CN102365047A - 用于无创地确定组织内的酒精的系统 - Google Patents

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Abstract

公开了用于通过定量红外光谱法在临床上相关的精确度和准确度水平无创地确定人组织的属性的装置和方法。系统包括被优化来对付组织光谱的复杂性、高信噪比和光度测定准确性要求、组织采样误差和校准维持问题。子系统包括照明/调制子系统、组织采样子系统、校准维护子系统、FTIR分光计子系统、数据采样子系统和计算子系统。

Description

用于无创地确定组织内的酒精的系统
发明领域
本发明一般涉及用于与多变量分析结合利用无创技术来测量酒精、酒精副产品、酒精加合物、或者滥用物质的存在或浓度的定量光谱系统。
发明背景
当前用于酒精测量的实践基于血液测量或者呼吸测试。血液测量定义用于确定酒精中毒水平的金标准。但是，血液测量需要静脉或者毛细血管样品并且涉及重要的处理预防措施，以便最小化健康风险。一旦被抽取，血液样品必须被恰当地标记，并且运输到临床实验室或临床气相色谱仪通常用于测量血液酒精水平的其他合适的地方。由于该程序的有创性和所涉及的样品处理的量，血液酒精测量通常限于危急情况，例如对于交通事故、嫌疑犯请求这种类型的测试的违章行为、和涉及伤害的事故。
因为呼吸测试是侵入性较小的，它在本领域中更加常见地被遇到。在呼吸测试中，受验者必须将足够量的气呼到仪器内足够的时间以获得从肺内深处的肺泡产生的稳定呼吸流。设备然后测量在空气中的酒精含量，其通过呼吸-血液分配系数与血液酒精关联。在美国使用的血液-呼吸分配系数是2100(每mg EtOH/dL空气的mg EtOH/dL的默示单位)，并且在其他的国家在1900到2400之间变化。分配系数的变化是由于它高度依赖受验者的事实。换句话说，每一个受验者将有依赖于他的或她的生理机能的在1900到2400的范围内的分配系数。因为每个受验者的分配系数的知识在现场应用中是不可用的，每个国家假定单个分配系数值在全世界适用于所有的测量。在美国，在DUI案例中的被告经常使用全球适用的分配系数作为阻止起诉的论据。
呼吸测量具有附加的限制。首先，“口腔酒精”的存在可能错误地提高呼吸酒精测量。这使在进行测量之前的15分钟等待时间成为必须，以便确保没有口腔酒精存在。由于类似的原因，对于被观察到打嗝或呕吐的个体，需要15分钟延迟。在呼吸测量之间常常需要10分钟或更长的延迟以允许仪器返回到与周围空气的平衡和零酒精水平。另外，呼吸酒精测量的准确度容易受到众多的生理和环境因子的影响。
很多政府机构和社会团体通常寻找对血液和呼吸酒精测量的无创备选方案。定量光谱法提供对当前测量方法的限制不敏感的完全无创酒精测量的潜力。尽管通过定量光谱法的生物属性的无创确定被发现非常合乎需要，但是它非常难以实现。所关注的属性作为例子包括分析物存在、分析物浓度(例如酒精浓度)、分析物浓度的改变的方向、分析物浓度的改变的速率、疾病的存在(例如酒精中毒)、疾病状态、及其组合和子集。通过定量光谱法的无创测量是合乎需要的，因为它们是无痛的，不需要从身体抽取的流体，有很少的污染和感染的风险，不产生任何危险的废物，并且可具有较短的测量时间。
已经提出用于无创地确定生物组织的属性的多种系统。这些系统包括结合旋光测定法、中红外光谱法、拉曼光谱法、克罗姆光谱法(Kromoscopy)、荧光光谱法、核磁共振光谱法、射频光谱法、超声波、经皮测量、光-声光谱法和近红外光谱法的多种技术。但是，这些系统没有代替直接的和有创的测量。
作为一个例子，在第4,975,581号美国专利中Robinson等人公开了结合从具有已知特征值的生物样品的一组光谱中根据经验得出的多变量模型使用红外光谱法来测量生物样品中的未知值的特征的方法和装置。上面提到的特征一般是分析物如酒精的浓度，而且可以是样品的任何化学或物理性质。Robinson等人的方法涉及两步骤过程，其包括校准和预测步骤。
在校准步骤，红外光耦合到具有已知特征值的校准样品，以便根据各种成分和包括具有已知特征值的样品的分析物而存在红外辐射的至少几个波长的衰减。红外光通过使光穿过样品传递或者通过使光从样品反射而耦合到样品。红外光通过样品的吸收导致光的强度变化，其是光的波长的函数。对具有已知特征值的这组校准样品测量在几个波长的最小值处的因而导致的强度变化。原始或转换的强度变化然后使用多变量算法在经验上与校准样品的已知特征有关，以获得多变量校准模型。该模型优选地说明受验者可变性、仪器可变性和环境可变性。
在预测步骤，红外光被耦合到具有未知特征值的样品，并且多变量校准模型应用于从这个未知的样品测量的光的恰当波长的原始或转换的强度变化。预测步骤的结果是未知样品的估计特征值。此处通过引用合并Robinson等人的公开。
构造校准模型和使用这样的模型用于分析物和/或组织的属性的预测的另一方法在名称为“Method and Apparatus for Tailoring SpectrographicCalibration Models”的Thomas等人的共同转让的第6,157,041号美国专利中被公开，该公开通过引用被并入本文。
在第5,830,112号美国专利中，Robinson描述了用于无创分析物测量的可靠的组织采样的一般方法。采样方法使用组织采样辅助设备，其路径长度通过用于测量诸如酒精的分析物的光谱区域而优化。该专利公开了用于测量组织的从400到2500nm的光谱的几种类型的分光计，包括声光可调谐滤波器、离散波长分光计、滤波器、光栅分光计和FTIR分光计。Robinson的公开通过引用被并入本文。
虽然在尝试生产用于确定生物属性的商业上可行的无创的基于近红外光谱法的系统时进行了相当多的工作，但是现在没有这样的设备是可用的。应当相信，上面讨论的现有技术的系统由于一个或多个原因而未能完全地应付被组织的光谱特性强加的挑战，这使无创测量系统的设计成为艰难的任务。因此，存在对商业上可行的设备的相当大的需要，该设备合并以足够的准确度和精密度进行人类组织中的生理属性的临床相关确定的子系统和方法。
发明概述
本发明一般涉及用于使用无创技术结合多变量分析来测量酒精、酒精副产品、酒精加合物、或者滥用物质的存在或浓度的定量光谱系统。
本系统通过结合在一些实施方案中包括五个优化的子系统的设计而克服了组织的光谱特征所引起的挑战。该设计对付组织光谱的复杂性、高信噪比和光度准确性要求、组织采样误差、校准维护问题、校准转移问题以及许多其他问题。这五个子系统包括照明/调制子系统、组织采样子系统、数据采集子系统、计算子系统和校准子系统。
本发明还包括允许这些子系统的每一个的实现和集成以便最大化净属性信噪比的装置和方法。净属性信号是近红外光谱的对所关注的属性特定的部分，因为它是与所有其他的光谱变化源正交的。净属性信号的正交性质使它与由任何干扰物质定义的空间垂直，并且作为结果，净属性信号与这些变化源是不相关的。净属性信噪比直接与用于通过定量近红外光谱法来无创地确定属性的本发明的准确度和精确度有关。
本发明可使用近红外辐射用于分析。在1.0到2.5微米的波长范围(或者10,000到4,000cm-1的波数范围)内的辐射可适于进行一些无创测量，因为这样的辐射具有对于许多分析物——包括酒精的可接受的特异性，以及具有可接受的吸收特征的高达5毫米的组织光穿透深度。在1.0到2.5微米光谱区域中，构成组织的大量的光学活性物质由于它们的吸收光谱的重叠性质而使任何给定物质的测量变得复杂。多变量分析技术可用于解决这些重叠的光谱，以便所关注的物质的准确测量可实现。但是，多变量分析技术可能要求多变量校准随着时间的推移保持可靠(校准维护)并且可应用于多个仪器(校准转移)。其他波长区域例如可见光和红外光也可适用于本发明。
本发明为光谱仪器的设计的多学科方法提供证明，该光谱仪器合并对仪器子系统、组织生理学、多变量分析、近红外光谱法和总系统操作的认识。另外，在子系统之间的相互作用已经被分析，以便整个无创测量设备的行为和要求被充分理解，并且导致对商业仪器的设计，该商业仪器将以足够的准确度和精确度以在商业上可行的价格和尺寸进行无创测量。
无创监控器的子系统被高度优化以提供组织的可再生的和优选地均匀的辐射、低的组织采样误差、包括所关注的属性的组织层的深度目标设定、来自组织的漫反射系数光谱的有效收集、高的光通过量、高的测光精度、大的动态范围、良好的热稳定性、有效的校准维护、有效的校准转移、内设的质量控制、和使用的容易。
附图的简要描述
图1是合并本发明的子系统的无创分光计系统的示意图；
图2是在三部件系统中的净属性信号的概念的图形描绘；
图3是使用用于在空间上和角度上均匀化所发射的辐射的装置的本发明的系统的概略视图；
图4是使用阿达玛编码合并半导体光源的本发明的实施方案的示意图；
图5是使用阿达玛编码合并半导体光源的本发明的实施方案的示意图，其中编码在光与样品相互作用以后被执行；
图6是设计成监控和控制固态光源的温度的电子电路的实施方案；
图7是设计成控制固态光源的驱动电流的电子电路的实施方案，该电子电路包括用于打开和关闭光源的装置；
图8是设计成监控和控制固态光源的温度的电子电路的实施方案，该电子电路包括用于改变期望的控制温度的装置；
图9是设计成控制固态光源的驱动电流的电子电路的实施方案，该电子电路包括用于打开和关闭光源并改变期望的驱动电流的装置；
图10是示例性组织采样子系统的元件的透视图；
图11是用于保持采样表面并且在其上定位组织表面的人机工程学装置的透视图；
图12是组织采样子系统的采样表面的平面图，其示出了照明和收集光纤的示例性布置；
图13是组织采样子系统的采样表面的可选的实施方案；
图14是组织采样子系统的采样表面的可选的实施方案；
图15描绘了采样器方位的不同方面；
图16是两波道采样子系统的图解视图；
图17是示出了两波道采样子系统的益处的图形表示；
图18是当局部干扰物在组织上存在时在采样表面和组织之间的界面的图解视图；
图19是相对于采样表面的组织的可选定位设备的图解视图；
图20是示例性数据采样子系统的示意性表示；
图21是示出了示例性计算子系统的不同方面的示意性表示；
图22是在路径长度校正之前和之后的水的光谱，以说明穿过组织的光子传播；
图23是混合的校准形成过程的图示；
图24是结合三个局部干扰物缓和策略的决策过程的示意性表示；
图25展示用于检测局部干扰物的存在的多变量校准离群值度量的有效性；
图26示出了1300和3000K黑体辐射器在100-33000cm-1(100-0.3微米)范围内的归一化NIR光谱；
图27示出了对说明的陶瓷黑体光源观察到的随着时间推移的所测量的强度；
图28示出了几个说明性的NIR LED’s的光谱发射剖面；
图29是适于供本发明使用的光导管的透视端视图和详细的平面图；
图30是内反射和因而产生的波道效应的图示；
图31示出了本发明的示例性实施方案的部件的示意图；
图32是在本发明的光探针的示例性实施方案的样品界面处的照明和收集光纤的布置的示意图；
图33描绘了使用22个波长得到的无创组织光谱；
图34将从在图33中的光谱得到的无创组织酒精浓度与同时产生的毛细管血液酒精浓度进行比较；
图35是多个半导体光源的光学组合的图示。
本发明的详细描述
为了本发明的目的，术语“分析物浓度”一般指的是诸如酒精的分析物的浓度。术语“分析物特性”包括分析物浓度和其他特性，例如分析物的存在或不存在、或者分析物浓度改变的方向或速率、或者可结合或代替分析物浓度来测量的生物计量。尽管本公开一般提到酒精作为所关注的“分析物”，其他分析物——包括但不限于滥用物质、酒精生物标志和酒精副产品——也可从本发明中受益。术语“酒精”用作所关注的示例性分析物；该术语旨在包括乙醇、甲醇、乙基乙二醇或任何其他一般称为酒精的化学制品。为了本发明的目的，术语“酒精副产品”包括通过身体的酒精的新陈代谢的加合物和副产品，包括但不限于丙酮、乙醛和醋酸。术语“酒精生物标志”包括但不限于γ-谷氨酰转移酶(GGT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、红细胞平均体积(MCV)、碳水化合物缺少铁传递酶(CDT)、乙基葡糖苷酸(EtG)、硫酸二乙酯(EtS)和磷脂酰乙醇(PEth)。术语“滥用物质”指的是但不限于THC(四氢大麻醇或大麻)、可卡因、M-AMP(甲基苯丙胺)、OPI(吗啡和海洛因)、盐酸羟考酮、氧可酮和PCP(苯环己哌啶)。术语“生物计量”指的是可用于识别或验证特定的人或受验者的身份的分析物或生物特征。本发明使用光谱法处理对样品的分析物测量的需要，其中“样品”通常指的是生物组织。术语“受验者”通常指的是样品测量所获取自的人。
术语“固态光源”或“半导体光源”指的是基于半导体的所有光源，不管光谱是窄(例如激光器)还是宽(例如LED)，包括但不限于发光二极管(LED)、垂直腔表面发射激光器(VCSEL)、水平腔表面发射激光器(HCSEL)、量子级联激光器、量子点激光器、二极管激光器、或者其他半导体二极管或激光器。此外，等离子体光源和有机LED虽然不严格地基于半导体，但也在本发明的实施方案中被设想，并且因此为了这个公开的目的而在固态光源和半导体光源的定义下被包括。
为了这个发明的目的，术语“色散分光计”表示基于将光的一个或多个波长与其他波长在空间上分离的任何设备、部件、或部件组的分光计。例子包括但不限于使用一个或多个衍射光栅、棱镜、全息光栅的分光计。为了这个发明的目的，术语“干涉仪/调制分光计”表示基于不同波长的光到不同频率的调制的一类分光计，其基于光干涉的特性在时间上或选择性地透射或反射某些波长的光。例子包括但不限于傅立叶变换干涉仪、萨格纳克干涉仪、模拟干涉仪、迈克尔逊干涉仪、一个或多个标准具、或者声-光可调谐滤波器(AOTF)。本领域技术人员认识到，对于本发明也设想基于色散和干涉/调制特性的组合的分光计例如基于片状光栅的那些分光计。
本发明利用在一些例子中被描述为吸收率或其他光谱测量的“信号”。信号可包括关于样品的光谱测量或样品中的改变获得的任何测量，例如在一个或多个波长处的吸收率、反射率、返回的光的强度、荧光、透射、拉曼光谱、或者测量的多种组合。一些实施方案利用一个或多个模型，其中这样的模型可以是使信号与期望的特性有关的任何东西。模型的一些例子包括从多变量分析方法得到的那些模型，例如偏最小二乘回归(PLS)、线性回归、多线性回归(MLR)、经典最小二乘回归(CLS)、神经网络、判别分析、主成分分析(PCA)、主成分回归(PCR)、判别分析、神经网络、聚类分析和K最近邻。基于比尔-朗伯定律的单或多波长模型是经典最小二乘的特殊情况，并且因此为了本发明的目的在术语多变量分析中被包括。
应当参考附图来阅读下面的详细描述。不一定按比例绘制的这些附图描绘不是用来限制本发明的范围的说明性的实施方案。为了应用的目的，术语“大约”适用于所有数值，无论是否被明确指示。术语“大约”通常指的是本领域技术人员将认为与列举出的值相当(也就是具有相同的功能或结果)的数字的范围。在一些实例中，术语“大约”可包括四舍五入到最接近的有效数字的数字。
光谱测量系统通常需要用于分辨并测量不同波长的光的一些装置以便得到光谱。实现期望的光谱的一些普通的方法包括色散(例如基于光栅和棱镜的)分光计和干涉(例如迈克尔逊、萨格纳克或者其他干涉仪)分光计。结合这样的方法的无创测量系统常常被色散和干涉设备的昂贵性质以及他们的固有大小、易碎性、和对环境影响的敏感性限制。本发明可提供用于使用固态光源例如发光二极管(LED)、垂直腔表面发射激光器(VCSEL)、水平腔表面发射激光器(HCSEL)、二极管激光器、量子级联激光器、或者其他固态光源来分辨和记录不同波长的强度的可选方法。
现在参考图1，能够对分析物特性测量实现可接受水平的准确性和精确性的无创监控器在示意图中被描绘。本发明的总的系统可为了讨论的目的而被视为包括五个子系统；本领域技术人员将认识到所公开的功能的其他细分。这些子系统包括照明/调制子系统100、组织采样子系统200、数据采集子系统300、处理子系统400和校准子系统(没有示出)。
这些子系统可被设计和一体化以便实现期望的净属性信噪比。净属性信号是对所关注的属性特定的近红外光谱的部分，因为它与其他的光谱变化源正交。图2是在三维系统中的净属性信号的图形表示。净属性信噪比直接与通过本发明的定量近红外光谱法的无创属性确定的准确性和精确性有关。
这些子系统提供组织的可再生的和优选地在空间上均匀的辐射、低的组织采样误差、组织的合适的层的深度目标设定、来自组织的漫反射光谱的有效的收集、高的光通过量、高的测光精度、大的动态范围、优秀的热稳定性、有效的校准维护、有效的校准转移、内设的质量控制和使用的容易。每一个子系统在下面更加详细地被讨论。
照明/调制子系统100
照明/调制子系统100产生用于询问样品(例如人类的皮肤组织)的光。在使用色散或干涉分光计的传统光谱法中，多色光源(或所关注的样品)的光谱通过使不同波长的光在空间上色散(例如使用棱镜或衍射光栅)或者通过将不同波长的光调制到不同的频率(例如使用迈克尔逊干涉仪)来测量。在这些情况中，分光计(与光源不同的子系统)需要执行在空间上或者在时间上对不同波长“编码”的功能，以便每一个波长可实质上独立于其他的波长而被测量。尽管色散和干涉分光计在本领域中是已知的并且在一些环境和应用中可充分地提供其功能，但是它们可能在其他的应用和环境中被其价格、大小、易碎性和复杂性限制。
包括在本发明所公开的系统中的固态光源的优点是它们可在强度上被调制。因此，发射不同波长的光的多个光源可被使用，每一个光源在不同的频率处被调制。独立地调制的光源可被光学地组合为单光束并且被引入至样品。光的一部分可从样品收集并且由单个光检测器测量。结果是光源和分光计有效地组合成单个照明/调制子系统，单个照明/调制子系统可提供在大小、成本、能量消耗和总的系统稳定性上的显著益处，因为分光计作为独立的子系统从测量系统中消除。
必须考虑包括固态光源的、用于测量分析物特性的系统的几个参数，包括但不限于需要执行期望的测量的固态光源的数量、光源的发射剖面(例如光谱宽度、强度)、光源稳定性和控制、以及它们的光学组合。由于每一个光源是一个分离的元件，将多个光源的输出组合成为单个光束以便它们从样品被一致地引入并收集可能是有利的。
此外，光源的调制方案也必须被考虑，因为一些类型的源可适合于在强度上的正弦调制，其中其他源可适合于被打开和关闭或者被方波调制。在正弦调制的情况下，多个光源可基于系统的电子设计在不同的频率处被调制。多个源所发射的光可例如使用光导管或其他均化器被光学地组合，从所关注的样品引入和收集，并且然后由单个检测器测量。因而产生的信号可经由傅立叶或类似的变换而转换为强度相对于波长的光谱。
可选地，一些光源在开和关状态之间切换或者被方波调制，这些光源适合于阿达玛变换方法。但是，在一些实施方案中，不是在测量期间在不同的时间阻挡不同的波长或者使不同的波长通过的传统阿达玛掩模，阿达玛方案可在电子器件中实现，因为固态光源可在高频处循环。阿达玛或类似的变换可用于确定强度相对于波长的光谱。
固态光源的另一个优点是许多类型(例如VCSEL)发射窄范围的波长(这部分地确定了测量的有效分辨率)。因此，在一些示例性实施方案中，不需要使用光学滤波器或其他方法来使光源的发射剖面成形或者变窄，因为它们已经足够窄。由于降低的系统复杂性和成本，这将是有利的。另外，诸如VCSEL的一些固态光源的发射波长经由所供给的驱动电流、驱动电压、或者通过改变光源的温度在一定范围的波长上是可调谐的。这个方法的优点是，如果给定的系统要求特定数量的波长，系统可利用较少的分离的光源通过在它们的可用范围上调谐它们来实现这个要求。例如，如果无创特性的测量要求20个波长，可以利用10个分离的VCSEL，10个中的每一个在测量过程中被调谐到2个不同的波长。在这个类型的方案中，傅立叶或者阿达玛方法通过改变光源的每一个调谐点的调制频率或者通过组合调制方案与扫描方案来保持合适。
重要的是要注意，本发明还设想了黑体光源的几种实施方案，而不是固态光源。在这些实施方案中，宽的黑体源使用光学滤波器——例如但不限于线性可变滤波器(LVF)、电介质堆栈、分布式布拉格光栅、光子晶体晶格滤波器、聚合物膜、吸收滤波器、反射滤波器、标准具、诸如棱镜和光栅的色散元件、和量子点滤波器——来转换为多个窄的光源。波长的因而产生的多个波带可通过傅立叶方案或者阿达玛掩模来调制。与固态概念类似，分光计系统与光源组合，这可在系统的大小、成本和坚固性方面提供可观的益处。
在其他的实施方案中，诸如光栅或棱镜的色散元件被用于在空间上分离来自宽带源(或者黑体、LED、或者其他宽发射光源)的光的波长。色散元件分离不同的波长，其可使用阿达玛掩模或机械斩波器(例如对于傅立叶方案)在焦平面上的其位置处被独立地调制。与之前描述的实施方案类似，因而产生的光可被均匀化并且引入到光探针。图4和5示出了本发明的实施方案的示意图，该实施方案利用阿达玛编码合并黑体光源。
在合并阿达玛掩模或者机械斩波器的机械调制的实施方案中，在一些情况下，在光由光探针(200)从样品收集以后执行调制步骤可能是有利的。图5示出了这样的系统的实施方案的示意图。
分析物特性可在跨越电磁光谱的紫外和红外区域的各种波长处被测量。对于在皮肤中的例如酒精或滥用物质的体内测量，由于在人类皮肤内存在的所关注的分析物和其他化学物质(例如水)的光谱信号的敏感性和特异性，1,000nm到2,500nm的近红外(NIR)区域可能是重要的。此外，分析物的吸收能力足够低，以致近红外光可穿透皮肤中几毫米，在该皮肤中存在所关注的分析物。2,000nm到2,500nm的波长范围可能有特定的效用，因为它包含组合波带而不是在NIR的1,000nm到2,000nm部分中遭遇的更弱、更不明显的谐波。
除了通常可利用的在光谱的可见光区域中的LED、VCSEL、二极管激光器之外，还存在具有在整个NIR区域中的发射波长{1,000到2,500nm}的可利用的固态光源。这些光源适用于本发明的分析物和生物计量特性测量系统。可利用的NIR固态光源的一些例子是由Vertilas GmbH生产的VCSEL、和从Laser Components GmbH可买到的VCSEL、量子级联激光器、激光二极管、或者从Roithner Laser、Epitex、Dora Texas公司、MicrosensorTech、SciTech Instruments、Laer 2000、Redwave Labs、和Deep Red Tech可买到的激光器和二极管。这些例子为了论证的目的而被包括，且并不是用来限制适合于用在本发明上的固态光源的类型。
测量分辨率和分辨率提高
在色散分光计中，光谱测量的有效分辨率常常由系统中的孔的宽度确定。分辨率限制孔径常常是入口狭缝的宽度。在检测到分光计中的光的焦平面处，形成狭缝的多个图像，不同的波长位于焦平面上的不同的空间位置处。因此，检测独立于邻居的一个波长的能力依赖于狭缝的宽度。更窄的宽度允许在波长之间的更好的分辨率，以可通过分光计传递的光的数量为代价。因此，分辨率和信噪比通常彼此折衷。干涉分光计具有在分辨率和信噪比之间的类似折衷。在迈克尔逊干涉仪的情况中，光谱的分辨率部分地由距离确定，在该距离上移动的反射镜平移较长的距离，导致更大的分辨率。结果是距离越大，完成一次扫描所需要的时间就越多。
在本发明的测量系统的情况中，光谱的分辨率由每一个分离的光源的光谱宽度确定(不管是不同的光源、被调谐到多个波长的光源、还是其组合)。对于需要高分辨率的分析物特性的测量，VCSEL或者其他合适的固态激光器可被使用。激光器的发射的宽度可非常窄，这转变为高分辨率。在需要中到低分辨率的测量应用中，LED可能是合适的，因为它们通常具有比固态激光器替代物更宽的发射剖面(输出强度分布在整个更宽的波长范围内)。
光源的有效分辨率可通过不同类型的光学滤波器的使用或组合得到提高。光源的光谱宽度可使用一个或多个光学滤波器变窄或变细，以便实现更高的分辨率(例如更紧密的发射波长范围)。在本发明的实施方案中设想的光学滤波器的例子包括但不限于：线性可变滤波器(LVF’s)、电介质堆栈、分布式布拉格光栅、光子晶体晶格滤波器、聚合物膜、吸收滤波器、反射滤波器、标准具、诸如棱镜和光栅的色散元件、和量子点滤波器。
从本发明的实施方案得到的用于提高测量的分辨率的另一方法是去卷积。去卷积和其他类似的方法可用于隔离在两个或多个重叠的宽光源之间存在的信号差异。例如，具有部分重叠的发射剖面的两个光源可合到测量系统中。可从样品得到测量，并且产生光谱(经由阿达玛、傅立叶变换或者其他合适的变换)。使用光源的发射剖面的知识，该剖面可从光谱去卷积以便提高光谱的分辨率。
光源波长和强度的稳定性和控制
可通过改变光源的热状态或电特性(例如驱动电流或电压)来影响固态光源尤其是激光器的峰值发射波长。在半导体激光器的情况中，改变热状态和电特性改变了半导体的晶格结构的光学特性或者物理尺寸。结果是设备内的腔间距的改变，这改变了所发射的峰值波长。因为固态光源展示了这些效果，所以当它们在光学测量系统中被使用时，发射的峰值波长的稳定性和它的相关强度可能是重要的参数。因此，在测量期间，每一个光源的热状态和电特性的控制在总的系统坚固性和性能方面可能是有利的。此外，由热状态和电状况导致的光特性的改变可被影响，以允许单个光源被调谐到多个峰值波长位置。这可导致可测量比分离的光源的数量更多的波长位置的分析物特性测量系统，其可降低系统成本和复杂性。
温度稳定可使用多种方法来实现。在一些实施方案中，可通过将温度升高到环境条件之上(或者降低到环境条件之下)来稳定一个或多个光源，而没有另外的温度控制。在其他的实施方案中，所述一个光源或者多个光源可被积极地控制以使用控制环设定温度(冷却或者加热)。适用于本发明的温度控制环路的图形在图6中示出。
光源的电特性也影响固态光源的发射剖面(例如发射的波长位置)。使被提供给一个或多个光源的电流和/或电压稳定可能是有利的。例如，VCSEL的峰值发射依赖于驱动电流。对于峰值波长的稳定性是重要的实施方案，驱动电流的稳定性变成重要的质量因数。在这样的情况中，电子电路可被设计成向VCSEL提供稳定的驱动电流。电路的复杂性和成本可依赖于驱动电流的所需稳定性。图7示出了适于用在本发明上的电流驱动电路。本领域技术人员认识到，电流控制电路的可选的实施方案在本领域中是已知的，并且也可适于本发明。此外，一些固态光源要求驱动电压而不是驱动电流的控制；本领域技术人员认识到，设计成控制电压而不是电流的电子电路是易于得到的。
在一些实施方案中，单个固态光源例如VCSEL在测量过程中被调谐到多个波长。为了实现光源的调谐，在图6和7中示出的电路可被修改为分别包括温度设定点和电流的控制。图8和9分别描绘温度和电流控制电路的实施方案，其允许发射波长的调谐。在一些实施方案中，调谐温度或者驱动电路/电压可足以实现峰值发射波长的期望调谐。在其他的实施方案中，可能需要温度和驱动电流/电压的控制来实现期望的调谐范围。
此外，用于测量和稳定峰值发射波长的光学装置还可被合并到关于本发明描述的系统中。法布里-珀罗(Fabry-Perot)标准具可用于提供相对的波长标准。标准具的自由光谱范围和精细度可被指定为提供允许VCSEL峰值波长的积极的测量和控制的光通带。这个标准具的一个示例性实施方案使用具有部分反射镜表面的热稳定的扁平熔融石英板。对于需要每一个VCSEL提供多个波长的系统，可选择标准具的自由光谱范围，以便它的透射峰值与用于调谐的期望波长间隔一致。本领域技术人员应当认识到，存在对这个应用可行的许多光学配置和电子控制电路。图9示出了一种示例性控制电路。可选的波长编码方案使用色散光栅和次级阵列检测器来将VCSEL波长编码到在阵列上的空间位置。对于基于色散或者标准具的方案，可使用具有比主要光学检测器更不严格的性能要求的次级光学检测器。通过允许对任何漂移的实时校准，积极的控制可降低VCSEL温度和电流控制电路的稳定性要求。
诸如光扩散器、光导管、和其他扰频器的光均化器可合并到发射/调制子系统100的一些实施方案中，以便在组织采样子系统200的输入处提供可再生的并且优选地均匀的辐射。均匀的辐射可确保组织的好的测光精度和均匀的照明。均匀的辐射还可减少与光源之间的制造差异关联的误差。均匀的辐射可在本发明中使用以实现准确和精确的测量。见例如美国专利6,684,099，其通过应用被并入本文。
毛玻璃板是光扩散器的例子。板的磨砂表面有效地扰乱从光源及其传输光学器件发出的辐射的角度。光导管可用于使辐射的强度均匀，以便它在光导管的输出处在空间上是均匀的。另外，具有双弯曲的光导管将扰乱辐射的角度。为了产生均匀的空间强度和角度分布，光导管的横截面不应该是环形的。方形、六边形和八边形横截面是有效的扰频几何形状。光导管的输出可直接地耦合到组织采样器的输入，或者可在光被发送到组织采样器之前与另外的传输光学器件结合使用。见例如美国专利申请09/832,586，“Illumination Device and Method for Spectroscopic Analysis，”其通过引用被并入本文。
采样子系统200
图1表明了组织采样子系统200的方位在照明/调制(100)和数据采集(300)子系统之间。参考图1，组织采样子系统200将由照明/调制子系统100生成的辐射引入到受验者的组织内，收集没有被组织吸收的一部分辐射，并且将该辐射发送到数据采集子系统300内的光检测器用于测量。图10到20描绘示例性组织采样子系统200的元件。参考图10，组织样品子系统200具有光输入202、形成询问组织的组织界面206的采样表面204和光输出207。子系统还包括在图11中描绘的人机工程学装置210，其控制采样表面204和将组织定位在界面206。在一个示例性子系统中，包括使组织界面恒温的设备，并且在一些实施方案中，包括在组织界面上以重复的方式重新定位组织的装置。在其他的实施方案中，折射率匹配液可用于改进在组织和采样表面之间的光学界面。改进的界面可减少误差并且增加效率，由此提高净属性信号。见例如美国专利6,622,032、6,152,876、5,823,951和5,655,530，其通过引用被并入本文。
组织采样子系统200的光输入202接收来自照明/调制子系统100的辐射(例如从光导管出射的光)，并且将该辐射传输到组织界面206。作为一个例子，光输入可包括以几何图案布置的一束光纤，其从照明/调制子系统收集合适数量的光。图12描绘了一个示例性布置。平面图描绘了在采样表面处的几何结构中的输入和输出光纤的末端，该结构包括以环形图案布置的六个团簇208。每一个团簇包括四个中心输出光纤212，其收集来自组织的漫反射光。在四个中心输出光纤212的每一组的周围是材料215的圆柱，其确保在中心输出光纤212的边缘和输入光纤214的内环之间大约100μm的间隔。100μm的间隔对于测量在真皮内的乙醇可能是重要的。如在图12中示出的，输入光纤214的两个同心环布置在材料215的圆柱周围。如在一个示例性实施方案中示出的，32个输入光纤环绕四个输出光纤。
图13说明采样子系统的团簇几何结构的可选方案。在这个实施方案中，照明和收集光纤光学器件布置在线性几何结构中。每一行可以用于照明或者光收集，并且可具有适于实现足够的信噪比的任何长度。另外，行数可以是2或者更多，以便改变被采样子系统覆盖的物理区域。潜在的照明光纤的总数依赖于光源的发射区域的物理尺寸和每一个光纤的直径。可使用多个光源来增加照明光纤的数量。收集光纤的数量依赖于与干涉仪子系统的界面的区域。如果收集光纤的数量导致比干涉仪子系统界面允许的更大的区域，后面有孔的光导管或其他均化器可用于减小采样子系统的输出区域的尺寸。光导管或其他均化器的目的是确保每一个收集光纤对穿过孔的光实质上相等地做出贡献。
在一些实施方案中，本发明的采样子系统、与样品相互作用的光探针的部分可由光纤的两个或更多线性条带的堆栈组成。这些布置允许对所关注的样品和测量位置(例如手、手指)适当地设计光探针界面的大小和形状。图14示出了基于条带的线性堆栈的采样子系统的示例性实施方案。关于在本发明中使用的合适的实施方案的额外细节可在共同未决的美国申请12/185,217和12/185,224中找到，其中每个申请通过应用被并入本文。
采样子系统还可使用一个或多个波道，其中波道指的是照明和收集光纤的特定的方位。方位由单个或多个照明光纤的角度、单个或多个收集光纤的角度、单个或多个照明光纤的数值孔径、单个或多个收集光纤的数值孔径、以及在单个或多个照明和收集光纤之间的间隔距离组成。图15是形成方位的参数的图示。多个波道可以结合地或者同时地或者连续地使用，以提高无创测量的准确性。图16是二波道采样子系统的图示。在这个例子中，两个波道正在测量同一组织结构。因此，每一个波道从一个不同的角度提供同一组织的测量。第二个角度帮助提供另外的光谱信息，其由于散射和吸收而帮助分离信号。参考图16，光纤组(在这个例子中是1个源、1个接收器#1和1个接收器#2)可被重复1到N次，以便增加采样器区域并且提高光效率。每一个光纤可以具有不同的数值孔径和角度(θ)。在光纤X和Y之间的距离确定源-接收器间隔。此外，可增加另外的源波道，其创建4-波道采样子系统。本领域技术人员认识到在数量和波道之间的关系上的大量的可能的变化。
图17是多波道采样器的益处的例子的直方图，该采样器用于无创葡萄糖测量。从图中很清楚，当单独地与任一个波道比较时两个波道的组合提供更高的测量准确性。尽管这个例子使用两个波道，额外的波道可提供可进一步改进测量的额外信息。
多波道采样子系统的另一个方面是改进局部干涉物例如在样品上存在的汗或洗液的检测和缓和的能力。图18是在存在局部干扰物时多波道采样子系统的图示。该图示出了在组织界面、局部干涉物层和组织处的采样子系统。在这个例子中，由于局部干扰物，对每一个波道的测量的贡献是相同的。通过干扰物的路径对两个波道是类似的，而通过组织的路径是不同的。这允许从对两个波道不同的组织信号中分离在两个波道都存在的共同的局部干扰物信号的潜力。
群集的输入和输出光纤被安装到在采样头216中安装的簇套圈中。采样头216包括采样表面204，其被抛平以允许好的组织界面的形成。同样，输入光纤被群集到在输入端连接的套圈218中以与照明/调制子系统100面接。输出光纤的输出端被群集到套圈220中以与数据采集子系统300面接。
光输入可使用光导管、折射和/或反射光学器件来将输入光传递到组织界面。可能重要的是组织采样子系统的输入光学器件从照明/调制子系统100收集足够的光，以便实现可接受的净属性信号。
组织界面以将与所关注的属性有关的组织的隔室设为目标的方式辐射组织，并且可区别对待没有通过那些隔室传播相当大的距离的光。作为一个例子，100μm的间隔区别对待包含很少的属性信息的光。另外，组织界面可在组织的某个区域上平均以减少由于组织的非均匀性质导致的误差。组织采样界面可拒绝镜像和短路径长度光线，并且它可收集以高效率穿过组织传播期望的路径长度的部分光，以便最大化系统的净属性信号。组织采样界面可利用光纤将光从输入引导至以如上讨论的预先确定的几何结构中的组织。光纤可布置在以包含好的属性信息的某些层的组织为目标的模式中。
间距、角度、数值孔径、以及输入和输出光纤的放置可以用实现有效的深度目标设定的方式布置。除了光纤的使用之外，组织采样界面可使用基于非光纤的布置，其在组织的表面上放置输入和输出区域的模式。基于非光纤的组织采样界面的合适的掩蔽确保输入光在组织中传播最小的距离并且包含有效的属性信息。最后，组织采样界面可被恒温以按照预先确定的方式控制组织的温度。组织采样界面的温度可被设定成使得该发明减少由于温度变化导致的预测误差。另外，当构造校准模型时参考误差减少。这些方法在序列号为09/343,800、题目为“Method and Apparatus forNon-Invasive Blood Analyte Measurement with Fluid CompartmentEquilibration”的美国专利申请中被公开，其通过引用被并入本文。
组织采样子系统可使用人机工程学装置或者支架210，其以可再生的方式将组织定位在采样界面206上。图11描绘了示例性人机工程学装置210。在对前臂的下侧采样的情况中，人机工程学支架设计是确保与采样界面的良好接触所必需的。人机工程学托架210包括基底221，其具有穿过其的孔口223。孔口为了在其中接纳样品头216而依尺寸制造，以定位通常与基底221的上表面225共面的样品表面204。人机工程学支架210经由托架222结合浮动安装的手柄224定位受验者的肘和上臂，以在组织采样界面上准确地定位前臂。必须谨慎地注意组织采样界面的人机工程学，否则可能产生相当大的采样误差。
示例性人机工程学支架210被设计成使得受验者的前臂可靠地定位在采样头216之上。托架222形成肘座，其设定在上臂和采样头216之间的合适的角度，并且还用作臂的配准点。可调节的手座224被设计成以松驰的方式支撑手指。为每一个受验者调节手座的位置以适应不同的前臂长度。在一些实施方案中，包括提升机构，其在采样过程中周期性地升高和降低支架以破坏和改善组织界面。界面的改善便于减少由于皮肤的粗糙性质和不均匀性导致的采样误差。也可使用这里描述的系统的变化来调节可选的部位，例如手指尖。
图19中图解地示出了人机工程学支架的可选方案。不是位于在测量系统上的支架，定位设备位于组织上。定位设备可以是可重复利用的或者用完即丢弃的，并且可使用医用粘合剂粘附到组织。定位设备还可包括透光膜或者防止与采样子系统的物理接触同时保持测量的期望的光学特征的其他材料。定位设备以预先确定的方式与采样子系统面接，例如定位销，以便可再生地将组织定位到采样子系统。定位设备在测量过程中还防止组织相对采样子系统的移动。
组织采样子系统200的输出传输没有被组织吸收的部分光，其已经穿过组织传播了可接受的路径到达在数据采集子系统300内的光检测器。组织采样子系统200的输出可使用折射和/或反射光学系统的任何组合以将输出光聚焦在光检测器上。在一些实施方案中，所收集的光是均匀的(见US 6,684,099，Apparatus and Methods for Reducing Spectral Complexity inOptical Sampling，其通过引用被并入本文)，以便减轻可能是样本相关的空间和角度效应(见图3)。
作为示例性应用，由于相对于身体的水吸收的酒精吸收光谱的小尺寸，人体内的酒精的无创测量对仪器的性能施加极度严格的要求。另外，由于诸如胶原、脂肪、蛋白质等的其他光谱活性化合物的吸收，干扰减少酒精吸收光谱的有用部分，产生小的净属性信号。为了首先安排近似值，对于使用本发明穿过组织传播的光的有效路径长度，1mg/dl的酒精浓度的改变相当于7Au的光谱变化。因此，为了以临床上可接受的准确度无创地测量酒精，无创酒精监控器的分光计部分必须具有大的信噪比(SNR)和优良的测光准确度。
数据采集子系统300
数据采集子系统300将来自采样子系统的光信号转换成数字表示。图20是数据采样子系统的示意性表示。本发明的重要的方面是，类似于干涉分光计，只需要单个元件检测器来测量所有期望的波长。阵列检测器和它们的支持电子器件由于其昂贵的性质而是相当大的缺点。
光检测器根据时间将入射光转换为电信号。在1.0到2.5微米的光谱范围内敏感的检测器的例子包括InGaAs、InAs、InSb、Ge、PbS、和PbSe。本发明的示例性实施方案可使用1-mm、热-电冷却的、扩展范围的InGaAs检测器，其对在1.0到2.5微米范围内的光敏感。2.5微米、扩展范围的InGaAs检测器具有低的约翰逊(Johnson)噪声，并且作为结果，允许从组织采样子系统发射的光子通量的散粒噪声限制的性能。扩展的InGaAs检测器在2.0到2.5微米光谱区域中具有峰值敏感性，三个非常重要的酒精吸收特征位于该区域中。相比于液氮冷却的InSb检测器，热-电冷却的、扩展范围的InGaAs对于商业产品可能更加实用。另外，这个检测器在1.0到2.5微米光谱区域中展示超过120dbc的线性度。如果酒精测量系统使用可选的波长区域，可选的检测器可能是适当的。例如，如果所关注的波长范围在300-1100nm范围内，硅检测器可能是适当的。
只要给定的光检测器满足基本的敏感度、噪声和速度要求，任何光检测器就可与本发明一起使用。合适的光检测器可具有大于6000欧姆的并联电阻、小于6纳法拉的热电容、和在1.0到2.5微米光谱区域内的每瓦特0.15安培的最小光敏感度。另外，光检测器可具有大于或等于1000赫兹的截止频率。光检测器的并联电阻定义检测器的约翰逊或热噪声。检测器的约翰逊噪声必须相对于在检测器处的光通量为低，以通过检测器确保散粒噪声限制性能。热电容控制光检测器的截止频率，并且还可以是在光检测器放大器的高频噪声增益中的因子。光敏感性是在光到电流的转换中重要的因子，并且直接地影响SNR等式的信号部分。
数据采集子系统300的其余部分放大并过滤来自检测器的电信号，并且然后利用模数转换器、数字滤波、和从一个相等的时间间隔到另一相等的位置间隔的数字信号的重采样来将因而产生的模拟电信号转换为它的数字表示。模拟电子器件和ADC必须支持在信号中固有的高SNR和线性度。为了保持信号的SNR和线性度，数据采样子系统300可支持至少100dbc的SNR以及失真。数据采样子系统300可产生信号的数字化表示。在一些实施方案中，24比特δ-σADC可在96或者192千赫兹处操作。如果系统性能要求允许，可使用可选的模数转换器，其中样品采集与光源调制同步，而不是以相等的时间间隔被捕获。数字化的信号可被传递到嵌入式计算机子系统600用于进一步的处理，如下面所讨论的。
另外，数据采集子系统300可利用恒定的时间采样、双波道、δ-σ模数转换器(ADC)来支持当前无创葡萄糖测量的SNR和测光精度要求。在一些实施方案中，所使用的δ-σADC支持每波道超过100KHz的采样率，具有超过117dbc的动态范围并且具有少于105dbc的总的谐波失真。在只有一个待数字化的信号的波道(不是通常在δ-σADC中的两个或以上)的系统中，信号可被传递到ADC的两个输入中并在数字化后被平均。这个操作可帮助减少由ADC引入的任何无关联的噪声。
恒定的时间采样数据采集子系统300具有优于数字化信号的其他方法的几个显著的优点。这些优点包括：更大的动态范围、更低的噪声、减少的光谱伪像；检测器噪声限制操作和更简单并且更便宜的模拟电子器件。另外，恒定的时间采样技术允许对由在ADC之前的模拟电子器件引入的频率响应失真的数字补偿。这包括在放大和滤波电路中的非线性相位误差以及光检测器的不理想的频率响应。均匀采样的数字信号允许一个或多个数字滤波器的应用，这些滤波器的累积的频率响应是模拟电子器件的传递函数的倒数(见例如US 7,446,878，其通过应用被并入本文)。
计算子系统400
计算子系统400执行多个功能，例如将从数据采集子系统300得到的数字化的数据转换为单束光谱，在单束光谱上执行光谱离群值检查、在准备预测所关注的属性时进行光谱预处理、预测所关注的属性、系统状态检查、与用户界面关联的所有显示和处理要求、以及数据传输和存储。图21是示出了合适的计算子系统的不同方面的示意性表示。在一些实施方案中，计算子系统包括在与发明的其他子系统连接的专用个人计算机或者膝上型计算机中。在其他实施方案中，计算子系统是专用嵌入式计算机。
在将来自检测器的数字化的数据转换为单束光谱后，计算机系统可针对离群值或坏扫描检查单束光谱。离群值样品或坏扫描是妨碍了在所测量的信号与所关注的特性之间的假定的关系的一个样品或扫描。离群值条件的例子包括校准仪器在环境温度、环境湿度、振动容限、部件容限、功率水平等的指定的操作范围之外操作的条件。另外，如果样品的组分或浓度与用于构造校准模型的样品的组分或浓度范围不同，离群值可能出现。校准模型将以后在这个公开中作为校准子系统的部分被讨论。任何离群值或坏扫描可被删除，并且其余的好的光谱可一起被平均以产生用于测量的平均单束光谱。平均单束光谱可通过采用光谱的负的以10为底的对数(log10)来转换为吸收率。吸收光谱可按照单束光谱缩放比例以重新标准化噪声。
按比例缩放的吸收光谱可用于结合从校准子系统500得到的校准模型确定所关注的属性。在确定所关注的属性后，计算子系统400可例如向受验者、向操作者或管理者、向记录系统、或者向远程监控器报告结果830。计算子系统400还可根据结果的优良度报告置信度水平。如果置信度水平低，计算子系统400可扣留结果并请求受验者重新测试。如果被要求，指示用户执行正确的行动的附加的信息可被传送。见例如美国申请20040204868，其通过引用被并入本文。结果可在显示器上通过音频和/或通过打印装置被可视地报告。另外，结果可被存储以形成属性的历史记录。在其他的实施方案中，结果可被存储并且通过因特网、电话线或蜂窝电话服务被传输到远程监控或者存储设备。
计算子系统400包括中央处理单元(CPU)、内存、存储器、显示器和优选地通信链路。CPU的例子是因特尔奔腾微处理器。内存可以是例如静态随机存取存储器(RAM)和/或动态随机存取存储器。存储器可用非易失性RAM或磁盘驱动器实现。液晶显示器可能是合适的。通信链路作为例子可以是高速串行链路、以太网链路、或者无线通信链路。计算机子系统可例如从所接收和处理的干涉图中产生属性测量，执行校准维护，执行校准转移，执行仪器诊断，存储所测量的酒精浓度和其他相关信息的历史，并且在一些实施方案中，与远程主机通信以发送并接收数据和新的软件更新。
计算系统400还可包括通信链路，其允许将受验者的酒精测量记录和对应的光谱传输到外部的数据库。另外，通信链路可用于将新的软件下载到计算机并且更新多变量校准模型。计算系统可被视为信息装置。信息装置的例子包括个人数字助理、启用web的蜂窝电话和手持计算机。
校准子系统500
校准模型与光谱信息结合使用，以便得到酒精测量。在一些实施方案中，校准模型通过获取在多种环境条件下在多个受验者上的血液参考测量和同时产生的光谱数据来形成。在这些实施方案中，光谱数据可在血液酒精浓度的范围内从每一个受验者获取。在其他的实施方案中，混合校准模型可测量受验者光谱的酒精浓度。在这个情况下，术语“混合模型”指示偏最小平方(PLS)校准模型使用体外和体内光谱数据的组合来发展。数据的体外部分是使用对透射测量配置的无创测量系统测量的水中500mg/dl的酒精的0.1mm路径长度的透射光谱。透射光谱与水的0.1mm路径长度透射光谱成比例，转换为吸收率，并且标准化为单位路径长度和浓度。
穿过组织的光的传播是漫反射光组织采样器设计、生理变量和波数的复函数。因此，穿过组织的光的路径长度具有波数相关性，其在无散射透射测量中没有被遇到。为了解释波数相关性，光组织采样器与人类组织的散射特性的相互作用使用商业光线跟踪软件封装(TracePro)通过蒙特-卡罗(Monte Carlo)模拟被建模。使用光子-组织相互作用的因而产生的模型，作为波数的函数的穿过真皮和皮下组织层的光的有效路径长度的估计被生成。有效路径长度(leff)被定义为：
l eff ( v ) = Σ i = 1 N l i exp ( - μ a ( v ) l i ) Σ i = 1 N l i ,
其中v是波数，li是在蒙特-卡罗模拟中被ith光线横断的路径长度[mm]，N是在模拟中的光线的总数，并且a是(波数相关的)吸收系数[mm-1]。由于它在体内的大的吸收，水是对有效路径长度有相当大的影响的唯一分析物。因此，为了有效路径长度计算的目的，所使用的吸收系数是在生理浓度处的水的吸收系数。酒精吸收光谱(如在透射中测量的)然后通过所计算的路径函数按比例缩放以形成校正的酒精光谱，其表示通过漫反射光采样器测量的波数相关的路径长度。图22示出了在通过路径函数校正之前和之后的酒精吸收光谱。实线表示校正之前，虚线是在校正以后。这个校正的光谱形成酒精到校准光谱的数学相加的基础光谱。
体内数据包括从没有消耗酒精的人收集的无创组织光谱。混合模型通过将被各种酒精“浓度”(范围从0到160mg/dL)加权的酒精纯分量光谱加到无创组织光谱数据来形成。PLS校准模型通过在混合光谱数据上回归合成的酒精浓度来创建。图23是混合校准形成过程的示意性表示。在这个工作中混合校准使用大约1500个无创组织光谱，其在三个月内从133个受验者收集。
混合模型——而不是从已经消耗酒精的受验者得到的光谱创建的校准模型——的使用可提供重要的优点。混合建模过程使得产生校准光谱成为可能，该较准光谱包含比在人受验者研究中被认为对消耗安全的(120mg/dL被认为是安全的上限)更高的酒精浓度(在这个工作中高达160mg/dL)。这可导致具有更宽范围的分析物浓度的更强的校准，其能够更准确地预测更高的酒精浓度。这可能是重要的，因为在现场观察到的酒精浓度可以多于在临床研究环境中的最大安全剂量的两倍。混合校准过程还允许防止在酒精和在组织内的光谱干扰物之间的关联。例如，酒精信号到校准光谱的随机添加阻止酒精浓度与水浓度关联。因此，混合方法防止测量可虚假地跟踪在组织中水含量的改变而不是酒精浓度的可能性。
一旦被形成，校准保持稳定并且在延长的时间段内产生准确的属性预测就是合乎需要的。这个过程被称为校准维护，并且可包括可单独地或者结合使用的多个方法。第一个方法以固有地使它牢靠的方式创建校准。几个不同类型的仪器和环境变化可影响校准模型的预测能力。通过将这个变化合并到校准模型中来减小仪器和环境变化的影响的幅度是可能的并且是期望的。
但是，在校准期间跨越仪器状态的整个可能的范围是困难的。系统扰动可导致仪器在校准模型的空间之外被操作。当仪器在没有充分建模的状态时进行的测量可能展示预测误差。在医疗上重要的属性的体内光测量的情况中，这些类型的误差可导致降低系统的效用的错误的测量。因此，在仪器的寿命期间使用附加的校准维护技术以便持续地检验和校正仪器的状态通常是有利的。
有问题的仪器和环境变化的例子包括但不限于：诸如水蒸气或CO2气体的环境干扰物的水平的改变、仪器的光学部件的排列的改变、仪器的照明系统的输出功率的波动、和由仪器的照明系统输出的光的空间和角度分布的改变。
校准维护技术在美国专利6,983,176“Optically Similar ReferenceSamples and Related Methods for Multivariate Calibration Models Used inOptical Spectroscopy”、美国专利7,092,832“Adaptive Compensation forMeasurement Distortions in Spectroscopy”、美国专利7,098,037“Accommodating Subject and Instrument Variations in SpectroscopicDeterminations”和美国专利7,202,091“Optically Similar ReferenceSamples”中被讨论，其中每一个专利通过引用被并入本文。在一些所公开的方法中，使用可以或可以不包含所关注的属性的在环境上惰性的非组织样品，例如积分球，以便随着时间的推移监控仪器。样品可合并到仪器的光学路径中或者以一种类似于组织测量的方式的方式与采样子系统面接。样品可在透射或在反射中使用，并且可包含稳定的光谱特征或者不贡献它自己的光谱特征。材料可以是固体、液体或凝胶材料，只要它的光谱随着时间推移是稳定的或者可预测的。随着时间的推移在从样品中得到的光谱中的任何未得到解释的改变表明仪器已经由于环境影响而经受扰动或漂移。光谱改变然后可用于校正随后的在人体中的组织测量，以便确保精确的属性测量。
用于实现成功的校准维护的另一方法是随着时间的推移使用在仪器上得到的测量来更新校准。通常，需要所关注的分析物特性的参考值的知识，以便执行这样的更新。但是，在一些应用中，已知参考值通常但不总是特定值。在这个情况下，这个知识可被用于更新校准，即使对于每个测量分析物特性的特定值并不是已知的。例如，在住宅治疗中心中的酒精筛查中，对已经遵守酒精消耗限制并且因此具有零酒精浓度的个体执行大量的测量。在这个情况下，从本发明的设备获得的酒精浓度测量或者相关的光谱可与作为参考值的假定的零结合使用。因此，校准可更新为包括新的信息，因为它是在现场获取的。由于具有假定的零的测量可在系统制造或安装时使用，因此这个方法还可用于执行校准转移，以便在所关注的分析物属性测量中移除任何系统特定的偏差。校准维护更新或者校准转移实现可通过多种方法实现，例如但不限于正交信号校正(OSV)、正交建模技术、神经网络、逆回归方法(PLS、PCR、MLR)、直接回归法(CLS)、分类方案、简单中值或移动窗口、主成分分析、或者其组合。
一旦校准形成，将该校准转移到所有的现有和以后的单元就常常是合乎需要的。这个过程一般称为校准转移。虽然不需要，校准转移防止对在所生产的每个系统上确定的校准的需要。这代表相当大的时间和成本节约，其可影响在商业产品的成功或失败之间的差异。校准转移从光和电部件从一个单元到另一单元而变化的事实产生，这总的来说可导致从多个仪器得到的光谱的显著差异。例如，两个光源可具有不同的色温度，由此导致这两个源的不同的光分布。两个检测器的响应度也可显著不同，这可导致另外的光谱差异。
与校准维护类似，可使用多个方法，以便有效地实现校准转移。第一个方法是使用多个仪器创建校准。多个仪器的存在允许与仪器差异关联的光谱变化在校准形成过程中被确定并变得与属性信号正交。当这个方法确实减少净属性信号时，它可能是校准转移的有效方法。
另外的校准转移方法包括明确地确定相对于用于创建校准的仪器的系统的光谱特征的差异。在这个情况下，光谱差异可然后被用于在系统上的属性预测之前校正光谱测量，或者它可被用于直接地校正所预测的属性值。对仪器特定的光谱特征可从稳定的样品的光谱的相对差异确定，该样品从所关注的和用于创建校准的那些系统获得。在校准维护章节中描述的样品还应用于校准转移。见例如美国专利6,441,388，“Method and Apparatusfor Spectroscopic Calibration Transfer”，其通过引用被并入本文。
本发明的另外的方面
酒精测量模式
根据所关注的应用，可就两个模式考虑分析物特性的测量。第一个模式是“走上(walk up)”或“通用的”并且表示分析物特性确定，其中样品(例如受验者)的先前测量不在确定来自所关注的当前测量的分析物特性时被使用。在测量体内酒精的情况下，由于在大多数情况下正被测试的人以前没有在酒精测量设备上被测量，在影响执行下的驾驶将落入这个模式。因此，那个人的先前知识不可用于在分析物特性的当前确定中使用。
第二个模式被称为“注册的”或“修整的”，并且表示来自样品或受验者的先前测量可用于在确定当前测量的分析物特性时使用的情况。这个模式可被应用的环境的例子是车辆联锁装置，其中有限数量的人被允许驾驶或操作车辆或机器。关于注册的和修整的应用的实施方案的另外的信息可在名称为“Method and Apparatus for Tailoring Spectroscopic CalibrationModels”美国专利6,157,041和6,528,809中找到，其中每一个专利通过引用被并入本文。在注册的应用中，由于同一光谱测量可评定是否预期的操作者在分析物特性可访问它们的适合度水平(例如清醒)时被授权经由生物计量学使用设备或车辆，分析物特性测量与生物计量测量的组合可能是特别地有利的。
用于从光谱信号确定生物计量验证或识别的方法
生物计量识别描述了使用一个或多个物理或行为特征来识别人或其他生物实体的过程。有两个普通的生物计量模式：识别和验证。生物计量识别尝试回答“我认识你吗？”的问题。生物计量测量设备从目标个体收集一组生物计量数据。它只从这个信息评定这个人以前是否在生物计量系统中注册。执行生物计量识别任务的系统例如FBI的自动指纹识别系统(AFIS)一般非常昂贵(几百万美元或更多)，并且需要许多分钟以检测在未知样品和包含几十万或者成百万的条目的大的数据库之间的匹配。在生物计量验证中相关的问题是“你是你说的那个人吗？”这个模式在个体使用代码、磁卡或其他方式声明身份并且设备通过将目标生物计量数据与对应于所声明的身份的注册数据比较来使用生物计量数据确定人的身份的情况中使用。在被控制的环境中用于监控酒精或滥用物质的存在或浓度的当前的装置和方法可使用任一生物计量模式。
在这两个模式之间还存在至少一种变形，其也适于在本发明中使用。这个变形在少量的个体包含在注册的数据库中并且生物计量应用需要确定是否只有目标个体在注册的设置中的情况下发生。在这个情况下，不需要个体的确切身份，并且因此任务与上面描述的识别任务有些不同(并且通常更简单)。这个变形在应用中可能是有用的，其中生物计量系统在所测试的个体必须是授权的组的部分且是清醒的但是不需要他们的特定身份的方法中使用。术语“身份特征”包括所有上面的模式、变形、和其组合或变化。
有三种与生物计量测量关联的主要数据元素：校准、注册、和目标光谱数据。校准数据用于建立对生物计量确定重要的光谱特征。这组数据包括从已知身份的一个或多个个体收集的光谱组织测量的系列。优选地，这些数据在一段时间内和一组条件下收集，以便在每一个个体上收集多个光谱，同时它们几乎跨越人被预期经历的全范围的生理状态。另外，用于光谱收集的一个或多个仪器一般也应当跨越它或姐妹仪器在实际使用中可能见到的全范围的仪器的和环境效果。这些校准数据然后被分析，以便建立对人之间的光谱差异敏感的光谱波长或“因子”(也就是波长或光谱形状的线性组合)，同时最小化对人体内的、仪器的(仪器内和仪器之间)、和环境影响的敏感度。这些波长或因子于是然后被使用以执行生物计量确定任务。
用于生物计量确定的第二组主要光谱数据是注册光谱数据。对给定受验者或个体的注册光谱的目的是生成该受验者的唯一的光谱特征的“表示”。从被授权或者以其他方式需要被生物计量系统识别的个体收集注册光谱。每一个注册光谱可在几秒或几分钟的时期内被收集。两个或多个注册测量从个体被收集以确保在测量之间的相似度，并且如果检测到伪像则排除一个或多个测量。如果丢弃了一个或多个测量，另外的注册光谱可以被收集。对给定受验者的注册测量可一起被平均、以其他方式组合、或者单独地存储。在任何情况下，数据在注册数据库中存储。在一些情况下，对于在其上进行光谱测量的人，每一组注册数据与一个标识符(例如口令或关键字代码)关联。在识别任务的情况下，标识符可用于谁在哪个时间访问生物计量系统的记录保持目的。对于验证任务，标识符用于提取验证被执行的合适的一组的注册数据。
用于生物计量系统的第三个或最后一组主要数据是当人为了识别或验证而尝试使用生物计量系统时收集的光谱数据。这些数据被称为目标光谱。它们使用从校准设置得到的分类波长或因子与在注册数据库(或者在身份识别的情况下是数据库的子集)中存储的测量相比较。在生物计量识别的情况下，系统将目标光谱与所有注册光谱比较，并且报告一个或多个注册个体的数据是否与目标光谱足够类似的匹配。如果一个以上的注册个体匹配目标，那么所有匹配的个体可以被报告，或者最好的匹配可以作为所识别的人被报告。在生物计量验证的情况下，目标光谱伴随着声明的身份，其使用磁卡、打出的用户名或标识符、转发器、来自另一个生物计量系统的信号、或者其他装置来收集。所声明的身份然后用于从注册数据库取回对应组的光谱数据，生物计量相似度确定对照该光谱数据来进行，并且身份被证实或否定。如果相似度不够，那么生物计量确定被取消并且可以尝试新的目标测量。
在一种检验方法中，主成分分析被应用于校准数据以生成光谱因子。这些因子然后被应用于在目标光谱和注册光谱之间获得的光谱差异，以生成作为相似性度量的马哈拉诺比斯距离和光谱残余幅度值。只有在上述的距离和幅度小于对每个设置的预定阈值时才验证身份。类似地，在用于生物计量识别的示例性方法中，为相对于每一个数据库光谱的目标光谱计算马哈拉诺比斯距离和光谱残余幅度。提供测试光谱的人的身份被确定为与数据库测量相关的一个或多个人，该数据库测量提供小于为每一个人设定的预定阈值的最小的马哈拉诺比斯距离和光谱残余幅度。
在一个示例性方法中，当人试图执行有限数量的人被授权的操作(例如执行光谱测量、进入受控设施、通过出入境检查站等)时实现识别或验证任务。人的光谱数据被用于人的身份的识别或验证。在这个示例性方法中，人起初通过收集一个或多个有代表性的组织光谱在系统中注册。如果在注册期间收集两个或多个光谱，那么这些光谱可以为了一致性而被检查并且只在它们足够类似时被记录，限制了样品人工产物破坏注册数据的可能性。对于验证实现，诸如PIN代码、磁卡号码、用户名、徽章、语音模式、其他生物计量标识符、或者一些其他标识符还可被收集并与所确认的一个或多个注册光谱关联。
在后续的使用中，生物计量识别可通过从尝试获得授权的人收集光谱而发生。这个光谱然后可与在注册的授权数据库中的光谱比较，并且识别对授权的数据库条目的匹配是否比预定的阈值更好。验证任务是类似的，但是可能要求人除了所收集的光谱之外还提供标识符。标识符可以然后被用于选择特定的注册数据库光谱，并且如果当前光谱与所选择的注册光谱足够类似则可准予授权。如果生物计量任务与只有一个人被授权的操作关联，那么验证任务和识别任务是相同的并且两个都简化为单独授权的个体尝试操作而不需要单独标识符的保证。
生物计量测量不管模式如何都能以多种方式执行，包括线性判别分析、二次判别分析、k-最近邻居、神经网络、和其他多变量分析技术或者分类技术。这些方法的一些依靠在内部人校准数据库中建立基础光谱形状(因子、荷载向量、本征向量、潜在向量等)，并且然后使用离群值方法(光谱F比率、马哈拉诺比斯距离、欧几里得距离等)来确定进入的测量与注册数据库的一致性。基础光谱形状可通过如这里公开的多种方法生成。
首先，基础光谱形状可基于校准数据的简单的光谱分解(本征分析、傅立叶分析等)来生成。第二种生成基础光谱形状的方法涉及如在通过引用并入的名称为“Methods and Apparatus for Tailoring SpectroscopicCalibration Models”的第6,157,041号美国专利中描述的一般模型的发展。在这个申请中，基础光谱形状通过对内部人光谱特征执行的校准程序生成。基础光谱形状可基于模拟的组分变化通过校准的发展来生成。模拟的组分变化可模仿由实际生理或环境或仪器变化引入的变化，或者可简化为人工光谱变化。应当认识到，确定基础形状的其他方法将可应用于本发明的识别和验证方法。这些方法可结合、或者代替上述的技术来使用。
校准检查样品
除了确保受验者安全的一次性物品以外，一次性校准检查样品可用于检验仪器在合适的工作状态。在酒精测量的许多商业应用中，仪器的状态必须被检验以确保后续的测量将提供准确的酒精浓度或者属性估计。仪器状态通常在受验者测量之前被立即检查。在一些实施方案中，校准检查样品可包括酒精。在其他实施方案中，检查样品可以是环境稳定的和光谱惰性的样品，例如积分球。检查样品可以是穿过光谱采样室注射或流动的气体或液体。检查样品还可以是固体，例如凝胶，其可以包含酒精。检查样品可构造为与采样子系统面接，或者它可合并到系统的光学路径的另一区域。这些例子意味着是说明性的，并且不限于各种各样的可能的校准检查样品。
改变方向(DOC)和改变速率(ROC)
本发明还包括用于使用光谱法来测量组织成分例如酒精的浓度改变的方向和幅度的方法。从本发明得到的无创测量被固有地半时间解析。这允许属性例如酒精浓度被确定为时间的函数。时间解析的酒精浓度然后可用于确定酒精浓度改变的速率和方向。另外，改变信息的方向可用于部分地补偿由生理动力学导致的血液和无创酒精浓度中的任何差异。见美国7,016,713“Determination of Direction and Rate of Change of an Analyte”和美国申请20060167349“Apparatus for Noninvasive Determination of Rate ofChange of an Analyte”，其中每一个申请通过引用被并入本文。已经公开了用于增强速率和方向信号的各种技术。这些技术中的一些包括加热元件、红宝石折射物(rubrifractant)、和折射率匹配介质。它们不应该被解释为将本发明限制到这些具体形式的增强或平衡。这些增强不需要来实践本发明，而是仅为了说明的目的而被包括。
受验者安全
无创酒精测量的另一个方面是在测量期间受验者的安全性。为了防止在受验者之间的测量污染或者病原体转移，使用一次性清洁剂和/或保护面以便保护每一个受验者并且防止在受验者之间的液体或病原体转移可能是期望的，但不是必须的。例如，在一些实施方案中，在测量之前可使用异丙醇擦拭纸来清洁每一个受验者的采样部位和/或采样子系统表面。在其他的实施方案中，在每次测量之前在采样子系统和受验者之间可放置诸如ACLAR的材料的一次性薄膜，以便防止在受验者和仪器之间的物理接触。在其他的实施方案中，可以同时使用清洁和膜。如在这个公开的采样子系统部分中提及的，膜还可附到定位设备并且然后敷到受验者的采样部位。在这个实施方案中，定位设备可与采样子系统面接，并且防止受验者在测量期间移动，同时膜提供它的保护作用。
局部干扰物
在受验者测量中，在采样部位上的局部干扰物的存在是相当大的关注。许多局部干扰物在近红外区域中具有光谱特征，并且因此可能在存在时促成明显的测量误差。本发明以三种方式处理对局部干扰物的潜力，这些方式可单独地或结合使用。图24示出了描述用于将三种局部干扰物减轻方法合并为一个组合过程的方法的流程图。首先，可使用与在受验者安全章节中描述的清洁剂类似的一次性清洁剂。清洁剂的使用可由系统操作者自行处理或者是测量过程中的强制步骤。还可使用多种清洁剂，其单独地以不同类型的局部干扰物为目标。例如，一种清洁剂可用于清除油脂和油，而另一种可用于清除诸如科隆水或香水的消费品。清洁剂可在属性测量之前清除局部干扰物，以便防止它们影响系统的准确度。
减轻局部干扰物的存在的第二种方法是确定是否在采样部位上存在一种或多种干扰物。在校准子系统使用的多变量校准模型提供固有的离群值度量，其产生关于未建模的干扰物(局部的或者其他)的存在的重要的信息。作为结果，它们深入地了解属性测量的可信赖性。图25示出了来自使用在临床研究期间得到的本发明的无创测量的示例性离群值量度值。所有大的量度值(与大部分点清楚地分开)对应于油脂被有意地涂敷到受验者的采样部位的测量。这些量度没有特别地识别离群值的原因，但是它们确实指示相关的属性测量是可疑的。扩大的离群值量度值(例如在固定阈值以外的值)可用于触发固定的响应，例如测量的重复、可选的校准模型的应用、或者采样部位清洁程序。这在图24中作为“光谱检查OK”决策点来表示。
最后的局部干扰物减轻方法包括修改校准模型以包括局部干扰物的光谱特征。修改的校准模型可以在要求时被创建或者从校准模型的现有库中选择。在库中的每一个校准都以减轻不同的干扰物或者诸如油的不同类别的干扰物为目标。在一些实施方案中，可基于所获取的光谱的未被原始校准模型解释的部分来选择合适的校准模型。光谱的这个部分被称为校准模型余量。因为每一个局部干扰物或者每类干扰物具有唯一的近红外光谱，校准模型余量可用于识别局部的干扰物。
干扰物的模型余量或者纯光谱(从存储库中得到)可然后被合并到用于形成校准的光谱中。多变量校准然后利用新光谱被改善，以便属性信号的与干扰物正交的部分可被确定。新校准模型然后用于测量所关注的属性，并且由此降低局部干扰物对属性测量准确度的影响。当没有干扰物存在时，因而产生的模型将降低干扰物对酒精测量的影响，以测量精确度为代价。这个过程称为校准免除。免除过程与在图24中示出的混合校准形成过程类似，但是包括干扰物的光谱变化的数学相加的另外的步骤。应当注意，由于免除过程对测量精确度的影响，识别对每一个测量的可能的干扰物并且特别免除它们而不是尝试发展免除所有可能的干扰物的校准可能是合乎需要的。额外的细节可以在通过引用并入本文的美国20070142720“Apparatus and methods for mitigating the effects of foreigninterferents on analyte measurements in spectroscopy”中找到。
新型黑体光源
重要的是要注意，本发明还设想合并宽带光源而不是窄带固体光源的酒精测量系统的几个实施方案。示例性光源是陶瓷元件，例如一般作为熔炉和火炉的点火器使用的那些陶瓷元件。这些光源具有比标准的白炽灯更低的色温度，并且因此在近红外光谱区域更加有效。这些源还具有比较大的发射表面，其对在光源的整个使用期内遭遇的空间效应更加不敏感。基于点火器的光源的另外的优点是当与白炽灯比较时的实质上更长的使用期。在这些实施方案中，宽的黑体源可使用光滤波器转换为多个窄的光源，例如但不限于线性可变滤波器(LVF)、电介质堆栈、分布式布拉格光栅、光子晶体晶格滤波器、聚合物膜、吸收滤波器、反射滤波器、标准具、诸如棱镜和光栅的色散元件、和量子点滤波器。波长的因而产生的多个波带可通过傅立叶方案或者阿达玛掩模调制。
本发明的一些实施方案通过使用可选的IR和NIR光源来代替基于灯丝的光源而消除了基于灯丝的光源的缺点。基于陶瓷的黑体光源和基于半导体的光源提供几个优点，包括玻璃外壳的消除、更高的效率(在不想要的光谱区域中的更少的光)、和更稳定的空间发射。因此，陶瓷和半导体光源为随后的空间和角度均匀化提供改进的基础。此外，由于提高的光效率，这些光源不需要不希望有的波长在样品照明之前被光学地过滤。作为仪器变化或干扰物的照明源的减少已经被发现提高创建光学系统和模型的能力，该模型可准确地预测在诸如组织的混浊介质中的分析物浓度。本发明的一些实施方案通过在照亮经受研究的样品之前收集和修改由光源发射的输出来提供这个照明稳定性。
本发明的一些实施方案涉及用于最小化由于角度和/或空间均匀化的辐射发射器而产生的光谱变化的方法。角度均匀化是采用所发射的辐射的任意角度分布或者强度(W/sr)并且产生更均匀的角度分布的任何过程。空间均匀化是在整个输出或出射面上产生更均匀的辐照度(W/m2)分布的过程。
所有的实际光源由于它们的物理结构而产生非均匀的辐照度分布。因此，辐射发射器差异(例如不同的源)将导致不同的非均匀辐照度分布。这些在辐照度分布中的差异可转换为在光源之间的光谱差异。因此，采用由于发射器差异而导致的不同的辐照度分布并且产生类似或者理想地相同的辐照度分布可能是有用的。产生类似的辐照度分布的示例性方法是产生均匀的辐照度分布。
在辐射发射器中的差异还可导致在角度分布中的差异。如上，创建辐射发射器差异不影响被样品观察的或者在分光计的输入处的角度分布的照明系统可能是有用的。一种机制是产生均匀的角度分布。理想的角度均化器将在球(4 pi sr)上均匀地分布光，而不管来自发射器的角度分布。理想的反射角度均化器将在半球(2 pi sr)上均匀地分布光。由于在系统内的其他光学部件必须收集在所定义的数值孔径内的光的事实，理想的均化器通常效率非常低。因此，仪器设计者必须权衡角度均匀化的益处与光学效率的损失。不考虑特殊的实施方案，角度均匀化可以是在降低对发射器差异的敏感度的照明系统的实现中的典型部件。
本发明提供了用于产生来自不规则发射器的空间上和角度上均匀的光并且使用均匀的光进行光谱分析的系统。因而产生的均匀的辐射以一致的和可再生的形式照亮样品或采样器，因此允许准确的和可靠的光谱测量。
本发明的另一益处是空间均匀化。灯丝和陶瓷光源的色温度在源的整个发射区域上不是空间上均匀的。因此，在整个灯丝上的色温度变化将导致在整个灯丝长度上的光谱差异。由于色温度变化或者其他灯丝差异而导致的这些光谱差异在发射器之间可能是不同的，并且可以随着时间的推移而改变。因此，采用由于发射器的空间不均匀导致的不同的光谱分布并且在照明系统的输出处的所有空间位置产生优选地均匀的光谱分布也可能是重要的。
本发明的优点可以通过对分光计的常规维护的日常发生来说明。辐射光源烧坏是普通的。虽然是应用相关的，光源的更换可导致分析物测量误差，并且可在光源更换之后使分光计的再校准成为必须。在预定由不熟练的操作者在商业上使用的系统中，不期望再校准。然而，使用本发明，在光源中的差异是不相关的，并且光学测量系统的合适的性能被维护。不管由光源发射的辐射的空间和角度特征如何，本发明的照明系统的使用都将导致入射在样品上的辐射，其保持实质上在空间上和角度上是均匀的。因此，使用本发明，光源改变将不会降低分子吸收率测量的准确度和可靠性。
本发明还规定用于向生物组织样品提供照明的系统。更具体地，系统特别适合于生物组织的光谱照明以确定并且量化组织内的特定的分析物的浓度或者组织的其他特征。本发明使执业者能够构建并且操作照明设备，其允许使用高信噪比(SNR)的测量同时最小化对生物组织的热损害。使用高SNR，可开发用于区分开特定的分析物和与该分析物类似的干扰物的化学计量模型。本发明通过满足下面的条件来允许混浊介质的光谱分析：
(1)通过本发明发射的辐射包含对测量所关注的分析物有益的波长。辐射在局部连续的波带中可以相对于波长是连续的，或者对特定的波长被选择。结果是包括波长区域的辐射，波长区域包含所关注的分析物的NIR或IR光谱“指纹”。对于使用NIR光谱法的乙醇的无创测量，这个波长区域近似地从1.0跨越到2.5μm。
(2)通过本发明发射的辐射具有足够高的光谱辐射率，以在所关注的光谱区域内提供高信噪比。例如在使用NIR光谱法的乙醇测量中，来自聚集有一个或多个光学元件例如透镜和/或反射镜的陶瓷光源或者一个或多个半导体光源的辐射将提供满足这个条件的光谱辐射率。
(3)当受到发射器的光谱出射度的改变的影响时，光谱辐射通常是不变的。光谱出射度的合理地预期的改变是由于发射器的旋转和/或小的平移、或者用同一总结构的另一个发射器更换该发射器而引起的那些改变。
通过满足上面的条件，由于照明可变性(光源变化、源老化、源旋转或运动)，或者在一些实施方案中由于补偿这样的变化的化学计量模型的发展，本发明的基于陶瓷的光源消除了对再校准的需要。简单的维护例如更换光源不会使再校准或者发展对光源改变敏感的化学计量模型成为必须。另外，由颠簸、碰撞和其他类似的振动导致的光源的旋转或平移可能对测试的准确度有最小的影响。
半导体光源可选方案的优点
在光谱法中使用的大多数光源是黑体辐射器。由黑体辐射器发射的光由普朗克定律规定，普朗克定律指示所发射的光的强度是黑体的波长和温度的函数。
图26示出了1300和3000K黑体辐射器在100-33000cm-1(100-0.3微米)范围的标准化NIR光谱，其中4000-8000cm-1(2.5-1.25微米)范围由遮蔽的TruTouch设备使用。1300K是TruTouch技术当前使用的基于陶瓷的黑体光源的合理的温度，而3000K是常常在光谱应用中使用的石英钨卤素(QTH)灯的合理的温度。图26指示两个黑体光源的光效率不是理想的，因为相当数量的光在所关注的TruTouch区域之外的波长处被发射，其中陶瓷光源的光效率是58％，而且QTH只有18％。
除了光效率以外，黑体光源可能有差的电效率。实际的黑体光源需要相当数量的电功率，其中不是全部电功率都转换为所发射的光。在数百个陶瓷黑体光源上的电和光功率测量在电功率的24W平均值(4.4％电效率)处显示光功率的1.1W平均值。当与58％的光效率结合时，陶瓷黑体的总效率是近似2.5％。换句话说，在电功率的24W处，大约0.6W的光功率在所关注的4000到8000CM-1区域中被发射。由于不是源所发射的所有光被光系统的其余部分收集，因此引起另外的损失。
如低电效率所指示的，大部分所施加的电功率被转换为热，其具有比期望的功率要求更高的不利影响。由黑体光源产生的热可能对光谱测量设备的热状态和稳定性有影响。因此，在一些情况下，该设备必须在执行测量之前被通电并且允许达到热平衡。与黑体光源关联的平衡时间可在从几分钟到几小时的范围内变动，这在一些情况下是不利的。
黑体光源在材料电阻改变时展示老化效应。从光学的角度看，有与光源老化关联的重要的牵连。首先，当电阻增加时，所发射的光功率的量减少。图27示出了对说明的陶瓷黑体光源观察的随着时间推移的所测量的强度，其展示在超过3500小时内功率的50％的降低。随着时间推移的强度降低倾向于本质上是指数的，并且可使以规律的间隔更换光源成为必须，这在一些部署环境中可能是不利的。其次，光源的温度作为波长的函数而改变，这改变光的分布。根据色温度改变的严重性，光谱设备随着时间推移的稳定性可被影响。
LED和其他的固体光源相反在它们的发射剖面中更窄，这允许将所发射的光集中在所关注的4000到8000cm-1区域中的能力。图28示出了几个市场上可买到的NIR LED的光谱发射剖面，其从它们各自的产品数据表得到。可用LED的范围允许它们组合以形成光源系统的研究，其跨越所关注的4000-8000cm-1区域，同时最小化在未由期望测量采用的较低和较高的波数处的光输出。因此，因而产生的系统将展示提高的光效率。重要的是要注意，与涉及前面讨论的调制方案的其他实施方案相反，固态光源的这些实施方案的目标是使用多个固态光源来共同地模拟在更有效的封装中的黑体光源的光学特性。
图28说明没有单个当前可用的LED可以可行地替换黑体光源，因为光谱发射剖面不跨越所关注的整个4000到8000cm-1区域。因此，多个LED可被光学地组合，以便生成适合的光源子系统。可合并到光源子系统中的LED的数量由光学系统的区域和角接受度以及单独的LED的大小和角发散度最终确定。尽管LED的最佳组合的确定是涉及光学和机械设计以及光谱分析的广泛努力，在图35中示出了简化的方法，其不调用任何光学设计或者光子收集效率(其对于黑体和LED光源是不同的)，也不调用光学地组合多个LED的输出所需要的设计。在图35中的黑体线对应于1300°k黑体光源，并且在这个例子中是LED组合的期望目标。虚线是每一种类型的LED的单独的剖面，并且和线是虚线的和，其假定在光学组合中没有遭遇损失。在这个例子中还假设，可通过改变到相应的LED的输入功率或者通过增加该类型的更多LED来实际上影响每条虚线的幅度。另外，在所关注的给定光谱区域内，对于给定的应用例如在组织中的酒精测量，一些波长可能比其他的波长更加重要。与黑体光源比较，由LED展示的窄剖面可允许波长的相对强度的更精细的调谐。
LED不以与白炽灯类似的任何方式严重地出故障。替代地，它们展示随着时间推移的强度降低。作为结果，按照给定类型的平均LED达到它的初始强度(T50)的50％所需要的以小时为单位的时间来测量LED的使用期。LED的使用期例如在50,000到100,000小时的范围内变动。作为结果，LED提供相对于黑体光源在光源寿命中的10X提高的潜力和对常规维护的需要的相应降低。
LED和半导体激光器例如VCSEL在与其黑体对应物比较时可具有小的发射区域，黑体对应物由半导体芯片本身的尺寸驱动。光子发射不能在芯片区域之外发生，因为它在半导体结构内产生。小尺寸(普通的发射区域是0.3mm×0.3mm平方或者0.09mm2)可能是有利的，因为在该区域内的任何不均匀性相对于照明系统的输出的大小(其根据应用可以是几mm2或者更大)将是不重要的。因此，只要芯片(或者如果使用多个半导体则是多个芯片)不物理地移动，空间输出就将是非常稳定的。随后的空间均化器然后可由芯片发射的光均匀地分布在照明系统输出的整个区域上。
诸如LED的半导体光源的另一个优点是将一种以上的染料合并到同一物理封装中的能力。由于LED的输出通常比黑体光源在光谱上更窄，不同类型的多个LED(例如发射的峰值波长)可组合以增加照明系统的光谱范围。此外，相同类型的额外LED可以被包括，以便增加在对应波长处的光功率。这样的方法允许对由照明系统发射的特定波长和相对强度的高级别的控制。这可用于强调对于诸如酒精的所关注的给定分析物重要的波长，同时减少在较不重要的波长处的输出。不管这套LED全部是相同的类型还是混合的，多达数百个LED可合并到同一封装中，同时保留与在诸如酒精的无创分析物测量中使用的一致的完整光区域。
半导体光源的另一个优点是选择在给定时间打开哪些光源以及通过电压或者电流和温度来调节它们的输出的能力。因此，可对多个分析物的测量而优化单个照明系统。例如，当测量在组织内的酒精时，给定的一组LED可被启动。同样，当测量诸如胆固醇或葡萄糖的不同的分析物时，可启动不同的一组LED。
空间和角度均匀化的方法
诸如光散射器、光导管和其他扰频器的光均化器可合并到照明/调制子系统100的一些实施方案中，以便在组织采样子系统200的输入处提供可再生的并且优选地均匀的辐射。均匀的辐射可确保组织的良好的光度测定准确性和均匀的照明。均匀的辐射还可减少与在光源之间的制造差异关联的误差。在本发明中可使用均匀的辐射以实现准确的和精确的测量。见例如第6,684,099号美国专利，其通过引用被并入本文。
毛玻璃板是光散射器的例子。板的磨砂表面有效地扰乱从光源及其传递光学器件发出的辐射的角度。光导管可用于均匀化辐射的强度，以便它在光导管的输出处是空间上均匀的。另外，具有双弯曲的光导管将扰乱辐射的角度。对于均匀的空间强度和角度分布的产生，光导管的横截面不应该是环形的。矩形、六边形和八边形横截面是有效的扰频几何形状。光导管的输出可直接地耦合到组织采样器的输入，或者可在光被发送到组织采样器之前结合另外的传递光学器件使用。见例如第09/832,586号美国专利申请“Illumination Device and Method for Spectroscopic Analysis”，其通过引用被并入本文。
在一个示例性实施方案中，辐射均化器是光导管。图29示出了本发明的光导管的透视端视图和详细平面图。光导管通常由金属、玻璃(非结晶的)、结晶体、聚合物、或者其他类似材料，或者其任何组合制成。物理地，光导管包括近端、远端和其间的长度。对于这个应用，光导管的长度通过从光导管的近端到远端画一条直线来测量。因此，光导管的同一段可以根据段形成的形状具有变化的长度。段的长度随着光导管的预期应用而容易地变化。
在如图29所示的示例性实施方案中，段形成S形光导管。光导管内的S形弯曲在它通过光导管传递时提供光的角度均匀化。但是，应认识到，角度均匀化可以用其他方式实现。可以使用多个弯曲或非S形弯曲。另外，如果光导管的内表面在长度的至少一部分上包括漫反射涂层，则可使用直的光导管。涂层在光通过导管传播时提供角度均匀化。可选地，光导管的内表面可以修改为包括凹陷或者“微结构”例如微光学散射器或透镜以实现角度均匀化。最后，毛玻璃扩射器可用于提供一些角度均匀化。
光导管的横截面也可以形成各种形状。特别是，光导管的横截面优选地呈现多边形的形状以提供空间均匀化。多边形横截面包括具有三到多边的所有多边形形状。某些多边形横截面被证明改进了波道辐射的空间均匀化。例如，在整个长度具有六边形横截面的光导管在与具有相同长度的圆柱形横截面的光导管比较时提供了改进的空间均匀化。
另外，贯穿光导管的整个长度的横截面可以变化。因此，在沿光导管长度的一个点处的任何横截面的形状和直径可以与在沿导管的同一段的第二个点处的第二个横截面不同。在某些实施方案中，光导管具有在两端之间的中空结构。在这些实施方案中，至少一个管腔或者管道可以沿着光导管的长度延伸。中空光导管的管腔一般具有反射特征。这个反射特征帮助引导穿过这段光导管的辐射，以便辐射可以在导管的远端发射。管腔的内径还可以具有光滑的、扩散的或者有纹理的表面。反射性管腔或者管道的表面特征帮助空间上和角度上均匀化的辐射，当它通过这段光导管传递时。
在另外的实施方案中，光导管是实心结构。实心核心可以被电镀、涂覆或者包覆地覆盖。而且，实心结构光导管一般提供内反射。这个内反射允许进入实心光导管的近端的辐射被引导而穿过这段导管。被引导的辐射然后可以从导管的远端发射出去而没有辐射强度的明显损失。内发射和因而产生的引导的说明在图30中示出。
多面椭圆形反射器是本发明的实施方案的例子，其只产生在输出辐射中的部分期望特征。在多面反射器的情况下，空间均匀化被实现而不是角度均匀化。在其他的情况下，例如穿过毛玻璃传递标准系统的输出，角度均匀化被实现而不是空间均匀化。在诸如这些的实施方案中，其中只产生角度或者空间均匀化(但不是两者)，可以预期光学系统的性能的一些改进。但是，改进的程度不应当被预期为与对辐射的空间和角度均匀化同时实现的系统的一样大。
产生角度和空间均匀化的另一个方法是在照明系统内使用积分球。虽然通常使用积分球用于光的检测，尤其是从散射光线的样品，但是当试图无创地测量分析物时积分球还没有被用作照明系统的部分。在实践中，来自发射器的辐射输出可耦合到积分球中，组织随后穿过出射口被照明。发射器也可设置在积分球内。积分球将导致异常的角度和空间均匀化，但是这个系统的效率比以前指定的其他实施方案明显小。
还应认识到，可对当前公开的系统进行其他的修改以实现期望的光均匀化。例如，光源可以在密封的布置中放置在光导管内，这将消除对发射器的需要。另外，光导管可以由积分器替换，其中源放置在积分器内。另外，根据要进行的分析的类型，本系统可在非红外应用中使用以在不同的波长区域中实现类似的结果。
示例性实施方案的描述
在本发明的一个示例性实施方案(在图31中示意性地描绘)中，无创酒精测量系统由用于测量22个离散的波长的13个VCSEL构成。表格1示出了将在测量的过程期间被询问的每一个VCSEL和相关的目标峰值波长的列表。在这个实施方案中，每一个VCSEL被稳定到恒定的温度。基于在图7中示出的电路(每一个VCSEL具有它自己的电路)，每一个VCSEL的峰值波长被控制，该电路还使VCSEL能够被打开和关闭。在测量过程中在给定时间每个VCSEL的特定状态(开/关)由预定的阿达玛矩阵确定。在合并固态光源的示例性实施方案中，阿达玛矩阵是对每一个VCSEL的开/关状态相对于时间的模式，其存储在软件中而不是物理掩模或斩波器中。这允许存储在软件中的开/关状态在测量过程中被传送到每一个VCSEL的电子控制电路。
Figure BDA0000094282720000421
表格1
由于在表格1中的几个VCSEL负责2个波长位置，合并所有波长的阿达玛方案可能难以实现。在这个情况下，扫描和阿达玛编码的组合可允许测量所有目标波长。在本实施方案中，所有的VCSEL被调谐到它们的1st目标波长(对于具有1个以上的目标波长的那些VSCEL)，并且阿达玛编码方案被用于实现相关的多路传输益处。VCSEL可然后被调谐到它们的第二个目标波长，而且2nd阿达玛编码方案被使用。具有只有1个目标波长的VCSEL可在任一个或两个组内被测量或者在组之间被分开。
此外，组可在时间上交错。例如，对于2秒测量，第一组可为1st秒测量而2nd组为2nd秒。可选地，测量可在2秒内以0.5秒的间隔交替。测量时间不需要在整个组中对称。例如，通过对一个或者另一个组加权测量时间来优化信噪比可能是合乎需要的。本领域技术人员认识到，测量时间的很多置换、平衡组数、平衡扫描与阿达玛的比率、以及交错是可能的，并且在本发明的实施方案中被设想。
在示例性实施方案中，每一个VCSEL的输出使用六边形横截面的光导管来组合和均匀化。在一些实施方案中，光导管可以包括一个或多个弯曲以便除了空间均匀化以外还提供角度均匀化。不管怎样，在光导管的输出处，所有VCSEL的发射优选地在空间上和角度上均匀化，以便所有的波长在引入到采样子系统200的输入时具有实质上相等的空间和角度比例。
均匀化的光被引入到光探针的输入。在示例性实施方案中，该输入由布置在与光均化器的横截面一致的几何结构中的225个0.37NA硅-硅光纤(被称为照明光纤)构成。光然后被传输到样品界面。光从光探针射出并且进入样品，该光的一部分与样品相互作用并且被64个收集光纤收集。在本示例性实施方案中，收集光纤是0.37NA硅-硅光纤。图32示出了在样品界面处照明和收集光纤之间的空间关系。
光探针输出将收集光纤布置到与均化器的引入一致的几何结构中。对于示例性实施方案，均化器是六边形光导管。均化器确保每一个收集光纤的内容对所测量的光信号的贡献实质上相等。这可能对于诸如人类组织的样品是重要的，这些样品在本质上可以是不均匀的。均化器的输出然后聚焦到光检测器上。在本示例性实施方案中，光检测器是延长的InGaAs(铟镓砷)二极管，其输出电流基于入射光的量而变化。
处理子系统然后过滤和处理电流，并且然后使用2波道δ-σADC将它转换为数字信号。在示例性实施方案中，所处理的模拟检测器信号被分割并且引入到两个ADC波道。由于示例性实施方案涉及具有2个测量组(例如2个目标波长)的VCSEL，阿达玛变换被应用于从每一个组合得到的光谱信号，并且随后的变换组合以形成强度光谱。强度光谱然后在随后的酒精浓度确定之前进行以10为底的对数变换。
示例性实施方案适合于“注册的”或者“走上/通用”模式以及将酒精与其他分析物特性例如滥用物质组合的应用。此外，可独立地或与生物计量特性的测量结合来考虑所讨论的模式或组合的任一个。
在“走上”模式中测量包括22个波长的光谱的5个无创酒精系统上从89人获得3,245个酒精测量。测量跨越宽范围的人口统计和环境因素。图33示出了从研究中得到的近红外光谱测量。图34将从在图33中示出的光谱测量得到的无创酒精浓度与同时产生的毛细管血液酒精浓度(BAC)酒精进行比较。
在另一个示例性实施方案中，使用24个VCSEL来测量50个波长。表格2示出了VCSEL及其目标波长。由于一些VCSEL包含3个目标波长，存在3组，每一组具有它的自己的阿达玛编码方案。系统参数的其余部分包括光探针设计、光均化器、检测器，且处理与早些时候描述的示例性实施方案相同。
Figure BDA0000094282720000451
表格2
在一些示例性实施方案中，可使用小数量的测量对具有已知的分析物特性的样品执行校准转移。在无创酒精测量的情况下，每一个仪器可具有对没有酒精存在的个体执行的小数量的测量。在仪器上的任何非零酒精结果转换成测量误差，其可以用于校正在该仪器上的随后的测量。用于估计校正的测量的数量可变化，并且一般依赖于所需的校正准确度。总的来说，这个过程类似于与单独地校准的酒精设备例如呼吸测试器一致的仪器特定的校准。
类似的方法可应用于校准维护。在酒精测试的许多应用中，大部分的测量对酒精不可能存在的个体执行。例如，在雇员例行地被测试酒精的安全工作场所，比起喝醉雇员更有可能无酒精(例如大部分人无酒精地进入工作转所)。在这个情况下，真实的酒精浓度可以被假设为零，并且用于排除很少发生的、真正的酒精事件的中间值或其他平均值可被用于估计仪器校正。这个可被实现为运行中值滤波、移动窗口、或者更复杂的多变量算法以在给定时间确定合适的校正。
本领域技术人员将认识到，本发明可以显现除了本文描述和设想的特定实施方案以外的各种形式中。因此，可进行形式和细节上的变更，而偏离如在所附的权利要求中描述的本发明的范围和精神。

Claims (31)

1.一种用于确定样品的分析物特性的装置，包括：
a.照明子系统，其包括半导体光源；
b.采样子系统，其与所述照明子系统一起被安装，以便来自所述照明子系统的光通过所述采样子系统射到样品；
c.数据采集子系统，其与所述采样子系统一起被安装，以便来自所述样品的光从所述采样子系统传递到所述数据采集子系统；
d.计算子系统，其与所述数据采集子系统一起被安装，以便所述计算子系统能够根据来自所述数据采集子系统的信息确定所述分析物特性。
2.如权利要求1所述的装置，其中所述采样子系统包括与体内组织的界面。
3.如权利要求2所述的装置，其中与体内组织的所述界面包括与人手的组织的界面。
4.如权利要求3所述的装置，其中与人手的组织的所述界面包括与一个或多个手指的在其第一指节和第二指节之间的顶部上的组织的界面。
5.如权利要求1所述的装置，其中所述照明子系统包括多个半导体光源。
6.如权利要求5所述的装置，其中所述多个半导体光源的输出在传递到所述样品之前光学地组合。
7.如权利要求5所述的装置，其中所述多个半导体光源的输出在传递到分光计之前在空间上、角度上或者同时在空间上和角度上均匀化。
8.如权利要求5所述的装置，其中每一个半导体光源的特征在于中心波长与所述多个半导体光源的其他半导体光源的中心波长不同。
9.如权利要求8所述的装置，其中每一个半导体光源以与所述多个半导体光源的其他半导体光源的调制频率不同的调制频率被调制。
10.如权利要求9所述的装置，其中所述调制根据傅立叶调制、阿达玛调制、费希尔调制、z变换调制、正弦调制、平方调制和三角波调制中的一个或多个。
11.如权利要求9所述的装置，其中半导体光源与调制频率的对应性是随机的。
12.如权利要求9所述的装置，其中所述调制通过下列操作中的一个或多个来执行：控制所述半导体光源的驱动电压，控制所述半导体光源的驱动电流，控制所述半导体光源的驱动功率，控制与所述照明子系统一起安装的机械掩模，控制与所述照明子系统一起安装的光学掩模，控制与所述照明子系统一起安装的滤光轮，控制与所述照明子系统一起安装的调制盘，控制与所述照明子系统一起安装的电控制的光学部件，控制与所述照明子系统一起安装的液晶设备，控制与所述照明子系统一起安装的数字反射镜设备，控制与所述照明子系统一起安装的声光可调谐滤波器。
13.如权利要求1所述的装置，其中所述半导体光源包括VCSEL、二极管激光器、量子级联激光器、量子点激光器、LED、HCSEL、有机LED中的至少一个。
14.如权利要求1所述的装置，其中所述半导体光源的驱动电流、驱动电压、驱动功率和温度的至少一个被稳定。
15.如权利要求1所述的装置，其中所述半导体光源的发射波长和发射剖面的至少一个通过控制所述半导体光源的驱动电压、驱动电流、驱动功率或者温度中的至少一个来调谐。
16.如权利要求7所述的装置，其中所述光由光导管和扩散器的至少一个均匀化。
17.如权利要求1所述的装置，其中所述分析物特性是以下项的至少一个：一种或多种分析物的浓度、一种或多种分析物的存在、一种或多种分析物的浓度的改变的方向、一种或多种分析物的浓度的改变的速率、和倾向于在一个或多个其他分析物特性的测量中导致误差的一种或多种干扰物的存在。
18.如权利要求2所述的装置，其中所述分析物特性是以下项的至少一个：一种或多种分析物的浓度、一种或多种分析物的存在、一种或多种分析物的浓度的改变的方向、一种或多种分析物的浓度的改变的速率、倾向于在一种或多种其他分析物特性的测量中导致误差的一种或多种干扰物的存在、和组织的生物计量属性。
19.一种用于确定人体内的分析物特性的方法，包括：
a.提供如权利要求2-18中的任一项所述的装置；
b.使用所述装置来确定人的组织的光学特性；
c.使用所述计算子系统来确定所述分析物特性。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述计算子系统在确定所述分析物特性时结合来自与所述装置的先前相互作用的信息来使用来自与所述装置的当前相互作用的信息。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述计算子系统在确定所述分析物特性时不结合来自与所述装置的先前相互作用的信息来使用来自与所述装置的当前相互作用的信息。
22.如权利要求19所述的方法，其中所述分析物特性是以下项的至少一个：一种或多种分析物的浓度、一种或多种分析物的存在、一种或多种分析物的浓度的改变的方向、一种或多种分析物的浓度的改变的速率、倾向于在一个或多个其他分析物特性的测量中导致误差的一种或多种干扰物的存在、和所述组织的生物计量特性。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述分析物特性是以下项的至少两个：一种或多种分析物的浓度、一种或多种分析物的存在、一种或多种分析物的浓度的改变的方向、一种或多种分析物的浓度的改变的速率、倾向于在一个或多个其他分析物特性的测量中导致误差的一种或多种干扰物的存在、和所述组织的生物计量特性。
24.如权利要求22所述的方法，其中所述分析物是以下项的至少一个：酒精、酒精副产品、酒精标志和酒精加合物。
25.如权利要求19所述的方法，其中所述分析物特性包括分析物浓度的确定和生物计量特性的确定。
26.一种用于维护如权利要求1所述的装置的校准的方法，包括使用具有在不同时间获取的假设值的多个测量来调整所述装置的校准。
27.一种用于将如权利要求1所述的第一装置的校准转移到如权利要求1所述的第二装置的方法，包括确定在所述第一装置和第二装置之间的光谱响应的差异，以及将所述第一装置的被调整为适应所述差异的所述校准转移到所述第二装置。
28.如权利要求27所述的方法，其中确定差异包括确定这两个装置对具有已知的分析物特性的样品的响应。
29.如权利要求1所述的装置，其中所述半导体光源产生具有在下列范围的至少一个中的至少一个波长的光：4150到4900、5400到6800、4150到7400、4000到8000。
30.如权利要求1所述的装置，其中所述采样子系统在所述样品的多个不同的区域将光传递到所述样品。
31.如权利要求1所述的装置，其中所述采样子系统从所述样品的多个不同的区域收集光。
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