CN104380095A - 具有改进的精度的电化学生物传感器 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于以改进的血细胞比容测量准确度来测量血糖浓度的电化学生物传感器。根据本发明的电化学生物传感器包括用于校正血细胞比容测量值的第一电极部、用于测量血糖浓度的第二电极部和绝缘盖，所述绝缘盖比工作电极和辅助电极薄，从而不仅能够使得暴露于血样中的第一电极部的第一工作电极和第一辅助电极具有相同的面积，而且在第一工作电极和第一辅助电极之间保持恒定间隔。另外，即使当在电极印刷期间可能发生定位误差时，也可以借助绝缘盖使电极面积和电极间隔保持恒定，因此可以改进血细胞比容测量值的准确度，并且可以进一步改进其中使用血细胞比容测量值进行校正的血糖浓度测量值的准确度。

Description

具有改进的精度的电化学生物传感器
技术领域
本发明涉及一种通过赋予电化学生物传感器校正血样特性(特别是血细胞比容)的影响的功能而具有改进的测量准确度的生物传感器。
背景技术
近来，对周期性测量血液中的血糖水平(即，血糖)以诊断和预防糖尿病的需求日益增加。通过使用手持和便携式测量装置可以容易地对血糖进行测量。具体地，各个患者通过使用条带形生物传感器可以容易地对血糖进行测量。这种测量血糖用的生物传感器基于比色法或电化学法作为工作原理。
在这些中，通过以下反应式1对电化学法进行解释，并且主要通过使用电子转移介体对电化学法进行表征。电子转移介体的例子可以包括二茂铁和二茂铁的衍生物、醌和醌的衍生物、包含过渡金属的有机或无机材料(例如，六胺合钌、含锇的聚合物和铁氰化钾等)以及诸如有机导电盐和紫精等电子转移有机材料。
[反应式1]
(1)葡萄糖+GOx-FAD→葡萄糖酸+GOx-FADH2
(2)GOx-FADH2+电子转移介体(处于氧化态)→GOx-FAD+电子转移介体(处于还原态)
(在反应式1中，GOx表示葡萄糖氧化酶；GOx-FAD和GOx-FADH2分别表示作为葡萄糖氧化酶的活性部位的FAD(黄素腺嘌呤二核苷酸)的氧化态和还原态)。
如反应式1所示，首先，血液中的葡萄糖通过葡萄糖氧化酶的催化作用被氧化成葡萄糖酸(1)。在该步骤中，作为葡萄糖氧化酶的活性部位的FAD被还原成FADH2。然后，还原的FADH2通过与电子转移介体的氧化还原反应被氧化为FAD，并且使得电子转移介体被还原(2)。所获得的处于还原态的电子转移介体可扩散至电极的表面。然后，通过测量当将处于还原态的电子转移介体的氧化电位施加到工作电极的表面时产生的电流来确定血糖浓度。
有时，如果存在降低血样中的氧的影响的需求，则使用诸如GDH-FAD等葡糖脱氢酶来代替葡萄糖氧化酶GOx-FAD。即使酶的种类发生变化，整个反应也依然遵循反应式1中的过程。
采用上述电化学方法作为工作原理的生物传感器被称为电化学生物传感器。与使用常规比色法的生物传感器相比，电化学生物传感器的优点在于：可降低氧的影响，并且即使在样本浑浊的情况下，也可以在不进行单独的预处理的情况下使用该样本。
通常，尽管电化学生物传感器便于用来监控和控制血糖水平，但是传感器的准确度很大程度上受到易被氧化的诸如尿酸、对乙酰氨基酚和抗坏血等各种干扰物质的影响。
另外，作为造成电化学生物传感器的测量准确度的严重误差的因素，红细胞体积分数(即，全血中红细胞的容积比；血细胞比容)起关键作用。对于通过使用一次性生物传感器条带定期测量其血糖水平的人来说，很大程度上受到血细胞比容水平的影响的生物传感器可能造成测量结果的误判，因此甚至对使用者的生命造成危害。
因而，血细胞比容测量准确度非常重要，因为电化学生物传感器感测血细胞比容的准确度直接影响最终血糖浓度的测量准确度。
专利文献1和2公开了一种用于分离血红细胞的方法，或一种将用于清除血红细胞的层涂布至试剂层的方法。
专利文献3公开了一种使用含有二氧化硅填料并且具有试剂/血细胞分离的内在功能的可丝网印刷的敏感层的方法。
专利文献4公开了一种通过化学计量学法对通过施加两次外加电位(即，双激发电位)所获得的结果进行数学处理的校正方法。
可通过如下方法提高测量准确度：将用于通过导电率或电阻直接测量血细胞比容的电极与用于测量酶促反应的电极分开设置以分别测量血细胞比容，并且使用这些结果来校正从酶促反应测量电极获得的葡萄糖浓度。作为现有技术，已经提出了一种能够测量血细胞比容的方法，该方法通过设置有安装在毛细管型样本管上的辅助电极和工作电极的一次性传感器的导电率对血细胞比容进行测量(参照专利文献5)，并且存在将该方法应用到血糖测量用的生物传感器的例子(参照专利文献6)。
本发明的重点在于在大规模生产的传感器中用于准确地测量导电率的传感器的制造。血液导电率(G)基于下式(1)。
G＝σA/L  (1)
在式(1)中，G表示以Ω-1为单位表示的导电率；σ表示以Ω-1cm-1为单位表示的血液的导电系数；A表示以cm2为单位表示的电极的面积；L表示以cm为单位表示的电极之间的距离。因此，电极之间的恒定距离和电极的恒定面积对于准确测量导电率非常重要。
然而，现有技术从未公开如何在大规模生产型生物传感器中将用于测量血细胞比容的电极之间的距离和导电率测量电极的面积控制为恒定。
在电化学生物传感器中，大部分情况下通过印刷法形成电极。但是，在印刷电极期间，由于基于组成材料没有完全如所期望那样进行印刷，因此电极之间的距离和电极的面积很可能发生偏差，并且电极的倾斜边缘易于轻微地向下流动。另外，随着被印刷的电极越来越厚，在倾斜边缘处发生的反应对整个测量的影响也越大。还存在另一个问题：当在电极印刷期间发生即使很小的误差时，工作电极和辅助电极的面积也会发生很大的变化。与用于酶促反应的电极相比，这种电极面积的不均匀性在用于使用交流电直接测量导电率的电极中更加严重，由此导致将血细胞比容用作校正因子的血糖测量的准确度和精度的下降。
因此，在研究具有更加改进的血细胞比容测量准确度的电化学生物传感器的同时，本发明人通过如下发现完成本发明：在包括用于校正血细胞比容的测量值的第一电极部和用于测量血糖浓度的第二电极部的电化学生物传感器中，将绝缘盖制作成比工作电极和辅助电极薄，从而使得暴露于血样中的第一电极部的第一工作电极和第一辅助电极的面积变得相等，并且即使在印刷期间出现定位误差时，也可以借助绝缘盖使得电极面积保持恒定。
专利文献1：JP 2000338076A
专利文献2：US 5658444A1
专利文献3：US 6241862B1
专利文献4：WO 01/57510A2
专利文献5：US 4301412A1
专利文献6：US 20110139634A1
发明内容
技术问题
本发明的一个目的在于提供一种用于以改进的血细胞比容测量准确度测量血糖的电化学生物传感器。
本发明的另一个目的在于提供一种通过使用生物传感器测定血细胞比容值来精确地测量血糖浓度的方法。
技术方案
为了实现这些目的，本发明提供了一种电化学生物传感器，其包括：
下基板；
第一电极部，其包括在所述下基板上形成的第一工作电极和第一辅助电极；
第二电极部，其包括在所述下基板上形成的第二工作电极和第二辅助电极；
试剂层，其在第二工作电极或第二辅助电极上形成，所述试剂层包含电子转移介体；
绝缘盖，其具有分别与第一反应单元、第二反应单元和第三反应单元相对应的区域，并且所述区域被分隔开而具有空腔，其中，第一反应单元布置在第一工作电极上，第二反应单元布置在第一辅助电极上，第三反应单元布置在第二工作电极上；
中间基板，其配置有微通道样本室部以将将血样连续导入第一电极部和第二电极部中；以及
上基板，
其中，暴露于第一反应单元和第二反应单元中的第一工作电极和第一辅助电极的面积以及二者之间的距离借助所述绝缘盖保持恒定。
此外，本发明还提供了一种使用生物传感器通过应用血细胞比容值来精确地测量血糖浓度的方法，所述方法包括：
将血样引入微通道样本室部中(步骤1)；
通过测量血样的导电率来计算在第一电极部处的血细胞比容值(步骤2)；
通过测量信号来计算在第二电极部处的葡萄糖浓度(步骤3)；以及
通过应用在第一电极部处所计算的血细胞比容值来校正在第二电极部处所计算的葡萄糖浓度(步骤4)。
有益效果
根据本发明，包括用于校正测量的血细胞比容值的第一电极部和用于测量血糖浓度的第二电极部的电化学生物传感器利用用于校正的所测量的血细胞比容值有效地改进了所测量的血细胞比容值的准确度，并且改进了所测量的血糖浓度的准确度，因为绝缘盖被制作成比工作电极和辅助电极薄，从而使得暴露于血样中的第一电极部的第一工作电极和第一辅助电极的面积变得相等，第一工作电极和第二工作电极之间的距离变得恒定，并且即使在印刷期间出现定位误差时，也可以借助绝缘盖使得电极面积保持恒定。
附图说明
图1是平面电化学生物传感器的分解立体图，其中，根据本发明实施例1的电化学生物传感器具有暴露于血样中的第一工作电极和第一辅助电极，并布置成与血液流入方向垂直，且电极的面积和电极之间的距离借助绝缘盖6保持恒定。
图2是图1的电极部的放大图。
图3是根据本发明比较例1的电化学生物传感器的放大图，其中，暴露于血样中的第一工作电极和第一辅助电极的面积未由绝缘盖限定。
图4是示出根据本发明比较例2的电化学生物传感器的平面传感器的放大图，其中，暴露于血样中的第一工作电极和第一辅助电极相对于血液流入方向依次布置。
图5是示出了图1中的第一工作电极和第一辅助电极的倾斜边缘的示例图。
图6是示出了如图2中被绝缘盖限定的电极的一部分的微观图。
图7是示出了如图3中未被绝缘盖限定的电极的一部分的微观图。
图8是示出了通过使用实施例1中制造的传感器得到的导电率相对于血细胞比容的测量结果的图(其中，“％Hct”表示血细胞比容％)。
图9是示出了通过使用比较例1中制造的传感器得到的导电率相对于血细胞比容的测量结果的图(其中，“％Hct”表示血细胞比容％)。
图10是示出了通过使用比较例2中制造的传感器得到的导电率相对于血细胞比容的测量结果的图(其中，“％Hct”表示血细胞比容％)。
附图标记说明
1：下基板
2：第一工作电极
3：第一辅助电极
4：第二工作电极
5：第二辅助电极
6：绝缘盖
7：试剂层
8：中间层
9：上基板
10：出气口
具体实施方式
在下文中，将对本发明进行更详细的说明。
本发明提供了一种电化学生物传感器，其包括：
下基板；
第一电极部，其包括在下基板上形成的第一工作电极和第一辅助电极；
第二电极部，其包括在下基板上形成的第二工作电极和第二辅助电极；
试剂层，其在第二工作电极或第二辅助电极上形成，所述试剂层包含电子转移介体；
绝缘盖，其具有分别与第一反应单元、第二反应单元和第三反应单元相对应的区域，并且所述区域被分隔开而具有空腔，其中，第一反应单元布置在第一工作电极上，第二反应单元布置在第一辅助电极上，第三反应单元布置在第二工作电极上；
中间基板，其配置有微通道样本室部以将血样连续导入第一电极部和第二电极部中；以及
上基板，
其中，暴露于第一反应单元和第二反应单元中的第一工作电极和第一辅助电极的面积以及二者之间的距离借助绝缘盖保持恒定(参见图1和图2)。
在根据本发明的生物传感器中，下基板充当生物传感器的板。作为下基板的材料，可以使用陶瓷、玻璃板或聚合材料。优选地，可以使用诸如聚酯、聚氯乙烯以及聚碳酸酯等有机聚合材料。
在根据本发明的生物传感器中，第一电极部通过测量血样的导电率起到测定血细胞比容值的作用。
通常，糖尿病患者的处方需要血糖浓度的高准确度测量。在基于患者血液的血细胞比容值所测量的葡萄糖浓度值方面会出现误差，因此需要校正该误差的处理。
具体地，包括第一工作电极和第一辅助电极的第一电极部允许通过经由施加1KHz以上的交流(AC)电压所测量的导电率来测定血样中的血细胞比容值，并且也允许通过使用所测量的血细胞比容值对血样中的葡萄糖浓度进行校正来测量更准确的葡萄糖浓度。
在根据本发明的生物传感器中，第二电极部起到测量血样中葡萄糖浓度的作用。
具体地，第二电极部包括第二工作电极和第二辅助电极，并且通过施加直流(DC)电压对血样中的葡萄糖浓度进行测量。
用于根据本发明的生物传感器的电极的材料可以是任意的导电材料，没有特别的限制。导电材料的例子可以包括导电银浆(silver epoxy)、钯、铜、金、铂、铱、银/氯化银、碳和其中补入特定氧化还原对或其他添加剂的改性碳。工作电极和辅助电极可以通过对板上导电材料进行丝网印刷、物理气相沉积和蚀刻处理形成或者通过粘附导电带形成。
在根据本发明的生物传感器中，包含电子转移介体的试剂层还包含氧化还原酶。
氧化还原酶通过与待测量的葡糖糖反应而被还原。接着，被还原的酶与电子转移介体反应，从而测定葡萄糖的量。氧化还原酶的例子可以包括黄素腺嘌呤二核苷酸-葡萄糖脱氢酶(FAD-GDH)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸-葡萄糖脱氢酶(NAD-GDH)、吡咯并喹啉醌-葡萄糖脱氢酶(PQQ-GDH)和葡萄糖氧化酶(GOx)等。
另外，电子转移介体通过与葡萄糖反应来与被还原的酶进行氧化还原反应。所获得的处于还原态的电子转移介体起到在施加有氧化电位的电极表面生成电流的作用。
作为电子转移介体，可以将含金属的络合物以及硫堇或其衍生物混合并一起使用；然而，也可以使用通常使用的化合物，例如，包括氯化六胺合钌(III)、铁氰化钾、亚铁氰化钾、二甲基二茂铁(DMF)、二茂铁盐、一元羧酸二茂铁(FCOOH)、7,7,8,8-四氰基对苯二醌二甲烷(TCNQ)、四硫杂富瓦烯(TTF)、二茂镍(Nc)、N-甲基吖啶鎓(NMA+)、四硫杂并四苯(TTT)、N-甲基吩嗪鎓(NMP+)、氢醌、3-二甲基氨基苯甲酸(MBTHDMAB)、3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙、2-甲氧基-4-烯丙基苯酚、4-氨基安替比林(AAP)、二甲苯胺、4-氨基安替嵌二萘、4-甲氧基萘酚，3,3’,5,5’-四甲基联苯胺(TMB)、2,2-连氮基-二-(3-乙基苯并噻唑啉磺酸酯)、邻联二茴香胺、邻甲苯胺、2,4-二氯苯酚、4-氨基非那宗、联苯胺、普鲁士蓝和联吡啶锇络合物。
通常，在测定血细胞比容值时，出于准确测量的目的，使得工作电极和辅助电极具有相等的面积是重要因素。然而，在大规模生产中，当在生物传感器上印刷电极时，基于组成材料(例如，碳电极)没有完全如所期望的那样进行印刷，并且电极的倾斜边缘易于轻微地向下流动。另外，随着所印刷的电极越来越厚，电极的倾斜边缘的面积也变得越大，因此在未指定区域中发生的反应增加，从而导致边缘效应的增加。问题在于所测量的血细胞比容值的精度和可靠性会降低。
为了解决上述问题，如图1和图2所示，本发明通过使用绝缘盖使得暴露于血样中的第一工作电极和第一辅助电极具有大体恒定的面积并且使得它们之间的距离保持恒定来降低测量误差。
更具体地，通过形成绝缘盖可以使由于印刷期间的向下流动现象导致的所测量的导电值的误差最小化，其中绝缘盖的厚度小于从下基板的顶侧至第一工作电极和第一辅助电极的顶侧所测量的厚度(参见图5)。
作为形成比电极薄的绝缘盖的优选例子，可以使用利用疏水性绝缘油墨的印刷方法。作为疏水性绝缘油墨，可以使用聚丙烯系、环氧树脂系以及陶瓷系疏水性油墨。
另外，第一反应单元和第二反应单元布置在与血液沿其流入微通道样本室部中的纵向垂直的线上，从而使得它们至少部分地重叠，其中，第一反应单元布置在由绝缘盖限定的第一工作电极上，第二反应单元布置在第一辅助电极上。
优选的是，布置在第一工作电极上的第一反应单元和布置在第一辅助电极上的第二反应单元具有相同的形状(例如，矩形、正方形、圆形和椭圆形)。优选地，矩形或正方形便于制造。
更优选地，布置在第一工作电极上的第一反应单元和布置在第一辅助电极上的第二反应单元在与血液沿其流入微通道样本室部中的纵向垂直的线上相对于纵向的中心线布置成贴花转印形状(decalcomania form)。
如图3所示，在第一工作电极和第一辅助电极之间未形成绝缘盖的情况下，出现了如下问题：工作电极和辅助电极的面积变化很大。
在根据本发明的生物传感器中，设置有微通道样本室部的中间基板起到将血样连续引入第一电极部和第二电极部中的作用，并且也起到通过涂覆在中间基板两侧上的粘合剂连接上基板和下基板的作用。
考虑到血样的方便引入，优选的是，在微通道样本室部中形成宽度为0.5-2mm并且高度为50-250μm的微通道。
在根据本发明的电化学生物传感器中，上基板具有出气口以便于通过上述微通道样本室部利用毛细作用将血样引入，并且上基板充当生物传感器的装饰材料。
另外，本发明提供了一种使用生物传感器通过应用血细胞比容值来精确地测量血糖浓度的方法，该方法包括：
将血样引入微通道样本室部中(步骤1)；
通过测量血样的导电率来计算在第一电极部处的血细胞比容值(步骤2)；
通过测量信号来计算在第二电极部处的葡萄糖浓度(步骤3)；以及
通过应用在第一电极部处所计算的血细胞比容值来校正在第二电极部处所计算的葡萄糖浓度(步骤4)。
在下文中，将逐步对根据本发明的方法进行详细说明。
在根据本发明的方法中，步骤1是将血样引入微通道样本室部中的步骤。
在采血期间用于以最小疼痛从患者处采集血样的血样优选量为0.1至0.7μL。无需对该样本进行预处理步骤就可将其引入。通过使用在本发明的测量方法中所用的生物传感器，可从小量血样中准确且快速地测量出血糖。这是因为在微通道样本室部中形成了宽度为0.5-mm并且高度为50-250μm的微通道，从而有助于血样的引入。
在根据本发明的方法中，步骤2是通过在第一电极部处测量血样的导电率来计算血细胞比容值的步骤，步骤3是通过在第二电极部处测量信号来计算葡萄糖浓度的步骤。
具体地，可以通过使用在第一和第二电极部的工作电极和辅助电极之间的DC、低频或高频AC、高阻抗或各种类型脉冲(优选矩形波、三角波、半正弦波或高斯波)来控制整个测量过程。
作为一个例子，在将根据本发明的生物传感器插入测量装置中时，在第一和/或第二电极部的工作电极和辅助电极之间施加某一预定AC电压。施加至工作电极和辅助电极上的电压是独立的，并且整个电路形成为开路。由样本的引入引起的电气变化表现为开路状态下的电位差。电位差信号被用作生物传感器的测量过程的开始信号。
优选的是，包含电子转移介体的试剂层在第二工作电极或者第二辅助电极上形成，并且电极配置成使得它们彼此间隔开20μm至2mm，更优选地，80μm至0.5mm。此外，试剂层还可以包含氧化还原酶，并且也可以另外包含脂肪酸和季铵。
在此，能够将黄素腺嘌呤二核苷酸-葡萄糖脱氢酶(FAD-GDH)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸-葡萄糖脱氢酶(NAD-GDH)、吡咯并喹啉醌-葡萄糖脱氢酶(PQQ-GDH)和葡萄糖氧化酶(GOx)等用作氧化还原酶。
作为电子转移介体，可以将含金属的络合物以及硫堇或其衍生物混合并一起使用；然而，也可以使用通常使用的化合物，例如，包括氯化六胺合钌(III)、铁氰化钾、亚铁氰化钾、二甲基二茂铁(DMF)、二茂铁盐、一元羧酸二茂铁(FCOOH)、7,7,8,8-四氰基对苯二醌二甲烷(TCNQ)、四硫杂富瓦烯(TTF)、二茂镍(Nc)、N-甲基吖啶鎓(NMA+)、四硫杂并四苯(TTT)、N-甲基吩嗪鎓(NMP+)、氢醌、3-二甲基氨基苯甲酸(MBTHDMAB)、3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙、2-甲氧基-4-烯丙基苯酚、4-氨基安替比林(AAP)、二甲苯胺、4-氨基安替嵌二萘、4-甲氧基萘酚，3,3’,5,5’-四甲基联苯胺(TMB)、2,2-连氮基-二-(3-乙基苯并噻唑啉磺酸酯)、邻联二茴香胺、邻甲苯胺、2,4-二氯苯酚、4-氨基非那宗、联苯胺、普鲁士蓝和联吡啶络复合物。
在根据本发明的方法中，步骤4是通过应用在第一电极部处所计算的血细胞比容值来校正在第二电极部处所计算的葡萄糖浓度的步骤。第一电极部和第二电极部的测量顺序没有限制。
具体地，利用在第一电极部处测量的导电率值通过预先输入测量装置中的血细胞比容的校正公式来对血细胞比容进行测量。然后，通过使用预先输入的血细胞比容校正公式将在第二电极部处测量的血糖值计算成其中反映出血细胞比容的影响的校正值来获取准确的测量值。
如上所述，根据本发明，包括用于校正测量的血细胞比容值的第一电极部和用于测量血糖浓度的第二电极部的电化学生物传感器利用用于校正的所测量的血细胞比容值有效地改进了所测量的血细胞比容值的准确度，并且改进了所测量的血糖浓度的准确度，因为绝缘盖被制作成比工作电极和辅助电极薄，从而使得暴露于血样中的第一电极部的第一工作电极和第一辅助电极的面积变得相等，第一工作电极和第二工作电极之间的距离变得恒定，并且即使在印刷期间出现定位误差时，也可以借助绝缘盖使得电极面积保持恒定。
用于实施本发明的形态
在下文中，将参考以下实施例对本发明进行更详细的说明。然而，以下实施例仅是示意性的，并且不意图限制本发明的内容。
<实施例1>平面生物传感器的产品1，其中由绝缘盖对用于测量血细胞比容的工作电极和辅助电极的面积进行恒定限定
如图1所示，作为平面生物传感器的例子，制造了具有平均引入量为0.5μL的样本管引入部的平面生物传感器。参考如下文献中公开的方法来制造平面生物传感器：韩国专利申请No.10-2003-0036804、韩国专利申请No.10-2005-0010720、韩国专利申请No.10-2007-0020447、韩国专利申请No.10-2007-0021086、韩国专利申请No.10-2007-0025106、韩国专利申请No.10-2007-0030346以及E.K.Bauman等人的AnalyticalChemistry,vol 37,p 1378,1965和K.B.Oldham的“Microelectrodes:Theory and Applications”,Kluwer Academic Publishers,1991等。
在图1中，
1为由聚酯制成的下基板，并且工作电极和辅助电极形成在下基板上；
2～5为通过丝网印刷碳/石墨形成的电极(其中，2为第一工作电极，3为第一辅助电极，4为第二工作电极，5为第二辅助电极)；
6为绝缘盖，其限定第一电极部和第二电极部，并且相等地限定第一工作电极和第一辅助电极的面积；
7为试剂层，其包含氧化还原酶和电子转移介体；
8为中间基板，其具有0.10mm的厚度，并且设置有微通道样本室部，以引导血样被连续地引入第一电极部和第二电极部中，其中，中间基板起到通过涂覆在其两侧上的粘合剂连接上基板和下基板的作用；
9为由聚酯制成的上基板，该上基板设置有出气口，用于使血液渗入微通道样本室部中；并且
10为出气口。
<比较例1>平面生物传感器的产品1，其中未限定用于测量血细胞比容的工作电极和辅助电极的面积
如图3所示，通过与实施例1相同的方法制造生物传感器，其中，未将绝缘盖6设置在第一工作电极和第二工作电极之间。
<比较例2>平面生物传感器的产品2，其中未限定用于测量血细胞比容的工作电极和辅助电极的面积
如图4所示，通过与实施例1相同的方法制造生物传感器，其中绝缘盖6设置成使得相对于血液流入方向依次布置第一和第二工作电极，并且这些电极未被绝缘盖限定。
<实验例1>用于血细胞比容的导电率测量
为了研究实施例1以及比较例1和2中制造的生物传感器的血细胞比容测量的准确度，进行以下试验。
具体地，对第一电极部施加AC频率为2.5kHz的峰值为81mV的电压，并且对制备成具有0、10、20、30、40、50、60和70％的血细胞比容的血液的导电率进行五次测量。结果显示在下表1和图8～10中。
表1
图8是示出了通过使用实施例1中制造的传感器得到的导电率相对于血细胞比容的测量结果的图(其中，“％Hct”表示血细胞比容％)。
图9是示出了通过使用比较例1中制造的传感器得到的导电率相对于血细胞比容的测量结果的图(其中，“％Hct”表示血细胞比容％)。
图10是示出了通过使用比较例2中制造的传感器得到的导电率相对于血细胞比容的测量结果的图(其中，“％Hct”表示血细胞比容％)。
如图8～10所示，由于第一工作电极和第二工作电极之间的距离(d1)比比较例1中的距离(d2)长(参考背景技术部分中的式(1))，因此在实施例1中每血细胞比容％的导电率斜率被测量为“-0.0008”，在比较例1中为“-0.0011”。
如表1所示，在实施例1中通过将平均标准偏差除以斜率获得的值为“-0.703”，在比较例1中为“-2.648”。因此，可以发现实施例1中的生物传感器表现出约3.8[＝(-2.648)/(-0.703)]倍的更准确的性能。另外，在比较例2中，通过将平均标准偏差除以斜率获得的值为“-2.094”。因此，可以发现实施例1中的生物传感器表现出约4.1[＝(-2.904)/(-0.703)]倍的更准确的性能。此外，由于测量所需的血液量增大，因此就使用者的方便性而言，比较例2的结构是不期望的。
如图5所示，这些结果表明，根据本发明的绝缘盖具有比碳/石墨电极薄两倍以上的厚度，因此有效地更准确地限定面积。另外，如图7所示，可以发现印刷的碳/石墨电极的倾斜边缘为圆形，从而使得难以精准限定面积，而如图6所示其上印刷有绝缘盖的碳/石墨电极的倾斜边缘则可以被限定为具有近似直角。
因此，由于根据本发明的电化学生物传感器借助绝缘盖通过尽可能地恒定地保持暴露在第一和第二反应单元中的第一工作电极和第一辅助电极的面积和二者之间的距离而具有显著改善测量准确度的效果，所以本发明作为电化学生物传感器非常有用。
工业实用性
如上所述，根据本发明，包括用于校正测量的血细胞比容值的第一电极部和用于测量血糖浓度的第二电极部的电化学生物传感器利用用于校正的所测量的血细胞比容值有效地改进了所测量的血细胞比容值的准确度，并且改进了所测量的血糖浓度的准确度，因为绝缘盖被制作成比工作电极和辅助电极薄，从而使得暴露于血样中的第一电极部的第一工作电极和第一辅助电极的面积变得相等，第一工作电极和第二工作电极之间的距离变得恒定，并且即使在印刷期间出现定位误差时，也可以借助绝缘盖使得电极面积保持恒定。

Claims (16)

1.一种电化学生物传感器，其包括：
下基板；
第一电极部，其包括在所述下基板上形成的第一工作电极和第一辅助电极；
第二电极部，其包括在所述下基板上形成的第二工作电极和第二辅助电极；
试剂层，其在第二工作电极或第二辅助电极上形成，所述试剂层包含电子转移介体；
绝缘盖，其具有分别与第一反应单元、第二反应单元和第三反应单元相对应的区域，并且所述区域被分隔开而具有空腔，其中，第一反应单元布置在第一工作电极上，第二反应单元布置在第一辅助电极上，第三反应单元布置在第二工作电极上；
中间基板，其配置有微通道样本室部以将血样连续导入第一电极部和第二电极部中；以及
上基板，
其中，暴露于第一反应单元和第二反应单元中的第一工作电极和第一辅助电极的面积以及二者之间的距离借助所述绝缘盖保持恒定。
2.如权利要求1所述的电化学生物传感器，其中，所述绝缘盖覆盖暴露于第一反应单元中的第一工作电极的至少一个倾斜边缘以及暴露于第二反应单元中的第一辅助电极的至少一个倾斜边缘。
3.如权利要求1所述的电化学生物传感器，其中，所述绝缘盖的厚度小于所述电极的厚度。
4.如权利要求1所述的电化学生物传感器，其中，所述绝缘盖使用疏水性绝缘油墨进行印刷而成。
5.如权利要求4所述的电化学生物传感器，其中，所述疏水性绝缘油墨是选自聚丙烯系、环氧树脂系以及陶瓷系油墨中的一种。
6.如权利要求1所述的电化学生物传感器，其中，布置在第一工作电极上的第一反应单元和布置在第一辅助电极上的第二反应单元布置在与血液沿其流入所述微通道样本室部中的纵向垂直的线上，从而使得第一反应单元和第二反应单元至少部分地重叠。
7.如权利要求1所述的电化学生物传感器，其中，布置在第一工作电极上的第一反应单元和布置在第一辅助电极上的第二反应单元具有相同的形状。
8.如权利要求1所述的电化学生物传感器，其中，布置在第一工作电极上的第一反应单元和布置在第一辅助电极上的第二反应单元在与血液沿其流入所述微通道样本室部中的纵向垂直的线上相对于纵向的中心线布置成贴花转印形状。
9.如权利要求1所述的电化学生物传感器，其中，第一工作电极和第二工作电极没有试剂层。
10.如权利要求1所述的电化学生物传感器，其中，所述试剂层还包含氧化还原酶。
11.如权利要求1所述的电化学生物传感器，其中，第一电极部通过测量血样的导电率来计算血细胞比容。
12.如权利要求1所述的电化学生物传感器，其中，第二电极部测量由血样中的葡萄糖的氧化还原反应所产生的电流。
13.如权利要求1所述的电化学生物传感器，其中，第一电极部通过施加交流(AC)电压来测量导电率。
14.如权利要求1所述的电化学生物传感器，其中，第二电极部通过施加直流(DC)电压来测量由葡萄糖的氧化还原反应所产生的电流。
15.如权利要求1所述的电化学生物传感器，其中，第一电极部或第二电极部还包括流体感测电极。
16.一种使用如权利要求1所述的生物传感器通过应用血细胞比容值来精确地测量血糖浓度的方法，所述方法包括：
将血样引入微通道样本室部中(步骤1)；
通过测量血样的导电率来计算在第一电极部处的血细胞比容值(步骤2)；
通过测量信号来计算在第二电极部处的葡萄糖浓度(步骤3)；以及
通过应用在第一电极部处所计算的血细胞比容值来校正在第二电极部处所计算的葡萄糖浓度(步骤4)。
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