CN1157572A - 液态免疫球蛋白制剂 - Google Patents

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Abstract

加入一种或多种两亲性稳定剂能使免疫球蛋白制剂，特别是用于静脉输注的免疫球蛋白G的液态制剂稳定，不生成二聚体。优选的两亲性稳定剂是烟酸的衍生物，特别是烟酰胺和天然存在的具有亲脂侧链的α-氨基酸类，例如苯丙氨酸、脯氨酸、亮氨酸和异亮氨酸。

Description

液态免疫球蛋白制剂
本发明涉及稳定的免疫球蛋白制剂。
已知有许多从人的血浆部分生产免疫球蛋白制剂，特别是生产静脉注射型IgG(iv-IgG)的方法。为了使产品能用于静脉注射，必须消除或避免凝聚物的生成，这些凝聚物具有抗补体活性，且如果用于静脉注射，它们能引起包括过敏性休克在内的严重副反应。可供临床使用的大多数iv-IgG制剂都是冻干的，以便提高贮存的稳定性，但在使用之前，这类制剂必须用稀释剂例如无菌水或盐水复原。其复原步骤既麻烦又费时，并造成污染产品的可能性。因此能生产以液态形式(水溶液)贮存和使用、且对贮存有必要稳定程度的iv-IgG的药用组合物是理想的。这类组合物在下文称作iv-IgG液态制剂。这类制剂有些在市场上已经可以买到。
虽然用于静脉注射的IgG产品只含有非常少量的凝聚物(IgG分子的三聚体或更高的聚合体)，但可能含有数量相当大的IgG二聚体，它们可采用例如高压液体色谱法(HPLC)测定。这些二聚体不会引起过敏性休克，且一般不认为它们是个问题。在许多产品说明书中确实都将单体和二聚体均列为例如“功能IgG”类。
坦克斯利等人(分子免疫学25，41-48，1988)发现，对用于制备IgG的混合血浆供血的人数越多，IgG制剂中的二聚体含量就越高。因此在由单个人的血浆制取的IgG中不可能检测出二聚体，且在由几百至几千名对特定疾病抗原免疫的供血者的血浆制取的超免疫IgG中，二聚体的含量是相当低的，而在由万名或万名以上供血者的混合血浆制取的IgG中，二聚体的含量达到很高。作者们推断，该IgG二聚体是遗传型-抗遗传型二聚体，它们是在一个供血者的抗体识别出不同供血者抗体中抗原结合部位并结合到该部位上生成的。二聚体与单体处在平衡状态中，且二聚体的含量随免疫球蛋白总浓度增高而增加。
这些作者们还发现，二聚体的生成随贮存时间增长而增加，典型制剂的二聚体含量在第一周贮存期间可能增加一倍，此后继续缓慢地增加。如果IgG制剂生产后马上冻干，就可防止二聚体的增加。然而，如果要将制剂以液态形式贮存和使用，在贮存期间二聚体的浓度将会增加。
在除IgG以外的免疫球蛋白例如IgA、IgD和IgE中，也可能生成同类免疫球蛋白的二聚体。此外，在单克隆抗体的制剂中也观测到二聚体的生成，尽管在单克隆抗体中二聚体生成的机理可能与坦克斯利等人提出的机理不同。
本发明者们现在发现，尽管IgG二聚体与更高级的聚合体不同，它们不会引起过敏性休克，然而，二聚体含量高的IgG制剂，在静脉注射时耐受性欠佳，且能引起所不希望的副作用，其中包括发烧，恶心，有时还会使血压降低。布利克等人(Vox Sanguinis52，281-290，1987)，在大鼠模型中已检测出使血压降低的副作用，这也表明与二聚体的含量有明显的关系。因此希望能使免疫球蛋白制剂稳定，特别是使iv-IgG液态制剂稳定，不生成二聚体。
已经使用许多种添加剂来使iv-IgG稳定并提高静脉注射时对它的耐受性。这些添加剂包括甘氨酸；双糖类，例如麦芽糖和蔗糖；糖醇类，例如山梨醇；聚乙二醇；或少量的表面活性剂，例如PEG-20-山梨糖醇酐-油酸酯或PEG-10-壬氧基酚。不过已经发现，在这些常规稳定剂中，没有一种能在iv-IgG液态制剂中有效地抑制二聚体的生成。
由于二聚体的含量是Ig浓度的函数，通过液态IgG制剂的稀释降低二聚体的含量自然是可能的。不过这种方法是不可行的，因为这需要把所不能接受的大量液体输注入患者体内。
根据本发明，这个问题是通过向免疫球蛋白配方中加入有效量的两亲性稳定剂解决的。
根据本发明采用的两亲性稳定剂，是在分子中含有很强或中等的亲水部分以及很强或中等的亲脂部分的物质，但它们不是表面活性剂，即它们在水溶液中在使用浓度下并不形成胶束，而是仍然保持单体的形式。本发明的两亲性稳定剂在分子内含有一个或多个选自羧酸基、磺酸基、磷酸基(全部都是游离酸或药物学上可接受的盐形式)，酮基、醛基、羟基、氨基或酰胺基的基团；以及一个或多个含3-12个碳原子的，优选含4-10个碳原子并可任选地含一个氮原子或一个硫原子的亲脂基。这些基团优选自直链或支链烷基、直链或支链烯烃基以及芳环、杂芳环、脂环或杂脂环。
如果在亲脂基中有氮原子存在，则优选叔胺型氮原子，例如在吡啶环中的氮原子型式。优选的非环状亲脂基是含4-10个碳原子的支链烷基，优选含4-6个碳原子。
显然，用作iv-IgG稳定剂的任何化合物，其本身在使用浓度下用于静脉注射时必须是药物学上可接受的。还优选在化学上不使IgG分子发生变化和在pH4-pH8没有明显缓冲能力的稳定剂。
优选的两亲性稳定剂是烟酸及其衍生物，例如烟酰胺、烟酰胺N-氧化物和N’-甲基烟酰胺，其中烟酰胺是特别优选的。
另一类优选的两亲性稳定剂是天然存在的含不带电荷亲脂性侧链的α-氨基酸类，以及这类氨基酸的衍生物，即其中的羧酸基团被式-CONH2、-CONHR、-CH2OH或-COOR的基团所取代，式中R是C1-4烷基。这类氨基酸是苯丙氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸和缬氨酸，其中优选的是苯丙氨酸、脯氨酸、亮氨酸和异亮氨酸，特别优选的是脯氨酸、亮氨酸和异亮氨酸，更优选的是脯氨酸。
日本专利公开第61-194035号公开了液态γ-球蛋白制剂，该制剂在稳定剂和辅助稳定剂存在下经过热处理，稳定剂是单糖、双糖或糖醇，其用量为10-100g/100ml，辅助稳定剂可以是中性氨基酸，例如缬氨酸、亮氮酸或异亮氨酸，或羧酸盐。
本发明提供一种液态免疫球蛋白制剂，特别是用于静脉注射的免疫球蛋白G的液态制剂，其中含有一种或多种本文规定的两亲性稳定剂，其对每克免疫球蛋白的总用量为至少0.2mmol和总浓度为至少20mmol/l，但条件是：如果该制剂含100g/l或更多的单糖、双糖或糖醇，那么至少有一种两亲性稳定剂不是中性氨基酸或羧酸盐，该稳定剂优选自烟酸及其衍生物。
优选的稳定剂是含有烟酰胺以及一种和多种上述的两亲性氨基酸或其衍生物的组合物。更优选的稳定剂组合物包含烟酰胺和脯氨酸，以及任选的一种或多种附加的两亲性氨基酸。特别优选的组合物是(a)烟酰胺和脯氨酸的混合物；(b)烟酰胺、脯氨酸和异亮氨酸的混合物；和(c)烟酰胺、脯氨酸、异亮氨酸和亮氨酸的混合物。在这类组合物中优选烟酰胺与总的两亲性氨基酸的摩尔比为1∶1-1∶4。最优选的组合物是烟酰胺、脯氨酸和异亮氨酸的混合物，优选其摩尔比为1∶(0.8-2.0)∶(0.8-2.0)。
根据本发明稳定的免疫球蛋白可以是IgA、IgD、IgE或IgG的任何制剂，而不论是多克隆的还是单克隆的，是从人或动物的血浆中分离的还是用其它方法例如用杂交瘤技术或DNA重组技术生产的。优选从人的血浆提取的IgG制剂，为了用于静脉注射，该制剂已经经过处理，并准备以液态形式贮存和使用。更优选的是尚未被酶切(例如含高浓度的胃蛋白酶)的多价、完整的免疫球蛋白，且它保持着7S-IgG抗体在结构上和功能上的完整性，其中包括完整的Fc片段。优选利用改性醇的冷沉淀作用，其中包括在pH4下用低浓度胃蛋白酶处理，从血清部分获取的免疫球蛋白。
液态制剂的IgG含量优选为3％-16％，更优选为6％-12％。溶液的pH优选为pH4-pH8，更优选为pH5-PH6，特别优选为pH5.2-pH5.4。在这种偏酸性的pH值下，重要的是溶液具有低的缓冲能力，以防静脉注射时使受者血液的pH明显地降低。加入一种或多种非缓冲物质例如氯化钠、甘氨酸、蔗糖、麦芽糖和山梨醇，可将溶液的渗透性调节到生理值。这些液态制剂静脉输注的用药量，例如每天每kg体重的剂量为0.2-1.0g IgG。
本发明组合物中两亲性稳定剂的量优选为0.2-6mmol/g IgG，更优选为1-3mmol/g IgG。免疫球蛋白制剂也可含有其它蛋白质，例如白蛋白。
本发明的含有两亲性稳定剂的iv-IgG液态制剂在温度2°-25℃下可贮存最长达二年之久，而二聚体的含量并没有增高到不能接受的程度，这类制剂在静脉注射时耐受性好。
准备冻干且以冻干的固态形式销售的iv-IgG溶液也可以根据本发明通过加两亲性稳定剂使其稳定，以便减少在制备和冻干期间二聚体的生成。
以下述实施例说明本发明：A.  液态iv-IgG制剂的制备方法
将由混合的人血浆的醇分级分离获得的IgG粗糊剂在4℃下溶于无菌水中并过滤。将溶液酸化到pH4，并在pH4、37℃下用少量的胃蛋白酶培养，然后中和。接着将产品透析过滤除去任何残留的醇，随后将pH调节到pH5.3并用超滤浓缩该溶液，所得成品的蛋白质浓度为6％-15％(w/v)。
这种产品也可按照瑞士专利第684 164号所述的方法制备。B.二聚体含量的测定
这种产品是采用在Hewlett Packard HP1090上的HPLC分析的，所用TSK G3000SW-XL柱的尺寸为7.8×300mm，流动相为pH7.0的0.04M磷酸盐缓冲剂和0.2M氯化钠溶液。流速为0.7ml/min。取1.3μl的150mg/ml溶液作为样品，且通过在280nm下的紫外(UV)吸收检测蛋白质。自动测定与凝聚物(典型的保留时间8-9分钟)、二聚体(9-10.5分钟)和单体(10.5-13.5分钟)相应的峰面积，并由下式求得二聚体的含量： D % = AD AA + AD + AM × 100 式中AA、AD和AM分别是凝聚物、二聚体和单体峰的面积。C.稳定性试验
将液态的iv-IgG制剂在密封的容器中于环境温度(20-25℃)下贮存80-90天，在贮存期结束时测定二聚体的含量。实施例1
按上述A的方法制备1L标准的液态制剂，其蛋白质含量为15％，pH为5.3，向该溶液中加入24.75g苯丙氨酸(150mmol/L，1mmol/g蛋白质)。
根据本发明的实施例1和附加实施例2-16，以及不含任何添加剂或只含甘氨酸的对比例A-G的稳定性数据示于下表1及表2。下表3示出将含蛋白质均为12％的四种液态制剂在室温下贮存后，以布利克等人(Vox Sanguinis 52，281-290，1987)所述的方法，用大鼠低血压模型的试验结果。根据本发明的制剂(实施例17-19)只使血压下降5％-18％，而未经稳定的制剂却使血压下降近50％。
表1：在贮存80天后二聚体的含量
实施例 添加剂 添加剂浓度(mmol/L) 蛋白质浓度(％w/v) 二聚体含量
A 无 -- 15  20.2％
1 苯丙氨酸 150 15  14.7％
2 苯丙氨酸酰胺 150 15  12.5％
3 苯丙氨醇(2-氨基-3-苯基-1-丙醇) 150 15  13.1％
4 2-苯乙胺 150 15  11.7％
B 无 -- 12  17.7％
5 烟酰胺 120 12  12.5％
6 烟酸 120 12  13.3％
7 烟酰胺+苯丙氨酸 120120 12  10.3％
表2：在贮存90天后二聚体的含量
实施例 添加剂 添加剂浓度(mmol/L) 蛋白质浓度(％w/v) 二聚体含量
C 无 --  15  18.0％
D 甘氨酸 300  15  17.4％
8 甘氨酸苯丙氨酸 200140  15  12.6％
9 甘氨酸烟酰胺 200150  15  10.7％
E 无 --  6  11.4％
F 甘氨酸 300  6  11.2％
10 甘氨酸苯丙氨酸 30060  6  9.3％
11 甘氨酸烟酰胺 30060  6  8.7％
12 蛋氨酸亮氨酸 6060  6  9.8％
G 无 --  12  17.5％
13 脯氨酸烟酰胺 200100  12  10.6％
14 脯氨酸亮氨酸异亮氨酸烟酰胺 1006060100  12  10.0％
15 脯氨酸亮氨酸异亮氨酸烟酰胺 120808080  12  10.1％
16 脯氨酸异亮氨酸烟酰胺甘氨酸 10012010040  12 仅70天9.4％
表3：二聚体含量和在大鼠模型中的血压下降
实施例 添加剂 浓度(mmol/L) 蛋白质浓度(％/wv) 二聚体含量(％) 血压下降(％)
 G 无 --  12  16.0  49
 17 甘氨酸苯丙氨酸烟酰胺 100120120  12  7.8  5
18 脯氨酸烟酰胺 200100 12 8.4 18
 19 脯氨酸亮氨酸异亮氨酸烟酰胺 1006060100  12  7.9  6

Claims (12)

1.一种含一种或多种非表面活性剂的两亲性稳定剂的液态免疫球蛋白制剂，该稳定剂的特征在于它们在分子内含有一个或多个选自羧酸基、磺酸基、磷酸基、酮基、醛基、羟基、氨基或酰胺基的基团；以及一个或多个含有3-12个碳原子和可任选的一个氮原子或一个硫原子的亲脂基，对每克免疫球蛋白的总用量为至少0.2mmol，其总浓度至少为20mmol/l，但条件是：如果该制剂含100g/l或更多的单糖、双糖或糖醇，那么至少一种两亲性稳定剂不是中性氨基酸或羧酸盐。
2.根据权利要求1的制剂，其中在任一两亲性稳定剂的亲脂基中的任何氮原子都是叔胺型的。
3.根据权利要求1的制剂，该制剂是用于静脉注射的免疫球蛋白G的液态制剂。
4.根据前述权利要求中任一项的制剂，其中含有用作两亲性稳定剂的烟酸或其衍生物。
5.根据前述权利要求中任一项的制剂，其中至少一种两亲性稳定剂选自苯丙氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、缬氨酸或它们的任何一种的衍生物，衍生物中的羧酸基被式-CONH2、-CONHR、-CH2OH或-COOR基团所取代，式中R为C1-4烷基。
6.根据权利要求5的制剂，其中至少一种两亲性稳定剂选自脯氨酸、亮氨酸和异亮氨酸。
7.根据权利要求6的制剂，其中含有脯氨酸和烟酰胺。
8.根据权利要求7的制剂，其中含有烟酰胺、脯氨酸和异亮氨酸作为仅有的两亲性稳定剂。
9.根据权利要求3-8中任一项的液态制剂，其pH为pH5-pH6。
10.一种使iv-IgG的液态制剂稳定而在温度2℃-25℃下贮存时不生成二聚体的方法，其中包括将至少20mmol/l的一种或多种非表面活性剂的两亲性稳定剂加入该制剂的步骤，该稳定剂的特征在于它们在分子内含有一个或多个选自羧酸基、磺酸基、酮基、醛基、羟基、氨基或酰胺基的基团；以及一个和多个含有3-12个碳原子和可任选的一个氮原子或一个硫原子的亲脂基，对每克免疫球蛋白的总用量至少为0.2mmol。
11.根据权利要求10的方法，其中的制剂不经过温度高于50℃的任何热处理步骤。
12.一种制备二聚体含量低的冻干的iv-IgG制剂的方法，其中包括将采用权利要求10或11的方法稳定的液态制剂冻干的步骤。
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ZA (1) ZA957583B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100450542C (zh) * 2003-07-22 2009-01-14 比奥泰康医疗有限责任公司 不加人血清白蛋白(hsa)的蛋白质药物制剂
CN102459331A (zh) * 2009-05-27 2012-05-16 巴克斯特国际公司 生产用于皮下使用的高度浓缩的免疫球蛋白制品的方法
CN105381465A (zh) * 2010-06-15 2016-03-09 分馏及生物技术法国实验室 稳定化的人免疫球蛋白组合物

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0827751B1 (en) * 1996-09-06 2003-02-26 Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute Medicinal composition containing tissue plasminogen activator and nicotinamide
GB9705810D0 (en) * 1997-03-20 1997-05-07 Common Services Agency Intravenous immune globulin
ES2420835T3 (es) 1999-04-09 2013-08-27 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Procedimiento para controlar la actividad de las moléculas inmunofuncionales
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
US8703126B2 (en) 2000-10-12 2014-04-22 Genentech, Inc. Reduced-viscosity concentrated protein formulations
DE60139944D1 (de) * 2000-10-12 2009-10-29 Genentech Inc Niederviskose konzentrierte proteinformulierungen
US7132100B2 (en) 2002-06-14 2006-11-07 Medimmune, Inc. Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations
US7425618B2 (en) * 2002-06-14 2008-09-16 Medimmune, Inc. Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
MY150740A (en) 2002-10-24 2014-02-28 Abbvie Biotechnology Ltd Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental
US20040208869A1 (en) * 2003-01-30 2004-10-21 Medimmune, Inc. Uses of anti-integrin alphanubeta3 antibody formulations
PT1610820E (pt) * 2003-04-04 2010-12-16 Novartis Ag Formulações de elevada concentração de anticorpos e proteínas
JP4219932B2 (ja) 2003-10-01 2009-02-04 協和発酵キリン株式会社 抗体の安定化方法及び安定化された溶液状抗体製剤
EP1532983A1 (en) * 2003-11-18 2005-05-25 ZLB Bioplasma AG Immunoglobulin preparations having increased stability
ES2748526T3 (es) * 2006-12-21 2020-03-17 Amgen Inc Formulaciones tamponadas estables que contienen polipéptidos
AU2014201388C1 (en) * 2006-12-21 2017-02-02 Amgen Inc. Stable Buffered Formulations Containing Polypeptides
CA2692165A1 (en) * 2007-06-25 2008-12-31 Amgen Inc. Compositions of specific binding agents to hepatocyte growth factor
JP5259710B2 (ja) * 2007-07-10 2013-08-07 メディ‐トックス、インク． ボツリヌス毒素の安定性が改善された薬学的液状組成物
US7537923B2 (en) * 2007-08-17 2009-05-26 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions of prokaryotic phenylalanine ammonia-lyase and methods of treating cancer using compositions thereof
TWI532498B (zh) 2008-03-17 2016-05-11 巴克斯特保健公司 供免疫球蛋白及玻尿酸酶之皮下投藥之用的組合及方法
SG174258A1 (en) * 2009-03-06 2011-10-28 Genentech Inc Antibody formulation
JP5734985B2 (ja) 2009-09-17 2015-06-17 バクスター・ヘルスケヤー・ソシエテ・アノニムＢａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＳＡ ヒアルロニダーゼおよび免疫グロブリンの安定な共製剤およびそれらの使用方法
PL2531218T3 (pl) 2010-02-04 2019-05-31 Csl Behring Ag Preparat immunoglobuliny
EP2361636A1 (en) 2010-02-26 2011-08-31 CSL Behring AG Immunoglobulin preparation and storage system for an immunoglobulin preparation
SI2542257T1 (en) 2010-03-01 2018-01-31 Bayer Healthcare Llc Optimized monoclonal antibodies against Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI)
EA032336B1 (ru) 2010-09-17 2019-05-31 Баксалта Инкорпорейтид Стабильная водная иммуноглобулиновая композиция и способ стабилизации иммуноглобулиновой композиции
JP6224586B2 (ja) * 2012-07-10 2017-11-01 武田薬品工業株式会社 注射用製剤
US8613919B1 (en) 2012-08-31 2013-12-24 Bayer Healthcare, Llc High concentration antibody and protein formulations
US9592297B2 (en) 2012-08-31 2017-03-14 Bayer Healthcare Llc Antibody and protein formulations
EP3808338A1 (en) 2013-09-11 2021-04-21 Eagle Biologics, Inc. Liquid protein formulations containing ionic liquids
US11357857B2 (en) 2014-06-20 2022-06-14 Comera Life Sciences, Inc. Excipient compounds for protein processing
US20160074515A1 (en) 2014-06-20 2016-03-17 Reform Biologics, Llc Viscosity-reducing excipient compounds for protein formulations
US10478498B2 (en) 2014-06-20 2019-11-19 Reform Biologics, Llc Excipient compounds for biopolymer formulations
WO2016054259A1 (en) 2014-10-01 2016-04-07 Arsia Therapeutics, Inc. Polysaccharide and nucleic acid formulations containing viscosity-lowering agents
US20240052020A1 (en) * 2020-09-27 2024-02-15 Emergent Biosolutions Canada Inc. Hyperimmune globulin formulations

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4362661A (en) * 1979-08-09 1982-12-07 Teijin Limited Immunoglobulin composition having a high monomer content, and process for production thereof
CA1153695A (en) * 1979-08-30 1983-09-13 Syoji Ono S-sulfonated immunoglobulin composition having a high monomer content and a process for production thereof
JPS56135418A (en) * 1980-03-27 1981-10-22 Green Cross Corp:The Heat treatment of aqueous solution containing 8 factor of coagulation of blood derived from human
JPS60120823A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Green Cross Corp:The ＩｇＧ単量体
US4597966A (en) * 1985-01-09 1986-07-01 Ortho Diagnostic Systems, Inc. Histidine stabilized immunoglobulin and method of preparation
JPH0825902B2 (ja) * 1985-02-21 1996-03-13 株式会社ミドリ十字 γ−グロブリンの加熱処理方法
JPH0825903B2 (ja) * 1985-05-16 1996-03-13 株式会社ミドリ十字 γ―グロブリン含有水溶液
AU5252090A (en) * 1989-04-04 1990-10-11 Eli Lilly And Company Improvements in and relating to pharmaceutical formulations
JP2942412B2 (ja) * 1991-12-26 1999-08-30 鐘紡株式会社 化粧料

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100450542C (zh) * 2003-07-22 2009-01-14 比奥泰康医疗有限责任公司 不加人血清白蛋白(hsa)的蛋白质药物制剂
CN102459331A (zh) * 2009-05-27 2012-05-16 巴克斯特国际公司 生产用于皮下使用的高度浓缩的免疫球蛋白制品的方法
CN102459331B (zh) * 2009-05-27 2015-01-28 巴克斯特国际公司 生产用于皮下使用的高度浓缩的免疫球蛋白制品的方法
US9175068B2 (en) 2009-05-27 2015-11-03 Baxalta Incorporated Method to produce a highly concentrated immunoglobulin preparation for subcutaneous use
US10125189B2 (en) 2009-05-27 2018-11-13 Baxalta Incorporated Method to produce a highly concentrated immunoglobulin preparation for subcutaneous use
US11242380B2 (en) 2009-05-27 2022-02-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method to produce a highly concentrated immunoglobulin preparation for subcutaneous use
CN105381465A (zh) * 2010-06-15 2016-03-09 分馏及生物技术法国实验室 稳定化的人免疫球蛋白组合物

Also Published As

Publication number Publication date
IL115226A (en) 1999-08-17
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RO118568B1 (ro) 2003-07-30
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NO971016D0 (no) 1997-03-05
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DE69531400D1 (de) 2003-09-04
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CZ68497A3 (en) 1997-06-11
AU3522995A (en) 1996-03-27
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WO1996007429A1 (en) 1996-03-14

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