CN102946804A - 具有考虑与生物标志相关联的系统噪声的经过调节的退出标准的胰岛素优化系统和测试方法 - Google Patents

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Abstract

一种优化用于糖尿病患者的疗法的测试方法的实施例包括：收集生物标志数据的至少一个采样集合；针对生物标志数据的采样集合计算概率分布函数、危险函数、风险函数以及风险数值，其中，计算近似于所述生物标志数据的概率分布的概率分布函数，危险函数是一种针对所述采样集合中的指示较高并发症风险的生物标志读数产生较高危险数值的函数，风险函数是概率分布函数和危险函数的乘积，以及通过风险函数的积分来计算风险数值；通过调节所述糖尿病患者的疗法来使所述风险数值最小化；以及当对于至少一个采样集合的风险数值被最小化到最优风险水平时退出该测试方法。

Description

具有考虑与生物标志相关联的系统噪声的经过调节的退出标准的胰岛素优化系统和测试方法
技术领域
本公开的实施例总体上涉及糖尿病管理，并且特别涉及为糖尿病患者优化他们所服用的胰岛素剂量的方法和系统。
背景技术
糖尿是由由于不充足的胰岛素分泌、胰岛素机能或者全部两种原因而导致的高血糖症表征的代谢病集。由于每一个人与不同的健康和生活风格因素相互作用的独特的生理，糖尿病在每一个人身体中的表现不同，其中所述健康和生活风格因素比如有饮食习惯、体重、压力、生病、锻炼以及服药。生物标志是患者的生物学上导出的指标，其表明生物或发病过程、药理反应、事件（event）或者状况（例如老化、疾病或生病风险、存在或进展等等）。举例来说，生物标志可以是与疾病有关的变量的客观度量，其可以用作关于该疾病的指标或预示。在糖尿病的情况下，这样的生物标志包括对于葡萄糖、脂类、甘油三酯等等所测量的数值。生物标志还可以是能够从中推断出疾病的存在或风险的一个参数集合，而不是疾病本身的测量数值。当适当地收集及评定时，生物标志可以提供与关于病人的医疗问题有关的有用信息，可以被用作医疗评估的一部分、用作医疗控制以及/或者用于医疗优化。
对于糖尿病，临床医师通常根据治疗指南来对患者进行治疗，比如Joslin Diabetes Center & Joslin Clinic的Clinical Guideline for Pharmacological Management of Type 2 Diabetes（2007）以及Joslin Diabetes Center & Joslin Clinic的Clinical Guideline for Adults with Diabetes（2008）。所述指南可以指定所期望的生物标志数值，例如小于100mg/dl的空腹血糖数值。
尽管已经针对胰岛素滴定研发了指南和算法，但是滴定算法的退出标准通常以相同的阈值被应用于所有患者来定义。然而，一些生物标志水平（例如血糖测量结果）具有与他们的测量相关联的噪声或高方差（variance）。噪声或方差可能随着患者而变化。方差或噪声的来源可以被置于两类：系统噪声和协议噪声。事实上，当被递送到糖尿病患者的胰岛素数量与实际有效的数量不同时产生系统噪声。系统噪声可能由胰岛素敏感性（即一天一天地改变胰岛素效力的可变生理效应）引起。协议噪声可能由归因于胰岛素递送工具（例如注射器）的不适当物理操控或者未能在适当的时间测量血糖的患者错误产生。所有的噪声来源可能会导致不利事件（例如高血糖和低血糖事件）的更大风险，并且系统噪声特别地导致归因于控制内在生理效应的困难的增加的风险。因此，具有与他们的生物标志读数相关联的高系统噪声的患者不应该具有与具有低水平的系统噪声的患者相同的退出标准。
期望包括一种适应退出标准中的系统噪声的算法，由此产生较少的不利事件。
发明内容
针对上面的背景，提供了适合于糖尿病患者优化他们服用的胰岛素剂量的本测试方法实施例。本公开内容提供了一种通过使不利事件（例如高血糖和低血糖事件）的风险量化来改变针对胰岛素滴定的退出标准，并且通过使风险最小化来优化胰岛素滴定的结构化方法。尽管在当前的公开内容中，针对胰岛素滴定中的空腹血糖数值给出了用于改变退出标准的规程，但是要被应用于各种各样的不同算法和生物标志的基础方法非常宽广。
公开内容的实施例可以例如如下实施：纸质工具；集成在诸如血糖计之类的收集设备中的糖尿病软件；集成在个人数字助理、手持式计算机或者移动电话中的糖尿病软件；集成在被耦合到计算机的设备读取器中的糖尿病软件；在诸如个人计算机之类的计算机上进行操作的糖尿病软件；以及通过因特网远程访问的糖尿病软件。
根据一个实施例，提供了一种用于优化对于患者的疗法的测试方法。用于优化对于糖尿病患者的胰岛素剂量的测试方法包括：收集生物标志数据的至少一个采样集合，其中每个采样集合包括在收集时段内记录的一个或多个采样实例并且每个采样实例包括一个或多个生物标志读数；计算对于所述生物标志数据的采样集合的概率分布函数、危险（hazerd）函数、风险函数和风险数值，其中，计算近似该生物标志数据的概率分布的概率分布函数，危险函数是一种针对采样集合中的指示较高并发症风险的生物标志读数产生较高的危险数值的函数，风险函数是概率分布函数和危险函数的乘积，并且通过风险函数的积分来计算风险数值。该测试方法还包括通过调节糖尿病患者的疗法来使风险数值最小化，以及当对于至少一个采样集合的风险数值被最小化到最优风险水平时退出该测试方法。
根据另一实施例，提供了用于通过针对优化胰岛素的服用剂量的测试计划来指导糖尿病患者的方法，其中该方法利用数据处理系统。该方法包括经由显示单元来指示糖尿病患者收集生物标志数据的一个或多个采样集合。该方法还包括计算对于所述生物标志数据的采样集合的概率分布函数、危险函数、风险函数和风险数值，并且还包括指示患者调节患者的疗法，或者在对于至少一个采样集合的风险数值被最小化到最优风险水平的情况下退出该测试方法。
根据另一实施例，提供了一种被配置成通过针对优化疗法的测试计划来指导糖尿病患者的收集系统。该收集设备包括：被配置成测量一个或多个所选生物标志的仪表；处理器，其被设置在所述仪表内部并且耦合到存储器，其中所述存储器包括收集规程；以及具有指令的软件，当所述指令被处理器执行时使得所述处理器指示该糖尿病患者根据所述收集规程来收集生物标志数据的一个或多个采样集合。该软件和相关联的收集规程还使得所述处理器指示糖尿病患者，计算对于所述生物标志数据的采样集合的概率分布函数、危险函数、风险函数和风险数值。该处理器还指示患者调节患者的疗法，或者在对于至少一个采样集合的风险数值被最小化到最优风险水平的情况下退出该测试方法。
通过下面的描述、附图和权利要求书，这里所公开的本发明的这些和其他优点和特征将变得更加显而易见。
附图说明
在结合附图阅读时可以最佳地理解下面对于本发明的实施例的详细描述，其中相同的结构由相同的附图标记表示。
图1是示出了根据本发明的一个实施例的用于糖尿病患者和临床医师以及对于患者的长期护理管理有兴趣的其他人的长期护理管理系统的示意图。
图2和2A是示出了根据本发明的一个实施例的适合于实施结构化测试方法的系统的实施例的示意图。
图3示出了根据本发明的收集设备实施例的方框图。
图4示出了根据本发明的利用结构化测试方法在图3的收集设备上产生的以表格形式的一个数据记录实施例的描绘。
图5示出描绘根据本发明的用于使用风险最小化来优化胰岛素的滴定的测试方法的流程图。
图6是描绘根据本发明的空腹血糖生物标志读数的正态概率分布的柱状图。
图7是根据本发明的危险函数的图形示意图。
图8A－8D是描绘根据本发明的风险函数和危险以及概率函数之间的关系的示例性实施例的图形视图。
图9示出根据本发明的风险面（risk surface）。
图10图示根据本发明的疗法梯度。
图11A和11B是示出根据本发明的与用于使用风险最小化来优化胰岛素的滴定的测试方法相关联的目标水平的调节和胰岛素剂量的调节的图形示意图。
图12A和12B示出根据本发明的当利用不同的胰岛素调节方案时对个性化和固定目标的噪声水平的影响。
具体实施方式
下面将关于各个说明性实施例来描述本发明。本领域技术人员将认识到，可以在许多不同的应用和实施例中实施本发明，而不特别限于其在这里描绘的具体实施例的应用。具体来说，下面将结合通过采样血液的糖尿病管理来讨论本发明，但是本领域普通技术人员将认识到，可以对本发明进行修改以便与除了葡萄糖之外的其他类型的流体或分析物一起使用，并且/或者本发明可用于管理除了糖尿病之外的其他慢性疾病。
正如这里与下面描述的各种说明性实施例一起使用的那样，下面的术语包括（但不限于）下面的含义。
术语“生物标志”可以意味着被测量来提供与患者有关的数据的生理变量，比如血糖数值、间质葡萄糖数值、HbA1c数值、心率测量、血压测量、脂类、甘油三酯、胆固醇等等。
术语“情境化”可以意味着围绕特定生物标志测量的收集已经存在或将要发生的编档和互相关状况。优选的是，关于围绕特定生物标志的收集已经存在或将要发生的编档和互相关状况的数据可以与所收集的生物标志数据存储在一起并且与之链接。具体来说，对于所收集的生物标志数据的进一步评估考虑到关于编档和互相关状况的数据，从而不仅对这样的数据进行评定，而且还对其被情境化的数据之间的链接进行评定。关于编档和互相关状况的数据例如可以包括关于围绕特定生物标志测量的收集发生和/或与之同时发生的时间、食物和/或锻炼的信息。举例来说，在基础滴定优化集中的测试规程期间，在接受生物标志数值之前，可以通过利用验证用户的空腹状态的进入标准来对根据本发明的一个实施例的结构化收集规程的情境进行编档。
术语“情境化生物标志数据”可以意味着关于其中与对于特定生物标志的测量数值相组合地收集特定生物标志测量的互相关状况的信息。具体来说，生物标志数据与关于在其中收集特定生物标志测量的互相关状况下的信息被存储在一起并且与之链接。
术语“标准”可以意味着一项或多项标准，并且可以是被用来判断一项或多项条件是否得到满足或符合以便开始、接受和/或结束一个或多个规程步骤、动作和/或数值的（多个）指南、（多个）规则、（多个）特性以及（多个）维度中的至少一项或多项。
术语“遵守”可以意味着人遵循结构化收集规程适当地施行所要求的规程步骤。举例来说，应当在结构化收集规程的规定条件下测量生物标志数据。于是如果对于生物标志测量给出了所述规定条件，则所述遵守被定义为适当的。举例来说，所述规定的条件是与时间有关的条件并且/或者可以示例性地包括进餐、取得空腹样本、在所要求时间窗口内吃进某种类型的餐食、在所要求的时间取得空腹样本、进行最少时间量的睡眠等等。所述遵守可以对于情境化生物标志数据的结构化收集规程、一组采样实例、或者单个数据点被定义为适当或不适当。优选的是，可以通过一定范围的（多项）规定条件或者通过选择性地确定的（多项）规定条件把所述遵守定义为适当或不适当。此外，所述遵守可以被计算为遵守比率，其描述对于特别是情境化生物标志数据的结构化收集规程或单个数据点所给出的遵守的程度如何。
术语“遵守事件”可以意味着执行结构化收集规程的人没有能够施行规程步骤。举例来说，如果一个人没有在收集设备要求时收集数据，则所述遵守被确定为不适当，从而导致遵守事件。在另一个例子中，遵守标准可以是对于患者空腹6小时的第一条标准，并且是对于在所要求的时间收集空腹bG数值的第二条标准。在该例子中，如果患者在所要求的时间提供了bG采样但是在提供之前只空腹了3个小时，则虽然满足了第二条遵守标准，但是没有满足第一条遵守标准，并且因此将发生对于第一条标准的遵守事件。
术语“违反事件”是一种形式的遵守事件，其中执行结构化收集（测试）规程（协议）的人没有在所推荐的时间服用治疗剂，没有服用所推荐的数量，或者两种情况都有。
术语“遵守标准”可以包括遵守，并且可以意味着把与测量的数值和/或计算的数值相关的数值/信息与已定义数值/信息或已定义数值范围进行比较（例如评估）的基础，其中基于所述比较可以以准许或肯定接收来接受数据。遵守标准可以被应用于情境化生物标志数据，从而可以根据关于在特定生物标志的收集期间所存在或发生的编档和相关状况的情境化数据的比较来接受生物标志数据。遵守标准可以类似于对于给定信息片段或信息组的健全性检查。优选地，遵守标准可以被应用于数据组或者信息，并且如果遵守标准没有得到满足，则拒绝该遵守标准。具体来说，这样被拒绝的数据随后将不被用于进一步的计算，其中所述进一步的计算提供疗法推荐。被拒绝的数据主要可以仅仅被用来评估遵守和/或自动触发至少另一项动作。举例来说，这样一项触发的动作可以提示用户遵循结构化收集规程或者单项所要求的动作，从而可以满足遵守标准。
如此处所使用的，如果用户遵循适当且推荐的步骤（即遵守），则生物标志或事件数值可以是“可接受的”，并且在优选实施例中，结果得到的数据在预测范围内。例如，在取得采样之前，可以建立接受标准，不管通向取得采样的步骤是否完成。例如，处理器响应于请求显示问题，“您是否在最近8小时内空腹？”，其中由处理器经由用户界面接收到的“是”应答满足针对该步骤的接受标准。在另一示例中，在取得采样之后，处理器可以使用（多个）其他接受标准来针对合理性评估所接收到的数据。例如，基于先前的数据，空腹bG采样应该在120mg/dl－180mg/dl之间，但是所接收到的数值是340mg/dl，并且因此没有满足这样的接受标准，因为它在针对可接受数值的预先定义的范围之外。在这样的示例中，处理器可以提示输入附加的采样。如果重新采样也失败（即没有在120mg/dl－180mg/dl之间），则由处理器提供的评估可以是患者没有空腹，并且因此处理器（如在重新采样失败时由接受标准指示的那样）可以自动相应地继续事件调度表中的事件。
术语“软件”和“程序”在这里可以互换使用。
图1示出了用于（多位）糖尿病患者12和（多位）临床医师14以及对患者12的长期护理管理有兴趣的其他人16的长期护理管理系统10。具有书写困难的患者12可以包括患有新陈代谢症候群、糖尿病前期、第1型糖尿病、第2型糖尿病以及妊娠期糖尿病的人。对患者的护理感兴趣的其他人16可以包括家庭成员、朋友、支持组以及宗教组织，所有这些都可能会影响患者对于疗法的依从。患者12可能访问患者计算机18（比如家庭计算机），其可以连接到公共网络50（有线或无线网络），比如因特网、蜂窝网络等等，并且耦合到保护锁、坞站、或者设备读取器22，以便与诸如便携式收集设备24之类的外部便携式设备进行通信。在可以从Roche Diagnostics获得的手册“Accu-Chek® Smart Pix Device Reader User’s Manual”（2008）中示出了设备读取器的一个例子。
收集设备24可以实质上是可以用作根据结构化收集规程以数字方式确定及存储（多个）生物标志数值的采集机制的任何便携式电子设备，并且其可以用来运行本发明的结构化收集规程和方法。关于结构化收集规程的各种说明性实施例的更多细节在下文中的后面各章节中提供。在优选实施例中，收集设备24可以是自我监测血糖仪表26或连续葡萄糖监测器28。血糖仪表的一个例子是Accu-Chek® Active仪表以及在小册子“Accu-Chek® Aviva Blood Glucose Meter Owner’s Booklet（2007）”中描述的Accu-Chek® Aviva仪表，该小册子的一些部分在转让给Roche Diagnostics Operation有限公司的标题为“Meter and method of using the meter for determining the concentration of a component of a fluid”的美国专利号6,645,368 B1中做了公开，该专利被合并在此以作参考。在转让给Roche Diagnostics Operation有限公司的美国专利号7,389,133的“Method and device for continuous monitoring of the concentration of an analyte”（2008年6月17日）中示出了连续葡萄糖监测器的一个例子，该专利被合并在此以作参考。
除了收集设备24之外，患者12可以使用多种产品来管理他或她的糖尿病，其中包括：携带在小瓶32中以用在收集设备24中的测试条带30；可以操作在患者计算机18、收集设备24、手持式计算设备36（比如膝上型计算机、个人数字助理和/或移动电话）上的软件34；以及纸质工具38。软件34可以被预先加载或者通过计算机可读介质40提供或者通过公共网络50提供，并且在需要时被加载以便操作在患者计算机18、收集设备24、临床医师计算机/办公室工作站25以及手持式计算设备36中。在其他实施例中，软件34还可以被集成到耦合到计算机（例如计算机18或25）以便在其上操作的设备读取器22中，或者可以通过公共网络50例如从服务器52远程地访问。
对于特定糖尿病疗法，患者12还可以使用附加的疗法设备42和其他设备44。此外，疗法设备42可以包括诸如走动注入泵46、胰岛素笔48和切缝设备51之类的设备。走动注入泵46的一个例子包括（但不限于）在可以从Disetronic医疗系统AG获得的手册“Accu-Chek® Spirit Insulin Pump System Pump User Guide”（2007）中描述的Accu-Chek® Spirit泵。其他设备44可以是提供诸如血压之类的患者数据的医疗设备，提供诸如锻炼信息之类的患者数据的健康设备，以及向护理者提供通知的老年人护理设备。其他设备44可以被配置成根据由Continua® Health Alliance规划的标准彼此进行通信。这些疗法设备可以是单独的或者被集成到此处所述的收集设备和数据处理设备。
针对糖尿病的临床医师14有很多种，并且例如可以包括护士、正式护士、医师、内分泌专家以及其他此类健康护理提供者。临床医师14通常可以访问临床医师计算机25，比如临床医师办公室计算机，其也可以配备有软件34。还可以由患者12和临床医师14在计算机18、25上使用诸如Microsoft® HealthVaultTM和GoogleTM Health之类的健康护理记录系统27，以便通过公共网络50或者通过其他网络装置（LAN、WAN、VPN等等）交换信息，并且把诸如来自收集设备24的收集数据之类的信息存储到患者的电子医疗记录中，例如可以被提供到计算机18、25和/或服务器52以及从计算机18、25和/或服务器52提供的EMR 53（图2A）。
大多数患者12和临床医师14可以通过公共网络50彼此进行交互，并且与具有计算机/服务器52的其他人进行交互。这样的其他人可以包括患者的雇主54、第三方付费者56（比如支付患者的健康护理开销的一部分或全部的保险公司）、配发特定糖尿病消耗品的药房58、医院60、政府机构62（其也可能是支付者）以及提供健康护理产品和服务以用于检测、预防、诊断以及治疗疾病的公司64。患者12还可以许可其他人（比如雇主54、支付者54、药房58、医院60和政府机构62）通过健康护理记录系统27访问该患者的电子健康记录，所述健康护理记录系统27可以驻留在临床医师计算机25和/或一个或多个服务器52上。下文中还将参照图2。
图2示出了适于实施根据本发明的一个实施例的结构化测试方法的一个系统实施例，其在另一个实施例中可以是长期护理管理系统10的一部分，并且通过传统的有线或无线通信装置与这样的组件进行通信。系统41可以包括与服务器52以及收集设备24进行通信的临床医师计算机25。临床医师计算机25与服务器52之间的通信可以通过去到公共网络50、去到私有网络66或者去到二者的组合的通信链接来促进。私有网络66可以是局域网或广域网（有线或无线），其通过诸如（网络）服务器、路由器、调制解调器、集线器之类的网络设备68连接到公共网络50。
在一个实施例中，服务器52可以是用于多个结构化收集规程（或协议）70a、70b、70c、70d的中央存储库，其中在后面的章节将提供几个示例性结构化收集规程的细节。服务器52以及网络设备68还可以充当用于已完成的结构化收集规程70a、70b、70c、70d中的几个的数据聚集器。相应地，在这样一个实施例中，当响应于针对患者数据的获取而被要求时，来自患者12的收集设备的（多个）已完成收集规程的数据随后可以从服务器52和/或网络设备68被提供到临床医师计算机25。
在一个实施例中，可以通过公共网络50提供服务器52上的多个结构化收集规程70a、70b、70c、70d当中的一个或多个，比如通过实施在患者计算机18、临床医师计算机25和/或收集设备24上的安全网络接口55（图2A，示出了系统41的另一个实施例）。在另一个实施例中，临床医师计算机25可以充当服务器52与收集设备24之间的接口（有线或无线）72。在另一个实施例中，结构化收集规程70a、70b、70c、70d以及软件34可以被提供在计算机可读介质40上，并且被直接加载到患者计算机18、临床医师计算机25和/或收集设备24上。在另一个实施例中，结构化收集规程70a、70b、70c、70d可以被提供为预先加载（嵌入）在收集设备24的存储器中。在其他实施例中，可以在患者计算机18、临床医师计算机25、服务器52和/或收集设备24之间通过公共网络50、私有网络66、通过直接设备连接（有线或无线）74或者其组合发送新的/更新后的/修改后的结构化收集规程70a、70b、70c、70d。相应地，在一个实施例中，例如计算机18和25的外部设备可以被用来建立收集设备24与其他电子设备（比如其他远程个人计算机（PC）和/或服务器）之间的通信链接72、74，这比如是通过诸如因特网之类的公共网络50和/或诸如私有网络66之类的其他通信网络（例如LAN、WAN、VPN等等）实现的。
作为传统的个人计算机/工作站，临床医师计算机25可以包括处理器76，其执行诸如软件34之类的程序，以及比如来自存储器78和/或计算机可读介质40的程序。存储器78可以包括系统存储器（RAM、ROM、EEPROM等等）和存储装置存储器，比如硬盘驱动器和/或闪存（内部或外部）。临床医师计算机25还可以包括用以把显示器82与处理器76接合的显示器驱动器80，用于连接用户接口设备86（比如键盘和鼠标（有线或无线））的输入/输出连接84，以及用于便携式存储器和盘（比如计算机可读介质40）的计算机可读驱动器88。临床医师计算机25还可以包括用于连接到公共网络50和其他设备（比如收集设备24（有线或无线））的通信接口90，以及用于把前面提到的电子组件连接到处理器76的总线接口92。现在在下文中将参照图3。
图3是在概念上图示出图2中描绘的便携式收集设备24的方框图。在所示实施例中，收集设备24可以包括一个或多个微处理器，比如处理器102，其可以是包括至少一个多个单核或多核以及高速缓冲存储器的中央处理单元，所述微处理器可以连接到总线104，其可以包括数据、存储器、控制和/或地址总线。收集设备24可以包括软件34，其提供使得所述设备的处理器102实施本发明的方法的指令代码，在后面的章节中将对其进行讨论。收集设备24可以包括显示器接口106，其提供来自总线104（或者来自未示出的帧缓冲器）的图形、文本和其他数据以供显示在显示器108上。显示器接口106可以是集成图形解决方案的显示器驱动器，其利用收集设备24的主存储器110的一部分（比如随机存取存储器（RAM））并且从处理器102进行处理，或者可以是专用的图形处理单元。在另一个实施例中，显示器接口106和显示器108可以附加地提供触摸屏接口，以便按照众所周知的方式向收集设备24提供数据。
在一个实施例中，主存储器110可以是随机存取存储器（RAM），并且在其他实施例中可以包括其他存储器，比如ROM、PROM、EPROM或EEPROM及其组合。在一个实施例中，收集设备24可以包括次要存储器112，其例如可以包括硬盘驱动器114和/或用于计算机可读介质40的计算机可读介质驱动器116，其例如代表软盘驱动器、磁带驱动器、光盘驱动器、闪存连接器（例如USB连接器、火线连接器、PC卡槽）等等当中的至少一种。驱动器116按照公知的方式从计算机可读介质40进行读取和/或写入到计算机可读介质40。计算机可读介质40代表软盘、磁带、光盘（CD或DVD）、闪存驱动器、PC卡等等，其由驱动器116读取及写入。应当认识到，计算机可读介质40可以在其中存储软件34和/或结构化收集规程70a、70b、70c和70d以及从根据收集规程70a、70b、70c和70d中的一个或多个施行的已完成收集所得到的数据。
在替换的实施例中，次要存储器112可以包括其他装置以用于允许软件34、收集规程70a、70b、70c、70d、其他计算机程序或者其他指令被加载到收集设备24中。这样的装置例如可以包括可移除存储单元120和接口连接器122。这样的可移除存储单元/接口的实例可以包括程序盒及盒式接口、可移除存储器芯片（例如ROM、PROM、EPROM、EEPROM等等）和相关联的插座，以及允许把软件和数据从可移除存储单元120输送到收集设备24的其他可移除存储单元120（例如硬盘驱动器）和接口连接器122。
在一个实施例中，收集设备24可以包括通信模块124。通信模块124允许在收集设备24与（多个）外部设备126之间传送软件（例如软件34、收集规程70a、70b、70c和70d）和数据（例如从根据收集规程70a、70b、70c和70d中的一项或多项施行的已完成收集所得到的数据）。通信模块124的实例可以包括以下各项当中的一项或多项：调制解调器，网络接口（比如以太网卡），通信端口（例如USB、火线、串行、并行等等），PC或PCMCIA插槽和卡，无线收发器，以及其组合。所述（多个）外部设备126可以是患者计算机18、临床医师计算机25、手持式计算设备36（比如膝上型计算机、个人数字助理（PDA）、移动（蜂窝）电话和/或保护锁）、坞站或者设备读取器22。在这样一个实施例中，外部设备126可以提供和/或连接到调制解调器、网络接口（比如以太网卡）、通信端口（例如USB、火线、串行、并行等等）、PCMCIA插槽和卡、无线收发器及其组合当中的一项或多项，以便通过公共网络50或私有网络66提供比如与临床医师计算机25或服务器52的通信。通过通信模块124传送的软件和数据可以具有有线或无线信号128的形式，其可以是能够通过通信模块124发送及接收的电子、电磁、光学或其他信号。举例来说，已经知道可以利用电线或电缆、光纤、电话线、蜂窝电话链接、RF链接、红外链接、其他通信信道及其组合在通信模块124与（多个）外部设备126之间发送信号128。用于通过有线和/或无线连接（例如分别通过USB和蓝牙）连接电子设备的具体技术是本领域内公知的。
在另一个实施例中，收集设备24可以与外部设备132一起使用，比如被提供为手持式计算机或移动电话，以便施行例如提示患者采取动作、采集数据事件以及关于信息施行计算之类的动作。在2006年6月16日提交的标题为“System and method for collecting patient information from which diabetes therapy may be determined”的美国专利申请号11/424,757中公开了被提供为手持式计算机的与这样的外部设备126相组合的收集设备的一个例子，该专利被转让给Roche Diagnostics Operations有限公司并且被合并在此以作参考。在可以从Roche Diagnostics获得的标题为“Accu-Chek® Pocket Compass Software with Bolus Calculator User Guide”（2007）的用户指南中示出了手持式计算机的另一个例子。
在所示实施例中，收集设备24可以提供用于读取生物传感器140的测量引擎138。生物传感器140在一个实施例中是一次性测试条带30（图1），其与收集设备24一起被使用来接收例如毛细血液的样本，其被暴露于酶反应并且由测量引擎138通过电化学技术、光学技术或全部二者来测量，以便测量并提供例如血糖水平之类的生物标志数值。在美国专利公开号2005/0016844 A1“Reagent stripe for test strip”（2005年1月27日）中公开了一次性测试条带和测量引擎的一个例子，其被转让给Roche Diagnostics Operations有限公司并且被合并在此以作参考。在其他实施例中，测量引擎138和生物传感器140可以是被用来针对除了葡萄糖、心率、血压测量及其组合之外的其他类型的采样流体或分析物提供生物标志数值的一种类型。这样的一个替换实施例可用于其中由根据本发明的结构化收集规程要求来自多于一种生物标志类型的数值的实施例。在另一个实施例中，生物传感器140可以是具有（多个）留置导管的传感器或者是（多个）皮下组织流体采样设备，比如当收集设备24被实施为与例如泵46（图1）的注入设备进行通信的连续葡萄糖监测器（CGM）。在其他实施例中，收集设备24可以是实施软件34并且在注入设备（例如走动注入泵46和电子胰岛素笔48）与生物传感器140之间通信的控制器。
至少包括由生物传感器140收集的信息的数据被测量引擎138提供到处理器102，所述处理器102可以执行存储在存储器110中的计算机程序以便利用所述数据施行各种计算和处理。举例来说，这样的计算机程序由2009年6月26日提交的标题为“Method, System, and Computer Program Product for Providing Both an Estimated True Mean Blood Glucose Value and Estimated Glycated Hemoglobin (HbA1C) Value form Structured Spot Measurements Of Blood Glucose”的美国专利申请号12/492,667描述，该申请被转让给Roche Diagnostics Operations有限公司并且被合并在此以作参考。来自测量引擎138的数据以及处理器102利用所述数据进行的计算和处理的结果在这里被称作自我监测数据。所述自我监测数据可以包括（但不限于）患者12的葡萄糖数值、胰岛素剂量数值、胰岛素类型和处理器102使用来计算未来的葡萄糖数值、补充胰岛素剂量和碳水化合物补充数量的参数值以及这样的数值、剂量和数量。这样的数据连同对于每一次所测量的葡萄糖数值和所服用的胰岛素剂量数值的日期时间戳记169被存储在存储器110和/或112的数据文件145中。收集设备24的内部时钟144可以向处理器102提供当前的日期和时间以供这样的使用。
收集设备24还可以提供用户接口146，比如按钮、按键、轨迹球、触控板、触摸屏等等，以用于数据输入、程序控制以及选项、选择和数据的导航、提出信息要求等等。在一个实施例中，用户接口146可以包括一个或多个按钮147、149，以用于提供在存储器110和/或112中的数据的输入和导航。在一个实施例中，用户可以使用一个或多个按钮147、149来输入（编档）情境化信息，比如与患者12的日常生活风格有关的数据，以及确认规定任务的完成。这样的生活风格数据可以与食物摄入、药物使用、能量水平、锻炼、睡眠、总体健康状况以及患者12的总体幸福感（比如高兴、悲伤、安定、紧张、劳累等等）有关。这样的生活风格数据可以被记录到收集设备24的存储器110和/或112中以作为自我监测数据的一部分，这是通过显示在显示器108上的选项菜单利用按钮147、149进行导航而实现的，并且/或者是通过显示器108所提供的触摸屏用户接口实现的。应当认识到，用户接口146还可以被用来在显示器108上显示自我监测数据或其一部分，比如由处理器102使用来显示所测量的葡萄糖水平以及任何所输入的数据。
在一个实施例中，可以通过按下按钮147、149中的任一个或其任意组合来接通收集设备24。在另一个实施例中，生物传感器140是测试条带，当测试条带被插入到收集设备24中以便由测量引擎138测量放置在测试条带上的血液样本的葡萄糖水平时，收集设备24可以被自动接通。在一个实施例中，通过保持按下按钮147、149的其中一个持续预定义时间段可以关断收集设备24，或者在另一个实施例中，可以在不使用用户接口146持续预定义时间段之后自动关闭收集设备24。
指示器148也可以连接到处理器102，并且可以在处理器102的控制下操作针对bG测量和事件（比如进餐）的日常时间、可能的将来低血糖等等向患者发出可听的、触觉的（振动）和/或视觉的告警/提醒。还像公知的那样为收集设备24提供适当的电源150，以便使得所述设备便携具有电力。
如前所述，收集设备24可以预先加载有软件34或者通过计算机可读介质40为之提供，以及通过通信模块124直接接收或者经由外部设备132和/或网络50间接地接收信号128。当按照后一种方式提供时，软件34在由收集设备24的处理器102接收到时被存储在主存储器110（如图所示）和/或次要存储器112中。软件34包含指令，当由处理器102执行时，所述指令使得处理器能够施行本发明的各项特征/功能，正如这里在后面的章节中所讨论的那样。在另一个实施例中，软件34可以被存储在计算机可读介质40中并且被处理器102加载到高速缓冲存储器中，从而使得处理器102施行这里所描述的本发明的各项特征/功能。在另一个实施例中，主要例如利用诸如专用集成电路（ASIC）之类的硬件组件将软件34实施在硬件逻辑中。（多个）相关领域内的技术人员将会想到实施硬件状态机来施行这里所描述的各项特征/功能。在另一个实施例中，利用硬件与软件二者的组合来实施本发明。
在本发明的一个示例软件实施例中，下文中描述的方法可以利用C++编程语言来实施，但是可以用其他程序来实施，比如（但不限于）Visual Basic、C、C++、Java或者本领域技术人员可获得的其他程序。在其他实施例中，可以利用脚本语言或者与解释器相结合地使用的其他专有可解释语言来实施程序34。下面还将参照图4。
图4以图表的形式描绘出包含从根据本发明的一个实施例的结构化收集规程得到的自我监测数据154的数据记录152的数据文件145。数据记录152（例如各行）连同自我监测数据154（例如一些列中的各列）还可以提供与之相关联的情境信息156（例如一些列中的其他各列以及通过行和列标头信息）。在结构化收集规程期间，可以自动收集这样的情境信息156，比如通过从测量引擎、生物传感器和/或其他设备中的任何一个自动接收的输入来自动收集，或者可以通过接收自用户接口的由患者响应于收集要求（例如由处理器102显示在显示器108上的要求）所做的人工输入来收集。相应地，由于在优选实施例中可以与每一条数据记录152一起提供这样的情境信息156，因此这样的信息可以很容易由医师获得，并且在完成结构化收集规程之后不一定需要进一步收集这样的信息，从而不需要由患者通过人工或口头方式再次提供。在另一个实施例中，如果在完成根据本发明的结构化收集规程之后收集了这样的情境信息156和/或附加的情境信息，则可以在后来的某一时间例如通过计算机18、25的其中之一将这样的信息提供在相关联的数据文件和/或记录145、152中。随后可以把这样的信息与数据文件145中的自我监测数据相关联，并且从而将不需要通过口头或人工方式再次提供。在以下情况中可能需要后一个实施例中的所述处理：结构化收集规程被实施为或者部分地实施为纸质工具38，其与不能运行实施所述结构化收集规程的软件34的收集设备一起使用。
应当认识到，可以通过通信模块124把数据文件145（或其一部分，比如仅有自我监测数据154）从收集设备24发送/下载（有线或无线）到另一个电子设备，比如外部设备132（PC、PDA或蜂窝电话），或者通过网络50发送/下载到临床医师计算机25。临床医师可以使用提供在临床医师计算机25上的糖尿病软件来评定所接收到的患者12的自我监测数据154以及情境信息156以得到疗法结果。可以合并到糖尿病软件中并且对于个人计算机配置的一些功能的一个例子是可以从Roche Diagnostics获得的Accu-Chek® 360 Diabetes Management System（Accu-Chek®360糖尿病管理系统），其在2007年12月7日提交的标题为“METHOD AND SYSTEM FOR SETTING TIME BLOCK”的美国专利申请号11/999,968中公开，且被转让给Roche Diagnostics Operations有限公司并且被合并在此以作参考。
在优选实施例中，收集设备24可以被提供为便携式血糖仪表，其被患者12使用来记录包括胰岛素剂量读数和现场测量的葡萄糖水平在内的自我监测数据。前面提到的这样的bG仪表的实例包括（但不限于）全部由Roche Diagnostics有限公司提供的Accu-Chek® Active仪表和Accu-Chek® Aviva系统二者，其与Accu-Chek® 360。 糖尿病管理软件相容以便将测试结果下载到个人计算机，或者与Accu-Chek® Pocket Compass Software相容以用于下载并且与PDA进行通信。相应地，应当认识到，收集设备24可以包括根据预先定义的流程序列（如在后面详细地描述）处理、分析及解释自我监测数据以及生成适当的数据解释输出所必要的软件和硬件。在一个实施例中，由收集设备24对所存储的患者数据施行的数据分析和解释的结果可以按照报告、趋势监测曲线图以及图表的形式来显示，以便帮助患者管理其生理状况以及支持患者-医生沟通。在其他实施例中，来自收集设备24的bG数据可以被用来通过外部设备132和/或患者计算机18和/或临床医师计算机25生成报告（硬拷贝或电子形式）。
收集设备24还可以为用户和/或他或她的临床医师提供包括以下各项的可能发生的事情当中的至少一项或多项：a）编辑数据描述，例如记录的标题和描述；b）把记录保存在指定位置，特别是如前所述的用户可定义目录中；c）取回记录以供显示；d）根据不同标准（日期、时间、标题、描述等等）搜索记录；e）根据不同标准（bG水平的数值、日期、时间、持续时间、标题、描述等等）对记录进行归类；f）删除记录；g）导出记录；以及/或者h）按照公知的那样施行数据比较、修改记录、排除记录。
这里所使用的生活风格一般可以被描述为个人的习惯模式，比如餐饮、锻炼以及工作日程表。个人可能附加地正在服药，比如胰岛素疗法或者其被要求定期服用的口服药。本发明隐含地考虑了这种动作对葡萄糖的影响。
应当认识到，收集设备24的处理器102可以实施提供在存储器110和/或112中的一项或多项结构化收集规程70。在一个实施例中，每一项结构化收集规程70可以是独立的软件，从而提供必要的程序指令，其在由处理器102执行时使得该处理器施行结构化收集规程70以及其他规定功能。在其他实施例中，每一项结构化收集规程70可以是软件34的一部分，并且随后可以由处理器102选择性地执行，这在一个实施例中是通过从提供在显示器108中的菜单列表接收来自用户接口146的选择而实现的，或者在另一个实施例中是通过特定用户接口的激活而实现的，比如提供给收集设备24的结构化收集规程运行模式按钮（未示出）。应当认识到，软件34同样提供必要的程序指令，其在由处理器102执行时使得该处理器施行结构化收集规程70以及这里所讨论的软件34的其他规定功能。在2009年6月25日提交的标题为“Episodic Blood Glucose Monitoring System With An Interactive Graphical User Interface And Methods Thereof”的美国专利申请号12/491,523中公开了具有被提供为收集仪表的一种可选模式的可选结构化收集规程的一个适当实例，该专利申请被转让给Roche Diagnostics Operations有限公司并且被合并在此以作参考。
在另一个实施例中，可以从临床医师计算机25发送命令指令并且由处理器102通过通信模块124接收，其把收集设备24置于收集模式下，所述收集模式自动运行结构化收集规程70。这样的命令指令可以指定将要运行所述一项或多项结构化收集规程当中的哪一项，以及/或者提供将要运行的结构化收集规程。在另一个实施例中，可以由处理器102在显示器108上给出已定义的医疗使用实例或医疗问题的列表，并且可以由处理器102从多项结构化收集规程（例如规程70a、70b、70c和70d）当中自动选择特定的结构化收集规程70，这取决于处理器102通过用户接口146接收到的对于已定义医疗使用实例或医疗问题的选择。
在另一个实施例中，在选择之后，可以通过计算机可读介质（例如40）提供（多项）结构化收集规程70，并且由收集设备24加载、从计算机18或25、（多个）其他设备132或者服务器52下载。服务器52例如可以是提供这样的预先定义的结构化收集规程70以供根据所选择的已定义医疗使用实例或问题下载的健康护理提供者或公司。应当认识到，所述（多项）结构化收集规程70可以由健康护理公司（例如公司64）开发，并且通过公共网络50经由网页实施以及/或者使其可用于在服务器52上下载，比如图2中所示出的那样。在其他实施例中，可以通过任何标准方式提供关于有新的结构化收集规程70可用于收集设备24以帮助解决用户（例如健康护理提供者和患者）可能具有的特定使用实例/医疗问题的通知，比如通过邮递信件/卡片、电子邮件、文本消息、推客等等。
在一些实施例中，正如前面所提到的那样，纸质工具38可以施行糖尿病软件34所提供的一些功能。可以被合并到糖尿病软件34中并且被配置为纸质工具38的一些功能的一个例子是可以从Roche Diagnostics获得的Accu-Chek® 360 View Blood Glucose Analysis System（Accu-Chek® 360 查看血糖分析系统）纸张形式，其也在2007年2月29日提交的标题为“Device and method for assessing blood glucose control”的美国专利申请号12/040,458中做了公开，该申请被转让给Roche Diagnostic Operations有限公司并且被合并在此以作参考。
在另一个实施例中，软件34可以被实施在连续葡萄糖监测器28上（图1）。按照这种方式，连续葡萄糖监测器28可以被用来获得时间分辨的数据。这样的时间分辨的数据可以被用于识别出在其他情况下对于血糖水平的现场监测和标准HbA1c测试可能没有注意到的波动和趋势。举例来说，夜间低葡萄糖水平，餐间高血糖水平，清晨的血糖水平尖峰，以及饮食习惯和身体活动会如何影响血糖还有疗法改变的效果。
除了收集设备24和软件34之外，临床医师14可以为患者12规定其他糖尿病疗法设备，比如走动胰岛素泵46以及基于电子方式的胰岛素笔48（图1）。胰岛素泵46通常包括例如在同样可以从Disetronic Medical Systems AG获得的手册“Accu-Chek® Insulin Pump Configuration Software”中公开的配置软件。胰岛素泵46以及基于电子方式的胰岛素笔48可以记录并向计算机提供胰岛素剂量和其他信息，并且从而可以被用作提供根据本发明的结构化收集规程70（图2）所要求的生物标志数据的另一种措施。
应当认识到并且如前所述，在下文中所讨论的方法步骤中的一个或多个可以被配置成纸质工具38（图1），但是优选地所有方法步骤都以电子方式在系统41（图2）或任何电子设备/计算机上实行，比如收集设备24，其具有处理器和存储器，并且有（多个）程序驻留在存储器中。已经知道，当计算机执行程序时，所述程序的指令代码使得计算机的处理器施行与之相关联的方法步骤。在其他实施例中，下文中所讨论的其中一些或所有方法步骤可以被配置在存储程序的指令代码的计算机可读介质40上，当由计算机执行时，所述程序可以使得计算机的处理器施行与之相关联的方法步骤。下面将参照图5－12B更加详细地讨论这些方法步骤。
用于优化胰岛素的滴定的测试方法实施例。
图5是用于优化胰岛素剂量滴定的示例性测试方法实施例，其由此产生将生物标志水平保持在所期望的范围内的胰岛素剂量。所滴定的胰岛素可以是基础胰岛素。在开始测试计划之后，胰岛素剂量通常是初始规定的剂量，例如列在包装上的初始规定的剂量。但是根据测试计划处在什么阶段也设想到其他剂量，这是因为在每一个生物标志读数之前可以考虑进入标准。因此，初始剂量可以是高于初始规定剂量的经过调节的剂量、最大可允许剂量或者甚至是经过优化的剂量。设想到，测试计划可以被用于所获得的经过优化的胰岛素数值，或者可以在优化后用来检验胰岛素剂量仍然是最优的。
再次参考图5A，测试方法可以可选地包括在开始收集生物标志数据之前考虑进入标准510。设想到用户、健康护理提供者或者全部二者可以确定是否满足进入标准。所述进入标准在一些实施例中可以由健康护理提供者确立，可以与糖尿病患者的年龄、体重和医疗历史有关。因此，测试方法可以要求糖尿病患者接受检查或体检以便确保该糖尿病患者满足进入标准。举例来说，所述进入标准可以指定由HbA1c测试所确定的空腹血浆葡萄糖（FPG）水平或糖化血红蛋白水平。对于HbA1c测试的正常范围对于没有糖尿病的人是4-6%之间，因此进入标准可以要求高于大约6%的数值，或者在示例性实施例中是大约7.5%到大约10%之间。作为进入标准的一个附加例子，要求至少大约140mg/dl的空腹血浆葡萄糖水平。所述进入标准还可以设定关于体重或身体质量指数（BMI）的要求。举例来说，所要求的BMI可以高于大约25kg/m2，或者处于大约26kg/m2到大约40kg/m2之间。此外，所述进入标准可以指定所期望的年龄范围（例如30-70）或者患有糖尿病的年数（例如至少2年）。此外，虽然设想到测试方法适用于患有所有类型的糖尿病的人，但是所述进入标准可以把该测试方法限制到第2型糖尿病。此外，所述进入标准可以集中于糖尿病患者的当前糖尿病治疗方案。举例来说，所述进入标准可以要求针对糖尿病患者的治疗方案被限制到口服抗糖尿病施药，即没有注射胰岛素。此外，所述进入标准可以要求糖尿病患者没有生病或者处于压力之下。
如果没有满足进入标准，则在该可选实施例中将不会启动测试计划515。糖尿病患者或健康护理提供者可以确定是否满足了进入标准，或者数据处理器可以确定是否满足了标准。如果满足了进入标准510，则糖尿病患者可以开始测试计划。但是在一些实施例中，可以在收集生物标志或服用胰岛素之前要求糖尿病患者满足遵守标准。
与在整个测试计划中提供给用户的其他指示一样，可以通过纸质指示形式或者通过如图3中所示的数据处理设备或处理器102上的显示器单元向糖尿病患者提供进入标准。所述数据处理设备可以是前面描述的任何电子设备。在一个或多个实施例中，所述数据处理设备可以是其中具有数据处理器和存储器单元的计算机或血糖计。所述数据处理设备还可以提示糖尿病患者回答医疗问题，其中针对所述医疗问题的回答被所述设备使用来确定对于进入标准或遵守标准的依从，并且可以向糖尿病患者通知其在依从进入标准或遵守标准方面的失败。举例来说，如果后续的采样实例不是在与第一采样实例（其未能满足遵守标准）相同的时间附近取得的，则所述数据处理设备可以通知糖尿病患者。患者可以通过将数据事件直接输入到设备或计算机中来记录采样实例或回答医疗问题，其中处理器102可以存储所述信息并且根据测试方法的参数提供附加的分析。
再次参照图5，糖尿病患者可以开始收集生物标志数据的一个或多个数据采样集合530。每一个采样集合包括在一定收集时间段内记录的一个或多个采样实例。每一个采样实例包括一个或多个生物标志读数。对于所述采样集合的收集时间段可以被定义为一天内的多个采样实例、一周内的多个采样实例、连续几周内的多个采样实例或者一周内的连续几天的多个采样实例。所述生物标志可以与葡萄糖水平、甘油三酯、低密度脂类和高密度脂类有关。在一个示例性实施例中，所述生物标志读数是血糖读数，尤其是空腹血糖读数。除了生物标志读数之外，每一个采样实例还可以包括生物标志读数和与生物标志读数相关联的其他情境数据，其中所述情境数据是从包括以下各项的组当中选择的：收集时间、收集日期、吃完最近的餐食的时间、推荐的胰岛素剂量以及所述各项的组合。
在获得生物标志数据的采样集合之后，该数据被分析以便确定是存在任何不利事件或不利事件的风险。如果该数据指示不利事件535，则可以通知健康护理提供者，可以减少胰岛素剂量，或者这二者538，并且然后可以退出测试计划。还可以预期其他患者动作。如果不存在所记录的不利事件，则估计对于该数据的概率分布。在替换实施例中，当接收到指示不利事件的任何生物标志读数时还可以评定不利事件，不用只在采样集合的结束时。在该实施例中，当检测到不利事件时，可以立即通知健康护理提供者，不用只在整个采样集合被记录之后。
在如图5所示的一个实施例中，计算对于采样集合的平均值和标准偏差以便获得概率分布函数540；然而，可以使用其他方法（例如核密度估计器）来计算概率分布函数。要预期到该核密度估计器会考虑当前完成的采样集合、采样集合的一部分或者多个采样集合。通过除了考虑平均值之外还考虑标准偏差，概率分布可以至少部分考虑在胰岛素滴定期间生物标志数值的噪声特性。为了产生概率函数，创建数据的正态分布，如在图6的柱状图中以图形的方式描绘的那样。
通过计算对于在收集时段内的生物标志数据的采样集合的当前疗法平均值和标准偏差来将正态分布拟合到所述数据。以下面的等式来定义结果得到的对于正态分布的概率分布函数p（B）：
Figure 425167DEST_PATH_IMAGE001
，其中B是生物标志读数或采样实例，
Figure 342308DEST_PATH_IMAGE002
是通过等式
Figure 997411DEST_PATH_IMAGE003
定义的生物标志数据的采样集合的平均值，并且σ B 是通过等式
Figure 392620DEST_PATH_IMAGE004
定义的标准偏差。
还可以使用核密度估计器来计算生物标志的概率分布。这些估计器可以表示没有被正态分布的数据，诸如双模态分布，
Figure 206993DEST_PATH_IMAGE005
Figure 403356DEST_PATH_IMAGE006
。
再次参考图5，然后计算对于生物标志数据的采样集合的危险函数560。危险函数的概念基础在于与更大的患者风险相关联的惩罚数值（penalizaing value）。该危险函数对于指示并发症（例如高血糖症或低血糖症）的采样集合中的生物标志读数产生更高的危险数值，并且在目标生物标志水平产生在零或零附近的危险数值。
在一个实施例中，通过等式
Figure 670390DEST_PATH_IMAGE007
来定义危险函数H(B)，其中B是采样集合中的生物标志读数。这是在下面的论文中提出的函数：Kovatchev, B. P.; Cox, D. J.; Gonder-Frederick, L. A. & Clarke, W. Symmetrization of the blood glucose measurement scale and its applications. Diabetes Care, 1997, 20, 1655-1658。鉴于对于危险函数的等式和上面的概念基础，显而易见的是危险函数如图7中描绘的那样是不对称的。
在这里可以预期对于危险函数的其他函数。例如，可以通过等式
Figure 744656DEST_PATH_IMAGE008
来定义危险函数H(B)，其中B是采样集合中的生物标志读数，Hhypo(B) 是与低血糖事件相关联的危险数值，Hhyper(B)是与高血糖事件相关联的危险数值。在特定实施例中，Hhypo(B) 是 ，并且Hhyper(B) 是
Figure 406899DEST_PATH_IMAGE010
。这些是示例性危险函数，并且它们可以被调节以允许医师选择产生最小风险的生物标志读数的范围。这是通过调节患者的疗法以便获得该危险函数的最小值来完成的。
如在图8A-8D的示例性实施例中以图形的方式描绘的那样，可以从风险函数来获得580对于采样集合的风险数值570，所述风险函数是上述概率分布函数和危险函数的乘积。风险数值是风险函数的积分。如这里定义的那样，患者的风险是与生物标志读数相关联的危险以及该患者将具有该生物标志读数的概率的结合。
根据一个实施例，通过下面的等式来获得风险数值J：
Figure 538059DEST_PATH_IMAGE011
。参考图5的实施例，患者的胰岛素滴定的优化针对使风险数值J最小化。根据本发明，通过调节糖尿病患者的疗法来使风险数值最小化，其中从包括以下各项的组中选择用于使风险数值最小化的疗法：调节胰岛素剂量630，调节糖尿病患者的行为以便减少生物标志可变性，调节目标生物标志水平640，或者其组合。胰岛素剂量参数可以包括基础剂量参数、胰岛素对碳水化合物参数，胰岛素敏感性参数、餐食增加参数，餐食偏移参数，胰岛素活性参数以及其组合。尽管风险数值为零是最小化的目标，但是将该风险数值最小化为零可能对于所有糖尿病患者而言是不能够获得的，因此在一些实施例中如果该风险数值被最小化到接近于零的可容忍的范围内，则其可以被看作被优化。在一个实施例中，该可容忍的接近性可以由健康护理提供者来设置。
参考图5，如果风险数值被最小化到最优水平590，则用户可以退出测试方法600。如这里所定义的那样，当采样集合的平均值处于或者基本上靠近经过调节的目标生物标志水平或者在经过调节的生物标志目标范围内，并且当前的方差或噪声在被用于定义经过调节的目标生物标志水平或生物标志范围的方差的类似噪声范围内时，风险数值被看作是被最小化到最优风险水平。除了经由调节胰岛素剂量和/或目标生物标志水平来使风险最小化之外，本发明的优化方法还考虑其他患者因素（诸如健康、饮食和锻炼）以便使该风险数值最小化。如这里所使用的那样，“基本上靠近”指的是偏离目标水平小于目标数值的特定百分比（即10%）或者小于固定数值（即10mg/dl）的平均值。还如这里所使用的那样，“类似的噪声范围”指的是偏离被用于定义生物标志目标水平或生物标志目标数值范围的方差或噪声的方差或噪声，其通常不要求在胰岛素优化期间调节目标生物标志水平。此外，噪声范围可以被表征为“类似的噪声范围”，因为方差与最近计算的噪声类似或相同。例如，类似的噪声范围可以等于离所计算的先前噪声数量的百分比，例如小于10%的变化或者某一其他固定的变化数量。如果方差没有落在“类似的噪声范围”之内，则应该确定该方差是否落在可接受的噪声范围或水平之内以及在可接受的噪声范围或水平。此外如这里所使用的那样，“可接受的噪声范围”指的是离平均值的可容忍方差，在一个或多个实施例中其可以包括离平均值的多达根据平均值的大约20%的、或者多达根据平均值的大约10%的、多达根据平均值的大约5%的方差、或者离平均值的甚至更大方差或标准偏差。可接受的噪声范围和/或类似的噪声范围可以是从标准偏差估计的，或者它可以是由健康护理提供者设置的数值。如果糖尿病患者计算出落在类似的噪声范围之外但是落在可接受的噪声范围之内的方差，则应该调节目标生物标志水平。如果该方差落在可接受的噪声水平之外，则低血糖事件的风险增加，并且在一些实施例中，可以通知所提供的健康护理。
根据图10的疗法梯度实施例这可以被最好地看到。如图10所示，在点1001处示出对于当前采样集合的所计算的平均值1002和标准偏差1003。对于给定的方差水平的目标生物标志水平位于最小风险线1007上，并且对于由标准偏差1003定义的特定噪声的目标生物标志水平位于点1004处。对平均值的“基本上靠近”区域1005和“类似的噪声范围”1006区域包围目标1004。如果方差扩展超出类似的噪声范围，则应该计算新的目标。在获得生物标志数据的每个采样集合之后可以更新“类似的噪声范围”1006。在优化之后，当生物标志采样集合的方差1003和平均值1002被成功优化到“基本上靠近”区域1005内并且包围目标1004和方差1003的“类似的噪声范围”1006区域在“可接受的噪声”区域1009内时，获得全局最优风险区域1008。
如果风险数值没有在最优水平之内，则可以通过改变糖尿病患者的疗法来使该风险最小化。可以通过健康护理提供者或者通过系统自身（即电子设备，例如血糖仪或者纸质指示表格）来提供改变患者的疗法的指示。如果平均值没有基本上靠近目标生物标志水平或在生物标志数值范围之内，但是标准偏差在与目标类似的噪声范围之内，则必须调节胰岛素剂量水平以便实现目标生物标志水平630。如果平均值没有基本上靠近目标生物标志水平并且标准偏差也没有落在类似的噪声范围之内，则应该调节胰岛素剂量630并且可以调节生物标志目标水平（或者设置点）640。除了调节胰岛素剂量和生物标志目标水平之外，还预期到还可以使用生活风格改变（诸如锻炼和饮食）来使风险最小化。
在其中平均值显著偏离目标并且标准偏差明显处于类似的噪声范围之上的情况下，则健康护理提供者或者系统可以考虑调节胰岛素剂量或者生物标志目标水平或范围，如上所述。此外，采样集合数据还可以使得健康护理提供者考虑到疗法改变，这是通过添加饮食和锻炼等等或者通过变成不同的胰岛素疗法或不同的胰岛素递送工具（例如多次日常注射基础推注胰岛素或者胰岛素泵）来实现的。采样集合数据还可以帮助健康护理提供者识别糖尿病人的潜在生活改变。
风险数值最小化到最优水平还可以需要对于高血糖症或低血糖症的预定可接受风险水平。对于其中危险惩罚数值使得风险数值上升到非最优水平的情况，应该确定指示这种不利事件的一个或多个生物标志读数。在该点处，下一个优化步骤可以是退出测试方法并且通知健康护理提供者。可替换地，预期到下一步骤可以是调节胰岛素剂量、目标水平或者这二者以便尝试在生物标志数据的后续采样集合中消除不利事件的风险。
除了上文提供的风险最小化的量化数学说明之外，还有可能通过视觉说明（诸如图9所示的风险面）来说明风险最小化。当在由平均值和标准偏差定义的概率分布的范围上计算危险函数时，可以创建如图9所描绘的风险面。可以选择疗法以便使风险最小化，或者在风险面上执行梯度下降，如图10所示。如图9和图10所示，加上或者减去10mg/dl的范围被放置在最小值附近并且该范围定义对于滴定的目标标准。用于设置目标范围的其他方法包括使用最优BG的±10%，或者作为最小风险数值的特定容限内的范围。实际上，来自患者的空腹BG测量结果（生物标志读数）将被用来确定患者在风险面上的当前位置。随着患者的疗法的继续，可以随着时间绘制患者在风险面上的位置的发展，以便跟踪患者依从和改进。这将提供用于迅速评定患者的进展的简单视觉方法。
如上述，还可以通过绘制如图10所示的梯度方向来观看风险面。一般来说，滴定会影响生物标志读数（平均血糖），因此在梯度垂直的区域中，最佳疗法将是进一步调节胰岛素剂量。当生物标志读数被优化时，梯度点朝向减少生物标志读数的可变性，因此然后医师可以改变疗法策略。患者可以被连续地评定，以便确定他在风险面上的位置，并且然后确定最佳疗法或建议以便将风险朝向更优化的位置最小化。该相同的优化规程之后可以是其它疗法调节，另外还有将梯度下降方向与疗法调节的效果相匹配。
除了确定对目标或胰岛素剂量的调节是必须的之外，还必须的是确定特定疗法、例程或者方案以便使风险最小化到最优水平。可以根据胰岛素调节方案来调节胰岛素剂量。如本文所使用的那样，“胰岛素调节方案”指的是实现目标胰岛素水平所需的胰岛素剂量调节的数目和每个经过调节的胰岛素剂量的数量，其中目标胰岛素水平是实现目标生物标志水平所需的数量。预期调节胰岛素剂量的多个适当的方案。
根据本发明的胰岛素调节方案，应该首先计算实现目标生物标志水平的最大胰岛素剂量。实现期望的目标生物标志水平Dtarget的最大胰岛素剂量是通过等式
Figure 275071DEST_PATH_IMAGE012
来计算的，其中m是基于从第一剂量Dk-1 到后续的第二剂量Dk 的调节的生物标志读数Bk-1 的第一平均值到后续的生物标志读数Bk 的第二平均值的变化率，其由等式
Figure 673822DEST_PATH_IMAGE013
来定义，其中Btarget 是目标生物标志水平，并且下标k指的是第k个连续的采样集合。就计算来说，实现所期望的目标生物标志水平Dtarget的最大胰岛素剂量不能超过由健康护理提供者设置的最大胰岛素剂量。而且，所计算的实现目标生物标志水平Dtarget的最大剂量可以由健康护理提供者相比于所计算的对于前一采样集合的Dtarget来评估。
接下来，胰岛素调节方案的激进度（aggressiveness）必须被确定。如这里所定义的那样，激进的胰岛素调节方案意味着在第一调节中胰岛素剂量将被调节到最大胰岛素剂量。另外，胰岛素调节方案的其他实施例可以利用更逐步的调节方法，其中在至少两个剂量调节中递增地将胰岛素剂量调节到最大水平。在胰岛素调节方案的调节之后经过调节的胰岛素剂量Dk+1 可以由等式
Figure 103667DEST_PATH_IMAGE014
来定义，其中λ 是方案调谐参数，其的范围是从0到1并且对应于胰岛素调节方案的激进度。对于激进的胰岛素调节方案，λ 的数值将等于1，以使得经过调节的胰岛素剂量Dk+1 可与最大胰岛素剂量相同。对于较不激进的胰岛素调节方案，λ 的数值将是0.5或更小，或者大约0.2到大约0.3,，以使得在最少两个胰岛素调节内将逐步发生剂量调节。
除了胰岛素调节方案之外，还可以使用生物标志调节方案来调节目标生物标志水平。该目标生物标志水平可以被设置成与对于给定噪声水平的最小风险相关联的生物标志水平。在一个实施例中，当噪声水平为高时，增加目标平均葡萄糖水平以便使低血糖的风险最小化。
图11A和图11B（它们是本发明的风险最小化的图形模拟）包括100mg/dl的初始生物标志目标水平（空腹血糖），和持续服用第一个七天的10个单位的初始剂量的胰岛素（来得时（Lantus）®）。在测试的第一个七天期间，平均值（以点线示出）明显高于目标，并且存在离平均值的明显方差。因此，目标提高（见图11B中示出的设置点）并且胰岛素剂量被提高到15个单位。从第8天到第14天，胰岛素剂量被保持在15个单位；然而，平均血糖仍在设置点之上并且方差仍为高，但是它稍微降低了。因此，设置点被降低以便减小平均生物标志，并且胰岛素剂量总地增加到25个单位。该调节组合（针对该情形的剩余部分其都保持）产生基本上靠近该目标的平均值和在类似的噪声范围内的方差。
参考图12A和12B的图形情形，其中使用三种不同的调节方案（稳定疗法（λ ＝0.25）、中等（λ ＝0.50）、以及激进疗法（λ ＝1））针对10个不同患者研究在100天内对于各个对象的低血糖事件，使用固定目标设置点（图12A）或者个性化目标设置点（图12B）示出更逐步的胰岛素调节方案比激进的胰岛素调节方案具有更小的不利事件风险。因此，更逐步的胰岛素调节方案可以使糖尿病患者的低血糖事件最小化。此外如在该情形中示出的那样，发现当使用与固定生物标志目标设置点相比可调节的个性化目标时，低血糖事件的风险被明显最小化，甚至在优化的更激进水平。
已经详细地并且参考其具体实施例描述了本发明，将会认识到在不偏离在所附权利要求中定义的本发明的范围的情况下修改和变形是可能的。更具体地，尽管在本文中将本发明的一些方面标识为优选的或特别有利的，但是应预期到本发明不必限于本发明的这些优选的方面。
在相关的部分中通过参考将所有引用的文档结合到这里；任何文档的引用不应被解释为承认它们是关于本发明来说的现有技术。就在该书写的文档中的术语的任何意义或定义会与通过参考结合的文档中的术语的任何意义或定义相冲突来说，在该书写的文档中被指定给它们的意义或定义应该起决定性作用。
尽管已经图示和描述了本发明的特定实施例，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种其他变化和修改。因此，意图在所附的权利要求中覆盖处于本发明的范围内的所有这样的变化和修改。

Claims (48)

1.一种被配置成通过测试计划来指导糖尿病患者的系统，包括：
耦合到存储器的处理器，其中所述存储器包括收集规程；以及
具有指令的软件，当所述指令被所述处理器执行时使得所述处理器：
经由用户接口指示所述糖尿病患者根据所述收集规程来收集生物标志数据的一个或多个采样集合，其中每个采样集合包括在收集时段内记录在所述存储器中的一个或多个采样实例，并且每个采样实例包括一个或多个生物标志读数；以及
通过所述处理器或者其他处理器来针对生物标志数据的采样集合计算概率分布函数、危险函数、风险函数以及风险数值，其中，
计算近似于所述生物标志数据的概率分布的概率分布函数，
危险函数是一种针对所述采样集合中的指示较高并发症风险的生物标志读数产生较高危险数值的函数，
风险函数是概率分布函数和危险函数的乘积，以及
通过风险函数的积分来计算风险数值；
指示所述糖尿病患者通过调节患者的疗法来使风险数值最小化，或者如果对于至少一个采样集合的风险数值被最小化到最优风险水平则退出该测试方法。
2.权利要求1的系统，其中用于使所述风险数值最小化的糖尿病患者的疗法是从包括以下各项的组中选择的：调节胰岛素剂量、调节糖尿病患者行为以便降低生物标志可变性、调节目标生物标志水平或者其组合。
3.权利要求1的系统，其中，对于将所述风险数值最小化到最优水平，不存在指示高血糖或低血糖事件的危险数值。
4.权利要求1的系统，其中所述收集设备是连续葡萄糖监测仪，用于获得作为生物标志数据提供给所述处理器的时间分辨的葡萄糖信息。
5.权利要求1的系统，还包括疗法设备，其被配置成使糖尿病患者服用胰岛素。
6.权利要求1的系统，其中所述疗法设备是胰岛素笔。
7.权利要求1的设备，还包括手术刀，其操作用来刺破所述糖尿病患者的皮肤以便获得血糖生物标志。
8.权利要求1的设备，还包括被配置成测量一个或多个所选生物标志的仪表。
9.一种用于通过针对优化胰岛素的服用剂量的测试计划来指导糖尿病患者的方法，该方法利用数据处理系统并且包括：
经由用户接口单元来指示糖尿病患者收集生物标志数据的一个或多个采样集合，其中每个采样集合包括在收集时段内记录在存储器中的一个或多个采样实例，每个采样实例包括一个或多个生物标志读数；
通过所述处理器来针对生物标志数据的采样集合计算概率分布函数、危险函数、风险函数以及风险数值，其中，
计算近似于所述生物标志数据的概率分布的概率分布函数，
危险函数是一种针对所述采样集合中的指示较高并发症风险的生物标志读数产生较高危险数值的函数，
风险函数是概率分布函数和危险函数的乘积，以及
通过风险函数的积分来计算风险数值；
经由所述用户接口或另一用户接口指示所述患者通过调节患者的疗法来使所述风险数值最小化，或者如果对于至少一个采样集合的风险数值被最小化到最优风险水平则退出该测试方法。
10.权利要求9的方法，其中用于使所述风险数值最小化的糖尿病患者的疗法是从包括以下各项的组中选择的：调节胰岛素剂量、调节糖尿病患者行为以便降低生物标志可变性、调节目标生物标志水平或者其组合。
11.权利要求9的方法，其中，对于将所述风险数值最小化到最优水平，不存在指示高血糖或低血糖事件的危险数值。
12.权利要求9的方法，其中还包括确定对于所述糖尿病患者开始所述测试计划的进入标准是否已经被满足。
13.一种优化用于糖尿病患者的疗法的测试方法，包括：
收集生物标志数据的至少一个采样集合，其中每个采样集合包括在收集时段内记录的一个或多个采样实例并且每个采样实例包括一个或多个生物标志读数；
针对生物标志数据的采样集合计算概率分布函数、危险函数、风险函数以及风险数值，其中，
计算近似于所述生物标志数据的概率分布的概率分布函数，
危险函数是一种针对所述采样集合中的指示较高并发症风险的生物标志读数产生较高危险数值的函数，
风险函数是概率分布函数和危险函数的乘积，以及
通过风险函数的积分来计算风险数值；
通过调节所述糖尿病患者的疗法来使所述风险数值最小化；以及
当对于至少一个采样集合的风险数值被最小化到最优风险水平时退出该测试方法。
14.权利要求13的测试方法，其中用于使所述风险数值最小化的糖尿病患者的疗法是从包括以下各项的组中选择的：调节胰岛素剂量参数、调节糖尿病患者行为以便降低生物标志可变性、调节目标生物标志水平或者其组合。
15.权利要求14的测试方法，其中所述胰岛素剂量参数是从包括以下各项的组中选择的：基础剂量参数、胰岛素对碳水化合物参数，胰岛素敏感性参数、餐食增加参数，餐食偏移参数，胰岛素活性参数以及其组合。
16.权利要求14的测试方法，其中当所述平均值处于或者基本上靠近所述目标生物标志水平或范围，或者经过调节的目标生物标志水平，并且所述采样集合的标准偏差落在前一采样集合的类似噪声范围之内时，风险水平被最小化到最优水平。
17.权利要求13的测试方法，其中所述最优风险水平可以由医师来设置。
18.权利要求13的测试方法，其中所述概率分布函数是根据所述采样集合的平均值和标准偏差来计算的。
19.权利要求13的测试方法，其中所述概率分布函数是使用核密度估计器来计算的。
20.权利要求13的测试方法，其中所述危险函数是一种针对所述采样集合中的指示高血糖症或低血糖症的生物标志读数产生较高危险数值并且在目标生物标志水平或目标生物标志范围之内产生在零或零附近的危险数值的函数。
21.权利要求13的测试方法，其中，对于将所述风险数值最小化到最优水平，不存在指示高血糖或低血糖事件的危险数值。
22.权利要求13的测试方法，其中所述采样集合的收集时段被定义为：一天内的多个采样实例，一周内的多个采样实例，连续几周内的多个采样实例，或者一周内的连续几天上的多个采样实例。
23.权利要求13的测试方法，其中每个采样实例包括生物标志读数和与所述生物标志读数相关联的其他情境数据，其中所述情境数据是从包括以下各项的组中选择的：收集时间、收集日期、吃完最近的餐食的时间、压力、锻炼、能量水平、包括胰岛素的药物的时间和剂量、推荐的胰岛素数量以及其组合。
24.权利要求14的测试方法，其中所述胰岛素剂量在所述收集时段期间是可变的。
25.权利要求14的测试方法，其中所述胰岛素剂量在所述收集时段期间处于恒定的水平。
26.权利要求13的测试方法，其中所述生物标志读数是空腹血糖读数。
27.权利要求13的测试方法，其中所述生物标志读数包括关于从葡萄糖、甘油三酯、低密度脂类以及高密度脂类中选择的生物标志类型的信息。
28.权利要求13的测试方法，其中所述胰岛素是基础胰岛素。
29.权利要求14的测试方法，还包括根据胰岛素调节方案来调节所述胰岛素剂量，这是通过将当前完成的采样集合的平均值与所述目标生物标志水平进行比较来确定的，所述胰岛素调节方案被定义为达到目标胰岛素水平所需的胰岛素剂量调节的次数以及每个经过调节的胰岛素剂量的数量，其中所述目标胰岛素水平是达到所述目标生物标志水平所需的数量。
30.权利要求17的测试方法，其中通过计算达到所述目标生物标志水平Dtarget必需的胰岛素剂量来确定所述胰岛素调节方案，通过等式
Figure 76794DEST_PATH_IMAGE001
来计算Dtarget，其中，
m是通过等式
Figure 993934DEST_PATH_IMAGE002
定义的基于从第一剂量Dk-1 到后续的第二剂量Dk 的胰岛素的调节的从第一生物标志读数Bk-1 到后续的第二生物标志读数Bk 的变化率；以及
Btarget 是目标生物标志水平。
31.权利要求30的测试方法，其中通过等式
Figure 773671DEST_PATH_IMAGE003
来计算在所述胰岛素调节方案的调节之后经过调节的胰岛素剂量Dk+1 ，其中λ 是方案调谐参数，其的范围是从0到1并且对应于胰岛素调节方案的激进度。
32.权利要求31的测试方法，其中激进的胰岛素调节方案在第一调节中将胰岛素剂量调节到最大水平，并且包括数值为1的λ。
33.权利要求31的测试方法，其中较不激进的胰岛素调节方案在至少两次剂量调节中将胰岛素剂量递增地调节到最大水平，并且包括数值为0.5或更小的λ。
34.权利要求30的测试方法，其中所述经过调节的胰岛素剂量不能超过由健康护理提供者设置的最大胰岛素剂量。
35.权利要求30的测试方法，其中由健康护理提供者相比于对于前一采样集合计算的Dtarget来估计实现对于该采样集合的目标生物标志水平Dtarget所计算的胰岛素剂量。
36.权利要求27的测试方法，其中针对由健康护理提供者设置的最大胰岛素剂量来估计实现目标生物标志水平Dtarget所计算的最大剂量。
37.权利要求14的测试方法，其中根据生物标志目标调节方案来调节所述目标生物标志水平，所述生物标志目标调节方案被定义为目标生物标志水平到使对于当前噪声数量的风险最小化的水平的调节或一系列调节。
38.权利要求16的测试方法，其中所述类似的噪声范围离所计算的前一噪声数量小于10％的变化。
39.权利要求13的测试方法，其中通过等式来定义危险函数H(B)，其中B是采样集合中的生物标志读数。
40.权利要求13的测试方法，其中通过等式来定义危险函数H(B)，其中B是采样集合中的生物标志读数，Hhypo(B) 是与低血糖事件相关联的危险函数，Hhyper(B)是与高血糖事件相关联的危险函数。
41.权利要求39的测试方法，其中，Hhypo(B) 是
Figure 556448DEST_PATH_IMAGE006
，并且Hhyper(B) 是。
42.权利要求13的测试方法，其中所述危险函数是将生物标志读数与对应的危险数值相关联的索引。
43.权利要求13的测试方法，还包括当所述风险水平不处于最优水平时收集所述生物标志数据的一个或多个附加采样集合。
44.权利要求13的测试方法，其中通过下面的等式来获得风险数值J：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
。
45.权利要求13的测试方法，还包括在所述风险被最小化到最优水平之后进行新的测试计划。
46.权利要求13的测试方法，还包括在进行测试计划之前满足进入标准。
47.权利要求13的测试方法，还包括在整个收集时段满足遵守标准。
48.权利要求47的测试方法，其中所述遵守标准要求在收集生物标志数据的采样集合之前的空腹时段。
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