CN1141974C - 结肠定位释放的口服生物制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及结肠定位释放的口服生物制剂，尤其是结肠定位释放的口服胰岛素制剂。

Description

结肠定位释放的口服生物制剂

本发明涉及结肠定位释放的口服生物制剂，尤其是结肠定位释放的口服胰岛素制剂。

生物类药物如蛋白或多肽类药物，尤其是胰岛素的口服制剂一直是制药领域寻求解决的主题，这是因为生物类药物如胰岛素通过口服给药时通常不能吸收且生物利用度很低。目前生物类药物如胰岛素主要是通过注射给药，这不仅给患者长期使用带来不便而且也给患者带来不必要痛苦。因此，开发蛋白或多肽类药如胰岛素的口服制剂是十分需要的。

美国专利5,840,332披露了胃肠道给药系统，该系统包括药物和芯材，芯材由水不溶性或相对水不溶性包衣材料围绕。该文献中谈到芯材包括果胶钙且果胶钙中钙浓度为2％-4％重量(见栏15，第4行)，胃肠道包括结肠，所用药物包括蛋白质或多肽类药物如胰岛素。但该文献没有给出任何一个适于结肠释放的蛋白质或多肽类药物的口服制剂的具体实施方案。另外，据报道，人们曾尝试借助作为促吸剂的蛋白酶抑制剂来提高胰岛素口服生物利用度，但由此得到的胰岛素口服制剂的生物利用度也仅在5.73-7.58％(大鼠)，达不到临床使用要求，同时长期使用蛋白酶抑制剂可能会引起胃肠功能紊乱。

本发明的目的是寻找并开发蛋白或多肽类药物尤其是胰岛素的口服制剂。

本发明人经研究现已发现通过将蛋白或多肽类药物与促吸剂及稳定剂混合，得到油包水乳剂或水/油/水复乳或水溶液，然后将上述乳剂或水溶液填充到本发明特定的胶囊壳中得到结肠定位释放的口服生物制剂。当该口服生物制剂为口服胰岛素制剂时，其口服生物利用度为18-21％(大鼠)。另外以水溶液制剂为例，其结肠给药0.5小时的降糖率为72.7％。上述发现使本发明得以完成。

本发明第一方面涉及结肠定位释放的口服生物制剂，其包括；a)选自蛋白或多肽类的药物，及促吸剂和稳定剂和b)特定的胶囊壳，其中该胶囊壳特征在于其含金属含量为5-12％(w/w)的果胶金属盐且含水量为6-10％(w/w)。

本发明另一方面涉及结肠定位释放的口服胰岛素制剂，其包括；a)胰岛素，及促吸剂和稳定剂和b)特定的胶囊壳，其特征在于特定胶囊壳含金属含量为5-12％(w/w)的果胶金属盐且含水量为6-10％(w/w)。

本发明另一方面涉及用于药物结肠定位释放的胶囊壳，其特征在于：其含有金属含量5-12％(w/w)的果胶金属盐及且含水量为6-10％(w/w)。

本发明另一方面涉及特定胶囊壳的制备方法，其包括：

i)将低甲氧基果胶与选自甲醛、戊二醛，海藻酸钠，明胶，阿拉伯胶，桃胶，甲基纤维素，乙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙甲基纤维素，壳聚糖或丙烯酸树酯的交联剂，选自丙二醇、甘油、苯二甲酸二乙酯，癸二酸二丁酯，柠檬酸三丁酯或蓖麻油的增塑剂及水混合，50℃保温脱气，形成胶液；

ii)往洁净模棒上涂作为润滑剂的液体石蜡，然后浸入i)胶液15秒至1分钟后从胶液提出

iii)将ii)中模棒浸入0.1-10％(w/w)金属盐如CaCl₂乙醇溶液中固化，于40-80℃保温10分钟至5小时；

iv)将iii)中固化模棒于30-60℃，相对温度30-40％条件下吹风干燥，控制含水量在6-10％(w/w)；

v)如需要，将iv)所得模棒浸入1-10％(重量/体积)聚乙烯吡咯烷酮溶液片刻后取出热风吹干，再浸入1-10％(重量/体积)丙烯酸树脂片刻后，取出热风吹干，脱模、按所需大小分割为所要胶囊壳。

本发明另一方面涉及制备结肠定位释放的口服生物制剂，尤其是口服胰岛素制剂的方法，其包括将选自如胰岛素的蛋白或多肽药物与药用促吸剂及稳定剂混合，然后装入特定胶囊壳中。根据本发明，本发明中所用的胰岛素意指天然胰岛素，合成胰岛素或基因工程得到的胰岛素。

根据本发明，本发明中所用胰岛素的量为1Iu/kg至20Iu/kg。

根据本发明，本发明中所用的促吸剂和稳定剂选自：胆酸钠、甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠、脱氧胆酸钠、癸酸、癸酸钠、辛酸，油酸、β-环糊精、DETA-Na₂、羟丙基β-环糊精、聚氧乙烯二醇、十二烷基硫酸钠、苄泽、吐温、司盘、桉叶油醇、薄荷脑、冰片、麝香酮、甘草次酸、甘草亭酸、氮酮、丙二醇、甘油、乙醇、枸橡酸、水杨酸钠、卵磷脂或豆磷脂、褐霉酸、聚乙烯吡咯烷酮、苯甲醇、亚油酸、苯甲酸苄酯、肉豆蔻十四醇酯或油酸乙酯、及尿素等。

根据本发明，本发明所用的果胶金属盐选自果胶钙、果胶铁或果胶锌等，优选果胶钙。

根据本发明，本发明特定酸囊壳优选含有钙含量为5-12％(w/w)的果胶钙。

根据本发明，本发明的口服生物制剂优选为胶囊形式。

根据本发明，本发明口服生物制剂包括0.05-20％(w/w)药物，5-50％(w/w)促吸剂，0.1-30％(w/w)稳定剂及特定的胶囊壳。

根据本发明，本发明优选口服胰岛素胶囊制剂。在该胶囊制剂中，当胰岛素量为1Iu/kg时，其生物利用度为18.6％(大鼠)，当胰岛素量为5Iu/kg，其生物利用度为20.3％(大鼠)。

根据本发明，本发明不含蛋白酶抑制剂，因此本发明口服胰岛素制剂长期口服不会引起胃肠功能紊乱，且与对照药吲哚美辛相比，不会引起结肠粘膜损伤，即使是在20Iu/kg的高剂量下。因此，本发明的口服胰岛素制剂是安全、有效的口服生物制剂。

本发明因此还涉及口服胰岛素胶囊制剂，其包括1-20Iu/kg胰岛素，促吸剂，稳定剂及特定的胶囊壳，其中该特定胶囊壳特征在于该胶囊壳含有钙含量5-12％(w/w)的果胶钙且水含量为6-10％(w/w)。

下面的实施例用于进一步说明本发明，但这并不意味着本发明仅限于此。

实施例1

胰岛素微乳(W/O型，油包水型)

油相：

成分                量

油醇                8g

油酸                2g

卵磷酯              1g

吐温80              4g

水相：

成分                量

胰岛素              6mg

水杨酸钠            3g

去氧胆酸钠          2g

磷酸盐缓冲液        3ml

稀盐酸              适量

将上述胰岛素加到磷酸盐缓冲液中，加适量稀盐酸致全溶，往其中再加入上述所述水杨酸钠和去氧胆酸钠得水相。将所述卵磷脂溶于油醇，然后加入上述油酸和吐温80，搅拌均匀得油相。在不断搅拌一下，将水相滴加到油相中得所要胰岛素微乳。

实施例2

胰岛素复乳

胰岛素复乳由油相、内水相和外水相组成，其中油相与实施例1中的油相相同，内水相由6mg胰岛素，适量稀盐酸及30ml磷酸盐缓冲液组成，外水相由2g去氧胆酸钠，3g水杨酸钠和50ml磷酸盐缓冲液组成。首先依实施例1中方法制得油相与内水相制成的胰岛素微乳，然后在不断搅拌下，将该微乳滴加到外水相中，得半透明状所要复乳。

实施例3

胰岛素水溶液

成分                 量

胰岛素               6mg

脱氧胆酸钠           2g

水杨酸钠             3g

稀盐酸               适量

磷酸盐缓冲液         50ml

将6mg胰岛素溶于适量稀盐酸，往其中加入上述其它成分，得所要胰岛素水溶液。

实施例4

(1)成分组成：

胰岛素               20U

桉叶油醇             0.2ml

SLS                  50mg

Carbopol 971P        40mg

甘露醇               300mg

(2)制备工艺：

将Carbopol 971过80目筛，称取所述量溶于蒸馏水中，然后加入胰岛素、按叶油醇、SLS、甘露醇、搅拌使溶解，在-20℃～-60℃条件下冷冻干燥48小时，得到结肠定位胶囊的囊芯内容物。

实施例5  口服胰岛素制剂的囊芯内容物制备

(1)成分组成：

胰岛素                20U

癸酸钠                200mg

水杨酸钠              120mg

HPMC(40PC)            250mg

(2)制备工艺：

将HPMC过80目筛，称取所述量溶于蒸馏水中，然后加入胰岛素、癸酸钠、水杨酸钠，搅拌使溶解，在-20℃～-60℃条件下冷冻干燥48小时，得到结肠定位胶囊的囊芯内容物。

实施例6  口服胰岛素制剂的囊芯内容物制备

(1)成分组成：

胰岛素                      20u

甘草次酸                    150mg

EDTA-Na₂                   50mg

Carbopol 974P               50mg

(2)制备工艺：

将Carbopol 974P过80目筛，称取所述量溶于蒸馏水中，然后加入胰岛素、甘草次酸、EDTA-Na₂，搅拌使溶解，用CaHPO₄，(2.4g)，海藻酸钠(1.0g)吸收上述溶液，得到结肠定位胶囊的囊芯内容物。

实施例7  口服胰岛素制剂的囊芯内容物制备

(1)成分组成：

胰岛素                         20u

甘氨胆酸钠                     200ml

薄荷醇                         0.4mg

Tween-20                       0.2mg

(2)制备工艺：

称取所述量胰岛素、甘氨胆酸钠，溶于蒸馏水中搅拌使溶解，然后加入薄荷醇、Tween-20，用CMC-Ca(2.4g)，海藻酸钠(1.6g)吸收上述溶液，得到结肠定位胶囊的囊芯内容物。

在制备工艺中，亦可用冷冻干燥、真空干燥、喷雾干燥、固体吸收剂吸收等方法，将胰岛素溶液制成可灌装的固体。一般所选择的吸收剂应具备下列特点：可增加胰岛素的稳定性，改善膜透过性，具有较好的水分散性。常用的有CaHPO₄，CMC-Ca，海藻酸钠，HPC，明胶，PVP，表面活性剂等，通常吸收剂是由上述一种或几种材料共同组成的。

实施例8  含果胶钙胶囊壳的制备

成分                      量

15％低甲氧基果胶(LMP)水溶 100ml

液

5％CaCl₂乙醇-水(7∶3)溶液 100ml

5％PVP乙醇液              100ml

8％丙烯酸II号树脂醇液     100ml

往洁净模棒上涂液状石蜡，然后浸入15％LMP液30秒后提出，再浸入5％CaCl₂乙醇(70％)液，钙化(60℃)1小时，置于35℃、RH35％条件下吹干，再浸入5％PVP乙醇液2分钟，提出置35℃、RH35％条件下吹至近干，后浸入8％丙烯酸II号树脂醇液1分钟，提出吹干即成果胶钙胶囊壳。

实施例9含果胶钙的胶囊壳制备

成分                           量

15％低甲氧基果胶(LMP)水溶液，  100ml

阿拉伯胶或桃胶                 2g

丙二醇                         2ml

5％CaCl₂乙醇-水(7∶3)溶液     100ml

5％PVP乙醇液                   100ml

8％丙烯酸II号树脂醇液          100ml

将阿拉拍胶或桃胶溶于LMP液，或分别将LMP与阿拉伯胶或桃胶溶于适量中后混匀，加丙二醇混匀作胶液，其余操作与实施例2相同。

实施例10  含果胶钙的胶囊壳制备

成分                                        量

15％低甲氧基果胶(LMP)水溶液，               100ml

明胶或甲基纤维素或羟丙甲纤维素或海藻酸钠    2g

甘油                                        2g

5％CaCl₂乙醇-水(7∶3)溶液                  100ml

5％PVP乙醇液                                100ml

8％丙烯酸II号树脂醇液                       100ml

制法同实施例3

实施例11  含果胶钙的胶囊壳制备

成分                                        量

15％低甲氧基果胶(LMP)水溶液，               100ml

5％乙基纤维素乙醇液                         100ml

苯二甲酸二乙酯或癸二酸二丁酯                1.25g

5％CaCl₂乙醇-水(7∶3)溶液                  100ml

5％PVP乙醇液                                100ml

往洁净模榛上涂液状石蜡，然后浸入15％LMP液1分钟后取出，再浸入5％CaCl₂乙醇(70％)液，60℃钙化1小时，置于30℃、RH75％条件下吹干，浸入5％PVP乙醇液2分钟，提出置35℃ RH35％条件下吹至近干，再浸入加有苯二甲酸二乙酯或癸二酸二丁酯的乙基纤维素乙醇液30秒，提出吹干即成果胶钙胶囊壳。

实施例12

实施例1-3的胰岛素制剂在大鼠结肠给药后对大鼠血糖的影响

雄性的大鼠12只，体重250±50g，随机分成两组，每组6只。禁食12-16小时后，实验组按20Iu/kg剂量分别结肠给予实施例1-3的胰岛素制剂，对照组给予等剂量的仅含胰岛素的水溶液。于给药后0，0.5，1.0，2.0，3.0，和4.0小时于大鼠眼底静脉丛取血，通过葡萄糖氧化法测定血清血糖值。结果见下表。

Claims (15)

1.结肠定位释放的口服生物制剂，其包括选自蛋白或多肽类药物的药物，促吸收剂，稳定剂，和特定的胶囊壳，其中特定胶囊壳的特征在于其含有金属含量5-12％(w/w)的果胶金属盐且水含量为6-10％(w/w)。

2.权利要求1的口服生物制剂，其中蛋白或多肽类药物是胰岛素。

3.权利要求1的口服生物制剂，其中促吸收剂和稳定剂选自：胆酸钠、甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠、脱氧胆酸钠、癸酸、癸酸钠、辛酸，油醇、油酸、β环糊精、DETA-Na₂、羟丙基β环糊精、聚羧乙烯、氧乙醇、十二烷基硫酸钠、苄泽、吐温、司盘、桉叶油醇、薄荷脑、冰片、麝香酮、甘草次酸、甘草亭酸、氮酮、丙二醇、甘油、乙醇、甘露醇、枸橡酸、磷酸盐缓冲液、水杨酸钠、卵磷脂、豆磷脂、褐霉酸、聚乙烯吡咯烷酮、苯甲醇、亚油酸、苯甲酸苄酯、肉豆蔻十四醇酯或油酸乙酯及尿素。

4.权利要求1的口服生物制剂，其中果胶金属盐选自果胶钙，果胶铁或果胶锌。

5.权利要求1的口服生物制剂，其中果胶金属盐是果胶钙。

6.权利要求1-5任何要求的口服生物制剂，其中胰岛素的量为1Iu/kg-20Iu/kg。

7.权利要求6的口服生物制剂，其中所述制剂为油包水型胰岛素微乳，其中油相包括油醇、油酸、卵磷酯及吐温80，水相包括胰岛素，水杨酸钠，脱氧胆酸钠，磷酸盐缓冲液及稀盐酸。

8.权利要求6的口服生物制剂，其中所述制剂为胰岛素复乳，其中油相与权利要求7中的油相相同，内水相包括胰岛素，稀盐酸及磷酸盐缓冲液，外水相包括脱氧胆酸钠，水杨酸钠及磷酸盐缓冲液。

9.权利要求6的口服生物制剂，其中所述制剂为胰岛素水溶液，其包括胰岛素，脱氧胆酸钠，水杨酸钠，稀盐酸和磷酸盐缓冲液。

10.权利要求6的口服生物制剂，其中所述制剂的囊芯内容物包括胰岛素，桉叶油醇，SLS，Carbopol 971P和甘露醇。

11.权利要求6的口服生物制剂，其中所述制剂的囊芯内容物包括胰岛素，癸酸钠，水杨酸钠，HPMC(40PC)。

12.权利要求6的口服生物制剂，其中所述制剂的囊芯内容物包括胰岛素，甘草次酸，EDTA-Na₂和Carbopol 974P。

13.权利要求6的口服生物制剂，其中所述制剂的囊芯内容物包括胰岛素，甘氨胆酸钠，薄荷醇和Tween-20。

14.用于结肠定位释放胰岛素的胶囊壳，其特征在于：该胶囊壳含有钙含量5-12％(w/w)的果胶钙且其水含量为6-10％(w/w)。

15.制备权利要求9的胶囊壳的方法，其包括，

i)将低甲氧基果胶与选自甲醛、戊二醛，海藻酸钠，明胶，阿拉伯胶，桃胶，甲基纤维素，乙基纤维素，PVP，HPMC，壳聚糖或丙烯酸树酯的交联剂，选自丙二醇、甘油、苯二甲酸二乙酯，癸二酸二丁酯，柠檬酸三丁酯或蓖麻油的增塑剂及水混合，50℃保温脱气，形成胶液；

ii)往洁净模棒上涂作为润滑剂的液体石蜡，然后浸入i)胶液15秒至1分钟后从胶液提出；

iii)将ii)中模棒浸入0.1-10％CaCl₂(重量/体积)乙醇溶液中钙化，于40-80℃保温10分钟-5小时；

iv)将iii)中钙化模棒于40-60℃，相对湿度30-40％条件下吹风干燥，控制含水量在6-10重量％；

v)进行或不进行，将iv)所得模棒浸入1-10％(重量/体积)聚乙烯吡咯烷酮溶液片刻后取出热风吹干，再浸入1-10％(重量/体积)丙烯酸树脂片刻后，取出热风吹干，脱模、按所需大小分割为所要胶囊壳。