CN102630170B - 用于对药物洗脱医疗装置进行加载的设备和方法 - Google Patents

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Abstract

披露用于将治疗物质或药物加载到中空线材的内腔空间内的方法和设备，该中空线材沿其长度具有多个侧部开口，形成带有多个侧部药物输送开口的药物洗脱中空支架。将药物加载到中空支架的内腔空间内包括药物填充步骤，其中药物与溶剂或分散介质混合。在逆向填充处理和/或正向填充处理中，内腔空间可填充药物溶液或悬浮液。在药物填充步骤之后，执行溶剂或分散介质析出步骤，以从内腔空间内析出溶剂或分散介质，使得仅仅药物保留在中空支架内。可对于中空支架的外表面执行支架清洁步骤。

Description

用于对药物洗脱医疗装置进行加载的设备和方法
相关申请的交叉引用
本申请根据35USC§119(e)要求2009年9月20日提交的美国临时申请第61/244,050号的权益，其全部内容以参见的方式纳入本文。
技术领域
本发明涉及释放治疗物质的管状可植入医疗装置和使该医疗装置填充治疗物质的设备和方法。
背景技术
药物洗脱可植入医疗装置已变得日益普及，这是由于它们能够执行其主要功能（例如结构支承）以及能够对它们所植入的区域进行医学处理。例如，药物洗脱支架已用于防止冠状动脉中发生再狭窄。药物洗脱支架可分配诸如阻碍单核细胞侵入/活化的抗发炎化合物之类的治疗剂，由此防止分泌会触发VSMC增生和迁移的生长因子。其它潜在的抗再狭窄化合物包括例如用于化疗的抗生剂，该抗生剂包括西罗莫司和紫杉醇。还建议将诸如抗血栓剂、抗氧化剂、抗血小板聚集剂以及细胞抑制剂之类的其它种类药物来用于抗再狭窄。
药物洗脱医疗装置可涂有聚合材料，该聚合材料还浸渍有药物或药物的组合。一旦将医疗装置植入到目标位置处，则从用于处理局部组织的聚合物中释放药物。对于生物稳定聚合物来说，药物由通过聚合物层的扩散过程所释放，和/或对于可生物降解的聚合物来说，药物在聚合材料降解时释放。
通常根据聚合材料的特性对来自浸渍有药物的聚合材料的药物洗脱率进行控制。然而，在洗脱过程结束时，剩余的聚合材料在一些情形中对于脉管具有副作用，可能会致使形成小但危险的凝血块。此外，在输送过程中，医疗装置的露出表面上浸渍有药物的聚合物涂层会剥落或以其它方式受损，由此阻碍药物到达目标位点。更甚者，在待输送的药物的量值方面，浸渍有药物的聚合物涂层受到该聚合物涂层可承载药物的数量和医疗装置尺寸的限制。还会难于对使用聚合物涂层的洗脱率进行控制。
因此，需要如下一种药物洗脱医疗装置：该医疗装置允许由该医疗装置所输送的药物的量值增大，允许改进对于药物洗脱率的控制，并且允许改进形成此种医疗装置的方法。在2009年7月9日提交的共同待查美国申请12/500,359、在2009年9月20日提交的美国临时申请61/244,049以及共同待查的美国申请12/884343（案卷号P38190）披露了用于形成带有中空支撑件的药物洗脱支架的方法，且这些申请的全部内容都以参见的方式纳入本文。在诸如冠状支架之类的一些应用场合中，中空支撑件内腔待填充药物或治疗物质的直径相当小、例如大约是0.039毫米（0.0015英寸），这会使填充内腔变得较为困难。于是，需要用于将药物加载到支架的中空支撑件的内腔内的设备和方法。
发明内容
本发明的实施例涉及用于将治疗物质或药物加载到中空线材的内腔空间内的方法和设备，该中空线材沿其长度具有多个侧部开口，形成带有多个侧部药物输送开口的药物洗脱中空支架。将药物加载到中空支架的内腔空间内包括药物填充步骤，其中药物与溶剂或分散介质混合，以流到中空线材的内腔空间内。内腔空间可在逆向填充处理中通过中空支架的药物输送开口来填充药物溶液或悬浮液和/或在正向填充处理中通过中空支架的敞开端部来填充药物溶液或悬浮液。在内腔空间填充药物溶液或悬浮液之后，执行溶剂或分散介质析出步骤来从内腔空间内析出溶剂或分散介质，使得主要仅仅是药物或药物加上一种或多种赋形剂保留在中空支架内。可对于中空支架的外表面执行支架清洁步骤。
附图说明
在本发明结合附图的以下详细描述中，本发明实施例的前述和其它特征以及优点将变得显而易见。包含在本文中并形成说明书一部分的附图还用于解释本发明的原理，并使本利用技术人员能利用本发明。附图并未按比例绘制。
图1是根据本发明的一个实施例由中空线材形成药物洗脱支架的侧视图。
图2是沿图1中剖线2-2所剖取的剖视图。
图3是图1所示中空线材端部处沿剖线3-3剖取的剖视图。
图4示出中空药物洗脱支架的洗脱率的图表。
图5是用于将药物或治疗物质加载到图1所示支架的中空线材中的处理的三个主要步骤的流程图。
图5A是图5所示药物填充步骤的更详细流程图。
图5B是图5所示溶剂析出步骤的更详细流程图。
图5C是图5所示支架清洁步骤的更详细流程图。
图6是示出药物加载粘度效果的图表。
图7A示出已匀化至纳米尺寸药物颗粒的基于己烷的分散剂，而图7B示出并未匀化的基于己烷的分散剂系统。
图8和9是使用高压气体来正向填充药物洗脱支架的设备的示意图。
图10和11是使用盘转动来正向填充药物洗脱支架的设备的示意图。
图12和13是使用高G离心力来正向填充多个平直中空线材的设备的示意图。
图14是使用高G离心力来正向填充药物洗脱支架的设备的示意图。
图15是使用超临界CO2以在药物洗脱支架内沉淀出药物而正向填充药物洗脱支架的设备的示意图。
图16是使用注射器来正向填充药物洗脱支架的设备的示意图。
图17是使用振动来正向填充药物洗脱支架的设备的示意图。
图18是具有生物可降解衬里以助于正向填充支架的药物洗脱支架的剖视图。
图19和20是用于形成图18所示生物可降解衬里的方法的示意图。
图21是具有生物可降解插塞以助于正向填充支架的药物洗脱支架的剖视图。
图22是使用真空泵来逆向填充药物洗脱支架的设备的示意图。
图23和23A是使用真空泵和压力差来逆向或正向填充药物洗脱支架的设备的示意图。
图24是使用振动来逆向填充药物洗脱支架的设备的示意图。
图25是用于在药物洗脱支架的中空线材内沉淀出药物的方法的流程图，其中该方法使用共沸混合物的形成来实现。
图26、27和28是示出图25所示方法的剖视图，以示出共沸混合物在药物洗脱支架的中空线材内的形成。
图29是从药物洗脱支架中析出溶剂的方法的流程图，其中该方法使用静态超临界CO2析出。
图30是从药物洗脱支架中析出溶剂的方法的流程图，其中该方法使用动态超临界CO2析出。
图31是经由克利欧伐克（cryovac）升华从药物洗脱支架中析出溶剂的设备的示意图。
图32是从药物洗脱支架中析出溶剂的方法的流程图，其中该方法使用图31所示的克利欧伐克升华设备。
图33和34是经由组织刷来清洁支架外表面的视图。
图35、36和37是示出用于药物填充、溶剂析出以及支架清洁的本文所述方法的各种组合的流程图。
图38和39是药物洗脱支架的一部分的平面图，示出用于消除支架自由端部的本发明一实施例。
图40是药物洗脱支架的一部分的平面图，示出用于消除支架自由端部的本发明另一实施例。
图41是药物洗脱支架的一部分的平面图，示出用于消除支架自由端部的本发明另一实施例。
图42是药物洗脱支架的一部分的侧视图，示出用以密封内腔端部的帽盖。
图43和44分别是药物洗脱支架的一部分的立体图和侧剖视图，示出用以密封内腔端部的插塞。
图45是药物洗脱支架的一部分的侧剖视图，示出用以密封内腔端部的激光切割器。
图46-50示出根据本发明另一实施例用于密封线材的敞开端部的方法的各个步骤。
图51和52分别是药物洗脱支架的一部分的立体图和侧剖视图，示出用以密封内腔端部的冷套筒。
具体实施方式
现在参见附图来对本发明的特定实施例进行描述，其中类似的附图标记指代相同或功能类似的元件。在以下描述中，术语“远端”和“近端”用于考虑相对于治疗医师的位置或方向。“远端”或“远侧”是医师远侧的位置或者沿着远离医师的方向。“近端”或“近侧”是医师附近的位置或者沿着朝向医师的方向。
下面的详细描述在本质上仅仅是示例性的，并且不意欲限制本发明或本发明的应用或用途。本文所描述的药物洗脱支架可用于对诸如冠状动脉、颈动脉以及肾动脉之类的血管或者视为有用的任何其它血管通道进行治疗。更具体地说，通过本文所描述的方法而加载有药物洗脱支架适合于部署在患者内的各个治疗位点，并且包括脉管支架（例如，诸如大脑支架之类的冠状脉管支架以及末梢脉管支架）、泌尿支架（例如，尿道支架和输尿管支架）、输胆汁支架、气管支架、肠胃支架以及食道支架。此外，并不意图受限于在上述技术领域、背景、发明内容或下文详细描述中所具有的任何表述出的或隐含的理论。
中空线材药物洗脱支架
图1-3中示出根据本发明实施例的加载有药物的支架100的一实施例。具体地说，支架100由中空线材102形成，且在下文可称作中空支架或中空芯部支架。中空线材102限定内腔或内腔空间103，该内腔或内腔空间可在中空线材成形为所希望的支架型式之前或之后形成。换言之，如本文所使用的，“由中空线形成的支架”包括平直中空线材、实心线材或由任何合适制造方法构成的支架，该平行中空线材成形为所希望的支架型式，实心线材具有芯部，且该芯部在实心芯层成形为所希望的支架型式之后至少部分地移除，以通过其中具有不连续的内腔或内腔空间，而由任何合适方法构成的支架产生形成为所希望支架型式的管状部件，且该管状部件具有连续地或不连续地通过其中的内腔或内腔空间。如图1所示，中空线材102形成为一系列大体正弦波，这些正弦波包括大体平直部段106，这些平直部段由弯曲部段或冠顶108连结以形成大体管状支架100，且该大体管状支架100限定通过其中的中心血流通道或内腔。如图1所示，纵向相邻的正弦波的选定冠顶108可例如由焊接部110所连结。将药物加载在根据本发明各实施例的中空支架内的方法并不局限于具有图1所示型式的中空支架。形成为任何型式的中空支架适合于用作可由本文所述方法加载药物的支架。例如，且不作限制，成形为如下型式的中空支架可由本文所述的方法加载药物：这些型式在授予Gianturco的美国专利4,800,082、授予Wiktor的美国专利号4,886,062、授予Wiktor的美国专利号5,133,732、授予Wiktor的美国专利号5,782,903、授予Boyle的美国专利号6,136,023以及授予Pinchuk的美国专利号5,019,090中进行披露，且每个专利的全部内容以参见的方式纳入本文。
如图2所示，支架100的中空线材102允许将治疗物质或药物112沉积在中空线材102的内腔或内腔空间103内。内腔103可从中空线材102的第一端114连续地延伸至第二端114’，或者可断续地延伸，从而仅仅位于平直部段106内而不位于冠顶108内，或者可断续地延伸，从而位于平直部段106和冠顶108的一部分内。虽然中空线材102示作大体具有圆形横截面，但中空线材102可以具有大体椭圆形或矩形横截面。中空线材102可具有在0.0102毫米至0.127毫米（0.0004英寸至0.005英寸）范围内的壁厚WT，且内直径或内腔直径ID在从0.0127毫米至0.508毫米（0.0005至0.02英寸）的范围内。形成支架100的中空线材102可由金属材料制成，该金属材料用以为壁厚提供人工径向支承，且包括但不局限于不锈钢、镍-钛（镍钛合金）、诸如MP35N之类的镍钴合金、钴-铬、钽、钛、铂、金、银、钯、铱等等。或者，中空线材102可由海波管制成，且海波管在本领域已知的是一种通常用于制造皮下注射针且直径非常小的中空金属管。或者，中空线材102可由诸如聚合材料之类的非金属材料形成。聚合物材料可以是可生物降解的或者可生物再吸收的，使得支架100在用于使内腔恢复开放和/或提供药物输送之后吸收在身体内。
中空线材102还包括药物输送侧部开口或端口104，这些侧部开口或端口104沿其长度散布，以允许治疗物质或药物112从内腔103释放。侧部开口104可仅仅设置在支架100的大体直线部段106上、仅仅设置在支架100的冠顶108上或者既设置在大体直线部段106又设置在冠顶108上。侧部开口104可根据需要来设计尺寸和形状，以对来自中空支架100的药物112的洗脱率进行控制。更具体地说，侧部开口104可以是槽或可以是孔，具有任何合适的横截面，包括但不局限于圆形、椭圆形、矩形或任何多边形横截面。较大尺寸的侧部开口104通常允许较快的洗脱率，而较小尺寸的侧部开口104通常提供较慢的洗脱率。此外，侧部开口104的尺寸和/或数量可沿中空支架100而改变，以使在中空支架100的不同部分处从支架100洗脱的药物112的数量和/或速率改变。例如，且不作限制，侧部开口104在宽度或直径上可以是5-30μm。侧部开口104可如图2所示仅仅设置在中空支架100的面向外或外腔表面116上、仅仅设置在中空支架100的面向内或内腔表面118上、两个表面上或者可沿着线材102的周长设置在任何位置处。
在本发明的各个实施例中，较宽范围的治疗剂可用作容纳在中空线材102的内腔103中的可洗脱治疗物质或药物112，且有效药用量易于由本领域普通技术人员所确定，并且最终例如取决于治疗条件、治疗剂本身的性质、剂型引入的组织等等。此外，应由本领域普通技术人员理解的是，一种或多种治疗物质或药物可加载到中空线材102中。输送至狭窄病变区域的药物112可具有溶解形成狭窄的斑块材料的类型，或者可以是抗血小板药物、抗血栓药物或者抗增殖药物。这些药物可例如包括TPA、肝素、尿激酶或西罗莫司。当然，支架100可用于将任何合适的药物输送至人体血管的壁和内部，且这些药物包括以下药物的一种或多种：抗血栓形成剂、抗生剂、消炎剂、抗迁移剂、影响细胞外基质产生和机化的剂、抗肿瘤剂、抗有丝分裂剂、麻醉剂、抗凝结剂、脉管细胞生长促进剂、脉管细胞生长抑制剂、降胆固醇剂、血管舒张剂、干涉内生血管活性机构的剂。
根据本发明的实施例，中空支架100在植入人体之前加载或填充治疗物质或药物112。如沿图1中剖线3-3所剖取的图3所示剖视图中示出，线材102的敞开端部114、114’可在药物加载到流体通道103内之前或之后关闭或密封，并且在本文进行更详细地描述。一旦在所希望的位置处定位在人体内部，中空支架100展开，用以永久地或临时地植入人体内腔，从而治疗物质112可经由侧部开口104从内腔103流出。
图4示出药物洗脱中空支架的洗脱率的图表。该图表示出治疗物质随着时间变化的洗脱百分比。标为1和2的线代表产生所希望的临床功效数据的商业上可得到的药物洗脱支架，且治疗物质设置在支架表面上的聚合物中。变为3、4、5和6的线是使用支架表面上不具有聚合物的中空支架的测试结果，且内腔根据本文所描述的方法填充治疗物质。具体地说，使用共沸混合物填充处理来对用于标有3、4、5和6的中空支架的内腔进行填充，接下来通过真空干燥来进行溶剂析出，并经由组织刷来进行支架清洗，这在本文会进行更详细地描述。标为3和4的线是使用在每个支撑件上具有一个6μm孔的中空支架的测试结果，而标为5和6的线是使用在每个支撑件上具有三个10μm孔的中空支架的测试结果。具体地说，在由线3和5所标记的测试结果中使用的中空支架填充西罗莫司和四氢呋喃的溶液，接下来添加己烷以使西罗莫司沉淀，然后从中空支架内腔和经清洗支架的外部析出溶剂。在由线4和6所标记的测试结果中使用的中空支架填充西罗莫司、四氢呋喃以及赋形剂的溶液，接下来添加己烷以使西罗莫司沉淀，然后从中空支架内腔和经清洗支架的外部析出溶剂和非溶剂。洗脱率的图表示出，受控释放可经由填充治疗物质的中空支架以及填充治疗物质加上赋形剂的中空支架来实现，并且经填充的中空支架可实现与治疗物质设置在支架表面上的聚合物中的药物洗脱支架类似的洗脱曲线。实现与聚合物涂覆有药物的支架类似的洗脱曲线的经填充中空支架预期具有类似的临床功效，且同时在不具有聚合物涂层的情形下更安全。此外，洗脱率图表示出，可从填充治疗物质的中空支架或者填充治疗物质加上赋形剂的中空支架中实现各种洗脱曲线。
支架填充处理的概述
在图5中示出将药物加载到根据本发明各实施例的中空支架100的内腔103内的一般方法，以包括如下步骤：药物填充520、溶剂析出538以及支架清洁546。更具体地说，在药物填充步骤520中，治疗物质112大体与溶剂或分散介质/分散剂混合，以加载到中空线材102的内腔103中。此外，治疗物质112可除了溶剂或分散介质/分散剂以外与有助于洗脱的赋形剂混合，以加载到中空线材102的内腔103中。下文中，术语“药物成分”可用于大体指代治疗物质、溶剂或分散介质以及添加于其的任何赋形剂/添加剂/改性剂。在中空支架100的内腔103填充药物成分之后，执行溶剂/分散介质析出步骤538，以将溶剂或分散介质从内腔空间内析出，从而主要是仅仅治疗物质112或治疗剂112和一种或多种保留在中空支架100内的赋形剂会被洗脱到人体中。最后，对于中空支架100执行支架清洗步骤546，从而除了存在侧部开口104的地方以外，中空支架100的外表面会基本上不具有治疗剂112。基于根据本文所使用的设备和方法，可在中空线材102成形为支架100之前或之后，在中空线材102上执行药物填充、溶剂/分散介质析出和/或支架清洗步骤。例如，下文描述的其中一些处理需要平直的中空线材102，以将治疗物质加载在内腔空间内，然而下文描述的其它处理可用于在线材成形为所希望的正弦、螺旋或其它支架构造之后对中空线材102进行填充。
药物填充步骤
图5A示出药物填充步骤520的更详细流程图。更具体地说，根据本发明的实施例，药物成分可经由正向填充方法522或逆向填充方法536来加载到中空线材102中。正向填充方法包括通过中空线材102的一个或两个敞开端部114、114’来对中空线材进行填充，同时药物输送开口104通常以一些方式堵住或塞住，以防止通过其中的泄漏。逆向填充方法包括通过多个侧部开口104对中空线材102进行填充。在一些逆向填充方法中，除了通过侧部开口104以外，还经由中空线材102的一个或两个敞开端部114、114’对该中空线材进行填充。因此，逆向填充方法将药物输送端口104用作进入点，以对中空支架100的内腔空间进行填充。通过使用沿中空线材102的长度隔开的多个进入点，药物成分可更均匀地引入内腔103，使得内腔103的整个长度可填充药物成分。此外，如果在逆向填充处理过程中，内腔103或侧部开口104发生局部堵塞，并不会严重地影响对内腔103剩余部分的填充，这是由于对内腔空间的填充并不取决于端对端填充，使得填充可经由剩余的侧部开口104持续。
如上所述，在一些支架构造中，内腔103沿着中空线材102的长度是不连续的。例如，如在共同待查美国专利申请号__（案卷号No.P38190）中所进行的描述，中空线材102的芯部留在中空支架100的冠顶内，以致使中空支架100的辐射不透程度更强，且该申请事先以参见的方式纳入本文。由于内腔的不连续性质，因而以正向填充方式通过中空线材102的内腔103而从一个和/或另一个敞开端部114、114’来填充药物成分变得不可能。因此，对于由具有不连续内腔的中空线材所形成的支架来说，以逆向填充方式进行填充是尤其有利的，这是由于药物成分通过药物输送侧部开口或端口104同时对单独的内腔进行侧向地填充。
如图5A所示，不考虑使用正向填充方法522还是逆向填充方法536，治疗物质112在加载到中空线材102之前、与溶剂或溶剂混合物混合成溶液524，或者与分散介质混合成浆液/悬浮液。溶液524是均匀混合物，其中治疗物质112溶解在溶剂或溶剂混合物内。在一个实施例中，溶液524包括高溶解能力溶剂528，该溶剂是具有高溶解能力以溶解治疗物质的有机溶剂。本文所使用的高溶解能力限定为以高于每毫升溶剂500mg物质的浓度来溶剂治疗物质112的能力。用于西罗莫司和类似物质的高能力药物溶解溶剂的示例包括但不局限于：四氢呋喃（THF）、二氯甲烷（DCM）、氯仿以及二甲亚枫（DMSO）。除了高溶解能力溶剂以外，溶液524可包括赋形剂526，以助于药物洗脱。在一个实施例中，赋形剂526可以是表面活性剂，例如但不局限于诸如山梨聚糖单油酸酯和山梨聚糖单月桂酸酯之类的山梨聚糖脂肪酸酯、诸如聚山梨酯20、聚山梨酯60和聚山梨酯80之类的聚山梨酯、诸如2-羟丙基-β-环糊精和2,6二-O-甲基-β-环糊精之类的环糊精、十二烷基硫酸钠、辛基葡糖苷以及低分子量聚（乙二醇）。在一个实施例中，赋形剂526可以是亲水剂，例如但不局限于诸如氯化盐之类的盐以及诸如尿素、柠檬酸以及抗坏血酸之类的其它材料。在又一实施例中，赋形剂526可以是稳定剂，例如但不局限于2,6-二叔丁基对甲酚（BHT）。根据所希望的药物加载，还可选择低溶解能力的溶剂，用于减小溶度的治疗物质112。低溶解能力限定为以通常低于每毫升溶剂500mg药物的浓度来溶解治疗物质112的能力。用于西罗莫司和类似物质的低能力药物溶解溶剂的示例包括但不局限于：甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、乳酸乙酯、丙酮和类似于四氢呋喃/水的溶剂混合物（9：1重量比）。在溶液524加载到中空支架100之后，治疗物质112可从溶液中沉淀出，例如转换成固态，且如果存在的话，残存溶剂和任何非溶剂的大部分可从中空线材102的内腔空间中析出，从而主要是仅仅治疗物质112或治疗物质112和一种或多种赋形剂526保持洗脱到人体中。
在浆液/悬浮液形式530，治疗物质112并不溶解，而是作为固体颗粒分散在分散介质中，该分散介质是指固体颗粒分散在其内的液体形式的连续介质。使用悬浮液会消除如同采用溶液的情形那样使治疗物质112从溶剂中沉淀出的需求，这是由于治疗物质112在混合到一起时在分散介质中保持固态。分散介质的示例根据治疗物质112的特性无法溶解治疗物质112。例如，无法溶解西罗莫司的合适分散介质包括但不局限于水、己烷以及诸如C5至C10之类的其它简单链烷。可将某些赋形剂、悬浮剂、表面活性剂和/或其它添加剂/改性剂添加于药物浆液/悬浮液，以助于悬浮和稳定，确保药物均匀地分散于整个悬浮液和/或提高药物颗粒的表面润滑性。因此，表面活性剂通常防止治疗物质112浮在分散介质顶部或者沉到分散介质的底部。表面活性剂的示例包括但不局限于诸如山梨聚糖单油酸酯和山梨聚糖单月桂酸酯之类的山梨聚糖脂肪酸酯、诸如聚山梨酯20、聚山梨酯60和聚山梨酯80之类的聚山梨酯、诸如2-羟丙基-β-环糊精和2,6二-O-甲基-β-环糊精之类的环糊精。在一个实施例中，治疗物质112的目标量悬浮在分散介质中，且合适的添加剂/改性剂基于总成分添加0.001至10wt%。此外，可将诸如尿素或2,6二-O-甲基-β-环糊精之类的赋形剂添加至浆液/悬浮液530以助于药物洗脱。
与溶液524相比使用浆液/悬浮液530的一个优点在于：由于治疗物质112已以固体形式存在于分散介质内，开口104将不会变得由干燥药物溶液堵塞。更具体地说，当使中空支架100填充溶液524时，内腔103内的一部分溶液524可通过开口104逸出或泄漏到中空支架100的外表面。由于表面张力/毛细管作用或者从传递过程的流出而产生泄漏。支架外表面上的溶液524会比容纳在中空线材102的内腔103内的溶液524干燥得更快。最终结果是产生会堵塞侧部开口104的药物浇铸（cast）层，由此致使溶剂析出更难。捕获在内腔空间内的残存溶剂对于生物适应性会具有有害影响，并且致使在预测有效药物加载方面复杂化。通过使用浆液/悬浮液530而非溶液524，药物和分散介质保持分开，并且并不形成药物浇铸层。
治疗物质112在悬浮在浆液/悬浮液530中时的颗粒尺寸影响各个因素，包括悬浮液粘度和悬浮液稳定性，这意味着颗粒在沉淀之前保持悬浮的时间有多长。在一个实施例中，可使用药物颗粒直径在从1微米至50微米范围内的标为标准的浆液/悬浮液532。治疗物质112可在填充中空线材内腔之前粒化。对颗粒尺寸分布或药物粒化的控制可通过各种路径来发生，包括诸如研磨处理之类的机械方法和诸如沉淀处理之类的非机械方法。当使用正向填充方法时，粒块小于支架的内腔空间，使得药物颗粒可通过支架的端部。当使用逆向填充方法时，小球小于支架中的开口104，使得药物颗粒可通过支架。浆液/悬浮液532中的经粒化药物可通过振动/超声处理、压力填充或本文描述的任何其它方法加载到支架内腔中。使治疗物质粒化提供显著均匀尺寸的颗粒，用于改进剂量一致性并易于加载。
在标示为较小的颗粒和纳颗粒浆液/悬浮液534的另一实施例中，可使用药物颗粒的直径在从1纳米至1000纳米的范围内。小于100纳米尺寸范围的颗粒通常称作纳米颗粒。由于较小的颗粒允许更有效地将药物加载到支架中，因而小颗粒尺寸的药物且尤其是纳米颗粒是用于药物输送的具有吸引力的备选方案。更具体地说，药物颗粒显著地小于内腔空间103和侧部开口104。因此，在正向填充方法中，小颗粒的药物可易于经由支架的敞开端部114、114’而传输到中空线材102的内腔103中。在逆向填充方法中，药物可易于横穿侧部开口104，以填充中空线材102的内腔103。
除了前述功效以外，小颗粒和纳颗粒药物在药物输送方面具有优点。确切地说，在颗粒尺寸减小时，药物的溶度相应增大。当颗粒尺寸从微米尺寸的颗粒减小至纳米直径颗粒时，该益处变得更显而易见。纳米范围的颗粒还具有如下能力：通过使用存在于药物源和目标组织之间的浓度梯度，从支架以全部颗粒分散至组织。于是，从支架100的内腔至组织的传输率增大。
可通过任何合适的方法产生小颗粒和纳米颗粒的药物，包括但不局限于均匀性/微流体、沉淀作用、超临界CO2、球磨以及棒磨。当产生具有纳米颗粒的浆液/悬浮液时，重要的是，浆液/悬浮液的粘度足够低，以允许传输经过开口104并进入支架。图6是示出在颗粒尺寸良好地固定在侧部开口104的尺寸之下且粘度改变时、如何影响药物加载的图表。在该示例中，侧部开口104的尺寸是6um，颗粒尺寸是300nm，且药物填充百分比限定为支架中所填充的药物量与理论最大量的比值。在一个实施例中，小颗粒和纳米颗粒药物可使用诸如己烷或水之类的表面活性剂稳定的分散剂经由多通道匀化处理来产生。例如，基于己烷的分散剂可通过将己烷与1%v/v80混合而产生，而基于水质的分散剂可通过将水与1%v/v80混合而产生。添加治疗物质112以产生10%v/v的浆液/悬浮液。可对混合物进行超声处理预定时间，例如1-60分钟，以在匀化之前使各组分混合。然后，使用微流体匀化器或微流化器来进行匀化，且设置是193.05MPa（28000psi）和860次通过（pass）。图7A示出已匀化至纳米尺寸药物颗粒的基于己烷的分散剂（5%v/v），而图7B示出并未匀化的基于己烷的分散剂系统（5%v/v）。在匀化之后，可使用动态光散射（DLS）和/或SEM来测量颗粒分布，以确保颗粒是均匀的。然后，浆液/悬浮液可稀释至所希望的浆液/悬浮液体积百分率（v/v），并通过振动/超声处理、压力填充或本文描述的任何其它合适技术加载到支架的内腔中。
药物填充：正向填充高压气体的实施例
图8和9是根据本发明一实施例用于以正向填充方式使中空支架的内腔填充治疗物质的设备860。设备860是高压填料瓶，该高压填料瓶用于利用所建立的毛细管柱填料技术，且对浆液/悬浮液成分和/或填料技术进行修改。更具体地说，设备860包括压力源862、带有压力排出口866的3通阀864、压力表868、高压填料单元或填料瓶870以及将这些物件联接在一起的管件872。如图9所示，填料单元870包括本体878、帽盖锁880、管状瓶或容器882、侧部端口886以及螺母884，且管状瓶或容器用于保持治疗物质和分散介质的悬浮液，管件872附连于侧部端口886。如图8所示，填料单元870还包括帽盖密封件888。加压气体通过管件872进入填料单元870，以使保持在管状瓶882内的治疗物质悬浮液加压。用于流体地连接于中空支架100的第一端的高压接头874位于填料单元870的外侧，使得中空线材102的内腔空间与管状瓶882流体连通，以接纳来自管状瓶的治疗物质悬浮液。包括设置在其中的釉料的端部接头876附连于中空支架100的第二端，以防止治疗物质从中空支架100流出。根据治疗物质的浆液/悬浮液密度和治疗物质的颗粒尺寸，釉料孔径尺寸可在从0.2微米至20微米的范围内。除了中空支架100以外，设备860的前述部件可从加利福尼亚州的外道马耳（Wildomar）的西部流体工程有限公司（Western FluidsEngineering＋MFG,LLC）得到。
在操作中，管状瓶882填充包括治疗物质112的浆液/悬浮液。在一个实施例中，通过将固定质量的质量物质112添加至管状瓶882而使管状瓶882填充浆液/悬浮液，接下来填充分散介质，使得每单元容积的药物浓度在从0.5mg/ml至50mg/ml的范围内。中空支架100的第一端使用高压连接件874连接于高压填料单元。在一个实施例中，可将微型搅拌棒（未示出）添加至管状瓶882，且在管状瓶882放置在填料单元870内部并且在填料单元870内密封之后，高压填料单元870可放置在磁性搅拌板的顶部上。惰性高压气体经由管件872通过侧部端口886进入填料单元870，并且迫使治疗物质112的浆液/悬浮液从管状瓶882流出螺母884、通过高压接头874并进入形成中空支架100的线材102的内腔空间中。经加压的药物浆液/悬浮液通过中空支架100的内腔空间，且治疗物质112的固体颗粒由端部接头876的釉料捕获。更具体地说，选择釉料的孔径尺寸，以允许分散介质通过或受迫通过其中、既通至釉料的下游，同时将固体药物或治疗物质112保持或捕获在釉料之后或上游，由此从中空支架100的第二端至第一端对该中空支架的内腔空间进行填料/加载。
根据所希望的填料速率、浆液/悬浮液内的药物浓度以及中空线材102的内直径和药物颗粒尺寸之间的比值，初始填料压力可在从0.69Mpa至69Mpa（100psig至10000psig）的范围内。在一个示例中，具有0.0102毫米（0.004”）内直径的152.4毫米（6英寸）长度的中空管件填充直径上具有大约5μm平均直径的西罗莫司。西罗莫司悬浮在己烷-异丙醇中，以实现90:10己烷：异丙醇v/v的混合物。在端部接头876上使用0.5um的釉料。将填料瓶870加压至3.445Mpa（500psi）并且保持大约55分钟。此后，使填料瓶870降压至环境气压，然后再次加压至4.134Mpa（600psi）。然后，压力在接下来20分钟逐渐地从4.134Mpa（600psi）增大至6.201Mpa（900psi），然后在30分钟以0.69Mpa（100psi）增量进一步增大至10.335Mpa（1500psi）。中空管件中超过101.6毫米（4英寸）填充西罗莫司。在本发明的各实施例中，治疗物质的颗粒直径可选自1微米至50微米的范围。在一实施例中，通过如下方式有助于对中空支架进行均匀地填料：将填料压力周期性地减小至环境压力处或附近、即将填料单元870降压至环境压力处或附近，且随后使填料压力增大、即使填料单元870重新加压至填料压力，从而实现周期性脉动压力步骤或循环。在另一实施例中，在中空支架100开始从离填料单元870最远的第二端朝第一端进行填料时，可通过使填料压力逐渐地提升或增大来助于进行均匀填料。在另一实施例中，可在釉料的低压或下游侧将真空施加于系统，以助于通过中空线材102的内腔空间朝向釉料抽吸浆液/悬浮液，并且以助于迫使/拉动分散介质通过釉料。
在一个实施例中，在正向填充处理过程中，中空支架100的药物输送开口104被暂时地堵塞或塞住，从而在高压气体迫使浆液/悬浮液通过中空线材102的内腔空间时，使浆液/悬浮液的泄漏最小化。此外，如图8所示，可使用对中空线材内腔空间进行前向填充的高压气体，以对事先形成的中空支架100进行填充，或者可使用该高压气体来对平直中空线材或管道102进行填充，且该平直中空线材或管道随后成形为中空支架100。
药物填充：经由离心力进行正向填充的实施例
图10和11是根据本发明的另一实施例使用离心力来使中空支架的内腔加载有治疗物质的设备1090和方法的示意图。设备1090包括可转动盘1092和中心填充管1094。填充管1094填充干燥治疗物质112。或者，填充管1094填充包含治疗物质的溶液或浆液/悬浮液。中心填充管1094连接于中空支架100的内腔103。如图所示，多个中空支架100可连接于中心填充管1094。盘1092如箭头所示以高速转动，由此迫使治疗物质从中心填充管1094径向向外地流入中空支架100的内腔103。
图12和13是使用离心力来使多个中空支架的内腔填充治疗物质的另一实施例的示意图。加载设备1291包括两个上部段和下部段1297A、1297B，这两个部段沿着纵向延伸表面匹配以形成圆柱形结构。如图12的侧视图所示，部段1297A、1297B是圆柱形加载设备1291的大体相等半部。图13示出部段1297A的俯视图。加载设备1291可由聚碳酸酯、不锈钢以及类似的材料形成，并且设计成保持一系列或多个将要填充治疗物质112的平直中空线材102。平直中空线材102可放置在加载隔室1280内，该加载隔室具有形成在相应部段1297A、1297B的平坦表面上的多个沟槽1295。将沟槽1295精加工至具有充分的尺寸和形状，以固定地容纳多个平直中空线材102，从而在填充过程中使这些线材紧固地保持就位。加载设备1291的平分设计便于对将要填充的支架进行加载。设备1291包括楔形储存器1293，用以容纳将要加载在平直中空线材102的内腔内的药物浆液/悬浮液。加载隔室1280定位在储存器1293下游并且与该储存器1293流体连通。设备1291还包括过滤抑制板1299，该过滤抑制板1299便于在药物保持在其上游的同时使分散介质流动通过该过滤抑制板。在一个实施例中，过滤抑制板是烧结玻璃的插入件，该插入件在将药物抑制在平直中空线材102的内腔内的同时、允许流体流动通过其中。在过滤抑制板1299下游的蓄贮腔室1296捕获和容纳在填充过程中流动通过设备1291的分散介质，这将进行更详细地解释。当部段1297A、1297B靠在一起时，橡胶垫圈1298对设备1291进行密封，使得浆液/悬浮液不会在填充处理过程中从设备泄漏出。此外，具有橡胶膜（未示出）和底座圈1287的螺帽1289将部段1297A、1297B紧紧地保持在一起。
通过将多个平直中空线材102或管坯放置到加载设备1291的一个半部中的沟槽1295中来开始填充处理。然后，通过将平直中空线材102夹在设备1291的部段1297A、1297B之间来关闭加载设备1291，且将底座圈1287和帽盖1289拧到位以将单元进行密封。有利的是，为了使泄漏最小化，可将顺应性橡胶涂层施加于加载隔室1280的一个或多个表面，从而当加载设备1291关闭时，橡胶涂层对通过形成在中空线材102内的药物输送开口104的泄漏进行密封或防止该泄漏。一旦已进行密封，则经由通过帽盖1289的橡胶膜注入浆液/悬浮液来使储存器1293填充包括治疗物质的浆液/悬浮液。然后，将设备1291放置到标准的离心机转子中，并且横贯中空线材102的长度施加高G离心力。高G离心力驱使药物浆液/悬浮液进入中空线材102的内腔，并且以快速且有效的方式使容积填有药物颗粒。离心机转子的速度和时间参数取决于各个因素，包括浆液/悬浮液组分、浆液/悬浮液粘度、药物颗粒的尺寸或直径、摩擦系数以及所希望填料的程度。离心力沿着整个中空管102的长度起作用，且浆液/悬浮液运动通过中空线材102。浆液/悬浮液的分散介质穿过或流过过滤抑制板1299，并且容纳在蓄贮腔室1296内，同时浆液/悬浮液的治疗物质保留在中空线材102的内腔内。在填充之后，平直中空线材102可成形为所希望的支架形状或构造。
虽然上文参见浆液/悬浮液进行描述，但还可使用设备1291来使中空线材102的内腔空间填充治疗物质的溶液。当使用溶液时，可省略蓄贮腔室1296，且抑制板1299无需允许液体通过其中，而是可用于堵塞溶液的通道，由此允许溶液填充到中空线材102的内腔空间内。在填充之后，平直中空线材的内腔填充药物溶液，且溶剂须通过本文所描述的任何方式从该溶液中析出。一般而言，对中空线材填充溶液需要离心机转子具有较短的持续时间和较低的速度。
参见图14，示出用于经由高G离心力来加载中空支架的实施例。类似于加载设备1291，加载设备1491大体是圆柱形的，并且包括纵向上部段和纵向下部段，这些部队沿着纵向延伸表面匹配，以形成大体圆柱形结构（未示出）。设备1491包括楔形储存器1493、抑制板或烧结玻璃插入件1499、蓄贮腔室1496、橡胶垫圈1498以及帽盖1489和基座环1487，该楔形储存器1493容纳药物浆液/悬浮液，该抑制板或烧结玻璃插入件1499便于分散介质流过其中并且使药物保持在其上游，蓄贮腔室1496用以捕获并容纳在填充程序过程中流过设备1491的分散介质，该橡胶垫圈1498用以对设备1491进行密封，而帽盖1489和基座环1487用以将设备1491关闭。然而，作为具有沟槽来容纳平直中空线材的替代，设备1491包括形成在其中的圆柱形加载隔室1480，用以容纳单个中空支架100。圆柱形加载隔室1480具有特定的直径和长度来容纳中空支架。在一个实施例中，在药物填充过程中，可穿过中空支架来插入杆件或芯部（未示出），以使中空支架紧密地固定或保持就位。横贯支架长度施加高G离心力来驱使药物浆液/悬浮液驱使进入支架的内腔空间中的填充过程与上文参照设备1291所进行的描述相同。
药物填充：使用超临界CO2来用于药物沉淀的正向填充实施例
图15是根据本发明的另一实施例使中空支架的内腔加载有治疗物质的设备1585和方法的示意图。设备1585包括压力腔室1583（以虚线示出）、超临界二氧化碳（SCCO2）的供源1581、用于引入治疗物质在诸如乙醇之类溶剂中的溶液的供给管线1579以及再循环系统1577。超临界二氧化碳是超过其临界温度（31.1°C）和临界压力（72.9atm/7.39MPa）的二氧化碳。中空支架100设置在压力腔室1583中。在穿过中空支架100的内腔推入溶液时，超临界二氧化碳穿过开口104而进入中空支架100的内腔。超临界二氧化碳与溶液相互作用以沉淀出治疗物质，使得治疗物质保留在中空支架100的内腔中，而诸如乙醇之类的溶剂持续穿过再循环系统1577再循环。在该实施例中，因此作为药物填充过程的一部分来使用SCCO2的特性，以使治疗物质从溶液中沉淀出。过滤器1573可位于压力腔室的出口侧，以捕获穿过中空支架100推入的任何治疗物质。治疗物质供源1575联接于再循环系统，使得治疗物质和溶剂混合，以作为溶液而通过供给管线1579引入压力腔室1583。
在一个实施例中，正向填充支架的超临界二氧化碳可用于对如图15所示的成形中空支架100进行填充，或者可用于对随后成形为中空支架100的平直中空管102进行填充。
药物填充：正向填充注射器的实施例
图16是根据本发明的另一实施例的对中空支架的内腔加载治疗物质的设备1671和方法的示意图。设备1671包括注射器鲁尔连接器1669和小孔管式联接器1667，该小孔管式联接器用于将注射器鲁尔连接器联接于中空支架100。注射器（未示出）通过注射器鲁尔连接器和小孔管式联接器将治疗物质注入中空支架100的内腔。治疗物质可分别与溶剂或分散介质混合，以形成溶液或浆液/悬浮液。示例性溶剂或分散介质包括乙醇、氯仿、丙酮、四氢呋喃、二甲亚枫、乳酸乙酯、异丙醇、乙腈、水和本领域技术人员已知和/或本文所描述的其它物质。在一个实施例中，中空支架100的药物输送开口104在正向填充过程中被堵住或堵塞，从而使得在注射器将治疗物质和溶剂/分散介质注入通过支架内腔时泄漏程度最小。此外，如图16所示，对支架进行正向填充的注射器可用于对中空支架100进行填充，或者可用于对随后成形为中空支架100的平直中空管102进行填充。
药物填充：使用振动的正向填充实施例
对支架进行正向填充可通过振动来辅助进行。振动可直接或通过液池来施加。振动有助于使治疗物质运动通过支架的内腔。图17示出使用振动来辅助进行药物加载的实施例的示意说明。中空支架100放置在填充诸如水之类液体1763的容器1765中。包括药物成分的料斗1761联接于中空支架100的一个端部，而该支架的相对端部闭合。药物成分可以是包括治疗物质或干燥治疗物质的溶液或浆液/悬浮液。泵1759联接于料斗1761，以通过中空支架100的内腔103推入药物成分。将超声波仪1757或类似的振动产生装置放置在液体1763中。超声波仪1757可由支承结构1755保持就位并且联接于电源1753。在药物成分通过中空支架100的内腔103加载的同时，超声波仪1757使液体1763振动，由此使中空支架100振动。超声波仪1757以约20-100kHz振动。应由本领域技术人员理解的是，振动技术可用于其它加载方法，并且可使用用以振动支架的各种装置。例如，超声波仪1757或类似的振动装置可直接接触支架的各部分。
在正向填充过程中，中空支架100的药物输送开口104被堵住或堵塞，以防止液体1763经由开口104进入中空支架100，并且还使治疗物质和溶剂/分散介质泵送到支架的内腔中时泄漏程度最小化。此外，如图17所示，振动以对支架进行正向填充可用于对所形成中空支架100进行填充，或者可用于对随后成形为中空支架100的平直中空管102进行填充。
药物填充：使用生物可降解衬里或插塞的正向填充实施例
在一个实施例中，支架可包括衬里，以助于使支架填充治疗物质或药物，并且对支架植入之后的药物输送速率进行进一步控制。更具体地说，参见图18所示的剖视图，支架1800可包括适应中空线材1802的内表面1849的生物可吸收/生物可降解衬里1851。在一个实施例中，衬里1851可具有范围在0.0254-0.0508毫米（0.001-0.002英寸）之间的厚度。在治疗过程的药物填充步骤过程中，衬里1851防止治疗物质1812泄漏通过侧部开口1804。在如上所述放置衬里1851之后，支架1800可使用本文所述的任何正向填充方法来填充或加载治疗物质1812。不管所使用填充方法的类型如何，在对中空线材1802的内腔1803进行填充时，衬里1851确保治疗物质1812不会渗出或泄漏通过开口1804。
除了在制造过程中堵住开口1804以外，衬里1851也用作在将支架1800植入到身体脉管之后对治疗物质1812进入身体脉管的释放进行控制的机构。衬里1851由生物可吸收/生物可降解聚合物形成，且该生物可吸收/生物可降解聚合物在脉管内溶解或降解，从而允许治疗物质1812洗脱到脉管内腔中。在一个实施例中，衬里1851由聚乳酸（PLA）形成，该聚乳酸是已使用许多年来用于诸如可降解缝合线之类医疗用途的可降解塑料。适合于用于构成衬里1851的其它生物可降解聚合物例如包括聚乙醇酸、胶原蛋白、聚己内酯、玻尿酸、这些材料的共聚物以及它们的组分和组合物。适合于用于构成衬里1851的生物可吸收聚合物包括如下聚合物或共聚物：例如聚交酯[聚-L-交酯（PLLA）、聚-D-交酯（PDLA）]、聚乙交酯、聚对二氧环己酮、聚已内酯、聚葡糖酸酯、聚乳酸-聚氧乙烯共聚物、改性纤维素、胶原蛋白、聚羟基丁酸酯、聚酸酐、聚磷酸酯、聚氨基酸、聚（α－羟基苯丙酸）或两种或多种可聚合单体，例如交酯、乙交酯、环丙烷、ε-己内酯、聚乙二醇、诸如4-叔丁基己内酯和N-乙酰己内酯之类的己内酯、聚乙二醇二羧甲基醚。每种类型的生物可降解聚合物在身体中具有特征性降解速率。一些材料是相对较快的生物吸收材料（数周至数月），而其它材料是相对较慢的生物吸收材料（数月至数年）。可通过控制生物可吸收聚合物的类型、生物可吸收聚合物的厚度和/或密度和/或生物可吸收聚合物的性质来制定衬里1851的降解速率。此外，增大聚合材料的厚度和/或密度通常会降低衬里的降解速率。还可选定生物可降解聚合物的诸如化学组分和分子量之类的特征，以控制衬里的降解速率。
在支架1800植入脉管之后，生物可吸收/生物可降解衬里1851会由于流过脉管的血液而降解，由此允许治疗物质1812在治疗位点处释放并进入血流。与用于对植入支架1800之后治疗物质1812进入脉管的释放进行控制的外部生物可吸收/生物可降解涂层相比，在例如将支架1800压接到气囊导管（未示出）的气囊上的进一步处理步骤中衬里1851保护程度更大。此外，在输送过程中，医疗物质的露出表面上的聚合物涂层会剥落或以其它方式受损。与此相反，由于衬里1851位于中空线材102内部，因而在输送过程中衬里1851受保护而不会剥落或以其它方式受损。
图19和20示出用于衬里1851的制造的一个示例方法。更具体地说，在一个实施例中，生物可吸收/生物可降解聚合物的中空管1947馈送到中空线材1802的内腔1803中。中空线材1802可以是平直的或成形为支架构造。类似于气囊成形技术，管1947在任一端被夹住，同时施加内部压力和外部热量，使得管1947吹胀以形成与中空线材1802的内表面1849适应的衬里1851。因此，该吹塑处理使管1947伸展并变薄而形成衬里1851。可使用其它制造处理来形成衬里1851，包括但不局限于气体辅助注模以及在支架的外表面上带有或不带有遮蔽区域的情形下、将液体形式的生物可吸收/生物可降解聚合物浸渍或泵送到中空支架中。
现在参见图21，示出另一实施例，其中支架2100的药物输送开口2104填充生物可吸收/生物可降解聚合物的插塞2145。类似于上述衬里1851，插塞2145用于辅助对支架2100填充治疗物质或药物2112，并且对支架植入之后药物输送的速率进行进一步控制。插塞2145基本上填满药物输送侧部开口，由此近似地从中空线材2102的外表面延伸至内表面。插塞2145可具有顶面，该顶面与支架2100的外表面齐平或者可略微升起或隆起。在制造过程的药物填充步骤中，插塞2145防止治疗物质2112泄漏通过药物输送侧部开口。在防止插塞2145之后，可使用本文所述的任何正向填充方法对支架2100填充或加载治疗物质2112。除了在制造过程中将药物输送侧部开口堵住以外，插塞2145还用作如下一种机构：该机构用以在支架2100植入之后对治疗物质2112进入脉管的释放进行控制，这是由于插塞2145由在脉管内溶解或降解的生物可吸收/生物可降解聚合物形成，从而使治疗物质2112释放或洗脱到脉管内腔中。
插塞2145可由上文参照衬里1851所描述的任何生物可吸收/生物可降解聚合物形成。在一个实施例中，插塞2145由中空线材2102的外表面形成并且可由任何合适的方法形成，包括但不局限于将液体形式的生物可吸收/生物可降解聚合物注射到药物输送侧部开口中、将具有与药物输送侧部开口相同型面的固体插塞楔入侧部开口中以及在支架的外表面具有或不具有遮蔽区域的情形下、使液体形式的生物可吸收/生物可降解聚合物浸渍到中空支架中。
药物填充：使用成形为实心杆或圆柱体的药物的正向填充实施例
在另一实施例中，治疗物质成形为直径小于中空线材102的内腔103的直径的杆或实心圆柱体。治疗物质可通过与诸如乳糖、磷酸氢钙、蔗糖、玉米淀粉、微晶纤维素和改性纤维素以及它们的组合之类的粘结剂组合在一起而成形为实心圆柱体。治疗物质和粘结剂均匀地混合并且压制成所希望的形状，在该实施例中例如是杆或圆柱形。然后，在中空线材弯曲成支架型式之前、也就是在中空线材是平直的同时，杆插到中空线材102的内腔103中。然后，其中设置有治疗物质的中空线材102如上所述成形为支架形式。在中空线材成形为支架型式的同时，呈固体形式的治疗物质为中空线材提供支承。
药物填充：使用压力和/或真空泵的逆向和正向填充实施例
图22是使中空支架的内腔加载有治疗物质的设备2243和方法的示意图。设备2243包括真空泵2241、歧管2239以及储存器2237。储存器2237填充包括治疗物质112的溶液或悬浮液中的药物成分。真空泵2241通过管件2235或其它合适的联接机构联接于歧管2239。歧管2239使用接头2233或其它合适的流体联接机构联接于多个中空支架100的第一敞开端部114、114’，以与形成中空支架100的相应中空线材102的内腔空间103流体连通。中空支架100从歧管2239延伸到填充溶液或悬浮液的储存器2237中。在操作中，真空泵2241通过歧管2239和中空支架100的内腔空间103吸出真空，以通过中空支架100的侧部开口104以及通过相对的第二敞开端部114、114’抽吸药物成分。于是，中空支架100的内腔空间103填充药物成分。
图23是根据本发明的另一实施例的对中空支架的内腔加载治疗物质的设备2331和方法的示意图。设备2331包括压力腔室或容器2329（以虚线示出）和真空泵2327。压力腔室2329是适合于将浸没在药物悬浮液内的中空支架封闭的压力控制容器。压力源2322流体连接于压力腔室2329的内部，用以控制腔室2329内的压力。本文适合于使用其它的压力腔室构造，例如包括但不局限于上述图23a所示的设备和上文参见图8-9所描述的填料瓶。
中空支架设置在压力腔室2329中，且悬浮液中的治疗物质112设置于或供给到压力腔室中。中空支架的敞开端部延伸超出压力腔室2329，并且可通过例如但不局限于螺母和套圈组合的压缩接头（未示出）而相对于压力腔室2329密封。真空泵2327经由相应的敞开端部114、114’联接于中空支架100的内腔103。在一个实施例中，压力腔室2329内部的压力高于环境压力，且如箭头2325所示的向内合力推动或迫使治疗物质112的悬浮液通过侧部开口104进入中空支架的内腔103。与此同时，真空泵2327产生如箭头2323所示的向外力，以助于朝相应敞开端部114、114’和真空泵2327向外抽吸治疗物质112的悬浮液且尤其是实心颗粒。在另一实施例中，压力腔室2329内部的压力可与环境压力平衡，且由真空泵2327产生的压力差用于将治疗物质112的实心颗粒抽入支架的内腔空间并且朝向真空泵2327向外抽吸。过滤器2321可设置在中空支架100的任一端处，使得治疗物质“堆积”抵靠于过滤器，以在允许分散介质穿过过滤器2321的同时，将中空支架100的内腔空间103紧紧地塞满。应由本领域技术人员理解的是，上文所述的方法和设备可改变，从而沿中空支架100的表面通过侧部开口104提供真空，且可迫使溶液或悬浮液中的治疗物质从中空支架100的敞开端部114、114’向内进入内腔空间。更具体地说，可使用相同的设置或设备，除了通过在压力腔室2329内产生真空而将真空施加于中空支架100的侧部开口104以外。在该实施例中，真空泵2327可直接从压力腔室2329中抽吸以产生真空。支架100的敞开端部114、114’会浸在治疗物质的溶液或浆液/悬浮液中，且由此在压力差的作用下抽吸或迫使该溶液或桨叶/悬浮液进入支架100的内腔空间。在一个实施例中，可对溶液/悬浮液进行加压，从而来自压力腔室2329的真空和为溶液/桨叶所施加的压力迫使该溶液/悬浮液对支架100的内腔空间进行填充。
图23A示出适合于将浸没在药物悬浮液内的中空支架封闭的压力控制容器的另一实施例。类似于上文所述设备2331起作用的设备2331A包括压力腔室或容器2329A和压力源2322A，该压力源流体地连接于压力腔室2329A的内部，用以控制腔室2329A内的压力。在一个实施例中，来自于压力源2322A的加压气体可有助于使药物悬浮液运动。压力腔室2329A包括可移除的可密封帽或盖2324，该可移除的可密封帽或盖2324允许中空支架100放置到压力腔室2329A的腔室中。中空支架100设置在压力腔室2329中，且悬浮液中的治疗物质112设置于或供给到压力腔室中。中空支架的敞开端部延伸超出压力腔室2329A，并且可通过例如但不局限于螺母和套圈组合的压缩接头2326A而相对于压力腔室2329A密封。釉料或过滤器2321A串联地设置在中空支架100的每一端和真空泵2327A之间，使得治疗物质“堆积”抵靠于过滤器，以在允许分散介质穿过过滤器2321A的同时，将中空支架100的内腔空间103紧紧地塞满。管适配件2328也串联地放置在支架100的每一端和真空泵2327A之间，以允许从釉料/压缩接头至真空泵发生管件尺寸上的变化。如上文参见图23所进行的描述，压力差和真空泵2327A推动或迫使治疗物质112的悬浮液通过侧部开口104进入中空支架的内腔103。
用以对支架进行逆向填充或正向填充的压力腔室和/或真空泵可用于对如图22、23和23A所示的成形中空支架100进行填充，或者可用于对随后成形为中空支架100的平直中空线材或管102进行填充。
药物填充：使用振动的逆向填充实施例
在另一实施例中，振动可用于对中空支架100进行逆向填充。振动可直接或通过液池来施加于中空支架100。振动有助于使治疗物质的溶液或悬浮液运动经过药物输送侧部开口104并且进入形成支架100的中空线材102的内腔103。图24示出使用超声波浴池来辅助进行药物加载的实施例的示意说明。容器或管2419填充具有治疗物质112的药物溶液或悬浮液，且处于成形构造的中空支架100浸没在该药物溶液或悬浮液中。管2419放置在超声波浴池的腔室2465内。腔室2465填充诸如水或其它溶液之类的液体2463。超声波浴池大体包括产生嵌到腔室2465中的转换器2457的内部超声，从而通过与以超声频率振荡的电信号一致地改变尺寸而在液体2463中产生超声波。或者，可将产生诸如超声喇叭1757（参见图17所示）之类转换器的外部超声放置到液体2463中以产生振动。产生转换器2457的内部超声使液体2463振动，由此使药物溶液或悬浮液振动到中空支架100的药物输送开口104中。在一个实施例中，药物溶液或悬浮液振动1小时和4小时之间的持续时间。产生转换器2457的内部超声能以约20-100kHz振动。应由本领域技术人员理解的是，振动技术可用于其它加载方法，并且可使用用以振动支架的各种装置。在一个实施例中，可根据需要将冰或其它冷却剂添加至超声波浴池，以确保在超声处理过程中中空支架100不会加热到室温以上。
在超声处理之后，在内腔空间103充满药物溶液或悬浮液的情形下，将中空支架100从容器2419中移除，且该药物溶液或悬浮液包括治疗物质112、溶剂或分散介质和/或诸如一种或多种表面活性剂或赋形剂之类的任何改性剂/添加剂，并且使中空支架100至少局部地干燥以移除大部分外部溶剂或分散介质。在干燥之后，可将中空支架100的外表面涂覆有与一层浇铸药物溶液或干燥药物残渣相同的溶液或悬浮液组分。中空支架100还可经受本文所述的溶剂析出步骤和/或本文所述的支架清洁步骤，以从内腔空间移除任何剩余的溶剂或分散介质和/或移除药物溶液的浇铸层或支架外表面的药物残渣。如图24所示，振动以对支架进行逆向填充可用于对所形成中空支架100进行填充，或者可用于对随后成形为中空支架100的平直中空管102进行填充。
溶剂析出：共沸混合物以沉淀药物
图25-28示出一实施例，其中在溶液已加载到中空线材的内腔空间中之后，使用沉淀方法来从溶剂中分离出药物。更具体地说，如图25中的第一步骤2520和图26的剖视图所示，支架2600的中空线材2602首先填充治疗物质或药物112和第一溶剂的溶液2617。治疗物质112可溶解在第一溶剂内以形成溶液2617。第一溶剂可以是高或低溶解能力的溶剂。在一个实施例中，第一溶剂是四氢呋喃（THF），然而可使用适合于溶解治疗物质112的其它溶剂。THF是溶解大量诸如西罗莫司之类各种药物的高溶解能力的溶剂。通过以下描述将显而易见的是，第一溶剂还应能够与在该过程中之后添加的第二或沉淀溶剂形成共沸混合物。支架2600可使用本文所描述的任何填充方法而填充或加载有溶液2617，然而诸如经由超声波浴池进行振动之类的逆向填充方法是较佳地，从而第一溶剂会快速地蒸发来通过沿支架2600的长度隔开的多个开口2604。
在图25所示的第二步骤2521中，第二或沉淀溶剂添加至支架2600的内腔空间。第二溶剂具有以下特征以执行这些关键功能：（1）第二溶剂并不溶解治疗物质112，即治疗物质112不可溶解在第二溶解中，从而治疗物质112从溶液2617中沉淀出，以及（2）第二溶剂可与第一溶剂混合以确保适当地均匀混合，并且能与第一溶剂形成共沸混合物。关于上文列举的第二沉淀溶剂的第一特征，应注意到第二沉淀溶剂可称作非溶剂，这是由于该第二沉淀溶剂是无法将治疗物质112溶解在溶液2617内的物质。关于上文列举的第二沉淀溶剂的第二特征，共沸混合物是两种或多种液体以一定比率混合的混合物，从而由于所产生的蒸汽具有与原始混合物相同的构成比率，使得该混合物的组分在沸腾时并不改变。添加第二或沉淀溶剂，直到两种溶剂、即第一溶剂和沉淀溶剂达到共沸点为止。例如，当THF用作第一溶剂时，可将己烷用作第二沉淀溶剂。包括西罗莫司的各种药物都无法溶解在己烷中。此外，THF和己烷可混合并且按重量（w/w）形成46.5％THF和53.5％己烷的共沸混合物。由于THF/己烷混合物的共沸点需要53.5％己烷，因而可将大量己烷添加至溶液2617，以确保治疗物质112从溶液2617中沉淀出。在另一实施例中，乙醇可用作第一溶剂来用于溶解治疗物质，且水可用作第二沉淀溶剂来与乙醇形成共沸混合物，只要治疗物质无法溶解在水中即可。在沉淀之后，如图27的剖视图示出，治疗物质112以固态形式存在，同时两种溶剂、即第一溶剂和沉淀溶剂以液体形式作为混合物2715而存在。
第二沉淀溶剂能以任何合适的方法添加至支架2600的内腔空间。例如，如果在逆向填充方法中使用振动来加载中空支架100，则第二沉淀溶剂可在支架100仍浸没在溶液2617中的同时、简单地添加于超声/超声波浴池，且第二沉淀溶剂会经由浸没支架的药物输送侧部开口来进入内腔空间。第二沉淀溶剂会致使治疗物质112既在中空线材2602的内腔空间内又在支架2600的外部从第一溶剂中沉淀出。通过使治疗物质112从溶液2617中沉淀出来，药物和溶剂分离，且在干燥情形下不会形成干燥药物浇铸层和堵住开口2604。
现在参见图25中的第三步骤2538，执行溶剂析出来移除两个溶剂、即第一溶剂和沉淀溶剂，且这两个溶剂作为液体混合2715而留存在中空线材2602的内腔空间内。支架2600在仍浸在混合物2715内或者从中移除的同时放置在真空炉中。对温度和压力进行控制，从而在第一溶剂和沉淀溶剂之间形成的共沸混合物变得易挥发并变为气态。例如，对于THF-己烷，环境压力可减小至大约666.5Pa（5托）且温度可增大到30摄氏度和40摄氏度之间，以允许溶剂快速蒸发。温度和压力所需的特定数值取决于所选定的特定溶剂系统，然而典型的数值对于压力来说在1.333×10-6Pa至101325Pa之间（1×10-8至760托之间），而对于温度来说在25摄氏度至40摄氏度之间。如28的剖视图所示，混合物2715会从支架2600剥落或蒸发，基本上仅仅将固体形式的治疗物质留存在中空线材2602的内腔空间内。非常少甚至没有溶剂会保留在中空线材2602内。由于第一溶剂和沉淀溶剂形成为共沸混合物，因而在溶剂析出过程中，随着混合物2715蒸发而非保持为固体形式，治疗物质112的溶度并不改变。由于共沸混合物的组分在沸腾过程中并不改变，因而在共沸混合物蒸发时，治疗物质112不会溶解在任何剩余的混合物2715中。形成共沸混合物以将药物沉淀在中空管状支架内可在成形中空支架内采用，或者可用于对随后成形为中空支架的平直中空管进行填充。
在一个实施例中，第一溶剂和沉淀溶剂形成正共沸混合物，这意味着组合物比单个组分更易挥发。易挥发的共沸混合物会使混合物2715产生相对较低的沸点，从而混合物2715将快速地且容易地从支架2600剥落或蒸发。前述实施例中提及的THF和己烷可用作第一溶剂和沉淀溶剂，以形成具有相对较低沸点的正共沸混合物。
在另一实施例中，在上述溶剂析出步骤2538之前，由于将水添加于THF/己烷/西罗莫司会产生硬壳，因而可将水添加至中空支架100。硬壳可用于将支架2600罩住，从而在支架的处理过程中，药物不会从支架内部流失。
支架加载过程的溶剂/分散介质析出步骤
返回参见图5，在支架填充药物之后，药物加载过程的第二步骤是溶剂或分散介质析出538。在中空线材102的内腔空间填充药物成分之后，任何残存的溶剂/分散介质会从内腔空间内析出，从而主要是仅仅治疗物质112或治疗物质112加上一种或多种赋形剂会位于中空支架100内以洗脱到身体中。因此，溶剂/分散介质析出的最终结果是药物或药物和赋形剂，其在不存在明显内腔残存溶剂/分散介质的情形下填充中空支架。溶剂/分散介质析出较佳地在不影响或不改变治疗物质112的组分的情形下发生。溶剂/分散介质析出是使中空支架100成为生物相容植入件，并且对于确保治疗物质112恒定的洗脱是理想的。
图5B示出加载过程的溶剂/分散介质析出步骤538的更详细流程图，既涉及从保持在中空支架的内腔空间内的治疗物质的溶液中移除溶剂，又涉及从保持在中空支架的内腔空间内的治疗物质的浆液/悬浮液中移除分散介质。更具体地说，通常经由如下方法中的一种或多种来执行溶剂/分散介质析出步骤538：超临界CO2析出的方法540、真空炉干燥的方法542和/或克利欧伐克升华的方法544。在执行溶剂/分散介质析出之后，中空线材的内腔空间在仅仅存在可忽略数量的溶剂/分散介质的情形下、主要填充仅仅药物或药物和赋形剂。下面更为详细地描述每种方法。
溶剂/分散介质析出：真空炉干燥的实施例
在中空支架100经由本文所描述的任何填充方法而填充或加载溶液或悬浮液中的药物成分之后，该支架可在真空炉内干燥，以使容纳在中空线材102的内腔空间中的任何溶剂/分散介质蒸发并且将治疗材料沉淀出。用于进行干燥的温度足够高，以便于在干燥过程中移除溶剂、同时不会致使药物发生降解。更具体地说，支架可放置在炉中并且以25摄氏度和40摄氏度之间的温度及133.3Pa和101325Pa之间（1托和760托之间）的压力进行干燥长达24小时，以使大部分外部溶剂/分散介质以及加载于内腔空间内的一部分溶剂/分散介质蒸发。在真空炉干燥之后，经干燥的药物残渣或药物浇铸件通常保留在支架的外表面上，而残余的溶剂/分散介质通常保持在内腔空间内。
溶剂/分散介质析出：超临界CO 2 实施例
参见图29和30，示出使用超临界二氧化碳（SCCO2）来将中空支架的内腔空间内的残余溶剂或分散介质减少至可忽略数量的两个实施例。这些实施例使用SCCO2的特性来从支架的内腔空间中析出残余的溶剂或分散介质，但同时不会移除事先填充的治疗物质/药物。在图29所示静态析出方法的第一步骤2920中，支架100经由本文所描述的任何填充方法而填充或加载溶液或悬浮液中的药物成分，使得至少中空线材102的内腔空间填充药物成分。在一个实施例中，支架可在经受超临界二氧化碳（SCCO2）析出之前在真空炉内干燥。
在图29所示方法的第二步骤2938A中，填充溶液/悬浮液的支架100放置在析出容器内部。析出溶剂是一种压力容器，该压力容器能够保持中空支架100并且能够承受超临界二氧化碳所需的温度和压力。析出容器的通常构造是不锈钢圆柱体，该不锈钢圆柱形的每个端部容纳可移除的帽盖和接头，以允许超临界二氧化碳流动，但还可使用其它的形状和构造。将析出容器加热至31摄氏度和40摄氏度之间的温度，然后填充加压二氧化碳（CO2）至7.579Mpa和62.01Mpa之间（1100psi和9000psi之间）的压力，直到析出容器内的温度和压力超出CO2的临界条件为止，从而超临界二氧化碳（SCCO2）通过膨胀以类似于气体来填充析出容器、但具有类似于液体的密度而用作超临界流体。超临界流体通过定义而处于大于或等于流体的临界温度和压力的温度和压力。二氧化碳的临界温度是31.1°C，而临界压力是7.379Mpa（1070.9psi（72.9atm）），因而超临界二氧化碳（SCCO2）描述了温度高于31.1摄氏度且压力高于7.379Mpa（1070.9psi）的二氧化碳。在超临界状态中，CO2具有均匀的气体状分散率和液体状密度。不同于传统的液体有机溶剂，SCCO2具有零表明张力，且由此能够渗透小空隙或空间。SCCO2还具有类似于有机溶剂的溶剂特性，从而其能够溶解用于溶剂/分散介质的相同有机溶剂，且该有机溶剂包括简单的乙醇、链烷、DCM、THF和DMSO。在图29所示方法的第三步骤2938B中，在析出容器内保持超临界条件以充足的时间段、例如保持阶段或平衡时间，以允许SCCO2渗透支架100的内腔空间，并且溶解填充过程中留下的残余溶剂/分散介质。在一实施例中，平衡时间在15分钟和60分钟之间。
在图29所示方法的第四步骤2938C中，在SCCO2已渗透支架100的内腔空间并且溶解残余溶剂/分散介质之后，析出容器逐渐地降压至环境压力。通过膨胀阀来控制压力减小，且该膨胀阀包括附连于析出容器的上游进口阀和附连于析出容器的下游出口阀。将膨胀阀打开包括将出口阀打开而同时使进口阀保持关闭，这允许SCCO2和残余溶剂/分散介质从析出腔室中流出，并且由此使析出容器中的压力减小。由于膨胀阀的出口处于低于析出腔室的较低压力下，因而产生SCCO2流动。在一个实施例中，膨胀阀的出口处于环境压力下。横贯膨胀阀而产生的压力减小或压降致使流过其中的材料产生容积膨胀并由此使膨胀阀产生容积膨胀。SCCO2和溶剂/分散介质从析出容器的向外流动致使溶剂/分散介质从支架的内腔空间中析出，而固体形式的治疗材料被留下。在降压条件下，SCCO2回复成气体状态并且蒸发离开。根据使用中的特定溶剂/分散介质以及膨胀阀的喷嘴几何形状，所析出的溶剂/分散介质也可在离开膨胀阀时改变成气体状态并且蒸发或者能以液体状态析出。在一实施例中，可重复地或循环地执行附加的加热/加压、保持和降压步骤或工作循环，以有效地移除内腔残余溶剂/分散介质直至可忽略的数量。
除了将残余溶剂/分散介质从支架的内腔空间中移除以外，SCCO2还对于溶解诸如西罗莫司之类的某些药物来说具有低溶解能力。因此，SCCO2对于在填充过程之后、移除留存在支架外表面上的任何药物残渣是有用的。更具体地说，在上述保持阶段，SCCO2也溶解任何外部残余溶剂和小部分的外部药物残渣，对于支架外表面产生净清洁效果。
在图30所示的动态析出方法中，方法步骤3020、3038A和3038B与上文参照图29所示方法的步骤2920、2938A和2928B的描述相同。在第一步骤3020中，支架经由本文所描述的任何填充方法而填充或加载溶液或悬浮液中的药物成分。在第二步骤3038A中，将填充溶液/悬浮液的支架放置在析出容器内部，加热至31摄氏度和40摄氏度之间的温度，然后填充加压二氧化碳（CO2）至7.579Mpa和62.01Mpa之间（1100psi和9000psi之间）的压力，直到析出容器内的温度和压力超出CO2的临界条件为止。在第三步骤3038B中，保持阶段持续，以允许SCCO2渗透支架的内腔空间并且溶解从填充过程留下的残余溶剂/分散介质。在一实施例中，保持阶段在15分钟和60分钟之间。在图30所示方法的第四步骤3038C中，在SCCO2已渗透中空支架100的内腔空间并且溶解残余溶剂/分散介质之后，通过使膨胀阀节流允许析出容器动态地流动，同时通过新鲜供给SCCO2的持续流入来维持析出容器的压力。SCCO2的持续流体通过将加压二氧化碳持续地施加于析出容器并且使膨胀阀节流来实现，以控制材料从析出容器的离开。在该实施例中，由于上游进口阀和下游出口阀都保持打开，因而析出容器从不被允许在析出过程中降压。为了在动态析出过程中提供新鲜供给的SCCO2，CO2泵将新鲜SCCO2持续地添加至析出容器。
在本发明的各实施例中，静态和/或动态SCCO2析出方法能以一个或多个循环在填充支架上执行在30分钟和120分钟之间的总时间、以13.78Mpa和41.34Mpa之间（2000psi和6000psi）之间的压力执行。SCCO2析出方法将内腔溶剂水平减小至不明显的数量。此外，在各种实施例中，本文所描述的一个或多个清洁方法可在SCCO2析出方法之后执行，以清洁中空支架的外部。
溶剂析出：克利欧伐克升华的实施例
参见图31和32，示出根据本发明的实施例使用克利欧伐克升华来析出内腔残余溶剂的方法。更具体地说，在图32所示方法的第一步骤3220中，支架经由本文所描述的适用于溶液的填充方法而填充或加载包括药物成分的溶液，使得中空线材102的内腔空间填充药物溶液。在一个实施例中，药物溶液包括乙腈和西罗莫司。
在填充之后，图32所示方法的第二步骤3238A是冷却中空支架100，以从溶液中沉淀出药物。具体地说，参见图31，示出适合于执行图32所示方法的克利欧伐克升华步骤3238A-3238C的设备2713。一个或多个填充支架放置到试样支持器2711。在一个实施例中，附加的药物溶液可添加至试样支持器2711，以使经填充支架浸在药物溶液内。将经填充支架浸在药物溶液中防止支架的外表面变干，而支架外表面变干会在药物输送侧部开口104之上产生干燥药物浇铸层，由此堵住开口并阻碍溶液被移除。
然后，试样支持器2711加载到位于设备2713的处理腔室2709内的冷却板2701上并且经由冷却剂冷却，而冷却剂经由冷却剂供给管线2706和冷却剂返回管线2708循环。在一个实施例中，为了在试样支持器2711加载到冷却板2701上的过程中使溶剂蒸发程度最小化，设备2713可包括特定的预调节步骤，其中加压惰性气体、即环境压力之上的压力引入处理腔室2709中。惰性气体的示例包括但不限于氩气、氦气和氮气。预调节步骤持续，直到试样支持器2711加载到冷却板2701上且处理腔室2709相对于环境闭合为止。在另一实施例中，预调节步骤还可进一步持续，直到试样支持器2711由冷却板2701冷却且从药物溶液中沉淀出药物为止。可对处理腔室2709的温度和压力进行控制和操纵，使得药物溶液的温度足以使药物从溶剂中沉淀出。更具体地说，虽然温度是沉淀的关键因素，但仍需要压力控制，以达到发生沉淀所需的温度，由此既需要控制处理腔室2709的温度又需要控制其压力。冷却板2701的温度可通过冷却剂温度来控制，且可经由真空泵2707来对通过冷却剂供给管线2706和冷却剂返回管线2708所供给的冷却剂数量和处理腔室2709的压力进行控制。此外，可使用热电偶2704来监测冷却板2701的温度，并且可使用压力传感器2705来监测处理腔室2709内的压力。在一个实施例中，对于乙腈和西罗莫司的药物溶液来说，在冷却板2701温度大约是-20摄氏度且处理腔室2709的压力是79980Pa（600托）的条件下发生药物沉淀。由冷却板2701提供的冷却速率可被控制或足够低，以确保在冷冻溶剂之前经沉淀的药物能从溶剂中沉淀或空间地分离，使得在溶剂升华过程中药物夹带程度最小化。在溶液接近药物将沉淀的状况时，冷却速率的控制更为重要。
在沉淀之后，治疗物质或药物处于固态，而溶剂以液态同时存在于支架的内腔空间和支架的外部上。通过使药物从溶剂中沉淀出来，药物和溶剂分离，且在干燥情形下不会形成干燥药物浇铸层而堵住开口104。如图32所示，该过程的第三步骤3238B还包括冷却支架100以固化或冷冻溶剂。对支架进行进一步冷却以冷冻溶剂，由此将经沉淀药物和溶剂部分的相对位置进行锁定。为了冷冻溶剂，试样支持器2711应达到溶剂熔点之下的温度。根据溶剂，会需要使试样支持器2711的温度达到-150摄氏度和0摄氏度之间的温度。溶剂的示例包括但不局限于甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乳酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、己烷和水。以下标准列出了这些代表性溶剂的熔点温度。
溶剂 熔点（摄氏度）
甲醇 -97
异丙醇 -89
乙醇 -114
丙醇 -95
乙腈 -45
乳酸乙酯 -26
四氢呋喃 -108
己烷 -95
二氯甲烷 -97
水 0
在溶剂已固化之后，图32所示方法的第四步骤3238c是从支架中升华出经冷冻的溶剂。升华是物质在不经过中间液态的情形下从固态转变成气态的阶段。更具体地说，可将在0.1333Pa至1.333×10-6Pa（1.0×10-3至1.0×10-8托）量级上的强真空经由真空泵2707施加到处理腔室2709上，使得溶剂升华且仅仅将药物留在支架的内腔空间中。在溶剂移除之后，处理腔室2709的温度和压力增大至环境条件，并且可从设备2713中移除支架。
在一个示例中，对中空支架进行超声处理一个小时以上，以使支架逆向填充西罗莫司和乙腈的溶液。在使支架填充药物溶液之后，将支架放置到试样支持器2711中，并且添加附加的药物溶液，以完全地浸没填充支架。然后，将试样支持器放置到冷却板2701上。然后，处理器腔室2709被抽空至79980Pa（600托），且冷却板2701快速地冷却至大约-17摄氏度。然后，将冷却速率控制成大约每分钟3度，直到观察到药物沉淀和溶剂升华为止。药物沉淀在约-20摄氏度开始，且在约-30摄氏度观察到溶剂升华。然后，处理器腔室2709被抽空至低于0.133Pa（1×10-3托），且冷却板2701冷却至大约-45摄氏度。然后在处理腔室2709持续抽空的情形下，允许冷却板2701以大约每分钟0.5度的速率变暖。在冷却板2701的温度处于大约-20摄氏度大约45分钟之后移除试样支持器2711。作为参照点，冷却板2701的温度和试样的温度可以不相同。主要由于冷却板的设计、热电偶的定位、试样支持器的定位以及冷却剂馈送和返回管线而产生温度差。在该示例中，冷却板2701由铜构成并且与试样支持器2711相比具有较大面积。热电偶2704位于冷却板2701的一个边缘附近，而冷却支持器2711位于冷却板2701的中心附近。冷却剂供给管线2706和冷却剂返回管线2708在中心附近引导成与冷却板2701接触。在该构造中，冷却板2701从热电偶的指示温度会产生比试样支持器2711更暖的温度。因此，在冷却步骤中，冷却板2701快速冷却至大约-17摄氏度还意味着试样支持器且由此药物溶液处于更冷的温度下。类似地，所观察到的溶剂在冷却板2701的-30摄氏度指示温度下升华意味着试样支持器2711还有试样处于更冷的温度下。假定乙腈的熔点是-45摄氏度，则冷却板2701和试样之间的温度偏差是大约15摄氏度。
在一个实施例中，可在过程中的任何时点下将振动能量施加于设备2713，以促进溶剂的移除。在沉淀和随后的溶剂冷冻步骤中，药物和溶剂会分离到不同的区域中，其中药物容积会由经冷冻溶剂所围绕或反之。如果经冷冻溶剂的容积由药物所围绕，则所捕获的溶剂不会升华。振动能量的添加会使药物运动，使得药物不再完全地围绕溶剂以允许升华。可经由压电转换器、振动磁体或与低温和高真空处理相适合的任何合适技术来施加该振动能量。
支架加载过程的支架清洁步骤
参见图5所示的方法，在溶剂从支架的内腔空间析出之后，药物加载方法的第三步骤是支架清洁546。执行上述方法来使中空支架填充药物成分通常会致使支架的所有外表面，包括内腔、外腔、内支撑件和内冠顶表面覆盖有用于填充支架的药物成分。此外，甚至在溶剂析出步骤之后，外部药物掺杂仍会存在于支架的一个或多个外表面上。支架的所有外表面应在不存在药物输送侧部开始的区域中基本上不具有药物。较佳的是，支架清洁过程移除外部药物残渣，而不需物理操纵支架并且不会干扰加载于支架内腔空间内部的药物。
图5C示出药物加载过程的支架清洁546的更详细流程图。更具体地说，支架清洁546可通过如下方式中的一种或多种来执行：无溶剂清洁方法548和/或基于溶剂的清洁方法552，无溶剂清洁方法548例如使用CO2干冰喷洒器的方法550，而基于溶剂的清洁方法552包括基于溶剂的喷洒方法554、使用组织刷的机械操纵清洁方法556和/或基于溶剂的漂洗方法558。可执行前述清洁方法的任何组合来清洁支架。清洁方法的选择可通过如下因素来决定，例如药物成分组分、经干燥组分在支架表面上的粘着性、不需要的药物由于清洁而从支架内移除的程度和不需要的药物捕获在支架内腔内的程度。下面更为详细地描述每种方法。
无溶剂的支架清洁
在一个实施例中，CO2喷洒清洁系统、还称作CO2干冰雪喷洒器用于所期望的外部药物残渣的移除。合适的CO2喷洒清洁器可从所施加的表面技术中得到，然而需要进行附加的修改来用于支架。CO2喷洒清洁系统采用高纯度的液态CO2，并且使其以高速度横贯专门设计的孔式-扩展形喷嘴膨胀。随着膨胀，温度和压力都会发生下降，由此液态CO2转换成还称作干冰的固态细颗粒CO2。在膨胀之后，高速度干冰朝向容纳药物残渣的支架区域引导。干冰与支架的表面接触会在支架表面处产生降温，随后从周围空气中冷凝出水蒸汽。持续施加干冰随后会致使所冷凝的水被冷冻。经冷冻的水有效地保护支架表面由干冰进一步清洁。添加封壳以加热支架是使经冷冻水形成程度最小化的一种改型。此外，封壳可由诸如氩或氮之类惰性气体清洗，以使水蒸汽存在的量最小化。通过将干冰的动量传递给药物残渣来导致对支架表面的清洁，类似于喷砂。在与支架接触之后，干冰颗粒由环境温度加热，且CO2最终回复成气态。无溶剂清洁过程的最终结果是从支架移除外部药物残渣。
基于溶剂的喷洒系统的支架清洁
围绕喷射系统来设计溶剂喷洒系统，其中用作运动流体的空气或氮夹带溶剂并且使溶剂雾化而形成细小滴或薄雾。薄雾以高速度引导至支架处。根据用在喷洒系统中的溶剂，高速度的薄雾使来自支架外部的药物成分残渣溶解或移动。可使用各种喷射系统。示例性喷射系统可以是氮气笔或喷枪，该氮气笔或喷枪通常用于吹出尘粒且连接于溶剂的小储存器。
溶剂喷洒系统中使用的溶剂选定成使药物溶解量最小化，而随后从支架的内腔空间中移除。因此，根据溶解药物的有限能力或无法溶解药物来选择溶剂。具有有限的能力来溶解包括西罗莫司的各种治疗剂的溶剂示例包括但不局限于乙醇、异丙醇、丁醇和这些醇类以任何质量比与水的组合。添加水用于抑制这些简单醇类对于诸如西罗莫司之类无法溶解在水中的治疗剂的溶解可能。当使用低药物溶度的溶剂时，主要通过溶解、随后在喷洒速度下移动来移除外部药物成分残渣。无法溶解包括西罗莫司的各种治疗剂的溶剂示例包括但不局限于水和简单的链烷（C5至C10）。当使用无法溶解药物的溶剂时，主要通过在喷洒速度下移动来移除外部药物成分残渣。
利用经由组织刷的机械操纵来进行支架清洁
图33示出支架清洁的另一实施例，其中支架的外表面通过经由组织刷333的机械操纵来清洁。组织刷刷洗方法是人工的并且包含高度的支架操作。使用者应足够有利地清洁支架，以移除所有外部污染物，同时确保在清洁过程中不会影响机械整体性。如图34所示，溶剂335可添加于组织刷以助于清洁，然而过多的溶剂会从支架的内部移除药物和/或添加残余溶剂，从而使药物加载程序产生大量可变性。
基于溶剂的漂洗系统的支架清洁
溶剂漂洗清洁系统包括将中空支架100完全浸入或浸渍在具有有限的能力或无法溶解药物或药物和赋形剂的溶剂系统中。溶解漂洗清洁系统应精确地控制支架完全浸入的时间。还可执行旋涡、混合、搅拌或其它大量流体搅动的方法，以切断经过支架表面的大量流体，由此清洁支架外部。
溶剂漂洗系统中使用的溶剂应使药物溶解量最小化，而随后从中空支架100的内腔空间中移除。因此，根据溶解药物的有限能力或无法溶解药物来选择溶剂。具有有限的能力来溶解包括西罗莫司的各种治疗剂的溶剂示例包括但不局限于乙醇、异丙醇、丁醇和这些醇类以任何质量比与水的组合。添加水用于抑制这些简单醇类对于诸如西罗莫司之类无法溶解在水中的治疗剂的溶解潜力。当使用低药物溶度的溶剂时，主要通过溶解、随后在大量流体搅动下移动来移除外部药物成分残渣。无法溶解包括西罗莫司的各种治疗剂的溶剂示例包括但不局限于水和简单的链烷（C5至C10）。当使用无法溶解药物的溶剂时，主要通过在大量流体搅动下移动来移除外部药物成分残渣。
示例性组合/处理
总之，诸如中空支架100之类的药物洗脱支架可通过如下方法来加载药物：该方法包括如图5所示的三个主要部分或步骤，包括药物填充步骤520、溶剂析出步骤538以及支架清洁546。本文描述了药物加载过程的三个主要步骤中每个步骤的各种方法，但对于本领域技术人员显而易见的是，根据本发明各实施例的完整加载过程可包括一种或多种类型的药物填充、一种或多种类型的溶剂析出以及一种或多种类型的支架清洁，以及能以各种组合来使用本文所描述的方法。
例如，图35示出用于药物填充、溶剂析出以及支架清洁的本文所述设备和方法的一个示例性组合。关于药物填充步骤3520，使用上述振动/超声处理来对中空支架100进行逆向填充，例如参见图24所示的设备。药物溶解在具有一种或多种赋形剂的高和/或低溶解能力的溶剂中。关于溶剂析出步骤3538，超临界二氧化碳（SCCO2）用于将内腔的残余溶剂减小至可忽略的数量。可使用参见图29所描述的静态SCCO2析出方法，或者可使用参见图30所描述的动态SCCO2析出方法。最后，经由如上所述使用CO2干冰喷洒系统的清洁步骤3546来清洁支架。
图36示出用于药物填充、溶剂析出以及支架清洁的本文所述设备和方法的另一示例性组合。关于药物填充步骤3620，使用上述振动/超声处理来对支架进行逆向填充，例如参见图24所示的设备。药物溶解在具有一种或多种赋形剂、至少包括尿素的高溶解能力的溶剂中。关于溶剂析出步骤3638，参见图31和32所述的克利欧伐克升华用于将内腔的残余溶剂减小至可忽略的数量。最后，经由如上所述使用CO2干冰喷洒洗脱的清洁步骤3646来清洁支架。
图37示出用于药物填充、溶剂析出以及支架清洁的本文所述设备和方法的另一示例性组合。关于药物填充步骤3720，使用上述振动/超声处理来对支架进行逆向填充，例如参见图24所示的设备。药物悬浮在溶剂中以形成浆液/悬浮液，且药物颗粒的尺寸较佳地在纳米颗粒内。关于溶剂析出步骤3738，支架在真空炉内干燥，以使容纳在中空线材的内腔空间中的任何溶剂蒸发。最后，经由如上所述使用CO2干冰喷洒洗脱的清洁步骤3746来清洁支架。
上述对于药物填充、溶剂析出以及支架清洁的组合仅仅用作示例。对于本领域技术人员显而易见的是，本文可使用上述方法的各种组合来用于加载药物洗脱支架。
端部密封实施例
当如同大体在本文且更具体地在共同待查美国专利申请12/500,359中所描述地那样制造药物洗脱中空支架时，会不希望使支架的端部114、114’是自由端部。因此，大体如上所述，如图1所示，支架的端部114、114’可焊接或以其它方式熔合至支架的相邻冠顶108。然而，在形成和填充中空线材支架的一些方法中，如果治疗物质位于端部114、114’熔合至冠顶的位置附近，则热量将会损坏该治疗物质。此外，如果在填充过程中端部114、114’保持打开，则端部无法在填充内腔之前如图1所示焊接至相邻冠顶。
图38示出用于消除支架自由端部的方法的实施例。图38示出中空支架1000的一部分。中空支架1000的端部1014是自由端部。如图所示，端部1014附近的冠顶1008可焊接或以其它方式在1010处熔合在一起。然而，在对内腔1003填充治疗物质之前形成焊接部1010。如图38所示，内腔1003已填充治疗物质1012。自由端部1014需要在不会不利地影响治疗物质的情形下移除。如图39所示，杆1016可从自由端部1014插到内腔1003中。杆106经过冠顶1008推过所希望的距离，以产生热量缓冲区1020。杆1016可由诸如聚合物或复合陶瓷聚合材料之类的相对隔绝材料制成。示例包括聚酰胺、PTFE、玻璃强化或浸渍的PTFE和玻璃强化或浸渍的聚酰胺。或者，杆可由传导材料制成，藉此所产生的热量快速地消散到周围的支架或附加散热器中。传导材料的示例包括钴基合金、钢、金、钽、铂-铱合金以及其它。在任一情形中，可通过将诸如硫酸钡、钨或钽之类的辐射不透材料添加至聚合物或聚合复合物或者添加诸如钽或金之类选定为辐射不透的材料而将杆制成辐射不透的，以改进植入件的可见性。如图所示，可使用激光切割器在1022处移除自由端部1014。由于杆1016产生的缓冲区域，治疗物质1012不会由激光切割器所产生的热量而损坏。根据需要，激光器的路径可偏移，以防止在支架部件附近发生药物损坏和/或可添加散热器以吸收过量能量。散热器的示例会是经冷却的金属（铜、钢、铝等），该金属成形为支架内部的心轴、与外部接触的套筒、与外部或侧部接触的块或者允许经冷却的金属与需要热保护的支架部分接触的其它构造。
图40示出用于移除支架的自由端部1014的另一实施例。自由端部1014（以虚线示出）例如通过剪断、切割、扭转或本领域技术人员已知的其它机械方式而机械地移除。使用长脉冲激光器来使粗糙端部1024变光滑，且该长脉冲激光器不会产生显著热量，由此不会损坏治疗物质1012。
图41示出用于移除支架的自由端部1014的另一实施例。线材1002在自由端部1014附近的部分是扁平的。这会消除该区域中的治疗物质。自由端部可通过激光切割而移除，且采用用作热量缓冲区的扁平部段1030，以防止损坏治疗物质1012。
图51-52示出移除支架的自由端部1014的另一实施例。在该实施例中，将冷套筒1040放置在支架中邻近端部1014的线材1002周围。端部1014可通过激光切割或其它方式移除。冷套筒1040用作散热器，且防止热量损坏治疗物质1012。套筒1040可由经冷却金属或被冷却的其它材料制成。套筒1040可以是其中设置有冷却液体的套筒。
在一些应用场合中，会希望对中空支架内腔的端部进行密封。在一个实施例中，如图42所示，可提供帽盖来对内腔的端部进行密封。帽盖1100可压接、熔合、融合、胶合或过盈配合至线材的端部。帽盖1110可由低熔点的金属制成，以融合至线材、其它金属、聚合物、陶瓷或其它合适的材料。
在图43-44所示的另一实施例中，插塞1150插到内腔中以密封内腔的端部。线材可压接、融合、胶合或过盈配合到插塞1150的周围。插塞可由低熔点的金属制成，以融合至线材、其它金属、陶瓷、聚合物或其它合适的材料。
图46-50示出用于密封线材的敞开端部1200的方法。将端部切下或剪下。然而，当切割时，线材的端部会如图47所示变形，产生张开端部1202。如图48所示，可将张开端部的边缘剪下。然后，对端部进行冷加工或其它方式处理以密封端部。然而，如图49所示，此种处理产生球状端部1204。如图50所示，可使用转动帽盖1206来对端部进行倒角。
尽管以上已经描述了本发明的各种实施例，但应当理解，它们仅以说明和示例的方式提出而非限制。对相关领域的技术人员来说很明显，可在形式和细节上对本发明进行各种改变，而不背离本发明的精神和范围。因此，本发明的广度和范围不应受到任何上述示例实施例的限制。还应理解的是，本文所描述每个实施例以及本文所阐述每个参照的每个特征以及可结合任何其它实施例的特征来使用。此外，并不意图受限于在上述技术领域、背景、发明内容或详细描述中所具有的任何表述出的或隐含的理论。本文所描述的所有专利和公开文献全部以参见的方式纳入本文。

Claims (19)

1.一种将治疗物质逆向加载到中空线材的内腔空间内的方法，所述中空线材具有多个侧部开口且形成用于药物洗脱的中空支架，所述方法包括如下步骤：
制备所述治疗物质的悬浮液或溶液；
将所述中空支架浸没在所述溶液或悬浮液内；以及
将真空施加于所述中空支架连接于所述内腔空间的第一敞开端部，以经由所述多个侧部开口将所述溶液或悬浮液抽吸到所述中空支架的所述内腔空间中，
其中所述浸没步骤包括：将所述中空支架的所述第一敞开端部附连于联接于真空源的歧管，并且将所述中空支架定位在保持所述溶液或悬浮液的储存器内，使得所述中空支架包括所述多个侧部开口的至少一部分浸没在所述储存器中的所述溶液或悬浮液内。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，多个中空支架通过其第一敞开端部附连于所述歧管并且定位在所述储存器内，使得至少所述中空支架包括所述多个侧部开口的相应部分浸没在所述储存器中的所述溶液或悬浮液内。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述浸没步骤包括将所述中空支架放置在治疗物质悬浮在所述悬浮液中的压力腔室内，并且将所述中空支架的第一敞开端部附连于第一真空源，而将所述中空支架的相对第二敞开端部附连于第二真空源。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述施加真空的步骤包括：同时操作所述第一和第二真空源，以将抽吸所述悬浮液中的所述治疗物质的真空经由所述多个侧部开口拉到所述中空支架的内腔空间中。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，还包括：
将所述压力腔室加压至高于环境压力，以迫使所述悬浮液中的所述治疗物质经由所述多个侧部开口而进入所述中空支架的所述内腔空间，从而所述施加真空的步骤有助于将所述悬浮液中的所述治疗物质经由所述多个侧部开口而抽吸到所述内腔空间中，并且通过所述内腔空间向外抽向所述中空支架的相应第一和第二敞开端部。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，还包括：
在所述中空支架的所述第一和第二敞开端部的每个端部处使用过滤装置，以防止所述治疗物质的固体颗粒通过其中，同时允许所述悬浮液的分散介质通过其中，使得所述治疗物质在所述中空支架的内腔空间内进行填料。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗物质悬浮在所述悬浮液中，且所述悬浮液的分散介质选自包含水和C5-C10链烷的材料组，并且所述悬浮液还包括表面活性剂，以稳定所述治疗物质在所述悬浮液内的分散。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述分散介质是水，所述表面活性剂是聚山梨酯，而所述治疗物质是西罗莫司。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述分散介质是己烷，所述表面活性剂是山梨聚糖脂肪酸酯，而所述治疗物质是西罗莫司。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗物质溶解在所述溶液中，且所述溶液的溶剂是高溶解能力的溶剂，并且所述溶液还包括赋形剂以助于所述治疗物质的洗脱，其中所述赋形剂和所述治疗物质在从所述溶液中析出残存溶剂之后保留在所述中空支架内，其中高溶解能力为以高于每毫升溶剂500mg物质的浓度来溶解治疗物质的能力。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述赋形剂是亲水剂。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述高溶解能力的溶剂是四氢呋喃，所述治疗物质是西罗莫司，而所述赋形剂是尿素。
13.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述赋形剂是表面活性剂。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述高溶解能力的溶剂是DCM，所述治疗物质是西罗莫司，而所述赋形剂是环糊精。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗物质溶解在所述溶液中，且所述溶液的溶剂是低溶解能力的溶剂，并且所述溶液还包括赋形剂以助于所述治疗物质的洗脱，其中所述赋形剂和所述治疗物质在从所述溶液中析出残存溶剂之后保留在所述中空支架内，其中低溶解能力为以低于每毫升溶剂500mg药物的浓度来溶解治疗物质的能力。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述赋形剂是表面活性剂。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述低溶解能力的溶剂是甲醇，所述治疗物质是西罗莫司，而所述赋形剂是环糊精。
18.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述赋形剂是亲水剂。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述低溶解能力的溶剂是甲醇，所述治疗物质是西罗莫司，而所述赋形剂是尿素。
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008034826A1 (de) * 2008-07-22 2010-01-28 Alexander Rübben Verfahren zur Erzeugung einer bioaktiven Oberfläche auf dem Ballon eines Ballonkatheters
WO2010080575A2 (en) * 2008-12-18 2010-07-15 Michal Konstantino Method and apparatus for transport of substances into body tissue
US8678046B2 (en) * 2009-09-20 2014-03-25 Medtronic Vascular, Inc. Apparatus and methods for loading a drug eluting medical device
US8632846B2 (en) * 2010-09-17 2014-01-21 Medtronic Vascular, Inc. Apparatus and methods for loading a drug eluting medical device
US8757219B2 (en) * 2011-02-25 2014-06-24 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Suction pump and apparatus for loading material into a stent strut
US9585780B2 (en) 2011-02-25 2017-03-07 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Pressure chamber and apparatus for loading material into a stent strut
US8936827B2 (en) 2011-02-25 2015-01-20 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods of loading a hollow stent with a drug or drug formulation
US8927047B2 (en) 2011-02-25 2015-01-06 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods of drug loading a hollow stent with a high viscosity formulation
US9238514B2 (en) * 2011-02-25 2016-01-19 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Vacuum chamber and apparatus for loading material into a stent strut
US20120219696A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-30 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods Of Loading A Hollow Stent Using A Solvent
US8733408B2 (en) * 2011-02-25 2014-05-27 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Cover sleeve and apparatus for loading material into a stent strut
US20120216908A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods Of Drug Loading A Hollow Stent By Immersion
US20130037161A1 (en) * 2011-08-11 2013-02-14 Aculon, Inc. Treating fluidic channels
US9119736B2 (en) 2012-01-27 2015-09-01 Medtronic Vascular, Inc. Hollow drug-filled stent and method of forming hollow drug-filled stent
US9345596B2 (en) 2012-02-23 2016-05-24 Medtronic Vascular, Inc. Method of forming a nitinol stent
US9649208B2 (en) 2012-04-13 2017-05-16 Medtronic Vascular, Inc. Hollow drug-filled stent and method of forming hollow drug-filled stent
US8998977B2 (en) 2012-04-13 2015-04-07 Medtronic Vascular, Inc. Hollow drug-filled stent and method of forming hollow drug-filled stent
US9204982B2 (en) * 2012-04-26 2015-12-08 Medtronic Vascular, Inc. Apparatus and methods for filling a drug eluting medical device via capillary action
US9549832B2 (en) * 2012-04-26 2017-01-24 Medtronic Vascular, Inc. Apparatus and methods for filling a drug eluting medical device via capillary action
US9149375B2 (en) 2012-06-26 2015-10-06 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Radiopaque drug-filled prosthesis and method of making same
US9155645B2 (en) 2012-06-26 2015-10-13 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable prosthesis with radiopaque particles and method of making same
RU2521833C2 (ru) * 2012-10-18 2014-07-10 Заза Александрович Кавтеладзе Устройство для измерения давления и введения лекарственных веществ в аневризму кровеносного сосуда
WO2014182542A1 (en) * 2013-05-06 2014-11-13 Abbott Cardiovascular Systems Inc. A hollow stent filled with a therapeutic agent formulation
US10085859B2 (en) 2013-07-03 2018-10-02 Medtronic Vascular, Inc. Methods of manufacturing a drug-eluting stent
CN103920197A (zh) * 2014-04-11 2014-07-16 聂和民 一种可降解中空髓内针及其应用
US9114032B1 (en) 2014-05-21 2015-08-25 Medtronic Vascular, Inc. Method of making a stent
US20180126129A1 (en) * 2014-07-21 2018-05-10 Stentorium Ltd Implantable Stent
US20160015509A1 (en) * 2014-07-21 2016-01-21 Ardle Tomás McDonough Implantable stent
AU2015339828B2 (en) 2014-10-29 2020-03-19 R.P. Scherer Technologies, Llc Inverse blow-fill-seal packaging
EP3325079B1 (en) 2015-07-23 2023-09-06 Novaflux, Inc. Implants and constructs including hollow fibers
US10561510B2 (en) 2016-06-10 2020-02-18 Medtronic Vascular, Inc. Customizing the elution profile of a stent
WO2018089696A1 (en) 2016-11-10 2018-05-17 Medtronic Vascular Inc. Drug-filled stent with filaments for increased lumen surface area and method of manufacture thereof
US10779972B2 (en) 2016-11-10 2020-09-22 Medtronic Vascular, Inc. Drug-filled stents to prevent vessel micro-injuries and methods of manufacture thereof
US10226367B2 (en) 2016-12-19 2019-03-12 Medtronic Vascular, Inc. Apparatus and methods for filling a drug eluting medical device via capillary action
US10736761B2 (en) 2017-04-19 2020-08-11 Medtronic Vascular, Inc. Method of making a medical device using additive manufacturing with a masking plate
US10675707B2 (en) 2017-04-19 2020-06-09 Medtronic Vascular, Inc. Method of making a medical device using additive manufacturing
GB201714337D0 (en) * 2017-09-06 2017-10-18 Univ Southampton Stent with streamlined side holes
US10821011B2 (en) 2018-03-11 2020-11-03 Medtronic Vascular, Inc. Medical device and method of manufacturing using micro-cladding to form functionally graded materials

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1748653A (zh) * 2004-03-31 2006-03-22 科迪斯公司 药物输送装置
CN101069660A (zh) * 2007-06-20 2007-11-14 中国人民解放军第三军医大学第一附属医院 一种携带有药物的胆道内支架及其制备方法

Family Cites Families (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US500359A (en) * 1893-06-27 August utzinger
US428551A (en) * 1890-05-20 Edwin e
US2153936A (en) 1938-05-21 1939-04-11 Gulf Research Development Co Machine for continuously forming curved wire forms
US4531933A (en) 1982-12-07 1985-07-30 C. R. Bard, Inc. Helical ureteral stent
US4531993A (en) 1984-01-26 1985-07-30 Bedford Engineering Co. High speed method of making envelopes each with a double folded removable enclosure
US4643716A (en) 1984-09-26 1987-02-17 The Kendall Company Multi-size ureteral stent
US4720384A (en) 1985-05-03 1988-01-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Manufacture of hollow fine tubular drug delivery systems
US4763647A (en) 1987-01-06 1988-08-16 C. R. Bard, Inc. Dual coil steerable guidewire
US4800882A (en) 1987-03-13 1989-01-31 Cook Incorporated Endovascular stent and delivery system
US4800082A (en) 1987-03-23 1989-01-24 The Dow Chemical Company Sustained release microbiological control composition
US4813925A (en) 1987-04-21 1989-03-21 Medical Engineering Corporation Spiral ureteral stent
US5154705A (en) 1987-09-30 1992-10-13 Lake Region Manufacturing Co., Inc. Hollow lumen cable apparatus
US5782903A (en) 1987-10-19 1998-07-21 Medtronic, Inc. Intravascular stent and method
US4886062A (en) 1987-10-19 1989-12-12 Medtronic, Inc. Intravascular radially expandable stent and method of implant
US5133732A (en) 1987-10-19 1992-07-28 Medtronic, Inc. Intravascular stent
US4913683A (en) 1988-07-05 1990-04-03 Medical Engineering Corporation Infusion stent system
US5019090A (en) 1988-09-01 1991-05-28 Corvita Corporation Radially expandable endoprosthesis and the like
US5063935A (en) 1989-04-27 1991-11-12 C. R. Bard, Inc. Catheter guidewire with varying radiopacity
DE69108423T2 (de) 1990-02-08 1995-07-27 Howmedica Aufblasbarer Dilatator.
US5345945A (en) 1990-08-29 1994-09-13 Baxter International Inc. Dual coil guidewire with radiopaque distal tip
DE4104702C2 (de) 1991-02-15 1996-01-18 Malte Neuss Implantate für Organwege in Wendelform
US5606162A (en) * 1991-06-13 1997-02-25 British Technology Group Limited Microprobe for surface-scanning microscopes
US5605162A (en) 1991-10-15 1997-02-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method for using a variable stiffness guidewire
US7101392B2 (en) 1992-03-31 2006-09-05 Boston Scientific Corporation Tubular medical endoprostheses
US6497709B1 (en) 1992-03-31 2002-12-24 Boston Scientific Corporation Metal medical device
US5306250A (en) 1992-04-02 1994-04-26 Indiana University Foundation Method and apparatus for intravascular drug delivery
US5630840A (en) 1993-01-19 1997-05-20 Schneider (Usa) Inc Clad composite stent
US5538735A (en) * 1993-02-19 1996-07-23 Ahn; Sam S. Method of making a drug delivery system using hollow fibers
US20020055710A1 (en) 1998-04-30 2002-05-09 Ronald J. Tuch Medical device for delivering a therapeutic agent and method of preparation
US5716410A (en) 1993-04-30 1998-02-10 Scimed Life Systems, Inc. Temporary stent and method of use
US5891108A (en) 1994-09-12 1999-04-06 Cordis Corporation Drug delivery stent
US5569197A (en) 1994-12-21 1996-10-29 Schneider (Usa) Inc Drug delivery guidewire
US5843117A (en) 1996-02-14 1998-12-01 Inflow Dynamics Inc. Implantable vascular and endoluminal stents and process of fabricating the same
DE69702281T2 (de) 1996-04-16 2001-02-22 Medtronic Inc Geschweisster sinuswellenförmiger Stent
US6783543B2 (en) 2000-06-05 2004-08-31 Scimed Life Systems, Inc. Intravascular stent with increasing coating retaining capacity
US5670161A (en) 1996-05-28 1997-09-23 Healy; Kevin E. Biodegradable stent
CA2213015A1 (en) 1996-08-23 1998-02-23 Arterial Vascular Engineering, Inc. A profiled stent and method of manufacture
US6099561A (en) 1996-10-21 2000-08-08 Inflow Dynamics, Inc. Vascular and endoluminal stents with improved coatings
US5824045A (en) 1996-10-21 1998-10-20 Inflow Dynamics Inc. Vascular and endoluminal stents
ZA9710342B (en) 1996-11-25 1998-06-10 Alza Corp Directional drug delivery stent and method of use.
US5843172A (en) * 1997-04-15 1998-12-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Porous medicated stent
US5980564A (en) 1997-08-01 1999-11-09 Schneider (Usa) Inc. Bioabsorbable implantable endoprosthesis with reservoir
US5972027A (en) * 1997-09-30 1999-10-26 Scimed Life Systems, Inc Porous stent drug delivery system
JP2001507722A (ja) 1997-11-06 2001-06-12 オーボン コーポレイション 薬物送達のための安定化乾燥薬学的組成物、およびそれを調製する方法
US6022369A (en) 1998-02-13 2000-02-08 Precision Vascular Systems, Inc. Wire device with detachable end
US7208010B2 (en) 2000-10-16 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US7208011B2 (en) 2001-08-20 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Implantable medical device with drug filled holes
US20040254635A1 (en) 1998-03-30 2004-12-16 Shanley John F. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
WO1999065623A1 (en) 1998-06-15 1999-12-23 Scimed Life Systems, Inc. Process of making composite stents with gold alloy cores
US6652581B1 (en) * 1998-07-07 2003-11-25 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device with porous surface for controlled drug release and method of making the same
DE69907686T2 (de) * 1998-07-21 2004-02-26 Biocompatibles Uk Ltd., Farnham Beschichtung
US6358276B1 (en) 1998-09-30 2002-03-19 Impra, Inc. Fluid containing endoluminal stent
US6547814B2 (en) 1998-09-30 2003-04-15 Impra, Inc. Selective adherence of stent-graft coverings
US6063101A (en) 1998-11-20 2000-05-16 Precision Vascular Systems, Inc. Stent apparatus and method
US6558422B1 (en) 1999-03-26 2003-05-06 University Of Washington Structures having coated indentations
US6478778B1 (en) 1999-05-28 2002-11-12 Precision Vascular Systems, Inc. Apparatus for delivering fluids to blood vessels, body cavities, and the like
EP2308522A3 (en) 1999-11-17 2012-02-29 Boston Scientific Limited Microfabricated devices for the delivery of molecules into a carrier fluid
EP1132058A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Advanced Laser Applications Holding S.A. Intravascular prothesis
US8252044B1 (en) 2000-11-17 2012-08-28 Advanced Bio Prosthestic Surfaces, Ltd. Device for in vivo delivery of bioactive agents and method of manufacture thereof
US20030021825A1 (en) 2000-06-28 2003-01-30 Pathak Chandrashekhar P. Cleaning of medical devices with supercritical fluids
US6585765B1 (en) 2000-06-29 2003-07-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable device having substances impregnated therein and a method of impregnating the same
ATE440945T1 (de) * 2000-07-07 2009-09-15 Cambridge Entpr Ltd Menschliche myelom zelllinie
US6758859B1 (en) 2000-10-30 2004-07-06 Kenny L. Dang Increased drug-loading and reduced stress drug delivery device
US9107605B2 (en) 2000-11-17 2015-08-18 Advanced Bio Prosthetic Surfaces, Ltd., A Wholly Owned Subsidiary Of Palmaz Scientific, Inc. Device for in vivo delivery of bioactive agents and method of manufacture thereof
US10398830B2 (en) 2000-11-17 2019-09-03 Vactronix Scientific, Llc Device for in vivo delivery of bioactive agents and method of manufacture thereof
US6641607B1 (en) 2000-12-29 2003-11-04 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Double tube stent
US6752829B2 (en) 2001-01-30 2004-06-22 Scimed Life Systems, Inc. Stent with channel(s) for containing and delivering a biologically active material and method for manufacturing the same
US20040073294A1 (en) 2002-09-20 2004-04-15 Conor Medsystems, Inc. Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device
US9216239B2 (en) 2001-06-08 2015-12-22 Leo Rubin Medical device for intra-lumenal delivery of pharmaceutical agents
EP1277449B2 (en) 2001-07-20 2012-07-11 Sorin Biomedica Cardio S.R.L. Stent
JP4347044B2 (ja) 2001-07-26 2009-10-21 アバンテク バスキュラー コーポレーション 可変放出プロフィールを有する治療用薬剤を送達するための装置
US20060004437A1 (en) 2001-08-29 2006-01-05 Swaminathan Jayaraman Structurally variable stents
US20060224234A1 (en) 2001-08-29 2006-10-05 Swaminathan Jayaraman Drug eluting structurally variable stent
TWI233811B (en) 2001-09-25 2005-06-11 Ind Tech Res Inst Sustained release micro-porous hollow fiber and method of manufacturing the same
EP1310242A1 (en) 2001-11-13 2003-05-14 SORIN BIOMEDICA CARDIO S.p.A. Carrier and kit for endoluminal delivery of active principles
US7014654B2 (en) 2001-11-30 2006-03-21 Scimed Life Systems, Inc. Stent designed for the delivery of therapeutic substance or other agents
US6939374B2 (en) 2001-12-21 2005-09-06 Scimed Life Systems, Inc. Stents, stenting systems, and related methods for agent delivery
EP1348402A1 (en) 2002-03-29 2003-10-01 Advanced Laser Applications Holding S.A. Intraluminal endoprosthesis, radially expandable, perforated for drug delivery
US7122048B2 (en) 2002-05-03 2006-10-17 Scimed Life Systems, Inc. Hypotube endoluminal device
US20040133270A1 (en) 2002-07-08 2004-07-08 Axel Grandt Drug eluting stent and methods of manufacture
KR20120104412A (ko) * 2002-09-06 2012-09-20 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체
US20060121080A1 (en) * 2002-11-13 2006-06-08 Lye Whye K Medical devices having nanoporous layers and methods for making the same
US7044965B1 (en) 2002-12-13 2006-05-16 Spielberg Theodore E Therapeutic cellular stent
US20040147998A1 (en) 2003-01-24 2004-07-29 Nolting John E. Differentially coated stent
US7458985B2 (en) 2003-01-27 2008-12-02 Frank Madda Spiral stent assembly
US7182735B2 (en) 2003-02-26 2007-02-27 Scimed Life Systems, Inc. Elongated intracorporal medical device
EP2272544A1 (en) 2003-03-28 2011-01-12 Conor Medsystems, Inc. Implantable medical device with beneficial agent concentration gradient
US20050070996A1 (en) 2003-04-08 2005-03-31 Dinh Thomas Q. Drug-eluting stent for controlled drug delivery
US7288084B2 (en) 2003-04-28 2007-10-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Drug-loaded medical device
US20050043783A1 (en) 2003-06-09 2005-02-24 Amis James Peter Helical endoluminal stent and related methods
CA2536961A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Blue Medical Devices B.V. Endoluminal prosthesis comprising a therapeutic agent
US20050055080A1 (en) 2003-09-05 2005-03-10 Naim Istephanous Modulated stents and methods of making the stents
US20050060020A1 (en) 2003-09-17 2005-03-17 Scimed Life Systems, Inc. Covered stent with biologically active material
US9278015B2 (en) 2003-10-16 2016-03-08 Minvasys Catheter system for stenting and drug treatment of bifurcated vessels
US7220755B2 (en) * 2003-11-12 2007-05-22 Biosensors International Group, Ltd. 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same
US7744644B2 (en) 2004-03-19 2010-06-29 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical articles having regions with polyelectrolyte multilayer coatings for regulating drug release
US7989490B2 (en) 2004-06-02 2011-08-02 Cordis Corporation Injectable formulations of taxanes for cad treatment
EP1600534A1 (en) 2004-05-27 2005-11-30 Shenzhen Yang Qian Material Application Technology Co., Ltd. Process of manufacturing core-sheath composite fiber
US8323333B2 (en) 2005-03-03 2012-12-04 Icon Medical Corp. Fragile structure protective coating
US20070043423A1 (en) * 2005-08-10 2007-02-22 Med Institute Inc. Intraluminal device with a hollow structure
US20070055352A1 (en) 2005-09-07 2007-03-08 Wendy Naimark Stent with pockets for containing a therapeutic agent
GB0522569D0 (en) 2005-11-04 2005-12-14 Univ Bath Biocompatible drug delivery device
US20070168021A1 (en) 2006-01-17 2007-07-19 Holmes David R Jr Porous three dimensional nest scaffolding
US20070173923A1 (en) 2006-01-20 2007-07-26 Savage Douglas R Drug reservoir stent
US7910152B2 (en) * 2006-02-28 2011-03-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide)-based drug delivery systems with controlled release rate and morphology
US8815275B2 (en) 2006-06-28 2014-08-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Coatings for medical devices comprising a therapeutic agent and a metallic material
WO2008063780A2 (en) 2006-10-12 2008-05-29 C.R. Bard Inc. Vascular grafts with multiple channels and methods for making
WO2008057344A2 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Atrium Medical Corporation Coated surgical mesh
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
CN101199872A (zh) * 2006-12-14 2008-06-18 天津市凯迪亚医疗器械有限公司 双药物缓释涂层微孔冠脉支架
US7575593B2 (en) 2007-01-30 2009-08-18 Medtronic Vascular, Inc. Implantable device with reservoirs for increased drug loading
US8221496B2 (en) 2007-02-01 2012-07-17 Cordis Corporation Antithrombotic and anti-restenotic drug eluting stent
WO2008098924A2 (en) 2007-02-13 2008-08-21 Cinvention Ag Medical devices with extended or multiple reservoirs
WO2008098926A1 (en) 2007-02-13 2008-08-21 Cinvention Ag Reservoir implants and stents
US20080234809A1 (en) 2007-03-23 2008-09-25 Medtronic Vascular, Inc. Stent Graft System With Injection Tube
US20080249599A1 (en) 2007-04-05 2008-10-09 Medtronic Vascular, Inc. Stent With Therapeutic Agent Delivery Structures in Low Strain Regions
TW200840553A (en) 2007-04-12 2008-10-16 Jung-Tang Huang A fabrication method for drug-eluting stent with medicine-compatible filling mechanism
US8328867B2 (en) 2007-06-08 2012-12-11 Medtronic Vascular, Inc. Drug loaded implantable medical device
US20090035351A1 (en) 2007-07-20 2009-02-05 Medtronic Vascular, Inc. Bioabsorbable Hypotubes for Intravascular Drug Delivery
DE102007034041A1 (de) 2007-07-20 2009-01-22 Biotronik Vi Patent Ag Medikamentendepots für medizinische Implantate
US20090024209A1 (en) 2007-07-20 2009-01-22 Medtronic Vascular, Inc. Hypotubes for Intravascular Drug Delivery
US20090157172A1 (en) 2007-07-24 2009-06-18 Boston Scientific Scrimed, Inc. Stents with polymer-free coatings for delivering a therapeutic agent
US7901726B2 (en) 2007-08-31 2011-03-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Porous medical articles for therapeutic agent delivery
US20090076591A1 (en) 2007-09-19 2009-03-19 Boston Scientific Scimed, Inc. Stent Design Allowing Extended Release of Drug and/or Enhanced Adhesion of Polymer to OD Surface
US20090093871A1 (en) 2007-10-08 2009-04-09 Medtronic Vascular, Inc. Medical Implant With Internal Drug Delivery System
US8016880B2 (en) 2007-11-16 2011-09-13 Medtronic Vascular, Inc. Stent having spiral channel for drug delivery
JP2011509809A (ja) 2008-01-24 2011-03-31 ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド ステント・ストラットの側部表面から治療薬を送達するためのステント
US8114151B2 (en) 2008-05-08 2012-02-14 Boston Scientific Scimed, Inc. Stent with tabs and holes for drug delivery
DE102008002397A1 (de) 2008-06-12 2009-12-17 Biotronik Vi Patent Ag Implantierbare Vorrichtung
US20090319026A1 (en) 2008-06-20 2009-12-24 Boston Scientific Scimed, Inc. Composite Stent with Reservoirs for Drug Delivery and Methods of Manufacturing
DE102008040356A1 (de) 2008-07-11 2010-01-14 Biotronik Vi Patent Ag Stent mit biodegradierbaren Stentstreben und Wirkstoffdepots
US7951193B2 (en) 2008-07-23 2011-05-31 Boston Scientific Scimed, Inc. Drug-eluting stent
EP2323708A4 (en) 2008-08-07 2015-11-18 Exogenesis Corp DRUG DELIVERY SYSTEM AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME
WO2010024898A2 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
WO2010030873A1 (en) 2008-09-12 2010-03-18 Boston Scientific Scimed, Inc. Layer by layer manufacturing of a stent
US20100082096A1 (en) 2008-09-30 2010-04-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Tailored Luminal & Abluminal Drug Elution
US20110070358A1 (en) * 2009-09-20 2011-03-24 Medtronic Vascular, Inc. Method of forming hollow tubular drug eluting medical devices
US20120219696A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-30 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods Of Loading A Hollow Stent Using A Solvent
US8757219B2 (en) * 2011-02-25 2014-06-24 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Suction pump and apparatus for loading material into a stent strut
US9585780B2 (en) * 2011-02-25 2017-03-07 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Pressure chamber and apparatus for loading material into a stent strut
US8936827B2 (en) * 2011-02-25 2015-01-20 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods of loading a hollow stent with a drug or drug formulation
US9238514B2 (en) * 2011-02-25 2016-01-19 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Vacuum chamber and apparatus for loading material into a stent strut

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1748653A (zh) * 2004-03-31 2006-03-22 科迪斯公司 药物输送装置
CN101069660A (zh) * 2007-06-20 2007-11-14 中国人民解放军第三军医大学第一附属医院 一种携带有药物的胆道内支架及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Biodegradable hollow fibres containing drug-loaded nanoparticles as controlled release systems";Giovanni Polacco等;《Polymer International》;20021231;第51卷;第1464-1472页 *
"无载体西罗莫司洗脱支架在小型猪冠状动脉模型中预防冠状动脉支架再狭窄的实验研究";陈明等;《中国介入心脏病学杂志》;20090831;第17卷(第4期);第218-222页 *

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