一起代表-CH＝CH-，Y1-Y7的至少两个独立为一个基团而不是一个单键；
Z可以不存在或以一或多个Zs存在，Zs可相同或不同且独立为通过取代氢原子键合到构成Y1-Y7所形成环的任何碳原子上的下面取代基：未取代烷基，取代烷基，链烯基，炔基，环烷基，环链烯基，饱和杂环，卤原子，羧基，烷氧羰基，芳香基团，酰基，-OR5，-N(R6)R7，-S(O)nR8，-C(O)N(R6)R7，或-Q-Ra，条件是当Z为取代-CH＝CH-中氢原子的取代基时，Z不是-N(R6)R7或-S(O)nR8；
Q为取代或未取代的亚烷基；
Ra为取代或未取代的乙烯基，或取代或未取代的乙炔基；
R5为氢原子，未取代烷基，取代烷基，环烷基，环链烯基，饱和杂环或芳香基团；
R6和R7独立为氢原子，未取代烷基，取代烷基，环烷基，环链烯基，饱和杂环，芳香基团，酰基或-Q-Ra，或R6和R7与和它们键合的氮原子一起形成饱和5-7员环氨基，环中可含氧原子或硫原子，且该环可被一或多个未取代烷基，取代烷基，羟基或-OR5基团取代；
R8为未取代烷基，取代烷基或芳香基团；
R10为氢原子未取代烷基，取代烷基，环烷基，饱和杂环，芳香基团，酰基或-Q-Ra；和
R11和R12独立为氢原子，未取代烷基，取代烷基，链烯基，炔基，环烷基，环链烯基，饱和杂环，卤原子，羧基，烷氧羰基，芳香基团，酰基，-OR5，-N(R6)R7，-CON(R6)R7，-S(O)nR8或-Q-Ra。
2.根据权利要求1的取代胍衍生物或其药用酸加成盐，其中R1、R2、R3和R4独立地为氢原子、未取代烷基、取代烷基、卤原子、硝基、芳香基团、酰基、-OR5、-N(R6)R7、-SO2N(R6)R7、-S(O)nR8或-Q-Ra，其中Ra为取代或未取代的乙烯基。
3.根据权利要求1或2的取代胍衍生物或是药用酸加成盐，其中Y1到Y7之一为-CH2-、-O-、-CO-、-C(＝C(R11)R12)-、-S(O)n-或-N(R10)-，另一个是-CH2-，其他五个相同或不同，独立地为单键或-CH2-，Z如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求3的取代胍衍生物或其药用酸加成盐，其中Y1为-CH2-、-O-、-CO-、-C(＝C(R11)R12)-、-S(O)n-或-N(R10)-，Y2为-CH2-，Y3到Y7可相同或不同，独立地为单键或-CH2-，Z如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求3的取代胍衍生物或其药用酸加成盐，其中Y7为-O-、-CO-、或-C(＝C(R11)R12)-，Y6为-CH2-，Y到Y5相同或不同，独立地为单键或-CH2-，Z如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1或2的取代胍衍生物或其药用酸加成盐，其中由Y1到Y6组成的基团中任何两个相邻成员代表-CH＝CH-，其他四个可相同或不同，独立地为单键或-CH2-，Y7为单键、-O-、-CO-、-C(＝C(R11)R12)-或-CH2-，Z如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求6的取代胍衍生物或其药用酸加成盐，其中-Y1-Y2-为-CH＝CH-，Z如权利要求1中所定义。
8.根据权利要求1或2的取代胍衍生物或其药用酸加成盐，其中Y1为-O-或-N(R10)-，Y2到Y7之一为-CO-，其他五个相同或不同，独立地为一单键或-CH2-，Z如权利要求1中所定义。
9.根据权利要求8的取代胍衍生物或其药用酸加成盐，其中Y2为-CO-，Z如权利要求1中所定义。
10.根据权利要求1-9任一项的取代胍衍生物或其药用酸加成盐，其中Y1到Y7中两个或五个独立地为单键，其他的独立地为单键以外的基团。
11.权利要求1的式(1)化合物或其药用酸加成盐的制备方法，包括式(2)代表的化合物与胍反应
其中R1、R2、R3、R4、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7和Z如权利要求1中所定义，J为可被亲核试剂取代的离去基团。
12.含有权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的取代胍衍生物或其药用酸加成盐作为活性成分的药物组合物。
13.抑制钠/质子交换转运系统的药物组合物，其包括权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的取代胍衍生物或其药用酸加成盐作为活性成分。
14.用于治疗或预防下列疾病的药物组合物：血压过高，心律失常，心绞痛，高碳酸血，糖尿病，由于局部缺血或缺血再灌注造成的器官疾病，由大脑缺血引起的病症，由细胞异常增殖造成的疾病和由内皮细胞失调引起的疾病，该组合物包括作为活性成份的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的取代的胍衍生物或其药用酸加成盐。
15.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的取代胍衍生物或其药用酸加成盐作为药物组合物活性成分的用途。
16.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的取代胍衍生物或其药用酸加成盐作为抑制钠/质子交换转运系统的药物组合物活性成分的用途。
17.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的取代胍衍生物或其药用酸加成盐用于制备治疗或预防下列疾病的药物组合物的用途：血压过高，心律失常，心绞痛，高碳酸血，糖尿病，由局部缺血或缺血再灌注引起的器官疾病，由大脑缺血引起的病症，由细胞超常增殖引起的疾病和由内皮细胞失调引起的疾病。
18.治疗或预防由钠/质子交换转运系统加速引起的疾病的方法，其包括给包括人在内的动物服用有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的取代胍衍生物或其药用酸加成盐。
19.治疗或预防血压过高，心律失常，心绞痛，高碳酸血，糖尿病，由局部缺血或缺血再灌注引起的器官疾病，由大脑缺血引起的病症，由细胞超常增殖引起的疾病和由内皮细胞失调引起的疾病的方法，其包括给包括人在内的动物服用有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的取代胍衍生物或其药用酸加成盐。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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