CN1101701C - 由鼻给药的去氨加压素组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

一种加压素合成类似物(去氨加压素；1-去氨基-8-D-精氨酸-加压素)鼻喷雾给药的组合物水溶液：每100μl包含2.5-7.5μg去氨加压素。该组合物还可含渗透压控制剂例如氯化钠，防腐剂例如氯代丁醇或苄基烷基氯化铵，和稳定pH在约4-6的缓冲剂。包含柠檬酸盐和/或磷酸盐的缓冲剂是较好的。本发明也揭示了填充有组合物的密封容器，包括容器和喷雾泵的组合件，及组合物，容器和组合件在治疗泌尿紊乱中的使用。

Description

由鼻给药的去氨加压素组合物及其制备方法和用途
本发明涉及用于1-去氨基-8-D-精氨酸-加压素(去氨加压素)鼻粘膜喷雾释放的组合物。
去氨加压素，1-(3-巯基-丙酸)-8-D-精氨酸-加压素(下面也简称为“DDAVP”)为垂体神经肽加压素的类似物。在治疗各种医学症状例如不规则排尿或多尿，尤其适用于尿崩症和夜遗尿的治疗。
目前使用的DDAVP为借助计量喷雾泵给药的含水鼻喷雾组合物。例如商品名为MINIRIN的鼻喷雾剂(Ferring AB，Sweden)包含10μg醋酸去氨加压素/100μl，0.5％氯代丁醇(w/v)作为防腐剂，和氯化钠。含约20μg去氨加压素的约200μl MINIRIN鼻内给药喷雾剂对大部分成年病人可提供持续约8-12小时的抗利尿效果。
在少数情况下需高至40μg(400μl)的剂量才能达到类似的效果。
对于大部分鼻给药剂，对容纳水溶液的人类鼻腔表面的容积并无限制。在大部分成年人中，这种容积为约400μl。为了鼻给药治疗以有效的体系吸收，载有药品的载体保持与粘液线(mucus-lined)上皮接触一段有效的时间。
400μl容积接近用于已知含去氨加压素的鼻喷雾组合物的最大有用容积。含低浓度DDAVP的鼻喷雾组合物可以治疗广大范围内的病人，例如包括非常年幼的或年老的病人。然而，甚至是这种稀浓度也必须以微剂量释放，因为有DDAVP的效力。另一方面，约100μl(含10μg剂量)已知含DDAVP的溶液是能通过单一启动计量喷雾泵而方便地再生并保持治疗效果的最低剂量体积。
Harris等人在J.Pharm，Sci.77(1988)337-339载文指出，对健康人自愿者所进行的实验，当给定单一剂量，对较大体积中给定量的去氨加压素的有效吸收实质上小于较小体积中同样量的去氨加压素的吸收(参见图1，Harris，出处同上)。这些发现与Anik等人发表于J.Pharm.Sci.73(1984)684-685上的文献完全一致，后者对恒河猴用含十肽菌素nafarelin乙酸酯的鼻给药溶液进行了类似的实验。这两篇报道都赞成更高的浓度而劝阻使用更稀的溶液。
由去氨加压素获得的已知结果是基于对去氨加压素的血浆量分析和因子VIII：C。已知释放至因子VIII：C的血浆由高剂量的去氨加压素刺激。在这些实验中鼻内给药的剂量为约300μg，约给予泌尿紊乱病人的平均剂量的十倍。
这样，在已有文献中存在着这样一个问题，即要达到治疗需求和涉及DDAVP鼻组合物剂量之间的平衡。在已有文献中需要精确计量、易于给药、并能恒定再生的含DDAVP的鼻释放组合物。
本发明的一个目的是提供一种对广大范围内的病人，包括非常年幼的和年老的病人均有效释放的含去氨加压素的鼻喷雾组合物。
本发明的另一个目的是提供一种每100μl 2.5-7.5μg去氨加压素的鼻给药组合物水溶液，该组合物水溶液能恒定地释放DDAVP的最佳治疗剂量。
本发明的再一个目的包括提供一种释放DDAVP鼻组合物的密封容器，一种包含密封容器和喷雾泵的组合件，及组合物，容器和组合件在治疗泌尿紊乱中的使用。
现在令人惊奇地发现在鼻喷雾给药的含水载体中去氨加压素的浓度(所述浓度为每100μl至少含1μg去氨加压素浓度)和由鼻粘膜吸收的去氨加压素之间的已知关系，这种关系劝阻使用更稀的溶液，不赞成实质上更小的去氨加压素的浓度并推荐浓度范围为每100μl自2.5μg至7.5μg。
按本发明，揭示了一种每100μl含2.5-7.5μg去氨加压素的含水鼻喷雾组合物，较好的浓度为每100μl含水组合物约5μg去氨加压素。意想不到地发现这些最佳的范围为去氨加压素最佳化的治疗效果提供理想的鼻释放条件。
本发明组合物的较佳实例包含渗透压控制剂例如氯化钠，和防腐剂例如氯代丁醇或季胺防腐剂例如苄基烷基氯化铵。
按另一个实例，组合物还包含缓冲剂，较好的是含柠檬酸盐和/或磷酸盐的缓冲剂。用于本发明组合物的缓冲剂应保持pH值约为4-6，较好的pH约为5。
特别好的组合物包含苄基烷基氯化铵(杀藻铵)和上述规定的缓冲剂，可使本发明的DDAVP鼻组合物在室温下稳定，存放期超过一年。
本发明的组合物还可含吸收增强剂例如胆汁盐，聚乙二醇的单月桂基醚，磷脂和褐霉酸盐衍生物。
本发明组合物较好的是以计量的剂量或其多次服用的形式给药，所述计量的剂量包含2.5μg-7.5μg的去氨加压素溶于50μl-150μl的含水载体中获得在所述载体中去氨加压素的浓度为每100μl 2.5μg-7.5μg，实现基本上相应于由相同总量的去氨加压素以实质上更高的浓度溶于所述载体中的单一或多次计量鼻给药获得的血浆分布。
本发明组合物同样较好的是以计量的剂量或其多次服用的形式给药，所述计量的剂量包含2.5μg-7.5μg的去氨加压素溶于50μl-150μl的含水载体中，实现以去氨加压素单元剂量重量为基准，与由下述鼻给药获得的去氨加压素血浆分布基本上相当的血浆分布，所述鼻给药是包含实质上更高量的去氨加压素溶于50μl-150μl相应更小体积的含水载体中的去氨加压素计量剂量的鼻给药。
本发明也揭示了填充有本发明含水去氨加压素喷雾组合物的密封容器和其与喷雾泵相连的使用。容器和泵可成一整体作为一个单元且同样做得易于处置。泵较好的是计量的预压喷雾泵。泵较好地设计成每启动一次释放2.5-7.5μg的剂量，最佳量约为5μg。
本发明的组合物用于有效的治疗各种泌尿紊乱，例如尿崩症，尿失禁和遗尿，特别是夜遗尿。
图1图示了已知DDAVP鼻溶液和本发明DDAVP含水鼻组合物的治疗生物等值性。
现参考下述实验实施例对本发明作详细说明。
实施例1实验溶液的制备
在无菌体积下将下述组分溶于一升微孔过滤水(商品名Millipore制备两种醋酸去氨加压素鼻喷雾组合物(A和B)：组合物                       A                   B醋酸去氨加压素              100mg                50mg氯代丁醇*                   5g                   5g氯化钠                      9g                   9g
*1，1，1-三氯-2-甲基丙-2-醇加入2N盐酸将pH调节至3.5-5.0。A表示目前已知的用作比较制备的组合物，B表示按本发明制备的组合物。
实施例2对比实验
给24名健康男性自愿者40μg实施例1组合物A形式的去氨加压素(给药4×100μl＝400μl的剂量)。至少一周后，给同样实验对象以组合物B形式的去氨加压素(给药8×100μl＝800μl剂量)。使用ErichPfeiffer AG，Rudolfzell，Germany制造的可商品购得的计量-剂量喷雾泵，调节至合适的剂量容积。
在给药前(对照)和给药后5，15，30，45，60和90分钟及2，4，6和8小时通过静脉穿刺收集血液。由Harris等在J.Pharm.Sci.77(1988)337-338(对资料的统计处理可参见Harris，出处同上，p.338)文中所述的RIA分析血浆去氨加压素。
结果图示于图1中，该图显示了去氨加压素的血浆量为时间的函数。由图1显而易见组合物(A)和本发明组合物(B)是生物等值的因而在治疗上是等效的。从该图也可以看出组合物(B)具有实质上更宽的有用给药范围。
实施例3长期存放的组合物
室温下存放期大于一年的本发明的鼻喷雾组合物由50mg醋酸去氨加压素，1.0g苄基烷基氯化铵，6.3克氯化钠，1.56克柠檬酸和2.43克磷酸氢二钠溶于1000ml Millipore微孔过滤水而制得。
当在此已描述了本发明的各种实例后，本领域技术熟练者改进各种试剂和反应条件并达到类似的结果是可能的。这种改进应认为是在本发明所揭示的范围内。

Claims (20)

1.一种去氨加压素鼻给药的含水组合物，其特征在于每100μl所述含水组合物含2.5-7.5μg的去氨加压素。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述组合物每100μl含5μg的醋酸去氨加压素。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于它还包含渗透压控制剂。
4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于所述渗透压控制剂为氯化钠。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于它还包含防腐剂。
6.如权利要求5所述的组合物，其特征在于所述防腐剂为氯代丁醇。
7.如权利要求5所述的组合物，其特征在于所述防腐剂为季胺。
8.如权利要求7所述的组合物，其特征在于所述季胺为苄基烷基氯化铵。
9.如权利要求1所述的组合物，其特征在于它还包含一种缓冲剂。
10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于所述缓冲剂包含柠檬酸盐和/或磷酸盐。
11.如权利要求10所述的组合物，其特征在于所述缓冲剂保持pH为4-6。
12.如权利要求11所述的组合物，其特征在于所述缓冲剂保持pH为5。
13.如权利要求1所述的组合物，其特征在于它还包含至少一种吸收增强剂。
14.如权利要求13所述的组合物，其特征在于所述吸收增强剂选自胆汁盐，聚乙二醇的单月桂基醚，磷脂和褐霉酸盐衍生物。
15.一种制备如权利要求1所述组合物的方法，其特征在于将2.5μg-7.5μg的去氨加压素溶于50μl-150μl的含水载体中，获得在所述载体中去氨加压素的浓度为每100μl自2.5μg到7.5μg。
16.一种去氨加压素鼻给药的含水组合物，其特征在于它包含：
a)每100μl含2.5-7.5μg的醋酸去氨加压素；
b)苄基烷基氯化铵(杀藻铵)；
c)选自胆汁盐，聚乙二醇的单月桂基醚，磷脂和褐霉酸盐衍生物的吸收增强剂；和
d)包含磷酸盐和柠檬酸盐的缓冲剂，所述缓冲剂在pH为4-6时具有实质性的缓冲性能。
17.一种如权利要求1所述的含水组合物在制备治疗泌尿紊乱的药物中的应用。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于所述紊乱包括尿崩症，尿失禁，遗尿和夜遗尿。
19.一种如权利要求16所述的含水组合物在制备治疗泌尿紊乱的药物中的应用。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于所述紊乱包括尿崩症，尿失禁，遗尿和夜遗尿。
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