CN1128950A - 调节人体性反应的方法 - Google Patents

调节人体性反应的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1128950A
CN1128950A CN94193071A CN94193071A CN1128950A CN 1128950 A CN1128950 A CN 1128950A CN 94193071 A CN94193071 A CN 94193071A CN 94193071 A CN94193071 A CN 94193071A CN 1128950 A CN1128950 A CN 1128950A
Authority
CN
China
Prior art keywords
vasodilator
man
medicine
administration
penis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN94193071A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1103589C (zh
Inventor
A·W·佐尔格尼奥提
D-M·焦孔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Repros Therapeutics Inc
Original Assignee
Zonagen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22311403&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1128950(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Zonagen Inc filed Critical Zonagen Inc
Publication of CN1128950A publication Critical patent/CN1128950A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1103589C publication Critical patent/CN1103589C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies

Abstract

本发明涉及通过能避免“首过”效应的给药途径给予血管扩张药使之进入循环从而调节人体性反应的改良方法。

Description

调节人体性反应的方法
本发明涉及通过能消除对药物不良的“首过”效应的经粘膜、经皮、鼻内或直肠的给药途径使血管扩张药进入人体的循环，而调节人体性反应的改进方法。
男子及女子的性反应起因于心理、激素和其他生理作用的复杂的相互影响。对男子及女子所共有的人体性反应的一个重要方面是勃起反应，它本身起因于自主神经系统、内分泼系统和循环系统的相互作用。
勃起反应障碍在男子最为常见，它被称为阳萎。阳萎是男子不能达到或维持足以使之进入阴道并进行性交的阴茎勃起。已采取多种途径试图治疗阳萎。这些方法中包括使用外部的或者植入内部的阴茎假体〔例如，见美国专利5,065,744(授予Zumanowsky)〕也已使用种种药物和给药方法尝试治疗阳萎。如美国专利3,943,246(授予Sturmer)提出以颊部给予或口服催产系〔每日300—1500国际单位(I.U.)〕、或给予去氨基催产素，每日分次给予剂量150—250I.U.治疗男子阳萎。该专利说经颊部给予100I.U.，每日3次共14日，在经治疗的16名患者中有12名其“勃起不能”得到改善。
美国专利4,530,920(授予Nestor等)提出给予促黄体生成激素释放激素激动剂的九肽和十肽类似物可能对诱导或增强性行为或者治疗阳萎或性冷淡有效。Nestor等提出这些类似物的多种给药途径，包括颊部、舌下、口服、非肠胃道给药(包括皮下、肌肉和静脉注射)、直肠、阴道及其他给药途径。
美国专利4,139,617(授予Grunwell等)提出颊部或其他途径给予19位氧化的雄甾-5-烯类能通过内分泌增强人体的性欲。
美国专利4,863,911(授予Amderson等)提出使用能通过血脑屏障的可生物氧化的雌激素衍生物治疗哺乳动物性功能障碍的方法。Anedrson等的发明的一个主要目的是治疗男子的“心理性阳萎”。试验结果表明研究中所用的这些药物能刺激切除睾丸的大鼠的性交行为、插入以及性交潜伏期。
许多文献建议使用各种血管扩张药治疗男子的阳萎。由于阳萎病例有相当百分比起因于血管即起因于血管功能不全，这促进了利用血管扩张药治疗阳萎的尝试。
Voss等于1989年1月31日发表的美国专利4,801,587中提出使用一种含血管扩张药和一种载体的软膏，局部涂敷于阳萎男子的阴茎。Voss等的专利也叙述了用导管将这类软膏涂进阴茎的尿道以及将血管扩张药涂敷于阴茎皮肤的多步方案。此外，Voss等还建议通过手术除去海绵体周围的一部分纤维鞘，从而促进含血管扩张药的软膏进入海绵体。Voss等建议使用的血管扩张药包括罂粟碱、肼屈嗪、硝普钠、酚苄明、酚妥拉明。然而Voss等的专利未提供关于所建议的疗法的实际效果或者这种治疗的反应的性质的信息。
美国专利4,127,118(授予Latorre(说明了将血管扩张直接注射于阴茎海绵体和尿道海绵体治疗男性阳萎的方法。它是使用一个注射器和一个或几个皮下注射针。具体说，Latorre的专利是提出在阴茎海绵体和尿道海绵体内注射拟交感胺和盐酸布酚宁、肾上腺素能阻滞剂如盐酸妥拉唑啉，以及直接作用的血管扩张药如盐酸异克舒令和烟醇。
Brindley G.S.(Br.J.Pharmac.87：495—500，1986)指出，用一个皮下注射针直接将某些平滑肌松弛药包括酚苄明、酚妥拉明、莫本赛利、米帕明(丙米嗪)、维拉帕米、罂粟碱和萘呋胺注射于阴茎海绵体时会引起勃起。研究表明注射“适当剂量的酚苄明或罂粟碱后可持续勃起达数小时之久。”注射经研究的其他药物引起的勃起持续约11分至6.5小时。Zorgniotti等〔J.Urol.133：39—41(1985)〕证实，阴茎海绵体内注射罂粟碱和酚妥拉明复方可使另一些阳萎男子勃起。类似地，Alrhof等〔J.Sex Marital Ther.17(2)：101一112(1991)〕报道，阴茎海绵体内注射盐酸罂粟碱和甲磺酸酚妥拉明可使84％经注射的患者的勃起能力改善。然而该研究中有57％中途退出试验，26％的患者出现纤维结节，30％的患者出现肝功能值异常，19％的患者出现挫伤。
用皮下注射针在阴茎海绵体内注射药物治疗阳萎的其他研究，包括Brindley，J.Physiol.342：249(182)；Brindley，Br.J.Psy-chiatr.143：312—337(1983)；Virag，Lancer ii：978(1982)；及Virag等，Angiology 35：79—87(1984)。
虽然阴茎海绵体内注射药物对阳萎男子诱导勃起有效，但该技术有许多缺点。明显的缺点包括疼痛、感染的危险、不方便，以及干扰性行为的自发性。使用注射方法时阴茎异常勃起(长时间和其他痛性勃起)看来也是一个潜在的问题。参见Brindley(1986)等文。进行阴茎海绵体内注射的某些病例出现的另一个问题包括阴茎出现纤维变性损伤。参见Corriere等，J.Urol.140：615—617(1988)和Larsen等，J.Urol.137：292—293(1987)。
已证明于阴茎海绵体内注射有诱导勃起的能力的酚妥拉明，也是在有非特异性勃起功能不全的男子经口服试验其疗效的对象(Gwinup，Ann.Int.Med.15 July 1988，PP.162—163)。在该研究中，16名患者口服安慰剂或酚妥拉明50mg。16名患者中有11名(包括3名以安慰剂处理者)肿胀，对性刺激有较大反应，能达到勃起而在试图性交等持1.5小时之后足以进入阴道。
Sonda等〔(J.Sex&Marital Ther.16(1)：15—21)〕报道摄入育亨宾可使经治疗的阳萎男子的38％其勃起能力有自觉改善，但仅有5％经治疗的病人报告完全满意。
本发明的背景中令人感兴趣的是Stanley等的发现，他们在美国专利4,885,173中提出了使用一种据称能促进药物通过口、咽和食管粘膜组织吸收的棒糖的非侵入性地给予具有心血管或肾血管活性药物的方法。Stanley等的专利提出，许多以棒糖方式给予的药物可以改善心血管功能，它们包括显示直接的血管扩张作用的药物、钙通道阻带剂、β-肾上腺素能阻滞剂、5-羟色胺受体阻滞剂、抗心绞痛药、其他抗高血压药、心脏刺激药和改善肾血管功能的药物。
美国专利5,059,603(授予Rubin)描述了异克舒令与咖啡因，以及硝酸甘油、咖啡因与适当的载体化合物一起，在阴茎局部给药；以治疗阳萎。
该技术领域一直要需为调节人体性反应特别是对于患有阳萎的男子增强勃起能力的有效手段。理想的是，这种手段应当方便，易于使用，为获得所希望的结果不要求不断给药或多次给药，应当是非侵入性的，在提出要求时以及作为对正常性刺激的反应应当能迅速而且可以预测地发挥勃起功能。
本发明提出的调节人体性反应的改良方法，是给予足以使血流循环不到生殖器的有效量的血管扩张药。根据本发明，在需要时通过选自经粘膜、经皮、鼻内和直肠内给药的途径给予能有效地扩张血管的剂量的药物，能够调节男子和女子的性反应。本发明中有效的血管扩张药包括，但不限于，甲磺酸酚妥拉明、盐酸酚妥拉明、酚苄明、育亨宾、有机硝酸酯(如硝酸甘油)、莫西赛利、米帕明、维拉帕米、异克舒令、萘呋胺、妥拉唑林和罂粟碱。目前最好的药是经粘膜特别是颊部给药。
本发明特别涉及通过给予能有效地增加到达阴茎的血流的剂量的血管扩张药治疗男子阳萎的改良法，在该法中在需要时通过选自经粘膜、经皮、鼻内和直肠的给药途径给予该药能改善勃起能力。
优选的是，用于本发明治疗男子的阳萎的实践的血管扩张药的量是在给药后约1分钟至约60分钟能有效地改善勃起能力。
本发明也特别涉及通过在需要时经粘膜、经皮、鼻内或直肠给予有效剂量的血管扩张药，调节女子性反应兴奋期和平项期的方法。
本发明的方法借助于调节男子和女子的性反应的能力也能有效地为性交进行准备。
本发明也涉及使用具血管扩张活性的药物来制造经粘膜、经皮、鼻内和直肠给药调节人体性反应的药品。用于制造这类药品的血管扩张药包括，但不限于甲磺酸酚妥拉明、盐酸酚妥拉明、酚苄明、育亨宾、有机硝酸酯、莫西赛利、米帕明、维拉帕米、异克舒令、萘呋胺、妥拉唑林和罂粟碱。
从下面对本发明的详细说明包括所给的实例以及所附的权利要求，可以了解本发明的其它许多优点。
图1是颊部给予20mg甲磺酸酚妥拉明后阴茎动脉血流速度改变的百分率的图示。
男子和女子的性反应包括内分泌、神经和心理因素的复杂的相互作用，它导致男子和女子的某些生理和解剖反应。
在男子与女子之间，性反应存在着明显差异，但性反应的一个共同方面是勃起反应。男子与女子的勃起反应是血液对性刺激(物理的、心理的、或包括两者)发生反应而使生殖器的勃起组织发生充血的结果。
供应勃起组织的脉管系统在男子与女子是相类似的。男子与女子生殖器勃起组织的动脉循环来自髂总动脉，它由腹主动脉分出。髂总动脉分成髂内动脉和髂外动脉。阴部内动脉发自髂内动脉前于两终末分支中较小的分支。女子的阴部内动脉分出会阴浅动脉，后者对阴唇供血。阴部内动脉也分出前庭球动脉，后供血给前庭球和阴道的勃起组织。阴部内动脉的另一分支即海绵体动脉对阴蒂的海绵体供血。阴部内动脉还有另一分支，即阴蒂背动脉，它对阴蒂的背部供血，终止于阴蒂头和阴蒂周围的膜状襞，后者相当于男子的包皮。
在男子，阴部内动脉分出阴茎背动脉(它本身分成左支和右支)和海绵体动脉，它们都对海绵体供血。阴茎背动脉与女子的阴蒂背动脉类似，而男子的海绵体动脉则与女子的同名动脉类似。
男子的勃起反应由自主神经系统这样调节：通过相关的外周神经与海绵体中及周围的动脉血管相互作用而控制进入阴茎的血流。在非兴奋或非勃起状态，供应海绵体的动脉保持相对收缩的状态，因而使流入海绵体的血流受到限制。然而，在兴奋状态，与这些动脉相关的平滑肌在儿茶酚胺的影响下发生舒张，进入海绵体的血流大大增加，引起阴茎膨张和坚硬。Brindley〔见上述文献(1986)〕假定，平滑肌的收缩打开了血液自海绵体借以流入阴茎海绵体外静脉的瓣膜。根据Brindley(1986)的意见，当有关的平滑肌松弛时，瓣膜关闭而使自海绵体向外流入静脉的血减少。当伴有流入海绵体的动脉血增加时，就导致海绵体充血而勃起。
女子在达到性欲高潮之前的性反应，可分成明显的几个期。兴奋期和平顶期都包含血管扩张以及动脉血使生殖器充血(血管充血)，与男子的勃起反应类似。
女子性反应的兴奋期其特点为阴道壁血管充血，这引起阴道液漏出，阴道润滑。进一步使阴道管的内1/3扩张，子宫颈和子宫体升高。它伴有大阴唇变平和升高，阴蒂增大。〔Kolodny等，Textbookof Sexual Medicine，Little and Brown，Boston，MA(1979)〕。
平顶期出现于女子性反应的兴奋期之后，特点是阴道外1/3的血管显著充血，引起阴道口变窄和阴蒂体和头缩回耻骨联合。这些反应也伴有显著的阴唇血管充血。〔Kolodny，同上书(1079)〕。
女子性反应的血管充血并不限于性生殖器，也发生乳晕充血，有时其程度令掩盖通常伴随兴奋期的预先发生的乳头勃起。
男子不能发生勃起反应达到不能进行阴道和完成性交的程度时，称为阳萎。阳萎有多种可能的原因，可以分成几大类型。与内分泌有关的阳萎可起因于原发性生殖腺衰竭、晚期糖尿病、甲状腺机能减退，也是垂体腺瘤、特发性或获得性性腺机能减退、高催乳素血症及其他内分泌异常的一种继发性后遗症。
慢性全身性疾病，如肝硬化、慢性肾衰竭、恶性疾病和其他全身性疾病也会引起阳萎。起因于中枢神经系统的神经原性阳萎可能由创伤、癫痫、肿瘤和中风引起的颞叶障碍、髓内脊柱损伤、截瘫以及脱髓鞘疾病引起。起因于周围神经系统的阳萎的神经原性原因包括躯体或自主神经病变、骨盆内肿瘤、肉芽肿、创伤等。阳萎的泌尿科病因包括前列腺完全切除、局部创伤、肿瘤、佩罗尼瓦病(纤维性海绵体炎)等。
男子阳萎多达一半的病例可能是心理性的，因为这一障碍并无容易查明的器质性原因。即使阳萎看来存在着基础的器质性原因。心理因素可能仍在该疾病中起着作用。
本发明的构思是通过选自经粘膜、经皮、鼻内和直肠的给药途径给予能进入循环的血管活性药物来改善勃起反应的循环方面。
许多血管活性药物可用于本发明的实践，这是根据它们作为血管扩张药已经证明的全身效果。有效的血管扩张药包括通常分类为α-肾上腺素能拮抗剂、拟交感胺的药物，以及显示直接舒张血管平滑肌的作用的药物。典型的α-肾上腺素能拮抗剂包括盐酸酚妥拉明、甲磺酸酚妥拉明、酚苄明、妥拉唑林、地苯胺(dibenamine)、育亨宾等。甲磺酸酚妥拉明是本发明实践中使用的较好的α-肾上腺素能阻滞剂类血管扩张药。在本发明的方法中打算使用的典型拟交感胺的例子是布酚宁，也打算使用其他具血管扩张活性的拟交感胺。
烟酸(或烟醇)具有在本发明的实践中有用的直接血管扩张活性。也打算使用罂粟碱，它是非特异性平滑肌舒张药，具有血管扩张活性，它单独或与酚服拉明等其他药物合用直接注射于海绵体已用于治疗男子阳萎。诸如硝酸甘油和硝酸异戊酯有机硝酸酯凭借其舒张血管平滑肌的能力具有明显的血管舒张活性，因此根据本发明也考虑使用。对本发明的实践有用的其他血活性药物包括，但并不限于，莫西赛利、米帕明、维拉帕米、萘呋胺和异克舒令。
本发明的实践中，通过经粘膜、鼻内、经皮或直肠途径药予血管活性药物，使药物在进入门脉循环之前经循环转运到作用部位，从而避免了下述“首过”效应的发生。
口服药物试图使它经循环转运到特定部位可能有几个缺点。首先，药物吸收受到胃肠道输送时间的限制，这可能限制了药物起效的速度。其次，药物可能被胃中低pH的环境的失活(如经水解)或者经肠道中与其他化学或生化物质相互作用而失活。第三，当口服的药物到达肠内时，它被吸收进门脉循环并转运入肝脏，在那里它可能被代谢失活。在药物自胃肠道吸收后在肝中失活的现象称为“首过”效应或“进入全身之前的(presystemic)”消除，这一现象，加上吸收差，经胃肠道转运慢一起，使口服与其他给药途径相比可能需要较大的剂量。这也可能是药物起效延迟的原因。〔Goodman等，The Pharmaco-logical Basis of Therapetics，Macmillan Publishing Co.，NewYork，N.Y.(1975)〕。
根据本发明通过经粘膜、经皮、鼻内和直肠途径给予血管扩张药，能避免在打算开始性交之前较短时间(“需要时”)给予血管扩张药之后发生的首过效应，并消除重复给药的要求。因此本发明的方法更为便利，也能使连续或每天给药可能引起的任何副作用udg到最小。此外，本发明的方法与其他方法如海绵体内注射血管扩张药相比可能性活动具有更大的自发性。
本发明完成经粘膜给予血管扩张药的剂型在该技术领域是公知的。本发明中“经粘膜给药”通常是指药物经口腔或咽粘膜给药，包括颊部给药、舌下给药以及咽粘膜给药，而不以胃给药。颊部给药可制备片剂或锭剂实现，例如可将乳糖和有效量的一种或几种血管扩张剂压制制备。其他适当的片剂组合物，包括但并不限于，有效剂量的血管扩张药、载体物质、片剂、粘合剂化合物和调味剂的混合物，如美国专利3943246(授予Sturmer)所述，在此引证供参考。血管活性药物也可以与各种制药赋形剂包括粘合剂如明胶及/或玉米淀粉或制药上允许的树胶如两黄蓍树胶配合。血管活性药物也可做成硬糖(它可在口内溶解)或口香糖，经颊部或舌下给药释放至口腔粘膜。
也可以用滤纸条或滤纸片浸清有效量的血管扩张药而经粘膜给予血管扩张药。滤纸条或滤纸片然后可放在颊部与龈之间(颊部)，将药物送到生殖器的脉管系统而不发生首过效应。其他经粘膜给药系统如棒糖形式〔如美国专利4,885,173所述(授予Stanley〕在该技术领域已是熟知的，预期在本发明的实践中是有用的。
根据本发明经皮给予血管扩张药也能消除口服给药或药物经循环进入肝脏时发生的“首过”效应。
经皮给药系统已为该技术领域所熟知，包括有时称为透皮“贴膏”的系统。作为实例，典型的透皮“贴膏”包括：(1)不能透过的背衬层，它可由各种塑料或树脂制成，如贴铝的聚酯，或单用聚酯，或其他不能透过的膜；(2)药物贮库，例如包括血管扩张药与矿物油、聚异丁烯和醇类结合，并用美国药典羟甲基纤维素胶化。其他典型的药物贮库层，例如可能包括基于聚丙类到类聚合物粘合剂和树脂交联剂，它们使药物从贮库扩散到皮肤表面。透皮贴膏也可含有一控释膜，如位于贮库和皮肤之间的微孔聚丙烯。也可使用乙烯-醋酸乙烯酯共聚物和其他微孔膜。典型的粘合层可包括与血管活性药物混合的粘合剂如矿物油聚异丁烯。
其他典型的透皮贴豪可能包括3层：(1)由聚酯膜层构成的外层；(2)含控释粘合剂、非织造的结构材料以及血管扩张药的中层；以及(3)须于使用前除去的可撕下的衬层。透皮给药系统也可包括高度脂溶性的载体化合物，如二甲亚砜(DMSO)，促进药物透过皮肤。其他典型载体包括羊毛脂和甘油。
用于经粘膜、经皮、鼻内或直肠给药的血管扩张可以用该技术领域熟悉的方法进行化学修饰，以改善它们的脂溶性以及透过皮肤或粘膜表面的能力。
直肠栓剂对于本发明的实践中通过能避开“首过”效应的途径给药也是有用的。一种栓剂的例子包括由血管扩张药与甘油、甘油单棕榈酸酯、甘油草硬脂酸酯、氢化棕榈仁油和脂肪酸配制而成。另一种典型的栓剂包括抗坏血酸棕榈酸酯、二氧化硅、白蜡和可可脂与有效量的血管扩张药混合。
本发明也涉及使用鼻喷雾剂给予血管扩张药。鼻喷雾剂的例子包括血管扩张药在生理盐水或其他制药上适当的载液中的溶液。鼻喷雾剂压缩泵也是该技术领域熟悉的，可进行校正以便给予预定剂量的血管扩张药溶液。
下面提出的实施例是想说明本发明，而不是限制本发明的范围，后者由所附的权利要求说明。
实施例1说明经粘膜给予的甲磺酸酚妥拉明对阴茎动脉血流速的作用。实施例2及3说明经颊部给予的甲磺酸酚妥拉明对阳萎男子勃起能力的作用。实施例4说明在本发明的实践中对各种血管扩张药的使用。实施例5提出了本发明调节女子勃起反应的实践。
实施例1经粘膜给予甲磺酸酚妥拉明对阴茎动脉血流速的作用
为评价颊部给予甲磺酸酚妥拉明是否能改变阴茎的动脉血流，用Diasonics 400 DRF型多普勒超声速度计(Diasonics，Milpitas，CA)在阴茎背动脉右支基部附近测定阴茎动脉血流速。为在每一受试者得出最大的速度读数，要保持一定的调节点、多普勒射束的入射角以及角度校正。选择背动脉进行测量是因为它比海绵体的脉容易接近。
经以粘膜(颊部)给予甲磺酸酚妥拉明(20mg)之前以及给药后5，15，45和60分钟测定速度。平均初速度为10.4cm/秒。图1中的数据表示给予甲磺酸酚妥拉明后不同时间的阴茎动脉血速度增加的百分比，给出的是6名阳萎男子3个读数的平均值。
结果表明在片剂放在面颊和牙龈之间后5分钟之内动脉流速比基线速度提高50％以上。在25分钟内动脉血流速达到基线速度之上100％以上的峰值，此后速度开始下降。在1小时后达到处理前的水平。因此证明颊部给予甲磺酸酚妥拉明20mg能提供一个合适的手段来迅速改变阴茎动脉的血流。
实施例2经粘膜(颊部)给予甲磺酸酚妥拉明对男子勃起能力的影响
如实施例1经颊部给予甲磺酸酚妥拉明20mg能迅速增加阴茎动脉血流速这一事实，支持给予血管扩张药以改善阳萎男子以勃起能力的做法是实用的。因此进行了经粘膜给予甲磺酸酚妥拉明对阳萎男子勃起能力的作用的研究。
参与研究的所有患者均主诉有勃起功能障碍，它或者会阻止进入阴道，或者在开始进入阴道时不射精就不能维持勃起。在该患群中阳萎的持续时间为0.5—35年，平均持续3.4年。
在给予甲磺酸酚妥拉明或安慰剂之前，先采集病史，进行生殖器检查，确定阴茎的血管状态。通过测量臂和阴茎收缩截止压并计算阴茎臂指数(PBI)确定血管状态。阴茎臂指数是将阴茎收缩压除以臂收缩压算出的。用Penilab IV型体积描记器(Parkes，Aloha WA)测定体积波峰时间(CT)。体积波峰时间是阴茎血压曲线从波谷到下一个峰值以秒为单位所经过的时间。波峰时间的正常范围自大约1秒至大约1.8秒。PBI＞0.9认为是正常的，而PBI＜0.6则表明血管功能不全。
对于本研究，如果PBI和CT在正常范围之内，认为患者具有正常的血管供应。CT和PBI均在异常范围之内的患者，被认为血管供应明显不全。一个参数处于异常范围的患者被认为血管供应中度不全。
年龄和诊断通常并不是进入本研究的因素，但具有极端的年龄或者阴茎严重血管功能不全的患者被排除在外。血管或非特异性原因所致阳萎可进入本试验，而糖尿病患者也一样。患者的平均年龄为575.5岁(范围：25—74岁)。
为了试验甲磺酸酚妥拉有对勃起能力的作用，进行了单肓试验。给每个患者有用两种药片；安慰剂片剂只含乳糖，而第二种乳糖片含甲磺酸酚妥拉明20mg。
要求患者在试图性交之前将片药片置于面颊与牙龈(颊部)之间10—20分钟。颊部给药被作为经粘膜给药的实例，它像本发明的实践中有用的所有给药途径一样能使药物在通过肝脏之前到达生殖器靶的脉管系统。在使用第一种片剂后一天或数天，再次给患者服用第二种片剂。告诫患者不要吞下药片，在使用片剂之前也不要饮酒，并告诫患者没有性刺激不要希望勃起。
告诫患者可能有一种片剂有效，并嘱咐患者报告结果：勃起并进入阴道，部分勃起，或者勃起不能维持足以进入阴道的程度。也要求患者报告副作用。该研究的结果在表1中说明，它表示了阳萎患者的年龄、血管状态，以及甲磺酸酚妥拉明对勃起能力的影响。在表1的右边两栏，数字1表示报告能勃起和进入阴道，2表示报告不能勃起，而3则表示报告部分勃起。
表1
阳萎男子的血管状态，以及颊部给予
甲磺酸酚妥拉明对阴茎勃起能力的影响
患者编号 年龄 波峰时间 阴茎臂指数  酚妥拉明(20mg) 安慰剂
  右   左
    1     60     1.5  0.75  0.87     3     2
    2     60     2.4  0.79  0.82     1     2
    3     64     2.4  0.78  0.81     1     2
    4     61     2.4  0.72  0.72     2     2
    5     60     2.2  0.84  0.82     1     2
    6     39     1.4  0.77  0.79     1     1
    7     46     1.6  0.91  1.00     2     2
    8     33     1.4  0.76  0.78     3     2
    9     44     1.6  0.99  0.89     2     2
    10     36     2.4  0.90  0.90     2     2
    11     66     2.2  0.91  0.90     1     2
    12     45     18  0.67  0.87     1     1
    13     50     2.0  0.81  0.74     2     2
    14     62     1.6  0.82  0.97     3     2
    15     51     1.8  0.78  0.89     3     2
    16     44     2.6  0.69  0.69     1     1
    17     38     2.0  1.00  0.87     2     2
    18     49     1.4  0.93  0.94     1     2
    19     49     2.2  0.89  1.04     2     2
    20     53     2.4  0.80  0.86     2     2
    21     65     1.6  1.05  0.96     1     2
    22     54     1.6  0.80  0.81     2     1
患者编号 年龄 波峰时间    阴茎臂指数  酚妥拉明(20mg) 安慰剂
  右   左
    23     65     1.8  0.95  0.93     1     1
    24     63     1.6  1.00  0.99     2     1
    25     64     2.0  0.86  0.77     3     2
    26     54     1.2  0.92  0.88     1     2
    27     65     2.6  0.98  0.93     2     2
    28     64     2.8  0.90  0.80     2     2
    29     67     2.4  0.84  0.89     2     2
    30     68     2.2  0.74  0.71     1     2
    31     60     2.0  1.03  1.00     2     2
    32     51     1.6  0.79  0.75     2     2
    33     72     2.8  1.05  1.07     1     1
    34     59     2.4  0.55  0.56     1     2
    35     56     1.6  0.68  0.79     1     2
    36     59     2.4  0.85  0.79     2     2
    37     58     3.2  0.65  0.53     2     1
    38     50     2.2  0.89  0.98     2     2
    39     66     2.4  0.59  0.54     1     3
    40     51     2.8  0.66  0.55     3     2
    41     53     2.8  0.69  0.78     2     2
    42     62     2.2  0.93  0.95     2     2
    43     66     2.0  0.80  0.82     1     1
    44     56     2.0  0.65  0.73     3     2
    45     74     2.9  0.86  0.87     2     2
    46     63     2.2  1.10  1.08     2     2
    47     72     2.0  0.55  0.67     2     2
患者编号 年龄 波峰时间    阴茎臂指数  酚妥拉明(20mg) 安慰剂
  右   左
    48     70     2.4  0.81  0.83     2     2
    49     69     2.4  0.95  0.95     2     2
    50     55     2.0  0.82  0.80     3     2
    51     55     2.4  1.01  0.92     2     3
    52     65     2.4  0.81  0.80     3     2
    53     60     2.0  0.74  0.83     2     2
    54     62     1.6  0.87  0.88     1     2
    55     53     2.2  1.02  0.90     2     2
    56     37     1.6  0.96  0.87     1     2
    57     55     2.0  0.71  0.56     1     2
    58     25     1.8  0.89  0.91     2     2
    59     51     2.0  1.02  1.14     2     2
    60     35     2.0  0.85  0.98     2     2
    61     69     2.8  0.93  0.97     2     2
    62     40     2.3  0.95  0.91     2     2
    63     54     2.0  0.98  0.86     1     2
    64     76     2.2  0.70  0.71     3     2
    65     5 3     2.4  0.92  0.90     2     2
    66     5 9     2.6  0.79  0.69     2     2
    67     59     2.0  0.83  0.87     2     2
    68     53     2.0  0.58  0.78     1     2
    69     38     2.2  0.88  0.85     2     2
表1的数据说明颊部给予甲磺酸酚妥拉明10mg，在颊部给药后10—20分钟内可使勃起能力得到改善。反应的特征在于在受到性刺激时勃起能力得到改善，因此该反应十分类似于男子的正常性反应。药物的作用在一次给药后10—20分钟内出现这一事实，可以描述成是“要求时”就出现的反应，它不需要多次给药入/或在开始出现勃起能力改善之前等待很长时间。在给予甲磺酸酚妥拉明后5分钟内阴茎动脉血流速度的增加(如实施例1所示)，提示勃起能力的改善实际上可能在给药后不到10分钟即已出现。本发明的方法在“要求时”即出现效应的特点，使性交较自然、较自发，消除了对多次给药的要求，因此能减少不良的副作用的出现率，虽然本研究所用甲磺酸酚妥拉明的剂量为20mg，但约5mg至约80mg的剂量的甲磺酸酚妥拉明都在本发明的范围之内，因为根据总的体重以及血管功能不全的程度，个体对药物的反应性可能变化。
对表1列出的数据进一步作了分析，以确定患者的血管状态对于甲磺酸酚妥拉明改善阴阳萎患者的勃起能力的效果是否具有预测价值。分析表明，血管状态正常的总共16名患者中用甲磺酸酚妥拉明治疗7例取得成功，6例无效，3例部分勃起。血管功能不全的49名患者中，15例其勃起程度足以进入阴道，29例无效。血管功能不全的5例能部分勃起。本研究中副作用不常出现，包括鼻塞(6％)，晕厥或头晕(2.3％)(躺下10—15分钟即缓解)以及呕吐0.05％。
实施例3颊部给予甲磺酸酚妥拉明对各种病因的阳萎的作用
为进一步评价颊部给予酸妥拉明改善勃起功能障碍的效果，对各种原因所致勃起功能障碍的男子进行了另一项单盲研究。
患有各种原因所致勃起功能障碍的一组男子，被给予浸渍甲磺酸酚妥拉明20mg的3条滤纸条和3条安慰剂条。不告诉患者哪几条含药，哪几条是安慰剂，于试图勃起之前置10—20分钟。如其勃起足以进入阴道就认为治疗是成功的。结果见表2。
表2患者编号         病  因                          结果
1    佩罗尼氏病(纤维性海绵体炎)                2
         及相关的勃起障碍
2           心理性                             1
3        动脉原性/心理性                       1
4          神经原性                            2
5          动脉原性                            1
6          动脉原性                            1
7             *                                2
8             *                                2
9             *                                2
10            *                                2
11            *                                2
12         心理性                            未报告
13        动脉原性                             1
14         心理性                              2
15        动脉原性                             2
16         心理性                              1
17         心理性                              1
18       动脉原性/心理性                       1
19        动脉原性                             2
20         心理性                              1
21        动脉原性                             2
22        动脉原性                             2
23     动脉原性/心理性                         2*   在进行本研究之前，7—11号患者用PGE-1 20μg进行海绵体内自我注射，取得理想疗效。这些患者也患有严重的心血管疾病。
1＝勃起并进入阴道
2＝不能勃起足够时间达到足以进入阴道的程度的勃起
本研究的结果确定颊部给予甲磺酸酚妥拉明(20mg)能使报告的患者的36％改善勃起能力(已扣除安慰剂有效的2名患者)。在诊断为心理性阳萎的患者该结果极为显著，所有5中患者均报告能达到足以进入阴道的勃起。诊断为动脉原性阳萎的勃起中，3/7显示勃起能力改善，其中1例对使用安慰剂也有效。3名诊断为动脉原性/心理性混合型阳萎的患者中，2名勃起能力得到改善，这些患者中1名用安慰剂也有效。自我注射前列腺素E-1曾显示满意疗效的5名患者，经颊部给予甲磺酸酚妥拉明没有一例其勃起能力获得改善。
这些结果，与实施例2提供的结果一起，表明甲磺酸酚妥拉明之类血管扩张药通过能避免“首过”效应的给药途径给药时，能在一个显著百分比的阳萎男子中有效比改善勃起能力，更具体地说，对于心理性、动脉原性或心理性/动脉原性混合型阳萎的男子有效，这几类病人构成了男子阳萎病例的多数。
本发明除了治疗男了阳萎有效之外，对非阳萎男子勃起能力的改善也是有用的。众所周知，随着男子年龄增长勃起能力可能改变。勃起能力这种下降的一个表现是勃起的阴茎的背面与腹部所夹的勃起角随年龄而增加。本发明的方法提供了一个通过增加进入阴道的血流，改善非阳萎男子的勃起能力从而使勃起角减到最小的手段。
也应当指出，浸渍甲磺酸酚妥拉明的滤纸条在室温贮存于纸袋内经几个月会降低其效价。
实施例4能有效地调节人体性反应的血管活性药物
根据血管扩张药的效能，其他许多血管活性药物可用于本发明。有用的血管扩张药包括通常分类于α-肾上腺素能拮抗剂、拟交感胺以及显示直接舒张血管平滑肌的作用的药物。
α-肾上腺素能拮抗剂的例子包括盐酸酚妥拉明、甲磺酸酚妥拉明、酚普明、妥拉唑林、地本胺、育亨宾等。在本发明的实践中建议使用甲磺酸酚妥拉明。考虑用于本发明的方法的典型的拟交感胺是布酚宁，虽然本发明也考虑使用其它有血管扩张活性的拟交感胺。
烟酸(或烟醇)具有对本发明的实践有用的直接血管扩张活性。罂粟碱也是具有血管扩张添生的非特异性平滑肌舒张剂，它已经单独或与酚妥拉明等其他药物合用直接注射于海绵体治疗男子阳萎。
有机硝酸酯如硝酸甘油及硝酸异戊酯通过其舒张血管平滑肌的能力也有显著的血管扩张活性。本发明的实践中有用的其他血管活性药物包括，但不限于，莫西赛利、米帕明、维科帕米、萘呋胺、异克舒令等。
在本发明的实践中，这些血管活性药物通过经粘膜、鼻内、经皮或直肠等给药途径给药，使药物在进入门脉循环之前到达其作用部位，从而避免“首过”效应。
用该技术领域的人员可容易确定每种血管活性药物通过每一途径给药的适当剂量。作为例子，为确定本发明中每一血管扩张药的适当剂量，本技术的一个一般性方法是可能使用该血管扩张药已发表的常用剂量作为起点。商业上可得到的血管扩张药的常用口服剂量可在Medical Economic Data(Montrale，New Jersey)每年出版的Physician’s Desk Reference中找到，也可在可利用的医学文献中找到。
作为例子，口服的盐酸罂粟碱Pavabid可从Marion MerrellDow公司购得。为达到其血管扩张作用通常每12小时给予150mg。
Searle公司供应的盐酸维拉帕米Calon的口服剂量可对每一患者每12小时给予120mg至约240mg送行调整而确定，具体剂量依个别患者对该药的反应而定。
盐酸育亨宾有Daytohimbin(Payton Pharmaceuticals公司)、Yocon(Palisades Pharmaceuticals公司)和Yohimex(Kraner公司)等制剂口服都是5.4mg，每天3次。
Geigy公司供应的盐酸米帕明Tofranil，它每天口服4次，每日总剂量为50mg至约150mg。
双羟萘酸(恩波酸)米帕明也可从Geigy公司得到，其口服维持剂量为150mg/日。
用已经确定的口服剂量作为起点，可确定经特定途径给药的最佳剂量，其方法如实施例1所述在给药之前用多普勒声速度计测定患者生殖器循环中的基线动脉血流。也可使用该技术中熟悉的其他方法来估计生殖器中的血流，它们包括温度记录法、体积描记法、放射测定法或闪烁扫描法等。确定基线血流量之后，就可以用本发明所包括的给药途径给予不同剂量的各个血管扩张药，并可测量其对血充的作用。为调节或增强人体性反应所需的血流的增加幅度可能随便个体而异，但如下所述容易确定。此外，对个别患者可能需对各血管扩张药的各个剂量进行调整，直到确定最佳剂量。
血流研究也可以结合性反应的评价来进行，后者由作为对性刺激的应答勃起能力的改善来证实。
实施例5对女子性反应的调节
如上所述，男性与女性的生殖器的血管解剖学以及由这种脉管系统引起的勃起反应存在着明显的相似性。在男子和女子，在受到物理或心理刺激时都会生勃起反应。系通过对生殖器供血的动脉的平滑肌的舒张作用而使进入生殖器的血流增加。
对于性反应受到损害的女子，其证据为产生足够的阴道润滑促使阴茎容易进入这种能力降低，以及可能与勃起反应相关的性反应受损的其他症状，可用本发明的方法来改善或增强勃起反应。
像男子性反应的情况一样，在并没有经临床诊断的女性勃起反应障碍时，本发明的方法可用于增强正常女子的性反应。本发明的“要求时”就出现的特点，能对性刺激更快出现反应，同时经增加这些组织的血流使得与女子性反应的兴奋与平顶期相关的感觉增加。
实际上用本发明的方法增强女子性反应是以与实施例2及3所述大致相同的方法实现的。
经粘膜、经皮、鼻内或直肠给药途径给女子以有效扩张血管的剂量的血管扩张药。具体的血管扩张药的适当剂量容易用实施例4所述方法确定。女子的反应可以用Masters W.H.和Johnson V.E.，Human Sexual Response，Little，Brown，and Co.，Boston(1966)所述的方法测量，在此引证供参考。可使用的测量血流的方法，包括多普勒超声速度计、使用恒温血流换能器等的温度记录法、放射闪烁测定法、照相体积描记法等，也可使用本技术领域中熟悉的其他方法。此外，可以测量远侧1/3处的收缩，这是女子性反应平顶期时阴道的特征，可利用本技术领域熟悉的方法和设备，包括但不限于测定肌肉收缩或肌肉张力的应变仪。
另外可以用较主观的方式测量性反应的增强，即简单地要求女性受试者叙述以本发明的方法给予血管扩张剂引起的感觉变化。也应设适当的安慰剂对照以确定其效应是否可直接归因于给予该血管扩张药。
本发明的较好的实例包括在性交之前约1分钟至约1小时以及在准备性交时经颊部给予甲磺酸酚妥拉明约5mg至约80mg。然而可以使用任何其他经药途径给予本发明的范围中包括的任何血管扩张药。
本发明通过较好的实施例作了叙述，但这里所提出的实施例并不限制本发明的范围，本发明考虑经粘膜、经皮、鼻内或直肠给药途径给予时能吸收进入全射循环药理学上的任何血管扩张药。

Claims (5)

1.具有血管扩张活性的药物的用途，它用来制造经粘膜、经皮、鼻内及直肠给药调节人体的性反应的药物。
2.根据权利要求1所述的用途，其中药物选自甲磺酸酚妥拉明、盐酸酚妥拉明、酚苄明、育亨宾、硝酸甘油、莫西赛利、米帕明、维拉帕米、异克舒令、萘呋胺、妥拉唑林和罂粟碱。
3.包括甲磺酸酚妥拉明药物的用途，它用来制造经粘膜给药以治疗男子阳萎的药剂。
4.根据权利要求3所述的用途，其中药物是片剂形式。
5.根据权利要求4所述的用途，其中片剂每片含5mg至80mg甲磺酸酚妥拉明。
CN94193071A 1993-08-13 1994-08-10 调节人体性反应的方法 Expired - Fee Related CN1103589C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10643493A 1993-08-13 1993-08-13
US08/106,434 1993-08-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1128950A true CN1128950A (zh) 1996-08-14
CN1103589C CN1103589C (zh) 2003-03-26

Family

ID=22311403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN94193071A Expired - Fee Related CN1103589C (zh) 1993-08-13 1994-08-10 调节人体性反应的方法

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5565466A (zh)
EP (1) EP0714300B1 (zh)
JP (1) JP3782101B2 (zh)
KR (1) KR100391025B1 (zh)
CN (1) CN1103589C (zh)
AT (1) ATE174795T1 (zh)
BR (1) BR9407250A (zh)
CA (1) CA2169071C (zh)
DE (1) DE69415535T2 (zh)
DK (1) DK0714300T3 (zh)
ES (1) ES2127409T3 (zh)
GR (1) GR3029500T3 (zh)
NO (1) NO311785B1 (zh)
NZ (1) NZ271567A (zh)
WO (1) WO1995005172A1 (zh)
ZA (1) ZA946123B (zh)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5773457A (en) * 1995-02-15 1998-06-30 Cesar Roberto Dias Nahoum Compositions
US6007836A (en) * 1993-05-28 1999-12-28 Vericade, Inc. Transdermal vasodilator
GB9311920D0 (en) 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US6143746A (en) * 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
US5731339A (en) * 1995-04-28 1998-03-24 Zonagen, Inc. Methods and formulations for modulating the human sexual response
US6251436B1 (en) 1995-09-29 2001-06-26 L.A.M. Pharmaceutical Corporation Drug preparations for treating sexual dysfunction
US6387407B1 (en) 1995-09-29 2002-05-14 L.A.M. Pharmaceutical Corporation Topical drug preparations
US5897880A (en) 1995-09-29 1999-04-27 Lam Pharmaceuticals, Llc. Topical drug preparations
US20050065161A1 (en) * 1996-02-02 2005-03-24 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
US20020143007A1 (en) * 1996-02-02 2002-10-03 Garvey David S. Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonists, compositions and methods of use
US6323211B1 (en) 1996-02-02 2001-11-27 Nitromed, Inc. Compositions and methods for treating sexual dysfunctions
US5932538A (en) * 1996-02-02 1999-08-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
US5994294A (en) * 1996-02-02 1999-11-30 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses
US6294517B1 (en) 1996-02-02 2001-09-25 Nitromed, Inc. Compositions and kits comprising alpha-adrenergic receptor antagonists and nitric oxide donors and methods of use
US6469065B1 (en) 1996-02-02 2002-10-22 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated α-adrenergic receptor antagonist, compositions and methods of use
FR2748658B1 (fr) * 1996-05-15 2000-08-18 Biotec Centre Sa Utilisation de composes du type "alpha-bloquants" notamment le moxisylyte et/ou ses derives pour le traitement de dysfonctionnements erectiles par voie transmucosale balanique
CA2262789A1 (en) * 1996-08-09 1998-02-19 Jerome H. Abrams Male impotence diagnostic ultrasound system
US6331543B1 (en) * 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
USRE37234E1 (en) * 1996-11-01 2001-06-19 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses
US5958926A (en) 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
DE19646392A1 (de) 1996-11-11 1998-05-14 Lohmann Therapie Syst Lts Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht
US20030004170A1 (en) * 1997-05-19 2003-01-02 Zonagen, Inc. Combination therapy for modulating the human sexual response
CN1262622A (zh) * 1997-05-19 2000-08-09 佐纳根有限公司 调节人性反应的联合治疗
AU756136B2 (en) * 1997-06-23 2003-01-02 Queen's University At Kingston Microdose therapy
EP1535611A3 (en) * 1997-06-23 2009-09-16 Strakan International Limited Microdose therapy of vascular conditions by no donors
FR2765483B1 (fr) * 1997-07-04 2000-02-04 Philippe Gorny Medicament destine a traiter les dysfonctions erectiles
AU742787B2 (en) 1997-07-09 2002-01-10 Androsolutions, Inc. Improved methods and compositions for treating male erectile dysfunction
US6103765A (en) 1997-07-09 2000-08-15 Androsolutions, Inc. Methods for treating male erectile dysfunction
US6251076B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 Urometrics Inc. Male impotence diagnostic ultrasound system
US5947901A (en) 1997-09-09 1999-09-07 Redano; Richard T. Method for hemodynamic stimulation and monitoring
US6110448A (en) * 1997-09-25 2000-08-29 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Method for causing skin lightening
US5879665A (en) * 1997-09-25 1999-03-09 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Composition for causing skin lightening
US5919436A (en) * 1997-09-25 1999-07-06 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Method of lightening skin
GB9720797D0 (en) * 1997-09-30 1997-12-03 Rhodes John Pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome
US6593369B2 (en) 1997-10-20 2003-07-15 Vivus, Inc. Methods, compositions, and kits for enhancing female sexual desire and responsiveness
US20050070516A1 (en) * 1997-10-28 2005-03-31 Vivus Inc. As-needed administration of an androgenic agent to enhance female desire and responsiveness
US5877216A (en) * 1997-10-28 1999-03-02 Vivus, Incorporated Treatment of female sexual dysfunction
US20040044080A1 (en) * 1997-10-28 2004-03-04 Place Virgil A. Treatment of dyspareunia with topically administered nitroglycerin formulations
US6548490B1 (en) 1997-10-28 2003-04-15 Vivus, Inc. Transmucosal administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction
CA2306837C (en) * 1997-10-28 2007-05-08 Asivi, Llc. Treatment of female sexual dysfunction
AUPP010397A0 (en) * 1997-10-30 1997-11-20 Vaisman, Jakov Method and composition for treatment of sexual dysfunction
US6472425B1 (en) * 1997-10-31 2002-10-29 Nitromed, Inc. Methods for treating female sexual dysfunctions
TW380045B (en) 1998-01-13 2000-01-21 Urometrics Inc Devices and methods for monitoring female arousal
GB9802078D0 (en) * 1998-01-30 1998-03-25 Futura Medical Limited Preparation for treatment of erectile dysfunction
US5945117A (en) * 1998-01-30 1999-08-31 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Treatment of female sexual dysfunction
FR2774593B1 (fr) * 1998-02-12 2000-05-05 Philippe Gorny Obtention d'un medicament destine a combattre les dysfonctions sexuelles feminines
FR2774594A1 (fr) * 1998-02-12 1999-08-13 Philippe Gorny Medicament destine notamment a prevenir ou traiter les dysfonctions erectiles
US6365590B1 (en) 1998-05-26 2002-04-02 Saint Louis University Compounds, compositions and methods for treating erectile dysfunction
US6124461A (en) * 1998-05-26 2000-09-26 Saint Louis University, Health Services Center, Research Administration Compounds, compositions, and methods for treating erectile dysfunction
US5942545A (en) * 1998-06-15 1999-08-24 Macrochem Corporation Composition and method for treating penile erectile dysfunction
TWI223598B (en) * 1998-06-22 2004-11-11 Pfizer Ireland Pharmaceuticals An intranasal pharmaceutical composition for the treatment of male erectile dysfunction or female sexual disorders, an intranasal delivery system or device and sildenafil mesylate
CA2340206A1 (en) * 1998-08-26 2000-03-09 Queen's University At Kingston Use of anti-pressor agents for vascular remodeling in genital dysfunction
US6482426B1 (en) 1998-09-17 2002-11-19 Zonagen, Inc. Compositions for the treatment of male erectile dysfunction
US6825234B2 (en) 1998-12-10 2004-11-30 Nexmed (Holdings) , Inc. Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction
US6486207B2 (en) 1998-12-10 2002-11-26 Nexmed (Holdings), Inc. Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction
US6455564B1 (en) * 1999-01-06 2002-09-24 Pharmacia & Upjohn Company Method of treating sexual disturbances
BR0009583A (pt) * 1999-04-06 2002-06-11 Zonagen Inc Métodos para modular a resposta sexual em um ser humano, e para a manufatura de um medicamento para modular a resposta sexual em um ser humano
US6214849B1 (en) 1999-04-29 2001-04-10 Lupin Laboratories Limited Use of nicorandil in treatment of sexual dysfunction or for enhancement of sexual function in mammals including humans
IT1312310B1 (it) 1999-05-07 2002-04-15 Recordati Ind Chimica E Farma Uso di antagonisti selettivi del recettore adrenergico a 1b per ilmiglioramento della disfunzione sessuale
US6405219B2 (en) 1999-06-22 2002-06-11 F5 Networks, Inc. Method and system for automatically updating the version of a set of files stored on content servers
US6730691B1 (en) 2000-02-10 2004-05-04 Miles A. Galin Uses of alpha adrenergic blocking agents
US6762202B2 (en) 2000-05-09 2004-07-13 Nitromed, Inc. Infrared thermography and methods of use
US20040137081A1 (en) * 2003-01-13 2004-07-15 Peter Rohdewald Attaining sexual wellness and health of the sexual vascular system with proanthocyanidins
ATE369868T1 (de) 2000-06-27 2007-09-15 Qualilife Pharmaceuticals Inc Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung der weiblichen sexuellen reaktion
FI20002755A0 (fi) * 2000-12-15 2000-12-15 Orion Yhtymae Oyj Menetelmä erektiilin dysfunktion hoitamiseen
US20020107230A1 (en) * 2000-12-22 2002-08-08 Waldon R. Forrest Methods and formulations for the treatment of female sexual dysfunction
NZ527113A (en) * 2001-02-08 2005-04-29 Pharmacia Corp Rapid-onset medicament for the treatment of sexual dysfunction
KR20040052489A (ko) 2001-03-06 2004-06-23 셀러지 파마세우티칼스, 인크 비뇨생식기 장애 치료용 화합물 및 그 방법
US20020172712A1 (en) * 2001-03-19 2002-11-21 Alan Drizen Antiemetic, anti-motion sustained release drug delivery system
US20030138494A1 (en) * 2001-05-15 2003-07-24 L.A.M. Pharmaceutical Corporation Drug preparations for treating sexual dysfunction
US20030158184A1 (en) * 2001-12-21 2003-08-21 Garvey David S. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
CA2566699C (en) 2004-05-11 2016-02-16 Emotional Brain B.V. Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
EP1790343A1 (en) * 2005-11-11 2007-05-30 Emotional Brain B.V. Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
EP1925307A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-28 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction
CA3134339A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Medicaltree Patent Ltd. Stimulation of penis erection
US8939889B1 (en) 2013-08-22 2015-01-27 Coloplast A/S Pump bulb for an implantable penile prosthetic
EP3220811B1 (en) * 2014-11-17 2023-10-18 David A. Borkholder Blood pressure and arterial compliance estimation from arterial segments

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3943246A (en) * 1972-07-10 1976-03-09 Sandoz Ltd. Organic compounds
US4139617A (en) * 1974-05-13 1979-02-13 Richardson-Merrell Inc. 19-Oxygenated-androst-5-enes for the enhancement of libido
US4127118B1 (en) * 1977-03-16 1995-12-19 Alvaro Latorre Method of effecting and enhancing an erection
US4530920A (en) * 1983-11-07 1985-07-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH agonist
US4885173A (en) * 1985-05-01 1989-12-05 University Of Utah Methods and compositions for noninvasive dose-to-effect administration of drugs with cardiovascular or renal vascular activities
US4863911A (en) * 1986-08-04 1989-09-05 University Of Florida Method for treating male sexual dysfunction
US4801587A (en) * 1987-03-02 1989-01-31 Gene Voss Impotence ointment
US5256652A (en) * 1987-11-12 1993-10-26 Pharmedic Co. Topical compositions and methods for treatment of male impotence
SE463851B (sv) * 1988-09-02 1991-02-04 Amsu Ltd Komposition foer behandling av erektil dysfunktion via uretra
US5059603A (en) * 1989-06-12 1991-10-22 Centuries Laboratories, Inc. Method and composition for treating impotence
WO1990015583A1 (en) * 1989-06-16 1990-12-27 Vsesojuzny Nauchno-Issledovatelsky I Ispytatelny Institut Meditsinskoi Tekhniki Device for treating sexual weakness in men
FR2649613B1 (fr) * 1989-07-11 1991-09-27 Virag Ronald Medicament vaso-actif
US5236904A (en) * 1989-09-18 1993-08-17 Senetek, Plc Erection-inducing methods and compositions
US5270323A (en) * 1990-05-31 1993-12-14 Pfizer Inc. Method of treating impotence
US5399581A (en) * 1990-12-26 1995-03-21 Laragh; John H. Method and compositions for treatment of sexual impotence

Also Published As

Publication number Publication date
EP0714300A1 (en) 1996-06-05
KR960703588A (ko) 1996-08-31
ZA946123B (en) 1995-03-20
CA2169071A1 (en) 1995-02-23
ATE174795T1 (de) 1999-01-15
WO1995005172A1 (en) 1995-02-23
BR9407250A (pt) 1996-09-24
NZ271567A (en) 1997-12-19
NO960549L (no) 1996-04-12
ES2127409T3 (es) 1999-04-16
CA2169071C (en) 2008-10-21
EP0714300A4 (en) 1996-07-24
GR3029500T3 (en) 1999-05-28
US5565466A (en) 1996-10-15
NO960549D0 (no) 1996-02-12
KR100391025B1 (ko) 2003-10-04
AU696815B2 (en) 1998-09-17
NO311785B1 (no) 2002-01-28
CN1103589C (zh) 2003-03-26
DE69415535T2 (de) 1999-06-17
DK0714300T3 (da) 1999-08-23
AU7523894A (en) 1995-03-14
JP3782101B2 (ja) 2006-06-07
DE69415535D1 (de) 1999-02-04
JPH09501677A (ja) 1997-02-18
EP0714300B1 (en) 1998-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1103589C (zh) 调节人体性反应的方法
RU2177786C2 (ru) Составы для модулирования сексуальной реакции человека
JPH10505611A (ja) 勃起機能不全を予防するための方法およびキット
CN1262622A (zh) 调节人性反应的联合治疗
Aydin et al. Efficacy of testosterone, trazodone and hypnotic suggestion in the treatment of non‐organic male sexual dysfunction
CN1387432A (zh) 利用快速起效的选择性5－羟色胺再摄取抑制剂来治疗性功能障碍的方法
JP2002526403A (ja) 粘膜を起点としたデリバリーシステムおよび動物への適用
US6803060B2 (en) Composition to boost libido
Lisser et al. Testosterone Therapy of Male Eunuchoids III. Sublingual Administration of Testosterone Compounds
US7074834B2 (en) Long acting, reversible veterinary sedative and analgesic and method of use
CN1374861A (zh) 调节人的性反应的方法
AU696815C (en) Methods for modulating the human sexual response
AU723242B2 (en) Methods for modulating the human sexual response
RU2132189C1 (ru) Способ лечения мастопатии и миомы матки
CN113365620A (zh) 用于治疗耻骨联合松解症的组合物
CN1187767A (zh) 调节人体性反应的方法和制剂
CN1178459A (zh) 预防勃起功能障碍的方法和药盒

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: LIPKIN BIO-PHARMACEUTICAL COMPANY

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: ZONAGEN INC.

CP03 Change of name, title or address

Address after: Texas in the United States

Patentee after: Repros Therapeutics Inc.

Address before: Texas in the United States

Patentee before: Zonagen Inc.

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20030326

Termination date: 20090910