CN103269737B - 使用伺服控制的无针注射器的注射方法 - Google Patents

使用伺服控制的无针注射器的注射方法 Download PDF

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Abstract

用于将物质注射通过生物体表面的方法，包括提供配置用于将物质注射通过所述表面的无针透皮传送装置。所述物质通过传送装置注射到所述生物体中，同时探测注射参数，且伺服控制器用于基于所探测的参数动态地调节至少一种注射特征。所述物质在(i)第一时间段和(ii)第二时间段注射，在第一时间段中所述物质的量的第一部分在第一注射压力下注射，和在第二时间段中所述物质的量的其余部分在第二注射压力下注射。可以确定所述物质的粘度，并基于所述粘度计算用于注射该物质的压力。所述物质可通过采用所计算的压力用所述传送装置注射。

Description

使用伺服控制的无针注射器的注射方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年10月7日提交的美国临时专利申请序列号61/391,045的权益和优先权；其以引用方式全部合并于此。
发明领域
本申请总体涉及无针透皮传送装置，尤其涉及使用伺服控制的无针装置的方法及其控制系统。
背景技术
将液体例如药物注射到人类患者、农畜或宠物体内通过多种方法进行。用于递送药物的最简便的方法之一是通过作为身体最外面的保护层的皮肤。它由表皮和真皮组成，其中表皮包括角质层、颗粒层、棘层和基底层，且真皮尤其包含毛细血管层。角质层是由死细胞组织形成的粗糙的鳞屑层。它从皮肤表面延伸约10-20微米且没有血液供应。由于这种细胞层的致密性，将化合物透过皮肤送入机体中或将化合物透过皮肤从机体移出可能非常困难。
目前用于将局部药物递送通过皮肤的技术包括透皮贴片、离子电渗、超声导入以及使用针或其他刺穿皮肤的装置的方法。侵入性的过程(例如使用针或手术刀)有效地克服了角质层的屏障功能。然而，这些方法存在着几种主要的缺点：局部皮肤损伤、流血、注射部位的感染风险、形成必须丢弃的污染的针或手术刀以及与恐针(fear of needles)有关的顺应性问题。此外，当这些装置用于将药物注射到农畜体内时，针可能折断并保留在动物体内。无针注射技术为药物递送提供有效的替代途径，其避免了与通过更多常规方法递送相关的许多问题。然而，目前可商购的许多技术使用致动器，例如弹簧或压缩气体，这使得对于递送期间施加于药物上的压力的控制很少或没有。
发明简述
与其他的无针装置相反，包括电磁致动器的无针注射器能够产生可变的压力分布，其中电流输入确定在任何给定时间产生的力和相应的压力。此外，与伺服控制器组合配置的电磁致动器允许在注射期间修整压力-时间分布。这种响应性反馈使得重复注射精确体积的药物通过皮肤并到达特定的组织深度成为能够。
有利地，伺服控制的无针注射器包括能够产生可控且高度可预测的高速、高压脉冲的致动器。与从一个或多个传感器接收输入的伺服控制器组合，该注射器可以在注射期间响应于探测的物理性质实时调节注射的压力分布。
一个方面，本发明的实施方式包括用于将物质注射通过生物体表面的方法。所述方法包括提供无针透皮传送装置，其配置为将物质注射通过生物体的表面。利用传送装置将物质注射到生物体中，同时(i)探测与注射有关的参数，包括布置在无针透皮传送装置上的安瓿的变形、环境温度、注射物质的温度、物质冲击在生物体上的声音和大气压力中的至少一种，(ii)基于探测的参数使用伺服控制器动态地调节至少一种注射特征。所述物质在(i)第一时间段和(ii)第二时间段中注射，在第一时间段中所述物质的量的第一部分在第一注射压力下注射，和在第二时间段中所述物质的量的其余部分在第二注射压力下注射。
可以包括一个或多个以下特征。无针透皮传送装置相对于表面的定向可以使用例如陀螺测试仪和/或加速计来监测。探测参数可以进一步包括探测注射压力、传送装置内的探测压力、位置、体积、机械阻抗、力、电流和电压中的至少一种。至少一种注射特征可以是注射深度和/或注射物质的量。在注射物质之前，所述传送装置可以用喷射速度波形预先编程。喷射速度波形可以包括第一喷射速度、第一时间段、第二后续速度和量。可以通过无针透皮传送装置来确定第二时间段。无针透皮传送装置可以包括线圈，且可以根据测量的线圈位移来动态地控制注射特征。无针透皮传送装置可以包括位置传感器，且可以通过用位置传感器探测线圈位移来测量线圈位移。
另一个方面，本发明的实施方式包括用于将物质注射通过生物体表面的方法，包括提供无针透皮传送装置，其配置为将物质注射通过生物体的表面。确定物质的粘度。基于所确定的粘度计算用于注射物质的压力。采用所计算的压力用无针透皮传送装置注射所述物质。
可以包括一个或多个以下特征。所述物质包括粘稠溶液。所述物质可以包括具有至少一种温度依赖的性质的聚合材料。所述物质可以包括允许控制释放包含于其中的药物的可生物降解的聚合物。确定物质的粘度可以包括以下至少一种：(i)用粘度对所述无针透皮传送装置预先编程，(ii)使用无针透皮传送装置用所述物质填充安瓿，并根据填充安瓿所用的力计算粘度，和/或(iii)在物质注射期间探测注射物质所需的压力和速度中的至少一种的变化。所述无针透皮传送装置可以包括伺服控制器，且所述伺服控制器可以基于所确定的粘度计算注射压力。
另一个方面，本发明的实施方式包括用于配置为将物质注射通过生物体表面的无针透皮传送装置的控制系统。所述控制系统包括用于探测注射参数的传感器；和基于所探测的参数动态地调节至少一种注射特征的伺服控制器。所述传感器和伺服控制器控制物质的注射，以使得所述物质在(i)第一时间段和(ii)第二时间段中注射，在第一时间段中所述物质的量的第一部分在第一注射压力下注射，和在第二时间段中所述物质的量的其余部分在第二注射压力下注射。所述传感器可以是陀螺测试仪、加速计、应变计、温度传感器、声传感器或换能器和/或气压传感器。
附图简要说明
图1是适用于本发明实施方式的示例性的可控的无针透皮传送装置(即喷射注射器)的示意性框图。
图2A和2B是可以与图1装置一起使用的可控的电磁致动器的截面图，分别以延伸和回缩的构型显示；
图3A是描绘输入至图2A-2B的可控电磁致动器中的示例性电输入的电流-时间曲线的图；
图3B是描绘在用于传送物质的贮槽内产生的示例性压力的压力-时间曲线的图，所述压力由可控电磁致动器响应于图3A的电输入产生；
图4是可用于本发明的示例性手持伺服控制的喷射注射器的图；
图5是适用于图4装置的可控电磁致动器的示意剖视图；
图6是适用于图4装置的示例性的控制系统的架构的框图；
图7A和7B分别是说明根据本发明的实施方式改变递送流体所施加力(并因此递送流体的速度)和所递送流体的体积的效应的图；
图8A和8B是说明根据本发明的实施方式通过改变喷射速度或喷射速度下的时间而改变的进入组织模拟物中的注射深度的图；
图9A和9B是显示根据本发明的实施方式递送体积的可控性和可重复性的图；
图10A、10B和10C是说明根据本发明的实施方式具有增加的甘油浓度的溶液的测定粘度以及以增加的喷射速度在各浓度下递送的体积的递送和可重复性的图；和
图11A和11B是描绘聚合物的粘度随增加的剪切速率变化和粘度响应于温度变化的改变的曲线图。
发明详述
本发明方法的实施方式可以通过配置为将物质递送跨越生物体表面的透皮传送装置或注射装置来实施。注射装置包括具有一个或多个配置为在注射物质之前刺穿皮肤的针(例如，典型的皮下注射针)的装置。其他的注射装置配置为在不需要首先用针刺穿皮肤的情况下(即无针)将物质注射到皮肤之下。应注意本文使用的术语无针是指不需要首先用针刺穿皮肤而进行注射的装置。因此，无针装置可以包括针，但是所述针不是用于先刺穿皮肤。一些无针注射装置依赖于从装置喷射出的先导喷射物来先刺穿皮肤。其他的无针注射装置依赖于由冲击的药物本身提供的压力。
注射装置通常包括用于储存待注射物质(例如药物)的贮槽或腔室。注射装置还包括远端端口，可以通过所述端口将药物排出以进入身体。所述贮槽通常通过管腔与远端端口流体连通。操作中，将压力施加于贮槽以迫使药物通过管腔并从远端端口排出。对于无针应用，远端端口通常形成喷嘴，药物通过所述喷嘴排出以形成射流。射流的速度可足以刺穿皮肤的最外层并穿透身体到达所需的深度。
无针注射器可以是闭环的伺服控制的装置。示例性的伺服控制的无针注射器包括与伺服控制器相结合的电磁压力致动器，其实时地响应于一种或多种物理性质(例如，压力、位置、量等)而产生注射压力。电磁压力致动器产生具有快速上升时间(例如小于1毫秒)的高压脉冲以将制剂注射到皮肤之下。可以在单次注射的致动期间改变由致动器提供的压力以获得所需结果。例如，首先将第一高压提供给制剂以穿透动物皮肤的外表层。一旦穿透皮肤，将压力降低至第二较低压力以用于其余部分的注射。所述伺服控制器可用于通过探测腔室内压力的变化确定何时穿透皮肤并相应地调节注射压力。
伺服控制无针注射器包括一个或多个传感器、伺服控制器和可控致动器。一个或多个传感器用来测量相应的物理性质，例如线圈相对于腔室的位置、所获得的腔室体积和/或腔室内的压力。伺服控制器从一个或多个传感器接收输入信号并根据预定的关系产生输出信号。伺服控制器的输出可用于通过控制驱动可控致动器的电流强度来控制压力。
实时控制可以通过伺服控制器重复接收来自传感器的输入、根据预定关系处理该输入并产生相应的输出来完成。为了在注射过程中调节注射压力，整个探测-控制过程通常在注射期间进行多次。例如，伺服控制器可以包括能够处理从传感器接受的信号并以100kHz(即每10微秒)的速率迅速提供相应的输出信号的高速微处理器。这种快速响应时间在单次的5到10毫秒注射期间提供数百次调节压力的机会。
一种类型的可控致动器包括相对于磁场布置的导电线圈，以使得线圈内诱导的电流导致产生相应机械力。该配置类似于扬声器的音圈中存在的配置，磁场、电流和所产生的力之间的关系被良好定义并通常被称为洛伦兹力。所述致动器可以与作用于包含制剂的腔室上的活塞偶联。替代地或附加地，所述致动器可以连接与形成包含制剂的腔室的膜盒(bellows)偶联。对于任一配置，致动作用导致腔室内压力的产生，因而腔室迫使制剂通过喷嘴。其他的无针注射装置从非常有限的意义上来说是可控的(例如，弹簧致动器或气体释放致动器)、或者从前反馈的意义上来说是可控的(例如，形状记忆材料，例如镍钛诺)、或者提供闭环控制的可能性(例如压电致动器)，但其限于约1到10μL的注射体积并引起难以解决的放大问题。与伺服控制器结合配置的电驱动的线性洛伦兹力马达在不影响行程的情况下提供闭环控制，并容易放大。
有利地，伺服控制的无针注射器包括能够产生可控的且高度可预测的高速、高压(或高速)脉冲的致动器。与接收一个或多个传感器的输入的伺服控制器相结合，无针注射器在注射过程中响应于探测的物理性质实时地调节压力(或速度)相对于时间的分布。因此，注射曲线包括至少两个明显不同的递送阶段，穿透靶标所需的简短的高压(或高速)阶段，然后是较慢的后续压力(或较低速度)阶段，在该阶段中物质的主要部分被递送；从而潜在地降低剪切而同时允许有足够时间以使其吸收到组织中。
在一些实施方式中，注射器可以连接至与检测皮肤性质的皮肤传感器偶联的控制器。这种信息可用于伺服控制无针注射以调整注射压力(或速度)并因此对于特定用途而调整药物进入皮肤的深度和穿透。此外，在一些实施方式中，可以通过测量例如注射针筒或安瓿中的压力的压力换能器控制递送波形产生。
在某些实施方式中，伺服控制可以基于注射的时间顺序，在递送期间在某一预定时间过去之后调节注射曲线。在再其他的实施方式中，可以基于压力、探测压力和时间中的至少一种来改变注射特征。
参考图1，具有适用于本发明实施方式以将物质跨越生物体150的表面155传送的伺服控制能力的示例性无针透皮传送装置100可以如下配置。尽管详细描述了一种类型的装置，但是本发明的方法可以用多种多样的无针透皮传送装置来实施，并不局限于所述的示例性装置。
装置100可以用于将活性成分(例如药物)的液体制剂注射到生物体(例如农畜或人类)中。替代地或附加地，同一装置100可通过生物体的表面155抽出收集的样品并进入可在装置100内提供的外部贮槽113中而用于从生物体150收集样品。
装置100通常包括喷嘴114以按照所需速度和直径将物质传送通过生物体的表面155从而根据需要穿透所述表面155(例如皮肤)。从喷嘴114喷射的物质形成射流，喷射力决定穿透深度。喷嘴114通常包括平坦表面，例如可抵靠皮肤放置的喷头115，并形成孔口101。孔口101的内径控制传送物流的直径。此外，限定孔口101的孔径或管103的长度也控制传送(例如注射)压力。
喷嘴114可以与限定用于暂时储存传送物质的贮槽113的注射器112偶联。注射器112可以包括柱塞或活塞126，其具有至少一个可滑动地设置于贮槽113内的远端。柱塞126沿着注射器112纵轴沿任一方向的移动在贮槽113内产生相应的压力。例如，可商购的无针注射器112可以连接至装置100，例如可从San Diego，Calif.的Equidyne Systems Inc商购的型号为100100的注射器112。
有利地，使用可控致动器将压力选择性地施加于腔室113。电磁致动器125配置为产生具有快速的上升时间(例如小于1毫秒)的高压脉冲。致动器是动态可控的，从而允许在致动期间调节压力-时间。
电磁致动器125配置为提供施加于柱塞126的线性力以实现物质的透皮传送。力的转移可通过力转移元件110实现，例如可滑动地通过轴承111连接的刚性杆。
致动器125可以包括固定部件，例如磁性组件105，和可移动的部件，例如线圈组件104。线圈组件104内产生的力可以通过杆110直接或间接施加于柱塞126，以实现物质的透皮传送。通常，致动器125、轴承111和注射器112连接至框架或外壳102(其在致动期间提供支持这些元件并保持这些元件在固定的位置)。
装置100可以包括用户界面120，其提供装置的状态。用户界面可以提供装置准备进行致动的指示。例如，当满足注射的充分条件时，可以启动连接至控制器108的发光二极管(LED)。用户界面120可以包括能够在用户和装置100之间传递详细信息的任何合适的技术。用户界面120也可以使得操作员能够提供作为用户对于一种或多种参数的选择的输入。因此，用户可以确认与剂量、样品和/或生物体例如年龄、体重等相关的参数。
电源106向致动器125的线圈组件104提供电输入。在由磁体组件105提供的磁场存在下施加于线圈组件104的电流导致产生能够移动线圈组件104并作用于注射器112的柱塞126上的机械力。
控制器108电偶联在电源106和致动器125之间。控制器108可以选择性地施加、中止或以其他方式调节由电源106向致动器125提供的电输入信号。控制器50可以是可通过本地接口操作的简单开关。例如，在外壳102上提供的按钮可以由用户操作，选择性将来自电源106的电输入施加至致动器125或从致动器125去除电输入。控制器108可以控制适于选择性地将来自电源106的电力施加至致动器125上的元件，例如电路，该电输入通过所选定的施加来形成。
无针透皮传送装置100可以包括远程接口118。远程接口118可用于将信息，例如装置100或其中包含的物质的状态传送至远程源。替代地或附加地，远程接口118可以与控制器108电通讯，且可用于将来自于远程源的输入转送至控制器108以影响致动器125的控制。
远程接口118可以包括网络接口，例如局域网接口、广域网接口、能够与远程设备/用户在公众交换电话网络上连接的调制解调器或无线接口。
控制器108可以接收来自适于探测相应的物理性质的一个或多个传感器的输入。例如，装置100包括换能器，例如位置传感器116B，以指示相对于选定参照物的物体坐标位置(例如线圈的位置)。类似地，位移可用于指示从一个位置到另一个位置的具体距离的移动。有利地，探测的参数可用作柱塞位置的指示以作为剂量指示。近程式传感器也可以用于指示一部分装置(例如线圈)已经到达临界距离。这可以通过探测柱塞126、力转移元件110或电磁致动器125的线圈组件104的位置来实现。例如，光学传感器(例如光学编码器)可用于计数线圈的转数来测定线圈的位置。适于测量位置或位移的其他类型的传感器包括电感换能器、阻抗滑动接触换能器(resistive sliding-contact transducer)、光电二极管和线性可变位移变压器(LVDT)。
其他传感器，例如力换能器116A，可用于探测由致动器125施加于柱塞126的力。如所示的，力换能器116A可以定位于线圈组件的远端和力转移元件110之间，换能器116A探测由致动器125施加于力转移元件110上的力。由于该元件110是刚性的，力直接转移至柱塞126上。力倾向于移动柱塞126，导致在贮槽113内产生相应的压力。将柱塞126推入贮槽113中的正向力产生倾向于迫使贮槽113内的物质通过喷嘴114排出的正压力。将柱塞126从喷嘴114近端拉离的负向力产生倾向于将物质通过喷嘴114从装置外吸入贮槽113中的负压力或真空。物质也可以从安瓿获得，负压力用于将物质预填充贮槽113。替代地或附加地，物质可以来自生物体，表示血液、组织和/或其他的间质流体的采样。也可以提供压力换能器(未示出)以直接探测施加于腔室内的物质的压力。
也可以提供电传感器116C以探测向致动器125提供的电输入。电传感器116C可以探测一个或多个线圈电压和线圈电流。其他传感器可以包括，例如，陀螺测试仪116D、加速计116E、应变仪116F、温度传感器116G、声传感器或换能器116H和/或气压传感器116J。传感器116A、116B、116C、116D、116E、116F、116G、116H和116J(通称为116)与控制器108偶联，从而向控制器108提供所探测的性质。控制器108可以使用一个或多个探测的性质以控制来自电源106的电输入施加至致动器125上，从而控制注射器112内产生的压力而产生所需的传送性能。例如，位置传感器可用于伺服控制致动器125以将线圈组件104预定位在所需位置处并且一旦定位即使线圈104稳定，从而结束一个致动循环。因此，线圈组件104从第一位置到第二位置的移动对应于相应量的物质的传送。控制器可以包括经编程以基于给出贮槽的物理尺寸的线圈位置计算该量的处理器。
致动循环通常对应于对致动器125的电输入的开始以引起物质传送和电输入的结束以停止物质的传送。与动态可控的电磁致动器125结合的伺服控制能力使得能够调节致动循环过程中的压力。一个或多个传感器116可用于进一步控制传送或循环过程中的致动循环。替代地或附加地，一个或多个本地和远程接口也可用于进一步影响致动循环的控制。
控制器108可以与一个或多个检测生物表面的相应物理性质的其他传感器(未示出)偶联。这种信息可用于伺服控制所述致动器125以调整注射压力，且因此调节药物穿透到皮肤中的深度以用于特定应用。此外，注射压力可以随着时间而改变。
电磁脉冲致动器200的截面示意图显示于图2A中。装置200包括限定环形的开槽空腔214的磁体组件205和可滑动地设置在其中的线圈组件203。线圈203的行程可通过线圈和磁体组件的长度来控制。
磁体组件205包括沿着中心轴203设置的磁体204A、204B的柱。磁体柱可通过堆叠一个或多个磁性装置例如永磁体来建立。强固的高强度磁体的合适类别是稀土磁体，也称为钕-铁-硼磁体(例如Nd2Fe14B)，例如N50磁体。由磁体产生的磁场通常遵循磁力线208。
磁体204A、204B连接在限定中空的轴向空腔的竖圆筒形壳201的一端并在一端闭合。环形槽保持于磁体204A、204B和壳体的内壁之间形成，并可从外壳201的另一端进入。示例性的外壳201形成为具有约40mm的外径和约31.6mm的内径，从而具有约4.2mm的壁厚。磁体204A、204B可以是圆柱形的，直径为约25.4mm。
外壳201优选由适于增进由磁体204A、204B产生的磁场的包容的材料形成。例如，外壳201可以由铁磁性材料或铁素体形成。一种这样的铁磁性材料包括称为碳钢的合金(例如，美国钢铁协会(AISI)1026碳钢)。端盖206也由连接至磁体204A、204B的另一端的类似的铁磁性材料提供。设置端盖206的作用是在其中包容磁场并增进在端盖206和外壳201的外壁之间形成的环形间隙之间的径向定向的磁场。端盖通常比外壳壁更厚，以促进磁场的包容，因为与顶磁体204A的末端成环。对于上面描述的示例性外壳201，端盖206的轴向厚度为约8mm。
线圈组件203包括由缠绕线轴210的导电材料(例如铜丝)形成的线圈212。线轴210可以是圆柱形的，并限定轴向空腔，其尺寸与在环形空腔214内的线圈212配合。线轴210可以在与环形空腔214并置的末端处基本上闭合。闭合末端形成适于推靠活塞214或承力杆210的承力表面。
强固、但轻质的线圈组件203优选用于需要快速产生显著力的应用，例如无针传送。优选地，线轴210由牢固、但轻质的易于机械加工的材料形成，例如聚缩醛树脂，其特别适用于高温应用。
线轴210为薄壁的以适配在环形槽内。薄壁的线轴210允许较窄的环形槽214，从而利用跨越间隙的较高磁场强度。
线轴210的外径可以为约27mm，内径为约26mm，且轴长为约46mm。线圈212由以约115圈/线圈长度(约35mm)的比率卷绕在线轴210上以形成总共约700圈的六层28号铜丝构成。通过使用1026碳钢的N50磁体，端盖206具有约0.63-0.55特斯拉(从端盖206的中央测量的沿着半径向外减少的值)。
因此，流过线圈212的电流与端盖206和外壳201壁之间产生的磁场208以直角定位。这导致在线圈上产生沿着纵轴定向的力，力的方向取决于电流的流向。对于上述示例性装置，将约100伏的电输入或驱动电压施加于整个线圈上持续约1毫秒的时间，代表致动循环的穿透阶段。施加约2-5伏的较小电输入用于传送阶段。
通常，线圈212通过两条电引线216接收电输入信号。外壳201包括一个或多个孔218，引线216通过该孔连接至电源106(图1)。外壳201的闭合末端可以包含一个或多个额外的孔，在线圈移动期间空气可通过该孔转移。没有这样的孔且给定线圈212与环形槽214之间的间隙的相对紧密度容限，将形成对抗线圈移动的压力。替代地或附加地，线轴210也可以具有一个或多个孔220以进一步防止在致动期间形成缓冲压力。
图2A显示注射阶段之后或期间的线圈组件203，其中线圈被压迫到外壳201外，从而推进前板215。图2B显示取样阶段之后线圈组件203回缩到外壳201内，其中线圈组件203被拉回外壳201中。
导电线圈可以配置为携带较高幅度的电流以产生导致产生显著压力的大力。线圈也具有相对低的电感，例如，低于100毫亨，以支持高频操作。提供高电流容量及低电感的一种方法是采用以低圈数(例如1到3圈)配置的由大直径导体形成的线圈。
结果是能够产生具有快速的上升时间的高压脉冲的压力致动器。此外，在给定致动器物理性质和输入电流的情况下，致动器的操作是可控的和高度可预测的。此外，致动器是可逆的，从而根据线圈内电流的方向提供相反方向的力。
此外，可控性允许调整的注射特征，其可以包括快速高压脉冲以破坏皮肤的外层，继之以较低压、延长的脉冲以递送制剂。参考图3A，显示了示例性的随时间变化的电输入。该曲线表示施加于致动器125的线圈组件104上的电流的变化。在第一瞬时时间t0，将电流施加于线圈104上。电流从静息值(例如零安培)升至最大值IP，在该最大值保持可选的一段持续时间，然后在稍后的时间t1转变至不同的电流值IT。电流幅度可以基本保持在该值或随着时间持续变化直到稍后的时间t2，在该时间时电流回到静息值。
时间t2和t0之间限定的整个时间段可以称为致动周期或致动循环。对于具有类似于刚刚所描述的形状的电流输入，时间t1和t0之间限定的时间段可以称为穿透阶段。如该名称所提示的，高电流值IP引起相应的高压，其可用于刺穿生物体的表面而不使用针或手术刀。时间t2和t1之间限定的制动循环其余部分可以称为传送阶段。如该名称所提示的，相对低的电流值IT引起较低的压力，其可用于将来自贮槽113的物质(图1)通过在穿透阶段中产生的表面的穿孔传送至生物体。
响应于电输入而在贮槽113内诱导的压力的示例性曲线图在图3B中阐明。如图所示，在时间t0处，压力从初始静息值升至相对最大值PP，其可能由于电线圈的传输特性而产生略微的延迟Δ。该压力值可用于产生如上对于图1所述的射流。由于电流在传送阶段降低，类似地压力降至确定实现所需物质传送的较低值PT。传送阶段持续直到传送所需量的物质，然后去除压力而结束致动循环。
伺服控制的注射器包括特别设计的电磁压力致动器，其与伺服控制器结合配置以实时响应于一种或多种物理性质(例如压力、位置、体积等)而产生注射压力。在一些实施方式中，伺服控制的注射器是无针装置。电磁压力致动器产生具有快速的上升时间(例如小于1毫秒)的高压脉冲，以用于将制剂注射到皮肤下。以这种快速的上升时间，整个传送可以在少于10毫秒内完成。在单次注射的致动过程中，可改变由致动器提供的压力以获得所需结果。例如，首先将第一高压提供给制剂以穿透动物皮肤的外表面层。一旦皮肤被穿透，就将压力降低至第二较低压力以用于其余制剂的注射。伺服控制器可用于通过探测腔室内压力的改变来确定皮肤被穿透的时间并由此调节注射压力。
伺服控制器108从一个或多个传感器116接收输入信号并根据预定关系生成输出信号。伺服控制器的输出可用于通过控制驱动可控致动器的电流幅度来控制压力。
实时控制可通过伺服控制器108重复地从传感器116接收输入，根据预定关系处理输入并生成相应输出来实现。为了在注射过程中调节注射压力，整个探测-控制过程优选在注射期间进行多次。例如，伺服控制器108可以包括能够处理自传感器接收的信号并以100kHz的速度(即每10微秒)快速提供相应输出信号的高速微处理器。这种快速响应时间在单次的5到10毫秒的注射过程中提供数百次调节压力的机会。
参考图4，适用于本发明实施方式的伺服控制的喷射注射器包括手持式注射器400、实时控制器(未示出)和线性功率放大器。手持式注射器400包括音圈420(其在马达410中移动时沿钢质挤出物(steel extrusion)自由滑动)、安瓿例如可商购的一次性InjexTM30安瓿430(0.3mL：可从Fullerton，CA的Injex-Equidyne Systems，Inc.获得的部件#100100)、按钮启动开关440、围绕注射器的内部组件的外壳450，连接至控制器的导线460。
在图5所示的剖面中，将InjexTM 30安瓿430旋入喷射注射器的前板535中，以及将活塞510螺接入移动线圈420的前方。可以基于可得性、相对低的成本、证实的性能和使其适于包括在注射装置中的简易性选择安瓿。安瓿的内径可以在顶部逐渐变细以形成具有例如220±5μm直径的喷嘴口520。在说明性实施方式中，通过30mm行程实现300μL的递送体积。
定制设计的线性洛伦兹力马达由六层紧密缠绕在定制设计的、薄壁线圈架上的582圈360μm直径的漆包铜线构成。线圈架可由聚醚酰亚胺原料机械加工而成；材料的选择允许移动质量的最小化(约50g)并避免由导电线圈架中诱导的涡流电流而引起的阻力。施加于铜导线上的电流产生高达200N的轴向洛伦兹力，其力常数为10.8±0.5N/A。线圈的总DC电阻可为约11.3Ω。
音圈420自由且平滑地在支承表面550上和在1026碳钢挤出壳体560(其也形成磁路)内滑动。后者可包括插入壳体中的两个0.4MN/m2(50MGOe)的NdFeB磁体525。场间隙中的磁通密度可以为约0.6特斯拉。
塑料层压的、挠性铜带可以形成与线圈的电连接。可将带宽＞1kHz的10kΩ线性电位计(即位移换能器)540安装到线性引导系统上以监测线圈的位置。位置传感器可经由安装在线圈架前缘上的可移动销与线圈偶联。系统由4kW Techron放大器提供动力，由在National Instruments Lab viewTM 8.5中运行的基于PC的数据采集与控制系统控制，其允许测试各种波形和同时评估电流和位移两者。
高速的位置监测和线圈位置的伺服控制可采用包括嵌入可重构的现场可编程门阵列(FPGA)框架(cRIO-9104)中的实时控制器(例如，cRIO-9004，National Instruments，Austin，TX)的紧凑的可重构系统实现。控制器可以执行Lab VIEW 8.5实时“主”应用程序(其与FPGA电路相互作用)、进行高水平注射弹道计划、解释用户命令并提供实时和注射后反馈。主应用程序的用户界面可以通过在控制器上运行的网络服务器播送，并由联网的便携式计算机上的网页浏览器操作。
基于位置的喷射注射器控制算法具有两个组成部分：(i)速度驱动的前反馈(FF)模型，其预测获得给定射流速度需要的电压，和(ii)线性比例积分(PI)位移反馈控制器以抵消噪音和对注射器系统的干扰，如图6所示。当线圈处于运动中时，两个组成部分都是激活的；FF在注射期间起主要作用而反馈在再填充和保持期间起主要作用并确保递送正确量的流体。
注射波形(或弹道)以两个不同的递送阶段产生：简短的高速阶段继之以可变持续时间的第二较低速阶段。第一阶段使线圈加速至穿透所要求的所需喷射速度(Vjet)，其中其保持预先设定的时间段(Tjet)，之后线圈逐渐减速至较低的后续速度(Vft)。该速度保持直到线圈位置接近达到所需的注射量(V)的位移。喷射速度的反馈是位置反馈隐含的，其中线圈相对时间的曲线的导数或斜率代表速度。位置相对时间曲线的积分得到递送的量。
多种额外的传感器可用于提供信息以帮助使用射流注射器的递送。递送之前和递送期间装置的位置/定向可采用陀螺测试仪和加速计提供。关于装置/材料界面的信息可采用声传感器提供。包含应变仪和温度传感器可以提供将物质递送通过生物体所需的压力和力的信息，正如传感器测量力、位置和电流或电压。在优选的实施方式中，可以监测线圈位置。基于位置的控制算法具有两个组成部分：(i)速度驱动的前反馈模型，和(ii)线性比例积分位移反馈控制器以抵消噪音和对注射器系统的干扰，如图6中所描绘的。当线圈处于运动中时，两个部分都是激活的；FF在注射期间起主要作用而反馈在再填充和保持期间起主要作用并确保递送正确量的流体。
施加于线圈上的电压将相应的力施加于活塞上，其产生足以利用用户所定义的速度分布将限定量的流体递送至靶标的流体压力。喷射速度的反馈是位置反馈隐含的，其中线圈相对时间曲线的导数或斜率代表速度。位置相对时间曲线的积分得到递送的量。在该实施方式中，操作者在注射之前根据以下四个参数定义并预览喷射速度波形(或弹道)：
-穿透靶标所需的射流速度(Vjet)，
-射流速度下的时间(Tjet)，
-通常较慢的后续速度(Vft)，和
-总注射量(V)。
在递送的初始阶段中，将线圈加速至实现所需Vjet的速度，其保持使用者定义的Tjet时间，然后缓慢减速至所需的Vft速度。保持Vft直到线圈位置接近实现所需注射量的位移。
流体的注射具有以下特征。反馈控制系统利用来自所测量的线圈位移的反馈来控制注射时程中药物的喷射体积。以可变喷射速度和恒定的Vft速度递送恒定的量实现了递送所需的总时间。类似地，以恒定喷射速度和恒定的Vft速度递送可变的量实现了递送所需的总时间。侵蚀孔的深度由注射的初始高速度阶段确定。活塞速度的密切控制允许通过改变Vjet或Tjet来进行注射深度的电子选择。
特别地，图7A和7B分别是显示改变施加的力和由此改变流体递送的速度和递送流量的影响的图。图7A阐明当Tjet和Vft保持恒定时，采用可变射流速度喷射恒定量的流体改变注射的持续时间。随着射流速度增加，以Vjet递送的流体的量增加，使得留下较少的在Vft期间递送的流体，其中所需的量在较短时期内递送。如可从图7B中所观察到的，在恒定的射流速度和后续速度下，如所预期的待递送流体量的增加导致递送所需时间相应增加。各图例中的数字列(例如1502001050)是指用于递送的参数；最初的三个数字是指以微升计的递送流体量，接下来的三个数字是指以m/s计的射流速度，再次的两个数字是指以ms计的射流速度下的时间，以及最后两个数字是指以m/s计的后续速度。
图8A和8B是采用伺服控制的喷射注射产生的图，其显示射流速度和射流速度保持的时间两者影响穿透(即侵蚀)深度。对于10％的丙烯酰胺凝胶，穿透深度与喷射速度线性相关(R2＝0.99)，而注射到20％丙烯酰胺凝胶中是非线性的；其中给定射流速度下的穿透深度更是多变的，如图8A所示。调节射流速度下的时间(Tjet)同时保持射流速度和后续速度恒定导致穿透深度的增加，如图8B所示。
图9A和9B是显示采用伺服控制的喷射注射器的递送量的可控性和可重复性的图。图9A的图阐明随增加的射流速度变化的递送至小瓶的流体量(通过重量确定)。误差线分别代表24次喷射的平均值和标准差。图9A表明将安瓿内容物的亚组以增加的喷射速度重复喷射到小瓶中的量(如通过重量确定的)的紧密控制。系统能够喷射等于目标体积的99.18±0.04％(σ±se)的平均流体量，其中变异系数(以24次喷射量化)通常好于0.01。
图9B显示将通常＞80％的流体递送至目标组织，可重复的递送量受到组织厚度和柔顺性的影响。该图显示随增加的射流速度变化的进入各种尸体皮肤样品中的注射深度。各圆圈的面积代表所需的总注射量(20μL或100μL)，百分比用数量表示被组织吸收的药物重量的平均比例。小鼠：n＝103，CV＝0.15@Vjet 100m/s；豚鼠：n＝20，CV＝0.31@Vjet 100m/s；兔：n＝30，CV＝0.03@Vjet 100m/s；n＝30，CV＝0.02@Vjet200m/s；猪：n＝20，CV＝0.11@Vjet125-150m/s，n＝26，CV＝0.08@Vjet 150-175ms/，n＝20，CV＝0.08@Vjett 200m/s。
在基于位置(和因此基于递送的量)的伺服控制的又一个实施方式中，可以采用多种光学或电学的非接触技术在活塞处探测位置。
根据以上讨论，用于将物质注射通过生物体表面的方法包括提供配置为将物质注射通过生物体表面的无针透皮传送装置。合适的装置在图1和4中显示，本领域技术人员将理解其他无针注射器可用于本文描述的方法。通过传送装置将物质注射到生物体中，同时(i)探测注射参数；和(ii)伺服控制器用于基于探测的参数动态调节至少一种注射特征。所探测的参数可以是位置、布置在无针透皮传送装置上的安瓿的变形、环境温度、注射物质的温度、物质撞击生物体上的声音和/或大气压力中的至少一种。所探测的参数还可以包括例如，注射压力、传送装置内的探测压力、位置、力、电流和/或电压。动态调节的注射特征例如是注射深度和注射物质的量。所述物质在(i)第一时间段和(ii)第二时间段中注射，在第一时间段中所述物质的量的第一部分在第一注射压力下注射，和在第二时间段中所述物质的量的其余部分在第二注射压力下注射。注射之前，传送装置可以用射流速度波形预编程。如以上所讨论的，射流速度波形可以包括第一射流速度、第一时间段、第二后续速度和所述量。可由无针透皮传送装置来确定第二时间段。
无针透皮传送装置可以包括线圈，且注射特征可根据所测量的线圈位移来动态控制。无针透皮传送装置还可以包括位置传感器，且可通过用位置传感器探测线圈位移来测定线圈位移。
在本发明的一些实施方式中，可根据待注射制剂的结构改变注射分布。例如，当施用具有高分子量的制剂时，可以增加注射压力或射流速度。样品的粘度可以随着例如制剂的生物学或生物治疗学的浓度、温度或pH和/或制剂的组成的变化而变化。此外，液体的粘度也可以响应于压力的极限值和增加的剪切速率而变化；在后一种情况中，非牛顿流体例如假塑性体(例如聚合物)经历剪切稀化。因此，可以基于这些参数改变注射参数。
如以上所讨论的，可以提供配置为将物质注射通过生物体表面的无针透皮传送装置。待注射物质的粘度可以预编程到传送装置系统中。在一些实施方式中，可通过在注射之前测量用物质填充安瓿所需的力来间接测定物质的粘度；由假设完全形成层流的力来计算用于递送的所需压力(或速度)。
在再其他的实施方式中，可以在物质注射期间探测粘度，递送所需的压力(或速度)的变化表示粘度的变化：
P＝1/2ρν2+Pμ (5)
在一些其他的实施方式中，无针透皮传送装置可以包括伺服控制器，且所述伺服控制器可以基于所测定的粘度计算注射压力。
每次注射所消耗的动力也可以提供推断粘度变化的有用参数。
最后，温度可用于伺服控制粘度。可通过温度改变物质的粘度。在较高的射流速度下，粘性物质的剪切稀化可以影响递送所需的压力(或速度)。然而，在较低的后续速度下，可通过温度控制粘度的变化，其中温度波动导致物质粘度的变化，如同通过注射的后续阶段中递送所需的压力(或速度)所确定的。
已经证明了采用伺服控制的喷射注射器可重复地递送粘性物质。例如，参考图10A、10B和10C，所述图描绘了在25℃下使用60mm直径的2°锥体和板测量系统以10-3s-1-103s-1的剪切速率测量的甘油浓度和粘度之间的关系(A)，以及在增加的射流速度下递送甘油浓度为1％-90％的用户规定量的可重复性(10B和10C)。
采用图4的伺服控制的无针注射器，用200N的最大力输出，可以可靠地装载并喷射粘度≤0.02Pa.s(约70％)的样品：递送量的变异系数为0％甘油的0.0161的平均值至70％甘油的0.0119的平均值，如图10B所示。增加装置的力输出可以导致能够递送粘度高于0.02Pa.s的样品。
参考图11A和11B，所述图分别描绘了具有增加的剪切速率和响应于温度变化的聚合物的性质。后效应可用于帮助采用伺服控制的喷射注射器递送这种物质。
在一些实施方式中，待递送的聚合物可以是可生物降解的生物聚合物或合成聚合物(例如，胶原、壳聚糖、聚乳酸、聚原酸酯等)，从而能够控制释放包含或包埋于聚合物结构中的药物。
本领域技术人员将了解，除示例性的无针透皮传送装置100和手持式注射器400之外，许多无针注射器可用于根据本发明实施方式的方法中。此外，本领域技术人员将很容易理解本文所列的所有参数是根据使用本发明方法和材料的特定应用变化的示例性的和实际的参数。因此，应理解以上实施方式仅以实施例方式示出，以及在所附的权利要求书及其等同物范围内，本发明可以以与具体描述的实施方式以外的其他方式来实施。元素的各种材料、几何形状、尺寸和相互关系可以以各种不同组合和排列方式来实施，且所述这些变型和等同物将被认为是本发明的部分。

Claims (5)

1.一种用于无针透皮传送装置的控制系统，所述无针透皮传送装置配置为将物质注射通过生物体表面，所述控制系统包括：
传感器，其用于探测注射参数，所述传感器选自探测布置在无针透皮传送装置上的安瓿的变形的传感器和探测物质冲击在生物体上的声音的传感器；和
伺服控制器，其基于所探测的参数动态调节至少一种注射特征，
其中所述传感器和伺服控制器控制所述物质的注射，以使得所述物质在(i)第一时间段和(ii)第二时间段中注射，在第一时间段中所述物质的量的第一部分在第一注射压力下注射，和在第二时间段中所述物质的量的其余部分在第二注射压力下注射。
2.如权利要求1的控制系统，其中所述传感器是探测布置在无针透皮传送装置上的安瓿的变形的传感器。
3.如权利要求1的控制系统，其中所述传感器是探测物质冲击在生物体上的声音的传感器。
4.如权利要求2的控制系统，其中所述传感器是应变计。
5.如权利要求3的控制系统，其中所述传感器是声传感器或换能器。
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