CN105025977A - 用于将药物递送至靶部位的方法和设备 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种具有用于流体递送和/或流体排空的内腔和超声辐射元件的超声导管，其用于向靶位置递送治疗性化合物。在将所述导管插入腔中之后，可经由选择性地激活所述超声辐射元件来向所述靶位置递送治疗性化合物。选择性地激活所述超声辐射元件可用来使流体在所述导管的近端和/或远端的方向上流动。此外，选择性地激活可用来保持流体处于某些所述超声辐射元件之间。

Description

用于将药物递送至靶部位的方法和设备

优先权信息

本申请要求2013年3月14日提交的美国临时专利申请号61/781,750的优先权，所述申请的全部内容特此以引用的方式并入本文。

发明背景

发明领域

本发明涉及用于增加递送至受疾病影响的组织的治疗性化合物的功效的方法和设备，并且更具体地涉及用于使用超声来增加递送至靶组织(如脑组织)的治疗性化合物的功效的方法和设备。

发明背景

每年，大量的美国人患有影响大脑和身体其他部位的疾病。这种疾病包括癌症、老年痴呆症、帕金森综合症以及其他病。然而，由于生理屏障而大大地降低了这种治疗的功效。生理屏障的一个这种实例是血脑屏障，其充当在血液与来自中枢神经系统的流体之间的边界。这种生理屏障大大地降低了置于血流内的治疗性化合物跨过屏障并且有效地对靶组织起作用的能力。这对于由大分子组成的治疗性化合物来说更是如此。因此，生理屏障大大地降低了递送至血流中的治疗性化合物跨过屏障到达靶组织的能力，从而大大地降低了有效治疗疾病的可能性。同样地，存在对开发靶向治疗性化合物递送系统的兴趣，所述靶向治疗性化合物递送系统可增强这些化合物跨过这种生理屏障的能力。

为了治疗影响大脑和身体其他部位的疾病，一些当前的方法是直接向受疾病影响的区域递送治疗性化合物。例如，关于大脑，一些当前的方法是直接向受影响的组织递送治疗性化合物，以便绕过由于血脑屏障而引起的任何并发症。尤其在如大脑的敏感区域中通过将递送的药物更加直接地靶向受影响的组织来增加置于血流中的这种化合物的功效尤为重要。这可降低对更高浓度的化合物的需要，并且降低对相邻健康组织的任何不良作用的量。

关于影响大脑的疾病的治疗，当前的方法和装置使用压力下的各种流体输注技术，有时称为对流增强递送(CED)，来引导靶向治疗性化合物递送至靶向的脑组织。这些方法包括将泵连接至导管来驱动含有治疗性化合物的流体进入靶组织。然而，由于这些技术需要采用容积输注来进入封闭脉管(即，头骨)，因而在封闭脉管内的压力就会增加。在高度敏感的区域(如大脑)中，在由于由增加的压力引起的应力和应变而遭受损害之前，存在对压力增加量并且因此对可能的输注量的限制。同样地，对可使用当前的CED技术获得的增强的量施加了限制。另外，已经示出当前的CED技术经常不能到达靶位置。而且，出现其他并发症，这进一步降低了如流体沿导管并朝远离靶区域的方向行进返回(即，回流)的这种治疗方法的功效。

同样地，虽然CED治疗已经示出具有前景，但是通常存在对继续提高包括有这种治疗的方法和设备的需要。

发明概述

提供了激活和排序超声辐射元件的方法，所述方法增加递送至靶组织的治疗性化合物的功效。根据这些方法，也包括被配置来实现上述方法的超声导管的实施方案。

一个用于增加递送至靶组织的治疗性化合物的功效的超声导管的实施方案包括具有远端部分、近端部分和中央内腔的细长的管状主体。所述导管还包括定位在管状主体内的多个超声辐射元件。多个端口位于细长的管状主体的远端部分，并且被配置来允许流体流过端口。

在另一实施方案中，超声导管组件包括具有远端部分和近端部分的细长的管状主体。所述细长的管状主体的材料性质类似于标准的脑室外引流(EVD)导管的材料性质。内腔在所述细长的管状主体内形成。所述内腔包括在细长的管状主体的远端部分上、被配置来允许流体从中流动通过的多个端口。超声核心被配置来容纳在导管的内腔内。超声核心包括多个超声辐射元件。

在另一实施方案中，超声导管包括具有远端部分和近端部分的细长的管状主体。第一引流内腔在所述细长的管状主体内形成。所述引流内腔包括在细长的管状主体的远端部分上、被配置来允许流体从中流动通过的多个引流端口。递送内腔在所述细长的管状主体内形成。所述递送内腔包括在细长的管状主体的远端部分上、被配置来允许流体从中流动通过的多个递送端口。多个超声辐射元件定位在细长的管状主体内。

在激活超声导管的超声辐射元件的一种方法中，一个或多个超声辐射元件的激活就是被配置来增加靶组织的通透性，从而增加治疗性化合物的功效。另外，这种激活被配置来经由压力波和/或经由空腔化来增强治疗性化合物的混合。

在激活和排序超声导管的超声辐射元件的另一种方法中，一个或多个超声辐射元件的激活被排序或与治疗性化合物的递送的定时同步。这种排序或同步性被配置来在递送部位产生流动模式，所述流动模式可通过改进某些超声辐射元件的激活定时来控制。可选择这种流动模式来向靶组织直接递送治疗性化合物。

在激活和排序超声导管的超声辐射元件的又一种方法中，一个或多个超声辐射元件的激活被排序或与通过多个引流管或超声导管的递送端口递送多种治疗性化合物的定时同步。这种排序或同步性被配置来在递送部位处产生多个流动模式，从而允许多种治疗性化合物被递送至不同的靶组织。

附图简述

在附图中示出了用于增加递送至靶组织的治疗性化合物的功效的方法和设备的示例性实施方案，所述附图仅是为了便于说明。附图包括以下各图，其中相同的数字表示相同的部件。

图1A为被配置用来插入颅腔内的超声导管的示意图。

图1B为图1A中所示的超声导管的远端端部的放大详图。

图1C为图1A中所示的超声导管的近端端部的放大详图。

图1D为插入图1A中所示的超声导管的探针的示意图。

图1E为可插入图1A中所示的超声导管的超声核心的示意图。

图1F为沿图1A的线1F-1F所截取的横截面图。

图1G为根据一个实施方案的超声导管的横截面图。

图1H为根据另一实施方案的超声导管的横截面图。

图2A为具有嵌入金属线的超声导管的示意图。

图2B为图2A中所示的超声导管的远端端部的放大详图。

图2C为图2A中所示的超声导管的中间部分的放大详图。

图2D为图2A中所示的超声导管的近端的放大详图。

图3为部分插入大脑的超声导管的示意图。

图4A为被配置用来插入颅腔内的超声导管的示意图。

图4B为沿图4A的线J-J所截取的横截面图。

图5A为根据又一实施方案的被配置用来插入颅腔内的超声导管的示意图。

图5B为沿图5A的线H-H所截取的横截面图。

图6A为用于容纳超声元件的特征件的透视图。

图6B为用于容纳超声元件的特征件的另一实施方案的透视图。

图7A为具有同轴引流管端口的超声导管的示意图。

图7B为图7A中所示的超声导管的轴向图。

图7C为图7A的超声导管的透视图。

图8A为具有接近连接件的引流管端口的超声导管的示意图。

图8B为图8A的超声导管的透视图。

图9A为根据一个实施方案的超声导管的分解图。

图9B为图9A中所示的超声导管的示意图。

图9C为沿图9B的线N-N所截取的横截面图。

图9D为图9B中所示的超声导管的远端端部的放大详图。

图9E为沿图9B的线M-M所截取的横截面图。

图9F为图9B中所示的超声导管的透视图。

图10A为根据另一实施方案的超声导管的分解图。

图10B为图10A中所示的超声导管的示意图。

图10C为沿图10B的线P-P所截取的横截面图。

图10D为图10A中所示的螺旋挤压件的透视图。

图11A为根据一个实施方案的引流管的透视图。

图11B为沿图11A的线Q-Q所截取的横截面图。

图11C为图11A中所示的引流管的透视图。

图11D为根据一个实施方案的超声核心的示意图。

图11E为图11D中所示的超声核心的透视图。

图11F为根据一个实施方案的导管组件的透视图。

图11G为图11F中所示的导管组件的示意图。

图11H为图11A中所示的引流管的远端端部的放大详图。

图11I为图11D中所示的超声核心的远端端部的放大详图。

图12A为根据一个实施方案的超声核心金属线的示意图。

图12B为具有固定在其上的超声传感器的超声核心金属线的透视图。

图12C为具有围绕超声传感器的聚酰亚胺壳体的超声核心金属线的透视图。

图13为根据一个实施方案的在流体填充腔室内的超声元件的示意图。

图14为用于与超声导管一起使用的反馈控制系统的方框图。

图15为列出超声导管的各种实施方案的某些特征件的表。

图16A为根据另一实施方案的超声导管的透视图。

图16B-D为图16A中所示的超声导管的远端部分的放大详图。为图10A中所示的超声导管的示意图。

图16E为嵌入在图16A中所示的超声导管内的金属线和超声辐射构件的示意图。

图17A-D示出在超声导管内的超声辐射元件的潜在排序和激活的同步性。

图18A示出超声组件的横截面图，所述超声组件在超声传感器与细长主体的外部表面之间具有腔室。

图18B示出沿图18A的线“18B”所截取的横截面。

图18C示出沿图18C的线“18C”所截取的横截面。

优选实施方案详细描述

如上所述，已经开发出使用结合治疗性化合物的超声能来增加递送至靶组织的治疗性化合物或医师指定流体的功效的方法和设备。本文公开了超声导管的若干个示例性实施方案，所述超声导管可用来增强患者身体内治疗部位处的治疗性化合物的功效。也公开了用于使用这种导管的示例性方法。例如，如下文更详细地所述，本文所公开的超声导管可用来向大脑中或身体其他部位中的血块递送治疗性化合物，从而允许血块的至少一部分被溶解和/或移除，进而降低对大脑或其他身体组织的损伤。作为另外的实例，本文所公开的超声导管可用来向肿瘤和/或用来治疗大脑或身体其他部分的病况的其他药物递送如癌症药物和治疗、烷化剂、抗代谢物和抗肿瘤抗生素的治疗性化合物。尽管主要结合颅内的使用来描述本文所述的实施方案，但是应理解，本文所公开的实施方案也适合在其他应用中在脑室内使用或在身体的其他部位中使用。因此，术语“在颅内使用”也可包括在脑室内使用。

如本文所使用，术语“治疗性化合物”广义地、不受限制和除了其普通含义之外指药物、药剂、溶解性化合物、遗传材料或能够影响生理功能的任何其他物质。另外，包括如这些的物质的混合物也涵盖在“治疗性化合物”这个定义内。治疗性化合物的实例包括溶血栓的化合物、抗血栓化合物和用于治疗血管闭塞和/或血块的其他化合物，包括意图防止或降低凝块形成、神经保护剂、抗细胞凋亡剂和神经毒素清除剂。示例性治疗性化合物包括但不限于肝磷脂、尿激酶、链激酶tPA、rtPA、BB-10153(由英国生物技术、牛津、英国制造)、纤溶酶、IIbIIa抑制剂、去氨普酶、乙醇咖啡因、去铁胺和因子VIIa。治疗性化合物的其他实例包括癌症药物和治疗、烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素和用来治疗例如像癌症(例如，脑癌、肺癌、皮肤癌等)、帕金森综合症、老年痴呆症和其他这种病痛或疾病的任何病痛或疾病的任何其他药物。其他实例包括癌症和/或用来治疗大脑或身体其他部位中的肿瘤和神经胶质瘤的肿瘤学药物(例如声动力药物)。上文所述的方法和设备可用来治疗肿瘤和神经胶质瘤。

如本文所使用，术语“超声能”、“超声波”和“超声”广义地、不受限制和除了其普通含义之外指通过纵向压力或压缩波传送的机械能。超声能可取决于具体应用的参数发射为连续波或脉冲波。另外，超声能可发射成具有如正弦波、三角形波、矩形波或其他波形式的各种形状的波形。超声能包括音波。在某些实施方案中，超声能在本文指具有处于约20千赫兹与约20兆赫兹之间的频率。例如，在一个实施方案中，超声能具有处于约500千赫兹与约20兆赫兹之间的频率。在另一实施方案中，超声能具有处于约1兆赫兹与约3兆赫兹之间的频率。在又一实施方案中，超声能具有约2兆赫兹的频率。在本文所述的某些实施方案中，超声能的平均声功率处于约0.01瓦与300瓦之间。在一个实施方案中，平均声功率为约15瓦。

如本文所使用，术语“超声辐射元件”或“超声波或超声元件”广义地、不受限制和除了其普通含义之外指能够产生超声能的设备。将电能转换成超声能的超声传感器就是超声辐射元件的实例。能够由电能产生超声能的示例性超声传感器是压电陶瓷振荡器。压电陶瓷通常包括结晶材料(如石英)，当电流施加到所述材料上时形状就会发生变化。由振荡驱动信号振荡做出的这种形状的变化产生超声音波。在其他实施方案中，超声能可由远离超声辐射元件的超声传感器产生，并且所述超声能可例如经由耦接至超声辐射元件的金属线进行传输。在这种实施方案中，“横波”可沿着金属线产生。如本文所使用的是沿金属线传播的波，在所述金属线中在介质的每个点处的干扰方向垂直于波矢量。一些实施方案例如像并入有耦接至超声辐射元件的金属线的实施方案能够产生横波。参见例如美国专利号6,866,670、6,660,013和6,652,547，所述专利的全部内容特此以引用的方式并入本文。不含金属线的其他实施方案也可沿着导管的主体产生横波。

在某些应用中，超声能本身向患者提供治疗效果。这种治疗效果的实例包括血块破裂；促进细胞内或细胞间结构的暂时或永久的生理变化；使用于治疗性化合物递送的微胞或微泡破裂；以及增加靶细胞的通透性。靶细胞的通透性的增加进而可增强在那些靶细胞上的治疗性化合物的功效。关于这种方法的进一步信息可在美国专利号5,261,291和5,431,663中找到。

图1A至1C和图1F示意性地示出超声导管10的一种布置，所述超声导管可用来增加递送至靶组织的治疗性化合物的功效。图1B示出导管10的远端部分12的放大详图，并且图1C示出导管10的近端部分14的放大详图。在示出的布置中，超声导管10大体包括具有近端区域14和远端区域12的多部件的、细长的柔性管状主体16。管状主体16包括位于远端区域12处的柔性能量递送区段18。在远端区域12内设置有多个孔20，流体可通过所述孔流进或从延伸通过导管10的中央内腔22(图1F)流出。尽管引流孔20示为圆形，但是孔的形状可发生变化。例如，引流孔可以是椭圆形、多边形或不规则形。图1G和图1H示出导管的改进的实施方案，其包括用于流体递送和用于流体排空的单独内腔。

导管10界定允许液体在引流孔20与近端端口24之间自由流动的空心内腔22。例如，血液可通过引流孔20从在超声导管外部的区域流进内腔22中。随后，血液可朝超声导管的近端区域14向近端流进内腔22中，其中血液可经由引流套件收集。在某些实施方案中，可通过近端端部14将任意数目的治疗性化合物引入超声导管。可溶解或悬浮在液体载体内的化合物可流动通过内腔22并朝超声导管的远端端部12流动，最终通过引流孔20离开导管并且进入治疗部位。

在某些实施方案中，可向导管的内腔22施加负压来促进血液从引流孔20朝近端端部14方向流动。在其他实施方案中，并未施加外部压力，并且在治疗部位处存在的病况足以使血液通过内腔22向近端流动。在一些实施方案中，可向导管10的内腔22施加正压，以便使治疗性化合物或其他液体通过内腔22朝引流孔20方向向远端经过。在其他实施方案中，并未施加外部压力，并且容许液体独立地向远端流过并且离开引流端口20。

管状主体16和导管10的其他部件可根据普通技术人员所熟知的多种技术制造。可基于治疗部位的自然尺寸和解剖尺寸以及基于所需要的进入部位来容易地选择适合的材料和尺寸。另外，导管10的表面可涂有抗微生物材料，如银或基于银的化合物。在某些实施方案中，导管可以是可生物相容的，以便在大脑或其他器官和组织中使用长达7天、长达15天、长达29天或长达30天。在一种布置中，导管可涂有亲水材料。

在一些实施方案中，管状主体16的长度可以处于约23厘米与29厘米之间。在某些实施方案中，内腔22具有约2毫米的最小内径，并且导管主体具有约6毫米的最大外径。

在一个具体的实施方案中，管状主体16的材料性质类似于标准的脑室外引流(EVD)导管的材料性质。例如，管状主体可以由辐射不透过的聚氨酯或硅树脂形成，所述不透过的聚氨酯或硅树脂可提供抗菌特征。在这种实施方案中，导管10本身可能不具有足够的柔性、箍强度、抗扭结性、刚性和结构支撑，来推动能量递送区段18通过颅骨中的开口、器官、或其他组织，并且随后进而到达治疗部位(例如，脑室之一)。因此，导管10可与探针26(图1D)组合使用，探针26可定位在管状主体10内。在用于脑组织的一个实施方案中，装置被配置来通过容易地调节神经导航系统探针而与神经导航系统兼容。探针26可提供对导管10的另外的抗扭结性、刚性和结构支撑，以使得其可前行通过患者的脑组织而到达靶部位。在某些实施方案中，探针26可被配置来与标准的图像导引的EVD布局系统组合使用。如下文所述，在布局之后，随后可将探针26移除以允许引流通过管状主体16。在改进的布置中，管状主体16可由编织物、网或其他构造加固，以便在具有探针或不具有探针的情况下提供增加的抗扭结性和被推动的能力。在其他实施方案中，装置可被配置来与用于身体其他部位的导航系统兼容。

在一个实施方案中，管状主体能量递送区段18可包括比包括管状主体近端区域14的材料薄的材料。在另一示例性实施方案张，管状主体能量递送区段18包括具有比包括管状主体近端区域14的材料更高的声音穿透性的材料。在某些实施方案中，能量递送区段18包括与近端区域14相同的材料或与近端区14相同厚度的材料。

图1C示出超声导管10的近端部分14的放大详图。近端部分14包括连接件28。在示出的实施方案中，连接件28包括并行对齐的一系列环形圈30。连接件28容许导管10接合到引流套件上。例如，在一种布置中，连接件28被配置来连接至标准的EVD引流套件，所述标准的EVD引流套件可包括在连接件28上滑动的连接接头或可包括搭扣或紧固在连接件28周围的接合件。连接件28的特定长度和配置可根据具体应用的需要而变化，并且来促进与各种引流套件的连接。另外，在某些实施方案中环形圈30的数目可发生变化。

在图1A-D和图1F中示出的布置中，导管10可与内核32(图1E)组合使用，在已经将探针26移除之后，可将内核32插入内腔22中来向靶部位递送超声能量。核心32可包括装配在近端区域处的内核32的一端的近端毂34。一个或多个超声辐射构件36定位在核心的远端区域内并且由金属线38耦接至近端毂34。在一些实施方案中，可将内核32插入内腔22中和/或沿着导管10的一侧插入。在又一种布置中，可将核心32插入内腔22中，而远端包括超声辐射构件，超声辐射构件延伸至定位在导管10远端区域上的孔中的一个的外侧。

在其他实施方案中，导管10可包括用于引流和用于药物递送的单独内腔。图1G和图1H示出具有多种内腔的导管的两个实施方案的横截面图。参照图1G，流体递送内腔23位于在外部表面与内腔22之间导管10的壁内，所述流体递送内腔可用于流体排空。在其他实施方案中，多个流体递送内腔23可布置在导管10内。尽管横截面示为基本上呈圆形，但是可采用任何形状来提供流动通过流体递送内腔23的最佳流体。参照图1H，单独的流体递送内腔23位于在内腔22内纵向伸展的单独的管内。在某些实施方案中，多个流体递送内腔23可布置在内腔22内。流体递送内腔23的大小可以足够小以致于不会干扰内腔23排空来自治疗部位的流体的功能。

这些单独的内腔连接大体定位在导管远端端部的引流孔和药物递送孔，所述导管的远端端部具有定位在导管近端端部的药物递送端口和引流端口。在一个实施方案中，装置可包括用于药物和引流管递送的单独内腔，以使得用于药物递送和引流的孔和端口彼此分开。在一些实施方案中，装置可包括用于递送多种药物类型和/或多种药物浓度的多种内腔。多种药物内腔也可用来沿导管的不同长度靶向药物递送。在一些实施方案中，治疗区(界定为超声传感器最远端与最近端之间的距离)可以为约1厘米至4厘米。在其他实施方案中，治疗区可延伸远达10厘米。药物和引流管端口可包括路厄型接头。超声传感器可靠近引流管和药物递送孔定位或定位于引流管和药物递送孔之间。

图2A-D为根据另一实施方案的超声导管的示意图。导管10包含类似于图1A-C和图1F-H的部件。然而，在这个实施方案中包括有嵌入在管的壁内的金属线38。如下文将解释，金属线可激活和控制位于导管10的远端区域12内的超声辐射元件。另外，导管10可包括用于监测治疗区、导管或周围区域的温度的热电偶。在一些实施方案中，每个超声辐射元件与监测超声辐射元件的温度的温度传感器相关联。在其他实施方案中，超声辐射元件本身也是温度传感器，并且可提供温度反馈。在某些实施方案中，也定位有一个或多个压力传感器来监测治疗部位的压力或在导管内腔内的液体的压力。

在示出的实施方案中，金属线38被扎成束并嵌入在管状主体16的壁内。在其他实施方案中，金属线可不被扎成束，但例如可彼此间隔开。另外，在某些实施方案中，金属线可不嵌入在管状主体16的壁内，但可相反地在内腔22内伸展。金属线38可包括防护涂层和/或绝缘涂层。

金属线可有利地被配置，以使得它们可承受施加到导管上的拉力。例如，金属线可能够承受至少3磅的拉力。在其他实施方案中，金属线可能够承受至少3.6磅、至少4磅或至少4.5磅的拉力。

金属线也可被配置以使得它们尽可能少地增加管状主体16的硬度。管状主体16的柔性促进将导管10引入体腔(如颅腔)中。因此，选择仅最低限度地有助于导管的硬度的金属线可能是有利的。所选择的金属线可处于30规格(gauge)与48规格之间。在其他实施方案中，金属线可处于33规格与45规格之间、36规格与42规格之间或38规格与40规格之间。导管内的金属线的数目由在特定装置中的元件和热电偶的数目确定。

在某些实施方案中，引流孔20包括孔的外侧的半径，如可在图2B中所见。向每个引流孔施加更大的外部半径可提高血液流进引流孔20并且流动通过导管的内腔，并且可降低在插入和抽出期间对脑组织或其他组织的损伤。尽管引流孔20描述为按规则的行布置，但是图案可发生明显的变化。孔所在的区域的长度可设置在2厘米与4厘米之间。在某些实施方案中，所述长度可处于2.5厘米与3.5厘米之间，或所述长度可以为约3厘米。

在示出的实施方案中，环形圈30位于可连接至金属线38的导管10的近端区域14内。在某些实施方案中，金属线可焊接到每个环形圈30上。随后，电接触可暴露于环形圈30的外径上来提供与单根金属线的电连接。通过这种设计的优点，可对每根金属线并因此对每个热电偶或元件进行独立地寻址。在可选的实施方案中，两根或多根金属线可焊接到环形圈上，从而产生单一的电连接。在其他实施方案中，金属线可在导管10内的其他点处满足电接触。或者，金属线可经过管状主体16的壁并且直接连接至外部设备。

图3是部分插入大脑的超声导管的示意图。导管10可定位成抵靠颅骨的外部表面，并且远端插入通过孔洞40。孔洞40产生通过颅骨42、硬脑膜44的进入路径，并且进入脑组织46。一旦进入脑组织46，由出血所致的过量血液可被接收到位于导管的远端区域的引流孔20中。由于进入大脑的角度，导管10的管状主体16有利地抗扭结，具体地说在弯曲部周围。抗扭结性有利地处于导管10的远端12处。由于导管10从脑组织46抽回并且开始变笔直，因而导管过硬可以导致远端末端迁移到脑组织46中。引流孔20的存在有助于增加导管10的远端区域12处的柔性。

在一个实施方案中，可使用隧道技术来放置装置，所述隧道技术包括在头皮下方推动装置而远离进入大脑的点，以降低导管引发感染的可能性。在一个实施方案中，导管(至少部分地)由软且柔韧的硅树脂材料(和/或类似材料)制成，所述导管在治疗期间将与脑质一起移动而不会造成损害。

超声导管的尺寸可根据不同的实施方案而变化。例如，壁系数定义为管的外径与壁厚度之比。发明者已发现壁系数为4对防止导管的扭结是有用的。具体地说，壁系数为4可防止导管绕10毫米直径弯曲的扭结性，其中所述弯曲通过导管的中心线测得。在抗扭结性最为有利的管状主体16的区域处于距装置的远端端部5厘米与12厘米之间。

可采用各种方法来赋予对导管10的抗扭结性。例如，管状主体16可用线圈加固，以防止导管绕弯曲部的扭结。在其他实施方案中，由于导管通过弯曲部放置，因而管状主体具有(鉴于材料)而被选择足以防止扭结的壁厚度。

图4A-B示出超声辐射元件36的一种布置。图4B是沿图4A中的线J-J的横截面的放大详图。如图所示，在一种布置中，超声辐射元件36可设置在超声导管10的远端区域12。在其他实施方案中，热电偶、压力传感器或其他元件也可设置在远端区域12内。远端区域12可由硅树脂或其他适合的材料组成、设计有如上文所述的引流孔20。超声辐射元件36可嵌入在由硅树脂或其他材料围绕的远端区域12的壁内。除了超声辐射元件36之外，导管可包括嵌入在柔性管状主体的壁内的配线，如参照图2A-2D在上文更加详细地所述。如下文更详细地所述，超声辐射元件36可包括连接配线。在各种实施方案中，可存在能被嵌入装置远端区域12内的少至一个且多至10个的超声辐射元件36。元件36可在治疗区等间距隔开。在其他实施方案中，可将元件36进行分组，以使得它们之间的间距不均匀。超声辐射元件的间距和位置可基于但不限于如对流动特性的所需控制和药物递送内腔的数目的多个因素。在示例性实施方案中，导管10包括两个超声辐射元件36。在这个两元件配置中，所述元件可轴向地间隔大约1厘米，和圆周上间隔大约180度。在另一实施方案中，导管10包括三个超声辐射元件36。在这个三元件配置中，所述元件36可轴向地间隔大约1厘米，和圆周上间隔大约120度。如将对技术人员来说显而易见的是，超声辐射元件的各种其他组合是可能的。

图5A-B示出超声导管10的远端的另一种布置。图5B是沿图5A中的线H-H的横截面的放大详图。在示出的配置中，两个元件圆周上间隔大约180度，并且距导管10的远端末端等间距。导管可在远端区域12中仅包括两个超声辐射元件36，或者其可包括四个、六个、八个或更多个，其中每对布置在所示的配置中。在包含多于一对的实施方案中，所述对可轴向地对齐。或者，每对可相对于元件的另一对轻微旋转。在某些实施方案中，每对辐射元件36轴向地间隔大约1厘米。如将更加详细地所述，多个超声辐射元件的圆周间距可有利地增强对流动模式以及这些流动模式的均匀性的控制程度。

仍参照图5B，示出环氧树脂外壳48，所述环氧树脂外壳由硅树脂50的外层围绕。在示出的实施方案中，超声辐射元件36被封装在环氧树脂外壳48中。所述环氧树脂可以与硅树脂50的外径齐平。环氧树脂外壳48的轴向长度可少于远端区域12的长度。在包括多对超声辐射元件36的实施方案中，元件中的每对可限于单独的环氧树脂外壳48。在一个实施方案中，环氧树脂外壳48可具有处于0.75英寸与0.2英寸之间的轴向长度。在其他实施方案中，环氧树脂外壳48可具处于0.1英寸与0.15英寸之间、0.11英寸与0.12英寸之间或大约0.115英寸的轴向长度。

图6A-B示出环氧树脂外壳48的两个实施方案，在其中可容纳超声辐射元件36。尽管所描绘的外壳由环氧树脂制成，但是可使用任何适合的材料。例如，外壳可由橡胶、聚氨酯或适合柔性和硬度的任何聚合物制成。在采用环氧树脂的实施方案中，外壳可先通过用环氧树脂填充聚酰亚胺套筒，然后通过固化来形成。

在一些实施方案中，可借助于化学粘合剂将环氧树脂外壳48嵌入在硅树脂层中。在其他实施方案中，外壳48可另外地包含结构设计，以提高外壳在硅树脂内的稳定性。例如，图6A中示出的外壳48包含凹槽52，所述凹槽在与硅树脂层的互补结构相适配时可提高外壳48在硅树脂层内的稳定性。这种结构设计可结合化学粘合剂使用或独立于化学粘合剂使用。图6B示出环氧树脂外壳48的另一实施方案。在这个实施方案中，凸脊54被设计以使得顶部表面可与围绕环氧树脂外壳48的硅树脂层齐平放置。在存在脊54的情况下，当脊54与互补硅树脂层结构一起定位时可帮助保持外壳的位置，并且因此相对于超声导管而保持超声辐射元件的位置。

图7A-C示出具有改进的连接件28的超声导管，所述改进的连接件可与上文所述的布置和实施方案组合使用。导管10包括柔性管状主体。在连接件28远端的是与管状主体16的内腔连通的近端端口24。在示出的实施方案中，近端端口24与管状主体16的内腔同轴。在使用中，来自治疗部位的血液可通过位于导管10的远端区域12上的引流孔20进入内腔。随后，血液可流动通过内腔并且通过近端端口24离开而流入引流套件中。在一些实施方案中，负压施加到导管10的内腔上来促进血液或在治疗部位处的其他液体沿内腔向近端移动并从近端端口24移出。在其他实施方案中并未施加外部压力，并且容许血液和其他液体在无外部压力辅助的情况下从治疗部位流动到近端24。在某些类型的治疗中，治疗部位将拥有相对高的压力，以使得治疗部位的自然压力可使血液或其他液体沿内腔从治疗部位向近端流动并从近端端口24流出。

血液或其他液体可在定义的时间间隔下被引流或在整个治疗过程中连续地被引流。另外，在包括颅内出血的治疗中，通过连续地引流流体、凝块、在压缩的情况下可朝超声传感器方向移动以供最佳的超声增强。在其他疾病的治疗中，连续的引流可潜在地将有毒的或其他不需要的流体从治疗部位移除。另外，这种引流液也可用来降低治疗部位处的压力。压力的这种降低可对高度敏感区域(如大脑)来说尤为重要。另外，治疗剂可在相反方向上经过。这种剂可从近端端口24进入，通过内腔向远端经过，并且通过引流孔20离开导管10。在一些实施方案中，施加正压来促进治疗剂或其他液体通过内腔向远端移动并从引流孔20移出。在其他实施方案中并不施加外部压力，并且容许液体独立地流动通过内腔。治疗剂可以丸剂的形式在定义的时间间隔内递送或在整个治疗过程中连续地递送。为了允许形成通过近端端口24的离开路径，连接件28以相对于管状主体16的某一角度取向。在一些实施方案中，连接件放置在10度与90度之间的角度处。在其他实施方案中，连接件28放置在10度与60度之间、12度与45度之间、20度与30度之间或大约22.5度的角度处。

如上文关于其他实施方案所述，连接件28可被配置来提供与超声辐射元件的电连接。然而，在示出的实施方案中，连接件28可放置在相对于管状主体16的某一角度处。在某些实施方案中，金属线可焊接到连接件28的内部部分的接触点上。电接触随后可被暴露在连接件28的外部表面上以提供与单根金属线的电连接。通过这种设计的优点，可对每根金属线进而对每个热电偶或元件进行独立地寻址。在可选的实施方案中，两根或多根金属线可焊接到单一触点上，从而产生单一的电连接。在其他实施方案中，金属线可在导管10内的其他点处满足电接触。或者，金属线可经过管状主体16的壁并且直接连接至外部设备。

导管10可前行直到远端区域12到达所需的治疗部位。例如，导管10可前行通过颅腔，直到所述导管接近靠近靶组织的治疗部位。随后，可通过上文所述的路径将治疗剂递送至治疗部位。例如，可将溶血栓剂递送至治疗部位，以便溶解血块。在其他示例中，可将烷化剂、抗代谢物和抗肿瘤药物和/或抗生素递送至治疗部位，以便渗透到肿瘤中。在其他示例中，其他类型的治疗性化合物可被使用并递送至治疗部位来治疗在治疗部位处的患病组织。在某些实施方案中，如上文所述，随后可将超声能施加到治疗部位。超声能，单独地或以与治疗性化合物组合的方式可有利地加速渗透到靶区域中。可连续地、定期地、零散地或以其他方式施加超声能。

图8A-B示出了具有近端端口的超声导管的改进的实施方案。在示出的实施方案中，近端端口24位于柔性管状主体16上并且与管状主体16的内腔连通。在这种配置中，与图7A-C中所描绘的配置相反，近端端口24垂直于管状主体16的轴，在图7A-C中近端端口24与管状主体16共轴。将近端端口24定位在管状主体16的壁上消除了对将连接件放置在相对于管状主体16的某一角度处的必要。

如上文所述，治疗剂可流动通过近端端口24，通过内腔向远端流动，并且可通过在远端区域12处的引流孔20离开导管10。另外，血液或其他液体可在相反方向上流动，通过引流孔20进入导管，通过内腔向近端流动，并且通过近端端口24离开导管10并且进入引流套件或其他处理装置中。也可在如所需的整个过程中定期地、连续地、零散地或以其他方式施加超声能。在某些实施方案中，可施加外部压力、负压，以便促进液体通过内腔从近端端口24移动并且从引流孔20移出，或在相反方向上移动。在其他实施方案中，容许液体在无外部压力辅助的情况下流动通过内腔。

图9A-F示出用于布置超声导管的金属线的另一布置。这中布置可与上文所述的实施方案和布置一起使用。在这种布置中，螺旋槽挤压件56给管状主体16提供结构支撑。在某些实施方案中，槽挤压件56可被由模压成型或任何其他方法形成的类似结构替换。与实心结构相比，螺旋槽设计可提供改善的抗扭结性。螺旋槽挤压件56可由许多不同材料形成。例如，在一种布置中，由于金属带的强度重量比、(合成的和天然的)纤维材料，可使用金属带。在某些实施方案中，不锈钢或钨合金可用来形成螺旋槽挤压件56。在某些实施方案中，可使用更多的可延展金属和合金，例如，金、铂、钯、铑等。由于铂合金的辐射不透过性，可优选含有小百分比钨的铂合金。套筒58布置成在螺旋槽挤压件56上滑动。套筒58的材料可由几乎任何生物相容性材料(如聚乙烯醋酸酯)或任何生物相容性塑料或金属合金形成。远端挤压件60可收容超声元件以及引流孔20。远端挤压件60可由如上文关于螺旋槽挤压件56所述的材料形成。金属线38焊接到远端挤压件60上并且连接至热电偶或超声辐射元件。远端末端62被装配到远端挤压件60的端部。

图9C示出了沿图9B的线N-N所截取的管状主体16的横截面图。外径64可以为大约0.2英寸。在其他实施方案中，外径64可以为大约0.213英寸。内径66可以为大约0.1英寸。在其他实施方案中，内径可以为大约0.106英寸。显而易见的是，将根据预期的应用，例如基于通过颅骨的进入路径的直径、治疗部位、所递送的治疗剂的体积和待被引流的血液的预计体积，来选择内径和外径的尺寸。

在示出的实施方案中，远端挤压件60可包含窗口68，在所述窗口中可焊接超声辐射元件。在其他实施方案中，可采用多个超声辐射元件(每个都具有对应的窗口68)。如上文所述，超声辐射元件36的数目、取向以及关系可以宽泛地变化。

图9E示出了沿图9D的线M-M所截取的远端挤压件60的横截面图。在示出的实施方案中，引流孔20在远端挤压件60的外部表面中呈纵向间隙。如图9E中所见，远端挤压件60包含四个引流孔20，每个引流孔20定位成圆周上大约间隔90度。在其他实施方案中，可采用两个或三个纵向引流孔。在示例性实施方案中，可采用五个或更多个纵向引流孔。

图10A-D示出了超声导管的另一实施方案。如同图9A-F，螺旋槽挤压件56给柔性管状主体16提供结构支撑。套筒58的尺寸设定成装配在螺旋挤压件56上。在示出的实施方案中，已经排除了远端挤压件60。相反，螺旋挤压件56包括在其远端端部处的引流孔20。另外，套筒58也包含孔70，其被设计成与螺旋槽挤压件56的引流孔20对齐。在一些实施方案中，螺旋挤压件56和套筒58可在引流孔20被钻削通过两层之前接合。金属线38连接至超声辐射元件36。在示出的实施方案中，超声辐射元件36和金属线38布置成在螺旋挤压件56与套筒58之间放置。如上文所述，金属线可布置在各种其他配置中。在某些实施方案中，金属线可布置成放置在螺旋槽内。

图10C示出了沿图10B的线P-P所截取的超声导管的近端区域的横截面图。柔性管状主体16的外径64可以为大约0.2英寸。在某些实施方案中，外径64可以为大约0.197英寸。柔性管状主体16的内径66可以为大约0.01英寸。在某些实施方案中，内径66可以为大约0.098英寸。如上文所述，内径和外径的尺寸可基于预期的应用而变化。

如在图10D中所见，在某些实施方案中螺旋槽可在导管的远端区域12处变笔直。在这种布置中，变笔直的区域容许引流孔20以列布置的方式钻削。另外，超声辐射元件36和金属线38可布置成放置槽的笔直部分内。

图11A-I示出了根据一个实施方案的超声导管组件，在所述组件中共轴的超声核心被引入单独的外部引流管中。

图11A-C示出引流管96的一个实施方案。引流管96的远端部分98包括引流孔100。在优选的实施方案中，引流孔100可沿远端部分98跨距大约3厘米。在其他实施方案中，引流孔100可按需要跨距更短或更长。引流管96包括细长的管状主体102，并且可包括距离标记104。距离标记104可以例如是围绕引流管的彩色条。在其他实施方案中，距离标记104可以是凹槽、沟槽、不透过射线材料或允许区域可视的任何其他材料或结构。距离标记104可以规则的间隔例如每隔2厘米、5厘米或其他距离隔开。在其他实施方案中，它们可以逐渐增加的间隔、逐渐减少的间隔、不规则的或以任何其他方式隔开。在一些实施方案中，每个标记间的距离将被写到引流管的外部表面上。距离标记104的存在可有利地促进引流管在治疗部位处精心地布局。在改进的实施方案中，缝合翼可定位在沿导管长度的约6英寸处。允许医师可视地观察引流管前行的距离可提高控制和布局精度。

引流管96包括中央内腔106，所述中央内腔允许液体从引流孔100朝引流管的近端部分108方向自由流动。如下文将更加详细地所述，在某些实施方案中，任意数目的治疗性化合物可经过内腔106并且从引流孔100流出，随后他们进入治疗部位。内腔的直径可以大约为2.2毫米，外径大约为4.4毫米。在其他实施方案中，这些直径可以按需要设置成更大或更小。如将对技术人员来说显而易见的是，将基于所需治疗部位、通过内腔的流体流动速率、用来构造引流管的材料和超声核心或意图从中通过的任何其他元件的大小来选择引流管96的内径和外径。在一种布置中，引流管可以大约每小时20毫升的流动速率、在10毫米汞柱的压力下操作。

图11D-E示出超声核心110的一个实施方案。超声核心110包括细长的杆112和毂114。超声元件36定位成与细长的杆112同轴。在某些实施方案中，超声核心包括在一个与四个之间的超声元件36。在其他实施方案中，可包括五个或六个超声元件36。细长的杆112设定尺寸以便可以移动地容纳在引流管96中。因此，在某些实施方案中，细长的杆的外径大约为0.8毫米，并且细长的杆的长度大约为31厘米。

毂114通过锥形轴环116附接至细长的杆112。近端流体端口118与毂流体连通。流体如治疗性药物可通过近端流体端口118朝治疗区方向向下注入核心中。与如上文所述的通过引流管引入流体相比，以这种方式引入流体可容许使用更小丸剂的治疗性药物。或者，流体可通过使用附接至其上的Tuohy-Borst接合器注入引流管96的内腔106。虽然更大丸剂的治疗性药物可能是必须的，但是通过引流管96的内腔106注射的流体可能要求更低的注射压力。在任一中配置中，治疗性药物最终从位于引流管96的远端区域98处的引流孔100流出。

图11F-I示出导管组件120，其中超声核心110插入引流管96的内腔106内。在某些实施方案中，引流管96可前行至治疗部位，然后将超声核心110插入引流管内。例如，引流管可在头皮下方隧道传送，通过颅骨中的孔并且进入大脑。随后，可将超声核心110插入引流管96中，并且前行直到细长的杆112到达引流管96的远端区域98。

在插入之后，超声元件36可靠近引流孔100定位，从而允许超声能施加到治疗部位。如在图11H和图11I中所见，超声核心110的细长的杆112的远端端部可包括一个或多个超声元件36。当超声核心前行进入引流管96的远端区域98时，超声辐射元件36将位于包含引流孔100的区域内。如上文更加详细地所述，超声能在治疗部位的施加可辅助血块溶解或辅助治疗性化合物渗透到肿瘤或其他靶组织中。

现参照图12A和图12B，在可选的实施方案中可包括两个单独的内腔，一个用于流体排空并且一个用于流体递送。在某些实施方案中，连续的流体流动是有可能的。例如，在药物递送端口施加正压并且同时在引流端口施加真空可用于连续移除有毒血液化合物。或者，流入和流出可单独实现并且间歇地允许药物具有发生作用的停留时间。在某些实施方案中，导管设计可空间上将引流孔与药物递送孔和入口端口分开，其中超声传感器处于它们之间。超声辐射可径向地防止流入直接到流出。

图12A-C示出超声元件和核心金属线的一个实施方案。超声核心金属线114包括锁定孔116和衬垫118。当集成在完整的超声核心或超声导管中时，超声核心金属线114可嵌入在硅树脂中。两个锁定孔116允许硅树脂流动通过开口，从而提供保证元件进入硅树脂的机械锁。锁定孔不必是圆形的，但可以是容许硅树脂从中流动通过的任何形状，以便产生机械锁。另外，在某些实施方案中存在一个锁定孔116。在其他实施方案中可按需要存在两个、三个、四个或更多个锁定孔116。超声传感器120焊接至衬垫118的任一侧。RF金属线122随后安装成与超声传感器120连通。如图12C所示，可在衬垫118的组件、超声传感器120和RF金属线122周围形成聚酰亚胺壳体124。聚酰亚胺壳体可以为椭圆形状来辅助超声元件正确取向，并且来使环氧树脂在制造中的使用最小化。

图13示出悬浮在流体填充腔室中的超声元件。流体填充腔室126在圆周上由聚酰亚胺壳体124环绕，其中插塞128界定流体填充腔室的端部。超声核心金属线114和RF金属线122穿过插塞128中的一个插塞来进入流体填充腔室126。流体密闭性密封设置在穿过点处以确保腔室保留它的流体。在流体填充腔室126内的是焊接至超声核心金属线114并且与RF金属线122连通的超声传感器120。相比较于其他配置而言，这种设计可提供若干优点。例如，将超声元件封装在环氧树脂中可导致水被环氧树脂吸收，从而潜在地使超声元件从封装材料中剥离。元件的剥离降低了将超声能从超声元件传送至周围组织的能力。在流体填充腔室内悬浮的超声元件可有利地避免这个问题。由超声元件发射的超声能在流体中容易地传送，并且不存在剥离的风险。另外，在流体填充腔室内悬浮的超声元件可有利地降低超声核心所需的部件的数目，以及从而潜在地降低组装时间。

图14示意性地示出可与导管10一起使用的反馈控制系统72的一个实施方案。反馈控制系统72允许监测在每个温度传感器76处的温度，并且允许对能量源78的输出功率作出相应的调整。在一些实施方案中，每个超声辐射元件36与监测超声辐射元件36的温度的温度传感器76相关联，并且允许反馈控制系统72控制递送至每个超声辐射元件36的功率。在一些实施方案中，超声辐射元件36本身也是温度传感器76，并且可给反馈控制系统72提供温度反馈。另外，反馈控制系统72允许监测在每个压力传感器80处的压力并且允许对能量源78的输出功率作出相应的调整。如果需要，医师可超控该闭环或开环系统。

在示例性实施方案中，反馈控制系统72包括能量源78、功率电路82和耦接至超声辐射元件36和泵86的功率计算装置84。温度测量装置88耦接至管状主体16中的温度传感器76。压力测量装置90耦接至压力传感器80。处理单元94耦接至功率计算装置84、功率电路82和用户接口和显示器92。

在操作的示例性方法中，在每个温度传感器76处的温度由温度测量装置88确定。处理单元94从温度测量装置88接收每个所确定的温度。随后，所确定的温度可在用户接口和显示器92处显示给用户。

在示例性实施方案中，处理单元94包括用于产生温度控制信号的逻辑。所述温度控制信号与在所测量的温度与所需的温度之间的差成正比。所需的温度可由用户确定(如在用户接口和显示器92处设置)或可在处理单元94内预设置。

在这种实施方案中，温度控制信号由功率电路82接收。功率电路82被配置来调整从能量源78供应给超声辐射元件36的电能的功率电平、电压、相位和/或电流。例如，当温度控制信号高于特定电平时，响应于那个温度控制信号，供应到超声辐射元件36的特定组的功率就降低。类似地，当温度控制信号低于特定电平时，响应于那个温度控制信号，供应到超声辐射元件36的特定组的功率就增加。在每次功率调整之后，处理单元94监测温度传感器76并产生由功率电路82接收的另一个温度控制信号。

在操作的示例性方法中，在每个压力传感器80处的压力由压力测量装置90确定。处理单元94从压力测量装置90接收每个所确定的压力。随后，所确定的压力可显示给在用户接口和显示器92处的用户。

在示例性实施方案中，处理单元94包括用于产生压力控制信号的逻辑。所述压力控制信号与在所测量的压力与所需的压力之间的差成正比。所需的压力可由用户确定(如在用户接口和显示器92处设置)或可在处理单元94内预设置。

如上所述，通常需要给内腔提供较低的负压，以便降低抽吸固体材料(如脑质或内腔周围的其他组织)进入内腔的风险。此外，因为在高度敏感的区域如大脑中经常需要降低颅内压力，所以经常需要在导管周围递送具有在递送压力与颅内压力之间的较小压差的流体，以防止由于由这个压差引起的剪切和应变而对敏感组织产生损害。因此，如果颅内压力增加超过特定限度，那么处理单元94可被配置来监测压力并且改进或停止流体的递送和/或增加对治疗部位的流体的排空。

在其他实施方案中，压力控制信号由功率电路82接收。功率电路82被配置来调整从能量源78供应给泵86的电能的功率电平、电压、相位和/或电流。例如，当压力控制信号高于特定电平时，响应于所述压力控制信号，供应到特定泵86的功率就降低。类似地，当压力控制信号低于特定电平时，响应于所述压力控制信号，供应到特定泵86的功率就增加。在每次功率调整之后，处理单元94监测压力传感器80并产生由功率电路82接收的另一个压力控制信号。

在示例性实施方案中，处理单元94任选地包括安全控制逻辑。当在温度传感器76处的温度和/或在压力传感器80处的压力超过安全阀值时，安全控制逻辑进行检测。在这种情况下，处理单元94可被配置来提供使功率电路82停止从能量源78向超声辐射元件36的那个特定组和/或特定泵86递送能量的温度控制信号和/或压力控制信号。

因此，在某些实施方案中可相等地调节每组超声辐射元件36。例如，在改进的实施方案中，响应于指示最高温度的温度传感器76，可对供应至每组超声辐射元件36的功率、电压、相位和/或电流进行调节。响应于由指示最高温度的温度传感器76所感测的温度，对电压、相位和/或电流作出调整可降低治疗部位的过热。

处理单元94也可被配置来从功率计算装置84接收功率信号。所述功率信号可用来确定由每组超声辐射元件36和/或泵86接收的功率。随后，所确定的功率在在用户接口和显示器92上显示给用户。

如上文所述，反馈控制系统72可被配置来保持邻近于能量递送区段18的组织处于所需温度以下。例如，在某些应用中，在治疗部位处的组织的温度增加少于或等于大约6摄氏度。如上文所述，可电连接超声辐射元件36，以使得每组超声辐射元件36产生独立的输出。在某些实施方案中，来自功率电路的输出使用于每组超声辐射元件36的选定能量保持选定时间长度。

处理单元94可包括数字或模拟控制器，如具有软件的计算机。在处理单元94是计算机的实施方案中，所述计算机可包括通过系统总线耦接的中央处理单元("CPU")。在这种实施方案中，用户接口和显示器92可包括鼠标、键盘、硬盘驱动器、显示监测器、非易失性存储器系统和/或其他计算机部件。在示例性实施方案中，程序存储器和/或数据存储器也耦接至总线。

在另一实施方案中，替代在上文所述的功率调节，递送至每组超声辐射元件36的功率的简档可并入处理单元94中，以使得对待递送的超声能的预设置量是预简档化的(pre-profiled)。在这种实施方案中，根据预设置的简档来提供递送至每组超声辐射元件36的功率。

在示例性实施方案中，在脉冲模式下操作超声辐射元件。例如，在一个实施方案中，供应至超声辐射元件的时间平均功率处于约0.1瓦与约2瓦之间。在另一实施方案中，供应至超声辐射元件的时间平均功率处于约0.5瓦与约1.5瓦之间。在又一实施方案中，供应至超声辐射元件的时间平均功率为大约0.6瓦或大约1.2瓦。在示例性实施方案中，占空比处于约1％与约50％之间。在另一实施方案中，占空比处于约5％与约25％之间。在又一实施方案中，占空比为大约7.5％或大约15％。在示例性实施方案中，脉冲平均功率处于约约0.1瓦与约20瓦之间。在另一实施方案中，脉冲平均功率为大约5瓦和大约20瓦。在又一实施方案中，脉冲平均功率为大约8瓦或大约16瓦。在每个脉冲期间的振幅可以是恒定的或可变的。

在示例性实施方案中，占空比处于约5赫兹与约150赫兹之间。在另一实施方案中，脉冲重复率处于约10赫兹与约50赫兹之间。在又一实施方案中，脉冲重复率为大约30赫兹。在示例性实施方案中，脉冲持续时间处于约1毫秒与约50毫秒之间。在另一实施方案中，脉冲持续时间处于约1毫秒与约25毫秒之间。在又一实施方案中，脉冲平均功率为大约2.5毫秒或大约5毫秒。

例如，在一个特定的实施方案中，超声辐射元件在大约0.6瓦的平均功率、大约7.5％的占空比、大约30赫兹的脉冲重复率、大约8瓦的脉冲平均电功率和大约2.5毫秒的脉冲持续时间下操作。

在示例性实施方案中，使用本文所述的电参数的超声辐射元件的声效率大于大约50％。在另一实施方案中，使用本文所述的电参数的超声辐射元件的声效率大于大约75％。如本文所述，超声辐射元件可形成为不同的形状，如圆柱形(实心的或空心的)、平的、条形、三角形等。在示例性实施方案中，超声辐射元件的长度处于约0.1厘米与约0.5厘米之间，并且超声辐射元件的厚度或直径处于约0.02厘米与约0.2厘米之间。

现参照图15，在治疗方案的一种实施方案中，可将患者送到手术室并且进行全身麻醉以便插入超声和引流导管。基于用于使用Medtronic公司的电磁隐身导航系统来定向放置导管的CT参数，患者可使用电磁(EM)隐身来进行登记。然而，如上文所述，在改进的实施方案中，可使用其他导航技术和工具。使用这种导航系统，可选择钻孔的入口点和导管末端的出血目标位置。应理解，可选择钻孔或钻探孔的位置来降低在靶组织与患者颅骨的孔之间的路径长度。另外，在一些情况下需要从避免大脑的某些部分的角度向靶组织靠近。

在示出的实施方案中，隐身导向系统(或其他导向系统或技术)可用来通过钻孔放置12弗伦奇的剥离式导引器进入所需的出血位置，来调节超声导管10的布局。在改进的布置中，可使用不同大小和/或类型的导引器和/或在没有导引器的情况下可插入超声导管。

如图15所示，导管10可具有剥离式导引器并且位置可由神经导航或其他导航技术确认。在一个实施方案中，两个导管随后可通过皮肤中单独的刺伤隧道穿出并且固定到患者上。可在完成确认合意的导管布局的步骤时可进行便携式CT扫描。在一个实施方案中，超声导管10的远端末端通常定位在出血的(沿导管的轴线测量)的长的纵向中心处。如上文所述，在其他实施方案中，超声核心可通过导管中的内腔(例如参见图1A-F)放置。在其他实施方案中，超声导管可沿导管的一侧放置。

超声能可递送一定的持续时间，所述持续时间足以使充足的药物分配在靶组织中和/或分配在靶组织周围。这可通过或者间歇的或者连续的递送超声能来完成。例如，超声能可递送长达设定的时间段，以便充分地对靶组织分配药物，并且随后关闭以便对靶组织起作用。或者，在已经将药物递送至靶组织之后，可基本上连续地递送超声能以连续地将药物再分布到靶组织中并且连续地增强药物渗透到这种组织中。另外，可间歇地递送超声能来降低发热。同样地，如2008年1月8日提交的美国申请11/971,172(其全部内容以引用的方式整体并入本文)所述，根据复杂的非线性算法，控制超声能的递送的功率参数可以是随机的或变化的，以便增强超声治疗的功效。

药物递送可通过监测例如代谢药物的副产物来控制。例如，在具有裂解化合物的血块的治疗中，可监测从血块排空的裂解副产物(如在流出物中的D-二聚体)。在流出物中较高的和/或增加的D-二聚体浓度可指示血块的裂解正在充分地进行，并且因此可保持、降低或停止药物递送。在流出物中较低的和/或减少的D-二聚体浓度可指示血块的裂解是不充分的或缓慢的或凝块几乎被溶解，并且因此在凝块并未几乎被溶解的情况下可增加药物递送，和在裂解几乎完成的情况下降低或停止药物递送。或者，可监测药物的浓度来确定是否应该递送更多的药物或是否已完成治疗。在包括血块的治疗的一些实施方案中，由于血块进行裂解，因而裂解从裂解后的凝块中释放，从而增加裂解在流出物中的浓度。因此，增加的裂解浓度可与裂解完成相关联。确定裂解和/或D-二聚体在流出物中的浓度的一种方法是测量从血块排空的流出物的颜色。流出物越红，裂解和/或D-二聚体在流出物中的浓度越大。

在一些实施方案中，利用上文所述的方法和设备也可将辅助功能恢复和/或降低对大脑中细胞和组织的损伤的神经保护性药物或剂递送至大脑和血块。这些神经保护性药物或剂可在递送溶栓药物之前、在递送溶解血栓药物时或在递送溶解血栓药物之后进行递送。使用如上文所述的方法和设备递送这些药物在利用超声治疗来增强通过血脑屏障的药物递送的情况下，或在超声增强药物对细胞的渗透的情况下或在药物为声动力学的情况下尤其有用。

在图16A-E中示出了超声导管的另一实施方案。类似于上文所述的关于图2A-D的实施方案，导管包括嵌入在管状主体16的壁内的金属线38。金属线38连接至位于导管10的远端区域12内的超声辐射元件36并且可控制位于导管10的远端区域12内的超声辐射元件36。金属线从管状主体16的近端端部延伸。在某些实施方案中，金属线从近端端部延伸六英寸以上，以便促进与外部装置的电连接。引流孔20定位在超声导管10的远端区域12处、靠近超声辐射元件36。在其他实施方案中，压力传感器或其他元件也可设置在远端区域12内。远端区域12可由硅树脂或其他适合的材料组成、设计有如上文所述的引流孔20。超声辐射元件36可嵌入在由硅树脂或其他材料围绕的远端区域12的壁内。在各种实施方案中，可存在少至一个且多至10个超声辐射元件36可被嵌入在装置的远端区域12内。元件36可在治疗区等间距隔开。在其他实施方案中，可将元件36进行分组，以使得它们之间的间距不均匀。在图16B-D中示出的示例性实施方案中，导管10包括四个超声辐射元件36。在这种四元件配置中，元件可按对隔开，其中每对位于相似的纵向位置处，但圆周上间隔180度。所述对在圆周上彼此偏移90度并且沿导管10的长度彼此偏移纵向距离。如将对技术人员来说显而易见的是，超声辐射元件的各种其他组合是有可能的。

在一些实施方案中，超声辐射元件可用来在超声辐射元件周围的流体中产生稳定电流。在超声辐射元件放置在导管上或导管中的实施方案中，这可允许电流通过围绕导管的流体产生。通过围绕导管的流体产生电流，有可能有利地引导引入流体的治疗性化合物朝靶区域(如疾病组织)方向流动。这可通过仅直接地靶向治疗性化合物应该对其起作用的那些区域来有利地增强治疗性化合物的效果。因此，这可降低治疗性化合物的剂量，从而降低副作用。

在本公开的范围不受操作的特定理论限制的情况下，在流体中的这个稳定电流(称为“声冲流”)可由声学振荡的吸收驱动，所述声学振荡的吸收由超声辐射元件发射的声波产生。基于激活序列，有可能在导管周围产生在所需方向上流动的流体。

图17A–D示出在放置在身体的靶部位1701内或其他组织(例如，肿瘤、脑组织等)中的超声导管1700内的超声辐射元件的潜在排序和同步激活，所述身体的靶部位包括但不限于腔(例如，颅腔、血管或例如外科手术切口的自创建的腔)。上文所述的方法和设备可与上文所述的参照图1A-16E的实施方案组合使用。具体地说，超声辐射元件的排序和同步性可用在上文所述的实施方案中，以引导治疗性化合物的流动。在示出的实施方案中，所述排序和同步性可由(如图14中所示的)处理单元94执行，所述处理单元94包括被配置来允许处理单元94选择性地激活在超声导管的实施方案(如上文所述的实施方案)中的超声辐射元件的逻辑。在示出的实施方案中，超声导管1700包括超声辐射元件1702、1704、1706、1708、1710和1712以及通道1714、1718、1722和1726。通道1714、1718、1722和1726分别与内腔1716、1720、1724和1728流体连通，其中每个内腔与在导管的近端端部处的单独端口流体连通。超声辐射元件1702、1704、1706、1708、1710和1712可以是单独的超声辐射单元或单个超声辐射单元的单独部分。通道1714、1718、1722和1726中的一些或全部可被配置来允许输入到装置近端端部处的端口中的治疗性化合物经过这些孔并且从这些孔流出。这种治疗性化合物可用来治疗疾病或身体的任何部位的病痛，如血管闭塞、血块、癌症和其他类型的疾病或病痛。或者，通道1714、1718、1722和1726中的一些或全部可被配置来通过对应的内腔将流体从植入位置移除，并且从导管的近端端部处的端口流出。同样地，一些通道1714、1718、1722和1726可用来向靶位置递送治疗性化合物，而其它通道可用来将流体从靶位置移除。在其他实施方案中，可使用更少数目或更大数目的辐射元件和/或引流孔(例如参见上文所述的关于图1A-16E的实施方案)。此外，在其他实施方案中，辐射元件1702、1704、1706、1708、1710和1712可更靠近于超声导管1700的中心放置或放置在超声导管1700的中心处。在一些实施方案中，通道可耦接至共同或单一内腔。

在一个实施方案中，可按序列激活超声辐射元件1702、1704、1706、1708、1710和1712，以使得由单一元件的激活而产生的压力波的图案产生在整个靶区域中的流动。例如，在如图17B示出的一个实施方案中，在产生第一压力波1730b的第一时间点处使第一对超声辐射元件1702和1704激活第一时间间隔。这个压力波使流体在如箭头1732b和1734b所示的方向上流动。流向元件1702和1704左边的流体在箭头1732b的方向上移动，而流向元件1702和1704右边的流体在箭头1734b的方向上移动。随后，如图17C所示，第二对超声辐射元件1706和1708在产生第二压力波1730c的第二时间点处使第二对超声辐射元件1706和1708激活第二时间间隔。这使流体在箭头1732c和1734c的方向上流动。最后，如图17D所示，第三对超声辐射元件1710和1712在产生第三压力波1730d的第三时间点处使第三对超声辐射元件1710和1712激活第三时间间隔。这使流体在箭头1732d和1734d的方向上流动。只要将元件激活足够时段，那么包含治疗性化合物的流体可流向远端的随后的元件对。因此，随后的元件对的激活使包含治疗性化合物的流体更进一步流向远端的第二对元件。

对本领域技术人员显而易见的是，时间间隔的长度和在时间点之间的延迟可基于所需的流动速率和流动特性来被配置。因此，在一些实施方案中，所述时间间隔是使得在随后的超声辐射元件对之间激活时不存在交叠。在其他实施方案中，时间间隔是使得在随后的超声辐射元件对之间的激活中存在交叠，从而使得至少在一个时间点期间同步地激活两对。通过以这个序列激活超声辐射元件，压力波可使流体从第一对超声辐射元件1702和1704的位置向超声导管1700的远端端部流动。这个流动路径可潜在地降低包含治疗性化合物的流体逆着所需的流动路径(即，回流)行进的可能性，从而向靶区域递送更大量的治疗性化合物并且降低进入并不作为靶向治疗的区域的治疗性化合物的量。对本领域技术人员显而易见的是，增加在超声导管1700圆周周围的超声辐射元件的数目可能会提供更加有利的安全设施来抵抗回流。

在另一实施方案中，超声辐射元件1702、1704、1706、1708、1710和1712的激活可不同于改变超声导管周围的流动模式。例如，超声辐射元件可按以下次序–1702、1706、1710、1712、1708和1704的序列激活来产生流动路径，在所述流动路径中沿超声导管1700顶部的流体在从近端端部到远端端部的方向上流动，然而，沿超声导管1700底部的流体在从远端端部到近端端部的方向上流动。例如，当顶部通道1714和1722被配置来向靶区域递送治疗性化合物，并且底部通道1718和1726被配置来从靶区域移除流体(如有毒产物)时，这种流动模式可以是有利的。流动穿过顶部通道1714和1722的流体可使治疗性化合物经过顶部通道1714和1722并且从顶部通道1714和1722流出。其他激活序列也涵盖在内，这可更改在超声导管1700周围的流动特性。同样地，在仍然完全递送至靶区域的同时可有利地降低在顶部通道1714和1722处使用的正压的量，并且在仍然移除相同量流体的同时可有利地降低在底部通道1718和1726处使用的负压的量。这可降低由或者正压或者负压引起的、接近超声导管1700的组织所遭受的损害的可能性。

在又一实施方案中，超声辐射元件1702、1704、1706、1708、1710和1712的激活可与通过通道1714、1718、1722和1726递送治疗性化合物同步。在一个实施方案中，并没有泵附接至单独内腔1716、1720、1724和1728。相反，超声辐射元件的激活可用来产生可随后使治疗性化合物经过内腔并且从对应的通道流出的流量模式。在另一实施方案中，泵附接至单独内腔并且用来将治疗性化合物从通道射出。超声辐射元件的激活可与泵的激活同步，以使得可将通过不同通道递送的治疗性化合物递送至不同的靶位置。在一个非限制性实施方案中，泵可使第一治疗性化合物从通道1714流出。在这之后，随后可激活超声辐射元件1702。依次地，随后可激活元件1706，接着激活元件1710，以使得第一治疗性化合物被递送至元件1710的远端的位置。在这个实施方案中，泵也可使第二治疗性化合物从通道1722流出。在这个实施方案中，仅激活元件1706，以使得第二治疗性化合物被递送至接近第一治疗性化合物的递送位置的位置。如对技术人员来说显而易见的是，沿超声导管长度的更大数目的辐射元件可用来提供对治疗性化合物的最终位置的更强控制。

使用具有本文所述的超声辐射元件的装置和技术来控制超声能的传输。可使用这种装置和技术例如来降低超声能在某些方向上的功效。此外，这种装置和技术可用来聚焦超声在所需方向上的输出。

图18A-18C示出具有腔1830的超声组件1810的实施方案，所述超声组件在与上文所述的实施方案一起使用时，在增加在远离腔1830的方向上传输的超声能的部分的同时可降低在朝腔1830的方向上传输的超声能的部分。这可增加递送由所需区域中的这些区段产生的超声能的功效。此外，这可降低超声能对包含在导管内的流体(如流动通过导管内腔的流体)的流动效果。应理解，如本文所述的腔1830可用于如本文所述的超声导管和组件中的任意一种。

超声组件1810可包括具有内腔1813和外部表面1814的细长主体1812。多个间隔件1816可定位在细长主体1812的外部表面1814上，并且膜片1818可定位在间隔件1816的至少一部分上。超声组件1810也可包括在第一端部1826与第二端部1828之间具有外侧1822和内侧1824的超声传感器1820。在一些实施方案中，超声传感器1820可定位在膜片1818上并且可围绕膜片1818定位。在一些实施方案中，超声传感器1820也可仅部分地围绕膜片1818。适合膜片1818的材料包括但不限于聚酰亚胺、聚酯和尼龙。适合的超声传感器1820包括但不限于PZT-4D、PZT-4、PZT-8和各种压电陶瓷。

超声传感器1820的内侧1824、间隔件1816和膜片1818各自在超声传感器1820的内侧1824与细长主体1812的外侧1814之间限定成腔室1830的一部分。腔室1830的高度可优选地处于约0.25μm至约10μm之间，更加优选地处于约0.50μm至约5μm之间，并且最优选地处于约1μm至约1.5μm之间。腔室1830的宽度可优选地处于约12μm至约2500μm之间，更加优选地处于约25μm至约250μm之间，并且最优选地处于约25μm至约125μm之间。当然，也可使用腔室1830的其他高度和宽度。膜片1818可延伸超过超声传感器1820的第一端部1826和/或第二端部1828。另外，间隔件1816可被定为超过超声传感器1820的端部。因此，腔室1830可沿超声传感器1820的纵向长度延伸来增加邻近于腔室1830的超声传感器1820的部分。

腔室1830可包含低声阻抗。在腔室内的所述低声阻抗材料可降低通过腔室1830传输的超声能部分。适合的低声阻抗介质包括但不限于如氦气、氩气、空气和氮气和/或如硅树脂和橡胶的固体。也可排空腔室1830。适合已排空的腔室1830的压力包括但不限于达-760毫米汞柱的负压。通常，低声阻抗介质具有少于约1.7兆瑞利(Megarayls)的声阻抗，优选地处于约0兆瑞利与约0.7兆瑞利之间，并且更加优选地处于约0兆瑞利与约0.4兆瑞利之间。当然，也可使用具有这些范围之外的声阻抗的声阻抗介质。应理解，产生腔室1830的其他方法也涵盖在内，所述其他方法包括制造具有在其中形成的腔室1830的整体式导管。这种腔以及导管和超声组件的另外的实施方案可在2004年1月13日授权的美国专利号6,676,626中找到，所述专利的内容特此以引用的方式并入本文。

虽然能够用低声抗介质填充腔室1830以降低通过腔室1830的超声能的传输，但是应理解，腔室1830无需用特定材料填充。此外，虽然腔室1830已经描述成在腔室1830的每个端部处具有间隔件1816，但是间隔件1816不必附接在每个端部处。例如，腔室1830可在细长主体1812与膜片1818之间形成，其中膜片1818直接附接至细长主体1812。

可通过在超声导管的单独部件之间引入包括微观间隙的其他类型的间隙而影响超声能的传输。例如，在一些实施方案中，一个或多个间隙可通过剥离超声导管的部件的一个或多个材料层而产生。在一些实施方案中，在将这些层剥离之后，所述间隙并未用任何材料填充。在其他实施方案中，在剥离之后所述间隙可用另外的材料填充。这种剥离可导致一个或多个间隙的高度少于上文所述的关于腔室1830的那些高度。

所述间隙可类似于腔室1830起作用，并且引起通过具有这种间隙的部分超声导管的超声的低效率传输。在一些实施方案中，可在超声辐射元件与超声导管的中央部分之间的部分超声导管上形成间隙。因此，可降低朝超声导管的内部方向传输的超声能的量并且可增强在远离超声导管的内部方向传输的超声能的量。当然，也可选择一个或多个间隙的其他配置来更改超声能的特性并增强这个能量的方向性。这对产生具有更精确的靶向和/或更有效的装置的超声导管来说是尤其有益的。

虽然前面的详细描述已经阐述了本发明的设备和方法的若干个示例性实施方案，但是应理解上文的描述仅是示例性的并且不限于本公开的发明。应了解，所公开的特定的尺寸和配置可不同于上文所述的那些，并且所描述的方法可在身体内的任何生物导管内使用。

实施方案列表：

1.一种增加递送至靶位置的药物的功效的方法，其包括以下步骤：

提供具有一个或多个超声辐射元件和一个或多个引流孔的超声导管，其被配置来允许一种或多种治疗性化合物经过一个或多个引流孔并且从一个或多个引流孔流出；

使治疗性化合物从在所述靶位置处的所述引流孔流出；以及

激活所述一个或多个超声辐射元件；

其中激活所述一个或多个超声辐射元件就是被配置来增加所述治疗性化合物的功效。

2.如实施方案1所述的方法，其中所述超声辐射元件被配置来增加所述靶区域的通透性。

3.如实施方案1所述的方法，其中激活所述一个或多个超声辐射元件的步骤另外包括按被配置来使流体在所需方向上流动的序列激活所述一个或多个超声辐射元件。

4.如实施方案3所述的方法，其中所述流体朝所述靶区域流动。

5.如实施方案3所述的方法，其中所述流体在远离所述靶区域的方向上流动。

6.如实施方案4所述的方法，其中所述超声导管还包括与所述一个或多个引流孔流体连通的一个或多个泵，并且其中激活所述一个或多个超声辐射元件的步骤另外包括使所述一个或多个超声辐射元件的激活和所述一个或多个泵的激活同步。

7.如实施方案6所述的方法，其中所述一个或多个超声辐射元件的激活的同步性就是被配置来向不同的靶区域输送药物。

8.如实施方案6所述的方法，其中所述一个或多个超声辐射元件的激活的同步性就是被配置来至少部分地使所述一种或多种治疗性化合物经过所述一个或多个引流孔并且从所述一个或多个引流孔流出。

9.如实施方案3所述的方法，其中所述一个或多个超声辐射元件的激活的同步性就是被配置来至少部分地使所述一种或多种治疗性化合物经过所述一个或多个引流孔并且从所述一个或多个引流孔流出。

Claims (17)

1.一种向靶区域递送化合物的方法，其包括以下步骤：

超声导管前行到达所述靶区域，所述超声导管包括两个或多个超声辐射元件和一个通道，其中所述两个或多个超声辐射元件沿所述超声导管纵向隔开；

经由所述第一通道向所述靶位置引入第一治疗性化合物；以及

依次激活所述两个或多个超声辐射元件，以使得所述第一治疗性化合物引导至第一靶区域。

2.根据权利要求1所述的方法，其中依次激活所述两个或多个超声辐射元件的步骤包括可选地激活邻近的超声辐射元件，以使得接近最近端的超声辐射元件的所述流体的至少一部分向远端所述已激活的超声辐射元件流动。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中依次激活所述两个或多个超声辐射元件的步骤包括可选地激活邻近的超声辐射元件，以使得接近最远端的超声辐射元件的所述流体的至少一部分向近端所述已激活的超声辐射元件流动。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中依次激活所述两个或多个超声辐射元件的步骤包括同步地激活两个或多个超声辐射元件，以使得所述流体的至少一部分保留在所述已激活的超声辐射元件之间。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中将第一治疗性化合物引入所述靶区域中的步骤包括激活与所述第一通道流体连通的第一泵。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其还包括将所述两个或多个超声辐射元件的所述激活与所述第一泵的激活同步，以使得所述第一治疗性化合物被引导至所述第一靶区域

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述超声导管还包括第二通道。

8.根据权利要求7所述的方法，其还包括通过所述第二通道引流来自所述腔的流体。

9.根据权利要求7所述的方法，其还包括经由所述第二通道将第二治疗性化合物引入所述腔中，并且依次激活所述两个或多个超声辐射元件，以使得所述第二治疗性化合物被引导至第二靶区域。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其还包括使用所述第一超声辐射元件和所述第二超声辐射元件中至少一个来增加所述靶区域的通透性。

11.一种用于向靶区域递送药物的设备，所述设备包括：

超声导管，其包括：

包括第一内腔的管状主体；

沿所述管状主体纵向隔开的两个或多个超声辐射元件；以及

与所述内腔流体连通的第一通道；以及

处理单元，所述处理单元被配置来选择性地激活超声辐射元件，以便控制围绕所述超声导管的流体的流动。

12.根据权利要求11所述的设备，其还包括与所述内腔流体连通的泵，所述泵被配置来通过所述内腔泵送第一治疗性化合物并且从所述第一通道流出。

13.根据权利要求11或12所述的设备，其还包括与第二内腔流体连通的第二通道。

14.根据权利要求13所述的设备，其还包括与所述第二内腔流体连通的第二泵。

15.根据权利要求11所述的设备，其中所述处理单元被配置来可选地激活邻近的超声辐射元件，以使得接近最近端的超声辐射元件的所述流体的至少一部分向远端所述已激活的超声辐射元件流动。

16.根据权利要求11所述的设备，其中所述处理单元被配置来可选地激活邻近的超声辐射元件，以使得接近最远端的超声辐射元件的所述流体的至少一部分向近端所述已激活的超声辐射元件流动。

17.根据权利要求11所述的设备，其中所述处理单元被配置来同步地激活两个或多个超声辐射元件，以使得所述流体的至少一部分保留在所述已激活的超声辐射元件之间。