CN1160345A - 在干燥和其后的贮藏期间使生物物质保持稳定的改进方法和它的组合物 - Google Patents
在干燥和其后的贮藏期间使生物物质保持稳定的改进方法和它的组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1160345A CN1160345A CN95195602.7A CN95195602A CN1160345A CN 1160345 A CN1160345 A CN 1160345A CN 95195602 A CN95195602 A CN 95195602A CN 1160345 A CN1160345 A CN 1160345A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- carbohydrate
- inhibitor
- compositions
- biological substance
- drying
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/10—Composition for standardization, calibration, simulation, stabilization, preparation or preservation; processes of use in preparation for chemical testing
- Y10T436/108331—Preservative, buffer, anticoagulant or diluent
Abstract
一种在干燥期间增加生物物质稳定性的方法,包括向该物质的水溶液或悬浮液中加入一种以足以稳定该物质量存在的碳水化合物赋形剂,以有效地基本防止氨基和活性羰基缩合的量存在的美拉德反应抑制剂,并干燥所得组合物。
Description
发明领域
本发明通常涉及在干制剂的干燥和贮藏期间增加生物物质稳定性的方法。还提供了稳定的生物物质的组合物。
发明背景
贮藏稳定性是生物物质干制剂的最终目的。干制剂优于含水制剂是因为作为水解反应中的亲核试剂和增塑剂的水增大了活性化学物质的分子迁移率,内在地使生物物质的水剂不如它们的干制剂稳定。干制剂的这种增加的稳定性将注意力集中在干燥技术上,致使开发冷冻干燥作为一种除水的常用方法。见Pikal(1990a)生物制药.(Biopharm)3:18-27;Pikal(1990b)生物制药(Biopharm)3:26-30和Franks(1990)低温通讯(Cryoletters)11:93-100。然而尽管它使用广泛,但许多冷冻干燥产品在室温下仍不稳定。见Carpenter和Crowe(1988)低温生物学.25:244-255;和Crowe等(1990)低温生物学.27:219-231。对冷冻干燥期间的物理化学过程的详细理论分析已产生许多有关冷冻保护剂(lyoprotetant)被用作稳定赋形剂的文献。见Pikal(1990b);Carpenter和Crowe(1988);Crowe等(1990);和Levine和Slade(1988)纯应用化学60:1841-1864。各种碳水化合物已被提议作为冷冻干燥中的稳定赋形剂,这些被提出通过在冷冻步骤中产生一个无定形的,玻璃状的固态来起作用。见Pikal(1990b);Franks(1990);Levine和Slade(1988)和Franks等(1992)美国专利号5,098,893。然而,冷冻步骤仍为一主要的易变因素,这已被各种碳水化合物赋形剂的最大冷冻浓缩不冻基质(T’g)的实验测得的玻璃化温度的不定值而证实。见Franks(1990);Levine和Slade(1988);Ablett等(1992)化学协会杂志法拉第学报(J.Chem.Soc.Farady.Trans.)88:789-794;和Roos(1993)碳水化合物研究(Carbo.Res.)238:39-48。
在冷冻干燥期间处于高于玻璃化或崩溃温度之上可导致显著的活性降低。而且,在冷冻干燥期间,冷冻被认为是破坏蛋白质的主要原因,由于冷冻干燥中的活性的降低,近来的注意力已集中在室温干燥技术上。这不仅省去了冷冻步骤,而且在干燥除去水时更快并且节能。见Crowe等(1990);Roser(1991)生物制药4:47-53;Roser和Colaco(1993)现代科学家138:24-28,Blakely等(1990)柳叶刀336:854-55;Colaco等(1990)国际生物技术pp.345-350,CenturyPress,伦敦;Colaco等(1992)生物技术10:1007-1011;Franks(1991)生物制药14:38-55;Franks和Hatley(1993)在“酶的稳定性及稳性”中,编者Van den Tweel等,Elsevier,Amsterdam(1993)pp.45-54;和Franks(1994)生物/技术.12:253-256;Roser,美国专利号4,891,319和Roser等(1991)WO 91/18091。
本文在上下文引用的所有参考文献在这里均被本文引作参考。
尤其在室温或较高温度下,干燥的生物物质的稳定仍然是一个课题。一种碳水化合物,海藻糖(α-D-吡喃葡糖-α-D-吡喃葡糖苷)已被发现在室温或较高温度下将干燥蛋白质和其它生物物质的贮存期限延长至持续很久的时间方面异常有效。通过再水化时生物活性的恢复来评价稳定性。见Roser(1991);Roser和Colaco(1993);Blakely等(1990);Colaco等(1990);Colaco等(1992);和Carpenter和Crowe(1988)低温生物学25:459-470。在与海藻糖保持蛋白质稳定性的条件相同的条件下对其它糖类,多元醇和低聚糖的研究表明这种稳定程度只有海藻糖才具有。然而一些赋形剂具有部分保护性,因为它们本身在干燥过程中保护生物分子免受破坏,并且给予对于高温的较有限的耐受性。见Crowe等(1990);Roser(1991);Colaco等(1990);Crowe等(1987);Carpenter等(1987);和Carpenter和Crowe(1988)。
对于海藻糖稳定生物分子的分子机理已假设有两种主要假说。见Clegg(1985)在膜,代谢和干有机物中,编者Leopold,Cornell大学出版社,Ithaca,NY,pp.169-187;Burke(1985)在膜,代谢和干有机物中,编者Leopold,Cornell大学出版社,Ithaca,NY,pp.358-363;Green和Angell(1989)物理化学杂志93:2280-2882;Levine和Slade(1992)生物制药5:36-40;和Crowe等(1990)生物制药6:28-37。水取代理论认为作为多羟基化合物,海藻糖可产生多个外部的氢键,该氢键可取代与生物分子氢键键合的必需的结构水分子,从而维持它们的分子结构。见Clegg(1985);和Crowe等(1993)。玻璃态理论假设由于干燥海藻糖溶液经过玻璃化转化,这样产生了一个无定形的连续相,其中分子运动以及由此的降解性分子反应为动力学不重要。见Burke(1985);Green和Angell(1989);和Levine和Slade(1992)。以前得到的结果和本文描述的那些与任一个作为对海藻糖作用机理的充分唯一的解释的那些假说都不一致。
水取代理论认为对于多羟基化合物,非海藻糖的糖类作为稳定赋形剂也应该有效,并且如果羟基的特定空间组合是关键的特征的话,那么葡萄糖也应和海藻糖一样有效,然而,以前得到的及本文所示的结果表明作为多羟基化合物的葡萄糖在各种测试的糖类中最不有效(见表1),其它测试的多羟基化合物中没有发现一个与海藻糖一样有效(图1和表1)。而且,如果水的分子拟态是重要的话,对于水取代可能期望如此,那么青蟹肌醇(scylloinositol)(它所有的羟基都处于直立)从理论上应该为最有效的碳水化合物,但是实际上它是其中最不有效的。因此,水取代理论不可能是对海藻糖作用机理的完美解释。
类似地,仅玻璃态理论不能解释由海藻糖带来的稳定性。高温下的贮存稳定性数据报道于上面图1中,通过差示扫描量热法测得在海藻糖中被干燥至水含量为2.6-3.6%的样品的玻璃转化温度均低于37℃。因此正好在它们的玻璃转化温度上,它们保持稳定性,并且虽然与已被接受的观点(Franks等(1992);和Franks(1994))相反,玻璃态在其它体系中可能是重要的,但它在干燥于海藻糖中的生物分子的长期高温稳定性中不是一个因素。
虽然目前的看法是蛋白质的稳定性几乎只取决于玻璃转化温度,但已提出了一些在存在糖类的情况下降低蛋白质稳定性的可能产生影响的反应。见Franks(1994)。这些可能的反应没有被分析,并且被认为如果存在,对蛋白质的不稳定性产生很小影响。见Franks等(1994);和Akers和Nail(1994)制药技术18:26-36。
发明概述
本发明包括在干燥时增加生物物质稳定性的方法以及由其产生的干燥组合物的稳定性的方法。一种方法包括在存在有效量的稳定被干燥的生物物质的碳水化合物赋形剂以及足以防止氨基和活性羰基的缩合作用的有效量的美拉德反应抑制剂的情况下,干燥生物物质。另一种方法包括通过在存在足够量的稳定生物物质的碳水化合物赋形剂以及足以防止氨基和活性羰基的缩合作用的足够量的美拉德反应抑制剂的情况下,贮存被干燥的生物物质来增加被干燥的生物物质的贮藏稳定性。还包括由生物物质,碳水化合物和美拉德反应抑制剂组成的组合物。
附图简述图1.限制性酶PstI的加速老化研究。图2.用于加速老化研究的样品的非酶促褐化。图3.美拉德反应的简图。图4.存在果糖和葡萄糖时被干燥的碱性磷酸酶的褐化。图5.在存在葡萄糖或海藻糖时被干燥的胰高血糖素的HPLC分析。图6.典型赋形剂中残余的水含量对化学反应的影响。图7.碱性磷酸酶在葡萄糖干燥和贮存以及增加量的赖氨酸中的活度。
发明的描述
在存在碳水化合物赋形剂时稳定干燥蛋白质制剂的以前的工作着重于稳定赋形剂取代结构水和/或提供干燥状态的无定形或玻璃状固体基质的能力。这些研究未能认识到在干燥以及在干燥之后的贮藏中的化学反应的作用和本质。如本文提供的实施例中所示,可能在干燥时发生的这些反应在贮藏期间被大大增强,这些实施例表明在存在碳水化合物赋形剂时,美拉德反应是在干燥的生物物质的干燥和贮藏期间发生的主要化学反应。本文描述的方法和制剂防止了贮存期间的美拉德反应,并由此增加了贮藏的干燥生物物质的贮存期限。
美拉德反应实际上是由活性羰基和氨基可逆自发缩合形成席夫碱启动的级联化学反应。起始缩合形成席夫碱的活化能仅为10-15kcal数量级,在水存在时为可逆的,并且在含水环境中平衡极有利于反应体。见Reynolds(1965)高级食品研究14:167-283;Finot等(1990)食品加工中的美拉德反应,人类营养和生理学Birkhauser,Basel;和Lendl和Schleicher(1990)Ang.Chem.29:565-594。美拉德反应的组分的简图示于图3中。席夫碱的形成是导致有关蛋白质的交联和棕色类黑素色素的产生的后续反应的级联。接着自发的席夫碱的Amadori或Henys重排是不可逆的,并且引发最终导致产生棕色类黑素色素以及使有关蛋白质裂解和交联的一系列复杂反应。在食品工业中,美拉德反应已被广泛研究,因为它是在贮存期间,尤其是干燥食品变坏的众多原因之一。它甚至已在高蛋白和糖含量的食品的冷冻贮藏期观察到。美拉德反应是干燥食品中的一个特殊问题,因为由于水的丧失,反应平衡被迫向形成席夫碱的方向进行,并且在低水活性时,加速许多后续反应,见Lendl和Schleicher(1990);和Nursten(1986)在食品浓缩和干燥中的干燥食品中的美拉德褐化反应中,编者McCarthy ElsevierApplied Science,London。
本发明包括在干燥和贮藏期间增加生物物质稳定性的方法以及其具有增加的贮藏稳定性的干燥组合物。在该方法和组合物中,虽然可采用单一形式,但也可存在多于一种的碳水化合物,多于一种的生物物质和多于一种的美拉德反应抑制剂。这些化合物的有效量的确定在本领域技术人员已知的范围内。
生物物质可来自天然来源或化学合成。一般它们具有生物活性,或能发挥生物作用。然而,还包括中间体或活性化合物和其中间体的混合物。而且本发明还包括其中掺入了生物物质的碳水化合物和美拉德反应抑制剂的制剂。生物物质可为本领域任何人已知,虽然可采用单一形式,但它可包括,但不限于亚细胞组合物,细胞,和病毒,包括,但不限于含有游离氨基,亚氨基和胍基侧链的那些分子。这些分子包括,但不限于药物制剂、脂类、有机物、肽、蛋白质、激素(肽、甾类化合物、皮质甾类)、低聚糖、合成肽类、D和L氨基酸聚合物、核酸、蛋白质核酸结合物和小分子。适宜的蛋白质包括,但不限于,酶、生物药物、生长激素、生长因子、单克隆抗体和细胞因子。有机物包括,但不限于,带有氨基、亚氨基或胍基基团的具药物活性的化学物质。
干燥方法可为本领域任何人员已知,但不限于冷冻干燥、喷雾干燥、流化床干燥、转鼓式干燥、环境温度和常压干燥、环境温度减压干燥、升温常压干燥和升温减压干燥。虽然可采用任何适宜温度,在冷冻干燥时,一般将样品在-70~-30℃下冷冻,在-50~-80℃的冷凝温度下干燥。冷冻可采用本领域已知的任何方法来进行,包括,但不限于浸入液氮中,放置在可能为-4℃~-80℃的冷冻器中,干冰以及醇冰浴。环境温度或升温干燥时,可采用凝固温度以上的任何温度,只要它不是太高使生物物质变性即可;优选温度为小于80℃,较优选小于65℃,更优选为20-50℃。优选温度为环境温度至50℃。喷雾干燥时,温度范围为小于250℃,较优选范围为150-220℃,最优选为180-200℃。
如本文所采用,对于贮存或干燥,环境温度或“室温”通常为约20℃,升高的温度为凝固之上的温度。温度“大于环境温度”为大于20℃。
如本文所采用,术语“碳水化合物”包括但不限于,二糖、三糖、低聚糖以及它们对应的糖醇、多羟基化合物,例如碳水化合物衍生物和化学修饰的碳水化合物,羟乙基淀粉以及糖共聚物(Ficoll)。可采用D和L形成的碳水化合物。当生物物质以药物制剂形式使用时,选择的碳水化合物是生理上可接受的。碳水化合物可为非还原或还原形式。如本文所示的实施例中所描述的,现已出人意料地发现在干燥组合物的贮藏中非还原的碳水化合物可水解形成还原的碳水化合物,并且用其中所贮存的物质引发席夫碱的形成。这种缩合导致了使系统塑化的水的形成,这样产生了增加的化学本体的流动性,由此增加了包括美拉德反应的降解反应的速率。因此本发明尤其对非还原碳水化合物有用。
适用于本发明的还原的碳水化合物为本领域人员已知,包括,但不限于,葡萄糖、麦芽糖、乳糖、maltulose,异-maltulose和乳果糖。
非还原的碳水化合物包括,但不限于,选自糖醇和其它直链多元醇的多羟基化合物的非还原的苷。其它有用的碳水化合物包括棉子糖、水苏糖、松三糖、葡聚糖和糖醇。糖醇苷优选为单糖醇苷,尤其为通过二糖如乳糖、麦芽糖、乳果糖和maltulose还原得到的化合物。糖苷基团优选为葡糖苷或半乳糖苷,糖醇优选为山梨糖醇(葡糖醇(glucitol))。尤其优选的碳水化合物为麦芽糖醇(4-O-β-D-吡喃葡糖基-D-葡糖醇)、乳糖醇(4-O-β-D-吡喃半乳糖基-D-葡糖醇)、异-maltulose、palatinit和它的同分异构体(GPS,α-D-吡喃葡糖基-1→6-山梨糖醇和GPM,α-D-吡喃葡糖基-1→6-甘露糖醇),来自异maltulose(palatinose)的糖醇(6-α-D-吡喃葡糖基-甘露糖醇和6-α-D-吡喃葡糖基-山梨糖醇)、蔗糖和它们的糖醇。
美拉德抑制剂可为本领域人员已知。当生物物质以药物制剂形式使用时,选择的抑制是生物学上可接受的。抑制剂以足够量存在以防止或基本防止氨基和活性羰基缩合。一般地,氨基存在于生物物质中,羰基存在于碳水化合物中。然而,氨基和羰基可在生物物质或碳水化合物分子内。业已知多类化合物对美拉德反应显示出抑制作用,因此可用于本文描述的组合物中。这些化合物通常为竞争性或非竞争性抑制剂。竞争性抑制剂包括,但不限于,氨基酸残基(D和L),氨基酸残基和肽的混合物。尤其优选的为赖氨酸、精氨酸、组氨酸和色氨酸。赖氨酸和精氨酸最为有效。有许多已知的非竞争性抑制剂。包括,但不限于氨基胍衍生物,两性霉素B和下面所列的。EP-A-0433679描述了下式化合物的4-羟基-5,8-二氧代喹啉衍生物。
(a)式(I)的4-羟基-5,8-二氧代喹啉衍生物或其盐:其中R1和R2各自为氢、甲基、三氟甲基、羧基、甲氧羰基或乙氧羰基和R3为氢或羟基;
(b)式(II)的4,5,8-三羟基喹啉衍生物或其盐:其中R1,R2和R3如下定义:
(c)式(III)的3-氧代吩噁嗪衍生物或其盐:其中R4和R5各自为氢或通过C1和C2碳原子参入形成任意被羟基和/或羧基取代的稠合[2,1-b]吡啶环,和R6为氢或羟基;或
(d)式(IV)的3-氧代吩噁嗪N-氧化物或其盐:其中R4,R5和R6如本文所定义。
EP-A-0325936还描述了下面通式的氨基胍衍生物:(其中R1b代表未取代或被1至3个选自卤原子、具有1至4个碳原子的烷基或烷氧基、硝基、苯氧基、氨基、羟基和具有2至4个碳原子的酰氨基的基团取代的碳环或杂环,Xb代表单键、具有1至4个碳原子的亚烷基,具有2至4个碳原子的亚烯基或R1b与Xb一起代表具有1至4个碳原子的烷基,R2b代表氢原子,具有1至4个碳原子的烷基或未被取代或被1至3个选自卤原子、具有1至14个碳原子的烷基或烷氧基、羟基和硝基的基团取代的苯基或其酸加成盐。
在一个优选的实施方案中,干燥方法为冷冻干燥,美拉德抑制剂为竞争性抑制剂。在另一个优选的实施方案中,干燥的方法为冷冻干燥,美拉德抑制剂为非竞争性抑制剂。在另一个优选的实施方案中,干燥方法为环境温度或升温干燥,美拉德抑制剂为竞争性抑制剂。在另一个优选的具体方案中,干燥方法为在环境温度或升温进行,美拉德抑制剂为非竞争性抑制剂。
本发明还包括增加贮藏在升高的温度之下的干燥生物物质的“贮存期限”或贮存稳定性的方法。增加的贮存稳定性通过加速老化试验中生物活性的恢复来确定。该方法包括干燥或另外在存在至少一种足够量的碳水化合物赋形剂以稳定生物物质的情况下掺入至少一种生物物质和至少一种美拉德反应抑制剂。组合物中可加入其它适宜的缓冲液,盐类,辅助剂等。该组合物可贮藏在任何适宜温度下。优选组合物贮存在0℃-80℃下。较优选,该组合物贮藏在20℃-60℃下。最优选该组合物贮藏在环境温度之上。
本发明还包括具有增加的贮藏稳定性的组合物,它包括一种生物物质,一种为足以稳定干燥的生物物质的量的碳水化合物和一种美拉德反应抑制剂,其中碳水化合物以足以稳定处于干燥的生物物质的量存在,抑制剂以足以基本防止生物物质中的氨基与它其中的,或碳水化合物稳定赋形剂中或其中所产生的活性羰基缩合。优选地,在0℃-250℃下,该组合物具有增加的贮藏稳定性。较优选地,在20℃-50℃下,该组合物具有增加的贮藏稳定性。最优选地,在环境温度之上该组合物具有增加的稳定性。
优选地,该组合物几乎被完全干燥以致通过降低贮藏期间的美拉德反应来增加分子的稳定性。一些水或其它含水溶剂可保留在组合物中,但优选地,不超过20%。如本文所采用的,“干燥”,“干燥的”和“基本上干燥的”包括具有约0-20%水的那些组合物。优选地,存在小于约20%的水,较优选存在小于约10%的水,最优选存在小于约5%的水。
可通过上述任何方法获得组合物,并且它可含有上述任何成分。虽然没有给出组合物各成分的实际重量和百分数,但本领域技术人员已知不需过度实验即可确定本文公开所提供的。
实施例1
海藻糖对生物分子的稳定作用
前面已指出在存在海藻糖时被空气干燥的抗体没有被破坏,再水化时全部生物活性又恢复,甚至在室温或37℃时贮藏数年之后。见Roser(1991);Blakely等(1990);和Colaco等(1990)。对于许多酶、激素和血液凝集因子也获得了类似的结果,这表明该方法可能普遍适用于生物物质。见Roser(1991);Roser和Colaco(1993);Blakely等(1990);Colaco等(1990);和Colaco等(1992)。作为保存不稳定的生物物质的这项技术的有说服力的试验,详细研究了分子生物学中使用的酶,该酶众所周知为脆弱的,因此通常在-20℃或低于-20℃下运输和贮藏。以前已证明可在环境温度下将限制性内切酶和DNA修饰酶从海藻糖溶液中干燥出来而不失去其活性。而且,这些干燥的酶甚至在升温时也显示出延长时间的贮存稳定性。见Colaco等(1992)。
为了确定非海藻糖的碳水化合物保存蛋白质中的活性的能力,用真空干燥的限制性酶PstI,并辅助加热至多种碳水化合物赋形剂中的残余水含量为2.6-3.6%,在37℃,55℃或70℃下贮存1个月来进行加速老化研究。
所得结果示于表1和图1中。将5单位新鲜酶对照(道1)的切割λ噬菌体DNA的能力与2.5单位(图1,偶数编号的道)或5单位(图1,奇数编号的道)使用各种碳水化合物赋形剂干燥并在37℃(图1,上图),55℃(图1,中图),和70℃(图1,下图)贮存35天的酶进行比较。使用的碳水化合物赋形剂为吡喃葡糖基甘露糖醇(图1,道3和4)或山梨糖醇(图1,道5和6),还原的异麦芽糖(图1,道7和8),蔗糖(图1,道9和10),麦芽糖(图1,道11和12)以及海藻糖(图1,道13和14)。从图1可以看出,在所研究的两个较高温度下,仅有海藻糖显示出所有稳定效果。
虽然在37℃下,一些碳水化合物赋形剂在干燥和贮藏期使酶稳定(图1,上图,表1),但在55℃或70℃贮藏时,仅有使用海藻糖稳定的样品保持活性(图1,中图和下图,表1)。这些结果现已与实时数据相应,并强调了这种发现,即对于长期稳定性,海藻糖与在相同干燥和贮藏条件下测试的其它碳水化合物相比,为更好的稳定赋形剂(表1)。所有单糖,无论是还原或非还原的,都不起作用,聚合物如菊淀粉,ficoll和葡聚糖也是如此(表1)。还原糖类,例如乳糖和麦芽糖在研究的最低温度37℃下一个月内失效,同样非还原的二糖蔗糖也是如此(表1)。化学性质上比较稳定的非还原糖,糖醇比它们的还原的对应物显示出更好的稳定性,但仍在55℃时在一个月内失效(表1)。
表1:在各种碳水化合物赋形剂中干燥的PST 1的稳定性碳水化合物 化学命名 呈红色 温度 时间 活性
的糖 ℃ 天单糖和糖醇葡萄糖 α-D-吡喃葡萄糖 + 37℃ 1 +
″ 14 -山梨糖醇 葡萄糖的糖醇 - ″ 14 +
″ 35 +
″ 70 -半乳糖 α-D-吡喃半乳糖 + ″ 1 -半乳糖醇 半乳糖的糖醇 - ″ 1 -甘露糖 α-D-吡喃甘露糖 + ″ 1 -甘露糖醇 甘露糖的糖醇 - ″ 1 -二糖海藻糖 α-D-吡喃葡糖基 -
-α-D-吡喃葡糖苷 ″ 98 +++
55℃ 70 +++
70℃ 35 +++麦芽糖 4-O-α-D-吡喃葡 +
糖基-D-葡萄糖 ″ 14 ++
″ 7 -
表1(续)碳水化合物 化学命名 呈红色 温度 时间 活性
的糖 ℃ 天麦芽三糖 O-α-D-吡喃葡糖基(1→4) + ″ 14 -
-O-α-D-吡喃葡糖基-
(1→4)-D-葡萄糖乳糖 4-O-β-D-吡喃半乳糖基 + ″ 14 -
-D-吡喃葡萄糖乳果糖 4-O-β-D-吡喃半乳糖基 + ″ 14 +
-D-果糖 35 -蔗糖 β-D-呋喃果糖基-α-D- - 37℃ 14 ++
吡喃葡糖苷 ″ 35 -聚合物菊淀粉 1-O-β-D-呋喃果糖基-D- - ″ 7 -
果糖的聚合物葡聚糖 α-(1→6)-D-吡喃葡萄糖 + ″ 7 -
(1→3,1→4分支)的聚合物Ficoll β-D-呋喃果糖基-α-D-吡喃 - ″ 7 +
葡萄糖的聚合物活性定量 还原性质-没有可检测活性 +还原糖+一些活性(10-20%滴定度) -非还原糖++部分活性(25-40%滴定度)+++全部活性
实施例2
贮藏期间干制剂的非酶促褐化
海藻糖的相对化学稳定性和非还原性在它的作用机理中看来可能是重要的特征,尤其对于在高温时观察到的长期的稳定性。这首先由上面图1中描述的在加速老化试验中观察到的出人意料的特征来提示。如图2中所示,在图1中报道的用于加速老化研究中的样品在37℃,(上图),55℃(中图)和70℃(下图)下贮存2周后观察到非酶促褐化。所用的碳水化合物赋形剂为海藻糖(第1行),蔗糖(第2行),麦芽糖(第3行),还原的异maltulose(第4行),吡喃葡糖基-山梨糖醇(第5行)和吡喃葡糖基-甘露糖醇(第6行)。
所得结果表明棕色着色的产生在所有三种温度下,在贮藏样品仅二周后在许多样品井中形成。而且,着色的程度看来与这些样品中的酶活性的降低相关。在贮存于较高温度下的(图2),也表现出活性最大降低(图1)的样品中观察到增加的着色。这种着色极易使人想起在食品加工和贮存过程中见到的非酶促褐化。这种非酶褐化是食品天然组分的还原糖和蛋白质之间的自发反应的结果,它在称为美拉德反应的保护下在食品化学中已被广泛研究。
实施例3
干制剂中的美拉德反应的证据
对生物活性的变化与棕色色素的产生的相关性进行研究,这在对限制性酶的加速老化研究中已观察到(图2)。这些研究是针对碱性磷酸酶样品来进行的,该样品在上面实施例1中描述的条件下,从含有葡萄糖,果糖,麦芽糖或海藻糖的溶液中干燥而来,并在再次分析酶活性之前在55℃下贮存几段时间。在存在各种碳水化合物赋形剂的条件下确定干燥的碱性磷酸酶样品中的以及在55℃贮存后用量热法测定的残余活性。
将通过277-290nm之间的吸光度测得的棕色着色的产生与在55℃贮存后的在果糖和葡萄糖中干燥的碱性磷酸酶样品的酶活性的损失相比较。图5显示在O.D为277-290显色处获得的结果;(·)为葡萄糖,(+)为果糖,酶活性(O.D.405);以及描述如下:(*)葡萄糖,(□)果糖。类黑素色素的产生的出现在量热法测得酶活性损失之后(图4)。这与这一事实一致,即棕色类黑素色素的产生出现在美拉德反应的最后阶段,并且由于早期的级联反应,而不能用来预测酶的失活(图3)。类似地,SDS-PAGE对样品的分析显示除开海藻糖中干燥的样品外的所有样品中的蛋白质断裂和交联的复杂类型,这些类型的复杂性排除了将这个方法用于确定通过美拉德反应修饰蛋白质的程度。
从上述研究中的样品的剩余糖含量的分析中获得一个出人意料的结果。当被在葡萄糖或果糖中干燥时,仅在立即进行二次干燥的样品中可测得单独的糖类。然而,高温贮存后致使损失酶活性时,这些样品被发现含有两种糖的混合物,这些结果示于表2中。
由于麦芽糖的部分水解,在立即进行二次干燥的发现含有葡萄糖和麦芽糖混合物的样品中观察到类似的异构化现象。高温贮存后致使酶活性丧失时,这些样品被发现含有葡萄糖和果糖以及麦芽糖的混合物(表2)。在这些非酶异构化中没有检测到任何甘露糖的产生表明有涉及一个共同的席夫碱中间体的化学反应途径,它类似于在费歇尔反应中脎的形成。
表2:在各种赋形剂中干燥的制剂中的碳水化合物的HPLC分析用于两种制剂中的 干燥后 干燥后的 2周后 贮存2周后的碳水化合物赋形剂 的活性 糖分析 的活性 HPLC分析1.葡萄糖样品A + 葡萄糖 - 葡萄糖+果糖2.葡萄糖样品B + 葡萄糖 - 葡萄糖+果糖3.山梨糖醇样品A ++ 山梨糖醇 - 山梨糖醇4.山梨糖醇样品B ++ 山梨糖醇 - 山梨糖醇5.果糖样品A + 果糖 - 果糖+葡萄糖6.果糖样品B + 果糖 - 果糖+葡萄糖7.麦芽糖样品A +++ 麦芽糖+ - 麦芽糖+葡萄
葡萄糖 糖+果糖8.麦芽糖样品B +++ 麦芽糖 +/- 麦芽糖+葡萄
糖+“其它”9.蔗糖样品A +++++ 蔗糖 +++ 蔗糖10.蔗糖样品B +++++ 蔗糖 ++ 蔗糖11.海藻糖样品A +++++ 海藻糖 +++++ 海藻糖12.海藻糖样品B +++++ 海藻糖 +++++ 海藻糖
实施例4
胰高血糖素的与美拉德反应有关的修饰
为了举例说明碳水化合物赋形剂对蛋白质的化学修饰的普遍性,研究了有关的药理模型系统。研究了治疗肽和胰高血糖素的蛋白质修饰,该肽和胰高血糖素在30微托真空下从溶液中干燥18小时,存放温度为25℃升至42℃。用反相高效液相色谱分析来分析含有各种碳水化合物赋形剂的制剂。从贮存不同时间的葡萄糖和蔗糖的比较中获得的结果示于图5中。
图5描绘的结果表明大于98%的未处理的胰高血糖素作为单体保留时间为约20分钟(图5A)。在葡萄糖中干燥之后,在单体峰之前立即有一个被非酶促糖基化的胰高血糖素(阴影)的单峰(图5B)。在60℃,在葡萄糖中在4天内大多数胰高血糖素被非酶促糖基化和交联所破坏(阴影,图5C)。在蔗糖中贮存2周后,非酶促糖基化的胰高血糖素的峰刚好在主要单峰的前面(阴影,图5D),尽管干燥后样品中的这种峰不明显。
这些结果表明在为葡萄糖时(一种还原糖),在干燥期间形成席夫碱,而在为蔗糖时(一种非还原糖),席夫碱在贮存时形成。作为非还原糖,蔗糖被预期在干燥或贮存期均不形成席夫碱,这说明还原糖和非还原糖都发生美拉德反应,因此本发明适用于还原糖和非还原糖。这些结果进一步说明在蔗糖作为赋形剂时,还原糖通过水解产生,该水解过程可由贮存的物质来催化。而且,由还原糖产生的席夫碱的形成释放出水,水不仅使体系增塑,而且直接加速进一步的水解反应和美拉德级联(见实施例5,下文)。因此,根据本文所提供的结果,使用美拉德抑制剂尤其有用于生物物质干燥贮存中与非还原糖的连接。
实施例5
水对贮存稳定性的影响
为了直接考查残留水对化学反应性的影响,采用含有赖氨酸和两种非还原赋形剂海藻糖和山梨糖醇被干燥,并以三种不同的规定的残留水含量贮存的模型系统。通过用5%痕量的葡萄糖强化干燥混合物来保证化学反应性,它与赖氨酸的反应通过贮存在50℃后测定剩余的葡萄糖的量来测得。
图6显示10%w/v赖氨酸和5%葡萄糖在85%海藻糖中(a)或在85%的山梨糖醇中的水溶液用-50℃下的初级干燥冷冻干燥48小时,用20℃下的二级干燥再冷冻干燥24小时所获得的结果。通过贮存在20℃下的无水P2O5中,接着暴露于饱和水蒸气气氛中达0小时,8小时或25小时来获得所需水含量。样品的实际最后的水含量通过使用Kahn微量平衡的(microbalance)热重量分析法来确定。图6描述如下的结果:a)(□)4.59%水,(◇)15.09%水,(X)22.89%水;和b)(□)5.42%水,(◇)13.12%水,(X)23.62%水。
所得结果表明在海藻糖样品中,由于残余水含量降低,化学反应性降低,在水含量为5%左右时,基本上没有观察到反应性(图6a)。相反,在山梨糖醇样品中,在最干燥的条件下,化学反应性增强(图6b)。结果表明在干燥产品贮存期间,美拉德类型的反应极为重要,因为无论水活性是否被限制,在系统中这些反应不得不完成。
实施例6
美拉德反应的非竞争性抑制剂的作用
从含有还原糖的溶液中干燥牛血清清蛋白,并将其在存在或缺乏各种浓度的美拉德抑制剂氨基胍的情况下在55℃下温育3周。通过棕色着色的形成在277-290nm处用分光光度法定量测定美拉德反应的程度。
所得结果示于表3中。
表3糖(25mM) 可能的抑制剂 糖∶抑制剂的比例 褐化的吸
(以摩尔为基础) 光度大小葡萄糖 无 0.709葡萄糖 氨基胍 3∶1 0.603葡萄糖 氨基胍 2∶1 0.205葡萄糖 氨基胍 1∶1 0.212葡萄糖 氨基胍 1∶2 0.211葡萄糖 氨基胍 1∶3 0.154无 氨基胍 1∶3 0.186果糖 无 2.5果糖 氨基胍 1∶3 0.173
所得结果表明将美拉德反应抑制剂加入到正在干燥的蛋白质制剂中防止了在升高温度下干燥的蛋白质产品在贮存期间的降解。
实施例7
美拉德反应的竞争性抑制剂的作用
为了确定干燥组合物贮存时竞争性抑制剂降低美拉德反应的作用的效果,进行了下面实验。结果示于图7中。
在室温时,真空(80微米)下,从含有15%葡萄糖作为碳水化合物赋形剂和0,7.5,15以及25%被加入作为竞争性美拉德反应抑制剂的赖氨酸的制剂中将碱性磷酸酶(0.25mg/ml)干燥16小时。在55℃下,将样品贮存4天,通过10%聚丙烯酰胺凝胶电泳,并用磷酸α-萘酯和坚牢蓝BB(分别为1mg/ml和1.33mg/ml,在0.38M含有0.5mMMgCl2的Tris-HCl(pH10.3中)对酶活性进行染色来进行分析(图7,分别为道1-4)。试验用的对照为含水缓冲液中的酶和海藻糖中干燥的酶(图7,分别为道8-9),虽然在葡萄糖加上赖氨酸的样品中只有部分活性被恢复,但这表明随着加入的赖氨酸的浓度增加,恢复的活性增加。在有葡萄糖但无赖氨酸加入的样品中,没有酶活性被恢复。
因此,当被用蛋白质和碳水化合物的混合物来干燥时,美拉德反应的竞争性抑制剂增加了干燥产品的干燥和贮存期间的蛋白质的稳定性。
总之,我们的结果表明美拉德反应在确定含有碳水化合物作为稳定赋形剂的干燥蛋白质制剂的长期贮存稳定性时是一个极其重要的因素。尽管不被任一理论所束缚,但这可能是由于在干燥期间水的除去使得平衡从初始氨基羰基缩合反应朝席夫碱形成的方向移动以及在低的水活性时后续反应的加快,见Lendl和Schleicher(1990)和Nursten(1986)。
虽然为了理解的目的,上述发明已被通过举例说明和实施例而详细描述,对于本领域技术人员来说,可以进行某些改变和修改是显而易见的。因此,这些描述和实施例不应被认为是对所附权利要求描述的本发明范围的限制。
Claims (95)
1.一种增加生物物质在干燥期间稳定性的方法,包括向该物质的水溶液或悬浮液中加入一种足以稳定该物质的量的碳水化合物赋形剂,有效量的美拉德反应抑制剂以基本上防止氨基和活性羰基的缩合作用,并干燥所得组合物。
2.根据权利要求1的方法,其中生物物质选自亚细胞成分,细胞和病毒。
3.根据权利要求1的方法,其中生物物质选自含有游离氨基,亚氨基和胍基侧链的分子。
4.根据权利要求3的方法,其中生物物质选自药物制剂、脂类、有机物、肽、蛋白质、激素、糖类、低聚糖、合成肽、D和L氨基酸聚合物、核酸、蛋白质核酸杂交体和小分子。
5.根据权利要求4的方法,其中蛋白质选自酶、生物药物、生长激素、生长因子、单克隆抗体和细胞因子。
6.根据权利要求1的方法,其中干燥的方法选自冷冻干燥、喷雾干燥、流化床(fluidized bed)干燥、转鼓式干燥、环境温度常压干燥、环境温度减压干燥、升温常压干燥和升温减压干燥。
7.根据权利要求1的方法,其中碳水化合物选自二糖、三糖、低聚糖及其糖醇。
8.根据权利要求7的方法,其中碳水化合物为还原的。
9.根据权利要求8的方法,其中碳水化合物选自葡萄糖、麦芽糖、乳糖、maltulose,异maltulose和乳果糖。
10.根据权利要求7的方法,其中碳水化合物为非还原的。
11.根据权利要求10的方法,其中碳水化合物为选自糖醇和其它直链多元醇的多羟基化合物的非还原糖苷。
12.根据权利要求10的方法,其中碳水化合物选自棉子糖、水苏糖、松三糖、葡聚糖和糖醇。
13.根据权利要求10的方法,其中碳水化合物选自麦芽糖醇(4-O-β-D-吡喃葡糖基-D-葡糖醇)、乳糖醇(4-O-β-D-吡喃半乳糖基-D-葡糖醇)、异-maltulose、palatinit和它们的同分异构体(GPS,α-D-吡喃葡糖基-1→6-山梨糖醇和GPM α-D-吡喃葡糖基-1→6-甘露糖醇),来自异maltulose(palatinose)的糖醇(6-α-D-吡喃葡糖基-甘露糖醇和6-α-D-吡喃葡糖基-山梨糖醇)、蔗糖和相应的糖醇。
14.根据权利要求7的方法,其中碳水化合物为生理上可接受的。
15.根据权利要求1的方法,其中抑制剂为竞争性的。
16.根据权利要求15的方法,其中抑制剂为具有至少一个伯、仲或叔胺基团的分子。
17.根据权利要求1的方法,其中抑制剂为非竞争性的。
18.根据权利要求17的方法,其中抑制剂选自氨基胍基衍生物、两性霉素B、4-羟基-5,8-二氧代喹啉衍生物、4,5,8-三羟基喹啉衍生物、3-氧代吩噁嗪衍生物、3-氧代吩噁嗪N-氧化物、抗坏血酸生育酚基磷酸二酯和其盐。
19.根据权利要求1的方法,其中干燥方法为冷冻干燥,抑制剂为竞争性抑制剂。
20.根据权利要求1的方法,其中干燥方法为冷冻干燥,抑制剂为非竞争性抑制剂。
21.根据权利要求1的方法,其中干燥方法不为冷冻干燥,抑制剂为竞争性抑制剂。
22.根据权利要求1的方法,其中干燥方法不为冷冻干燥,抑制剂为非竞争性抑制剂。
23.一种增加生物物质贮存稳定性的方法,包括加入一种有效量的碳水化合物赋形剂以增加生物物质的稳定性,加入有效量的美拉德反应抑制剂以基本上防止氨基和活性羰基的缩合,干燥得到的组合物并贮存该组合物。
24.根据权利要求23的方法,其中生物物质选自亚细胞片段、细胞和病毒。
25.根据权利要求23的方法,其中生物物质选自含有游离氨基、亚氨基和胍基侧链的分子。
26.根据权利要求25的方法,其中生物物质选自药物制剂、脂类、有机物、蛋白质、激素、糖类、低聚糖、合成肽、D和L氨基酸聚合物,核酸,蛋白质核酸杂交体和小分子。
27.根据权利要求26的方法,其中蛋白质选自酶,生物药物、生长激素、生长因子、单克隆抗体和细胞因子。
28.根据权利要求23的方法,其中干燥方法选自冷冻干燥、喷雾干燥、流化床干燥、转鼓式干燥、环境温度常压干燥、环境温度减压干燥、升温常压干燥和升温减压干燥。
29.根据权利要求23的方法,其中碳水化合物选自二糖、三糖、低聚糖和它们的糖醇。
30.根据权利要求29的方法,其中碳水化合物为还原的。
31.根据权利要求30的方法,其中碳水化合物选自葡萄糖、麦芽糖、乳糖、maltulose、异maltulose和乳果糖。
32.根据权利要求29的方法,碳水化合物为非还原的。
33.根据权利要求32的方法,其中碳水化合物为选自糖醇和其它直链多元醇的多羟基化合物的非还原糖苷。
34.根据权利要求32的方法,其中碳水化合物选自棉子糖、水苏糖、松三糖、葡聚糖和糖醇。
35.根据权利要求32的方法,其中碳水化合物选自麦芽糖醇(4-O-β-D-吡喃葡糖基-D-葡糖醇)、乳糖醇(4-O-β-D-吡喃半乳糖基-D-葡糖醇)、异-maltulose、palatinit和它的同分异构体(GPS,α-D-吡喃葡糖基-1→6-山梨糖醇和GPM α-D-吡喃葡糖基-1→6-甘露糖醇),来自异maltulose(palatinose)的糖醇(6-α-D-吡喃葡糖基-甘露糖醇和6-α-D-吡喃葡糖基-山梨糖醇)、蔗糖和对应的糖醇。
36.根据权利要求31的方法,其中碳水化合物为生理上可接受的。
37.根据权利要求23的方法,其中抑制剂为竞争性的。
38.根据权利要求37的方法,其中抑制剂为具有至少一个伯、仲或叔胺基团的分子。
39.根据权利要求38的方法,其中抑制剂选自至少一个氨基酸残基、氨基酸残基的混合物或由氨基酸残基组成的短肽。
40.根据权利要求23的方法,其中抑制剂为非竞争性的。
41.根据权利要求40的方法,其中抑制剂选自氨基胍衍生物、两性霉素B、4-羟基-5,8-二氧代喹啉衍生物、4,5,8-三羟基喹啉衍生物、3-氧代吩噁嗪衍生物、3-氧代吩噁嗪N-氧化物、抗坏血酸生育酚基磷酸二酯和其盐。
42.根据权利要求23的方法,其中贮存于0℃-80℃下。
43.根据权利要求23的方法,其中贮存于0℃-65℃下。
44.根据权利要求23的方法,其中贮存于10℃-60℃下。
45.根据权利要求23的方法,其中贮存于20℃-50℃下。
46.根据权利要求23的方法,其中贮存于环境温度以上。
47.一种增加干燥生物物质贮存稳定性的方法,包括混合生物物质,有效量的碳水化合物赋形剂以增加生物物质的稳定性,加入有效量的美拉德反应抑制剂的基本上防止氨基和活性羰基的缩合,并贮存该组合物。
48.根据权利要求47的方法,其中生物物质选自亚细胞片段、细胞和病毒。
49.根据权利要求47的方法,其中生物物质选自含有游离氨基、亚氨基和胍基侧链的分子。
50.根据权利要求49的方法,其中生物物质选自药物制剂、脂类、有机物、肽、蛋白质、激素、糖、低聚糖、合成肽、D和L氨基酸聚合物、核酸、蛋白质核酸杂交体和小分子。
51.根据权利要求50的方法,其中蛋白质选自酶、生物物质、生长激素、生长因子、单克隆抗体和细胞因子。
52.根据权利要求47的方法,其中干燥方法选自冷冻干燥、喷雾干燥、流化床干燥、转鼓式干燥、环境温度常压干燥、环境温度减压干燥、升温常压干燥和升温减压干燥。
53.根据权利要求47的方法,其中碳水化合物选自二糖、三糖、低聚糖和其糖醇。
54.根据权利要求53的方法,其中碳水化合物为还原的。
55.根据权利要求54的方法,其中碳水化合物选自葡萄糖、麦芽糖、乳糖、maltulose,异maltulose、和乳果糖。
56.根据权利要求53的方法,其中碳水化合物为非还原的。
57.根据权利要求56的方法,其中碳水化合物为选自糖醇和其它直链多元醇的多羟基化合物的非还原糖苷。
58.根据权利要求56的方法,其中碳水化合物选自棉子糖、水苏糖、松三糖、葡聚糖和糖醇。
59.根据权利要求56的方法,其中碳水化合物选自麦芽糖醇(4-O-β-D-吡喃葡糖基-D-葡糖醇)、乳糖醇(4-O-β-D-吡喃半乳糖基-D-葡糖醇)、异-maltulose、palatinit和它的同分异构体(GPS,α-D-吡喃葡糖基-1→6-山梨糖醇和GPM,α-D-吡喃葡糖基-1→6-甘露糖醇),来自异maltulose(palatinose)的糖醇(6-α-D-吡喃葡糖基-甘露糖醇和6-α-D-吡喃葡糖基-山梨糖醇)、蔗糖和对应的糖醇。
60.根据权利要求53的方法,其中碳水化合物为生理上可接受的。
61.根据权利要求47的方法,其中抑制剂为竞争性的。
62.根据权利要求61的方法,其中抑制剂为具有至少一个伯、仲,叔胺基团的分子。
63.根据权利要求62的方法,其中抑制剂选自至少一个氨基酸残基、氨基酸残基的混合物或由氨基酸残基组成的短肽。
64.根据权利要求47的方法,其中抑制剂为非竞争性的。
65.根据权利要求64的方法,其中抑制剂选自氨基胍衍生物、两性霉素B、4-羟基-5,8-二氧代喹啉衍生物、4,5,8-三羟基喹啉衍生物、3-氧代吩噁嗪衍生物、3-氧代吩噁嗪N-氧化物、抗坏血酸生育酚基磷酸二酯和其盐。
66.根据权利要求47的方法,其中贮存于0℃-80℃下。
67.根据权利要求47的方法,其中贮存于0℃-65℃下。
68.根据权利要求47的方法,其中贮存于10℃-60℃下。
69.根据权利要求47的方法,其中贮存于20℃-50℃下。
70.根据权利要求47的方法,其中贮存于环境温度以上。
71.一种基本上干燥的组合物,包括至少一种生物物质,至少一种碳水化合物和一种美拉德反应抑制剂,其中碳水化合物以足以稳定生物物质的量存在,抑制剂以足以基本上防止氨基和活性羰基缩合的量存在。
72.根据权利要求71的组合物,其中生物物质选自亚细胞片段,细胞和病毒。
73.根据权利要求71的组合物,其中生物物质选自含有游离氨基,亚氨基和胍基侧链的分子。
74.根据权利要求73的组合物,其中生物物质选自药物制剂、脂类、有机物、蛋白质、肽、激素、糖、低聚糖、合成肽、、D和L氨基酸聚合物、核酸、蛋白质核酸杂交体和小分子。
75.根据权利要求74的组合物,其中蛋白质选自酶、生物药物、生长激素、生长因子、单克隆抗体和细胞因子。
76.根据权利要求71的组合物,其中组合物的干燥选自冷冻干燥、喷雾干燥、流化床干燥、转鼓式干燥、环境温度常压干燥、环境温度减压干燥、升温常压干燥和升温减压干燥。
77.根据权利要求71的组合物,其中碳水化合物选自二糖、三糖、低聚糖和其糖醇。
78.根据权利要求77的组合物,其中碳水化合物为还原的。
79.根据权利要求78的组合物,其中碳水化合物选自葡萄糖、麦芽糖、乳糖、maltulose、异maltulose、和乳果糖。
80.根据权利要求77的组合物,其中碳水化合物为非还原的。
81.根据权利要求80的组合物,其中碳水化合物为选自糖醇和其它直链多元醇的多羟基化合物的非还原葡糖苷。
82.根据权利要求81的组合物,其中碳水化合物选自棉子糖、水苏糖、松三糖、葡聚糖和糖醇。
83.根据权利要求81的组合物,其中碳水化合物选自麦芽糖醇(4-O-β-D-吡喃葡糖基-D-葡糖醇)、乳糖醇(4-O-β-D-吡喃半乳糖基-D-葡糖醇)、异-maltulose、palatinit和它的同分异构体(GPS,α-D-吡喃葡糖基-1→6-山梨糖醇和GPM,α-D-吡喃葡糖基-1→6-甘露糖醇),来自异maltulose(palatinose)的糖醇(6-α-D-吡喃葡糖基-甘露糖醇和6-α-D-吡喃葡糖基-山梨糖醇)、蔗糖和对应的糖醇。
84.根据权利要求77的组合物,其中碳水化合物为生理上可接受的。
85.根据权利要求71的组合物,其中抑制剂为竞争性的。
86.根据权利要求85的组合物,抑制剂为具有至少一个伯、仲,叔胺基团的分子。
87.根据权利要求86的组合物,其中抑制剂选自至少一个氨基酸残基、氨基酸残基的混合物或氨基酸残基组成的短肽。
88.根据权利要求71的组合物,其中抑制剂为非竞争性的。
89.根据权利要求88的组合物,其中抑制剂选自氨基胍衍生物、两性霉素B、4-羟基-5,8-二氧代喹啉衍生物、4,5,8-三羟基喹啉衍生物、3-氧代吩噁嗪衍生物、3-氧代吩噁嗪N-氧化物、抗坏血酸生育酚基磷酸二酯和其盐。
90.根据权利要求71的组合物,其中生物物质在0℃-80℃下贮存稳定。
91.根据权利要求70的组合物,其中生物物质在0℃-65℃下贮存稳定。
92.根据权利要求71的组合物,其中生物物质在10℃-60℃下贮存稳定。
93.根据权利要求71的组合物,其中生物物质在20℃-50℃下贮存稳定。
94.根据权利要求71的组合物,其中生物物质在环境温度以上贮存稳定。
95.一种增加生物物质贮存稳定性的组合物,包括至少一种碳水化合物和一种美拉德反应抑制剂,其中碳水化合物以足以使生物物质稳定的量存在,抑制剂以足以基本上防止氨基和活性羰基缩合的量存在。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/293,157 | 1994-08-19 | ||
US08/293,157 US5955448A (en) | 1994-08-19 | 1994-08-19 | Method for stabilization of biological substances during drying and subsequent storage and compositions thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1160345A true CN1160345A (zh) | 1997-09-24 |
Family
ID=23127893
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN95195602.7A Pending CN1160345A (zh) | 1994-08-19 | 1995-08-18 | 在干燥和其后的贮藏期间使生物物质保持稳定的改进方法和它的组合物 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5955448A (zh) |
EP (1) | EP0804163B1 (zh) |
JP (1) | JP3815793B2 (zh) |
CN (1) | CN1160345A (zh) |
AT (1) | ATE253898T1 (zh) |
AU (1) | AU3349695A (zh) |
DE (1) | DE69532137T2 (zh) |
DK (1) | DK0804163T3 (zh) |
ES (1) | ES2208693T3 (zh) |
PT (1) | PT804163E (zh) |
WO (1) | WO1996005809A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109833303A (zh) * | 2017-11-29 | 2019-06-04 | 麦迪斯谱特药物有限两合公司 | 包含具有增强稳定性的苯佐卡因的药物组合物 |
Families Citing this family (133)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5955448A (en) * | 1994-08-19 | 1999-09-21 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Method for stabilization of biological substances during drying and subsequent storage and compositions thereof |
US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
WO1996008979A1 (en) | 1994-09-22 | 1996-03-28 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Compositions for use in rehydration and nutrition during athletic exercise and methods of making same |
GB9501040D0 (en) * | 1995-01-19 | 1995-03-08 | Quadrant Holdings Cambridge | Dried composition |
US7253262B2 (en) * | 1995-01-19 | 2007-08-07 | Quandrant Drug Delivery Limited | Dried blood factor composition comprising trehalose |
US6964771B1 (en) * | 1995-06-07 | 2005-11-15 | Elan Drug Delivery Limited | Method for stably incorporating substances within dry, foamed glass matrices |
US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
DE19539574A1 (de) * | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren |
JP3896430B2 (ja) * | 1996-07-15 | 2007-03-22 | アークレイ株式会社 | 糖化アミノ化合物の製造方法 |
US6468782B1 (en) | 1996-12-05 | 2002-10-22 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Methods of preserving prokaryotic cells and compositions obtained thereby |
GB9705588D0 (en) | 1997-03-18 | 1997-05-07 | Anglia Research Foundation | Stable particle in liquid formulations |
US6946117B1 (en) | 1997-09-29 | 2005-09-20 | Nektar Therapeutics | Stabilized preparations for use in nebulizers |
US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
EP0913177A1 (de) * | 1997-11-03 | 1999-05-06 | Roche Diagnostics GmbH | Verfahren zur Herstellung trockener, amorpher Produkte enthaltend biologisch aktive Materialien mittels Konvektionstrocknung, insbesondere Sprühtrocknung |
KR100485358B1 (ko) * | 1998-01-20 | 2005-04-25 | 그레인 프로세싱 코포레이션 | 환원된 말토-올리고사카라이드 |
US6919446B1 (en) | 1998-01-20 | 2005-07-19 | Grain Processing Corp. | Reduced malto-oligosaccharides |
EP1071465A1 (en) * | 1998-03-18 | 2001-01-31 | Ronai, Peter | Amorphous glasses for stabilising sensitive products |
US6451572B1 (en) | 1998-06-25 | 2002-09-17 | Cornell Research Foundation, Inc. | Overexpression of phytase genes in yeast systems |
CA2634663C (en) | 1999-02-22 | 2009-08-25 | University Of Connecticut | Novel albumin-free factor viii formulations |
DK1165806T3 (da) | 1999-03-31 | 2005-12-05 | Cornell Res Foundation Inc | Phosphataser med forbedret phytaseaktivitet |
NL1012300C2 (nl) | 1999-06-11 | 2000-12-12 | Rijksuniversiteit | Stabilisator voor farmaca. |
WO2000076528A2 (de) * | 1999-06-12 | 2000-12-21 | Bitop Gmbh | Proteinenthaltende pharmazeutische zubereitung |
GB9916316D0 (en) | 1999-07-12 | 1999-09-15 | Quadrant Holdings Cambridge | Dry powder compositions |
US6380379B1 (en) | 1999-08-20 | 2002-04-30 | Grain Processing Corporation | Derivatized reduced malto-oligosaccharides |
WO2001028325A2 (en) * | 1999-10-20 | 2001-04-26 | Grain Processing Corporation | Compositions including reduced malto-oligosaccharide preserving agents |
EP1141193A1 (en) | 1999-10-20 | 2001-10-10 | Grain Processing Corporation | Reduced malto-oligosaccharide cleansing compositions |
US6841370B1 (en) | 1999-11-18 | 2005-01-11 | Cornell Research Foundation, Inc. | Site-directed mutagenesis of Escherichia coli phytase |
JP3884652B2 (ja) | 1999-12-14 | 2007-02-21 | サーモ エレクトロン コーポレイション−ポイント オブ ケア エンド ラピッド ダイアグノスティックス | ポリペプチドおよび抗原の安定化希釈液 |
AU2583401A (en) * | 1999-12-20 | 2001-07-03 | Cocensys, Inc. | Process for producing nanometer particles by fluid bed spray-drying |
US8771740B2 (en) * | 1999-12-20 | 2014-07-08 | Nicholas J. Kerkhof | Process for producing nanoparticles by spray drying |
JP4711520B2 (ja) * | 2000-03-21 | 2011-06-29 | 日本ケミカルリサーチ株式会社 | 生理活性ペプチド含有粉末 |
US8404217B2 (en) | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
PT1280520E (pt) | 2000-05-10 | 2014-12-16 | Novartis Ag | Pós à base de fosfolípidos para administração de fármacos |
US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
GB0017999D0 (en) * | 2000-07-21 | 2000-09-13 | Smithkline Beecham Biolog | Novel device |
US6653062B1 (en) | 2000-07-26 | 2003-11-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Preservation and storage medium for biological materials |
IT1319655B1 (it) | 2000-11-15 | 2003-10-23 | Eurand Int | Microsfere di enzimi pancreatici con elevata stabilita' e relativometodo di preparazione. |
ES2180416B1 (es) * | 2001-03-12 | 2004-06-01 | BIOTOOLS BIOTECHNOLOGICAL & MEDICAL LABORATORIES, S.A. | Procedimiento para la preparacion de mezclas de reaccion estabilizadas, total o parcialmente desecadas, que comprenden, al menos, una enzima, mezclas de reaccion y kits que las contienen. |
EP1399131A2 (en) * | 2001-06-08 | 2004-03-24 | Powderject Vaccines, Inc. | Spray freeze-dried compositions |
JP4169344B2 (ja) * | 2001-07-02 | 2008-10-22 | 旭化成ファーマ株式会社 | アルカリホスファターゼ安定化方法 |
US7101693B2 (en) * | 2001-09-07 | 2006-09-05 | Brigham Young University | Plasticized hydrophilic glasses for improved stabilization of biological agents |
TWI332822B (en) | 2001-10-31 | 2010-11-11 | Phytex Llc | Phytase-containing animal food and method |
DE60227691D1 (de) | 2001-11-01 | 2008-08-28 | Nektar Therapeutics | Sprühtrocknungsverfahren |
CA2466641A1 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Centocor, Inc. | Lyophilized monoclonal antibody compositions |
SI1458360T1 (sl) | 2001-12-19 | 2011-08-31 | Novartis Ag | Pulmonalno dajanje aminoglikozidov |
AU2003240759B2 (en) * | 2002-04-03 | 2008-02-14 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Stabilized natural cannabinoid formulation |
US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
US20040002451A1 (en) * | 2002-06-20 | 2004-01-01 | Bruce Kerwin | Compositions of pegylated soluble tumor necrosis factor receptors and methods of preparing |
AU2003272410A1 (en) * | 2002-09-13 | 2004-04-30 | Cornell Research Foundation, Inc. | Using mutations to improve aspergillus phytases |
US7270946B2 (en) * | 2002-10-04 | 2007-09-18 | Organ Recovery Systems, Inc. | Method for treatment of cellular materials with sugars prior to preservation |
US6927062B2 (en) * | 2002-11-25 | 2005-08-09 | Agdia, Inc. | Controls and standards for assays and method for manufacture thereof |
US20050095320A1 (en) * | 2003-10-29 | 2005-05-05 | Richard Botteri | [An Isotonic Sports Drink for Female Athletes Fortified with Iron, Calcium and Essential Vitamins for Use in Rehydration and Nutrition During Execise and Competition] |
US20050100636A1 (en) * | 2003-11-10 | 2005-05-12 | Megan Botteri | [A Low-Calorie Sports Drink For Physically Active Women That is Fortified with Iron, Calcium and Essential Vitamins for Use in Rehydration and Replacing Electrolytes Lost During Periods of Physical Activity] |
GB0404586D0 (en) * | 2004-03-01 | 2004-04-07 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Improvements in or relating to organic materials |
US7842382B2 (en) | 2004-03-11 | 2010-11-30 | Knauf Insulation Gmbh | Binder compositions and associated methods |
CA2560513A1 (en) | 2004-04-08 | 2005-12-01 | Biomatrica, Inc. | Integration of sample storage and sample management for life science |
US7319032B2 (en) * | 2004-04-22 | 2008-01-15 | Medtox | Non-sugar sweeteners for use in test devices |
DE102004022928A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulver enthaltend neuartige Oligosacharidgemische und Verfahren zu deren Herstellung |
DE102004022926A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Sprühgetrocknete Pulver enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat und Verfahren zu deren Herstellung |
EP1758937B1 (en) | 2004-05-24 | 2009-09-02 | Genvault Corporation | Stable protein storage and stable nucleic acid storage in recoverable form |
MX2007004416A (es) | 2004-10-13 | 2007-06-11 | Knauf Insulation Gmbh | Composiciones aglutinantes de poliester. |
US8858935B2 (en) * | 2005-05-19 | 2014-10-14 | Amgen Inc. | Compositions and methods for increasing the stability of antibodies |
SG162788A1 (en) | 2005-06-14 | 2010-07-29 | Amgen Inc | Self-buffering protein formulations |
US20070003564A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-04 | Hurley John K | Diluent for immunohistochemistry |
DK2574639T3 (da) * | 2005-07-26 | 2019-07-15 | Knauf Insulation Gmbh | Fremgangsmåde til fremstilling af glasfiberisoleringsprodukter |
AR059066A1 (es) | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
US7919297B2 (en) * | 2006-02-21 | 2011-04-05 | Cornell Research Foundation, Inc. | Mutants of Aspergillus niger PhyA phytase and Aspergillus fumigatus phytase |
EP2021508B1 (en) * | 2006-05-23 | 2012-04-25 | Molecular Detection, Inc. | Ambient temperature stable kits for molecular diagnostics |
US8540984B2 (en) * | 2006-08-03 | 2013-09-24 | Cornell Research Foundation, Inc. | Phytases with improved thermal stability |
AU2007307107B2 (en) * | 2006-10-06 | 2011-11-03 | Amgen Inc. | Stable antibody formulations |
TW200833357A (en) * | 2006-10-20 | 2008-08-16 | Amgen Inc | Stable polypeptide formulations |
AU2007234612B2 (en) * | 2006-12-14 | 2013-06-27 | Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc | Protein stabilization formulations |
CN101210353A (zh) * | 2006-12-28 | 2008-07-02 | 山东海龙股份有限公司 | 阻燃抗熔融粘胶纤维及其生产方法 |
BRPI0721234A8 (pt) | 2007-01-25 | 2017-12-12 | Knauf Insulation Ltd | Placa de fibra mineral |
SI2826903T1 (sl) | 2007-01-25 | 2023-10-30 | Knauf Insulation | Postopek za izdelavo izolacijskega izdelka iz mineralnih vlaken |
EP3795546A1 (en) | 2007-01-25 | 2021-03-24 | Knauf Insulation GmbH | Binders and materials made therewith |
EP2108026A1 (en) | 2007-01-25 | 2009-10-14 | Knauf Insulation Limited | Composite wood board |
PT2079445E (pt) * | 2007-02-20 | 2016-02-29 | Allergan Pharmaceuticals Internat Ltd | Composições de enzimas digestivas estáveis |
US20090117180A1 (en) * | 2007-02-20 | 2009-05-07 | Giovanni Ortenzi | Stable digestive enzyme compositions |
EP2137223B1 (en) | 2007-04-13 | 2019-02-27 | Knauf Insulation GmbH | Composite maillard-resole binders |
US7678764B2 (en) | 2007-06-29 | 2010-03-16 | Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc | Protein formulations for use at elevated temperatures |
US8192734B2 (en) | 2007-07-09 | 2012-06-05 | Cornell University | Compositions and methods for bone strengthening |
GB0715100D0 (en) | 2007-08-03 | 2007-09-12 | Knauf Insulation Ltd | Binders |
US8058237B2 (en) | 2007-08-07 | 2011-11-15 | Advanced Technologies & Regenerative Medicine, LLC | Stable composition of GDF-5 and method of storage |
US9006225B2 (en) * | 2008-01-18 | 2015-04-14 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Stable pharmaceutical composition |
WO2009109856A2 (en) | 2008-03-07 | 2009-09-11 | Axcan Pharma Inc. | Method for detecting infectious parvovirus in pharmaceutical preparations |
AU2009236459B2 (en) * | 2008-04-14 | 2013-07-25 | Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc | Liquid buffered GDF-5 formulations |
CN102177237B (zh) | 2008-09-12 | 2013-10-30 | 金沃特公司 | 用于贮存和稳定生物分子的基质和介质 |
JP5779780B2 (ja) | 2008-11-07 | 2015-09-16 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドBaxter International Incorp0Rated | 第viii因子製剤 |
CA2753291C (en) | 2009-02-23 | 2017-08-15 | Cell & Tissue Systems, Inc. | Method for ice-free cryopreservation of tissue |
JP5721704B2 (ja) | 2009-06-12 | 2015-05-20 | マイクロニクス, インコーポレイテッド | マイクロ流体デバイス内のtaqポリメラーゼを乾燥保存するための再水和可能なマトリックス |
WO2010144683A2 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Micronics, Inc. | Compositions and methods for dehydrated storage of on-board reagents in microfluidic devices |
EP2462169B1 (en) | 2009-08-07 | 2019-02-27 | Knauf Insulation | Molasses binder |
BR112012009023A2 (pt) | 2009-10-22 | 2019-09-24 | Biotools Biotechnologial & Medical Laboratories S A | método pra detecção. diferenciação e identificação de eubactérias específica de táxons em uma amostra biológica por meio de técnicas de análise de sequenciamento e kit |
WO2011069529A1 (en) * | 2009-12-09 | 2011-06-16 | Curevac Gmbh | Mannose-containing solution for lyophilization, transfection and/or injection of nucleic acids |
CN103025778B (zh) | 2010-05-07 | 2015-09-30 | 克瑙夫绝缘私人有限公司 | 碳水化合物多胺粘合剂及用其制备的材料 |
EP2566903B1 (en) | 2010-05-07 | 2021-07-14 | Knauf Insulation | Carbohydrate binders and materials made therewith |
WO2011154368A1 (en) | 2010-06-07 | 2011-12-15 | Knauf Insulation | Fiber products having temperature control additives |
WO2012018638A2 (en) | 2010-07-26 | 2012-02-09 | Biomatrica, Inc. | Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in blood and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures |
US9845489B2 (en) | 2010-07-26 | 2017-12-19 | Biomatrica, Inc. | Compositions for stabilizing DNA, RNA and proteins in saliva and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures |
ES2657673T3 (es) | 2010-10-01 | 2018-03-06 | Aptalis Pharma Limited | Formulaciones recubiertas entéricas de pancrelipasa, de baja intensidad |
CA2834816C (en) | 2011-05-07 | 2020-05-12 | Knauf Insulation | Liquid high solids binder composition |
RU2602183C2 (ru) | 2011-08-08 | 2016-11-10 | Апталис Фарма Лтд. | Способ проведения теста на растворение твердых композиций, содержащих пищеварительные ферменты |
GB2498774A (en) | 2012-01-27 | 2013-07-31 | Bruce Roser | Glass-stabilised biological materials and syringe |
GB201206193D0 (en) | 2012-04-05 | 2012-05-23 | Knauf Insulation Ltd | Binders and associated products |
GB201214734D0 (en) | 2012-08-17 | 2012-10-03 | Knauf Insulation Ltd | Wood board and process for its production |
ES2921601T3 (es) | 2012-12-05 | 2022-08-30 | Knauf Insulation Sprl | Aglutinante |
WO2014100755A2 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Biomatrica, Inc. | Formulations and methods for stabilizing pcr reagents |
US9700486B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-07-11 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
JP2016537387A (ja) | 2013-08-09 | 2016-12-01 | アラガン ファーマシューティカルズ インターナショナル リミテッド | 経腸投与に適した消化酵素組成物 |
EP3038465B1 (en) | 2013-08-30 | 2021-10-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oral pharmaceutical formulation of omarigliptin |
CA2938154C (en) | 2014-02-07 | 2022-11-01 | Knauf Insulation, Inc. | Uncured articles with improved shelf-life |
GB201408909D0 (en) | 2014-05-20 | 2014-07-02 | Knauf Insulation Ltd | Binders |
CN106572650B (zh) | 2014-06-10 | 2021-08-31 | 生物马特里卡公司 | 在环境温度下稳定凝血细胞 |
CA2947998A1 (en) | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Aptalis Pharma Ltd. | Methods for removing viral contaminants from pancreatic extracts |
WO2016065181A1 (en) | 2014-10-23 | 2016-04-28 | Amgen Inc. | Reducing viscosity of pharmaceutical formulations |
WO2017027861A1 (en) | 2015-08-13 | 2017-02-16 | Amgen Inc. | Charged depth filtration of antigen-binding proteins |
GB201517867D0 (en) | 2015-10-09 | 2015-11-25 | Knauf Insulation Ltd | Wood particle boards |
AU2016368265B2 (en) | 2015-12-08 | 2021-10-28 | Biomatrica, Inc. | Reduction of erythrocyte sedimentation rate |
GB201610063D0 (en) | 2016-06-09 | 2016-07-27 | Knauf Insulation Ltd | Binders |
CN109788752A (zh) | 2016-07-22 | 2019-05-21 | 组织测试技术有限公司 | 用糖脂增强细胞冷冻保存 |
US11246308B2 (en) | 2016-12-20 | 2022-02-15 | Tissue Testing Technologies Llc | Ice-free preservation of large volume tissue samples for viable, functional tissue banking |
GB201701569D0 (en) | 2017-01-31 | 2017-03-15 | Knauf Insulation Ltd | Improved binder compositions and uses thereof |
JP7377596B2 (ja) | 2017-02-22 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | 低粘度、高濃度エボロクマブ製剤及びそれらの製造方法 |
EP4321212A2 (en) | 2017-06-07 | 2024-02-14 | Amano Enzyme Inc. | Lactase bulk powder and lactase preparation |
GB201804908D0 (en) | 2018-03-27 | 2018-05-09 | Knauf Insulation Ltd | Binder compositions and uses thereof |
GB201804907D0 (en) | 2018-03-27 | 2018-05-09 | Knauf Insulation Ltd | Composite products |
EP4054327A1 (en) | 2019-11-07 | 2022-09-14 | Tissue Testing Technologies LLC | Ice-free vitrification and nano-warming of large tissue samples |
US20220117220A1 (en) | 2020-10-21 | 2022-04-21 | Tissue Testing Technologies Llc | Minimizing immunogenicity of decellularized tissues |
US20220354108A1 (en) | 2021-05-04 | 2022-11-10 | Tissue Testing Technologies Llc | Preservation methods using trehalose with other cryoprotectants being absent from the cryopreservation protocol |
WO2023086664A1 (en) | 2021-11-15 | 2023-05-19 | Tissue Testing Technologies Llc | Preservation of natural and bionengineered tissues and methods of storing and transport |
US20230149919A1 (en) | 2021-11-15 | 2023-05-18 | Tissue Testing Technologies Llc | Cassette for preservation of natural and bioengineered tissues |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3557717A (en) * | 1968-05-17 | 1971-01-26 | Gen Mills Inc | Process for making candy floss |
US3619294A (en) * | 1968-07-15 | 1971-11-09 | Penick & Ford Ltd | Method of combining crystalline sugar with impregnating agents and products produced thereby |
US3632357A (en) * | 1969-07-29 | 1972-01-04 | Standard Brands Inc | Method of producing hard candy |
US3655442A (en) * | 1969-08-27 | 1972-04-11 | California & Hawaiian Sugar | Method of making sugar and sugar products |
US4127502A (en) * | 1977-06-10 | 1978-11-28 | Eastman Kodak Company | Stabilizers for reconstituted, lyophilized samples |
US4158544A (en) * | 1978-07-17 | 1979-06-19 | Beckman Instruments, Inc. | Process for preparing a biological composition for use as a reference control in diagnostic analysis |
US4588744A (en) * | 1978-09-19 | 1986-05-13 | Mchugh John E | Method of forming an aqueous solution of 3-3-Bis(p-hydroxyphenyl)-phthalide |
US4327076A (en) * | 1980-11-17 | 1982-04-27 | Life Savers, Inc. | Compressed chewable antacid tablet and method for forming same |
US4371557A (en) * | 1981-01-21 | 1983-02-01 | General Foods Corporation | Maintenance of protein quality in foods containing reducing sugars |
US4327077A (en) * | 1981-05-29 | 1982-04-27 | Life Savers, Inc. | Compressed chewable antacid tablet and method for forming same |
JPS58164683A (ja) * | 1982-03-25 | 1983-09-29 | Takeda Chem Ind Ltd | 安定化された固体組成物 |
US4883762A (en) * | 1983-06-06 | 1989-11-28 | Ciba Corning Diagnostics Corp. | Stabilized isoenzyme control products |
US4865871A (en) * | 1983-08-23 | 1989-09-12 | Board Of Regents The University Of Texas System | Method for cryopreparing biological tissue |
US4758583A (en) * | 1984-03-19 | 1988-07-19 | The Rockefeller University | Method and agents for inhibiting protein aging |
DE3445010A1 (de) * | 1984-12-10 | 1986-06-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Kontroll- bzw. eichserum fuer die lipid-diagnostik |
DE3682047D1 (de) * | 1985-07-09 | 1991-11-21 | Quadrant Bioresources Ltd | Beschuetzung von proteinen und aehnlichem. |
JPH0710344B2 (ja) * | 1985-12-26 | 1995-02-08 | 株式会社林原生物化学研究所 | 無水グリコシルフルクト−スによる含水物の脱水方法 |
GB8715238D0 (en) * | 1987-06-29 | 1987-08-05 | Quadrant Bioresources Ltd | Food process |
CA1327161C (en) * | 1987-09-01 | 1994-02-22 | Mitsugu Kobayashi | Lyophilized pharmaceutical composition of neocarzinostatin derivative |
GB8801338D0 (en) * | 1988-01-21 | 1988-02-17 | Quadrant Bioresources Ltd | Preservation of viruses |
GB8903593D0 (en) * | 1989-02-16 | 1989-04-05 | Pafra Ltd | Storage of materials |
GB8917470D0 (en) * | 1989-07-31 | 1989-09-13 | Quadrant Bioresources Ltd | Composition and method |
JP2854631B2 (ja) * | 1989-11-21 | 1999-02-03 | 千寿製薬株式会社 | 糖尿病合併症および老化によって引き起こされる疾患の予防・治療剤 |
GB9010742D0 (en) * | 1990-05-14 | 1990-07-04 | Quadrant Bioresources Ltd | Stabilization of biological macromolecular substances |
AU650678B2 (en) * | 1990-08-10 | 1994-06-30 | Analytical Control Systems, Inc. | Stabilization (using gelatin from a cold water fish) of enzymes in diagnostic controls |
US5200399A (en) * | 1990-09-14 | 1993-04-06 | Boyce Thompson Institute For Plant Research, Inc. | Method of protecting biological materials from destructive reactions in the dry state |
US5422384A (en) * | 1992-11-25 | 1995-06-06 | Battelle Memorial Institute | Glass/polymer composites and methods of making |
JP3168550B2 (ja) * | 1992-12-02 | 2001-05-21 | 株式会社林原生物化学研究所 | 脱水剤およびそれを用いる含水物の脱水方法並びにその方法で得られる脱水物品 |
US5955448A (en) * | 1994-08-19 | 1999-09-21 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Method for stabilization of biological substances during drying and subsequent storage and compositions thereof |
JP4142095B2 (ja) * | 1994-06-02 | 2008-08-27 | クアドラント・ドラツグ・デリバリー・リミテツド | 各種物質の再水和または融解時の凝集を防止する方法及び該方法により得られる組成物 |
-
1994
- 1994-08-19 US US08/293,157 patent/US5955448A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-08-18 CN CN95195602.7A patent/CN1160345A/zh active Pending
- 1995-08-18 JP JP50786896A patent/JP3815793B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-18 EP EP95929935A patent/EP0804163B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-18 AU AU33496/95A patent/AU3349695A/en not_active Abandoned
- 1995-08-18 AT AT95929935T patent/ATE253898T1/de active
- 1995-08-18 PT PT95929935T patent/PT804163E/pt unknown
- 1995-08-18 DE DE69532137T patent/DE69532137T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-18 ES ES95929935T patent/ES2208693T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-18 DK DK95929935T patent/DK0804163T3/da active
- 1995-08-18 WO PCT/GB1995/001967 patent/WO1996005809A1/en active IP Right Grant
-
1999
- 1999-09-03 US US09/389,949 patent/US6313102B1/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109833303A (zh) * | 2017-11-29 | 2019-06-04 | 麦迪斯谱特药物有限两合公司 | 包含具有增强稳定性的苯佐卡因的药物组合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5955448A (en) | 1999-09-21 |
AU3349695A (en) | 1996-03-14 |
EP0804163A1 (en) | 1997-11-05 |
US6313102B1 (en) | 2001-11-06 |
DE69532137D1 (de) | 2003-12-18 |
DK0804163T3 (da) | 2004-03-29 |
JP3815793B2 (ja) | 2006-08-30 |
PT804163E (pt) | 2004-04-30 |
JPH10505591A (ja) | 1998-06-02 |
ATE253898T1 (de) | 2003-11-15 |
DE69532137T2 (de) | 2004-04-22 |
WO1996005809A1 (en) | 1996-02-29 |
EP0804163B1 (en) | 2003-11-12 |
ES2208693T3 (es) | 2004-06-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1160345A (zh) | 在干燥和其后的贮藏期间使生物物质保持稳定的改进方法和它的组合物 | |
EP0541556B1 (en) | Stabilization of biological macromolecular substances and other organic compounds | |
RU2191003C2 (ru) | Композиция и способ стабилизации биологических материалов путем сушки без замораживания | |
Izutsu et al. | Excipient crystallinity and its protein-structure-stabilizing effect during freeze-drying | |
EP1796647B1 (en) | Stable pegylated interferon formulation | |
US5621094A (en) | Method of preserving agarose gel structure during dehydration by adding a non-reducing glycoside of a straight-chain sugar alcohol | |
EP1778723B1 (en) | Il-1 antagonist formulations | |
EP2373293B2 (en) | Compositions with reduced dimer formation | |
López-Dıez et al. | The interaction of trypsin with trehalose: an investigation of protein preservation mechanisms | |
CN1256626A (zh) | 稳定粒子的液体制剂 | |
CZ219497A3 (cs) | Stabilizovaný přípravek s rekombinantním faktorem VIII prostý albuminu s malým obsahem cukru | |
JPH07507047A (ja) | ゴナドトロピン含有薬剤組成物 | |
Pisal et al. | Vacuum foam drying for preservation of LaSota virus: effect of additives | |
EP2925347B1 (en) | Thrombin solution and methods of use thereof | |
IL138221A (en) | Formulations for preserving PEG conjugates - interferon alpha | |
US20040014164A1 (en) | Plasticized hydrophilic glasses for improved stabilization of biological agents | |
KR20010006562A (ko) | 펩티드, 단백질 및 핵산의 안정한 약학 투여 형태물 | |
EP1254944B1 (en) | Dry compositions containing hydrophobic amino acid | |
Oguchi et al. | Freeze-drying of drug-additive binary systems. IV. Effects of saccharide addition on the crystallization of cefazolin sodium in frozen aqueous solution | |
JP2008513526A (ja) | N−ジアミノメチレン−2−メチル−4,5−ジ(メチルスルホニル)ベンズアミドを含む冷結乾燥物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |