CN1135387C - 与体积无关的诊断试验载体和用它来测定被分析物的方法 - Google Patents

与体积无关的诊断试验载体和用它来测定被分析物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及诊断试验载体(1)，该载体含有支承层(2)、检测层(3)(置于支承层上、含有测定液体样品中被分析物所需的试剂)和覆盖检测层的网状物(4)(比检测层(3)大，并且粘附于支承层(2)上)，其特征在于，网状物(4)为亲水性的，但其本身没有毛细活性，而由不能渗透样品的材料制成的惰性覆盖物(5)置于延伸到检测层以外的网状物区域(6)上，使得覆盖检测层上的网状物(4)区域上的点样点(7)保持游离；本发明也涉及将这一试验载体用来测定液体中被分析物。此外，本发明涉及借助于本发明的诊断试验载体测定液体中被分析物的方法。

Description

与体积无关的诊断试验载体和 用它来测定被分析物的方法
技术领域
本发明涉及诊断试验载体，该载体含有支承层、置于其上的一个或几个含有测定液体样品中的被分析物所需试剂的检测层以及比检测层大并且粘附于支承层、覆盖检测层的网状物。另外，本发明涉及将该诊断试验载体用于测定液体中被分析物的用途以及借助于本发明诊断试验载体测定液体样品中被分析物的方法。
背景技术
所谓的结合载体试验通常用于体液成分、特别是血液成分的定性或定量分析测定。在这些试验中，试剂存在于与样品接触的固体试验载体的适当层上或层中。液体样品与试剂的反应产生可检测的信号，特别是可以用肉眼或借助于仪器(通常用反射光度计)分析的颜色变化。
试验载体通常为试验条的形式，它基本上由塑料材料制成的细长的支承层和置于其上、作为试验区的检测层组成。然而，也已知试验载体的形状为四边形或矩形的小板。
由德国专利文件21 18 455已知涉及上述类型的试验载体。该文件描述了用于检测液体中被分析物的诊断载体，该载体由支承层和至少一个含有检测试剂的检测层组成，检测层未置于支承层的表面有一个覆盖层。覆盖层可以由织物、编织物或羊毛形式的细目网状物构成。塑料织物为推荐的网状物，以便用样品液体快速湿润检测层并且避免干扰层析效果。为了测定液体中的被分析物，将这样的诊断试验载体浸入相应的液体、最好是尿液中。因此检测层与试验载体不能吸收的大量过量的流体接触。然而，根据检测层与待测液体的接触时间，观察到不同的颜色强度。较长的接触时间通常导致较强的阳性结果。因此，不可能以该方式正确地定量测定被分析物。
糖尿病的监测中(即定期控制糖尿病患者血液中葡萄糖含量)错误测量值的一个常见原因一方面是样品体积不合适。需要最小可能体积的试验载体是当前发展的其中一个目标。然而，这类试验载体必须不仅能用很小的样品体积(大约3μl)获得正确的测量值，而且用相对大的样品体积(大约15-20μl)也必须能可靠地进行测定，还必须能保留样品液体。如果液体从试验载体漏出，那么可能引起卫生问题，例如如果测定潜在传染性的外源血液，或如果要用仪器测定试验载体，那么就有污染仪器的危险。就本专利申请人所知，至今尚未以简单并且令人满意的方式达到该目标。
发明内容
因此，本发明的目的是提供用于液体中被分析物定量测定的诊断试验载体，在该载体上可以应用不定量的样品液体。大约3μl的样品体积应该是合适的。然而，过量的样品液体不导致依赖于时间的假阳性结果。此外，过量的样品液体不应引起卫生问题，试验载体也应该能尽可能简单地生产。
本发明达到了该目的，本发明的特征反映在以下实施方案中。
1.诊断试验载体1，包括支承层2、位于支承层上的含有测定液体样品中被分析物所需的试剂的检测层3和覆盖检测层3的网状物4，网状物4比检测层3大，并且粘附于支承层2上，其中网状物4为亲水性的，但本身没有毛细活性，而由不能渗透样品的材料制成的覆盖物5置于延伸到检测层以外的网状物区域6上，使得覆盖检测层上的网状物4区域上的点样点7保持游离，网状物4在覆盖物5和检测层3之间以及覆盖物5和支承层2之间或覆盖物5和在支承层2上的垫片10之间产生毛细活性空隙。
2.按照1的诊断试验载体，其中几个检测层一个接一个地置于支承层上。
3.按照1或2的诊断试验载体，其中支承层是穿孔的，而检测层置于孔眼上。
4.按照3的诊断试验载体，其中点样点位于支承层的孔眼上。
5.按照3的诊断试验载体，其中点样点不位于支承层的孔眼上。
6.按照3的诊断试验载体，其中支承层含有几个作为孔眼的孔，在孔上放置一个或几个检测层。
7.按照2的诊断试验载体，其中支承层含有几个作为孔眼的孔，在每个孔上放置不同的检测层。
8.按照1的诊断试验载体，其中支承层含有一个孔，在孔上放置含有几个相邻反应区的检测层。
9.按照7或8中一项的诊断试验载体，其中在所有情况下，点样点都位于几个或所有检测层或反应区上。
10.按照7或8中一项的诊断试验载体，其中点样点只位于其中一个检测层或一个反应区上。
11.按照1的诊断试验载体，其中网状物为单丝织物。
12.按照1的诊断试验载体，其中网状物通过最好含有天然或合成橡胶的胶粘带粘附于支承层上。
13.将1-12中的一项的诊断试验载体用于液体中被分析物的测定。
14.借助于1-12中的一项的试验载体测定液体样品中被分析物的方法，其中将样品液体加到点样点上，不被检测层和位于其上的网状物(4)区域吸收的过量液体被导入延伸到检测层以外的网状物区域，观察在检测层产生的信号，产生的信号用来测定待测液体样品中被分析物的存在或测定被分析物的量。
本发明的要点是具有支承层和检测层(置于支承层上、含有测定液体样品中被分析物所需的试剂)的诊断试验载体。检测层用网状物覆盖，网状物比检测层大，并且固定到检测层外的支承层上。本发明诊断试验载体的网状物是亲水的，但单独使用时没有毛细活性。由不能渗透样品液体的材料制成的惰性覆盖层置于网状物延伸到检测层以外的区域上，使得位于检测层上的网状物区域中用于加样区域保持游离。
此外，本发明涉及使用这一诊断试验载体测定液体中的被分析物。因此，借助于这一诊断试验载体测定液体样品中被分析物的方法也是本发明的要点，在该方法中将样品液体加到点样点。网状物将过量的液体由检测层导入网状物延伸到检测层以外的区域，然后可以观察检测层信号的产生。该信号的产生是测定待测样品中被分析物的存在或被分析物的量。
本发明诊断试验载体的网状物本身应该不具有毛细活性或吸收性，因此样品液体可以尽可能地完全被检测层利用。那些当垂直浸入水中时，水在网状物中上升不足2mm的网状物被证明是合适的。最好将亲水性粗目单丝织物用作网状物。为此，织物材料本身可以是亲水的，或用例如湿润剂处理制成亲水的。特别优选将聚酯用作网状材料，在这种情况下，然后在湿润剂处理后使用该材料制成的网状物。
网状物的厚度必须使得置于其上的覆盖物与在网状物之下的薄层相互之间的距离能使得液体从浸透的检测层吸收保留液体，然后在覆盖物之下区域中通过毛细力进入填充网络的网状物中，将液体由点样点导出。为此，通常网状物的厚度最好为50-400μm。
网的筛目必须具有足够大的宽度，使得液体可以通过网进入检测层上。网状物的性质可使得液体不在网表面上的网上水平展开，而通过网垂直流到检测层上。
在本发明诊断试验载体中，特别要考虑的承托层材料是那些不吸收待测液体的材料。这些材料是所谓的非吸收性材料、由例如聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚酯、聚碳酸酯或特别优选聚酰胺制成的塑料薄片。然而，也可以将吸收性材料(诸如木材、纸或卡纸板等)浸渍防水剂或涂布防水膜，在这种情况下可以将硅或硬脂用作疏水剂，而例如硝酸纤维素或醋酸纤维素可以用作成膜剂。另外，金属箔和玻璃也适用作承载材料。
相反，检测层需要使用能够与其中含有的组分一起吸收待测液体的材料。这些材料是所谓的吸收性材料(诸如羊毛、织物、编织物、膜或其它多孔塑料材料等)或溶胀材料(诸如明胶或可以用作膜材料的分散膜等)。当然，考虑用于检测层的材料必须也能够携带检测待测被分析物所需的试剂。在最简单的情况下，被分析物试验所需的所有试剂在一层上或一层中。然而，也可以想象最好在几个一个叠一个放置的收性材料层或溶胀材料层中分配试剂。下文使用的“检测层”包括那些试剂或者只位于一个层上或层中、或者位于两个或甚至多个如上述放置的薄层中的情况。
此外，检测层也可以含有一个能够从全血分离血浆或血清的薄层，诸如由例如EP-B-0 045 476已知的玻璃纤维的羊毛状物等。一个或几个这样的分离层可以位于一个或几个携带检测试剂的薄层上。这一结构也包括在“检测层”中。
优选用于检测层的材料是纸或诸如膜之类的多孔塑料材料。其中特别优选非对称多孔膜，最好安放多孔膜使得待测样品液体加到膜的大孔边，而从膜的细孔边检测被分析物。最优选聚酰胺、聚偏二氟乙烯、聚醚砜或聚砜膜作为多孔膜材料。聚酰胺66膜和亲水化非对称聚砜膜特别适合。用于检测待测被分析物的试剂通常通过浸入上述材料中或通过涂布用于膜的一面来导入。涂布非对称膜时，最好涂布细孔边。
然而，检测层也可以考虑如例如EP-B-0 016 387中描述的所谓开孔膜(open film)。为此，可以加入不溶性有机或无机细颗粒的成膜有机塑性固体的含水分散体，另外加入检测反应所需的试剂。适宜的成膜剂优选有机塑料(诸如聚乙烯酯、聚醋酸乙烯酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚酰胺、聚苯乙烯等)、混合聚合物(诸如丁二烯和苯乙烯的混合聚合物或马来酸酯和乙酸乙烯酯的混合聚合物等)或其它天然或合成的成膜有机聚合物及其含水分散体形式的混合物。分散体可以涂到基板上，形成均一的薄层，该层干燥后生成防水膜。干膜厚度为10-500μm，最好为30-200μm。该薄膜可以与基板一起用作载体或可以置于另一检测反应载体上。尽管通常将检测反应所需的试剂加入用来产生开孔膜的分散体中，但形成的薄膜在生产后浸渍试剂也可能是有利的。也可以用试剂预浸渍填料。可以用来检测被分析物的试剂对本领域技术人员是已知。这一点在这里就不需要更详细地阐述了。
另一推荐的本发明检测层的实例是WO-A-92 15 879中描述的薄膜层。该层是由在均匀分散体中还含有颜料、溶胀剂和检测试剂的聚合成膜剂的乳液或分散体生产的。聚乙烯酯、聚乙烯醋酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸、聚乙烯酰胺、聚酰胺和聚苯乙烯特别适合用作聚合成膜剂。除同聚物外，诸如丁二烯、苯乙烯或马来酸酯之类的混合聚合物也适用。二氧化钛是特别合适的膜颜料。所用的溶胀剂应该具有特别好的溶胀性质，特别推荐甲基.乙烯基醚马来酐共聚物。适用哪种试剂来检测特殊被分析物的问题留给本领域技术人员。
在本发明诊断试验载体中，特别推荐使用由两层组成的试验区作为检测层。该试验区包含透明薄片和置于其上的第一薄膜层以及第一薄膜层之上的第二薄膜层。重要的是位于透明薄片上的第一层在湿润状态下散射的光大大低于位于其上的第二层。透明薄片的未涂布面称为检测面，而第二层置于第一层的面相对的面称为点样面。
薄膜层由聚合成膜剂的乳液或分散体产生。分散体成膜剂含有显微镜下可见的聚合物颗粒，这些颗粒不溶于载体液体(通常是水)，很好地分散在载体液体中。如果在成膜期间通过蒸发除去液体，那么颗粒相互接近并很好地相互接触。在该过程中产生并在伴随成膜产生的表面能中获得的大力使得颗粒实际上生成紧密的薄膜层。或者，也可以使用溶于溶剂中的成膜剂乳液。溶解的聚合物在载体液体中乳化，不能与溶剂混合。
聚乙烯酯、聚醋酸乙烯酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸、聚乙烯酰胺、聚酰胺和聚苯乙烯特别适合用作这类成膜剂的聚合物。除同聚物外，诸如丁二烯、苯乙烯或马来酸酯之类的混合聚合物也适用。
两个所谓的薄膜层位于试验区中的透明薄片上。对此，可以考虑使用那些能够浸渍液体的塑料薄片。聚碳酸酯薄片被证明是特别适合的。
涂布含有相同聚合成膜剂的化合物或者涂布含有不同聚合成膜剂的化合物，可以生产两个薄膜层。第一薄膜层含有溶胀剂以及可选的弱散射光的填料，而第二薄膜层则需要溶胀剂以及在任何情况下都需要的至少一种强散射光的颜料。此外，第二薄膜层也含有非多孔性填料以及少量的诸如硅藻土之类的多孔填料，而对红细胞没有渗透性。
通过加入溶胀性好的溶胀剂(即吸收水时体积增大的物质)，尽管该溶胀剂有这种开孔作用，但我们的确不仅获得可以相当快地渗透样品液体的薄膜层，而且这些薄膜层具有很好的红细胞以及血的颜料分离性质。溶胀剂的溶胀性质应该很好，使得试验的颜色生产速率(诸如葡萄糖试验反应等)主要取决于样品液体的通过薄膜层的渗透，在至多1分钟后，可选地测定可检测的反应。特别适合的溶胀剂被证明是甲基·乙烯基醚马来酐共聚物、合成生物聚合胶和甲基·乙烯基醚马来酐共聚物。
硅藻土(Kieselghur)也表示为硅藻土(diatomaceous earth)。这些硅藻土是由在不同地方开采的矽藻型硅酸骨干形成的沉积物。最好使用的硅藻土的平均颗粒直径为5-15μm，这些数值是用德国PabischCompany，Munich出售的715型激光粒度分析仪测定的。
第二层中强散射光颜料的量至少为试验区现成的干燥双层重量的25％。由于弱散射光填料和强散射光颜料是薄膜层光学性质所必需的，因此第一和第二薄膜层含有不同的填料和颜料。
第二薄膜层应该或者不含填料、或者含有那些折光率接近水折光率的填料。对此，二氧化硅、硅酸盐和硅酸铝被证明特别适用。特别推荐商品名为Traspafill的硅酸铝钠。
按照本发明，第二层应该非常强地散射光。第二薄膜层中颜料的折光率理想的应该为至少2.5。因此，优选使用二氧化硅。平均直径为0.2-0.8μm的颗粒被证明是特别有利的。尤其优选在锐钛矿修饰中易加工类型的二氧化钛。
通过颜色生成检测特殊被分析物的试剂体系对本领域技术人员是已知的。可能所有试剂体系的组分都位于一个薄膜层中。然而，也可能试剂体系的组分在两个薄膜层中进行分配。产生颜色的试剂体系最好至少部分位于第一薄膜层上。
本发明范围内的颜色生成不仅应理解为由白色变为彩色，而且应理解为颜色的任何变化，当然特别优选与最大光吸收波长(λmax)的变化有关的这类颜色变化。
为了优化本发明诊断试验载体的试验区，相应的薄膜层分别用所述组分的均匀分散体连续生产。为此，将透明薄片用作基板，生成第一薄膜层的涂布化合物。当应用的第一薄膜层涂布化合物具有特殊的薄层厚度后，干燥薄膜层。然后，将第二薄膜层涂布化合物涂布到该层上，使其也具有薄层厚度，然后进行干燥。干燥后，第一薄膜层和第二薄膜层的总厚度应该不超过0.2mm，优选不超过0.12mm，特别优选不超过0.08mm。干燥的第二薄膜层最好比第一薄膜层厚2-5倍。
本发明的试验载体可以具有一个检测层。然而，也可以含有几个一个接一个放置的检测层。在几个检测层的情况下，这些检测层可以相同或不同，因此可以在几个检测层中平行检测一个相同的被分析物，或分别在另一检测层中检测不同的被分析物。然而，也可能几个空间上分离的反应区一个接一个地位于检测层上，因此，在这种情况下，可以在相同检测层中平行检测几次相同的被分析物，或者检测不同的被分析物。在后一种情况下，薄膜层的材料是不含被分析物检测试剂的相同材料。不同的试剂位于不同的反应区。不同的反应区可以并排出现并相互接触，或用同被分析物不产生信号的插入区分离。
在本发明的诊断试验载体中，覆盖检测层的网状物比在它之下的检测层大。网状物延伸到检测层之外的部分(即不与检测层接触的网状物部分)直接固定或通过垫片间接固定到检测层之外的支承层上。可以用试验载体技术领域技术人员已知的方法进行固定。例如可以用热固性粘合剂或通过硬化冷固化粘合剂进行固定。由于毛细活性的液体转移在这种情况下进行得特别好，因此在这种情况下最好使用点粘合或图案粘合。双面胶粘带也被证明是有利的。然而，在所有情况下，重要的是将网状物粘附于支承层上，使得可能从检测层通过毛细活性将液体转移到粘附于支承层的网状物部分。当检测层浸透液体时，这种毛细活性的液体转移特别可能发生。由天然或合成橡胶制成的胶粘带被证明特别适于该加工。用来将网状物粘附于支承层的粘合剂的厚度与检测层相同时尤其有利。那么将它或多或少地用作垫片，以便全部在也在检测层区域外的连续平面中固定网状物。
如果本发明的诊断试验载体含有几个一个接一个的检测层，那么网状物可以覆盖所有检测层，或者可以使用几个网状物。
为了检测样品液体中的待测被分析物，可以透过本发明的诊断试验载体的支承层可见到检测层以及至少可以见到反应区(即可以观察到的并测定信号生成的携带试剂的检测层区域)。用透明的支承层可以做到这一点。然而，支承层也可以具有孔眼，孔眼用一个检测层或几个检测层覆盖。那么可以透过孔眼看见检测层或几个检测层以及至少检测层的反应区。在本发明的诊断试验载体的推荐实施方案中，在检测层之下的支承层中有孔，透过孔可以观察检测层或反应区。该孔的直径稍微小于检测层最小的线性长度，因此孔外的检测层位于并可以粘附于支承层上。位于检测层两边附近的双面胶粘带最好固定到位于检测之上的网状物上，并且适当地粘附于支承层上。然而，检测层本身也最好用薄胶粘带粘附于支承层上。
然而，透过一个孔也可能看见检测层的几个反应区。
本发明的诊断试验载体的孔眼可以由两个或几个用来检测被分析物(一个或几个被分析物)的孔组成。可以将不同的检测层或只有一个具有几个反应区的检测层置于孔上，因此在各种情况下通过一个孔可以观察到一个检测层或一个反应区。也可以通过一个孔观察几个反应区。
由不能渗透样品(通常是不透水)的非吸收性材料制成的惰性覆盖物置于本发明诊断试验载体的网状物上，使得可覆盖检测层外的网状物区域。理想的是覆盖物也稍微延伸至检测层区域外。然而，在任何情况下，覆盖检测层的网状物的相当一部分保持游离。网状物的游离部分代表点样点。
塑料薄片被证明特别适用作覆盖物。如果覆盖物和网状物具有不同颜色，例如白色和黄色或白色和红色，这样可以非常好地标记应该加入待测样品液体的位点。
如果在覆盖物上印刷例如一个或几个箭头，也可以清楚地看出本发明的诊断试验载体应该置于或插入测量仪中的方向(即一端)。
点样点可以用两个带状塑料薄片特别简单地得到，塑料薄片使得覆盖检测层的网状物的带状区域保持游离。如果提供两个或几个点样点，那么必须使用三个或更多的带状塑料薄片。用来覆盖的塑料薄片粘附于网状物上，也可选地粘附于支承层上。如果塑料薄片本身不是粘合剂，那么例如以点或光栅用于支承层或覆盖物底面的热融性粘合剂适用于这类附着物或胶粘带。然而，在任何情况下都必须注意，由网状物产生的毛细管空隙保持在覆盖物之下，在这里可以从浸透液体的检测层吸收过量的样品液体。点样点最好位于支承层的孔眼之上，透过孔眼可以观察检测层信号的产生。
为了实施借助于本发明的诊断试验载体测定液体样品中的被分析物的方法，将样品液体加到非面对检测层的网状物面上，理想的是使得液体通过网状物完全浸透检测层。特别要考虑诸如血液、血浆、血清、尿液、唾液等体液作为样品液体。血或由血液产生的液体(诸如血浆或血清等)以及尿液是特别优选的样品液体。过量的液体通过网状物从检测层导出，进入延伸到检测层以外的网状物区域。然后当存在待测被分析物时，可以在检测层中检测信号。这一信号最好是颜色的变化，可理解为颜色的产生、颜色的丧失以及颜色的变化。颜色变化的强度可测定待测液体样品中被分析物的量。可以目测评价或借助于仪器(通常用反射光度计)进行定量测定。
如果到达检测层的液体太少，即少于浸透检测层所必需的液体，那么由于液体只能垂直通过网状物到达检测层，而不在网状物表面上水平展开，所以可以从上面或从下面见到检测层区域保持干燥。既然如果存在被分析物，只在检测层完全潮湿的区域产生信号，那么可以通过网状物以及通过支承层看见或用仪器检测不均匀信号的产生。这对检测人员清楚地表明，使用的样品液体太少，因此检测结果可能是错误的。即使样品中不存在被分析物，检测层的几个部分区域的目测或反射光度计测定也可以例如证实，只有一部分检测层潮湿，因此使用的样品液体太少。
除标记点样点外，这一覆盖物也可保持毛细力，将过量的液体导出检测层。此外，覆盖物也防止导出检测层的过量液体与外部接触，并防止这种液体轻易地从试验载体滴出。
本发明诊断试验载体的主要优点在于，不需要将预定体积的样品液体加到试验载体上。过量的液体如上述通过延伸到检测层以外的网状物导出检测层。由于过量的液体导出检测层，所以也考虑到卫生方面的问题。可靠地避免了从试验载体滴出液体或用于仪器检测时避免液体例如与放置试验载体的仪器零件接触。这在血液或由血液产生的样品(诸如血浆或血清等)的检测中是非常重要的。
延伸到检测层以外的网状物区域(延伸到检测层以外的网状物部分)的大小取决于实际上预期的最大样品体积，使得真正过量的液体也可以导出检测层。这样，存在被分析物时产生的信号强度与样品液体与检测层接触的量以及接触时间无关。因此检测反应完成后(通常在几秒至几分钟内)产生的颜色进行测定时保持不变。它仅仅由颜色生成体系的稳定性所决定，而不由例如过量液体扩散回检测层的被分析物所决定。也可以避免假阳性结果，被分析物的定量测定成为可能。
覆盖网状物部分并因此标记点样点确保了液体只能置于检测层上最佳位点。这与只吸收少量液体、然而确保生成增强信号的检测层一起，确保甚至用非常少的样品体积也可能进行被分析物的可靠的检测。由于本发明试验载体只由可以简单并快速组装的几个元件组成，因此它可以非常便宜地生产。
附图说明
本发明诊断试验载体的推荐实施方案示于图1-23中。
图1显示具有点样点的本发明诊断试验载体的透视图。
图2显示在检测层下具有圆形孔眼的本发明图1试验载体底面的俯视图。
图3显示图1的本发明诊断试验载体沿A-A截面的剖视图。
图4显示图3剖视图一部分的放大图。
图5显示具有点样点的本发明诊断试验载体的透视图。
图6显示在两个分离的检测层下具有孔眼(包含圆形孔和矩形孔)的本发明图5的诊断试验载体底面的俯视图。
图7显示本发明图5的诊断试验载体沿A-A截面的剖视图。
图8显示具有非常大的点样点的本发明诊断试验载体的透视图。
图9显示在非常大的检测层下具有孔眼(包含圆形孔和矩形孔)的本发明图8的诊断试验载体底面的俯视图。
图10显示本发明图8的诊断试验载体沿A-A截面的剖视图。
图11显示在两个检测层中的一个检测层上具有点样点的本发明诊断试验载体的透视图。
图12显示在两个分离的检测层下具有孔眼(包含圆形孔和矩形孔)的本发明图11的诊断试验载体底面的俯视图。
图13显示本发明图11的诊断试验载体沿A-A截面的剖视图。
图14显示具有非常大的点样点的本发明诊断试验载体的透视图。
图15显示在具有两个邻近的反应区的检测层下具有孔眼(包含一个非常大的矩形孔)的本发明图14的诊断试验载体底面的俯视图。
图16显示本发明图14的诊断试验载体沿A-A截面的剖视图。
图17显示在两个反应区中的一个反应区上具有点样点的本发明诊断试验载体的透视图。
图18显示在具有两个邻近的反应区的检测层下具有孔眼(包含一个非常大的矩形孔)的本发明图17的诊断试验载体底面的俯视图。
图19显示本发明图17的诊断试验载体沿A-A截面的剖视图。
图20-23显示按实施例2描述的方法产生的校准曲线1-4。
用于图中的参考数字具有以下含义。
1 诊断试验载体
2 支承层
3 检测层
4 网状物
5 覆盖物
6 延伸到检测层以外的网状物区域
7 点样点
8 孔眼
9 反应区
10 垫片
11 毛细活性间隙
12 样品液体
13 定位孔
14 用于检测层的胶粘带附着物
示于图1透视图和图3剖视图的本发明诊断试验载体1为试验条的形式。在支承层2上放置一个由较大的网状物4覆盖的检测层。网状物4在检测层3附近借助于垫片10附于支承层上。这些垫片可以是热融性粘合剂区或双面胶粘带，将网状物4固定到支承层2上。理想的是垫片的厚度与检测层3厚度相同。用作覆盖物的薄层附于支承层2和网状物4上。放置网状物使得它们覆盖延伸到检测层3以外的网状物4区域。覆盖物5也稍微延伸到检测层3以外。然而，它们使得覆盖检测层3的网状物4的大多数部分保持游离。该区域代表点样点7。将待测样品液体12加到该区域。在用诸如反射光度计之类的仪器测定时，定位孔13使得试验条在用仪器(诸如反射光度计等)测定时，能够在仪器上保持准确的预定位置。可以用插入定位孔13的针做到这一点，因此将试验载体1保持在预定位置。左边的覆盖物5含有印刷的箭头，向用户表明试验载体1的哪一端应该放入或插入测量仪中。
图4显示通过示于图1和图3的本发明诊断试验载体的放大剖视图。该图是为了阐述检测液体样品中被分析物的方法是如何进行的。对这一检测而言，将样品液体加到网状物4的点样点7上。液体垂直通过网状物4渗透到检测层3中，检测层用双面胶粘带14粘附于支承层2上。胶粘带附着物14含有一个孔，该孔对应于支承层2的孔眼8，并且也准确地位于孔眼8之上。如果加入足够的样品液体，那么该液体分散在检测层3中的整个反应区9上。如果液体体积非常小，由于网状物4本身没有毛细活性，那么检测层甚至可能吸干上面的网状物4。在大液体体积介质的情况下，液体首先充满检测层3上网状物4的空的空间，随后充满覆盖物5下的毛细管空隙。为了使这些毛细管空隙适当地起作用，覆盖物5必需至少稍微重叠覆盖物5下的检测层3区域。可以通过孔眼8观察检测层3的反应区9。对于这方面，图2显示图1和图3诊断试验载体底面的俯视图。如果加入的样品液体中存在被分析物，那么反应区9将会变化。信号产生，例如颜色改变，颜色强度用来测定样品液体中被分析物的量。
示于图5-7中的本发明诊断试验载体具有两个检测层3，允许样品液体12通过位于检测层上的两个点样点7进入。通过三个条状覆盖物5(覆盖延伸到检测层3以外的网状物区域)形成点样点7。在所示实例中，使用连续的网状物4。然而，也可以使用两个分离的网状物4，在它们之间插入液体屏障(诸如例如胶粘带或热融性粘合剂条等)。位于试验载体1的支承层2上的孔眼8包含两个孔，每个孔使得可以观察两个检测层3中的一个检测层的反应区9。这一试验载体1例如适用于同时检测两个不同被分析物。在这种情况下，如果试剂或反应产物可以相互干扰，那么最好使用空间上分离的检测层3。
本发明图8-10的诊断试验载体1在检测层3上具有非常大的点样点7，可以通过包含两个孔的孔眼8观察到检测层。含有用于不同被分析物的试剂的不同反应区9可以例如置于两个孔上。因此，可以检测一个样品的两个被分析物。然而，两个反应区也可以用来检测相同样品的不同灵敏度。
示于图11-13中的本发明诊断试验载体1的两个检测层3位于包含两个孔的孔眼8上。孔眼8的每个孔上放置一个检测层3。在这种情况下，点样点7只位于两个检测层3中的一个检测层上。因此，样品液体12首先进入位于点样点7下的检测层3中，然后过量的液体通过右边覆盖物5下的网状物4区域中的毛细力进入右边的检测层3，这可以通过支承薄片2中的矩形孔观察。这一试验载体例如适用于用两个不同灵敏度的检测层检测被分析物。灵敏度较低的通用区最好之直接位于点样点下，另一高灵敏度区位于通用区附近。该试验载体使得能够在样品体积小的情况下用通用区进行测定，而在样品体积大的情况下用两个区进行改进的测定。
图14-16的试验载体1在携带两个相邻反应区9的检测层3上具有一个非常大的点样点7。从支承层2底面通过孔眼8(在这种情况下只由一旦单独的矩形孔组成)可以见到这两个反应区。加到点样点7中央的样品液体12通过网状物4渗透到检测层3中，并同时到达两个反应区9。这一试验载体可以例如用来检测一个样品的两个不同的被分析物。
图17-19所示的试验载体1基本上相当于图14-16的试验载体。然而，点样点7只位于两个反应区9中的一个反应区上。用右边的覆盖物5防止样品液体12直接加入右边的反应区9。样品液体12只能在位于右边覆盖物下的网状物4区域内，通过毛细力达到该反应区。
具体实施方式
通过以下实施例更详细地阐述本发明。
实施例1
检测葡萄糖的本发明诊断试验载体的生产
通过以下生产步骤生产图1的试验载体：
将一个5mm宽的双面胶粘带(聚酯支承和合成橡胶粘合剂)置于含有二氧化钛的聚酯支承层上。该复合材料以6mm的孔间距离钻孔以产生测定孔。然后除去双面胶粘带的保护纸。
按以下步骤生产由2个薄膜层组成的检测层：
A.按以下组成将以下纯物质或贮液形式的组分一起加入烧杯中，通过搅拌进行混合：
水：                                820.0g
柠檬酸一水合物：                    2.5g
氯化钙二水合物：                    0.5g
氢氧化钠：                                        1.4g
合成生物聚合胶：                                  3.4g
氯化四乙铵：                                      2.0g
N-辛酰基-N-甲基-葡糖酰胺：                        2.1g
聚乙烯吡咯烷酮(MW25000)：                         3.5g
Transpafill(硅酸铝钠)：                        62.1g
聚乙烯基丙酸盐分散体(在水中50％(重量))：          60.8g
氯化二-(2-羟乙基)-(4-肟基亚环己-2，5-二烯基)-铵： 1.2g
2，18-磷钼酸六钠盐：                              16.1g
吡咯并喹啉-醌：                                   32mg
得自乙酸钙不动杆菌的葡萄糖脱氢酶，                1.7MU
EC1.1.99.17：                                     (2.4g)
1-己醇：                                          1.6g
1-甲氧基-2-丙醇：                                 20.4g
总组合物用NaOH调至大约pH6，然后以89g/qm的面积重量用于厚度为125μm的聚碳酸酯薄片上，然后干燥。
B.按以下组成将以下纯物质或贮液形式的组分一起加入烧杯中，通过搅拌进行混合：
水：                                              579.7g
氢氧化钠：                                        3.4g
Grantrez(甲基乙烯基醚马来酸共聚物)：           13.8g
N-辛酰基-N-甲基-葡糖酰胺：                        3.6g
氯化四乙铵：                                      9.7g
聚乙烯吡咯烷酮(MW25000)：                         20.2g
二氧化钛：                                        177.1g
硅藻土：                                          55.3g
聚乙烯基丙酸盐分散体(在水中50％(重量))：          70.6g
2，18-磷钼酸六钠盐：                              44.3g
六氰基高铁(III)酸钾：                             0.3g
1-己醇：                                          1.6g
1-甲氧基-2-丙醇：                                 20.4g
总组合物用NaOH调至大约pH6，然后以104g/qm的面积重量通过A.中描述的方法用于聚碳酸酯薄片上，然后干燥。
将以该方式生产的5mm宽的检测层条准确地固定并用粘合于支承层上，其薄片面位于钻孔的双面胶粘带上。
在支承层的两边将双面胶粘带作为垫片(PVC支承和天然橡胶粘合剂)粘合于支承薄片上，并直接连接检测层。在本发明实施例中，一个垫片宽6mm，而另一个垫片宽9mm。随后除去两个双面胶粘带的保护薄片。
将浸渍湿润剂的黄色单丝粗目聚酯织物Scrynel PE 280 HC(“Zurcher Beuteltuchfabrik，Ruschlikon，Switzerland)置于该化合物结构上并通过按压进行粘合。
将两个双面胶粘带(PVC支承和天然橡胶粘合剂)粘合于作为覆盖物的黄色网上，使得完全覆盖垫片，并且与反应区至少还有一点重叠。这样就完成了带形材料。
将带形材料切成6mm宽的试验载体，使得测定孔在试验载体中间。
实施例2
本发明诊断试验载体的体积无关性
实施例1的试验载体用反射光度计进行测定。当得到校准曲线时，测定颜色强度的反射比数值可以转化为葡萄糖浓度。如果使用“相对反射比”，那么这是指干燥试验载体的反射比。
A.测定大量的具有不同葡萄糖浓度的静脉血样品，建立校准曲线。用参考方法测定的这些静脉血样品的反射比数数值和葡萄糖浓度可以用来建立校准曲线。
在校准变体1中，将10μl的静脉血加到实施例1的试验载体上，21秒后测定反射比。校准曲线1(图20)是通过10个试验载体的平均反射比和血液样品的参考值进行回归计算确定的。
在校准变体2中，将10μl的静脉血也加到实施例1的试验载体上，30秒后测定反射比。校准曲线2(图21)是通过10个试验载体的平均反射比和血液样品的参考值进行回归计算确定的。
在校准变体3中，将10μl的静脉血也加到实施例1的试验载体上，每隔3秒测定反射比。只要反射比的差值连续两次低于0.3，就终止测定，然后将反射比数数值用于评价。校准曲线3(图22)是通过10个试验载体的平均反射比和血液样品的参考值进行回归计算确定的。
在校准变体4中，将10μl的静脉血也加到实施例1的试验载体上，每隔3秒测定反射比。只要反射比的差值连续两次低于0.9，就终止测定，然后将反射比数数值用于评价。校准曲线4(图23)是通过10个试验载体的平均反射比和血液样品的参考值进行回归计算确定的。
B.在测定变体1中，将不同体积的静脉血加到实施例1的试验载体上，21秒后测定反射比。用图20相应的校准曲线将各个反射比转化为葡萄糖浓度。由10个试验载体的平均浓度和血液样品的参考值测定准确度的偏差，准确度偏差示于表1中。
在测定变体2中，将不同体积的静脉血也加到实施例1的试验载体上，30秒后测定反射比。用图21相应的校准曲线将各个反射比转化为葡萄糖浓度。由10个试验载体的平均浓度和血液样品的参考值测定准确度的偏差，准确度偏差示于表2中。
在测定变体3中，将不同体积的静脉血也加到实施例1的试验载体上，每隔3秒测定反射比。只要反射比的差值连续两次低于0.3，就终止测定，然后将反射比数数值用于评价。用图22相应的校准曲线将各个反射比转化为葡萄糖浓度。由10个试验载体的平均浓度和血液样品的参考值测定准确度的偏差，准确度偏差示于表3中。
在测定变体4中，将不同体积的静脉血也加到实施例1的试验载体上，每隔3秒测定反射比。只要反射比的差值连续两次低于0.9，就终止测定，然后将反射比数数值用于评价。用图23相应的校准曲线将各个反射比转化为葡萄糖浓度。由10个试验载体的平均浓度和血液样品的参考值测定准确度的偏差，准确度偏差示于表4中。
              表1：测定变体1中的试验条的体积容许量
   样品体积   测定的相对反射比[％]  按照校准曲线1计算的浓度   反射比数数值的偏差[％]
     3μl      42.8      117.5       -0.5
     5μl      42.9      117.1       -0.8
   8μl    42.6    118.5     0.4
   10μl    41.8    122.1     3.4
   20μl    41.9    121.6     3.0
              表2：测定变体2中的试验条的体积容许量
    样品体积    测定的相对反射比[％]  按照校准曲线2计算的浓度    反射比数数值的偏差[％]
     3μl       37.4      117.5       -0.5
     5μl       37.6      117.0       -0.9
     8μl       37.4      117.7       -0.3
    10μl       37.2      118.6       0.4
    20μl       37.0      119.4       1.1
               表3：测定变体3中的试验条的体积容许量
   样品体积    测定的相对反射比[％]  按照校准曲线3计算的浓度   反射比数数值的偏差[％]
     3μl       33.4      120.2       1.5
     5μl       34.0      117.7       -0.6
     8μl       33.9      118.0       -0.3
    10μl       34.1      117.0       -1.2
    20μl       33.8      118.5       0.1
              表4：测定变体4中的试验条的体积容许量
   样品体积    测定的相对反射比[％]  按照校准曲线4计算的浓度   反射比数数值的偏差[％]
     3μl       35.2      119.2       0.8
     5μl       35.3      118.7       0.3
     8μl       35.6      117.3       -0.8
    10μl       35.6      117.4       -0.8
    20μl       35.4      118.0       -0.3
C.如表中可以看出的，本发明试验载体主要与体积无关。

Claims (14)

1.诊断试验载体(1)，包括支承层(2)、位于支承层上的含有测定液体样品中被分析物所需的试剂的检测层(3)和覆盖检测层(3)的网状物(4)，网状物(4)比检测层(3)大，并且粘附于支承层(2)上，其中网状物(4)为亲水性的，但本身没有毛细活性，而由不能渗透样品的材料制成的覆盖物(5)置于延伸到检测层以外的网状物区域(6)上，使得覆盖检测层上的网状物(4)区域上的点样点(7)保持游离，网状物(4)在覆盖物(5)和检测层(3)之间以及覆盖物(5)和支承层(2)之间或覆盖物(5)和在支承层(2)上的垫片(10)之间产生毛细活性空隙。
2.按照权利要求1的诊断试验载体，其中几个检测层一个接一个地置于支承层上。
3.按照权利要求1或2的诊断试验载体，其中支承层是穿孔的，而检测层置于孔眼上。
4.按照权利要求3的诊断试验载体，其中点样点位于支承层的孔眼上。
5.按照权利要求3的诊断试验载体，其中点样点不位于支承层的孔眼上。
6.按照权利要求3的诊断试验载体，其中支承层含有几个作为孔眼的孔，在孔上放置一个或几个检测层。
7.按照权利要求2的诊断试验载体，其中支承层含有几个作为孔眼的孔，在每个孔上放置不同的检测层。
8.按照权利要求1的诊断试验载体，其中支承层含有一个孔，在孔上放置含有几个相邻反应区的检测层。
9.按照权利要求7或8中一项权利要求的诊断试验载体，其中在所有情况下，点样点都位于几个或所有检测层或反应区上。
10.按照权利要求7或8中一项权利要求的诊断试验载体，其中点样点只位于其中一个检测层或一个反应区上。
11.按照权利要求1的诊断试验载体，其中网状物为单丝织物。
12.按照权利要求1的诊断试验载体，其中网状物通过胶粘带粘附于支承层上。
13.按照权利要求12的诊断试验载体，其中所述胶粘带含有天然或合成橡胶。
14.按照权利要求1的诊断试验载体在液体样品中被分析物的测定中的用途，其中将样品液体加到点样点上，不被检测层和位于其上的网状物(4)区域吸收的过量液体被导入延伸到检测层以外的网状物区域，观察在检测层产生的信号，产生的信号用来测定待测液体样品中被分析物的存在或测定被分析物的量。
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