CN102325784B - G蛋白偶联受体5(tgr5)调节剂及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及结构式A所示的化合物：或者是上述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物。所述的结构式A所示的化合物是G蛋白偶联受体5(TGR5)调节剂，其能够被有效的用于各种不同的疾病的治疗，其中所述的疾病包括代谢疾病，炎性疾病，肝脏疾病，自身免疫性疾病，心脏疾病，肾脏疾病，癌症，以及胃肠道疾病。

Description

G蛋白偶联受体5(TGR5)调节剂及其使用方法
相关申请 
本申请要求享有申请日为2008年11月19日的欧洲专利申请No.08169462.2的优先权，上述文献中的内容在本发明中被引入。 
发明的领域 
本发明涉及到能够调节G蛋白偶联受体5(TGR5)的化合物以及组合物，其中所述的化合物以及组合物能够被有效的用于各种疾病的治疗以及预防的方法之中。 
发明的背景 
G蛋白偶联受体5(TGR5)受体是一种G蛋白偶联受体，其已经被识别为是一种细胞表面受体，对胆汁酸(BA)进行应答。在人类、牛、兔、大鼠、以及小鼠的G蛋白偶联受体5(TGR5)之间，已经发现了所述的G蛋白偶联受体5(TGR5)所具有的一级结构以及它对胆汁酸所产生的应答性是高度保守的，并且因此提示了G蛋白偶联受体5(TGR5)具有重要的生理学功能。已经发现G蛋白偶联受体5(TGR5)不仅仅广泛的分布在淋巴组织中，同样也存在于其他组织之中。已经在胎盘、脾脏、以及单核细胞/巨噬细胞中检测到了高水平的G蛋白偶联受体5(TGR5)mRNA。已经显示出，胆汁酸能够诱导所述的G蛋白偶联受体5(TGR5)融合蛋白从细胞膜向细胞质的内在化作用。参见Kawamata等人于 2003年在J.Bio.Chem.《生物化学杂志》278，9435中发表的文章。Takeda等人于2002年在FEBS Lett.520，97-101发表的文章中已经报道了发现G蛋白偶联受体5(TGR5)与人类G蛋白偶联受体19(hGPCR19)是相同的。 
G蛋白偶联受体5(TGR5)与环化腺核苷一磷酸(cAMP)的细胞内积累有关，其中所述的环化腺核苷一磷酸(cAMP)在各种不同的细胞类型中进行广泛的表达。尽管所述的这种膜受体在巨噬细胞中所具有的活化作用能够降低促炎性细胞因子的生成(参见Kawamata，Y.等人于2003年在J.Biol.Chem.《生物化学杂志》278，9435-9440中发表的文章)，但胆汁酸在脂肪细胞以及肌细胞中造成的所述的G蛋白偶联受体5(TGR5)的刺激作用能够增加能量的消耗(参见Watanabe，M.等人于2006年在Nautre《自然》439，484-489中发表的文章)。后一种作用涉及到所述的2型碘化钾腺氨酸脱碘酶(D2)的环化腺核苷一磷酸(cAMP)依赖性诱导作用，这种诱导作用通过局部的将T4转化成T3的方式引起增加的甲状腺激素的活性。与G蛋白偶联受体5(TGR5)在所述的能量代谢控制中所起到的作用相一致的是，当利用一种高脂肪的饮食进行挑战时，雌性的G蛋白偶联受体5(TGR5)剔除小鼠表现出显著的脂肪积累并伴随着体重的增加，这意味着所述的G蛋白偶联受体5(TGR5)的缺失能够减少能量的消耗并且引发肥胖症(参见Maruyama，T.等人于2006年在J.Endocrinol《内分泌学杂志》191，197-205中发表的文章)。除了G蛋白偶联受体5(TGR5)在能量的动态平衡中所进行的参与之外，并且与G蛋白偶联受体5(TGR5)在能量的动态平衡中所进行的参与相符合的是，同样已经报道了所述的膜受体的胆汁酸活化作用能够促进所述的胰高血糖素样肽1(GLP-1)在鼠科动物肠内分泌细胞系中的生成(参见Katsuma，S.于2005年在Biochem.Biophys.Res.Commun.《生物化学与生物物理学研究通讯》329，386-390中发表的文 章)。以上述观察为基础，G蛋白偶联受体5(TGR5)是一种用于进行代谢疾病的治疗的有吸引力的靶向，其中所述的代谢疾病例如是，肥胖症，糖尿病以及代谢综合症。 
除了在对所述的代谢疾病所进行的治疗以及预防中使用到了所述的G蛋白偶联受体5(TGR5)激动剂之外，能够对G蛋白偶联受体5(TGR5)调节剂进行调节的化合物同样能够被有效的用于其他疾病的治疗之中，其中所述的其他疾病例如是中枢神经系统疾病以及炎性疾病(参见WO 01/77325以及WO 02/84286)。G蛋白偶联受体5(TGR5)的调节剂同样提供了对胆汁酸以及胆固醇的动态平衡，脂肪酸的吸收，以及蛋白质和碳水化合物的消化进行调节的方法。 
相对少数的G蛋白偶联受体5(TGR5)激动剂的例子已经在文献中被进行了描述。近年来，鹅脱氧胆酸(CDCA)的23-烷基取代衍生物以及6，23-烷基取代衍生物已经被报道为可以作为一种潜在的以及选择性的G蛋白偶联受体5(TGR5)激动剂(参见Pellicciari，R.等人于2007年在J.Med.Chem.《药物化学杂志》50，4265-4268中发表的文章)。 
特别的，在天然胆汁酸(BA)的C23-位置上发生的甲基化作用(S-构型)能够提供一种显著的选择性，这种选择性是针对于G蛋白偶联受体5(TGR5)而不是FXR(法尼酯X受体)的活化 作用而言的，尽管所述的6α-烷基取代作用能够同时增强两种受体的效能。其他的G蛋白偶联受体5(TGR5)激动剂的一些例子包括6-甲基-2-氧代-4-噻吩-2-基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-羧酸苯甲酯(参见WO004067008，Takeda化学工业有限公司，日本，2004)以及齐墩果酸(参见Sato，H.等人于2007年在Biochem.And Biophys.Res.Commun.《生物化学及生物物理学研究通讯》362，793-798中发表的文章；Ito，F.等人于2004年在申请的WO2004067008)。最近，对对映体鹅脱氧胆酸(CDCA)以及石胆酸(LCA)所进行的第一次合成已经允许对所述的天然胆汁酸(BA)与G蛋白偶联受体5(TGR5)之间的相互作用所具有的特异性进行研究(参见Katona，B.W.等人于2007年在J.Med.Chem.《药物化学杂志》50，6048-6058中发表的文章)。 
近来研发的G蛋白偶联受体5(TGR5)激动剂同样第一次提供了存在于胆汁酸(BA)的基因作用与非基因作用之间的药理学差异并且同样允许进行信息性的结构-活性的相互关系的研究，例如，已经发现在G蛋白偶联受体5(TGR5)中存在一个附属的结合袋，所述的结合袋在确定配体的选择性时能够起到关键的作用(参见，Pellicciari等人于2007年在J.Med.Chem.《药物化学杂志》50，4265-4268中发表的文章)。在这篇文章中，获得更为有效能的以及选择性的G蛋白偶联受体5(TGR5)调节剂是必要的，用以进一步的识别出影响受体的活化作用的其他特征，并且对这种受体所具有的生理学作用以及药理学作用进行定义，其目的在于能够更好的理解它与所述疾病的预防以及治疗之间所存在的相互关系。 
为了实现这一目的，特别令人感兴趣的是所述的化合物胆酸(CA)所具有的生物学性质以及物理化学性质，其中所述的化合物具有下述所示的结构： 
胆酸是存在于人类以及许多动物物种中的一种主要的胆汁酸，其同样被报道为与胆红素一同成为牛黄(Calculus Bovis)中的主要成分之一，其中所述的牛黄是一种具有很高价值的传统的中国药物(参见Chen，X.于2002年在Biochem.Pharmacol.《生物化学药物》63，533-541中发表的文章)。胆酸(CA)不同于在上文中所描述的鹅脱氧胆酸(CDCA)及其衍生物之处在于：在C-12上的一个额外的α-羟基基团的存在，其中所述的α-羟基基团产生了所述分子的极性部位。这一“次要”的结构差异决定了存在于这两种胆汁酸之间的显著差异的物理化学特征以及生物学特征。与鹅脱氧胆酸(CDCA)相比，被质子化了的胆酸(CA)具有大于其大约4倍的可溶性以及相对较弱的清洁能力，这归因于其所具有的疏水性/亲水性平衡以及极性。此外，胆酸(CA)缺乏对法尼酯X受体(FXR)受体(EC50＞100微摩)所具有的活性，同时对G蛋白偶联受体5(TGR5)(EC50＝13.6微摩)表现出适中的竞争性活性。作为一项更为重要的考虑，先前已经报道了以0.5％重量/重量的水平向饮食诱导的肥胖的小鼠进行胆酸(CA)的药理学施用能够有效的预防并且治疗代谢综合症(参见Katsuma，S.于2005年在Biochem.Biophys.Res.Commum.《生物化学与生物物理学研究通讯》329，386中发表的文章)。尽管这项研究提供了与所述的胆汁酸所具有的内分泌功能相关的有趣的结论，但所需要的高剂量(0.5％重量/重量)仍然对所述观点的验证产生了限制，其中所述的观点是所述的G蛋白偶联受体5(TGR5)在代谢疾病中所具有的治疗相关性，因为在这样的剂量下所述其他的以及未知的靶向的调节作用不能够被消除。另外一个问题同样是由于在临床试验中测试高剂量的胆酸(CA)而带来的危险，这种危险归因于所述的毒性次级代 谢产物BADCA的生成，其中所述的BADCA是经由广泛的以及有效的肠内细菌的7α-去羟基化作用而生成的(参见Nagengast，F.M.于1995年在Eur.J.Cancer《欧洲癌症杂志》31A，1067中发表的文章)。 
因此，需要对所述的G蛋白偶联受体5(TGR5)调节剂进行研发，用于对各种疾病的治疗以及预防之中。本发明已经识别出了能够对G蛋白偶联受体5(TGR5)进行调节的化合物，以及使用这样的化合物来治疗或者预防疾病的方法。 
发明概述 
本发明涉及G蛋白偶联受体5(TGR5)调节剂以及它们在治疗和/或预防各种疾病中的用途。本发明涉及到根据结构式A所示的化合物： 
或者是上述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物。在结构式A中，变量R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，以及R10可以选自随后在所述的详细描述中被定义的化学半族的各个基团。本发明包括一种组合物，所述的组合物中包括本发明所述的化合物或者所述化合物的一种药物学可接受性盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，以及至少一种药物学可接受性赋形剂。本发明包括一种化合物在治疗或者预防宿主的疾病的方法之中的用途。本发明同样包括本发明中所述的一种组合物或者化合物，或者上述化合物的药物学可接受性盐、溶剂化物、水合物、或者前体药物，在制造一种药物中的用途， 其中所述的药物被用在对宿主的疾病进行治疗或者预防。在一个方面，所述的疾病选自代谢疾病，炎性疾病，肝脏疾病，自身免疫性疾病，心脏疾病，肾脏疾病，癌症，以及胃肠道疾病。 
上述的描述相当宽泛的列出了本发明所具有的较为重要的特征，其目的在于使得随后的对于本发明的详细描述能够被理解，并且其目的在于对所属领域所作出的目前的贡献能够被更好的认知。本发明所具有的其他的目的以及特征将通过下述的详细描述以及与实施例的结合而变得显而易见。 
附图的简要说明 
附图1是一个曲线图，表示的是在正常脂肪饲喂的小鼠以及高脂肪饲喂的小鼠中，化合物Ih3e对体重的增长所产生的影响。 
附图2是一系列的九个图表(A-I)，表示的是利用化合物Ih3e处理后的高脂肪饲喂的小鼠所具有的代谢图表。对利用化合物Ih3e处理后的饮食诱发肥胖症的小鼠所进行的血浆分析。A-D涉及的是肝脏酶。F-I涉及的是血浆脂质。 
附图3是一系列的图表(A-B)，表示的是在正常脂肪饲喂的小鼠以及高脂肪饲喂的小鼠体内进行的血浆胰岛素分析以及口服葡萄糖耐受性测试所取得的结果，其中对所述的小鼠进行了化合物Ih3e的处理。 
附图4是一个图表，表示的是在正常饮食的小鼠体内的葡萄糖水平的变化，其中对所述的小鼠进行了化合物Ih3e的处理。 
附图5是一系列的图表(A-D)，表示的是在正常脂肪饲喂的小鼠以及高脂肪饲喂的小鼠体内，经过一顿试验餐之后，胰岛素的体内释放，其中对所述的小鼠进行了化合物Ih3e的处理。 
附图6是一系列的图表(A-D)，表示的是在正常脂肪饲喂的小鼠以及高脂肪饲喂的小鼠体内的氧气消耗以及二氧化碳的生成，其中对所述的小鼠进行了化合物Ih3e的处理，所述的氧气的消耗以及二氧化碳的生成是通过间接量热法来进行测量的。 
附图7是三个图表(A-C)，表示的是在正常脂肪饲喂的小鼠以及高脂肪饲喂的小鼠体内的呼吸互换比例(RER)数值，其中对所述的小鼠进行了化合物Ih3e的处理，所述的呼吸互换比例(RER)数值是在进行间接量热法之后计算得到的。 
附图8是一系列的图表(A-B)，表示的是正常脂肪饲喂的小鼠以及高脂肪饲喂的小鼠的运动活性以及食物和水的摄取，其中对所述的小鼠进行了化合物Ih3e的处理。 
附图9是一系列的图表(A-C)，表示的是正常脂肪饲喂的小鼠以及高脂肪饲喂的小鼠所具有的器官重量所发生的改变，其中对所述的小鼠进行了化合物Ih3e的处理。 
附图10是一个图表，描述的是依据所述的化合物Ih3e所具有的浓度(毫摩)而绘制的表面张力，其中所述的化合物Ih3e是存在于0.15M的氯化钠之中的。 
附图11是一幅十二指肠输液试验的胆汁流动图表，其中所述的十二指肠输液试验是使用化合物Ih3e来完成的。 
附图12是一幅股动脉输液试验的胆汁流动图表，其中所述的股动脉输液试验是使用化合物Ih3e来完成的。 
附图13是一幅图表，描述的是在股动脉输液试验以及十二指肠输液试验中分泌速率与时间之间的关系，其中所述的股动脉输液试验以及十二指肠输液试验是使用化合物Ih3e来完成的。 
附图14是一系列的图表(A-D)，涉及到的是化合物Ih3e及其代谢产物。附图14A表示的是在胆汁中识别到的化合物Ih3e及其主要的代谢产物，其中所述的化合物Ih3e及其代谢产物是在所述的静脉内(iv)试验中使用质谱进行识别的。数据被报道为绝对面积值。附图14b是附图14A的电子放大图像显示。附图14C表示的是在胆汁中识别到的化合物Ih3e及其主要的代谢产物，其中所述的化合物Ih3e及其代谢产物是使用质谱法识别出来的。附图14D是附图14C的电子放大图像显示。 
附图15是一个图表，表示的是化合物Ih3e(三角形)以及胆酸(CA)(方块)在人类粪便培养物中所具有的稳定性。 
附图16是一个柱状图表，表示的是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的体外剂量依赖性释放，其中所述的释放是由化合物Ih3e进行诱导的。 
附图17A表示的是在所述的小鼠BxD遗传对照群体中(n＝41)，G蛋白偶联受体5(TGR5)以及细胞色素C氧化酶VI1a(CoxVI1a)在肝脏中的mRNA表达的相互关系绘图。 
附图17B是一个柱状图表，表示的是在STC-1细胞中的细胞色素C氧化酶(Cox)活性，其中利用指定浓度下的化合物Ih3e对所述的STC-1细胞进行了1小时的处理。在进行处理的15分钟之前，添加溶媒或者腺苷酸环化酶抑制剂MDL-12330-A(MDL)(1微摩)(n＝3)。 
附图17C是一个图表，表示的是在STC-1细胞中的氧消耗，这是使用所述的XF24细胞外通量分析仪(Seahorse Bioscience)来进行测量的。第一条垂直的虚线表示的是向培养基中进行了所述的溶媒的添加或者腺苷酸环化酶抑制剂MDL-12330-A(MDL) 的添加，并且所述的第二条垂直的虚线描述的是利用1微摩的化合物Ih3e所进行的处理(n＝10)。 
附图17D是一个柱状图表，表示的是在STC-1细胞中的三磷酸腺苷(ATP)/二磷酸腺苷(ADP)的比例，其中所述的STC-1细胞接受了与附图B相同的处理(n＝3)。 
附图17E表示的是在所述的小鼠BxD遗传对照群体中，G蛋白偶联受体5(TGR5)以及Kir 6.2在肝脏中的mRNA表达的相互关系绘图，这是一句与附图A中相类似的策略来进行的。 
附图17F是一个柱状图表，表示的是在STC-1细胞中，G蛋白偶联受体5(TGR5)、细胞色素C氧化酶IV(CoxIV)、以及Kir 6.2所具有的mRNA的表达水平，其中利用对照或者小鼠G蛋白偶联受体5(mTGR5)的短发夹RNA(shRNA)对所述的STC-1细胞进行了36小时的转染，并且这是通过实时定量聚合酶链式反应(PCR)来进行测量的。将靶向mRNA的水平正态化至36B4mRNA的水平(n＝3)。将所述的数据表示为平均值±标准误差(SE)；学生未配对t检验，*p＜0.05。 
附图18A表示的是在所述的小鼠BxD遗传对照群体中(n＝41)，G蛋白偶联受体5(TGR5)以及钙通道2.2(Cav 2.2)在肝脏中的mRNA表达的相互关系绘图，这是在田纳西州大学的GeneNetwork网站上找到的。 
附图18B以及18C是图表，表示的是在人类肠内细胞NCI-H716细胞中的细胞内钙水平，其中利用模拟载体、人类G蛋白偶联受体5(hTGR5)表达载体、或者人类G蛋白偶联受体5(hTGR5)siRNA对所述的细胞进行36小时的转染并且利用1 微摩(B)或者10微摩(C)的化合物Ih3e对其进行处理。所述的箭头表示的是化合物Ih3e所进行的处理(n＝3)。 
附图18D是一个图表，表示的是在人类肠内细胞NCI-H716细胞中的细胞内钙水平，其中利用3微摩的化合物Ih3e(通过箭头表示)对所述的细胞进行了处理，并且所述的处理是在存在有溶媒或者腺苷酸环化酶抑制剂MDL-12330-1(MDL)(10微摩)的条件下进行的。在进行化合物Ih3e的处理的15分钟之前，向其中加入腺苷酸环化酶抑制剂(MDL)或者溶媒(n＝3)。 
附图18E是一个图表，表示的是在人类肠内细胞NCI-H716细胞中的细胞内钙水平，其中利用1％的葡萄糖对所述的细胞进行了处理并且在此之后利用1微摩的化合物Ih3e对所述的细胞进行了处理(n＝3)。 
附图18F是一个柱状图表，表示的是在人类肠内细胞NCI-H716细胞中的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的释放，其中利用1％的葡萄糖或者1微摩的化合物Ih3e对所述的细胞进行了处理，或者利用了两种试剂的组合对所述的细胞进行了处理(n＝3)。 
附图18G是一个柱状图表，表示的是在人类肠内细胞NCI-H716细胞中的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的释放，其中利用对照、小鼠G蛋白偶联受体5(mTGR5)表达载体、或者小鼠G蛋白偶联受体5(mTGR5)的短发夹RNA(shRNA)对所述的STC-1细胞进行了36小时的转染，并且在此之后将其暴露于具有指定浓度的化合物Ih3e之下30分钟。以0.1％的水平向培养基内添加了二肽基-肽酶-4(DPP4)抑制剂(Millipore)(n＝3)。 
附图18H是一个柱状图表，表示的是30分钟的化合物Ih3e的处理对STC-1细胞中的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的释放所产生的影响，其中利用小鼠G蛋白偶联受体5(mTGR5)表达载体对所述的STC-1细胞进行了转染，并且这是在存在有溶媒或者腺苷酸环化酶抑制剂MDL-12330-A(10微摩)的条件下进行的。在进行化合物Ih3e的处理的15分钟之前，添加腺苷酸环化酶抑制剂(MDL)或者溶媒。以0.1％的水平向培养基内添加了二肽基-肽酶-4(DPP4)抑制剂(Millipore)(n＝3)。将所述的数据表示为平均值±标准误差(SE)；学生未配对t检验；在溶媒与化合物Ih3e的处理中，#p＜0.05；在溶媒与腺苷酸环化酶抑制剂MDL-12330-A的处理中，#p＜0.05。 
附图19A是一个图表，表示的是在雄性的G蛋白偶联受体5-转基因(TGR5-Tg)小鼠体内以及年龄相匹配的雄性同窝出生仔畜体内所进行的口服葡萄糖耐受测试(OGTT)所取得的结果，其中利用高脂肪(HF)的饮食对所述的雄性的G蛋白偶联受体5-转基因(TGR5-Tg)小鼠进行10周的饲喂，并且在相同的时间段内利用正常饮食(CD)或者高脂肪(HF)的饮食对所述的雄性同窝出生的仔畜进行饲喂。在所述的高脂肪(HF)饮食开始进行时所有的小鼠为8周大小。所述的雄性的G蛋白偶联受体5-转基因(TGR5-Tg)小鼠以及对照的同窝出生仔畜的体重分别为37.9±1.7克以及37.0±1.8克(n＝8；不存在统计学意义上的差异)。相邻的柱状图表代表的是所述的平均曲线下面积(AUC)(n＝8)。 
附图19B以及19C表示的是在所述的口服葡萄糖耐受测试(OGTT)的过程中(19B)，或者在一项测试餐挑战之前或之后(19C)(n＝8)，胰岛素的血浆水平(顶端组)以及胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的血浆水平(底端组)。 
附图19D是一个柱状图表，表示的是从肠阻塞的外植体中释放出来的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，其中所述的外植体是从对照小鼠以及G蛋白偶联受体5-转基因(TGR5-Tg)小鼠中分离出来的，利用高脂肪(HF)饮食对这些小鼠进行了18周的饲喂，并且将其暴露于所指定的浓度的石胆酸(LCA)之下1小时(n＝4)。 
附图19E是一系列的图片，这些图片是代表性的免疫荧光胰岛素染色的胰腺切片，所述的胰腺切片来自于G蛋白偶联受体5-转基因(TGR5-Tg)雄性小鼠或者雄性的年龄匹配的同窝出生仔畜，其中利用高脂肪(HF)饮食对所述的G蛋白偶联受体5-转基因(TGR5-Tg)雄性小鼠进行了20周的饲喂，并且在相同的时间段内利用正常饮食(CD)或者高脂肪(HF)饮食对所述的同窝出生仔畜进行了饲喂。 
附图19F是一个柱状图表，表示的是胰岛的分布图表，其中所述的胰岛来自于雄性的G蛋白偶联受体5-转基因(TGR5-Tg)小鼠以及对照的同窝出生仔畜，其中按照附图19E中的描述利用正常饮食(CD)或者高脂肪(HF)饮食对上述的小鼠进行了饲喂。在四个苏木素&伊红(H&E)染色的交替的胰腺切片上通过所述的ImageJ分析软件对胰岛进行了计数以及测量尺寸，其中所述的四个胰腺切片是按照每个150微米的距离被隔离开的(n＝5)。 
附图19G是一个柱状图表，表示的是在胶原酶分离的胰岛中的胰岛素含量，其中所述的胰岛来自于雄性的G蛋白偶联受体5-转基因(TGR5-Tg)小鼠以及对照的同窝出生仔畜，其中按照在附图19E中的描述利用正常饮食(CD)或者高脂肪(HF)饮食对上述的小鼠进行饲喂。 
附图19H是一个图表，表示的是在G蛋白偶联受体5-/-(TGR5)小鼠以及G蛋白偶联受体5+/+(TGR5)雄性小鼠体内进行的口服葡萄糖耐受性测试(OGTT)所取得的结果，其中利用高脂肪(HF)饮食对上述的小鼠进行了8周的饲喂。所插入的图标表示的是所述的平均曲线下面积(AUC)。在进行分析时，所述的G蛋白偶联受体5-/-(TGR5)小鼠以及G蛋白偶联受体5+/+(TGR5)雄性小鼠所具有的体重分别为46.3±3.9克以及51.9±2.0克(n＝8；不存在统计学意义上的差异)。 
附图19I以及19J是图表，表示的是在正常饮食(CD)饲喂的G蛋白偶联受体5+/+(TGR5)小鼠(附图19I)以及G蛋白偶联受体5-/-(TGR5)小鼠(附图19J)体内的血浆胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的水平，其中在所述的小鼠接受生理盐水或者化合物Ih3e(30毫克/千克)的口服施用之前，经历了持续30分钟的口服葡萄糖的挑战，其中所述的生理盐水或者化合物Ih3e是单独进行施用的或者是与一种二肽基-肽酶-4抑制剂(DPP4i，3毫克/千克)进行组合施用的(n＝6)。将所述的数据表示为平均值±标准误差(SE)；学生未配对t检验；在高脂肪(HF)饲喂与经过化合物Ih3e的处理的高脂肪(HF)饲喂组的比较中，#p＜0.05；并且在高脂肪(HF)的饲喂与正常饮食(CD)饲喂的小鼠所进行的比较中，#p＜0.05，其中刨除了(I)以及(J)，其中*评价的是经过生理盐水或者二肽基-肽酶4抑制剂(DPP4i)共同处理的小鼠与经过化合物Ih3e或者Ih3e与二肽基-肽酶4抑制剂(DPP4i)处理的小鼠所进行的比较，并且#评价的是经过生理盐水处理的小鼠与经过二肽基-肽酶4抑制剂(DPP4i)处理的小鼠所进行的比较。 
附图20A是一个图表，表示的是在经过正常饮食(CD)饲喂的、高脂肪(HF)饮食饲喂的、以及高脂肪(HF)饲喂的Ih3e 处理的雄性C57BL6/J小鼠体内的血浆化合物Ih3e水平的高效液相色谱(HPLC)测量所取得的结果。 
附图20B是一个图表，表示的是在经历了一个14周时间的高脂肪(HF)的饲喂之后开始利用化合物Ih3e(30毫克/千克/天)进行的饮食干预所取得的结果，其中所述的饲喂是在所述箭头指示的时间点处开始的。在整个的研究过程中对所有组中的体重的发展进行了跟踪(n＝8)。 
附图20C是一个柱状图表，表示的是经过8周的膳食干预之后所述机体的组成成分，所述的组成成分是通过定量核磁共振(qNMR)来进行评价的(n＝8)。 
附图20D是一个柱状图表，表示的是器官的质量，将所述的器官的质量表示为所述的正常饮食(CD)饲喂的对照小鼠的体重的百分含量。 
附图20E是一个柱状图表，表示的是食物的摄入(n＝8)。 
附图20F是一系列的柱状图表，表示的是自发性的水平活动以及能量的消耗，这是通过对氧气的消耗量(VO2)以及二氧化碳的释放量(VCO2)所进行的测量来评价的，在所述的膳食干预开始的六周之后，在一个18小时的时间段内对所述的氧气消耗量以及二氧化碳释放量进行监测。将所述的二氧化碳的释放量(VCO2)/氧气的消耗量(VO2)的比例计算为所述的呼吸商(RQ)。柱状图表表示的是所述的平均曲线下面积。对于所述的呼吸商(RQ)而言，柱状图表代表的是所述的平均值(n＝8)。 
附图20G是一个柱状图表，表示的是在棕色脂肪组织(BAT)中的基因表达，所述的基因表达是通过在进行了18周的膳食干 预之后利用实时定量聚合酶链式反应(PCR)来测量的。将靶向mRNA的水平正态化至36B4mRNA的水平(n＝8)。 
附图20H是一个图表，表示的是从正常饮食(CD)饲喂的C57BL/6J雄性小鼠中分离得到的主要的褐色脂肪细胞，其中所述的褐色脂肪细胞被利用溶媒或者3微摩的化合物Ih3e进行了12小时的培养，并且通过使用所述的XF24细胞外通量分析仪(Seahorse Bioscience)对氧气的消耗量进行了测量(n＝5)。所述的虚线描述的是以250纳摩以及500纳摩的连续剂量所进行的解偶联试剂羰基-氰-对-三氟甲氧基苯肼(FCCP)的添加。 
附图20I是一系列的图片，所述的图片表示的是在所述的膳食干预结束的时候，肝脏的油红O(ORO)染色的冻干切片的代表性的图片(顶端组)以及肝脏的石蜡包埋的天狼星红染色的切片的代表性的图片(底端组)。所述的箭头指示的是纤维症。 
附图20J是一系列的柱状图表，表示的是根据Folch’s的方法切离的肝脏样本中的脂质含量(n＝8)。 
附图20K以及20L是一系列的柱状图表，表示的是在所述的膳食干预结束的时候，肝脏酶的血浆水平(附图20K)以及脂质的血浆水平(附图20L)(n＝8)。将所述的数据表示为平均值±标准误差(SE)；学生未配对t检验；在高脂肪(HF)饲喂与经过化合物Ih3e的处理的高脂肪(HF)饲喂组的比较中，*p＜0.05；并且在高脂肪(HF)的饲喂与正常饮食(CD)饲喂的小鼠所进行的比较中，#p＜0.05。 
附图21A是一个图表，表示的是在正常饮食(CD)以及高脂肪(HF)饮食饲喂的雄性C57BL/6J小鼠体内进行的口服葡萄糖耐受性测试(OGTT)所取得的结果，其中在经过了所述的肥 胖症的发作之后利用30毫克/千克/天的化合物Ih3e对其进行了8周的补充，所述的肥胖症是通过在10周的时间段内进行高脂肪(HF)饮食的饲喂而诱发的。所插入的图标代表的是所述的平均曲线下面积(AUC)。经过溶媒处理的以及经过化合物Ih3e处理的小鼠所具有的体重分别为38.08±1.83克以及32.26±0.95克(n＝8；p＜0.05)。 
附图21B是一个图表，表示的是在具有肥胖倾向(DIO)的小鼠体内的禁食糖血症以及胰岛素血症(4小时的禁食)，其中所述的小鼠经历了3周的利用化合物Ih3e的膳食干预(顶端组)。在具有肥胖倾向(DIO)的小鼠体内，在口服葡萄糖耐受性测试(OGTT)过程中的血浆胰岛素水平(底端组)。 
附图21C是一个图表，表示的是在14周大小的正常饮食(CD)饲喂的db/db雄性小鼠体内进行的口服葡萄糖耐受性测试(OGTT)所取得的结果，其中利用30毫克/千克/天的化合物Ih3e对所述的小鼠进行6周的处理。所插入的图标表示的是所述的平均曲线下面积(AUC)(n＝8)。 
附图21D是一个图表，表示的是在db/db小鼠体内的禁食(4小时)糖血症以及胰岛素血症，其中利用化合物Ih3e对所述的小鼠进行了6周的处理(顶端组)。在具有肥胖倾向(DIO)的小鼠体内，在口服葡萄糖耐受性测试(OGTT)过程中的血浆胰岛素水平(底端组)。 
附图21E是一系列的两个柱状图表，表示的是存在于具有肥胖症倾向(DIO)的小鼠(经过了所述的肥胖症的发作之后，其中所述的肥胖症是通过在10周的时间内进行高脂肪饮食的饲喂而诱发的)体内的胰岛素敏感性，其中所述的胰岛素敏感性是在高胰岛素正常血糖钳夹技术(10mU胰岛素/分钟/千克)的平衡 状态下(正常血糖)通过所述的平均葡萄糖输液速率来进行评价的，其中所述的小鼠经历了利用化合物Ih3e(30毫克/千克/天)所进行的10周的膳食干预(n＝5)。使用3H-葡萄糖在平衡状态下对所述的肝脏葡萄糖的生成以及胰岛素对其的抑制以及所述的葡萄糖消失的速率进行评价(n＝5)。 
附图21F是一系列的柱状图表，表示的是在指定的组织中的胰岛素刺激的葡萄糖的吸收，其中所述的吸收是通过使用14C-2脱氧葡萄糖追踪剂来进行测量的(n＝5)。 
附图21G是一系列的柱状图表，表示的是在肝脏中的基因表达曲线，其中所述的基因表达曲线是通过实时定量聚合酶链式反应(PCR)来完成的。将靶向mRNA的水平正态化至36B4的水平(n＝8)。将所述的数据表示为平均值±标准误差(SE)；学生未配对t检验；在高脂肪(HF)饲喂与经过化合物Ih3e的处理的高脂肪(HF)饲喂组的比较中，*p＜0.05；并且在高脂肪(HF)的饲喂与正常饮食(CD)饲喂的小鼠所进行的比较中，#p＜0.05。 
附图22A是一系列的图表，表示的是一项研究所取得的结果，其中利用高脂肪(HF)饮食对G蛋白偶联受体5+/+(TGR5)小鼠以及G蛋白偶联受体5-/-(TGR5)小鼠进行了9周的饲喂，并且在此之后进行了第一次口服葡萄糖耐受性测试(OGTT)。在此之后以30毫克/千克/天的水平利用化合物Ih3e对高脂肪(HF)进行补充。在化合物Ih3e的处理开始的4周之后，进行第二次口服葡萄糖耐受性测试(OGTT)。曲线代表的是在G蛋白偶联受体5+/+(TGR5)小鼠(左边组)以及G蛋白偶联受体5-/-(TGR5)小鼠(右边组)体内，经过4周的化合物Ih3e的处理之前以及之后所具有的葡萄糖的耐受性。所插入的图标表示的是所述的平均曲线下面积(AUC)。在G蛋白偶联受体5+/+(TGR5)小鼠体内，在经过4周的化合物Ih3e的处理之前以及之后所具有的体 重分别为46.86±3.54克以及43.50±3.47克(n＝8；不存在统计学意义上的差异)。在G蛋白偶联受体5-/-(TGR5)小鼠体内，在经过4周的化合物Ih3e的处理之前以及之后所具有的体重分别为54.34±2.23克以及52.30±2.72克(n＝8；不存在统计学意义上的差异)。 
附图22B是一系列的图表，表示的是在经过4周的化合物Ih3e的处理之前以及之后，在具有肥胖倾向(DIO)的G蛋白偶联受体5+/+(TGR5)小鼠(左边组)以及G蛋白偶联受体5-/-(TGR5)小鼠(右边组)体内所具有的血浆胰岛素水平，其中所述的血浆胰岛素水平是在所述的口服葡萄糖耐受性测试(OGTT)过程中同时进行测量的。所插入的图标表示的是所述的平均曲线下面积(AUC)(n＝8)。将所述的数据表示为平均值±标准误差(SE)；学生未配对t检验；在溶媒与经过化合物Ih3e的处理的小鼠所进行的比较中，*p＜0.05。 
附图23是一个图表，表示的是在一项股动脉输液试验中化合物Ih3e以及Ii3e的胆汁流动速率，其中所述的股动脉输液试验是以1微摩/分钟/千克的水平进行1小时的输液，以及在一项作为对照的股动脉试验中的胆汁流动速率，其中所述的对照的股动脉试验是使用3％的牛血清白蛋白(BSA)生理溶液进行1小时的输液。 
附图24是一个图表，表示的是在一项股动脉输液试验中化合物Ih3e以及牛磺酸-Ih3e的分泌速率与时间的曲线，其中所述的股动脉输液试验是以1微摩/分钟/千克的水平进行1小时的输液。 
附图25是一个图表，表示的是在一项股动脉试验中化合物Ii3e以及牛磺酸-Ii3e的分泌速率与时间的曲线，其中所述的股动脉输液试验是以1微摩/分钟/千克的水平进行1小时的输液。 
附图26是一个图表，表示的是在胆汁样本中识别出的化合物Ih3e及其主要的代谢产物，其中所述的胆汁样本是在所述的股动脉输液试验的过程中被收集到的。数据被报道为绝对面积值。 
附图27是附图26的电子放大图像显示。 
发明的详细描述 
伴随下文中的描述，列出了本发明中的一种或者多种实施方式所具有的详细内容。现在对所述的方法以及原料进行描述，尽管与本发明中所描述的那些相类似的或者相等价的任何的方法以及原料也可以被用于本发明的实践或者测试中。本发明所具有的其他的特征、目的、以及优点将通过所述的说明而变得显而易见。在所述的说明书中，单数的形式同样包括了所述的复数，除非上下文中另外进行了明确的规定。除非另外定义，在本发明中使用到的所有的技术术语以及科学术语具有与发明所属的技术领域的普通技术人员所普遍理解的含义相同的含义。如果遇到矛盾，本说明书将占主导地位。 
定义 
出于便利的目的，在这里对在所述的说明书、实施例以及后附的权利要求中所使用到的某些术语进行了收集。 
当在本发明中进行使用时，所述的术语“治疗”意味着缓解，减少，减轻，消除，调节，或者改善，即，引起所述的疾病状态或者状况的衰退。 
当在本发明中进行使用时，所述的术语“预防”意味着完全程度上的或者几乎完全程度上的终止一种疾病状态或者状况在患者或者宿主体内的发生，特别是当所述的患者或者宿主具有这种疾病状态或者状况的倾向时，或者存在染上一种疾病状态或者状况的危险。预防同样可以包括抑制，即，终止一种疾病状态或者状况的发展，并且缓解或者改善，即，引起所述的疾病状态或者状况的衰退，例如当所述的疾病状态或者状况可能已经存在时。 
所述的术语“6-乙基，23(S)-胆酸甲酯”指的是具有下述的化学结构的化合物Ih3e： 或者可供选择的，化合物Ih3e同样可以指的是6α-乙基-(23S)-甲基-3α，7α，12α三羟基-5β-24-胆酸。 
当在本发明中进行使用时，“BA”意味着胆汁酸以及胆汁酸的衍生物。胆汁酸是来自于胆固醇的类固醇羧酸。主要的胆汁酸是胆酸以及鹅脱氧胆酸。在所述的机体中，这些酸在被分泌到所述的胆汁中之前，它们与甘氨酸或者牛磺酸发生了共轭。 
“烷基”包括饱和的脂肪族基团，包括直链的烷基基团(例如，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基， 癸基)，支链的烷基基团(例如，异丙基，叔丁基，异丁基)，环烷基(例如，指环族)基团(例如，环丙基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基)，烷基取代的环烷基基团，以及环烷基取代的烷基基团。在某些实施方式中，一个直链的或者支链的烷基在其骨架内具有六个或者少于六个的碳原子，其被称之为“低级烷基”(例如，对于直链而言为C1-C6，这意味着具有1个，2个，3个，4个，5个，或者6个碳原子，对于支链而言为C3-C6，这意味着具有3个，4个，5个，或者6个碳原子)。在一些实施例中，一个直链的或者支链的烷基在其骨架内具有四个或者少于四个的碳原子。进一步的，环烷基在它们的环结构内具有3个，4个，5个，6个，7个，或者8个碳原子。 
所述的术语“被取代的烷基”指的是这样的一个烷基半族，所述的烷基半族具有一个取代基，用于对所述的碳氢骨架中所具有的至少一个或者多个碳原子上的一个或者多个氢原子进行取代。这样的取代基可以包括，例如，烷基，烯基，炔基，卤素，羟基，烷基羰氧基，芳基羰氧基，烷氧基羰氧基，芳氧基羰氧基，羧酸基，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸基，膦酸基，亚膦酸基，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，以及烷基芳基氨基)，酰基氨基(包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲酰基以及酰脲基)，脒基，亚氨基，巯基，烷基硫基，芳基硫基，硫代羧酸基，硫酸基，烷基硫酸基，磺酸基，氨磺酰基，磺基酰胺基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮，杂环基，烷基芳基，或者是一种芳香族半族或异芳香族半族。 
“芳基”包括具有芳香性的基团，包括具有5个成员以及6个成员的“未共轭的”，或者单环的芳香族基团，其中所述的基 团可以包括从零至四个的杂原子，以及“共轭的”，或者多环的体系，其中所述的体系中至少有一个芳香族环。芳基基团的例子包括苯，苯基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，恶唑基，异恶唑基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，以及嘧啶基，以及类似物。此外，所述的术语“芳基”包括多环的芳基基团，例如三环，双环，例如，萘基，苯并恶唑基，苯并二恶唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，亚甲基二氧基苯基，喹啉基，异喹啉基，萘啶基，吲哚基，苯并呋喃基，嘌呤，苯并呋喃基，氮杂嘌呤，或者吲哚嗪基。那些在所述的环结构中具有杂原子的芳基基团同样可以被称之为“芳基杂环”，“杂环”，“异芳基”或者“异芳香族”。所述的芳香族环可以是被取代的，所述的取代是利用上文中所描述的那样的取代基在至少一个环的位置上所进行的取代，例如，卤素，羟基，烷氧基，烷基羰氧基，芳基羰氧基，烷氧基羰氧基，芳氧基羰氧基，羧酸基，烷基羰基，烷基氨基羰基，芳烷基氨基羰基，烯基氨基羰基，烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，烯基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基硫代羰基，磷酸基，膦酸基，亚膦酸基，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，以及烷基芳基氨基)，酰基氨基(包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲酰基以及酰脲基)，脒基，亚氨基，巯基，烷基硫基，芳基硫基，硫基羧酸基，硫酸基，烷基硫酸基，磺酸基，氨磺酰基，磺基酰胺基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮，杂环基，烷基芳基，或者是一种芳香族半族或异芳香族半族。芳基基团同样可以是与指环族环或者杂环进行稠合或者桥接的，其中所述的指环族环或者杂环并不是芳香性的，因此形成了一个多环的体系(例如，萘满，亚甲基二氧基苯基)。 
除非所述的碳原子的数量被另外指定，正如上文中所定义的，“低级烷基”包括这样的一个烷基基团，在所述的烷基基团 的骨架结构内具有一个至十个碳原子，例如，具有一个至六个碳原子。 
所述的术语“烷氧基”或者“烷基氧基”包括烷基，烯基，以及炔基基团，所述的基团于一个氧原子发生了共价连接。烷氧基基团(或者烷氧基自由基)的例子包括甲氧基基团，乙氧基基团，异丙氧基基团，丙氧基基团，丁氧基基团，以及戊氧基基团。 
所述的术语“醚”包括这样的化合物或者半族，所述的化合物或者半族中含有一个氧，所述的氧与两种不同的碳原子或者杂原子发生了连接。例如，所述的术语包括“烷氧基烷基”，其指的是一个烷基，烯基，或者炔基基团，上述的基团与一个氧原子发生了共价结合，而所述的氧原子与另外一个烷基基团发生了共价的结合。 
所述的术语“酯”包括这样的化合物以及半族，在所述的化合物以及半族中含有一个结合有一个氧原子的碳或者杂原子，其中所述的氧原子与一个羰基基团上的碳进行了结合。所述的术语“酯”包括烷氧基羧基基团，例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，戊氧基羰基，等等。所述的烷基，烯基，或者炔基基团如上文中所定义。 
所述的术语“羟基”包括带有一个-OH或者-O-的基团。 
所述的术语“卤素”包括氟，溴，氯，碘，等等。所述的术语“全卤化的”一般而言指的是这样的一个半族，其中所有的氢都被卤素原子进行了替代。 
当在本发明中进行使用时，一个“阴离子基团”指的是在生理pH下带有负电荷的基团。阴离子基团包括羧酸基，硫酸基， 磺酸基，亚磺酸基，磺胺基，四唑基，磷酸基，膦酸基，亚膦酸基，或者硫代磷酸基或者是上述基团的功能等价物。阴离子基团的“功能等价物”意在包括生物电子等排物，例如，一个羧酸盐基团的生物电子等排物。生物电子等排物涵盖了经典的生物电子等排性的等价物以及非经典的生物电子等排性的等价物。经典的以及非经典的生物电子等排物是本领域已知的(参见，例如，Silverman，R.B.于1992年发表的The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，Academic Press，Inc.：San Diego，Calif《药物设计与药物作用的有机化学》，学术出版社有限公司，圣地亚哥，加利福尼亚州，第19-23页)。另外一种阴离子基团是一种羧酸盐。 
所述的术语“不稳定的官能团”指的是一种取代的形式，其中所述的取代形式中含有一个不稳定的连接，例如，一个在生理条件下(例如，存在于中性的pH范围之内的水性溶液)容易发生水解或者断裂的官能团或者键。不稳定的官能团的例子包括乙缩醛以及酮缩醇。 
所述的术语“晶体多形体”或者“多形体”指的是对于一种化合物或者是所述化合物的盐或者溶剂化物而言，所述的不止一种晶体形式的存在。可以通过在不同的条件下进行结晶的方式来制备所述的胆汁酸类似化合物所具有的晶体多形体。 
所述的术语“R-EMCA”指的是具有下述结构的所述化合物6α-乙基-23(R)胆酸甲酯： 
可供选择的，其可以指的是6α-乙基(23R)-甲基-3α，7α，12α-三羟基-5β-24-胆酸。 
除此之外，本发明中所述的化合物，例如，所述化合物的盐，可以以水合的形式或者未被水合(无水)的形式存在或者以溶剂化物的形式存在，其中所述的溶剂化物是利用其他的溶剂分子而形成的。水合物的非限制性的例子包括一水合物，二水合物，等等。溶剂化物的非限制性的例子包括乙醇的溶剂化物，丙酮的溶剂化物，等等。 
“溶剂化物”意味着溶剂加成的形式，其中含有化学计算剂量的溶剂的或者非化学计算剂量的溶剂。一些化合物具有在所述的结晶固体状态下捕获一种固定的摩尔比例的溶剂分子的趋势，因此形成一种溶剂化物。如果所述的溶剂是水，则所形成的溶剂化物是一种水合物，当所述的溶剂是酒精时，则所形成的溶剂化物是一种醇化物。水合物是通过所述的一个或者多个水分子与一种物质之间的结合的方式来形成的，其中在所述的物质中所述的水保持其分子状态H2O，这样的结合能够形成一个或者多个水合物。 
将会被提到的是，本发明中所述的一些化合物所具有的结构将包括不对称的碳原子。因此应当被理解的是，除非另外指出，来自于这样的不对称现象的所述异构体(例如，所有的对映异构体以及非对映异构体)被包含在本发明所具有的范围之内。可以通过经典的分离技术以及通过立体化学控制性合成以本质上纯化的形式获得这样的异构体。依据由R.S.Cahn，C.Ingold，以及 V.Prelog制订的所述系统为对映异构体(R-构型以及S-构型)进行命名。 
进一步的，在这篇申请中讨论的所述的结构以及其他的化合物包括它们所有的阿托异构体。阿托异构体是一种类型的立体异构体，在所述的立体异构体中所述的两个异构体所具有的原子在空间上的排列是不同的。阿托异构体把它们的存在归因于一种受限制的旋转作用，这种旋转作用是通过大基团围绕一个中心键的旋转作用所受到的障碍而引发的。这样的阿托异构体一般情况下是以一种混合物的形式存在的，然而作为色谱技术的近来发展的结果，在选定的情形下对两种阿托异构体的混合物进行分离已经成为可能。 
“稳定的化合物”以及“稳定的结构”意在表示这样一种化合物，所述的化合物足够稳固以至于能够承受住从一种反应混合液中的分离，使之达到一种有效程度的纯度，并且被配制成为一种有效的治疗试剂。 
当在本发明中进行使用时，所述的术语“类似物”指的是这样的一种化学化合物，所述的化合物在结构上与另外一种相类似但是在组成方面具有些许的差别(差别在于利用一种不同元素的原子对一个原子所进行的取代或者一种特定的官能团的存在，或者利用另外一种官能团对一个官能团所进行的取代)。因此，类似物是这样的一种化合物，所述的化合物与所述的参考化合物相比在功能和外观上是相类似的或者是相当的。 
正如在本发明中所定义的，所述的术语“衍生物”，例如在所述的术语“胆汁衍生物”中，指的是这样的化合物，所述的化合物具有一个共同的有4个成员的环结构的核心部分，并且其被如本发明中所描述的各种不同的基团进行了取代。 
所述的术语“生物电子等排物”指的是这样的一种化合物，所述的化合物是由于一个原子或者一个原子团与另外一个广泛意义上相类似的原子或者原子团发生交换而产生的。所述的生物电子等排性的替代可以是基于物理化学的或者是基于拓扑学的。羧酸生物电子等排物的例子包括酰基磺酰亚胺基，四唑基，磺酸基，以及磷酸基。参见，例如，Patani以及LaVoie(于1996年)在Chem.Rev.《化学评论》96，3147-3176中发表的文章。 
“组合治疗”(或者“协同治疗”)包括本发明中所述的一种化合物与作为一个具体的治疗方案中的一部分的至少一种另外的试剂的施用，其中所述的治疗方案意在提供来自于这些治疗性试剂(即，本发明中所述的化合物以及至少一种另外的试剂)所产生的协同作用的有益效果。所述的结合所具有的有益效果包括，但不局限于，所述的治疗性试剂的组合所产生的药物动力学协同作用或者药效动力学协同作用。这些治疗性试剂的组合施用一般情况下是在一个被定义的时间阶段内(通常是分钟，小时，天或者周，这取决于所选择的所述组合)来进行的。“组合治疗”可以，但一般而言并不是，意在涵盖作为单独的单一治疗方案的一部分而进行的两种或者多种这样的治疗性试剂的施用，这些单一治疗方案顺带的并且随意的形成了本发明中所述的组合。“组合治疗”意在包含以一种有次序的方式对这样的治疗性试剂所进行的施用，即，其中每一种治疗性试剂是在一个不同的时间处被进行施用的，也包含以一种本质上同时的方式对这样的治疗性试剂所进行的施用，或者以一种本质上同时的方式对至少两种所述的治疗性试剂所进行的施用。本质上同时进行的施用可以通过下述方式来实现，例如，通过向所述的宿主施用单一胶囊的形式来实现，其中所述的单一胶囊中含有一种固定比例的每一种治疗性试剂，或者以多个单一胶囊的形式来实现，其中每一个胶囊对应一种所述的治疗性试剂。可以通过任何适宜的途径来实现每一种 治疗性试剂的依次施用或者本质上的同时施用，其中所述的途径包括，但不局限于，口服途径，静脉内途径，肌肉内途径，以及经由黏膜组织的直接吸收。所述的治疗性试剂可以通过所述的相同途径或者通过不同的途径来进行施用。例如，可以通过静脉内注射的方式对所选择的所述组合之中的第一种治疗性试剂进行施用，而可以通过口服的方式对所述组合之中的其他治疗性试剂进行施用。或者可供选择的，例如，可以以口服的方式对所有的治疗性试剂进行施用或者可以通过静脉内注射的方式对所有的治疗性试剂进行施用。所述的治疗性试剂的施用顺序并不是被严格界定的。 
“组合治疗”同样包含如上文中所描述的所述治疗性试剂的施用与其他的生物学活性成分以及非药物的治疗方法(例如，外科手术或者机械处理)所进行的进一步的组合。在所述的组合治疗进一步的包括一种非药物治疗的情形中，所述的非药物治疗可以在任意适合的时间处实施，只要能够实现来自于所述的治疗性试剂以及非药物治疗的组合物的协同作用的有益效果即可。例如，在适宜的情形下，当从所述的治疗性试剂的施用过程中暂时除去所述的非药物治疗时，或许是几天或者甚至是几周，仍然能够实现所述的有益效果。 
当在本发明中进行使用时，所述的术语“肠胃外施用”以及“通过肠胃外的方式进行施用”指的是不同于肠内施用以及局部施用的施用模式，通常情况下是通过注射的方式，并且包括，但不局限于，静脉内，肌肉内，动脉内，脑脊髓膜内，关节囊内，眼窝内，心脏内，皮层内，腹膜内，经气管，皮下，角质层下，关节内，囊下，蛛网膜下，脊柱内以及胸骨内的注射以及输液。 
当在本发明中进行使用时，所述的术语“肺部”指的是存在于一个患者体内的任意的部分，组织或者器官，其中所述的部 分，组织或者器官的首要功能是与外界环境所进行的气体交换，例如，氧气/二氧化碳的交换。“肺部”在一般情况下指的是所述的呼吸道组织。因此，所述的术语“肺部施用”指的是向任意的部分，组织或者器官进行本发明所描述的制剂的施用，其中所述的部分，组织或者器官的首要功能是与所述的外界环境(例如，口，鼻，咽，口咽，咽喉，喉，气管，隆凸，支气管，细支气管，肺泡)进行气体的交换。为了达到本发明的目的，“肺部”同样包括这样的一种组织或者腔，所述的组织或者腔是所述的呼吸道所附带的，特别是，窦。 
“治疗有效剂量”的本发明所述的化合物或者化合物的组合指的是化合物所具有的一种剂量(质量或者浓度)。在一种实施方式中，当向需要接受治疗的宿主施用一种治疗有效剂量的化合物时，由所述的疾病所引发的症状会立即得到改善，或者经过一次或者多次的所述化合物的施用之后，由所述的疾病所引发的症状会得到改善。需要向宿主进行施用的所述的化合物所具有的剂量将取决于所述的具体障碍，所述的施用模式，共同施用的化合物，如果存在的话，以及所述宿主所具有的特征，例如一般健康，其他疾病，年龄，性别，基因型，体重以及对药物的耐受性。本领域熟练技术人员将能够根据这些因素以及其他的因素对适宜的剂量进行确定。 
所述的术语“预防有效剂量”意味着被施用的本发明中所述的化合物或者化合物的组合所具有的一种剂量(质量或者浓度)，其中所述的剂量能够预防疾病或者降低患有疾病的危险——换句话说，是提供一种防止性作用或者预防性作用所需要的剂量。需要向宿主进行施用的所述的化合物所具有的剂量将取决于所述的具体障碍，所述的施用模式，共同施用的化合物，如果存在的话，以及所述宿主所具有的特征，例如一般健康，其他疾病， 年龄，性别，基因型，体重以及对药物的耐受性。本领域技术人员将能够依据这些因素以及其他的因素来确定适宜的剂量。 
当在本发明中进行使用时，所述的术语“降低……的危险”意味着减少在一个患者中发生下述疾病的可能性或者概率，其中所述的疾病是：中枢神经系统疾病，炎性疾病和/或代谢疾病，特别是当所述的患者或者宿主具有这样的发病率的倾向时。 
本发明中所述的一种化合物的“药物学可接受性盐”或者“盐”是所述化合物的一种产物，所述的产物中含有一种离子键并且其在一般情况下是通过所述化合物与一种酸或者一种碱发生反应的方式来制备得到的，其中所述的酸或者碱是适合施用给宿主的。 
当在本发明中进行使用时，“药物学可接受性盐”指的是本发明中所述的化合物的衍生物，其中通过制备所述的母本化合物的酸式盐或者碱式盐的形式对所述的母本化合物进行修饰。药物学可接受性盐的例子包括，但不局限于，碱性残基的矿物质眼或者有机酸盐，其中所述的碱性残基例如是胺；酸性残基的碱性盐或者有机盐，其中所述的酸性残基例如是羧酸；以及类似物。所述的药物学可接受性盐包括所述的母本化合物的传统的非毒性盐类或者季铵盐类，其中所述的非毒性盐类或者季铵盐类是通过例如非毒性无机酸或者有机酸而形成的。例如，这样的传统的非毒性盐类包括，但不局限于，那些来自于无机酸以及有机酸的盐类，其中所述的无机酸以及有机酸选自：2-乙酰氧基苯甲酸，2-羟基乙烷磺酸，乙酸，抗坏血酸，苯磺酸，苯甲酸，重碳酸，碳酸，柠檬酸，依地酸，乙烷二磺酸，乙烷磺酸，反丁烯二酸，葡葡糖庚酸，葡萄糖酸，谷氨酸，乙醇酸，乙二醇二甲胂酸盐(glycollyarsanilic)，己基间苯二酚酸，hydrabamic，氢溴酸，盐酸，氢碘酸，羟基顺丁烯二酸，羟基萘甲酸，羟基乙磺酸，乳 酸，乳糖醛酸，十二烷醇磺酸，顺丁烯二酸，苹果酸，扁桃酸，甲烷磺酸，萘酸，硝酸，乙二酸，帕莫酸，泛酸，苯基乙酸，磷酸，多聚半乳糖醛酸，丙酸，水杨酸，硬脂酸，subacetic，琥珀酸，氨基磺酸，对氨基苯磺酸，硫酸，单宁酸，酒石酸，以及甲苯磺酸。 
可以利用传统的化学方法通过所述的母本化合物对本发明中所述的药物学可接受性盐进行合成，其中所述的母本化合物中含有一个碱性半族或者酸性半族。一般而言，这样的盐可以通过将这些化合物的所述的游离酸形式或者碱形式与理论配比剂量的适宜的碱或者酸进行反应的方式来制备，其中所述的反应发生在水中或者在一种有机溶剂之中，或者在上述两者的混合液之中；一般而言，非水性的介质例如乙醚，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇，或者乙腈是优选的。可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences《雷明顿药物科学》，第18版，Mack出版公司，Easton，PA，美国，第1445页(1990年)中找到适合的盐的列表。 
所述的术语“药物学可接受性的”是本领域中公知的。在某些实施方式中，所述的术语包括组合物，聚合物以及其他的材料和/或剂量形式，其中所述的组合物，聚合物以及其他的材料和/或剂量形式存在于合理的医学判断范围之内，适合被用来与人类以及动物的组织进行接触，而不会产生过量的毒性，刺激性，过敏反应，或者其他的问题或者并发症，并且具有一个合理的效益/风险比。 
所述的术语“药物学可接受性载体”是本领域中公知的，并且包括，例如，药物学可接受性材料，组合物或者溶媒，例如一种液体或者固体填充剂，稀释剂，赋形剂，溶剂或者胶囊材料，这些载体参与了任何主题化合物从一个器官或者所述机体的一个部分向另外一个器官或者所述机体的另外一个部分的运送或 者传输。每一种载体必须是“可接受性的”，这意味着所述的载体应当与一种主题化合物所具有的其他成分是相兼容的并且不会对所述的患者产生害处。在某些实施方式中，一种药物学可接受性载体是一种非热原的。可以被用来作为药物学可接受性载体的材料的一些例子包括：(1)糖类，例如乳糖，葡萄糖以及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉以及马铃薯淀粉；(3)纤维素，及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素以及醋酸纤维素；(4)粉末状黄芪胶；(5)麦芽；(6)凝胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可黄油以及栓剂蜡；(9)油类，例如花生油，棉花籽油，向日葵油，芝麻油，橄榄油，玉米油以及大豆油；(10)乙二醇类，例如丙二醇；(11)多元醇类，例如丙三醇，山梨醇，甘露醇以及聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯以及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲试剂，例如氢氧化镁以及氢氧化铝；(15)褐藻酸；(16)不含热原质的水；(17)等渗生理盐水；(18)罗格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；以及(21)可以在药物制剂中使用的其他的非毒性可兼容性物质。 
“组合物”或者“药物学可接受性组合物”是一种制剂，所述的制剂中含有本发明中所述的一种化合物，或者所述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物。在一种实施方式中，所述的药物组合物是以散装的形式存在或者是以单位计量的形式存在的。所述的单位计量的形式指的是各种不同形式中的任意一种，包括，例如，胶囊，静脉内(IV)输液袋，片剂，存在于气雾剂吸入器上的单流向泵，或者是小瓶。存在于一种单位计量的组合物之中的所述的活性成分(例如，本发明所述化合物或者是上述化合物的盐的一种制剂)所具有的质量是一种有效的剂量，所述的有效剂量是依照所涉及的具体的治疗而存在变化的。本领域技术人员将能够认识到，有时对所述的剂量进行常规的改变是必要的，这种改变取决于所述患者所具有的年龄以及状况。所述 的剂量将同样取决于所述的施用途径。各种不同的途径是可以预期的，包括口服，肺部，直肠，肠胃外，透皮，皮下，静脉内，肌肉内，腹膜内，鼻内，以及类似的途径。用于进行局部施用或者透皮施用的本发明中所述化合物的剂量形式包括粉末，喷雾，药膏，贴剂，乳霜，乳液，凝胶，溶液，片剂以及吸入剂。在另外一种实施方式中，在无菌条件下将所述的活性化合物与一种药物学可接受性载体进行混合，并且与所需要的任意的防腐剂，缓冲剂，或者推进剂进行混合。 
所述的术语“瞬间剂量(flash dose)”指的是能够发生快速分散的剂量形式的化合物制剂。 
所述的术语“立即释放”被定义为在一个相对简短的时间段内，化合物从一种剂量形式中的释放，其中所述的相对简短的时间段一般情况下能够达到大约60分钟。所述的术语“经过修饰的释放”被定义为包括延时释放，延长释放，以及脉冲释放。所述的术语“脉冲释放”被定义为药物从一种剂量形式中进行的一连串的释放。所述的术语“持续释放”或者“延长释放”被定义为一种化合物在一段延长的时间段内从一种剂量形式中进行的连续的释放。 
“宿主”包括哺乳动物，例如，人类，伴侣动物(例如，狗，猫，鸟，以及类似的动物)，农场动物(例如，牛，羊，猪，马，家禽，以及类似的动物)以及实验室动物(例如，大鼠，小鼠，豚鼠，鸟，以及类似的动物)。一般情况下，所述的宿主是人类。 
本发明中所述的化合物同样包括前体药物或者生理学等价的衍生物。“前体药物”或者“生理学等价的衍生物”包括所述药物的一种前体形式，其中所述的前体形式能够通过代谢方式在体内进行转化从而生成所述的活性药物。本发明进一步的预期到 了所述的前体药物在本发明所述的方法之中的用途，其中所述的前体药物能够在体内转化成为所述的G蛋白偶联受体5(TGR5)调节化合物(参见，例如R.B.Silverman，于1992年发表的“The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action”《药物设计与药物作用的有机化学》，Academic Press学术出版社，第八章)。这样的前体药物可以用来对所述的G蛋白偶联受体5(TGR5)调节化合物所具有的生物学分布(例如，用以允许那种本来在一般情况下不能够穿过所述的血脑障碍的化合物穿过所述的血脑障碍)或者药物动力学进行改变。例如，一种阴离子基团可以被进行酯化，从而生成一种酯，其中所述的阴离子基团例如是一个羧酸盐，硫酸盐或者磺酸盐，其可以利用例如一种烷基基团(例如，一个甲基基团)或者一种苯基基团被进行酯化。当所述的酯被施用给宿主时，所述的酯通过酶解的方式或者非酶解的方式，还原性的或者水解性的被切断，从而展现出所述的阴离子基团。这样的一种酯可以是环状的，例如，是一个环状的硫酸基或者磺酸基，或者是可以经由一个连接基团发生酯化的两个或者多个阴离子半族。可以利用半族对一种阴离子基团进行酯化(例如，乙酰氧基甲酯)，其中所述的半族被切断从而展现出一种中间产物形式的G蛋白偶联受体5(TGR5)调节化合物，所述的G蛋白偶联受体5(TGR5)调节化合物随后发生分解从而生成所述的活性G蛋白偶联受体5(TGR5)调节化合物。在一种实施方式中，所述的前体药物是一种还原形式的羧酸酯，硫酸酯或者磺酸酯，例如，一种醇或者硫醇，其可以在体内被氧化成为所述的G蛋白偶联受体5(TGR5)调节化合物。此外，一种阴离子半族可以被酯化成为一种这样的基团，所述的基团能够在体内进行活跃的运输，或者所述的基团能够被靶向器官进行选择性的吸收。 
当在本发明中进行使用时，所述的术语“氨基酸共轭物”指的是本发明中所述的化合物与任意适当的氨基酸所形成的共轭 物。牛磺酸(NH(CH2)2SO3H)以及甘氨酸(NHCH2CO2H)是氨基酸共轭物的例子。所述的化合物所具有的适合的氨基酸共轭物具有下述的额外优点：胆汁流体或者肠内流体的增强的完整性。适合的氨基酸并不局限于牛磺酸以及甘氨酸。本发明涵盖了本发明所述的化合物的氨基酸共轭物。更为具体的，本发明中包括了化合物Ih3e的氨基酸共轭物。甚至更为具体的，本发明中包括了所述的化合物Ih3e的牛磺酸共轭物以及甘氨酸共轭物。 
所述的术语“本发明中所述的化合物”指的是具有在本发明中所描述的结构式的化合物。 
所述的术语“G蛋白偶联受体5(TGR5)调节剂”意味着任何这样的化合物，所述的化合物能够与所述的G蛋白偶联受体5(TGR5)受体发生相互作用。所述的相互作用并不局限于一种这样的化合物，所述的化合物作为所述的G蛋白偶联受体5(TGR5)受体的一种拮抗剂、激动剂、部分激动剂，或者反相激动剂来发挥作用。在一个方面，本发明中所述的化合物作为一种G蛋白偶联受体5(TGR5)受体的拮抗剂来发挥作用。在另外一个方面，本发明中所述的化合物作为一种G蛋白偶联受体5(TGR5)受体的激动剂来发挥作用。在另外一个方面，本发明中所述的化合物作为一种G蛋白偶联受体5(TGR5)受体的部分激动剂来发挥作用。在另外一个方面，本发明中所述的化合物作为一种G蛋白偶联受体5(TGR5)受体的反相激动剂来发挥作用。传统意义上一种内生性的或者合成性的配体所具有的曲线的特征在于它所具有的内在功效“e”，这最初是由Furchgott在1966年进行描述的。它被用来表达当占据了相同数量的所述受体时，所述的不同配体生成各种不同的生物学应答的程度。一般情况下，所述的术语“激动剂”意味着这样的一种化合物，所述的化合物能够对另外一个分子或者受体位点所具有的活性进行增 强。根据经典的定义，一种激动剂，无论是一种正位作用激动剂，别构作用激动剂，反相激动剂或者是协同激动剂，都具有下述的性质：与所述的受体进行结合，改变其受体状态并且引发一种生物学作用。因此，激动作用被定义为一种激动剂或者一种配体所具有的生成一种生物学作用的性质。与此相反的是，“拮抗剂”从本质上而言是一种激动剂，它对相同的受体大分子具有高度的亲和性，但是具有非常微弱或者可以忽略不计的内在功效，并且因此在原子的空间排列方面对一种激动剂所产生的生物学作用进行阻止。作为一种性质，拮抗作用可以是功能性的或者是生理性的，其中激动剂对在前的所述受体位点而言具有直接的竞争作用，而经由一种不同的受体-信使系统在后产生相反的作用。更为具体的，一种G蛋白偶联受体5(TGR5)激动剂是一种受体配体或者化合物，所述的受体配体或者化合物能够与G蛋白偶联受体5(TGR5)进行结合并且在表达所述受体的细胞中以至少20％的程度对所述的环化腺核苷一磷酸(cAMP)所具有的浓度进行增加。相反的，一种G蛋白偶联受体5(TGR5)拮抗剂将是这样的一种化合物，所述的化合物能够对一种激动剂所具有的活性进行拮抗或者阻滞，从而实现所述的环化腺核苷一磷酸(cAMP)的浓度的降低。 
本发明涉及到具有G蛋白偶联受体5(TGR5)受体调节活性的化合物以及它们在治疗和/或预防各种疾病方面的用途，其中所述的疾病包括代谢疾病，炎性疾病，肝脏疾病，自身免疫性疾病，心脏疾病，肾脏疾病，癌症，以及胃肠道疾病。进一步的，本发明涉及到具有本发明中所描述的结构式的化合物。 
化合物以及组合物
在一个方面，本发明涉及到结构式A所示的化合物： 或者是上述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中：R1是氢，羟基，被取代的或者未被取代的烷基，或者是卤素；R2是氢或者α-羟基；R3是氢，羟基，NH(CH2)mSO3H，或者NH(CH2)nCO2H；R4是氢，被取代的或者未被取代的烷基，或者是卤素；R5是未被取代的或者被取代的烷基，或者是芳基；R6是氢，未被取代的或者被取代的烷基，或者R5与R6通过连接它们的碳原子一同形成一个具有3个、4个、5个、或者6个原子大小的环；R7是氢，被取代的或者未被取代的烷基，或者是羟基；R8是氢，被取代的或者未被取代的烷基；R9是氢，被取代的或者未被取代的烷基或者R8与R9共同形成了一个羰基；R10是R3或者是SO3H；m是整数0，1，2，3，4，或者5；并且n是整数0，1，2，3，4，或者5。在一个方面，当R5是甲基，R1是羟基，并且R3是羟基或者NHCH2CH2SO3H时，那么R4不是氢。 
在本发明中的一个方面，R1是氢或者是羟基。R1是羟基。R1是氢。R2是α-羟基。R1是羟基并且R2是α-羟基。R1是羟基并且R2是氢。R1是羟基并且R2是氢。R1或者R2中至少有一个是羟基。R1或者R2中至少有一个是氢。R1与R2是相同的。R1以及R2均为α-羟基。R1以及R2均为氢。 
在本发明中的另外一个方面，R10是R3。R3是羟基，NH(CH2)mSO3H，或者是NH(CH2)nCO2H。R3是羟基。R3不是羟基。R3是NH(CH2)mSO3H。R3是NH(CH2)mSO3H并且m是2。R3是NH(CH2)nCO2H。R3是NH(CH2)nCO2H并且n是1。 
在本发明中的另外一个方面，R4是氢或者是未被取代的烷基。R4是氢。R4是未被取代的烷基。R4是未被取代的烷基。R4是甲基或者乙基。R4是甲基。R4是乙基。R3与R4是相同的。R3与R4是不同的。R3以及R4均是氢。R3是羟基并且R4是氢。R3是NH(CH2)mSO3H并且R4是氢。R3是NH(CH2)mSO3H，R4是氢，并且m为2。R3是NH(CH2)nCO2H并且R4是氢。R3是NH(CH2)nCO2H，R4是氢，并且n是1。R3是氢并且R4是未被取代的烷基。R3是羟基并且R4是甲基。R3是羟基并且R4是乙基。R3是羟基并且R4是甲基。 
在另外一个方面，R5是未被取代的或者被取代的烷基。R5是以S-构型存在的。R5是以R-构型存在的。R5是甲基或者乙基。R5是S-甲基。R5是R-甲基。R5是S-乙基。R5是R-乙基。R5是利用苯基进行取代的烷基。R5是苯甲基。R5是S-苯甲基。R5是R-苯甲基。R5是芳基。R5是苯基。R4以及R5均为未被取代的烷基。R4以及R5均为未被取代的烷基，其中R5是以S-构型存在的并且R4是以α-构型存在的。R4以及R5均为未被取代的烷基并且R1是羟基。R4以及R5均为未被取代的烷基并且R2是氢。R4以及R5均为未被取代的烷基并且R1是羟基，并且R2是氢。 
在本发明中的一个方面，R1，R2，R3，以及R4是氢。R2，R3，以及R4是氢。R2以及R3是氢。R1，R2，R3，或者R4中的至少一个是氢。R1，R2，R3，或者R4中的至少两个是氢。R1，R2，R3，或者R4中的至少三个是氢。R1，R2，R3，或者R4中的至少四个是氢。 
在本发明中的一个方面，R1，R2，以及R4是氢并且R3是羟基。R2，以及R4是氢并且R3是羟基。R2是氢并且R3是羟基。R1，R2，或者R4中的至少一个是氢并且R3是羟基。R1，R2，或者R4中的至少两个是氢并且R3是羟基。R1，R2，以及R4是氢并且R3是羟基。 
在本发明中的另外一个方面，R1或者R7中的至少一个是未被取代的烷基。R1或者R7中的至少一个是甲基。R1或者R7中的至少一个是乙基。R1或者R7中的至少一个是丙基。R1是甲基。R1是乙基。R1是丙基。R7是甲基。R7是乙基。R7是丙基。R1以及R7均是未被取代的烷基。R1以及R7均是甲基。R1以及R7均是乙基。R7是氢。R7是羟基。R1是氢。R1是羟基。R1或者R7中的一个是未被取代的烷基并且另外一个R1或者R7是氢。R1或者R7中的一个是未被取代的烷基并且另外一个R1或者R7是羟基。R1或者R7中的至少一个是未被取代的烷基并且R5是未被取代的或者被取代的烷基。R1或者R7中的至少一个是甲基并且R5是甲基。R7是羟基并且R1以及R5均为未被取代的烷基。R1是羟基并且R7以及R5均为未被取代的烷基。R1或者R7中的至少一个是未被取代的烷基并且R5是未被取代的或者被取代的烷基，进一步的其中R5是以所述的S-构型存在的。R1或者R7中的至少一个是未被取代的烷基并且R5是未被取代的或者被取代的烷基，进一步的其中R5是以所述的R-构型存在的。 
在另外一个方面，R1是羟基并且R7是甲基。R1是甲基并且R7是羟基。R6是未被取代的烷基。R6是甲基。R6是乙基。R6是丙基。 
在另外一个方面，R8是氢。R8是未被取代的烷基。R8是甲基。R8是乙基。R8是丙基。R2是α-羟基并且R8是未被取代的烷基。在另外一个方面，R8以及R9形成了一个羰基。 
在一个方面，R10是R3。R3是羟基。R8或者R9中的至少一个是氢。R8以及R9均是氢。R8或者R9中的至少一个是未被取代的烷基。R8或者R9中的至少一个是甲基。R8或者R9中的至少一个是乙基。在另外一个方面，R10是SO3H。 
在本发明中的另外一个方面，当R2，R4以及R6均为氢时，R3是羟基，并且R1与R7中的一个是氢或者是羟基，那么R1或者R7中的另外一个不是甲基。在另外一个方面，当R2是α-羟基；R3是羟基；R4以及R6分别为氢；并且R1与R7中的一个是氢或者是羟基时，那么R1或者R7中的另外一个不是甲基。在另外一个方面，本发明并不包括下述的化合物：3α，7α-二羟基-7β-甲基-5β-胆酸，3α，7β-二羟基-7α-甲基-5β-胆酸，3α-羟基-7ε-甲基-5β-胆酸，3α，7β，12α-三羟基-7α-甲基-5β-24-胆酸；3α，7α，12α-三羟基-7β-甲基-5β-24-胆酸；以及3α，12α-二羟基-7ε-甲基-5β-24-胆酸。 
在本发明中的另外一个方面，当R3是羟基并且R1与R7中的一个是甲基而R1以及R7中的另外一个是氢或者是羟基时，那么R2，R4以及R6不全部是氢。在另外一个方面，当R2是α-羟基，R3是羟基，并且R1与R7中的一个是甲基而R1以及R7中的另外一个是氢或者是羟基时，那么R4以及R6不全部是氢。 
根据一个方面，本发明提供了结构式I所示的化合物： 
或者是上述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中：R1是氢，羟基，或者是卤素；R2是氢或者α-羟基；R3是氢，NH(CH2)mSO3H，或者NH(CH2)nCO2H；R4是氢，未被取代的或者被取代的烷基，或者是卤素；R5是未被取代的或者被取代的烷基，或者是芳基；R6是氢，或者R5与R6通过连接它们的碳原子一同形成一个具有3个、4 个、5个、或者6个原子大小的环；m是整数0，1，2，3，4，或者5；并且n是整数0，1，2，3，4，或者5。在一个方面，当R5是甲基，R1是羟基，并且R3是羟基或者NHCH2CH2SO3H时，那么R4不是氢。 
在一个方面，本发明提供了一种化合物，其中R1是氢或者是羟基。R1是羟基。R1是氢。R1是α-羟基。R1是β-羟基。 
在另外一个方面，本发明提供了一种化合物，其中R1是卤素。R1是氟。R1是α-氟。R1是β-氟。在下面表示出的是在所述的α-构型以及β-构型中的所述R1的立体化学： 
在另外一个方面，本发明提供了一种化合物，其中R2是α-羟基。R2是氢。R1是β-羟基并且R2是α-羟基。R1是β-羟基并且R2是氢。R1是α-羟基并且R2是氢。 
在另外一个方面，本发明提供了这样的化合物，其中R1或者R2中至少一个是羟基。在另外一个方面，R1或者R2中至少一个是氢。R1与R2是相同的。R1与R2均为α-羟基。R1与R2均为氢。 
在另外一个方面，本发明提供了这样的化合物，其中R3是氢，羟基，NH(CH2)mSO3H，或者是NH(CH2)nCO2H。R3是羟基。R3不是羟基。R3是NH(CH2)mSO3H。在另外一个方面，R3是NH(CH2)mSO3H并且m为2。R3是NH(CH2)nCO2H。在另外一个方面，R3是NH(CH2)nCO2H并且n是1。 
在另外一个方面，R4是氢或者是烷基。R4是氢。R4是低级烷基。R4是低级烷基并且所述的低级烷基基团是所述的α构型。R4是以所述的α构型存在的，这意味着R4具有在下述的结构中所示的立体化学。 
在另外一个方面，R4是卤素。R4是氟。R4是卤素并且所述的卤素是所述的α构型。R4是α-氟。 
在另外一个方面，R4是甲基或者是乙基。R4是甲基。R4是乙基。R4是α-甲基。R4是α-乙基。R3与R4是相同的。R3与R4是不同的。R3以及R4均是氢。R3是NH(CH2)mSO3H并且R4是氢。R3是羟基并且R4是氢。在另外一个方面，R3是NH(CH2)mSO3H，R4是氢，并且m为2。R3是NH(CH2)nCO2H并且R4是氢。在另外一个方面，R3是NH(CH2)nCO2H，R4是氢，并且n是1。 
在另外一个方面，R3是羟基并且R4是烷基。R3是羟基并且R4是低级烷基。低级烷基是以所述的α构型存在的。R3是羟基并且R4是甲基。R3是羟基并且R4是乙基。R3是羟基并且R4是α-甲基。R3是羟基并且R4是α-乙基。 
在另外一个方面，R5是未被取代的或者是被取代的烷基。R5是未被取代的或者是被取代的低级烷基。R5是以所述的S-构型存在的。R5是以所述的R-构型存在的。R5是甲基或者是乙基。R5是S-甲基，R-甲基。R5是S-乙基，R-乙基。R5是利用苯基进行取代 了的烷基。R5是利用苯基进行取代了的低级烷基。R5是苯甲基。R5是S-苯甲基。R5是R-苯甲基。 
在另外一个方面，R5是芳基。R5是苯基。 
在另外一个方面，R4以及R5均为未被取代的烷基。R4以及R5均为未被取代的低级烷基。R4以及R5均为未被取代的低级烷基并且R5是以所述的S构型存在的。R4以及R5均为未被取代的低级烷基并且R4是以所述的α构型存在的。在另外一个方面，R4以及R5均不是氢。 
在另外一个方面，R4以及R5均为未被取代的低级烷基并且R1是α-羟基。R4以及R5均为未被取代的低级烷基并且R2是氢。R4以及R5均为未被取代的低级烷基，R1是α-羟基，并且R2是氢。 
在另外一个方面，R5与R6通过连接它们的碳原子一同形成一个具有3个、4个、5个、或者6个原子大小的环。R5与R6通过连接它们的碳原子一同形成一个具有3个成员的环。所述的具有3个成员的环具有下述的立体化学： 所述的具有3个成员的环具有下述的立体化学： 
在另外一个方面，R1，R2，R3，以及R4是氢。R2，R3，以及R4是氢。R2以及R3是氢。在另外一个方面，R1，R2，以及R4是氢并且R3是羟基。R2以及R4是氢并且R3是羟基。R2是氢并且R3是羟基。 
在另外一个方面，R1，R2，R3，或者R4中的至少一个是氢。在另外一个方面，R1，R2，R3，或者R4中的至少两个是氢。在另外一个方面，R1，R2，R3，或者R4中的至少三个是氢。在另外一个方面，R1，R2，R3，以及R4是氢。在另外一个方面，R1，R2，或者R4中的至少一个是氢并且R3是羟基。在另外一个方面，R1，R2，或者R4中的至少两个是氢并且R3是羟基。在另外一个方面，R1，R2，以及R4是氢并且R3是羟基。在另外一个方面，本发明并不包括这样的化合物：当R5是甲基，R4是氢时，那么R2是氢或者是羟基。 
在本发明中的另外一个方面，所述的化合物选自下述的化合物：Ia，Ib，Ic，Ig，Ih，Ii，Io，Ip，Iq，Ia1，Ib1，Ic1，Ig1，Ih1，Iil，Il1，Im1，In1，Io1，Ip1，Iq1，Ia2，Ib2，Ic2，Id2，Ie2，If2，Ig2，Ih2，Ii2，Il2，Im2，In2，Io2，Ip2，Iq2，Ia3，Ib3，Ic3，Id3，Ie3，If3，Ig3，Ih3，Ii3，Il3，Im3，In3，Ia4，Ib4，Ic4，Id4，Ie4，If4，Ig4，Ih4，Ii4，Il4，Im4，In4，Ia5，Ib5，Ic5，Id5，Ie5，If5，Ig5，Ih5，Ii5，Il5，Im5，In5，Ib3e，Ic3e，Id3e，Ie3e，If3e，Ig3e，Ih3e，Ii3e，Il3e，Im3e，In3e，Ia4e，Ib4e，Ic4e，Id4e，Ie4e，If4e，Ig4e，Ih4e，Ii4e，Il4e，Im4e，In4e，Ia5e，Ib5e，Ic5e，Id5e，Ie5e，If5e，Ig5e，Ih5e，Ii5e，Il5e，Im5e，Io5，Ip5，Iq5，以及Ir5。 
在本发明中的另外一个方面，所述的化合物并不是选自下述的化合物：Id，Ie，If，Idl，Il，Im，以及In。在另外一个方面，所述的化合物并不是选自Iel以及Iff的化合物。 
本发明中的另外一个方面包括一种组合物或者药物制剂，其中所述的组合物或者药物制剂中包括结构式I所示的化合物： 
或者是上述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，以及至少一种药物学可接受性的赋形剂，其中R1是氢，羟基，或者是卤素；R2是氢或者α-羟基；R3是羟基，NH(CH2)mSO3H，或者NH(CH2)nCO2H；R4是氢，未被取代的或者被取代的烷基，或者是卤素；R5是未被取代的或者被取代的低级烷基，或者是芳基；R6是氢，或者R5与R6通过连接它们的碳原子一同形成一个具有3个、4个、5个、或者6个原子大小的环；m是整数0，1，2，3，4，或者5；并且n是整数0，1，2，3，4，或者5。在另外一个方面，本发明包括一种组合物或者药物制剂，所述的组合物或者药物制剂中包括结构式I所示的化合物，但条件是：当R5是甲基，R1是羟基，并且R3是羟基或者NHCH2CH2SO3H时，那么R4不是氢。 
本发明中的另外一个方面包括结构式IA所示的化合物： 
或者是上述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中：R1是氢，羟基，被取代的或者未被取代的烷基，或者是卤素；R2是氢或者α-羟基；R3是羟基，氢，NH(CH2)mSO3H，或者NH(CH2)nCO2H；R4是氢，被取代的或者未被取代的烷基，或者是卤素；R5是未被取代的或 者被取代的烷基，或者是芳基；R6是氢，未被取代的或者被取代的烷基，或者R5与R6通过连接它们的碳原子一同形成一个具有3个、4个、5个、或者6个原子大小的环；R7是氢，被取代的或者未被取代的烷基，或者是羟基；m是整数0，1，2，3，4，或者5；并且n是整数0，1，2，3，4，或者5。在一个方面，当R5是甲基，R1是羟基，并且R3是羟基或者NHCH2CH2SO3H时，那么R4不是氢。 
在一个方面，R1是氢或者是羟基。R1是羟基。R1是氢。R1是羟基并且R2是α-羟基。R1是羟基并且R2是氢。R1是羟基并且R2是氢。R1或者R2中至少有一个是羟基。R1或者R2中至少有一个是氢。R1与R2是相同的。R1是羟基并且R2是α-羟基。R1以及R2均为氢。 
在一个方面，R3是氢，羟基，NH(CH2)mSO3H，或者是NH(CH2)nCO2H。R3是羟基。R3不是羟基。R3是NH(CH2)mSO3H。R3是NH(CH2)mSO3H并且m为2。R3是NH(CH2)nCO2H。R3是NH(CH2)nCO2H并且n是1。 
在另外一个方面，R4是氢或者是未被取代的烷基。R4是氢。R4是未被取代的烷基。R4是未被取代的烷基。R4是甲基或者乙基。R4是甲基。R4是乙基。R3与R4是相同的。R3与R4是不同的。R3以及R4均是氢。R3是羟基并且R4是氢。 
在另外一个方面，R3是NH(CH2)mSO3H并且R4是氢。R3是NH(CH2)mSO3H，R4是氢，并且m为2。R3是NH(CH2)nCO2H并且R4是氢。R3是NH(CH2)nCO2H，R4是氢，并且n是1。R3是羟基并且R4是未被取代的烷基。R3是羟基并且R4是未被取代的烷基。R3是羟基并且R4是甲基。R3是羟基并且R4是乙基。R3是羟基并且R4是甲基。 
在一个方面，R5是未被取代的或者是被取代的烷基。R5是以所述的S-构型存在的。R5是以所述的R-构型存在的。R5是甲基或者是乙基。R5是S-甲基。R5是R-甲基。R5是S-乙基。R5是R-乙基。R5被利用苯基进行了取代。R5是苯甲基。R5是S-苯甲基。R5是R-苯甲基。在另外一个方面，R5是芳基。例如，R5是苯基。 
R4以及R5均为未被取代的烷基。R4以及R5均为未被取代的低级烷基，进一步的其中R5是以所述的S构型存在的。R4以及R5均为未被取代的烷基。R4以及R5均为未被取代的烷基并且R1是α-羟基。R4以及R5均为未被取代的烷基并且R2是氢。R4以及R5均为未被取代的烷基，R1是α-羟基，并且R2是氢。 
在一个方面，R1，R2，R3，以及R4是氢。R2，R3，以及R4是氢。R2以及R3是氢。R1，R2，R3，或者R4中的至少一个是氢。R1，R2，R3，或者R4中的至少两个是氢。R1，R2，R3，或者R4中的至少三个是氢。R1，R2，R3，以及R4是氢。 
在一个方面，R1，R2，以及R4是氢并且R3是羟基。R2，以及R4是氢并且R3是羟基。R2是氢并且R3是羟基。R1，R2，或者R4中的至少一个是氢并且R3是羟基。R1，R2，或者R4中的至少两个是氢并且R3是羟基。R1，R2，以及R4全部是氢并且R3是羟基。 
在另外一个方面，R1或者R7中的至少一个是未被取代的烷基。R1或者R7中的至少一个是甲基。R1或者R7中的至少一个是乙基。R1或者R7中的至少一个是丙基。R1以及R7均是未被取代的烷基。R1以及R7均是甲基。R1以及R7均是乙基。R1与R7是相同的。R1与R7是不同的。R7是氢。R7是羟基。R1或者R7中的一个是未被取代的烷基并且另外一个R1或者R7是氢。R1或者R7中的一个是未被取代的烷基并且另外一个R1或者R7是羟基。R1或者R7中的至少 一个是未被取代的烷基并且R5是未被取代的或者被取代的烷基。R1或者R7中的至少一个是甲基并且R5是甲基。 
R1以及R5均为未被取代的烷基并且R7是羟基。R7以及R5均为未被取代的烷基并且R1是羟基。R1或者R7是未被取代的烷基并且R5是未被取代的或者被取代的烷基，进一步的其中R5是以所述的S-构型存在的。R1或者R7是未被取代的烷基并且R5是未被取代的或者被取代的烷基，进一步的其中R5是以所述的R-构型存在的。 
在另外一个方面，R1是羟基并且R7是甲基。R1是甲基并且R7是羟基。R6是未被取代的烷基。R6是甲基。R6是乙基。R2，以及R6均为氢。R2以及R6均为氢并且R5是未被取代的烷基。R2以及R6均为氢，R5为未被取代的烷基，并且R1或者R7中的至少一个是未被取代的烷基。 
在一个方面，所述的化合物选自下述的化合物：Ia6，Ib6，Ic6，Ig6，Ih6，Ii6，Io6，Ip6，Iq6，Ia7，Ib7，Ic7，Ig7，Ih7，Ii7，Il7，Im7，In7，Io7，Ip7，Iq7，Ia8，Ib8，Ic8，Id8，Ie8，If8，Ig8，Ih8，Ii8，Il8，Im8，In8，Io8，Ip8，Iq8，Ia9，Ib9，Ic9，Id9，Ie9，If9，Ig9，Ih9，Ii9，Il9，Im9，In9，Ia10，Ib10，Ic10，Id10，Ie10，If10，Ig10，Ih10，Ii10，Il10，Im10，In10，Ia11，Ib11，Ic11，Id11，Ie11，If11，Ig11，Ih11，Ii11，Il11，Im11，In11，Ia9e，Ib9e，Ic9e，Id9e，Ie9e，If9e，Ig9e，Ih9e，Ii9e，Il9e，Im9e，In9e，Ia10e，Ib10e，Ic10e，Id10e，Ie10e，If10e，Ig10e，Ih10e，Ii10e，Il10e，Im10e，In10e，Ia11e，Ib11e，Ic11e，Id11e，Ie11e，If11e，Ig11e，Ih11e，Ii11e，Il11e，Im11e，以及In11e。 
在本发明中的另外一个方面，当R2，R4以及R6均为氢时，R3是羟基，并且R1与R7中的一个是氢或者是羟基，那么R1或者R7中的另外一个不是甲基。在另外一个方面，当R2是α-羟基；R3是羟基；R4以及R6分别为氢；并且R1与R7中的一个是氢或者是羟基时，那么R1或者R7中的另外一个不是甲基。在另外一个方面，本发明 并不包括下述的化合物：3α，7α-二羟基-7β-甲基-5β-胆酸，3α，7β-二羟基-7α-甲基-5β-胆酸，3α-羟基-7ε-甲基-5β-胆酸，3α，7β，12α-三羟基-7α-甲基-5β-24-胆酸；3α，7α，12α-三羟基-7β-甲基-5β-24-胆酸；以及3α，12α-二羟基-7ε-甲基-5β-24-胆酸。 
在本发明中的另外一个方面，当R3是羟基并且R1与R7中的一个是甲基而R1以及R7中的另外一个是氢或者是羟基时，那么R2，R4以及R6不全部是氢。在另外一个方面，当R2是α-羟基，R3是羟基，并且R1与R7中的一个是甲基而R1以及R7中的另外一个是氢或者是羟基时，那么R4以及R6不全部是氢。 
本发明中的另外一个方面包括一种组合物或者药物制剂，其中所述的组合物或者药物制剂中包括结构式IA所示的化合物： 
或者是上述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，以及至少一种药物学可接受性赋形剂，其中：R1是氢，羟基，被取代的或者未被取代的烷基，或者是卤素；R2是氢或者α-羟基；R3是羟基，NH(CH2)mSO3H，或者NH(CH2)nCO2H；R4是氢，被取代的或者未被取代的烷基，或者是卤素；R5是未被取代的或者被取代的烷基，或者是芳基；R6是氢，未被取代的或者被取代的烷基，或者R5与R6通过连接它们的碳原子一同形成一个具有3个、4个、5个、或者6个原子大小的环；R7是氢，被取代的或者未被取代的烷基，或者是羟基；m是 整数0，1，2，3，4，或者5；并且n是整数0，1，2，3，4，或者5。 
在本发明中的一个方面，当R5是甲基，R1是羟基，并且R3是羟基或者NHCH2CH2SO3H时，那么R4不是氢。 
本发明中的另外一个方面包括结构式II所示的化合物： 
或者是上述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中：R1是氢，羟基，被取代的或者未被取代的烷基，或者是卤素；R2是氢或者α-羟基；R4是氢，被取代的或者未被取代的烷基，或者是卤素；R5是未被取代的或者被取代的烷基，或者是芳基；R6是氢，未被取代的或者被取代的烷基，或者R5与R6通过连接它们的碳原子一同形成一个具有3个、4个、5个、或者6个原子大小的环；R7是氢，被取代的或者未被取代的烷基，或者是羟基；R8是氢，被取代的或者未被取代的烷基。在一个方面，当R5是甲基并且R1是羟基时，那么R4不是氢。 
在一个方面，R1是氢或者是羟基。R1是羟基。R1是氢。R1是β-羟基。R2是α-羟基。R1是羟基并且R2是α-羟基。R1是羟基并且R2是氢。R1或者R2中至少有一个是羟基。R1或者R2中至少有一个是氢。R1与R2是相同的。R1是羟基并且R2是α-羟基。R1以及R2均为氢。 
在另外一个方面，R4是氢或者是未被取代的烷基。R4是氢。R4是未被取代的烷基。R4是未被取代的烷基。R4是甲基或者乙基。R4是甲基。R4是乙基。 
在一个方面，R5是未被取代的或者是被取代的烷基。R5是以所述的S-构型存在的。R5是以所述的R-构型存在的。R5是甲基或者是乙基。R5是S-甲基。R5是R-甲基。R5是S-乙基。R5是R-乙基。R5被利用苯基进行了取代。R5是苯甲基。R5是S-苯甲基。R5是R-苯甲基。R5是芳基。R5是苯基。R4以及R5均为未被取代的烷基。R4以及R5均为未被取代的烷基，进一步的其中R5是以所述的S构型存在的。R4以及R5均为未被取代的烷基并且R1是α-羟基。R4以及R5均为未被取代的烷基并且R2是氢。R4以及R5均为未被取代的烷基，R1是α-羟基，并且R2是氢。 
在一个方面，R1，R2，以及R4是氢。R2以及R4是氢。R2是氢。R1，R2，或者R4中的至少一个是氢。R1，R2，或者R4中的至少两个是氢。R1，R2，或者R4全部是氢。 
在一个方面，R1或者R7是未被取代的烷基。R1或者R7是甲基。R1或者R7是乙基。R1或者R7是丙基。R1以及R7均是未被取代的烷基。R7是氢。R7是羟基。R1或者R7中的一个是未被取代的烷基并且另外一个R1或者R7是氢。R1或者R7中的一个是未被取代的烷基并且另外一个R1或者R7是羟基。R1或者R7中的至少一个是未被取代的烷基并且R5是未被取代的或者被取代的烷基。R1或者R7中的至少一个是甲基并且R5是甲基。R7是羟基并且R1以及R5均为未被取代的烷基。R1是羟基并且R7以及R5均为未被取代的烷基。R1或者R7中的至少一个是未被取代的烷基并且R5是未被取代的或者被取代的烷基，进一步的其中R5是以所述的S-构型存在的。R1或者R7中的至少一个是未被取代的烷基并且R5是未被取代的或者被取代的烷基，进一步的其中R5是以所述的R-构型存在的。R7是 羟基并且R1以及R5均为未被取代的烷基，进一步的其中R5是以所述的S-构型存在的。R7是羟基并且R1以及R5均为未被取代的烷基，进一步的其中R5是以所述的R-构型存在的。R1是羟基并且R7以及R5均为未被取代的烷基，进一步的其中R5是以所述的S-构型存在的。R1是羟基并且R7以及R5均为未被取代的烷基，进一步的其中R5是以所述的R-构型存在的。R1是羟基并且R7是甲基。R1是甲基并且R7是羟基。 
在另外一个方面，R6是未被取代的烷基。R6是甲基。R6是乙基。R8是氢。 
R8是未被取代的烷基。R8是甲基。R8是乙基。R2是α-羟基并且R8是未被取代的烷基。 
在本发明中的另外一个方面，所述的化合物选自下述的化合物：Ia12，Ib12，Ic12，Ig12，Ih12，Ii12，Io12，Ip12，Iq12，Ia13，Ib13，Ic13，Ig13，Ih13，Ii13，Il13，Im13，In13，Io13，Ip13，Iq13，Ia14，Ib14，Ic14，Id14，Ie14，If14，Ig14，Ih14，Ii14，Il14，Im14，In14，Io14，Ip14，Iq14，Ia15，Ib15，Ic15，Id15，Ie15，If15，Ig15，Ih15，Ii15，Il15，Im15，In15，Ia16，Ib16，Ic16，Id16，Ie16，If16，Ig16，Ih16，Ii16，Il16，Im16，In16，Ia17，Ib17，Ic17，Id17，Ie17，If17，Ig17，Ih17，Ii17，Il17，Im17，In17，Ia15e，Ib15e，Ic15e，Id15e，Ie15e，If15e，Ig15e，Ih15e，Ii15e，Il15e，Im15e，In15e，Ia16e，Ib16e，Ic16e，Id16e，Ie16e，If16e，Ig16e，Ih16e，Ii16e，Il16e，Im16e，In16e，Ia17e，Ib17e，Ic17e，Id17e，Ie17e，If17e，Ig17e，Ih17e，Ii17e，Il17e，Im17e，以及In17e。 
本发明中的另外一个方面包括一种组合物或者药物制剂，所述的组合物或者药物制剂中包括结构式II所示的化合物： 
或者是上述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，以及至少一种药物学可接受性赋形剂，其中：R1是氢，羟基，被取代的或者未被取代的烷基，或者是卤素；R2是氢或者α-羟基；R4是氢，被取代的或者未被取代的烷基，或者是卤素；R5是未被取代的或者被取代的烷基，或者是芳基；R6是氢，未被取代的或者被取代的烷基，或者R5与R6通过连接它们的碳原子一同形成一个具有3个、4个、5个、或者6个原子大小的环；R7是氢，被取代的或者未被取代的烷基，或者是羟基；R8是氢，或者是被取代的或者未被取代的烷基。在一个方面，当R5是甲基，R1是羟基，并且R3是或者NHCH2CH2SO3H时，那么R4不是氢。 
本发明中的另外一个方面包括一种根据结构式III所示的化合物： 
或者是上述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中：R1是氢，羟基，或者是卤素；R2是氢或者α-羟基；R3是羟基，NH(CH2)mSO3H，或者NH(CH2)nCO2H；R5是未被取代的或者被取代的烷基，或者 是芳基；R6是氢，或者R5与R6通过连接它们的碳原子一同形成一个具有3个、4个、5个、或者6个原子大小的环；R7是氢，未被取代的或者被取代的烷基，或者是羟基；R8是氢，未被取代的或者被取代的烷基；R9是氢，未被取代的或者被取代的烷基，或者R8以及R9通过连接它们的碳原子一同形成了一个羰基；R10是R3或者是SO3H；m是整数0，1，2，3，4，或者5；并且n是整数0，1，2，3，4，或者5。 
本发明中的另外一个方面包括一种根据结构式IIIA所示的化合物： 
或者是上述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中：R1是氢，羟基，或者是卤素；R3是羟基，NH(CH2)mSO3H，或者NH(CH2)nCO2H；R5是未被取代的或者被取代的烷基，或者是芳基；R6是氢，或者R5与R6通过连接它们的碳原子一同形成一个具有3个、4个、5个、或者6个原子大小的环；R7是氢，未被取代的或者被取代的烷基，或者是羟基；R8是氢，未被取代的或者被取代的烷基；R9是氢，未被取代的或者被取代的烷基，或者R8以及R9通过连接它们的碳原子一同形成了一个羰基；R10是R3或者是SO3H；m是整数0，1，2，3，4，或者5；并且n是整数0，1，2，3，4，或者5。 
本发明中的一个方面包括一种化合物或者是所述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中R1是羟基。本发明 中的另外一个方面包括一种化合物或者是所述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中R8以及R9通过连接它们的碳原子一同形成了一个羰基并且R10是R3。在一个方面，R3选自羟基，NH(CH2)2SO3H，以及NHCH2CO2H。在一个方面，R3是羟基。在一个方面，R3是NH(CH2)2SO3H。在一个方面，R3是NHCH2CO2H。本发明中的一个方面包括一种化合物或者是所述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中R6是氢。本发明中的一个方面包括一种化合物或者是所述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中R5是未被取代的烷基。在一个方面，R5是甲基。本发明中的一个方面包括一种化合物或者是所述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中R5是以所述的S-构型存在的。本发明中的一个方面包括一种化合物或者是所述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中R5是以所述的S-构型存在的并且R5是甲基。本发明中的一个方面包括一种化合物或者是所述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中R7是氢。 
本发明中的一个方面包括一种化合物，所述的化合物选自下述的化合物：Ig3e，Ih3e，Ii3e，Ig4e，Ih4e，Ii4e，Ig5e，Ih5e，以及Ii5e。 
本发明中的另外一个方面包括一种根据结构式IIIB所示的化合物： 
或者是上述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中：R3是羟基，NH(CH2)mSO3H， 或者NH(CH2)nCO2H；R5是未被取代的或者被取代的烷基，或者是芳基；R8是氢，未被取代的或者被取代的烷基；R9是氢，未被取代的或者被取代的烷基，或者R8以及R9通过连接它们的碳原子一同形成了一个羰基；R10是R3或者是SO3H；m是整数0，1，2，3，4，或者5；并且n是整数0，1，2，3，4，或者5。本发明中的一个方面包括一种化合物或者是所述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中R5是未被取代的烷基。在一个方面，R5是甲基。本发明中的一个方面包括一种化合物或者是所述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中R5是以所述的S-构型存在的。本发明中的一个方面包括一种化合物或者是所述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中R5是以所述的S-构型存在的并且R5是甲基。本发明中的一个方面包括一种化合物或者是所述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中R8以及R9通过连接它们的碳原子一同形成了一个羰基。本发明中的一个方面包括一种化合物或者是所述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中R10是R3。在一个方面，R3选自羟基，NH(CH2)2SO3H，以及NHCH2CO2H。在一个方面，R3是羟基。在一个方面，R3是NH(CH2)2SO3H。在一个方面，R3是NHCH2CO2H。 
本发明中的另外一个方面包括一种根据结构式IIIC所示的化合物： 
或者是上述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中：R3是羟基，NH(CH2)mSO3H，或者NH(CH2)nCO2H；R5是未被取代的或者被取代的烷基，或者 是芳基；m是整数0，1，2，3，4，或者5；并且n是整数0，1，2，3，4，或者5。本发明中的一个方面包括一种化合物或者是所述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中R3选自羟基，NH(CH2)2SO3H，以及NHCH2CO2H。在一个方面，R3是羟基。在一个方面，R3是NH(CH2)2SO3H。在一个方面，R3是NHCH2CO2H。本发明中的一个方面包括一种化合物或者是所述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中R5是未被取代的烷基。在一个方面，R5是甲基。本发明中的一个方面包括一种化合物或者是所述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中R5是以所述的S-构型存在的。本发明中的一个方面包括一种化合物或者是所述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中R5是以所述的S-构型存在的并且R5是甲基。 
本发明中的另外一个方面包括一种根据结构式IV所示的化合物： 
或者是上述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中：R1是氢，羟基，或者是卤素；R2是氢或者α-羟基；R3是羟基，NH(CH2)mSO3H，或者NH(CH2)nCO2H；R5是未被取代的或者被取代的烷基，或者是芳基；R6是氢，或者R5与R6通过连接它们的碳原子一同形成一个具有3个、4个、5个、或者6个原子大小的环；m是整数0，1，2，3，4，或者5；并且n是整数0，1，2，3，4，或者5。 
本发明中的一个方面包括一种化合物或者是所述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中R1是羟基。在另外一个方面，本发明包括一种化合物或者是所述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中R1是α羟基。在一个方面，本发明包括一种化合物或者是所述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中R1是β羟基。在一个方面，本发明包括一种化合物或者是所述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中R1是甲基。 
在一个方面，本发明包括一种化合物或者是所述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中R5是未被取代的烷基。在一个方面，本发明包括一种化合物或者是所述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中R5是甲基。在一个方面，本发明包括一种化合物或者是所述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中R5是以所述的R-构型存在的。在一个方面，本发明包括一种化合物或者是所述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中R5是以所述的S-构型存在的。 
在一个方面，本发明包括一种化合物或者是所述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中R6是氢。在一个方面，本发明包括一种化合物或者是所述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中R2是氢。在一个方面，本发明包括一种化合物或者是所述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中R2是α羟基。在一个方面，本发明包括一种化合物或者是所述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，其中R3是羟基。 
本发明中的一个方面包括一种化合物，所述的化合物选自下述的化合物中：Ib3e，Ic3e，Id3e，Ie3e，If3e，Ig3e，Ih3e，Ii3e，Il3e，Im3e，In3e，Ia4e，Ib4e，Ic4e，Id4e，Ie4e，If4e，Ig4e，Ih4e，Ii4e，Il4e， Im4e，In4e，Ia5e，Ib5e，Ic5e，Id5e，Ie5e，If5e，Ig5e，Ih5e，Ii5e，Il5e，Im5e，In5e，Ia9e，Ib9e，Ic9e，Id9e，Ie9e，If9e，Ig9e，Ih9e，Ii9e，Il9e，Im9e，In9e，Ia10e，Ib10e，Ic10e，Id10e，Ie10e，If10e，Ig10e，Ih10e，Ii10e，Il10e，Im10e，In10e，Ia11e，Ib11e，Ic11e，Id11e，Ie11e，If11e，Ig11e，Ih11e，Ii11e，Il11e，Im11e，In11e，Ia15e，Ib15e，Ic15e，Id15e，Ie15e，If15e，Ig15e，Ih15e，Ii15e，Il15e，Im15e，In15e，Ia16e，Ib16e，Ic16e，Id16e，Ie16e，If16e，Ig16e，Ih16e，Ii16e，Il16e，Im16e，In16e，Ia17e，Ib17e，Ic17e，Id17e，Ie17e，If17e，Ig17e，Ih17e，Ii17e，Il17e，Im17e，以及In17e。 
本发明包括化合物Ih3e： 
或者是上述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物。在一个方面，本发明包括所述的化合物Ih3e的牛磺酸共轭物： 
或者是上述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物。在一个方面，包括所述的化合物Ih3e的甘氨酸共轭物： 
或者是上述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物。 
本发明中的一个方面包括下述的化合物：Ib3e，Ic3e，Id3e，Ie3e，If3e，Ig3e，Ih3e，Ii3e，Il3e，Im3e，In3e，Ia4e，Ib4e，Ic4e，Id4e，Ie4e，If4e，Ig4e，Ih4e，Ii4e，Il4e，Im4e，In4e，Ia5e，Ib5e，Ic5e，Id5e，Ie5e，If5e，Ig5e，Ih5e，Ii5e，Il5e，Im5e，以及In5e。 
本发明中的一个方面包括下述的化合物：Ia9e，Ib9e，Ic9e，Id9e，Ie9e，If9e，Ig9e，Ih9e，Ii9e，Il9e，Im9e，In9e，Ia10e，Ib10e，Ic10e，Id10e，Ie10e，If10e，Ig10e，Ih10e，Ii10e，Il10e，Im10e，In10e，Ia11e，Ib11e，Ic11e，Id11e，Ie11e，If11e，Ig11e，Ih11e，Ii11e，Il11e，Im11e，以及In11e。 
本发明中的一个方面包括下述的化合物：Ia15e，Ib15e，Ic15e，Id15e，Ie15e，If15e，Ig15e，Ih15e，Ii15e，Il15e，Im15e，In15e，Ia16e，Ib16e，Ic16e，Id16e，Ie16e，If16e，Ig16e，Ih16e，Ii16e，Il16e，Im16e，In16e，Ia17e，Ib17e，Ic17e，Id17e，Ie17e，If17e，Ig17e，Ih17e，Ii17e，Il17e，Im17e，以及In17e。 
在一个方面，本发明包括本发明中所述的化合物，其中所述的化合物是一种药物学可接受性盐。 
本发明中的一个方面包括一种组合物，所述的组合物中包括本发明中所述的化合物或者是所述化合物的药物学可接受性盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物，以及至少一种药物学可接受性赋形剂。 
本发明同样包括本发明中所述的经过放射性标记的化合物。经过放射性标记的化合物可以使用常规的技术来进行制备。例如，可以通过下述的方式来制备本发明中所述的经过放射性标记的化合物：在一种适宜的催化剂存在的条件下，利用氚气体与本发明所述的化合物进行反应，从而制备具有本发明中所描述的结构式的经过放射性标记的化合物。在一种实施方式中，本发明中所述的化合物是被氚化了的。 
用途以及方法
本发明包括一种化合物或者是所述化合物的药物学可接受性盐、溶剂化物、水合物、或者前体药物在制备药物制剂中的用途，其中所述的药物制剂用来对宿主的疾病进行治疗或者预防。本发明同样包括一种用于对宿主的疾病进行治疗或者预防的方法，所述的方法是通过施用本发明所述的化合物或者所述化合物的药物学可接受性盐、水合物、或者前体药物的方式来实现的。 
本发明中的一个方面包括所述的用途或者方法，其中所述的疾病选自：代谢疾病，炎性疾病，肝脏疾病，自身免疫性疾病，心脏疾病，肾脏疾病，癌症，以及胃肠道疾病。 
在一个方面，本发明包括一种代谢疾病，所述的代谢疾病选自肥胖症，糖尿病，糖尿病性肥胖症，代谢综合症，胰岛素抗性，包括糖尿病前期的胰岛素抗性，高血压，以及血脂异常。在一个方面，所述的代谢疾病是肥胖症。在另外一个方面，所述的代谢疾病是糖尿病。在一个方面，糖尿病选自糖尿病前期以及II型糖尿病。在一个方面，所述的代谢疾病是代谢综合症。在一个方面，所述的代谢疾病是胰岛素抗性。在一个方面，所述的代谢疾病是血脂异常。在一个方面，所述的代谢疾病是糖尿病性肥胖症。所 述的术语“糖尿病性肥胖症”指的是这样的一种病症，其中所述的宿主既患有糖尿病也具有过量的体重。 
在一个方面，本发明包括一种炎性疾病，所述的炎性疾病选自：过敏症，骨关节炎(OA)，慢性阻塞性肺病(COPD)，阑尾炎，支气管哮喘，胰腺炎，过敏性皮疹，以及银屑病。 
在一个方面，本发明包括一种自身免疫性疾病，所述的自身免疫性疾病选自：风湿性关节炎，多发性硬化症，以及I型糖尿病。 
在一个方面，本发明包括一种胃肠道疾病，所述的胃肠道疾病选自：炎症性肠疾病(克罗恩氏病，溃疡性结肠炎)，短肠综合症(辐射后大肠炎)，微小性结肠炎，过敏性肠综合症(吸收障碍)，以及细菌的过度生长。 
在一个方面，本发明包括肾脏疾病，所述的肾脏疾病选自：糖尿病性肾病，慢性肾衰竭，肾小球性肾炎，高血压性肾硬化，慢性血管球性肾炎，慢性移植性肾小球病，慢性间质性肾炎，以及多囊性肾脏疾病。 
在一个方面，本发明包括癌症，所述的癌症选自：结肠直肠癌，肝癌，肝细胞腺癌，胆道腺癌，肾癌，胃癌，胰腺癌，前列腺癌，以及胰岛细胞癌。 
在一个方面，本发明包括肝脏疾病，所述的肝脏疾病选自：非酒精性脂肪肝，非酒精性脂肪肝疾病，慢性病毒性肝炎，酒精性肝病，药物诱发的肝炎，血色沉着病，原发性胆汁硬化，原发性硬化型胆管炎，门静脉高血压，胆汁脱饱和，高歇病，肝豆状 核变性，α1-抗胰岛素缺陷，完全肠胃外营养(TPN)，胆石病，与完全肠胃外营养(TPN)有关的胆汁郁积症以及脓血症。 
在一个方面，本发明包括所述的自身免疫性疾病全身性红斑狼疮。 
在一个方面，本发明包括心脏疾病，所述的心脏疾病选自：充血性心衰竭，心肌梗塞，动脉粥样硬化，心绞痛，动脉硬化症以及脑血管疾病(脑出血，脑卒中，脑血管梗塞)。 
本发明包括一种用途或者方法，其中本发明中所述的化合物是一种G蛋白偶联受体5(TGR5)激动剂。在一个方面，所述的G蛋白偶联受体5(TGR5)EC50与法尼酯X受体(FXR)EC50的选择性比例小于0.05。 
在一个方面，本发明包括一种用途或者方法，其中所述的化合物或者组合物是通过口服、肠胃外、静脉内、或者局部的方式被施用给所述的宿主的。在一个方面，所述的宿主是人类。 
本发明中的一个方面包括一种用途或者方法，所述的用途或者方法包括向宿主施用治疗有效剂量的本发明中所述的化合物。在一个方面，本发明包括一种用途或者方法，所述的用途或者方法包括向有此需要的宿主进行施用。本发明包括一种用途或者方法，所述的用途或者方法包括向宿主施用预防有效剂量的本发明中所述的化合物。 
可以通过各种不同的途径对本发明中所述的化合物以及组合物进行施用，其中所述的途径例如是口服，皮下，肌肉内，静脉内，或者腹膜内。上述提及的施用所述的药物组合物的途径是口服，皮下，以及静脉内的途径，所述的施用是：对于一个70 千克的成年人而言，每天以大约0.01-5000毫克的法尼酯X受体(FXR)配体的日剂量进行施用，优选的为5-500毫克。所述的适宜剂量可以以单一的日剂量的形式被进行施用，或者以在适宜的时间间隔处呈递的被分割的剂量的形式被进行施用，例如每天两次、三次、四次、或者更多次的亚剂量。 
为了制备含有本发明中所述的化合物的药物学组合物，要使用到惰性的以及药物学可接受性的载体。所述的药物学载体可以是固体的或者是液体的。固体形式的制品包括，例如，粉末，片剂，可分散的颗粒剂，胶囊剂，扁囊剂，以及栓剂。固体载体可以是一种或者多种物质，其中所述的物质同样可以作为下述试剂来发挥作用：稀释剂，风味剂，增溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘合剂，或者片剂崩解剂；所述的物质同样可以是一种能够形成胶囊的材料。 
在粉末中，所述的载体通常情况下是一种被精细分离的固体，所述的固体存在于与被精细分离的活性组分一同形成的混合物中，其中所述的被精细分离的活性组分例如是本发明中所述的化合物。在片剂中，将所述的活性成分以适当的比例与所述的载体进行混合并且将其压制成为期望的形状以及大小，其中所述的载体具有必要的粘合性质。 
为了制备以所述的栓剂形式存在的药物学组合物，首先将一种低熔点的蜡进行融化并且通过例如搅拌的方式将所述的活性成分分散于其中，其中所述的低熔点的蜡例如是脂肪酸甘油酯与可可黄油的混合物。在此之后将上述熔化的均匀的混合液倾倒入具有便利大小的模具中并且允许其冷却并凝固。 
粉末以及片剂中优选的含有大约5％至大约70％重量的本发明中所述的化合物的活性成分。适合的载体包括，例如，碳酸镁， 硬脂酸镁，滑石，乳糖，糖，果胶，糊精，淀粉，黄芪胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可黄油，以及类似的载体。 
所述的药物学组合物可以包括所述的活性化合物与胶囊材料作为载体而形成的一种制剂，其中所述的载体能够提供一种胶囊，在所述的胶囊中本发明中所述的化合物(含有或者不含有其他的载体)被所述的载体环绕，这样一来所述的载体因此能够与所述的化合物产生交联。以一种类似的方式，同样可以包括所述的扁囊剂。片剂，粉末，扁囊剂，以及胶囊剂可以被用来作为适合于进行口服施用的固体剂量形式。 
液体的药物学组合物包括，例如，适合于进行口服施用或者肠胃外施用的溶液，悬浮液，以及适合于进行口服施用的乳液。所述的活性组分的无菌水溶液或者所述的活性成分在溶剂中形成的无菌溶液可以作为适合于进行肠胃外施用的液体组合物的例子，其中所述的溶剂包括水，缓冲水，生理盐水，磷酸盐缓冲液(PBS)，乙醇，或者丙二醇。所述的组合物中可以根据需要含有药物学可接受性的辅助物质，用以接近生理学条件，例如pH调节剂以及缓冲剂，紧张性调节剂，润湿剂，清洁剂，以及类似的辅助物质。 
可以通过下述方式来制备无菌溶液：将所述的活性组分(例如，本发明中所述的化合物)溶解于所期望的溶剂体系之中，并且在此之后使上述得到的溶液通过一个膜过滤器来使其灭菌，或者，可供选择的，通过在无菌条件下将所述的无菌化合物溶解于一种先前经过灭菌的溶剂之中的方式来制备。上述得到的水性溶液可以被进行包装，以其本身的形式来进行使用，或者被进行冻干，所述的被冻干的制品在被进行施用之前与一种无菌的水性载体进行混合。所述的制品所具有的pH一般而言将存在于3至11 之间，较为优选的将存在于5至9之间，并且最为优选的将存在于7至8之间。 
可以对含有本发明中所述的化合物的所述药物学组合物进行施用，用于进行预防性的治疗和/或治疗性的治疗。在治疗性的应用之中，以一定的剂量施用所述的组合物，其中所述的剂量足以能够治愈、逆转、或者至少在一定程度上减慢或者终止所述的疾病及其并发症所具有的症状。足以能够治愈、逆转、或者至少在一定程度上减慢或者终止所述的疾病及其并发症所具有的症状的剂量被定义为“治疗有效剂量”。在预防性的应用之中，以一定的剂量施用所述的组合物，其中所述的剂量足以能够预防所述的疾病及其并发症所具有的症状。足以能够预防所述的疾病及其并发症所具有的症状的剂量被定义为“预防有效剂量”。 
能够有效的用于治疗用途的剂量将取决于所述的疾病或者病症所具有的严重程度以及所述的患者的体重和一般状态，但是通常情况下存在于下述的范围之内：对于一个70千克的患者而言，每天大约0.1毫克至大约2000毫克范围的所述化合物，对于一个70千克的患者而言，每天大约5毫克至大约500毫克的所述化合物的剂量范围将是更为普遍被使用的。 
在预防性的应用之中，向患者施用含有本发明中所述的化合物的药物学组合物，其中所述的患者易于形成疾病或者存在形成疾病的危险，所述的施用是以一种足以能够延迟或者组织所述的疾病症状发作的剂量来进行的。这样的一种剂量被定义为“预防有效剂量”。在这种用途中，所述化合物所具有的精确的剂量再一次取决于所述患者的健康以及体重的状况，但是在通常情况下，对于一个70千克的患者而言，所述的剂量为每天大约0.1毫克至大约2000毫克的范围，更为普遍的是对于一个70千克的患者而言，每天大约5毫克至大约500毫克的剂量范围。 
可以进行所述组合物的单一施用或者多次施用，其中所述的剂量水平以及类型是所述的治疗医师可以选择的。在任何的情况中，所述的药物学制剂应当提供一定质量的本发明中所述的化合物，其中所述的质量足以能够有效的治疗或者预防所述患者的疾病。 
本发明同样提供了试剂盒，用以根据本发明中所述的用途以及方法来预防或者治疗疾病。在一个方面，本发明包括试剂盒，所述的试剂盒用以对宿主的疾病进行治疗或者预防，其中所述的试剂盒中包括本发明中所述的化合物或者是上述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者前体药物。一般而言所述的试剂盒中包括一种药物学组合物，所述的组合物中含有有效剂量的本发明中所述的化合物，以及信息性的材料，其中含有怎样对所述的药物学组合物进行分配的说明，包括对可以接受治疗的所述患者的类型的说明，所述的施用时间表(例如，剂量以及频次)以及施用途径，以及类似的信息。 
下面所表示的是本发明中的一些代表性的化合物。 
下述的Ia-Ir5化合物与至少结构式I相对应： 
Ia：R1＝α-羟基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Ib：R1＝α-羟基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H 
Ic：R1＝α-羟基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Id：R1＝β-羟基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Ie：R1＝β-羟基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H 
If：R1＝β-羟基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Ig：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Ih：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H 
Ii：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Il：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Im：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H 
In：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Io：R1＝H，R2＝H，R3＝羟基，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Ip：R1＝H，R2＝H，R3＝羟基，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H 
Iq：R1＝H，R2＝H，R3＝羟基，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Ia1：R1＝α-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Ib1：R1＝α-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H 
Ic1：R1＝α-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Id1：R1＝β-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Ie1：R1＝β-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H 
If1：R1＝β-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Ig1：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Ih1：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H 
Ii1：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Il1：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Im1：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H 
In1：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Io1：R1＝H，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Ip1：R1＝H，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H 
Iq1：R1＝H，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Ia2：R1＝α-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Ib2：R1＝α-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H 
Ic2：R1＝α-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Id2：R1＝β-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Ie2：R1＝β-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H 
If2：R1＝β-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Ig2：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Ih2：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H 
Ii2：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Il2：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Im2：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H 
In2：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Io2：R1＝H，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Ip2：R1＝H，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H 
Iq2：R1＝H，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Ia3：R1＝α-羟基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Ib3：R1＝α-羟基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H 
Ic3：R1＝α-羟基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Id3：R1＝β-羟基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Ie3：R1＝β-羟基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H 
If3：R1＝β-羟基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Ig3：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Ih3：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H 
Ii3：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Il3：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Im3：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H 
In3：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Ia4：R1＝α-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Ib4：R1＝α-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H 
Ic4：R1＝α-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Id4：R1＝β-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Ie4：R1＝β-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H 
If4：R1＝β-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Ig4：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Ih4：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H 
Ii4：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Il4：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Im4：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H 
In4：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Ia5：R1＝α-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Ib5：R1＝α-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H 
Ic5：R1＝α-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Id5：R1＝β-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Ie5：R1＝β-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H 
If5：R1＝β-羟基，R2H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Ig5：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Ih5：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H 
Ii5：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Il5：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Im5：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H 
In5：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Ib3e：R1＝α-羟基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H 
Ic3e：R1＝α-羟基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Id3e：R1＝β-羟基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Ie3e：R1＝β-羟基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H 
If3e：R1＝β-羟基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Ig3e：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Ih3e：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H 
Ii3e：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Il3e：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Im3e：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H 
In3e：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Ia4e：R1＝α-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Ib4e：R1＝α-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H 
Ic4e：R1＝α-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Id4e：R1＝β-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Ie4e：R1＝β-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H 
If4e：R1＝β-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Ig4e：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Ih4e：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H 
Ii4e：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Il4e：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Im4e：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H 
In4e：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Ia5e：R1＝α-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Ib5e：R1＝α-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H 
Ic5e：R1＝α-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Id5e：R1＝β-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Ie5e：R1＝β-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H 
If5e：R1＝β-羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Ig5e：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Ih5e：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H 
Ii5e：R1＝α-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H 
Il5e：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H 
Im5e：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H 
In5e：R1＝β-羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H 
下述的化合物In6-In11e与至少结构式IA相对应： 
Ia6：R1＝羟基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ib6：R1＝羟基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ic6：R1＝羟基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Id6：R1＝甲基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Ie6：R1＝甲基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
If6：R1＝甲基 R2＝H，R3＝羟基，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Ig6：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ih6：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ii6：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Il6：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Im6：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
In6：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Io6：R1＝H，R2＝H，R3＝羟基，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ip6：R1＝H，R2＝H，R3＝羟基，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Iq6：R1＝H，R2＝H，R3＝羟基，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ia7：R1＝羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ib7：R1＝羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ic7：R1＝羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Id7：R1＝甲基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Ie7：R1＝甲基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
If7：R1＝甲基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Ig7：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ih7：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ii7：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Il7：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Im7：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
In7：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Io7：R1＝H，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ip7：R1＝H，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Iq7：R1＝H，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ia8：R1＝羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ib8：R1＝羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ic8：R1＝羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Id8：R1＝甲基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Ie8：R1＝甲基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
If8：R1＝甲基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Ig8：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ih8：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ii8：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Il8：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Im8：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
In8：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Io8：R1＝H，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ip8：R1＝H，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Iq8：R1＝H，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ia9：R1＝羟基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ib9：R1＝羟基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ic9：R1＝羟基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Id9：R1＝甲基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Ie9：R1＝甲基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
If9：R1＝甲基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Ig9：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ih9：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ii9：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Il9：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Im9：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
In9：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Ia10：R1＝羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ib10：R1＝羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ic10：R1＝羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Id10：R1＝甲基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Ie10：R1＝甲基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
If10：R1＝甲基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Ig10：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ih10：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ii10：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Il10：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Im10：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
In10：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Ia11：R1＝羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ib11：R1＝羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ic11：R1＝羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Id11：R1＝甲基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Ie11：R1＝甲基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
If11：R1＝甲基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Ig11：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ih11：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ii11：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Il11：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Im11：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
In11：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Ia9e：R1＝羟基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ib9e：R1＝羟基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ic9e：R1＝羟基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Id9e：R1＝甲基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Ie9e：R1＝甲基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
If9e：R1＝甲基，R2＝H，R3＝羟基，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Ig9e：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ih9e：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ii9e：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Il9e：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Im9e：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
In9e：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝羟基，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Ia10e：R1＝羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ib10e：R1＝羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ic10e：R1＝羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Id10e：R1＝甲基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Ie10e：R1＝甲基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
If10e：R1＝甲基，R2＝H，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Ig10e：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ih10e：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ii10e：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Il10e：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Im10e：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
In10e：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CH2SO3H，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Ia11e：R1＝羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ib11e：R1＝羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ic11e：R1＝羟基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Id11e：R1＝甲基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Ie11e：R1＝甲基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
If11e：R1＝甲基，R2＝H，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Ig11e：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ih11e：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Ii11e：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基 
Il11e：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
Im11e：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
In11e：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R3＝NHCH2CO2H，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基 
下述的化合物Ia12-In17e与至少结构式II相对应： 
Ia12：R1＝羟基，R2＝H，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ib12：R1＝羟基，R2＝H，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ic12：R1＝羟基，R2＝H，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Id12：R1＝甲基，R2＝H，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Ie12：R1＝甲基，R2＝H，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
If12：R1＝甲基，R2＝H，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Ig12：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ih12：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ii12：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Il12：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Im12：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
In12：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Io12：R1＝H，R2＝H，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ip12：R1＝H，R2＝H，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Iq12：R1＝H，R2＝H，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ia13：R1＝羟基，R2＝H，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ib13：R1＝羟基，R2＝H，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ic13：R1＝羟基，R2＝H，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Id13：R1＝甲基，R2＝H，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Ie13：R1＝甲基，R2＝H，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
If13：R1＝甲基，R2＝H，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Ig13：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ih13：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ii13：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Il13：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Im13：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
In13：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Io13：R1＝H，R2＝H，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ip13：R1＝H，R2＝H，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Iq13：R1＝H，R2＝H，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ia14：R1＝羟基，R2＝H，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ib14：R1＝羟基，R2＝H，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ic14：R1＝羟基，R2＝H，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Id14：R1＝甲基，R2＝H，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Ie14：R1＝甲基，R2＝H，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
If14：R1＝甲基，R2＝H，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Ig14：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ih14：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ii14：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Il14：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Im14：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
In14：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Io14：R1＝H，R2＝H，R4＝H，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ip14：R1＝H，R2＝H，R4＝H，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Iq14：R1＝H，R2＝H，R4＝H，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ia15：R1＝羟基，R2＝H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ib15：R1＝羟基，R2＝H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ic15：R1＝羟基，R2＝H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Id15：R1＝甲基，R2＝H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Ie15：R1＝甲基，R2＝H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
If15：R1＝甲基，R2＝H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Ig15：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ih15：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ii15：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Il15：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Im15：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
In15：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Ia16：R1＝羟基，R2＝H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ib16：R1＝羟基，R2＝H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ic16：R1＝羟基，R2＝H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Id16：R1＝甲基，R2＝H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Ie16：R1＝甲基，R2＝H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
If16 R1＝甲基，R2＝H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Ig16：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ih16：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ii16：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Il16：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Im16：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
In16：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Ia17：R1＝羟基，R2＝H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ib17：R1＝羟基，R2＝H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ic17：R1＝羟基，R2＝H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Id17：R1＝甲基，R2＝H，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Ie17：R1＝甲基，R2＝H，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
If17：R1＝甲基，R2＝H，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Ig17：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ih17：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ii17：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Il17：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Im17：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
In17：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝α-甲基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Ia15e：R1＝羟基，R2＝H，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ib15e：R1＝羟基，R2＝H，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ic15e：R1＝羟基，R2＝H，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Id15e：R1＝甲基，R2＝H，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Ie15e：R1＝甲基，R2＝H，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
If15e：R1＝甲基，R2＝H，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Ig15e：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ih15e：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ii15e：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Il15e：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Im15e：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
In15e：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Ia16e：R1＝羟基，R2＝H，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ib16e：R1＝羟基，R2＝H，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ic16e：R1＝羟基，R2＝H，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Id16e：R1＝甲基，R2＝H，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Ie16e：R1＝甲基，R2＝H，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
If16e：R1＝甲基，R2＝H，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Ig16e：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ih16e：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ii16e：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Il16e：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Im16e：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
In16e：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Ia17e：R1＝羟基，R2＝H，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ib17e：R1＝羟基，R2＝H，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ic17e：R1＝羟基，R2＝H，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Id17e：R1＝甲基，R2＝H，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Ie17e：R1＝甲基，R2＝H，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
If17e：R1＝甲基，R2＝H，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Ig17e：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ih17e：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Ii17e：R1＝羟基，R2＝α-羟基，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝甲基，R8＝H 
Il17e：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝α-乙基，R5＝(S，R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
Im17e：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝α-乙基，R5＝(S)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
In17e：R1＝甲基，R2＝α-羟基，R4＝α-乙基，R5＝(R)甲基，R6＝H，R7＝羟基，R8＝H 
在本发明中所引用的全部的公开出版物以及专利文献均通过这样的提及被引入到本发明之中，就好像单独并且具体的指出每一篇这样的公开出版物或者文献均通过这样的提及方式被引入本发明之中。对于公开出版物以及专利文献的引证并不意在作 为对任何的相关现有技术的许可，也不构成对其所具有的所述内容或者日期的任何许可。本发明现在通过书写说明书的方式被进行描述，本领域技术人员将能够认识到，本发明可以通过各种不同的实施方式来进行实践并且前述的说明以及下文中的实施例是出于描述的目的并且不能够作为对随后的权利要求书所构成的限制。 
实施例1：G蛋白偶联受体5(TGR5)调节剂的合成
本发明中所述的化合物，及其相关的衍生物，可以通过本领域技术人员已知的方法来进行合成。用于合成这样的化合物的详细的方法在下文中进行了描述。同样可以参见，WO 02/072598，WO 2004/0007521，EP1568706以及EP135782。当所述的化合物的R1是氢，R2以及R3是羟基并且R4是一个低级烷基基团时，在这样的情形中可以依照下述的方案来获得结构式(I)所示的化合物： 
方案1 
方案1 
(i)3，4-二氢吡喃，对甲基苯磺酸，二氧杂环己烷，室温；(ii)a)二异丙基胺基锂，碘甲烷，-78℃；b)盐酸，甲醇，室温；(iii)氢氧化钠，甲醇，回流。 
在存在有催化剂量的对甲基苯磺酸(p-TSA)的条件下，通过在二氧杂环己烷中利用3，4-二氢-2H-吡喃进行处理的方式，在3-位置以及7-位置上对甲基鹅脱氧胆酸盐(1)进行保护，从而得到相应的3α，7α-四氢吡喃基氧基类似物(2)。在-78℃下，利用碘甲烷(或者利用适宜的烷基卤化物)与2进行反应，其中使用到二异丙基胺基锂作为碱并且四氢呋喃(THF)作为溶剂，在此之后利用甲醇氯化氢对其进行处理，从而获得相应的23-甲基-3α，7α-二羟基-5β-24-胆酸甲酯(3)。利用碱对所述的甲酯3进行水解并且通过快速色谱法对其进行纯化从而获得所期望的23(S)-甲基-3α，7α-二羟基-5β-24-胆酸(Ib)以及23(R)-甲基-3α，7α-二羟基-5β-24-胆酸(Ic)。 
23(S)-甲基-3α，7α-二羟基-5β-24-胆酸以及23(R)-甲基-3α，7α-二羟基-5β-24-胆酸(Ib，Ic)的制备 
a)3α，7α-双四氢吡喃基氧基-5β-24-胆酸甲酯(2) 
向3α，7α-二羟基-5β-24-胆酸(1)(2.0克，4.9毫摩)的二氧杂环己烷(6毫升)溶液中添加对甲基苯磺酸(78毫克，0.41毫摩)，3，4-二氢-2H-吡喃(20.1毫升，0.098摩)。将所述的反应混合液在室温下进行15分钟的搅拌。在此之后向其中加入水(50毫升)并且在真空条件下对所述的混合液进行一定程度上的浓缩并且利用乙酸乙酯(3x 50毫升)对其进行提取。利用盐水(1x50毫升)对上述合并的有机馏分进行洗涤，干燥(硫酸钠)并且在真空条件下进行蒸发。通过在硅胶柱上进行的色谱法对所述的残余物进行纯化。利用80/20的石油醚/乙酸乙酯进行洗脱，从而获得2.5克的所述的纯化的化合物2(产率90％)。 
1H-NMR(氘代氯仿)：0.64(s，3H，CH3-18)，0.89(s，3H，CH3-19)，0.92(d，3H，CH3-21)，3.31-3.67(m，4H，-CH2OCH-)，3.65 (s，3H，CO2CH3)，3.67(m，1H，CH-3)，3.88(brs，1H，CH-7)，4.67(brs，1H，-O-CH-O-)，4.73(brs，1H，-O-CH-O-)。 
b)23(R，S)-甲基-3α，7α-二羟基-5β-24-胆酸甲酯(3) 
在-78℃下，向二异丙基胺(1.4毫升，10.1毫摩)的无水四氢呋喃(THF)(50毫升)溶液中逐滴的加入正丁基锂(4.3毫升，2.2M存在于己烷中的溶液)。将所述的体系在-78℃下继续保持30分钟并且在此之后向所述的混合液中逐滴的加入溶解于无水四氢呋喃(THF)(14毫升)之中的3α，7α，12α-四氢吡喃基氧基-5β-24-胆酸甲酯(2)(1.8克，3.2毫摩)。经过20分钟之后，缓慢的加入溶解于无水四氢呋喃(THF)(7毫升)之中的碘甲烷(1.4毫升，22.0毫摩)并且允许所述的混合液升温至室温过夜。在真空条件下对所述的溶剂进行去除并且通过10％的盐酸对其进行酸化，并且利用乙酸乙酯(5x 50毫升)对其进行提取，利用5％的硫代硫酸钠溶液(2x 50毫升)对其进行洗涤，干燥(通过无水硫酸钠)，过滤，并且在真空条件下进行蒸发。在此之后利用2N的盐酸的甲醇(50毫升)溶液对上述的粗残余物进行12小时的处理。在真空条件下对所述的残余物进行蒸发并且利用乙酸乙酯(100毫升)对其进行吸收，利用饱和的碳酸氢钠溶液(2x 50毫升)对其进行洗涤，干燥(硫酸钠)并且在真空条件下进行蒸发。通过硅胶快速色谱法对所述的残余物进行纯化。利用70/30的石油醚/乙酸乙酯进行洗脱，从而获得了1.1克(2.7毫摩)的所述的纯化的化合物3(产率84％) 
1H-NMR(氘代氯仿)：0.62(s，3H，CH3-18)，0.87(s，3H，CH3-19)，0.92(d，3H，CH3-21)，2.38(m，1H，CH-23)，3.27-3.40(m，1H，CH-3)，3.55(brs，1H，CH-7)，3.63(s，3H，CO2CH3)。 
c)23(R)-甲基-3，7-二羟基-5-24-胆酸(Ib)and 23(S)-甲基-3，7-二羟基-5-24-胆酸(Ic) 
将23-甲基-3α，7α-二羟基-5β-24-胆酸甲酯0.97克(2.3毫摩)溶解于甲醇(25毫升)之中并且向其中添加10％的氢氧化钠的甲醇溶液(5.7毫升，14.2毫摩)。将所述的混合液进行16小时的回流。利用3N的盐酸对所述的混合液进行了酸化并且利用乙酸乙酯(3x 20毫升)对其进行提取。利用盐水(1x 50毫升)对上述合并的有机馏分进行洗涤，干燥(硫酸钠)并且在真空条件下进行蒸发。通过硅胶快速色谱法对所述的残余物进行纯化。利用氯仿∶甲醇(95/5)进行洗脱，从而获得了1.5克(65％)的23(S)-甲基-3α，7α-二羟基-5β-24-胆酸以及300毫克的23(R)-甲基-3α，7α-二羟基-5β-24-胆酸。 
23(S)-甲基-3α，7α-二羟基-5β-24-胆酸(Ib)：熔点：125-126℃.1H-NMR(氘代氯仿+氘代甲醇)：0.44(s，3H，CH3-18)，0.69(s，3H，CH3-19)，0.73-0.76(d，3H CH3-21)，0.93-0.97(d，3H，-CH3)，2.36(m，1H，CH-23)，3.15-3.38(m，1H，CH-3)，3.62(brs，1H，CH-7).13C-NMR(氘代氯仿+氘代甲醇)：11.55，18.43，18.87，20.49，22.69，28.15，28.57，30.14，32.65，34.43，34.61，34.94，35.23，37.06，39.17，39.60，40.81，41.40，42.57，46.54，50.29，56.63，68.24，71.62，179.99。 
23(R)-甲基-3α，7α-二羟基-5β-24-胆酸(Ic)：熔点：163-164℃.1H-NMR(氘代氯仿+氘代甲醇)：0.43(s，3H，CH3-18)，0.65(s，3H，CH3-19)，0.65-0.69(d，3H CH3-21)，0.83-0.86(d，3H，-CH3)，2.20(m，1H，CH-23)，3.09-3.15(m，1H，CH-3)，3.58(brs，1H，CH-7).13C-NMR(氘代氯仿+氘代甲醇)：11.94，16.40，18.30，20.93，23.06，23.89，28.85，30.52，33.08，34.16，34.91，35.38，35.68，37.14，39.49，39.64，40.04，40.17，41.92，43.05，50.69，57.10，68.51，72.01，181,09。 
实施例2：23(S)-甲基-6α-甲基-3α，7α-二羟基-5β-24-胆酸以及23(R)-甲基-6α-甲基-3α，7α-二羟基-5β-24-胆酸(Ib3，Ic3)的制备
下述的化合物是通过依据实施例1中的操作步骤进行的6α-甲基-3α，7α-二羟基-5β-24-胆酸的烷基化作用来制备得到的。 
23(S)-甲基-6α-甲基-3α，7α-二羟基-5β-24-胆酸(Ib3)：熔点：98-100℃.1H-NMR(氘代氯仿)：0.63(s，3H，CH3-18)，0.89(s，3H，CH3-19)，0.92-1.00(m，6H，CH3-21and CH3-6)，1.15-1.19(d，3H，-CH3)，2.45-2.73(m，1H，CH-23)，3.31-3.52(m，1H，CH-3)，3.58(brs，1H，CH-7).13C-NMR(氘代氯仿.)：11.76，15.72，18.58，18.88，20.63，23.11，23.65，28.19，30.21，30.47，32.64，33.79，33.97，34.61，35.42，35.66，37.03，39.60，40.01，40.71，42.71，47.35，50.44，56.60，72.34，72.87，182.37。 
23(R)-甲基-6α-甲基-3α，7α-二羟基-5β-24-胆酸(Ic3)：熔点：89-90℃.1H-NMR(氘代氯仿+氘代甲醇)：0.65(s，3H，CH3-18)，0.88(s，3H，CH3-19)，0.88-0.92(m，3H，CH3-6)，0.95-0.99(d，3H，CH3-21)，1.08-1.14(d，3H-CH3)，2.35(m，1H，CH-23)，3.29-3.48(m，1H，CH-3)，3.57(brs，1H，CH-7).13C-NMR(氘代氯仿+氘代甲醇)：11.70，15.66，16.02，18.00，20.61，23.09，23.60，28.51，30.39，32.61，33.72，33.92，35.38，35.65，36.33，39.57，39.94，42.77，47.30，50.39，56.53，72.22，72.83，180.50。 
实施例3：23(R)-甲基-3α，7α，12α-三羟基-5β-24-胆酸以及23(S)-甲基-3α，7α，12α-三羟基-5β-24-胆酸(Ih，Ii)的制备
下述的化合物是通过依据实施例1中的操作步骤进行的3α，7α，12α-三羟基-5β-24-胆酸的烷基化作用来制备得到的。 
23(S)-甲基-3α，7α，12α-三羟基-5β-24-胆酸(Ih)：熔点：237-239℃.1H-NMR(氘代氯仿)：0.63(s，3H，CH3-18)，0.87(s，3H，CH3-19)，0.96-0.98(m，3H，CH3-21)，1.07-1.11(d，3H，-CH3)，2.44-2.73(m，1H，CH-23)，3.35-3.50(m，1H，CH-3)，3.82(brs，1H，CH-7)3.95(brs，1H，CH-12).13C-NMR(二甲基亚砜)：12.72，17.60，19.24，19.24，23.00，23.19，26.59，27.78，28.88，30.72，34.77，35.22，35.66，37.19，41.84，46.19，47.27，49.01，66.69，70.88，71.45，178.25。 
23(R)-甲基-3α，7α，12α-三羟基-5β-24-胆酸(Ii)：熔点：221-223℃.1H-NMR(氘代氯仿)：0.63(s，3H，CH3-18)，0.87(s，3H，CH3-19)，0.96-0.98(m，3H，CH3-21)，1.07-1.11(d，3H，-CH3)，2.44-2.73(m，1H，CH-23)，3.35-3.50(m，1H，CH-3)，3.82(brs，1H，CH-7)3.95(brs，1H，CH-12).13C-NMR(二甲基亚砜)：12.76，16.88，17.31，23.04，23.24，26.62，28.12，28.94，30.81，33.97，34.80，35.28，35.71，37.20，41.85，46.29，47.44，66.67，70.86，71.45，178.77。 
实施例4：23(R)-甲基-6α-甲基-3α，7α，12α-三羟基-5β-24-胆酸以及23(S)-甲基-6α-甲基-3α，7α，12α-三羟基-5β-24-胆酸(Ih3，Ii3)的制备
下述的化合物是通过依据实施例1中的操作步骤进行的6α-甲基-3α，7α，12α-三羟基-5β-24-胆酸的烷基化作用来制备得到的。 
23(S)-甲基-6α-甲基-3α，7α，12α-三羟基-5β-24-胆酸(Ih3)：熔点：131-134℃.1H-NMR(氘代氯仿+氘代甲醇)：0.65(s，3H，CH3-18)，0.87(s，3H，CH3-19)，0.97-1.00(m，3H，CH3-21)，1.14-1.18(d，3H，-CH3)，1.23(m，1H，CH-6)，2.52(m，1H，CH-23)，3.32-3.50(m，1H，CH-3)，3.55(brs，1H，CH-7)3.94(brs，1H， CH-12).13C-NMR(氘代氯仿+氘代甲醇)：12.43，145.66，17.62，18.92，22.70，23.14，26.21，27.45，28.01，30.03，33.44，34.11，34.42，35.30，36.71，39.97，40.45，41.73，46.45，47.25，72.13，72.76，73.01，180.53。 
23(R)-甲基-6α-甲基-3α，7α，12α-三羟基-5β-24-胆酸(Ii3)：熔点：109-110℃.1H-NMR(氘代甲醇)：0.72(s，3H，CH3-18)，0.91(s，3H，CH3-19)，1.07-1.11(m，6H，-CH3and CH3-21)，2.37-2.53(m，1H，CH-23)，3.15-3.42(m，1H，CH-3)，3.53(brs，1H，CH-7)3.97(brs，1H，CH-12).13C-NMR(氘代甲醇)：11.61，15.04，15.32，16.15，22.04，22.75，26.27，27.62，28.18，29.61，32.91，33.74，34.31，35.06，35.18，36.56，39.70，40.25，41.68，46.19，46.31，71.76，71.77，72.62，180.11。 
实施例5：23(R)-甲基-3α-羟基-5β-24-胆酸以及23(S)-甲基-3α-羟基-5β-24-胆酸(Ip，Iq)的制备
下述的化合物是通过依据实施例1中的操作步骤进行的3α-羟基-5β-24-胆酸的烷基化作用来制备得到的。 
23(S)-甲基-3α-羟基-5β-24-胆酸(Ip)：熔点：161-162℃. 1H-NMR(氘代氯仿+氘代甲醇)：0.60(s，3H，CH3-18)，0.88(s，3H，CH3-19)，0.92-1.01(m，3H，CH3-21)，1.13-1.16(d，3H，-CH3)，2.55(m，1H，CH-23)，3.60(m，1H，CH-3).13C-NMR(氘代氯仿+氘代甲醇)：11.97，18.52，18.87，20.73，23.30，24.14，26.34，27.10，28.15，30.18，34.48，34.50，35.23，35.74，36.06，37.01，40.13，40.34，40.74，41.99，42.68，56.43，56.75，71.70，181.42。 
23(R)-甲基-3α-羟基-5β-24-胆酸(Iq)：熔点：152-153℃. 1H-NMR(氘代氯仿+氘代甲醇)：0.63(s，3H，CH3-18)，0.89(s，3H，CH3-19)，0.94-1.03(m，3H，CH3-21)，2.45(m，1H，CH-23)，3.59 (m，1H，CH-3).13C-NMR(氘代甲醇)：11.98，15.97，18.00，20.75，23.31，24.14，26.34，27.11，28.48，30.26，33.68，34.50，35.26，35.77，36.15，36.46，39.59，40.13，40.36，42.01，42.79，56.45，56.76，71.71，181.02。 
实施例6：23(S)-甲基-3α，7α，12α-三羟基-6α-乙基-5β-24-胆酸(Ih3e)的制备
试剂以及条件：a)对甲基苯磺酸，甲醇，超声波，量化；b)甲缩醛，五氧化二磷，三氯甲烷，97％；c)二异丙基胺基锂，碘甲烷，-78℃；d)甲醇，盐酸，45℃；e)甲醇，氢氧化钠，45℃，41％。总产率：39.7％。 
23(S)甲基-3α，7α，12α-三羟基-6α-乙基-5β-24-胆酸(2)的合成 
向1(2.78克，6.37毫摩)的甲醇(120毫升)溶液中，添加对甲基苯磺酸(0.12克，0.63毫摩)，并且利用超声波对所述 的混合液进行90秒的处理。在此之后在减压条件下对所述的混合液进行浓缩，并且利用乙酸乙酯(120毫升)对上述得到的残余物进行稀释，利用水(3x 100毫升)、盐水(100毫升)对其进行洗涤，通过无水硫酸钠进行干燥，并且在减压条件下进行浓缩，从而获得2(量化的产率)，其无需进行进一步的纯化即可被用于下一个步骤中。 
1H-NMR(氘代氯仿)δ0.63(3H，s，18-CH3)，0.84-0.88(6H，s，19-CH3+CH3CH2)，0.97(3H，d，J＝6.62Hz，21-CH3)，3.30(1H，m.3-CH)，3.48(3H，s，COOCH3)，3.62(1H，m，7-CH)，3.97(1H，m，12-CH)。 
3α，7α，12α-三羟基-6α-乙基-5β-24-胆酸甲酯(3)： 
向2(2.50克，5.55毫摩)的三氯甲烷(60毫升)以及二甲氧基甲烷(34.10毫升，166.66毫摩)的溶液中分部分的添加五氧化二磷(14.18克，99.90毫摩)，并且将上述得到的悬浮液进行45秒钟的机械搅拌。在此之后将所述的混合液倾倒出来，并且利用10％的碳酸氢钠(50毫升)对所述的有机层进行10秒钟的处理。在此之后分离所述的有机层，并且利用三氯甲烷(3x 50毫升)对所述的水层进行提取。利用盐水(100毫升)对收集到的有机层进行洗涤，通过无水硫酸钠进行干燥，并且在减压条件下进行浓缩，从而得到3(3.14克，97％)，上述物质无需进行进一步的纯化即可在接下来的步骤中被进行使用。 
1H-NMR(氘代氯仿)：0.67(3H，s，18-CH3)，0.88-1.04(9H，m，19-CH3+CH3CH2+21-CH3)，3.30(1H，m.3-CH)，3.30-3.40(7H，m，3-CH+2x CH3OCH2O)，3.45(3H，s，CH3OCH2O)，3.50(1H，m，7-CH)，3.66(3H.s，COOCH3)，3.79(1H，m，12-CH)，4.57-4.75(6H，m，3x CH3OCH2O)。 
23(S)-甲基-3α，7α，12α-三羟基-6α-乙基-5β-24-胆酸(Ih3e)： 
在氮气环境下，向存在于新鲜蒸馏的四氢呋喃(THF)(15毫升)之中的二异丙基胺(0.56毫升，4.026毫摩)溶液中逐滴的加入11丁基锂的2.5N的己烷溶液(1.53毫升，3.840毫摩)，其中所述的存在于新鲜蒸馏的四氢呋喃(THF)中的二异丙基胺溶液被冷冻到-78℃。将所述的反应混合液在-78℃下进行30秒钟的搅拌并且在此之后向其中逐滴的加入3(350毫升，0.601毫摩)溶解于新鲜蒸馏的四氢呋喃(THF)(7毫升)所形成的溶液。将上述得到的溶液在-78℃下搅拌90秒钟。向其中加入碘甲烷(0.56毫升，9.015毫摩)，将所述的反应混合液在-78℃下进行60秒钟的搅拌，并且在此之后将其缓慢升温至室温过夜。在此之后在减压条件下对所述的混合液进行浓缩，并且利用水(30毫升)对上述得到的残余物进行稀释并且利用乙酸乙酯(3x 30毫升)对其进行提取。利用盐水(30毫升)对收集的有机层进行洗涤，通过无水硫酸钠进行干燥，并且在减压条件下对其进行浓缩。在此之后利用甲醇/37％的盐酸所形成的溶液(20毫升，20∶1的体积/体积)在45℃下对所述的残余物进行8小时的处理。在减压条件下对所述的混合液进行浓缩，并且利用水(30毫升)对上述得到的残余物进行稀释并且利用乙酸乙酯(3x 30毫升)对其进行提取。利用盐水(100毫升)对上述合并的有机层进行洗涤，通过无水硫酸钠进行干燥，并且在减压条件下对其进行浓缩。利用10％的氢氧化钠的甲醇(15毫升)溶液在45℃下对上述得到的残余物进行24小时的处理。在此之后在减压条件下对所述的混合液进行浓缩，并且利用水(20毫升)对上述得到的残余物进行稀释，利用i氧化镨(3x 15毫升)对其进行洗涤，利用3N的盐酸进行酸化，并且最后利用三氯甲烷(3x 20毫升)进行提取。利用盐水(100毫升)对所述的有机层进行洗涤，通过无水硫酸钠对其进行干燥，并且浓缩。通过中压层析法(柱：“RP-18 Lobar B”，甲醇/水从5∶5至6∶4，50psi)对上述得到的残余物进行纯化，从而得到4(47毫克，4.1％)。 
熔点：195-197℃ 
1H-NMR(氘代氯仿+氘代甲醇)δ：0.63(3H，s，18-CH3)，0.84-0.88(6H，m，19-CH3+CH3CH2)，0.98(3H，d，J＝6.60Hz，21-CH3)，1.10(3H，d，J＝6.80Hz，CH(CH3)COOH)，2.61(m，1H，CH(CH3)COOH)，3.35(1H，m.3-CH)，3.65(1H，m，7-CH)，3.92(1H，m，12-CH)。 
13C-NMR(氘代氯仿+氘代甲醇)δ：11.51，12.34，17.52，19.19，22.09，22.67，23.11，26.65，27.40，28.05，29.83，33.31，34.56，35.06，35.40，38.67，39.90，41.11，41.39，41.69，45.10，46.39，47.32，70.65，71.79，72.90，182.07。 
实施例7：化合物Io5，Ip5，Iq5，以及Ir5的合成
(i)重氮乙酸乙酯(EDA)，四乙酸二铑，二氯甲烷，室温；(ii)(a)氢氧化钠，乙醇，回流，(b)中低压制备色谱法(MPLC) 
3α，7α-二氧基-22，23-亚甲基-5β-24-胆酸(Io5，Ip5，Iq5，以及Ir5). 
在室温下，于氮气中，向存在于无水二氯甲烷(15毫升)之中的3α，7α-二乙酰氧基-5-norcholan-22，23-ene(1)(0.6克，1.39毫摩)的搅拌悬浮液中缓慢的逐滴加入存在于无水二氯甲烷(15毫升)之中的重氮乙酸乙酯(0.478克，1.19毫摩)，其中在所述的搅拌悬浮液中存在四乙酸二铑(II)(9毫克，0.02毫摩)。对所述的反应混合液进行过滤并且利用水(20毫升)对其进行洗涤，干燥(硫酸钠)，并且在真空条件下蒸发，因此获得了四种非对映异构体酯2的混合物。接着将所述的酯2溶解于乙醇(15毫升)之中并且在回流状态下利用10N的氢氧化钠溶液(10毫升)对其进行4小时的处理，将其倒在冷水(50毫升)上，利用2N的盐酸对其进行酸化，并且利用乙酸乙酯(3x 15毫升)对其进行提取。利用盐水(10毫升)对所述的有机相进行洗涤，干燥(硫酸钠)，并且在真空条件下进行浓缩。在硅胶上对所述的残余物进行色谱处理。利用96/4的二氯甲烷/甲醇进行洗脱，其中在所述的二氯甲烷/甲醇中含有0.1％的乙醇，从而获得0.087克(产率15％)的(22S，23S)-3α，7α-二羟基-22，23-亚甲基-5β-24-胆酸(Io5)以及0.065克(产率11.5％)的(22R，23R)-3α，7α-二羟基-22，23-亚甲基-5β-24-胆酸(Iq5)。利用95.5/4.5的二氯甲烷/甲醇 进行洗脱，其中在所述的二氯甲烷/甲醇中含有0.1％的乙醇，从而获得以白色固体形式存在的0.18克(产率32％)的(22S，23R)-3α，7α-二羟基-22，23-亚甲基-5β-24-胆酸(Ip5)以及0.15克(产率26.7％)的(22R，23S)-3α，7α-二羟基-22，23-亚甲基-5β-24-胆酸(Ir5)。 
Io5.熔点：148-150℃[α]20 D+5.16(c1，乙醇).1H NMR(氘代甲醇以及氘代氯仿)δ：0.67(s，3H，18-CH3)，090(s，3H，19-CH3)，0.96(d，J＝6.68Hz，3H，21-CH3)，3.40-3.50(m，1H，3-CH)，3.85(m，1H，7-CH)。13C NMR(氘代氯仿)δ：12.20，16.80，17.08，20.80，21.00，23.15，24.10，28.30，30.80，31.30，33.30，34.80，34.90，35.40，35.70，39.80，39.90，41.80，43.40，50.55，58.20，68.90，72.30，177.00。 
Iq5.熔点：＞230℃.[α]20 D-38.19(c 1.1，一氯甲烷/甲醇1∶1). 1H NMR(氘代甲醇以及氘代氯仿)δ：0.50(s，3H，18-CH3)，0.86(s，3H，19-CH3)，0.96(d，J＝6.40Hz，3H，21-CH3)，3.40-3.60(m，1H，3-CH)，3.80(m，1H，7-CH)。13C NMR(氘代氯仿)δ：12.00，12.50，20.90，21.00，21.10，23.00，23.80，27.10，30.50，31.00，32.10，33.10，34.80，35.30，35.60，39.50，39.70，39.85，41.80，43.00，50.40，58.50，68.60，72.00，176.90。 
Ip5.熔点：221-225℃.[α]20 D-40.22(c1，乙醇).1H NMR(氘代甲醇以及氘代氯仿)δ：0.56(s，3H，18-CH3)，0.86(s，3H，19-CH3)，1.16(d，J＝6.60Hz，3H，21-CH3)，3.10-3.30(m，1H，3-CH)，3.85(m，1H，7-CH)。13C NMR(氘代氯仿)δ：12.10，18.30，18.55，20.00，20.90，23.10，24.00，28.20，30.70，31.70，33.20，34.80，35.40，35.70，39.80，40.10，41.80，43.15，50.40，57.80，68.90，72.20，178.40。 
Ir5.熔点：136-140℃.[α]20 D+13.66(c1，乙醇).1H NMR(氘代甲醇以及氘代氯仿)δ：0.56(s，3H，18-CH3)，0.86(s，3H，19-CH3)，0.96(d，J＝6.66Hz，3H，21-CH3)，3.40-3.60(m，1H，3-CH)，3.80(m，1H，7-CH)。13C NMR(氘代氯仿)δ：12.00，13.50，19.90，20.90，22.50，23.10，24.00，28.00，30.70，31.60，33.20，34.90，35.40，35.65，39.70，39.73，41.80，43.10，50.40，58.00，68.80，72.20，177.60。 
实施例8：G蛋白偶联受体5(TGR5)以及法尼酯X受体(FXR)的体外活性
使用体外检测的方法，对本发明中所述的化合物针对G蛋白偶联受体5(TGR5)受体所具有的能效以及效率。 
表格1表示的是本发明中所述的化合物是有效的以及选择性的G蛋白偶联受体5(TGR5)调节剂。在所述的胆汁酸的23-位置上进行的烷基基团的导入给予了G蛋白偶联受体5(TGR5)受体相对于法尼酯X受体(FXR)而言所具有的选择性。这通过对表格1中所表示出的在法尼酯X受体(FXR)以及G蛋白偶联受体5(TGR5)上获得的所述的生物学结果所进行的观察而变得显而易见，其中所述的生物学结果针对的是鹅脱氧胆酸(CDCA)，6-甲基鹅脱氧胆酸(6-MeCDCA)以及6，23-二甲基-鹅脱氧胆酸(6，23-diMe-CDCA)(23-R，S异构体的混合物)。相对于所述的法尼酯X受体(FXR)受体而言，6，23-二甲基鹅脱氧胆酸在G蛋白偶联受体5(TGR5)上超过具有100倍的能效。可以参见，例如，Kawamata于2003年在J.Biol.Chem《生物化学杂志》第278卷第11期第9435-9440中发表的文章，从而获得使用一种体外检测方法进行的G蛋白偶联受体5(TGR5)受体结合的描述。通过荧光共振能量转移(FRET)检测对在法尼酯X受体(FXR)上的活性进行评价，其中所述的荧光共振能量转移 (FRET)用以检测所述的SRC-1肽在人类法尼酯X受体(FXR)中的募集，其中使用到一种不含有细胞的酶联免疫吸附检测(ELISA)。参见，Blanchard等人的WO 00/37077。 
表格1：实施例化合物在法尼酯X受体(FXR)受体以及G蛋白偶联受体5(TGR5)受体上的EC50(微摩) 
表格2以及表格3表示的是用以评价G蛋白偶联受体5(TGR5)活性的其他的化合物。在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中对荧光素酶的活性进行测定，其中所述的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞稳定的表达人类G蛋白偶联受体5(hTGR5)，或者所述的细胞被利用一个人类G蛋白偶联受体5(hTGR5)表达载体以及一个由环化腺核苷一磷酸(cAMP)应答性元件(CRE)驱动的荧光素酶受体基因进行了瞬间的共转染。所述化合物中的一些进一步的被进行了荧光素酶受体检测，所述的检测对它们所具有的 活化所述的核胆汁酸受体法尼酯X受体(FXR)的能力进行了打分。 
表格2 
*数据表示的是至少三次独立的环化腺核苷一磷酸(cAMP)应答性元件(CRE)驱动的荧光素酶受体检测试验所得到的平均数值，其中所述的检测是在经过G蛋白偶联受体5(TGR5)转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中进行的。EC50的单位为微摩并且效率的单位为10微摩的石胆酸(LCA)数值的％。表格3.G蛋白偶联受体5(TGR5)以及法尼酯X受体(FXR)的活性a
a数据表示的是至少三次独立试验所取得的平均数值。 
效率的数值被表示为与10微摩的石胆酸(LCA)(G蛋白偶联受体5)或者10微摩的6-乙基鹅脱氧胆酸(6ECDCA)(法尼酯X受体)相比所具有的活性的％。 
b没有达到活化的平台水平；对于Ib而言，所测试的最大浓度为125微摩，并且对于Ii而言，所测试的最大浓度为100毫摩。 
可以使用本领域中已知的方法来测定表格2以及表格3中的数据，其中所述的方法例如是下文中所描述的方法。 
质粒 
从Invitrogen(Carlsbad，CA)处获得了所述的美国国立卫生研究院(NIH)哺乳动物基因保藏克隆MGC：40597(也被称之 为pCMVSPORT6/hTGR5或者pTGR5)以及pcDNA 3.1(+)。pCRE-Luc(环化腺核苷一磷酸应答性元件驱动的荧光素酶受体质粒)以及pCMVβ是从Clontech(Palo Alto，CA)处获得的。pCMX-hFXR以及pCMX-mRXRα是来自于David J.Mangelsdorf博士的善意的礼物(Howard Hughes Medical Institute，University of Texas Southwestern Medical Center霍华德-休斯医学研究所，德克萨斯大学西南医学中心)。pEcREx7-荧光素酶是来自于Richard A.Heyman博士的善意的礼物(X-ceptor Therapeutics，CA)。 
细胞培养 
中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，人类肠内细胞NCI-H716细胞，干细胞Hep3B细胞以及COS1(非洲绿猴肾细胞)是从美国典型微生物保藏中心(American Type Culture Collection马纳萨斯，弗吉尼亚州)获得的。细胞培养的培养基，血清以及补充剂是从Invitrogen或者Sigma-Aldrich处获得的。将所有的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞保持在最低必需培养基α(α-MEM)之中，其中在所述的最低必需培养基α中补充有10％(体积/体积)的胎牛血清(FBS)以及100微摩的非必需氨基酸(NEAA)。将人类肠内细胞NCI-H716细胞保持在RPMI-1640的悬浮液之中，其中在所述的悬浮液中补充有10％(体积/体积)的胎牛血清(FBS)，10毫摩的羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)以及1毫摩的丙酮酸钠。将干细胞Hep3B细胞保持在Eagle’s培养基中，其中在所述的培养基中补充有10％(体积/体积)的胎牛血清(FBS)以及100微摩的非必需氨基酸(NEAA)。将COS1细胞(非洲绿猴肾细胞)保持在Dulbecco’s修饰的Eagle’s培养基中(DMEM)，其中在所述的培养基中补充有10％(体积/体积)的胎牛血清(FBS)。所有的细胞培养培养基中均被补充了100单位/毫升的青霉素以及100微克/毫升的硫酸链霉素。在5％的二氧化碳的气体环境中， 于37℃下使细胞进行生长，对于每一项试验而言，每经过2-6天的时间就放置新鲜的培养基。 
瞬间转染 
将中国仓鼠卵巢(CHO)细胞以3.5x 104个细胞/孔的密度放置于96孔培养板内，培养24小时，并且在此之后在每一个孔内利用150纳克的人类(h)G蛋白偶联受体5表达质粒(pCMVSPORT6/hTGR5)以及100纳克的环化腺核苷一磷酸(cAMP)应答性元件(CRE)驱动的荧光素酶报告质粒(pCRE-Luc)进行转染，其中在所述的转染中依照制造商的说明书使用Lipofectamine 2000试剂(Invitrogen)。经过6小时的培养之后，利用磷酸盐缓冲的生理盐水(PBS)对细胞进行一次洗涤并且将培养基调换为含有0.1％(重量/体积)的牛血清白蛋白(BSA)的DMEM。又经过了18小时的培养之后，利用每一种化合物的不同浓度对细胞进行5小时的处理，其中所述的化合物存在于含有0.1％(重量/体积)的牛血清白蛋白(BSA)的新鲜的DMEM之中。经过处理之后，通过一个冷冻-解冻循环利用50微升的裂解缓冲液(25毫摩的Tris盐酸(pH7.6)，2毫摩的乙二胺四乙酸(EDTA)，1毫摩的二硫苏糖醇(DTT)，10％(体积/体积)的丙三醇以及1％(体积/体积)的Triton X-100)对所述的细胞进行裂解并且按照下文中所描述的方法使所述的细胞进行荧光素酶的检测。 
将COS1细胞(非洲绿猴肾细胞)以2.5x104个细胞/孔的密度放置于96孔培养板内，其中所述的培养是在含有补充了10％(体积/体积)的经过活性炭透析的胎牛血清(FBS)的DMEM中进行的，培养24小时，并且在此之后在每一个孔内利用25纳克的人类法尼酯X受体(hFXR)表达质粒(pCMX-hFXR)，25纳克的小鼠(m)类维生素A X受体α(RXRα)表达质粒 (pCMX-mRXRa)，50纳克的报告质粒(pEcREx7-Luc)以及50纳克的pCMVβ作为内在对照进行转染，其中在所述的转染中使用了所述的Lipofectamine 2000试剂。经过24小时之后，利用磷酸盐缓冲的生理盐水(PBS)对细胞进行两次洗涤并且利用每一种化合物的不同浓度对细胞进行24小时的处理，其中所述的化合物存在于含有10％(体积/体积)的经过活性炭透析的胎牛血清(FBS)的新鲜的DMEM之中。经过处理之后，通过一个冷冻-解冻循环利用50微升的裂解缓冲液对所述的细胞进行裂解并且按照下文中所描述的方法使所述的细胞同时进行荧光素酶的检测以及β-半乳糖苷酶的检测。通过利用所述的荧光素酶活性除以所述的β-半乳糖苷酶活性的方式对经过正态化的荧光素酶的数值进行确定。 
荧光素酶检测以及β-半乳糖苷酶检测 
为了进行荧光素酶检测，将20微升的细胞裂解液与100微升的荧光素酶反应缓冲液[235微摩的虫荧光素，265微摩的三磷酸腺苷(ATP)以及135微摩的辅酶A(CoA)]进行混合并且利用CentroXS3 LB960(Berthold Technologies，Bad Wildbad，德国)对发光性进行测定。为了进行β-半乳糖苷酶检测，将10微升的细胞裂解液与100微升的缓冲液Z[60毫摩的磷酸氢二钠，10毫摩的氯化钾，1毫摩的硫酸镁，50毫摩的β-巯基乙醇以及0.75毫克/毫升的邻硝基苯基-β-D-吡喃半乳糖苷(ONPG)]进行混合并且在37℃下进行0.5至3小时的培养。通过添加50微升的终止缓冲液(1M的碳酸钠)对反应进行终止并且在420纳米下对所述的光学密度进行测定。 
建立能够稳定的表达人类G蛋白偶联受体5的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞(CHO-TGR5 cells) 
使用Lipofectamin 2000，利用3.8微克的人类G蛋白偶联受体5(hTGR5)表达质粒(pCMVSPORT6/hTGR5)，3.8微克的环化腺核苷一磷酸(cAMP)应答性元件(CRE)驱动的荧光素酶报告质粒(pCRE-Luc)以及0.4微克的新霉素抵抗的基因表达质粒[pcDNA3.1(+)]对中国仓鼠卵巢(CHO)细胞进行转染。利用400微克/毫升的G418硫酸盐对所述的转染体进行筛选并且使单一的克隆物独立的生长在96孔培养板内。通过生命周期评价(LCA)的处理方式对表达G蛋白偶联受体5(TGR5)的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系进行筛选，在此之后进行荧光素酶的检测。 
环化腺核苷一磷酸(cAMP)的生产分析 
将人类肠内细胞NCI-H716细胞以6x 104个细胞/孔的密度接种于96孔培养板内，并且进行24小时的培养，这允许细胞粘附在所述的培养板的底部之上，其中依照制造商的说明书在即将使用之前利用0.75毫克/毫升的基质胶(Matrigel)(BD Biosciences)对所述的培养板进行涂覆，其中所述的培养是在DMEM中进行的，在所述的DMEM中补充有10％(体积/体积)的胎牛血清(FBS)，100单位/毫升的青霉素以及100微克/毫升的硫酸链霉素。将中国仓鼠卵巢-G蛋白偶联受体5(CHO-TGR5)细胞以3.5x 104个细胞/孔的密度放置于96孔培养板内，并且培养24小时，其中所述的培养是在α-MEM中进行的，在所述的α-MEM中补充有10％(体积/体积)的胎牛血清(FBS)，100微摩的非必需氨基酸(NEAA)，100单位/毫升的青霉素以及100微克的硫酸链霉素。利用磷酸盐缓冲的生理盐水(PBS)对所述的细胞进行两次洗涤并且将所述的培养基调换成环化腺核苷一磷酸(cAMP)检测培养基[DMEM，其中含有0.1％(重量/体积)的牛血清白蛋白(BSA)以及0.5毫摩的3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)]。 经过在37℃下进行的30分钟的培养之后，在新鲜的环化腺核苷一磷酸(cAMP)检测培养基中利用每一种化合物对所述的细胞进行30分钟的处理。经过处理之后，弃去培养基并且依照制造商的说明书使用环化腺核苷一磷酸(cAMP)筛选试剂盒(Applied Biosystems，Foster City，CA)对环化腺核苷一磷酸(cAMP)的剂量进行测定。 
50％有效浓度(EC50)以及效率的测定 
在每一种条件下以一式三份或者一式四份的方式进行检测。通过概率单位分析来确定EC50值。通过下述方式对效率进行测定：对于G蛋白偶联受体5(TGR5)激动剂的研究而言，通过计算10微摩的石胆酸(LCA)的数值的百分含量的方式；而对于法尼酯X受体(FXR)激动剂的研究而言，通过计算10微摩的6α-乙基-鹅脱氧胆酸(CDCA)的数值的百分含量的方式。在减去所述的基础(溶媒处理的)条件的平均值之后，将数值应用于EC50和/或效率的确定中。在进行了运算法则的转换之后，完成了对平均的EC50的计算以及对各种不同的化合物所具有的EC50所进行的比较。 
统计学分析 
通过学生t检验来进行统计学分析，并且p＜0.05被认为是统计学意义上显著的。 
表格3A. 
hFXR：；FRET(cAMP)：荧光共振能量转移(环化腺核苷一磷酸)；hTGR5：人类G蛋白偶联受体5；Transactivation Assay：转化作用检测；FRET-cAMP on TGR5 overexpressing Hek293cells：存在于过表达G蛋白偶联受体5的人胚肾上皮细胞293细胞中的荧光共振能量转移-环化腺核苷一磷酸；CDCA：鹅脱氧胆酸；LCA：石胆酸；μM：微摩。 
通过使用下文中描述的方法来获得表格3A中的所述数据。 
荧光共振能量转移检测(FRET)(对细胞内环化腺核苷一磷酸的水平的检测) 
通过使用荧光共振能量转移(FRET)检测对所述的环化的腺核苷一磷酸(cAMP)所具有的水平进行测量的方式来实现所述的受体结合检测。将人类肠内细胞系(NCI-H716)以12x 103个细胞/孔的密度放置于96孔培养板内，其中所述的培养板在即将被使用前依照制造商的说明书利用0.75毫克/毫升的基质胶 (Matrigel)(BD生物科学)进行了涂覆，所述的细胞存在于DMEM之中，在所述的DMEM之中补充有10％(体积/体积)的胎牛血清(FBS)，100单位/毫升的青霉素以及100微克/毫升的硫酸链霉素，并且对所述的细胞进行24小时的培养，这允许细胞粘附在所述培养板的底部上。利用磷酸盐缓冲的生理盐水(PBS)对所述的细胞进行两次洗涤并且将培养基调换为环化腺核苷一磷酸(cAMP)检测培养基[OPTIMEM，其中含有0.1％(重量/体积)的牛血清白蛋白以及1毫摩的3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)]。经过在37℃下培养60分钟之后，在室温下利用存在于刺激缓冲液(5毫摩的羟乙基哌嗪乙磺酸，0.1％的牛血清白蛋白的Hank平衡盐溶液，pH7.4)之中的增加浓度的化合物Ih3对所述的细胞进行1小时的处理，其中在所述的刺激缓冲液中含有所述的铕螯合物——链霉亲和素以及ALEXA Fluor 647共轭抗体抗环化腺核苷一磷酸(cAMP)(PerkinElmer)。利用Lance试剂盒(PerkinElmer)对所述的细胞内环化腺核苷一磷酸(cAMP)所具有的水平进行确定。石胆酸被用来作为对照的配体。Z’因子被用来对检测进行验证。通过使用四个参数的方程以及GraphPad Prism软件(GraphPad Inc.)展现出不受到约束的非线性回归曲线，从而获得了所述的EC50值。 
α筛选检测 
通过在一项辅助激活剂的募集检测中使用α筛选技术的方式对在法尼酯X受体(FXR)上所具有的活性进行检测。α筛选是一项基于珠的化学检测，其被用来研究生物分子的相互作用。在所述的珠上捕获到的分子的结合导致了一种能量从一个珠向其他珠上的转移，最终生成了一种发光信号。当所述的参与者发生相互作用时，化学能量从供体珠转移到受体珠上并且由此生成了一种信号。当受到胆汁酸的刺激作用时，所述的谷胱甘肽转移 酶-法尼酯X受体-配体结合结构域(GST-FXR-LBD)与所述的Scr-1肽发生了相互作用。抗谷胱甘肽转移酶(GST)涂覆的受体珠被用来捕获所述的谷胱甘肽转移酶(GST)融合蛋白法尼酯X受体-配体结合结构域(FXR-LBD)而所述的生物素化的SRC-1肽通过所述的链霉亲和素供体珠而被捕获。当在680纳米处发光时，从供体珠向受体珠进行转移的化学能量穿过了所述的复合物链霉亲和素-供体/Src-1-生物素/谷胱甘肽转移酶法尼酯X受体-配体结合结构与(GSTFXR-LBD)/抗-谷胱甘肽转移酶(GST)-受体并且由此生成了一种信号。所述的检测是在白色的、小容量的、384孔的Optiplate培养板(PerkinElmer)内实现的，其中使用了最终体积为25微升的含有最终浓度为10纳摩的纯化的谷胱甘肽转移酶(GST)标记的法尼酯X受体-配体结合结构与(FXR-LBD)蛋白，30纳摩的生物素化的Src-1肽，20微克/毫升的抗-谷胱甘肽转移酶(GST)受体珠以及10微克/毫升的链霉亲和素供体珠(PerkinElmer)。所述的检测缓冲液中含有50毫摩的Tris(pH7.4)，50毫摩的氯化钾，0.1％的牛血清白蛋白(B SA)，以及1毫摩的二硫苏糖醇(DTT)。利用1微升的配体(溶解于100％的二甲基亚砜中)所进行的刺激作用的时间被固定为室温下30秒钟。将存在于每一个孔内的所述的二甲基亚砜(DMSO)所具有的浓度保持在4％的最终浓度上。在进行了所述的检测混合物(受体珠以及供体珠)的添加之后，在室温下于黑暗中对所述的培养板进行4小时的培养并且在此之后利用一个Envision微滴定板分析仪(PerkinElmer)对其进行读数。以一式三份的形式给出剂量应答曲线并且Z’因子被用来对所述的检测进行验证。通过使用四个参数的方程以及GraphPad Prism软件(GraphPad Inc.)展现出不受到约束的非线性回归曲线，从而获得了所述的EC50值。 
细胞的培养，转染以及荧光素酶检测 
使人类肝细胞HEPG2以及人胚肾上皮细胞HEK293T细胞分别在E-MEM以及DMEM中进行培养，它们其中可以任意补充有1％的青霉素/链霉素，1％的L-谷氨酸盐以及10％的胎牛血清(高葡萄糖)(Invitrogen，Carlsbad，CA)。让细胞在37℃下于5％的二氧化碳中进行生长。全部的转染均是使用5∶2的FugeneHD转染试剂(微升)与DNA(微克)来进行的(Roche)。在进行转染的24小时之前，分别以10000个细胞/孔或者15000个细胞/孔的密度将人胚肾上皮细胞293T(HEK293T)或者人肝细胞(HepG2)接种至96孔培养板上。使用100纳克的受体载体pGL4.29[luc2P/CRE/Hygro](Promega)，40纳克的pGL4.74(Renilla)，以及10纳克的表达质粒pCMV-SPORT6-hTGR5 The NIH Mammalian Gene Collection clone(美国国立卫生研究院哺乳动物基因保藏克隆MGC：40597(Invitrogen)来实现瞬间转染，其中40纳克的pGL4.74(Renilla)被用来作为转染效率的内在对照。添加所述的pGEM载体从而对在每一次检测中被转染的所述DNA的剂量(2微克)进行正态化。在经过转染的24小时之后，利用增加浓度的化合物Ih3e对所述的细胞进行18小时的刺激。对照培养物仅接受了溶媒(0.1％的二甲基亚砜)。在此之后通过向含有75微升培养基的细胞/孔内添加75微升的Dual-Glo荧光素酶试剂(Promega)的方式对所述的细胞进行裂解。通过添加大量体积的Dual-Glo Stop&Glo试剂以及最初的培养基的方式对海肾荧光素酶的活性进行测量。荧光素酶活性被表示为荧光素酶单位与海肾荧光素酶单位之间的比例。每一个数据点代表的是三次检测的平均值。每一次试验至少被重复进行三次。 
表格3A.6-乙基取代的23-甲基胆酸与6-甲基取代的23-甲基胆酸之间的直接比较 
*在表格3A中所表示出的结果是使用上文中所描述的操作方法而产生的。 
在所述的胆汁酸环的C-6位置上具有一个α-乙基基团的化合物是优选的。更为具体的，在所述的23-甲基胆酸的C-6位置上具有一个α-乙基基团的化合物是最为优选的。正如在上文中的表格3A中所表示出的，与相对应的C-6α-甲基衍生物相比，在所述的C-6位置上具有一个α-乙基基团的化合物具有令人惊奇的以及预料不到的更强的力量。 
实施例9：在饮食诱发的肥胖症小鼠模型中，齐墩果酸以及6-乙基，23-甲基-胆酸(Ih3e)所具有的代谢活动
这项研究的目的在于确定G蛋白偶联受体5(TGR5)激动剂(齐墩果酸(OA)或者6-乙基，23-甲基胆酸(Ih3e))是否能够对体内的肥胖症以及相关的胰岛素抗性的形成进行纠正。为了对这种可能性进行检验，向雄性C57BL6J小鼠施用16周的齐墩果酸(OA)/Ih3e，其中所述的小鼠预先接受了10周的高脂肪饮食，所述的施用是经由食品施用的方式来进行的。 
II-方案 
在一项先前的研究中，已经观察到齐墩果酸(OA)可以作为一种选择性的G蛋白偶联受体5(TGR5)激动剂，所述的激动剂不能够引发食物厌恶。然而，利用100毫克/千克/天的剂量的齐墩果酸(OA)进行处理的动物表现出某些毒性的迹象，而较低的剂量则表现出了很好的耐受性。在这项研究中，齐墩果酸(OA)是以50毫克/千克/天的剂量被进行施用的。 
体外的研究已经识别出Ih3e是一种有效的以及选择性的G蛋白偶联受体5(TGR5)配体。Ih3e不会被认为存在毒性的问题，其中所述的Ih3e是以大约50倍的低浓度水平被进行施用的。 
在这项研究中，将48只雄性C57BL6J小鼠(5周大小)划分成两组：一组中的24只(第1组，第2组，第3组)接受正常的饮食，而另外一组中的24只接受了为期十周的高脂肪饮食(第4组，第5组，第6组)。在此之后在为期十六周的时间内对所述的动物进行分析。按照下述方式对五组十只动物进行分配： 
1：正常饮食 
2：正常饮食+50毫克/千克/天的齐墩果酸(OA) 
3：正常饮食+6-乙基-23-甲基胆酸(Ih3e)，30毫克/千克/天 
4：高脂肪饮食 
5：高脂肪饮食+50毫克/千克/天的齐墩果酸(OA) 
6：高脂肪饮食+6-乙基-23-甲基胆酸(Ih3e)，30毫克/千克/天 
在整个的研究过程中，对体重以及食物的摄取进行每周两次的监测。 
第-2周：针对所有的组，通过双重能量X-射线吸光测定法(dexascan)对机体的组成进行分析。 
第-1周：经过12小时的禁食时间段之后，在所有的组中对转氨酶、葡萄糖、甘油三酯、胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)以及胰岛素所具有的血清水平进行测量，并且在此之后按照指示对小鼠进行所述的饮食处理(第0天)。 
第2周：经过12小时的禁食时间段之后，在所有的组中对转氨酶、葡萄糖、甘油三酯、胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)以及胰岛素所具有的血清水平进行测量(第14天)。 
第4周：通过使所有的动物接受腹膜内葡萄糖耐受性测试(IPGTT)的方式对葡萄糖耐受性进行确定。在进行这项测试之前，动物要进行12小时的禁食。通过间接量热法对第1组、第4组、第5组以及第6组(正常饮食，高脂肪饮食以及高脂肪因素齐墩果酸/6-乙基-23-甲基胆酸(Ih3e))所产生的静息能量消耗进行测量。 
第8周：针对所有的组，通过双重能量X-射线吸光测定法(dexascan)对体重的组成进行再一次的分析。经过12小时的禁食时间段之后，在所有的组中对转氨酶、葡萄糖、甘油三酯、胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)以及胰岛素所具有的血清水平进行测量(第56天)。 
第9周：在为期30小时的时间段内，对第4组、第5组以及第6组(高脂肪饮食饲喂的小鼠)所具有的生理节奏活动进行研究。 
第10周：对第4组、第5组以及第6组进行血压以及心率的测量。 
第11周：在上午10点钟时，在室温下对所有动物所具有的直肠温度进行测量。 
对第1组、第2组、第3组以及第4组所具有的生理节奏活动进行测量。 
第12周：在第4组、第5组以及第6组中，通过进行一种腹膜内葡萄糖耐受性测试(IPGTT)的方式对葡萄糖耐受性进行分析。在所述的腹膜内葡萄糖耐受性测试(IPGTT)的过程中，同样对血液进行收集用以分析胰岛素水平。在进行这些测试之前对动物进行12小时的禁食。在24小时的时间段内对所有组的粪便进行收集并且对粪便中的脂质含量进行测量。 
第16周：对所有的动物进行寒冷测试，这是通过对被暴露于4℃的温度下的动物进行体温测量的方式来实现的。 
三天之后，将动物处死。在处死时，收集血液并且对下述进行分析：血浆的脂质(TC，TG，高密度脂蛋白胆固醇，游离脂肪酸)；肝脏功能(谷丙转氨酶，谷草转氨酶，碱性磷酸酶，γ-谷氨酰基转移酶)；葡萄糖以及胰岛素；选定的血浆团的脂蛋白曲线(尺寸排除色谱法)。 
对肝脏，小肠，脂肪组织(白色脂肪组织(WAT)以及棕色脂肪组织(BAT))，胰腺，心脏以及肌肉进行收集，称重并且将 其保留用以进行进一步的分析，其中所述的进一步的分析包括： 
标准组织学分析(苏木素伊红(HE)染色，琥珀酸盐脱氢酶染色，油红O染色以及细胞形态学分析)；组织脂质含量分析；在棕色脂肪组织(BAT)以及肌肉上进行电子显微镜线微分析用以对线粒体进行分析；RNA的分离，用以对选定的基因进行表达研究，其中所述的选定的基因参与了代谢与能量的动态平衡，所述的表达研究是通过定量实时聚合酶链式反应(RT-PCR)来实现的；蛋白质的提取，用于进行对翻译后的修饰的研究，其中所述的翻译后的修饰例如是目标蛋白质(例如，真皮层再生还原诱导蛋白-1α(PGC-1α))的乙酰基化作用。 
III-详细的操作步骤 
A-动物的操作方式以及饮食 
动物的容纳以及处理 
依照欧洲共同体(European Community)的规范，将小鼠分组容纳于(5只动物/笼)特定的不含有病原体的条件中，其中在所述的条件下具有12小时∶12小时(开始于7点)的光照-黑暗循环，在一个温度(20-22℃)以及湿度受控的动物园内。动物们被允许自由取食水以及食物。 
饮用水 
在Institut d’Hydrologie，UPL，斯特拉斯堡对所述的自来水所具有的化学组成进行有规律的分析，用以验证其中不存在可能的毒性物质。利用盐酸以及高氯酸对饮用水进行处理从而将pH维持在5至5.5之间，并且氯的浓度存在于5ppm至6ppm之间。 
饮食 
标准的啮齿动物类的正常饮食是从UAR处获得的而所述的高脂肪饮食是从Research Diet处获得的。利用正常的饮食(16％的蛋白质，3％的脂肪，5％的纤维，5％的灰分)或者利用高脂肪的饮食(20％的蛋白质，20％的碳水化合物，60％的脂肪)对小鼠进行饲喂。将粉末状的正常饮食或者粉末状的高脂肪饮食与齐墩果酸以及6-乙基-23-甲基胆酸(Ih3e)进行混合，其中所述的混合是以下述的比例来实现的：0.5克的齐墩果酸(OA)/千克食物，用于进行50毫克/千克/天的处理，以及0.08克的6-乙基-23-甲基胆酸(Ih3e)/千克食物，用于进行10毫克/千克/天的处理。在此之后重新构成小球。对照组接受的是由公司提供的食物小球。由于所述的高脂肪饮食所具有的粘稠度，在含有齐墩果酸(OA)的混合物中不需要加入水。在所述的正常饮食的情形中，较为难以进行重新构建，向所述的粉末中添加最小剂量的水，用以重新构建成小球，其中所述的水在此之后被进行空气干燥。每周制备一批新的食物。 
血液的收集 
可以在麻醉条件下从所述的眼球后静脉窦中收集血液，或者从所述的尾部静脉内收集血液。 
麻醉 
为了进行所述的双重能量X-射线吸光测定法扫描试验，利用克他命(200毫克/千克)/二甲苯胺噻嗪(10毫克/千克)的混合液对动物实施麻醉，其中所述的混合液是通过腹膜内注射的方式来进行施用的。为了进行所述的静脉穿刺，通过吸入一种异氟烷-氧气混合物的方式对动物实施麻醉。 
B-生物化学 
利用Olympus AU-400自动化试验室工作站来实现所述的测试，其中使用的是可商业购买的试剂(Olympus)。 
脂质以及脂蛋白的分析 
通过酶法检测对血清甘油三酯，总胆固醇以及高密度脂蛋白(HDL)胆固醇进行测定。在利用磷钨酸/镁(例如，Roche Diagnostics，曼海姆，德国)对含有载脂蛋白B的脂蛋白进行沉淀之后，对血清中的高密度脂蛋白(HDL)胆固醇的含量进行测定。利用来自于Wako(例如，诺伊斯，德国)的试剂盒对游离脂肪酸的水平进行测定，其中所述的测定是按照提供者的规定来进行的。 
对代谢作用以及内分泌的探索 
利用一种Precision Q.I.D分析仪(例如，Medisense系统)对血液的葡萄糖浓度进行测量，其中使用的是Medisense Precis电极(例如，Abbot实验室，Medisense制造，贝德福德，美国)。通过利用经典的葡萄糖测量值与Precision Q.I.D分析仪数值进行比较的方式对这种方法进行验证。之所以选择所述的Precision Q.I.D方法是因为它需要最小剂量的血液并且能够因此被用于多种的测量方法中例如被用于一个腹膜内葡萄糖耐受性测试(IPGTT)过程之中。根据制造商的说明书，通过酶联免疫吸附检测(ELISA)对血浆胰岛素(例如，Mercodia，乌普萨拉，瑞典)进行测定。 
C-代谢作用测试 
脂蛋白曲线 
脂蛋白曲线是通过快速蛋白质液相色谱法来获得的，这种方法允许对所述的三种主要的脂蛋白类型进行分离，其中所述的脂蛋白类型是：极低密度脂蛋白(VLDL)，低密度脂蛋白(LDL)，以及高密度脂蛋白(HDL)。 
腹膜内葡萄糖耐受性测试(IPGTT)——口服葡萄糖耐受性测试 
对小鼠实施腹膜内葡萄糖耐受性测试(IPGTT)，其中所述的小鼠经过了过夜(12小时)的禁食。任选的通过腹膜内(IPGTT)注射的方式利用20％的葡萄糖的无菌生理盐水溶液(0.9％的氯化钠)对小鼠进行注射，其中所述的注射是在2克葡萄糖/千克体重的条件下进行的。从所述的尾部静脉内收集血液，用于进行葡萄糖以及胰岛素的监测，其中所述的收集是在进行所述的葡萄糖溶液的施用之前以及在经过所述的葡萄糖溶液的施用之后的15分钟、30分钟、45分钟、75分钟、90分钟、120分钟、150分钟、180分钟时进行的。所述的葡萄糖曲线所具有的增加的面积被计算为一种胰岛素敏感度的测量值，而所述的相应的胰岛素水平指示着胰岛素分泌的储备。 
能量消耗 
通过间接量热法对能量消耗进行评价，这是通过利用所述的Oxymax装置(例如，Columbus Instruments，哥伦布，俄亥俄州)在12小时的过程中对氧气的消耗量进行测量的方式来实现的。这种系统是由一个开放的回路所组成的，在所述的回路中空气可以进入并且流出塑胶笼(每个笼内一只小鼠)。动物被允许自由摄取食物和水。利用一种非常精确的二氧化碳以及氧气传感器对存在于两种空气体积内的氧气以及二氧化碳的浓度的差异进行测量，假定进入到所述的笼内的空气所具有的空气流速是恒定 的，则所述的传感器能够给出在一段时间内所消耗的所述氧气的剂量。在一台相连接的计算机上对来自于所述的装置中的所述数据进行处理，分析，并且将其表示在一个可以输出的Excel文件中。所述的数值被表示为毫升/千克/小时，这普遍被认为是VO2。 
通过双重能量X-射线吸光测定法进行机体脂肪含量的测定g 
利用所述的超高分辨率的PIXIMUS系列显像密度计(0.18x0.18毫米像素，GE Medical Systems，麦迪逊，威斯康星洲，美国)来实现所述的双重能量X-射线吸光测定法(Dexa)分析。通过使用所述的PIXMUS软件(版本1.4x，GE Medical Systems)对骨矿物质密度(BMD，单位为克/平方厘米)以及机体的组成进行测定。 
D-非入侵性血压测量法以及脉搏 
所述的Visitech BP-2000血压分析系统是一种计算机自动尾套系统，所述的血压分析系统被用来在不进行手术干预的情况下同时对四只觉醒的小鼠进行多种测量值的获取。所述的小鼠被容纳在单独的黑暗腔室内，所述的黑暗腔室存在于一个被加热的平台之上，其中所述的小鼠的尾巴被套入一个尾套之中。所述的系统通过对所述的尾套所具有的压力进行测量的方式对血压进行测量，其中在所述的尾套中，所述的血液向尾巴处的流动被排除了。一个光电传感器对所述的样本所具有的脉搏进行检测。所述的系统能够生成这样的结果，所述的结果已经表现出与平均动脉内压力是紧密相符的，其中所述的平均动脉内压力是在所述的颈动脉内同时测量得到的。这使得可以获得可再现的心脏收缩血压以及心搏速率。这需要在所述的系统中对所述的动物进行为期一周的训练。 
E-生理节奏活动 
使用单独的箱子对自发性的运动活动进行测量，其中每一个箱子是由一个可以滑动的地板、一个可以分离的笼子所构成的，并且装配有红外线捕获器，从而允许对走动性的运动活动以及暴跳进行测量。使用一种电子界面(例如，Imetronic，Pessac，法国)将箱子与一台计算机进行连接。为了测量对所述装置的适应度以及夜间的活动和白天的活动，对小鼠进行32小时的测试。使用一台自动lickometer在所述的测试阶段过程中对所消耗的水的数量进行测量。 
所述的研究所取得的结果在附图1-9中被表示出来。附图1表示的是在正常饲喂以及高脂肪饲喂的小鼠中，所述的化合物Ih3e对体重的增长所产生的影响。在16周时间之后对体重的增长进行测量。与利用溶媒进行处理的高脂肪饲喂的小鼠相比，利用化合物Ih3e进行处理的高脂肪饲喂的小鼠表现出了较少的体重增长。附图2表示的是化合物Ih3e对所述的高脂肪饲喂的小鼠所具有的代谢曲线进行的改善。在附图2中表示出了在饮食诱发的肥胖症的小鼠体内进行的血液血浆分析以及心率分析所取得的结果，其中所述的小鼠被利用化合物Ih3e进行了处理，其中所述的分析包括血液葡萄糖的水平，肝脏酶(乳酸脱氢酶(LDH)，谷草转氨酶(ASAT)，以及胺基代丙酸转氨酶(ALAT))的水平以及血浆脂质(总胆固醇，高密度脂蛋白-胆固醇，低密度脂蛋白-胆固醇，以及甘油三酯)的水平。与利用溶媒进行处理的高脂肪饲喂的小鼠相比，利用化合物Ih3e进行处理的高脂肪饲喂的小鼠表现出了减少的血液葡萄糖，肝脏酶，以及血浆脂质。与利用溶媒进行处理的高脂肪饲喂的小鼠相比，利用化合物Ih3e进行处理的高脂肪饲喂的小鼠所具有的心率同样表现出了一种较为缓慢的心率。附图3表示的是化合物Ih3e在高脂肪饲 喂的小鼠中对葡萄糖耐受性的改善。正如在附图3A中所表示出的，经过10周之后，与利用溶媒进行处理的小鼠相比，在利用化合物Ih3e进行处理的正常饲喂的小鼠以及高脂肪饲喂的小鼠体内所具有的血浆胰岛素水平均得到了增加。正如附图3B中所表示出的，经过12周之后，在利用化合物Ih3e进行处理的高脂肪饲喂的小鼠体内的葡萄糖水平表现出降低。附图4表示的是口服葡萄糖耐受性测试(OGTT)所取得的结果，其中所述的结果被表示为在200分钟的时间段内在利用化合物Ih3e处理的正常饮食饲喂的小鼠体内的葡萄糖水平。附图5(图表A-D)表示的是经过一顿测试餐之后体内的胰岛素的释放。附图5A表示的是在30分钟之内的胰岛素的释放。附图5B表示的是与基础的胰岛素水平相比，胰岛素释放的增长倍数。与利用溶媒进行处理的小鼠相比，利用化合物Ih3e进行处理的高脂肪饲喂的小鼠在大约12分钟的时间时其胰岛素水平达到了一个更高水平的峰值。附图5C以及5D表示的是与基础的胰岛素水平相比，胰岛素释放的增长倍数。正如在附图5D中所表示出的，在15分钟的时间点以及30分钟的时间点上，利用化合物Ih3e进行处理的高脂肪饲喂的小鼠的增长倍数均达到更多。附图6(图表A-D)以及附图7(图表A-C)表示的是利用化合物Ih3e进行处理的小鼠在经历HFD(高脂肪饮食)时具有增加的呼吸交换比例(RER)，这可以被解释成与它们所具有的改善的胰岛素敏感性有关联，其中所述的胰岛素敏感性能够维持它们所具有的氧化葡萄糖的能力。附图8(图表A以及B)表示的是经过处理的高脂肪饲喂的小鼠以及经过处理的正常饲喂的小鼠所具有的运动活性和/或食物/水的摄取，这是与利用溶媒进行处理的小鼠相比较而言的。与利用溶媒进行处理的小鼠相比，利用一种高脂肪饮食进行饲喂并且利用化合物Ih3e进行处理的小鼠的食物/水的摄取表现出了一种轻微增加的摄取。附图9(图表A-C)表示的是器官重量所发生的变化。附图9B以及9C表示的是与利用正常饮食进行饲喂的小鼠的重 量相比，在体重、肝脏、肾脏、心脏、peri白色脂肪组织(WAT)、epi白色脂肪组织(WAT)、Sc白色脂肪组织(WAT)、以及棕色脂肪组织(BAT)方面所发生的变化的百分含量。在所有的器官中，利用化合物Ih3e进行处理的高脂肪饲喂小鼠表现出了一种降低的百分含量的变化。 
实施例10：物理-化学性质
水溶性 
将固态的胆汁酸(对于化合物Ih3e而言，是以质子化的形式存在的)悬浮于5毫升0.1M的盐酸之中。经过1周的培养之后，在Millopore过滤器(0.22μpm)上对所述的饱和溶液进行过滤并且通过高效液相色谱-电喷雾电离-串联质谱(HPLC-ESI-MS/MS)对所述的胆汁酸(BA)所具有的浓度进行测量，其中使用到C18柱(150毫米x 2毫米内径，4微米)，以及含有15毫摩pH为5的乙酸和乙腈的水作为流动相。所述的流动速率为150微升/分钟。在所述的多重反应监测模式下实现所述的质谱测量捕获，其中使用了在负性电离中的所述的电喷雾电离(ESI)源。水溶性被表示为微摩/升。 
所述的化合物Ih3e的水溶性为99匹摩，这个数值高于相应的二羟基胆汁酸(BA)并且与胆酸(CA)所具有的水溶性相当(参见表格4)。 
表格4. 
aWs：水溶性，将胆汁酸(BA)作为质子化的种类并且因此对于牛磺鹅脱氧胆酸(TCDCA)以及牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)而言不进行评价，因为上述两种是高度可溶性的(hs)。 
bCMC：在0.15M的氯化钠水溶液中测定的临界胶束浓度 
cSTCMC：在0.15M的氯化钠水溶液中，在临界胶束浓度下的表面张力 
dLogPA：所研究的胆汁酸作为离子化物种所具有的1-辛醇-水分配系数 
*：来自于文献的数值 
在所述的化合物Ih3e中，所述的23-甲基基团的存在并没有对所述的水溶性产生影响。化合物Ih3e表现出的溶解度数值存在于天然存在的胆汁酸(BA)以及先前研究过的合成性的类似物的范围之内。进一步的，假定所述的化合物Ih3e具有相对良好的白蛋白结合，化合物Ih3e在所述的血液中的循环可能被得以促进，从而帮助了在外周组织中的G蛋白偶联受体5(TGR5)进行系统性的靶向寻找，其中所述的外周组织例如是肌肉以及棕色脂肪组织。实施例9，16以及17进一步的支持了这种设想。 
临界胶束浓度(CMC) 
对所有的带电荷的分子进行清洁能力的评价，其中所述的清洁能力即形成胶束的趋向性，所述的带电荷的分子是作为钠盐溶解于水中的(在pKa之上2个单位)。通过对表面张力(ST)的测量来确定所述的临界胶束浓度(CMC)，其中使用到了气泡最大压力法，所述的气泡最大压力法能够给出表面张力的数值，所述的数值受到了与静态方法相类似的潜在杂质所产生的轻微的影响。所述的张力计为Sensadyne 6000(Chem-Dyne研究公司，密尔沃基，威斯康星州)，所述的张力计上装配有两个直径为0.5毫米以及4.0毫米的玻璃探针，其中所述的玻璃探针与一个氮气源进行了连接。所述的气泡频率是26℃下(P＝2.7atm)蒸馏水中1个气泡/秒并且利用经过双重蒸馏的水以及甲醇来进行所述的校准。在各种不同的浓度下，对存在于0.15M的氯化钠之中的胆汁酸(BA)的钠盐溶液所具有的表面张力进行测量，其中所述的浓度在0.13毫摩-50毫摩的范围之内。根据所述的胆汁酸浓度的运算法则对所述的表面张力数值进行绘图；使用最小平方的方法对相对应于所述曲线的两个部分(单体相以及胶束相)的回归线进行计算，并且取所述回归线的交集作为所述的临界胶束浓度(CMC)数值。通过所述的表面张力(ST)与浓度的曲线， 同样可以对处于所述的临界胶束浓度(CMC)(存在于单体种类与多聚体种类之间的平衡)下的表面张力的数值进行计算，所述的表面张力的数值给出了与所述的清洁能力有关的信息，所述的清洁能力与所述的胶束所具有的尺寸以及相关的表面张力降低能力有关。 
在非平衡环境下通过表面张力测量值对所述的临界胶束浓度(CMC)进行评价，其中所述的非平衡环境即，杂质能够轻微的对所述的表面张力的结果产生影响的环境(附图10)。化合物Ih3e呈现出一种低的临界胶束浓度(CMC)但是适中的清洁能力以及表面张力降低能力，这是通过在所述的临界胶束浓度(CMC)下所具有的表面张力数值来表示出的(低的清洁能力意味着对膜或者细胞具有低的毒性)。 
辛醇/水分配系数 
由于所述的硫酸盐类似物以及磺酸盐类似物在所有的pH值下总是发生离子化，因此当所有的分子以其离子化的形式存在时对其所具有的辛醇/水分配系数进行测量，并且因此在高pH条件下对所述的羧酸类似物进行研究。使用常规的摇瓶培养的方式对所述的1-辛醇/水分配系数(log P)进行评价。所述的试验是在0.1毫摩的胆汁酸溶液中进行的，其中利用0.1M的磷酸盐缓冲液对所述的胆汁酸溶液进行了缓冲使之pH为8，用以确保所述的胆汁酸(BA)发生完全的离子化；所述的log P值涉及的是以离子形式存在的所述的胆汁酸(BA)，而不是所述的质子化种类，并且每一种胆汁酸(BA)所具有的初始浓度低于其本身的临界胶束浓度(CMC)数值。利用1-辛醇对所述的水性缓冲液进行先前的预先饱和，在此之后向其中加入利用水进行预先饱和的5毫升的1-辛醇并且使所述的样本进行2周的平衡，其中所述的平衡是发生在室温下的连续搅拌条件之下的。经过离心之后，小心的 将所述的两相进行分离。利用高效液相色谱-电喷雾电离-串联质谱(HPLC-ESI-MS/MS)对存在于所述的水相之中的胆汁酸(BA)的浓度进行测量，其中使用了C18柱(150毫米x 2毫米内径，4微米)，并且利用水作为流动相，其中在所述的水中含有pH为5的15毫摩的乙酸以及乙腈。所述的流动速率为150微升/分钟并且将所述的柱保持在45℃。在所述的多重反应监测模式下实现所述的质谱测量捕获，其中使用了在负性电离中的所述的电喷雾电离(ESI)源。 
相对于天然的类似物胆酸(CA)而言，在3α，7α以及12α的位置上具有三个羟基基团的所述的羧酸化的化合物Ih3e表现出稍高的亲脂性，1.4比1.1，这是在6位置上存在一个乙基并且在23位置上存在一个甲基的结果。 
白蛋白的结合 
在一个固定的胆汁酸(BA)-白蛋白比例条件下，通过平衡透析对所述的白蛋白结合所具有的程度进行了评价。将胆汁酸(BA)以100微摩的浓度溶解于5％的牛血清白蛋白-生理盐水溶液(pH7.2)中并且将其于25℃下放置24小时。以25毫升的生理盐水溶液为背景，在纤维素囊内对两毫升的这种溶液进行透析，其中所述的纤维素囊具有12000-14000道尔顿的分子量截留。在25℃下，通过轻柔的振荡对所述的系统进行72小时的平衡。在与先前的分析所相同的条件下，利用高效液相色谱-电喷雾电离-串联质谱(HPLC-ESI-MS/MS)对存在于所述的透析溶液(对应于所述的游离的未结合的部分)以及所述的起始溶液中的胆汁酸(BA)浓度进行测定。 
通过所述的初始胆汁酸(BA)浓度以及通过存在于所述的透析馏分中的未结合的浓度对所述的白蛋白结合的百分数进行计算。数据记录在所述的表格4中。 
所述的化合物Ih3e所具有的白蛋白结合百分比稍高于胆酸(CA)，并且这得自于所述的23-甲基基团以及6-乙基基团的存在。 
实施例11：在人类粪便培养物中的体外代谢稳定性
对肠内细菌所具有的稳定性. 
实施例11a：7α-脱羟基作用 
将经过均质的新鲜的人类粪便(500毫克)转移到无菌试管中并且向其中加入5毫升灭菌的剁碎的肉-葡萄糖培养基(Scott实验室，Fiskville，RI)。在此之后以0.05毫摩的最终浓度向其中添加胆汁酸(BA)。在37℃下对试管进行培养；在此之后，在进行了所述的胆汁酸(BA)添加的0小时，1小时，2小时，4小时，8小时以及24小时之后，利用150微升30％的氢氧化钾终止所述的反应。使所述的样本在3500rpm下离心10分钟；通过C-18固相分离的方法从所述的上清液中分离所述的胆汁酸(BA)并且通过薄层层析法(TLC)以及高效液相色谱-电喷雾电离-串联质谱(HPLC-ESI-MS/MS)对其进行分析。 
薄层层析法，利用0.25毫米厚度的硅胶板(Merck，Darmstat，德国)，被用来作为所述的第一个筛选测试来进行。被用来对所述的发生共轭的胆汁酸(BA)进行分离的所述的溶剂系统是由丙酸/乙酸异戊酯/水/正丙醇(3∶4∶1∶2，体积/体积/体积/体积，溶剂I)所组成的，而被用来对所述的未发生共轭的胆汁酸(BA) 进行分离的所述的溶剂系统是乙酸/四氯化碳/异丙酸乙酯/乙酸异戊酯/水/正丙醇/苯(1∶4∶6∶8∶2∶2，体积/体积/体积/体积/体积/体积，溶剂II)。利用5％的磷钼酸的乙醇溶液对被分离的胆汁酸(BA)进行显影。 
当在人类粪便培养物中进行培养时，化合物Ih3e是非常稳定的，即使经过24小时之后，会有超过85％的未发生变化的所述化合物被回收。与之相反的是，所述的对照，天然类似物鹅脱氧胆酸(CDCA)表现出几乎一小时的半衰期并且在经过8小时的培养之后所述的鹅脱氧胆酸(CDCA)几乎完全产生代谢变化(7-脱羟基化)从而形成石胆酸。 
经过对Ih3e进行的长时间的培养之后，所述的7脱羟基化作用以及一种7氧代衍生物的中间产物的形成几乎被废止了。 
实施例11b： 
已经知晓肠内细菌能够对牛磺酸共轭的胆汁酸(BA)以及甘氨酸共轭的胆汁酸(BA)所具有的C24酰胺键进行水解并且除去所述的胆酸(CA)所具有的7α-羟基基团，从而导致所述的毒性亲脂性次级胆汁酸(BA)例如脱氧胆酸(DCA)的形成(参见Ridlon，J.M.等人于2006年在J.Lipid Res.《脂质研究杂志》47，241-259中发表的文章)。为了确定所述的化合物Ih3e对肠内的植物群介导的7-脱羟基化作用所具有的敏感度，按照Roda，A.等人于1994年在J.Lipid Res.《脂质研究杂志》35，2268-2279中发表的文章中的描述，在人类粪便肉汤培养基中对所述化合物Ih3e的代谢稳定性进行了评价。化合物Ih3e似乎对这一过程并不敏感并且表现出高度的稳定性，经过12小时的培养之后，超过95％的所述化合物未发生变化。通过比较，在1小时之后超过50％的胆酸(CA)发生了代谢作用并且在8小时内达到了90％ (附图15)。这可能是因为所述的化合物Ih3e所具有的长期的稳定性与所述的C6位置上的烷基化作用有关，其中所述的烷基化作用对于所述细菌的7α-脱羟基化作用的过程提供了位阻现象。 
侧链的稳定性 
根据这样的结果，所述的化合物Ih3e所具有的测量没有被肠内细菌的酶活性进行改变。 
这些数据表明，在所述的C-6位置上所述的乙基基团的存在能够保护所述的7-羟基基团免于被氧化或者被除去，其中所述的保护作用是通过位阻现象来实现的。除此之外，化合物Ih3e对于侧链的代谢作用而言同样是非常稳定的。通过高效液相色谱-电喷雾电离-串联质谱(HPLC-ESI-MS/MS)没有发现次级代谢产物。这些数据表明在有厌氧细菌存在的条件下，在所述的较低的肠内内含物中这样的类似物是稳定的。 
实施例12：经过十二指肠(id)施用以及股动脉(iv)施用之后，化合物Ih3e在胆汁瘘管大鼠体内的胆汁分泌以及代谢
实施例12A：目标以及基本原理 
胆汁酸(BA)所具有的结构上的修饰能够对它们的肝吸收、肝运输以及分泌和肠道吸收产生影响。因此，在经过静脉内(iv)施用以及十二指肠(id)施用之后，对于所述的胆汁分泌以及它们的代谢作用所具有的认识成为在化合物的选择方面的一个关键点，其中所选择的化合物被用于进行另外的研究。 
为了对所述的化合物Ih3e的肠内吸收所具有的模式以及效率进行评价，以相同的剂量同时通过静脉内(股动脉输液)的方式以及口服(十二指肠输液)的方式对化合物Ih3e进行施用，并 且在胆汁瘘管大鼠模型中对其胆汁的分泌速率进行评价。同样对在胆汁的生成方面所具有的利胆剂作用进行评价。 
存在于静脉内(iv)施用与十二指肠(id)施用之间的曲线下面积(AUC)所具有的差异说明了它的肠内吸收并且给出了与它的生物可利用率有关的信息，其中所述的曲线指的是所述的胆汁分泌vs时间的曲线。而且，所述的肝的代谢作用与肠的代谢作用同样可以是非常不同的并且因此，对化合物Ih3e所具有的胆汁分泌以及它的主要的肝脏代谢物进行了测定。 
利胆剂作用 
-十二指肠输液 
所述的胆汁瘘管大鼠模型是在博洛尼亚(Bologna)大学的试验室设施内建立的。将所述的化合物Ih3e以1微摩/千克/分钟(1小时的输液)的剂量经由十二指肠输液(id)的方式向大鼠组进行施用。所述的大鼠带有一个胆汁瘘管，用以在进行所述的输液之前、输液的过程中、以及输液之后在不同的时间处收集胆汁样本。为了进行十二指肠输液的试验，对6只大鼠(250±10克)进行了处理。每15分钟收集胆汁样本并进行4个小时的收集。除此之外，在相同的时间条件下利用生理盐水溶液对3只对照大鼠进行处理并且对其进行取样(十二指肠对照大鼠)。 
对所述的化合物Ih3e所进行的十二指肠的输液显著的增加了所述的胆汁流动速率，所述的胆汁流动速率达到了大约120微升/分钟/千克的最大值。这种现象开始于所述的输液阶段的过程中并且持续了至少3个小时。 
化合物Ih3e表现出了强力的利胆剂作用并且这被确认为与其结构存在关联；在所述的C-23位置上存在的一个甲基基团能够在一定程度上阻止共轭作用并且这种分子能够经受住一种cholehepatic shunt途径。作为对比，所述的鹅脱氧胆酸(CDCA)所进行的十二指肠输液轻微的增加了所述的胆汁流动，所述的胆汁流动没有超过80微升/分钟/千克。 
-静脉内输液 
为了进行股动脉的输液试验，对6只大鼠进行了处理。附图12表示的是在所述的研究过程中胆汁的流动。经过了75分钟的稳定状态之后开始进行股动脉的输液并且将其持续60分钟。每15分钟收集胆汁样本并进行4个小时的收集。除此之外，在相同的时间条件下利用3％的牛血清白蛋白(BSA)生理盐水溶液对3只对照大鼠进行处理并且对其进行取样(股动脉对照大鼠)。在整个的试验阶段内，在静脉内(iv)输液的过程中所述的胆汁流动维持在一个存在于40至80微升/分钟/千克范围内的数值上，其中所述的静脉内(iv)输液利用的是3％的牛血清白蛋白(BSA)生理盐水溶媒(对照，n＝1)。 
对所述的化合物Ih3e所进行的静脉内(iv)的输液显著的增加了所述的胆汁流动速率并且这种现象开始于所述的输液阶段开始之后的15分钟并且持续了至少2个小时。所述的利胆剂作用与在所述的十二指肠(id)输液试验中所取得的结果非常相似。 
胆汁分泌 
对在所述的静脉内(iv)试验以及十二指肠(id)试验中所收集到胆汁样本进行分析，用于确定所述的化合物Ih3e所具有的胆汁分泌以及它的代谢产物。 
高效液相色谱-电喷雾电离-串联质谱(HPLC-ESI-MS/MS)分析 
纯化的化合物Ih3e晶体粉末是从佩鲁贾(Perugia)的R.Pellicciari实验室获得的。制备1毫摩/毫升的甲醇的储备溶液并且通过对所述的初始溶液稀释至适当体积的方式来制备工作溶液。甲醇以及乙腈是高效液相色谱(HPLC)级别纯度的。氨水为30％并且乙酸为99.8％。所有的试剂均从Carlo Erba Reagents处获得。通过Milli-Q系统制备高效液相色谱(HPLC)级别的水。 
样本的制备 
使大鼠的胆汁样本回复到室温，简单搅拌，并且利用15毫摩的70∶30(体积/体积)的乙酸铵缓冲液(pH为5.0)∶乙腈对其进行稀释，其中所述的稀释是以1∶100体积/体积(来自于十二指肠输液的胆汁样本)以及1∶100或者1∶200体积/体积(来自于股动脉输液的样本)的比例来进行的。将最后的溶液转移到自动取样试器的试管内，并且向所述的色谱柱内注射10微升。 
高效液相色谱-电喷雾电离-串联质谱(HPLC-ESI-MS/MS)方法 
在负离子化模式下使用电喷雾电离(ESI)源通过高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)对大鼠的胆汁样本进行分析。为了进行液相色谱法，使用到一种Waters Alliance 2695分离模块，其中所述的分离模块与自动取样器进行了偶联。将自动取样器保持在7℃下。利用Synergi Hydro-RP C18柱(150x 2.0毫米内径，4微米的颗粒尺寸)来实施分离，利用SecurityGuard ODS 4x 2.0毫米内径的预柱来进行保护，上述两个柱子均是由Phenomenex来提供的。对被分析物进行洗脱，其中所述的洗脱 使用了15毫摩的乙酸铵缓冲液(pH为5.00)作为流动相A以及乙腈作为流动相B。使流动相B在10分钟的时间内由30％增加到40％，在此之后在10分钟的时间内增加到100％，并且保持恒定10分钟。流动速率为150微升/分钟并且将所述的柱维持在45℃下。将所述的柱流出物导入到电喷雾电离(ESI)源内，其中所述的电喷雾电离(ESI)源与一个三重四级杆质谱仪(Quattro-LC，Micromass)进行了连接，所述的三重四级杆质谱仪是以多重反应监测(MRM)获取模式来运转的。氮气被用来以100升/小时的流动速率作为喷雾器气体，并且以930升/小时的流动速率被用来作为去溶剂化气体。分别将离子源阻滞温度以及去溶剂化温度设定为80℃以及180℃。毛细管电压为3.0千伏(kV)。4.0版本的MassLynx软件被用来进行数据的获取以及处理。除此之外，在单一质谱(MS)配置的试验中或者串联质谱(MS/MS)配置的试验中均使用了质谱法，用以对代谢产物进行识别。 
量化 
每天制备一个五点的校准曲线并且以两倍的方式进行注射。在流动相中以0.1至20微摩/升的浓度范围制备获得校准样本。从所述的被分析物峰面积vs被分析物浓度的绘图中获得线性校准曲线参数，其中使用到了最小平方回归分析(重量＝1/x2)。相关系数为≥0.981。 
同样对化合物Ih3e所具有的牛磺酸共轭的代谢产物进行了评价。对修正因子进行评价并且将其应用到所述的面积值中去，其中所述的修正因子对存在于游离的种类与牛磺酸共轭的种类之间的高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)中的不同应答进行了考虑，所述的面积值是通过高效液相色谱-多反应监测(HPLC-MRM)数据组色谱获得的。最终，从所述的游离胆汁酸 处获得的校准曲线被用来对所述的牛磺酸共轭的代谢产物进行评价。 
所施用的类似物所具有的药物动力学(胆汁的分泌)：静脉内(iv)与十二指肠(id)之间进行的比较 
所述的数据涉及的是：以1微摩/千克/分钟的剂量进行十二指肠输液以及股动脉输液之后，在胆汁中回收到的所述化合物所具有的分泌速率。 
表格5表示的是化合物Ih3e所具有的浓度数值以及分泌量数值，其中所述的化合物Ih3e是从大鼠的胆汁样本中获得的，所述的胆汁样本是在所述的十二指肠输液(1小时，从75分钟至135分钟)的过程中收集到的。 
表格5.化合物Ih3e所具有的浓度数值以及分泌量数值，其中所述的化合物Ih3e是从大鼠的胆汁样本中获得的，所述的胆汁样本是在所述的十二指肠输液(1小时，从75分钟至135分钟)的过程中收集到的 
表格6表示的是所具有的浓度数值以及分泌量数值，这是从大鼠的胆汁样本中获得的，所述的胆汁样本是在所述的股动脉输液(1小时，从75分钟至135分钟)的过程中收集到的。 
表格6.化合物Ih3e所具有的浓度数值以及分泌量数值，其中所述的化合物Ih3e是从大鼠的胆汁样本中获得的，所述的胆汁样本是在所述的股动脉输液(1小时，从75分钟至135分钟)的过程中收集到的 
a-：未进行计算 
表格6A.牛磺酸共轭的Ih3e所具有的浓度数值以及分泌量数值，其中所述的牛磺酸共轭的Ih3e是从大鼠的胆汁样本中获得的，所述的胆汁样本是在所述的十二指肠输液(1小时，从75分钟至135分钟)的过程中收集到的 
表格6B.牛磺酸共轭的Ih3e所具有的浓度数值以及分泌量数值，其中所述的牛磺酸共轭的Ih3e是从大鼠的胆汁样本中获得的，所述的胆汁样本是在所述的股动脉输液(1小时，从75分钟至135分钟)的过程中收集到的 
经过静脉内(iv)输液之后，所述的化合物Ih3e所具有的胆汁分泌是有效的并且所述的化合物以一种相对较高的百分含量在胆汁中得以被回收。所述的动力学曲线表明，所述的化合物能够有效的被肝脏吸收并且一部分以同样的方式在胆汁中被进行分泌并且同时，在较小的程度上，发生代谢变化从而成为更具极性的化合物(附图13，14a以及14b)。不希望受到任何具体理论的限制，可以确信在C-23位置上所述的甲基基团的存在能够对所述的共轭过程产生阻碍，这在一定程度上与几乎所有的天然存在的被羧酸化的胆汁酸(BA)所具有的有效的分泌有关，其中所述的共轭过程是利用牛磺酸以及甘氨酸进行的共轭过程；这是二羟基胆汁酸(BA)的基本原理并且在较次级的程度上是三羟 基胆汁酸(BA)的基本原理。其在胆汁中的回收的程度同样与所施用的剂量有关。经过十二指肠(id)施用之后在胆汁中的所述的回收率稍微的低于经过静脉内(iv)施用之后所获得的回收率，这表明所述的化合物并没有有效的被肠吸收(附图13，14c以及14d)。考虑到所述的物理化学性质，我们预料到这种化合物可以通过被动扩散机理(LogP＝1.44)被进行吸收并且似乎不涉及到主动机理。所述的三个羟基基团的存在允许所述的分子在一旁被肝脏进行有效的吸收并且一部分分泌到胆汁中去。这同样防止了所述的分子被肠进行吸收。 
实施例12B 
在下文中所表示的表格中的所述结果揭示出，化合物Ih3e具有一种强力的利胆剂作用，其所具有的最大的胆汁分泌速率(SV0)显著的高于鹅脱氧胆酸(CDCA)以及胆酸(CA)所具有的最大胆汁分泌速率。 
表格.在以1(微摩/分钟)千克体重的剂量下进行1小时的胆汁酸(BA)a的静脉内(iv)输液以及十二指肠(id)输液之后，胆汁的脂质分泌参数 
α数据代表的是六项独立的试验所具有的平均值以及标准偏差。用于进行所述的十二指肠(id)施用的所述的溶媒是生理盐水溶液。用于进行所述的静脉内(iv)施用的所述的溶媒是3％的牛血清白蛋白(BSA)生理盐水溶液，pH为7.2。SV0：最大胆汁分泌速率((微升/分钟)千克体重)。SBA：最大胆汁酸分泌速率((微升/分钟)千克体重)。％free：所施用的剂量的百分含量，其中所述的剂量指的是以所述分子本身的形式在胆汁中被回收到的剂量。％conjugate：以共轭的胆汁酸(BA)的形式被回收的所施用的剂量的百分含量。 
因此，在上文中的表格中所表示出的结果证明了化合物Ih3e能够抵抗共轭作用，在经过了静脉内输液或者十二指肠内输液之后，超过90％的所述化合物以其未共轭的形式被分泌到胆汁中去。与其相反的是，鹅脱氧胆酸(CDCA)以及胆酸(CA)不能够以其本身的形式被分泌到胆汁中去，需要所述的共轭反应的步骤。因此，可以预见到所述的化合物Ih3e所具有的C23(S)甲基基团能够阻止羧基辅酶A(CoA)的活化作用以及随后的共轭作用，从而利用小胆管的吸收作用以及一种有效的利胆剂作用来促进其cholehepatic shunt途径。 
为了进一步的研究所述的C23甲基基团所具有的构型对于所述化合物的侧链的酰胺化作用以及利胆剂作用所产生的影响，同样在所述的另外一种差向立体异构体上进行了类似的分析，其中所述的差向立体异构体即，6α-乙基-23(R)-甲基胆酸(在上文中的表格中的R-EMCA)。对所述的最大胆汁分泌速率(SV0) 所进行的观察表明，所述的6α-乙基-23(R)-甲基胆酸(R-EMCA)所具有的利胆剂作用仍然高于胆酸(CA)，尽管其低于化合物Ih3e。因此，这些数据表明，所述的C-23甲基基团的方位对于所述的羧基基团的共轭作用而言是重要的，在所述的C23(S)差向立体异构体的情形中，所述的甲基半族对于所述的共轭酶所具有的催化袋具有差的适配性。总而言之，这些结果表明，化合物Ih3e能够有效的被进行吸收并且经受住肝肠循环，尽管这伴随着相对少量的肝脏的共轭作用。所述的低速率的共轭作用同样可以允许化合物Ih3e避开肝脏的第一轮清除并且到达所述的系统性的血液循环。 
肝脏的代谢作用 
为了进行初步的筛选，依照先前的试验以及数据以及所述的化合物Ih3e所具有的结构和物理化学性质，在所期望的化合物的基础上对可能的代谢产物进行寻找。 
化合物Ih3e主要是作为母本化合物(未经修饰的)的形式被进行分泌的并且仅仅被肝脏进行了轻微的代谢。所述的主要的代谢产物是所述的牛磺酸共轭物并且所述的单葡萄糖苷酸是以很低的剂量存在的。对于静脉内(iv)施用以及十二指肠内(id)施用而言，所述的代谢作用均是相类似的。考虑到在胆汁中的回收，我们预料到能够识别出其他的代谢产物。在C-23位置上所述的甲基基团的存在能够对所述的共轭过程产生阻碍，这在一定程度上与几乎所有的天然存在的被羧酸化的胆汁酸(BA)所具有的有效的分泌有关，其中所述的共轭过程是利用牛磺酸以及甘氨酸进行的共轭过程；这是二羟基胆汁酸(BA)的基本原理并且在较次级的程度上是三羟基胆汁酸(BA)的基本原理，因为它们已经具有相当的极性了。如果以更高的剂量进行施用的话，葡萄糖苷酸的形成可能变得意义重大。 
附图14a表示的是在所述的静脉内(iv)试验中，使用质谱法在胆汁中识别出的化合物Ih3e及其主要的代谢产物。数据被报道为绝对面积值(n＝5)附图14b是附图14a的电子放大显示图。附图14c表示的是在所述的十二指肠(id)试验中，使用质谱法在胆汁中识别出的化合物Ih3e及其主要的代谢产物。数据被报道为绝对面积值。附图14d是附图14c的电子放大显示图。 
总之，化合物Ih3e具有适度的亲水性并且具有轻微的清洁能力。所述的肝吸收似乎是有效的。鉴于所述的化合物主要是以未经修饰的方式被进行分泌的，并且，在有限的程度上与牛磺酸发生了共轭，所述的胆汁分泌同样是有效的。所述的肠内吸收同样是有效的，即使它是不完全的，并且所述的分子在以所施用的剂量水平被分泌到胆汁中去时不需要广泛的肝脏的代谢作用。在C-23位置上所述的甲基基团的存在阻止了用于进行胆汁分泌的与牛磺酸所发生的广泛的共轭作用。因此，在所述的分子所具有的肝脏共振时间上发生了增加，其中所述的分子经受了一种cholehepatic shunt途径，所述的途径是导致其具有强力的利胆剂作用的原因。 
实施例13：在肝细胞HepG2细胞上的体外毒性
使用肝细胞HepG2细胞检测对本发明中所述的化合物所具有的体外毒性进行评价。通过监测三磷酸腺苷(ATP)的减少的方式对肝细胞HepG2细胞的细胞毒性进行测定，并且通过监测含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3(caspase-3)的活化作用的方式对干细胞HepG2细胞的细胞凋亡进行测定。所述的结果在表格7中被表示出来。 
细胞毒性 
使用Perkinelmer三磷酸腺苷(ATP)-Lite 1 STEP对细胞的存活能力进行测量。三磷酸腺苷(ATP)是一种用于细胞存活能力的标记物，因为它存在于所有的代谢活性细胞之中并且当所述的细胞经受到细胞坏死或者细胞凋亡时所述的三磷酸腺苷(ATP)所具有的浓度发生快速的下降。将肝细胞(HepG2)细胞(1x 104)接种于96孔培养板内并且在37℃下利用10倍的所述化合物Ih3e的稀释液对其进行4小时的刺激，其中所述的化合物Ih3e的浓度是从1纳摩至300微摩。在室温下(RT)对所述的培养板进行10分钟的平衡并且向含有细胞的100微升的培养基中添加100微升的三磷酸腺苷(ATP)-Lite 1 STEP试剂。利用Victor Light(PerkinElmer)对发光情况进行读取。从背景中减去所述的试验信号。他莫昔芬被用来作为细胞毒性的阳性对照，而未经处理的细胞被用来作为阴性对照。 
细胞凋亡 
含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3(caspase-3)参与了对细胞凋亡作用的分子调节并且TruPoint含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3(caspase-3)底物能够进行灵敏的、强劲的以及均一的时间分辨荧光检测，其中所述的时间分辨荧光检测是针对含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3(caspase-3)所具有的活性所进行的检测。将人类肝细胞(HepG2)接种于(1x 104)含有人类肝细胞(HepG2)的培养基中，在所述的培养基中不含有丙酮酸钠。在37℃下利用受试化合物Ih3e的连续稀释液对所述的细胞进行刺激，其中所述的受试化合物Ih3e具有1纳摩至300微摩的浓度，并且所述的刺激是以一式三份的方式来完成的。星形孢菌素被用来作为凋亡细胞的阳性对照。阴性对照为：1.未经过刺激的细胞；2.不含有细胞的单独的培养基；3.在不存在所述的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3(caspase-3)底物的条件下所 培养的细胞。向所述的细胞中加入细胞裂解缓冲液以及含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3(caspase-3)底物并且在1小时之后以及24小时之后，利用En Vision对荧光性进行测量。 
细胞坏死 
通过对从所述的坏死细胞中释放出的乳酸脱氢酶(LDH)进行测量的方式对所述的细胞坏死进行分析，其中所述的测量使用的是Promega’s CytoTox ONE均质膜完整性检测的方式。将人类肝细胞(1x 104)接种于96孔培养板内。经过18小时的培养之后，利用不含有丙酮酸钠以及不含有血清的新鲜培养基进行替换并且向其中加入化合物Ih3e，所述的化合物Ih3e是以0.1微摩至500微摩的剂量应答量进行添加的。Triton 1％被用来作为最大乳酸脱氢酶(LDH)释放对照。他莫昔芬被用来作为细胞坏死诱导剂。将上述被接种的细胞再次接种回所述的培养器内再进行4小时的培养。将所述的上清液转移至一个新的培养板内并且向所述的培养板内添加相同体积的所述的Cyto Tox-ONE试剂。经过1小时的培养之后，利用EnVision多标签培养板读数器对所述的荧光性进行读取，其中所述的多标签培养板读数器具有560纳米的激发波长以及590纳米的发射波长。 
表格7. 
在人类肝细胞上的体外毒性 
其中，In Vitro Toxicity on HepG2 cells：在人类肝细胞上的体外毒性；Compound：化合物；Staurosporine(apoptosis)：星形孢菌素(细胞凋亡)；Tamoxifen(Necrosis)：他莫昔芬(细胞坏死)；LCA：石胆酸；CDCA：鹅脱氧胆酸；UDCA：熊脱氧胆酸；CA：胆酸；CYTOTOXICITY：细胞毒性；ATP decrease：三磷酸腺苷的减少；APOPTOSIS：细胞凋亡；Caspase-3 activation：含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3的活化；NECROSIS：细胞坏死；LDH release：乳酸脱氢酶的释放；μm：微摩；n.d.：未检测 
实施例14：核受体(NR)的选择性检测 
使用本领域已知的检测方法对本发明中所述的化合物所具有的选择性进行检测。具体的，使用到了下述的检测方法： 
法尼酯X受体(FXR)以及肝脏X受体(LXR)：辅助活化剂的募集(α筛选)； 
G蛋白偶联受体5(TGR5)：存在于人类肠内细胞系(NCI-H716)上的环化腺核苷一磷酸(cAMP)水平； 
孕烷X受体(PXR)：配体竞争性检测(结合检测) 
CAR：辅助活化剂受体(Lanthascreen) 
表格8表示的是上述这些检测所得到的结果。 
时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)辅助活化剂检测 
Lanthascreen(Invitrogen)被用来进行核受体的选择性检测。所述的试剂盒中使用一种铽标记的抗谷胱甘肽转移酶(GST)抗体，一种荧光素标记的辅助活化剂肽，以及一个核受体(NR)配体结合结构域，其中所述的核受体(NR)配体结合结构域具有谷胱甘肽-S-转移酶(GST)标签，上述三种物质是以均一混合以及均一读数的检测形式存在的。所述的检测是在384个微孔的培养板(PerkinElmer)内进行的。由Invitrogen提供了一种20微升的总的检测反应液，其中包括5纳摩的带有谷胱甘肽转移酶(GST)标签的核受体(NR)，125纳摩的辅助调节因子肽，5纳摩的带有铽(TB)-抗谷胱甘肽转移酶(GST)的抗体(带有铽-抗-谷胱甘肽转移酶标签的)，5毫摩的二硫苏糖醇(DTT)以及存在于所述的检测缓冲液之中的各种不同浓度的化合物Ih3e。所述的阴性对照中不含有所述的化合物Ih3e但是含有在所述的激动剂孔中所含有的其他中的每一种。经过在黑暗下进行的1小时的培养之后，在所述的Envision中进行时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)的测量。按照各种不同的配体浓度对所述的发射比例520/495进行绘图。使用GraphPad Prism对所述的数据进行分析从而得到EC50值，其中使用到了S曲线方程式，所述的S曲线方程式具有可变的斜率。 
表8 
法尼酯X受体，肝脏X受体，辅助活化剂受体，过氧化物酶体增殖物活化受体δ，维他命D受体：辅助活化剂的募集检测；G蛋白偶联受体5(TGR5)：存在于人类肠内细胞系(NCI-H716)上的环化腺核苷一磷酸(cAMP)水平；孕烷X受体(PXR)：配体竞争性检测(结合检测) 
实施例15：化合物的稳定性 
使用本领域已知的方法对所述的化合物Ih3e所具有的稳定性进行测定。在0-15-30-60-120-240-360-1440分钟的时间过程中，细胞的馏分浓度为1毫克/毫升。阳性对照为睾丸激素(1000纳克/分钟)；7-羟基香豆素(1296纳克/毫升)；苯甲酸(2440纳克/毫升)，所述的时间过程为0-10-20-40-60-120。所使用的所述的分析方法是在C18柱上通过梯度极性进行的液相色谱/质谱(LC/MS)分离；在单离子监测(Single Ion Monitoring)系统上实现检测。所述的结果在下文中的表格9中被表示出来。 
表格9. 
实施例16：胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的体外释放
附图16表示的是化合物Ih3e以剧烈的以及剂量依赖性的方式诱导胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的体外释放。附图16表示的是在指定浓度的化合物Ih3e下进行的1小时的暴露在肠阻塞外植体中对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的体外释放所产生的影响，其中所述的肠阻塞外植体是从18周大小的高脂肪(HF)饲喂的G蛋白偶联受体5-转基因(TGR5-Tg)雄性小鼠中分离得到的(n＝4)。所述的数据被表示为平均值±标准偏差(SE)：学生未配对t-检验，利用化合物Ih3e进行处理的肠阻塞外植体与利用溶媒进行处理的肠阻塞外植体之间的(*)P＜0.05。 
在实施例17-21中利用到了下述的试验操作步骤。 
化学物品以及试剂 
除非指明，所有的生物化学试剂是从Sigma-Aldrich处购买获得的。所述的二肽基肽酶4抑制剂(DPP4i)西他列汀是来自于C.Ullmer(Hoffmann-La Roch)博士的善意的礼物。按照先前的描述(参见Macchiarulo等人于2008年发表的文章；Pellicciari等人于2007年发表的文章)对化合物Ih3e进行合成。 
细胞的培养 
在STC-1或者NCI-H716细胞中进行体外试验，其中利用溶媒(二甲基亚砜)或者化合物Ih3e对所述的细胞进行了处理。按照先前的描述对化合物Ih3e在G蛋白偶联受体5(TGR5)上所具有的激动性活性进行评价(参见Macchiarulo等人于2008年在J.Chem.Inf.Model.《化学信息以及模型杂志》48，1792中发表的文章；Pellicciari等人于2007年在J.Med.Chem.《药物化学杂 志》50，4265-4268中发表的文章)。按照描述进行了环化腺核苷一磷酸(cAMP)的制备(参见Sato等人于2008年在J.Med.Chem.《药物化学杂志》51，1831中发表的文章；Watanabe等人于2006年在Nature《自然》439，484中发表的文章)。在550纳米处，对细胞色素C氧化酶(Cox)的活性进行评价，其中所述的评价是发生在完全被还原的细胞色素C(Sigma)的氧化作用之后的(参见Feige等人于2008年在Cell Metab.《细胞的新陈代谢》8，347中发表的文章)。根据制造商的说明书(分别是Biovision以及Millipore)对三磷酸腺苷/二磷酸腺苷(ATP/ADP)的比例以及胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的释放进行测量。按照之前的描述对主要的棕色脂肪组织进行制备(参见Watanabe等人于2006年在Nature《自然》439，484中发表的文章)，并且依照一种已经确定的方法对肠阻塞的外植体进行制备(参见Cima等人于2004年在J.Exp.Med.《实验医学杂志》200，1635-1646中发表的文章)。 
细胞内钙的量化 
将NCI-H716细胞(40000个细胞)接种于96孔黑色培养板内，其中利用基质胶(Matrigel)(BD Biosciences)对所述的培养板进行了涂覆。在经过转染的七十二小时之后，在检测缓冲液中(一倍的Hank平衡盐溶液，20毫摩的羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)[pH 7.4])对细胞进行两次洗涤并且依照制造商(Invitrogen)提供的方案利用Fluo-4的乙酰基甲酯衍生物(Fluo-4AM)对细胞内的钙进行检测。 
生物化学以及组织化学 
按照描述对血浆参数以及肝脏中的脂质含量和排泄物中的脂质含量进行了测量(参见Mataki等人于2007年在Mol.Cell Biol. 《分子生物学与细胞生物学》27，8330-8339中发表的文章)。按照描述来进行苏木素和伊红(H&E)染色，天狼星红染色，以及油红O染色(参见Mark等人于2007年在Curr.Protoc.Mol.Biol.《分子生物学的当代方案》第29章，第29B单元，24页中发表的文章)，并且利用一个带有电荷耦合元件(CCD)的照相机的大视野显微镜(Leica)来获取显微镜图片。为了制作胰腺切片，使用ImageJ软件对确定胰岛的尺寸并且从四个经过苏木素伊红(HE)染色的交替的切片开始进行计数，其中所述的交替的切片间隔了150微米(每组中五只动物)。按照描述进行胰岛素的免疫荧光染色(参见Fajas等人于2004年在J.Clin.Invest.《临床研究杂志》113，1288中发表的文章)。除此之外，依照可以在线获得的操作步骤(例如，参见JOVE(Journal of Visualized Experiments website可视化试验杂志网站)，通过胰腺的胶原酶的消化作用对胰岛进行分离，其中所述的胰岛是从高脂肪(HF)饲喂的G蛋白偶联受体5(TGF5)-Tg小鼠中分离得到的。经过了在-20℃下在酸性乙醇中的过夜(O/N)培养之后对胰岛素进行提取并且通过酶联免疫吸附检测(ELISA)对胰岛素进行测量，其中所述的测量是依照制造商(Mercodia)的说明书在经过磷酸盐缓冲液(PBS)稀释的样本中进行的。根据本领域已知的技术，在试管内、体外、以及体内对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的释放进行了测量。 
耗氧量的测量 
使用Seahorse Bioscience XF24分析仪对细胞的耗氧量进行测量，其中在每一种条件下进行十次的生物学重复(参见Feige等人于2008年在Cell Metab.《细胞的新陈代谢》8，347中发表的文章)。 
动物试验 
依照标准的操作程序(参见Argmann以及Auwerx于2006年发表的文章)对动物进行饲养以及培育。年龄匹配的雄性小鼠被用来进行全部的试验。按照在所述的补充数据(Supplemental Data)中的描述来建立遗传工程化的小鼠模型(GEMM)，即，G蛋白偶联受体5-转基因(TGR5-Tg)小鼠以及G蛋白偶联受体5(TGR5)-/-小鼠。正如在所述的文章以及附图图例中所提及的，通过利用一种高脂肪(HF)饮食(60％的热量/脂肪，D12492；Research Diets)对8周大小的小鼠进行至少8周的饲喂的方式，在遗传工程化的小鼠模型(GEMM)或者C57BL/6J小鼠(Charles River)体内进行饮食诱发的肥胖症(DIO)的诱导。在所述的饮食干预试验中，将化合物Ih3e以一定的剂量与饮食进行混合(参见Feige等人于2008年在Curr.Protoc.Mol.Biol.《分子生物学的当代方案》第29章，第29B单元，25页中发表的文章)，其中所述的剂量足以能够达到30毫克/千克/天的体内剂量。依照EMPRESS方案(参见，例如Empress(经过标准化筛选的欧洲小鼠表型资源)网页)来进行小鼠的表型试验，并且其目的在于对下述指标进行评价：食物以及水的摄取，机体的组成成分(参见Argmann等人于2006年在Curr.Protoc.Mol.Biol.《分子生物学的当代方案》第29章，第29A单元，23页中发表的文章)，能量的消耗(参见Argmann等人于2006年在Curr.Protoc.Mol.Biol.《分子生物学的当代方案》第29章，第29A单元，23页中发表的文章)，葡萄糖以及脂质的动态平衡(参见Argmann等人于2006年在Curr.Protoc.Mol.Biol.《分子生物学的当代方案》第29章，第29B单元，22页中发表的文章；Heikkinen等人于2007年在Curr.Protoc.Mol.Biol.《分子生物学的当代方案》第29章，第29B单元，23页中发表的文章；Mataki等人于2007年在Mol.Cell Biol.《分子生物学与细胞生物学》27，8330中发表的文章)，以及血浆的生物化学(参见Argmann以及Auwerx于2006年在Curr.Protoc.Mol.Biol.《分子生物学的当代方案》 第29章，第29A单元，22页中发表的文章)。依照标准化的操作程序对组织以及血液进行收集并且对其进行组织病理学、血液化学、以及基因表达的处理(参见Argmann以及Auwerx于2006年发表的文章；Feige等人于2008年发表的文章；Mark等人于2007年发表的文章；Watanable等人于2006年发表的文章)。按照描述进行高胰岛素正常血糖钳夹研究(参见Feige等人于2008年发表的文章)，在所述的研究中仅进行了微小的修饰，包括对所述的初始胰岛素药丸(30mU/千克)以及胰岛素输液速率(10mU/分钟/千克)所进行的改变。在利用球后穿刺的方式收集到的血液中通过酶联免疫吸附检测(ELISA)(Millipore)对血浆中的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的水平进行测量。试验是利用14周大小的db/db小鼠(Charles River)来实现的，其中所述的小鼠被利用正常饮食(CD)进行了6周的饲喂，其中在所述的正常饮食(CD)中不含有或者含有化合物Ih3e(参见Feige等人于2008年发表的文章)。 
基因表达曲线 
通过实时定量聚合酶链式反应(PCR)来完成基因表达曲线(参见Feige等人于2008年发表的文章；Watanable等人于2006年发表的文章)。所使用到的引物序列在之前已经被公开，除了那些被用于Kir 6.2基因中的引物序列：R-5′AGATGCTAAACTTGGGCTTG(序列识别号：1)，F-5′TAAAGTGCCCACACCACTC(序列识别号：2)。 
统计学 
通过使用未配对的学生t检验来进行统计学分析。数据被表示为平均值±标准误差(SEM)，并且P值小于0.05被认为是具有统计学意义的。 
实施例17：G蛋白偶联受体5(TGR5)的mRNA表达
已经建立起了存在于胆汁酸(BA)与体内的能量消耗之间的一种联系(参见Watanable等人于2006年在Nature《自然》439，484-489中发表的文章)，因此可以推测所述的G蛋白偶联受体5(TGR5)的信号的活化作用能够以一种更为普遍的方式对线粒体的活性产生影响。为了针对这种设想寻找最初的支持，在所述的BxD遗传对照群体中经由所述的GeneNetwork(基因网络)肝脏mRNA数据库对G蛋白偶联受体5(TGR5)的mRNA的表达进行了分析，其中所述的数据库是在所述的GeneNetwork Univeristy of Tennessee网页上找到的。在所述的不同的BxD小鼠种系中，在G蛋白偶联受体5(TGR5)的mRNA表达上所存在的宽范围的变化是明显的。有趣的是，G蛋白偶联受体5(TGR5)的mRNA的表达高度显著的与几种基因的表达存在关联，其中所述的基因能够对在氧化性的磷酸化作用中所涉及到的复合物的亚单元进行编码，所述的亚单元例如是细胞色素C氧化酶(Cox)(例如，细胞色素C氧化酶VI1a；附图17A)以及三磷酸腺苷(ATP)合成酶(Atp6v0b，三磷酸腺苷酶氢离子转运V0亚单元B；Atpaf2，三磷酸腺苷合成酶线粒体F1复合物组装因子2；Atp1 a3，三磷酸腺苷酶钠离子/钾离子转运α3多肽；Atp6v1 b2，三磷酸腺苷氢离子转运V1亚单元B同型体2)。与这种观察相一致的是，利用化合物Ih3e对STC-1进行的处理在细胞色素C氧化酶(Cox)的活性方面导致了一种环化腺核苷一磷酸(cAMP)依赖性的增加(附图17B)，所述的增加与下述的现象有关：细胞耗氧量的增加(附图17C)以及三磷酸腺苷/二磷酸腺苷(ATP/ADP)的比例的升高(附图17D)。这种结果在所述的人类肠内分泌细胞NIC-H716中被得以证实，其中化合物Ih3e的处理以一种环化腺核苷一磷酸(cAMP)依赖性的方式对三磷酸腺苷(ATP)的生成进行了增加。有趣的是，G蛋白偶联 受体5(TGR5)的表达同样与Kir6.2的表达之间存在着强烈的关联性，其中所述的Kir6.2是所述的三磷酸腺苷(ATP)依赖性的钾通道(KATP)中的一个组分(附图17E)。G蛋白偶联受体5(TGR5)在STC-1细胞中的RNA干预进一步的对这样的关联性进行了证实，其中所述的RNA干预在所述的细胞色素C氧化酶IV(CoxIV)以及Kir6.2的mRNA的表达方面导致了一种随之而来的减少(附图17F)。 
实施例18.在肠内分泌L细胞中G蛋白偶联受体5(TGR5)信号途径的活化作用增加了细胞内的钙水平并且刺激了胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的释放
在胰腺β细胞中，已经很好的确立了所述的三磷酸腺苷/二磷酸腺苷(ATP/ADP)所具有的比例的增加得自于葡萄糖代谢作用对所述的三磷酸腺苷(ATP)依赖性的钾通道(KATP)的关闭，从而导致了质膜的去极化作用。这种膜的去极化作用继而开启了电压门控性钙通道(Cav)，引起了钙的流入。上述获得的细胞内钙的增加于是触发了发生在所述的胞外分泌的蛋白质之间的直接的相互作用(参见Yang以及Berggren于2006年在Endocr.Rev.《内分泌学回顾》27，621-676中发表的文章)，从而导致了随后的胰岛素的释放(参见Nichols于2006年在Nature《自然》440，470-476中发表的文章)，其中所述的相互作用是发生在位于所述的含有胰岛素的颗粒膜上的胞外分泌的蛋白质与位于所述的质膜上的胞外分泌的蛋白质之间的。近来的发现支持了下述的设想：三磷酸腺苷(ATP)依赖性的钾通道(KATP)以及电压门控性钙通道(Cav)同样在胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的释放中起到了关键性的作用，其中所述的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是从肠内分泌L细胞中被释放出来的(参见Reimann以及Gribble于2002年在Diabetes《糖尿病》51，2757-2763中发表的文章； Reimann等人于2008年在Cell Metab.《细胞的新陈代谢》8，532-539中发表的文章)。引人入胜的是，在所述的BxD对照群体中，我们同样发现了G蛋白偶联受体5(TGR5)的表达与所述的电压门控性钙通道(Cav)2.2的表达之间存在关联性(附图18A)，其中所述的电压门控性钙通道(Cav)2.2的表达先前已经在肠内分泌细胞中被进行了描述(参见Reimann等人于2005年在J.Physiol.《生理学杂志》563，161-175中发表的文章)并且其参与了在胰腺3细胞中的钙刺激的胰岛素释放(参见Yang以及Berggren于2006年在Endocr.Rev.《内分泌学回顾》27，621-676中发表的文章)。伴随这种现象而来的，化合物Ih3e强劲的增强了钙向所述的人类肠内分泌细胞系NCI-H716中的流入，这种作用通过G蛋白偶联受体5(TGR5)的过表达作用而被加强，并且，与之形成对照的是，通过G蛋白偶联受体5(TGR5)的RNA干预作用而被减弱(附图18B以及18C)，或者通过所述的腺苷酸环化酶抑制剂MDL-12330A(MDL)的添加而被减弱(附图18D)。除此之外，所述的葡萄糖的存在增强了所述的细胞内钙的G蛋白偶联受体5(TGR5)依赖性的增加(附图18E)。这种作用与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的释放的升高存在关联性，其中所述的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是从所述的NCI-H716细胞中被释放出来的(附图18F)，这种释放受到了腺苷酸环化酶抑制剂MDL-12330A的抑制。 
在所述的小鼠肠内分泌STC-1细胞中，由化合物Ih3e触发的所述的G蛋白偶联受体5(TGR5)介导的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的释放被进一步的得以证实，其中在所述的STC-1细胞中所述的化合物Ih3e对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的释放所产生的影响通过G蛋白偶联受体5(TGR5)的过表达作用而被得以增强，而通过RNA干预(附图18G)或者通过腺苷酸环化酶抑制剂MDL-12330A而被得以阻止，这进一步的强调了所述的 G蛋白偶联受体5(TGR5)介导的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的释放所具有的对环化腺核苷一磷酸(cAMP)的依赖性(附图18H)。总而言之，这些数据证明了G蛋白偶联受体5(TGR5)能够对一种关键的途径进行调节，其中所述的途径掌控着所述的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)从肠内分泌L细胞中的释放。 
实施例19.G蛋白偶联受体5(TGR5)的过表达对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的体内分泌所进行的调节
为了进一步的对增强的G蛋白偶联受体5(TGR5)的信号所具有的代谢作用进行评价，我们对G蛋白偶联受体5(TGR5)的体内转基因过表达对小鼠的饮食诱发的肥胖症(DIO)所产生的影响进行了评价。G蛋白偶联受体5(TGR5)转基因小鼠(TGR5-Tg)是通过所述的细菌性的人造染色体(BAC)RP23-278N1的卵母细胞注射的方式来建立的。通过定量实时聚合酶链式反应(PCR)，G蛋白偶联受体5-转基因(TGR5-Tg)小鼠被表现出具有完整的所述的RP23-278N1细菌性人造染色体(BAC)克隆的六个拷贝体，这导致了强劲的G蛋白偶联受体5(TGR5)mRNA表达，其中所述的表达被限制在大部分的组织当中，所述的组织能够正常的表达G蛋白偶联受体5(TGR5)。与对照的高脂肪(HF)饲喂的同窝出生仔畜相比，在利用高脂肪(HF)的饮食进行10周的挑战之后，在G蛋白偶联受体5-转基因(TGR5-Tg)小鼠中的葡萄糖耐受性得到了显著的提高(附图19A)，而在正常饮食(CD)的小鼠中并没有注意到存在差异(数据未示出)。与我们的预期相反的是，在野生型小鼠与G蛋白偶联受体5-转基因(TGR5-Tg)小鼠之间没有观察到存在于体重的增长方面的差异，其中所述的小鼠是利用正常饮食(CD)或者高脂肪(HF)饮食进行饲喂的，这证明了在G蛋白偶联受体5-转基因(TGR5-Tg)小鼠中，所述的葡萄糖耐受性的提高并不是 归因于体重的减轻所产生的混乱的作用。在G蛋白偶联受体5-转基因(TGR5-Tg)小鼠中，所述的体重增长的缺失紧随着能量消耗的增加，这被解释为一种运动活动的减少。由于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体剔除的小鼠呈现出一种显著的过度活动(参见Hansotia等人于2007年在J.Clin.Invest.《临床研究杂志》117，143-152)，我们向野生型的小鼠施用了所述的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂Ex-4，其目的在于用以评价在G蛋白偶联受体5-转基因(TGR5-Tg)小鼠中，所述的运动活动的减少是否与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的分泌之间存在关联。Ex-4能够有效的并且以剂量依赖的方式降低小鼠所具有的运动活动。有趣的是，在1纳摩/千克的水平下，我们注意到运动活动所发生的一种显著的减少，同时所述的小鼠仍然保持合理的进食。 
有趣的是，并且正如我们所预料到的，在G蛋白偶联受体5-转基因(TGR5-Tg)小鼠中的葡萄糖耐受性与一种强劲的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的分泌以及胰岛素的释放有关，其中所述的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的分泌以及胰岛素的释放是对一种口服的葡萄糖加载所产生的应答(附图19B)。利用下述事实对所述的增强的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的分泌所具有的显著性进行强调，其中所述的事实是对血浆胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的水平所进行的测量，其中所述的测量是在不向所述的小鼠进行二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂的初步口服施用的条件下进行的。在G蛋白偶联受体5-转基因(TGR5-Tg)小鼠中这种增强的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的释放有助于对下述现象进行解释，其中所述的现象是在这些小鼠中所具有的减少的运动活动。为了进一步的研究所述的G蛋白偶联受体5(TGR5)的过表达对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的分泌所产生的影响，随后利用一种测试餐对所述的高脂肪(HF)饲喂的小鼠进行挑战，用以刺激胆汁酸(BA)从所述的胆囊中的释放。有趣的是，与经 过简单的葡萄糖的挑战之后，在正餐之后，所述的G蛋白偶联受体5(TGR5)的过表达对胰岛素的分泌以及胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的分泌所产生的影响更为显著(附图19C)。可以推测出，这样的效果归因于所述的增加的胆汁酸(BA)的流出，其中所述的增加是相较于所述的葡萄糖挑战而言的，所述的胆汁酸(BA)的流出是由所述的测试餐来触发的。与这种设想相符合的是，利用石胆酸(LCA)对肠阻塞外植体所进行的处理证实了在G蛋白偶联受体5(TGR5)高度表达的情况下胆汁酸(BA)能够提供一种优秀的信号，用以诱导胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的释放(附图19D)，其中所述的肠阻塞外植体是从G蛋白偶联受体5-转基因(TGR5-Tg)小鼠以及对照小鼠中获得的。这些数据进一步的与在经过小鼠G蛋白偶联受体5(mTGR5)转染的STC-1细胞中获得的结果相符合，其中在所述的经过小鼠G蛋白偶联受体5(mTGR5)转染的STC-1细胞中，G蛋白偶联受体5(TGR5)的增强的表达同样对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的释放产生了推进作用(附图19G)。我们推测出，在所述的野生型肠阻塞外植体的情形中，所述的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的快速降解作用可能会对所述的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的释放作用所发生的适度的增强进行掩盖，其中所述的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的快速降解作用是通过二肽基肽酶4(DPP4)酶来实现的，所述的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的释放作用的增加是通过石胆酸(LCA)进行触发的。 
在过去的十年里所述的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)对胰腺的功能所产生的影响已经被广泛的进行了文献的记载，并且所述的记载的范围从胰岛素-促分泌素的作用到胰岛存活以及增殖作用的促进(参见Drucker与2006年在Cell Metab.《细胞的新陈代谢》3，153-165中发表的文章)。在本发明中，对存在于胰腺切片上的胰岛素所进行的免疫荧光染色揭示出，与具有低胰岛素含 量的肥厚型胰岛相反的是，利用高脂肪(HF)饲喂的G蛋白偶联受体5-转基因(TGR5-Tg)小鼠所具有的胰岛并不是肥厚型的并且其对于胰岛素的染色更为集中(附图19E)，其中所述的具有低胰岛素含量的肥厚型胰岛是在利用高脂肪(HF)饲喂的对照小鼠中观察到的。与这些数据相符合的是，对胰岛进行的计数以及测量尺寸证实了G蛋白偶联受体5(TGR5)的表达能够导致一种正常的胰岛分布曲线的保持(附图19F)，这可能归因于增加的血浆胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的水平。除此之外，与对照组相比，在利用高脂肪(HF)饲喂的G蛋白偶联受体5-转基因(TGR5-Tg)小鼠中，所述的分离的胰岛中所具有的胰岛素的含量显著的更高(附图19G)。 
为了进一步的确定G蛋白偶联受体5(TGR5)的信号在维持葡萄糖的动态平衡方面所起到的作用，我们对种系G蛋白偶联受体5缺陷型小鼠(TGR5-/-)所具有的葡萄糖耐受性进行了评价，其中所述的种系G蛋白偶联受体5缺陷型小鼠(TGR5-/-)是通过饲养小鼠的方式来建立的，其中所述的小鼠所具有的G蛋白偶联受体5(TGR5)等位基因与CMV-Cre转基因小鼠进行了混合(floxed with)。与我们在所述的G蛋白偶联受体5-转基因(TGR5-Tg)小鼠中观察到的直接相反的是，在利用高脂肪(HF)的饮食进行8周的挑战之后，所述的G蛋白偶联受体5缺陷型小鼠(TGR5-/-)所具有的葡萄糖耐受性被得以削弱(附图19H)，而在正常饮食(CD)饲喂的小鼠中没有观察到差异(数据未示出)。在此之后对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的分泌进行测试，所述的测试是通过利用一种口服葡萄糖加载对G蛋白偶联受体5小鼠(TGR5+/+)以及G蛋白偶联受体5缺陷型小鼠(TGR5-/-)进行挑战的方式来实现的，其中所述的葡萄糖的加载是在单独施用了生理盐水或者化合物Ih3e的30分钟之后进行的，或者是在组合施用了生理盐水或者化合物Ih3e与所述的二肽基肽酶4抑制 剂(DPP4i)西他列汀的30分钟之后进行的。在G蛋白偶联受体5小鼠(TGR5+/+)中进行了葡萄糖的挑战之后，化合物Ih3e的预先施用适度的增加了胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的分泌(附图19I)。然而，当二肽基肽酶4抑制剂(DPP4i)被进行共同施用时，这种作用明显的变得更为显著，这是因为所述的二肽基肽酶4抑制剂(DPP4i)所具有的延长所述的血浆胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的半衰期的能力(参见Drucker以及Nauck于2006年在Lancet《柳叶刀》368，1696-1705中发表的文章)(附图19I)。与此相反的是，在G蛋白偶联受体5缺陷型小鼠(TGR5-/-)中，所述的化合物Ih3e对血浆胰高血糖素样肽-1(GLP-1)所产生的作用被得以衰减(附图19J)。一并的，这些数据强调了所述的G蛋白偶联受体5(TGR5)信号在控制所述的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的释放中所具有的至关重要的作用并且进一步的证明了所述的半合成性的激动剂化合物Ih3e在体内所具有的特异性。 
实施例20.所述的G蛋白偶联受体5(TGR5)激动剂化合物Ih3e对能量消耗的增加以及对肝脏的脂肪变性和经由高脂肪饲喂导致的肥胖症的减轻
考虑到在G蛋白偶联受体5-转基因(TGR5-Tg)小鼠中所具有的改进的葡萄糖以及胰岛素曲线，我们接下来在一项干预研究中对化合物Ih3e所具有的治疗潜能进行评价，其中所述的研究是在C57BL/6J小鼠体内进行的，将所述的化合物Ih3e以30毫克/千克/天(mkd)的剂量与所述的饮食进行混合，其中在所述的C57BL/6J小鼠中所具有的糖尿病性肥胖症是通过14周的高脂肪(HF)饲喂所诱发的。正如所预料到的，所述的血浆胆汁酸(BA)所具有的高效液相色谱(HPLC)曲线证实了所述的化合物Ih3e仅仅在所述的接受过治疗的小鼠体内存在(附图20A)。所述的化合物Ih3e所具有的血浆水平存在于胆酸(CA)以及3-鼠胆酸 所具有的血浆水平的范围之内。值得注意的是，化合物Ih3e的处理既没有对血浆胆汁酸(BA)的组成产生影响，也没有所述的酶所具有的表达曲线产生影响，其中所述的酶是在胆汁酸(BA)的合成中所涉及到的酶，所述的表达主要是由所述的核受体来进行控制的。存在于肝脏之中的所述的法尼酯X受体(FXR)的经典靶向基因所具有的表达水平的完全无变化，进一步的证实了所述的化合物Ih3e对G蛋白偶联受体5(TGR5)所具有的特异性，其中所述的法尼酯X受体(FXR)的经典靶向基因例如是胆固醇7α-羟化酶(CYP7A 1)以及胆汁酸输出泵(BSEP)(参见Thomas等人于2008年在Nat.Rev.Drug Discovery《药物发现的自然评论》7，678-693中发表的文章)。 
利用化合物Ih3e进行10周的处理之后，相对于高脂肪(HF)饲喂的对照组而言，在高脂肪(HF)饲喂的经Ih3e处理后的小鼠中观察到了大约15％的体重增长的显著衰减，与之相关联的是脂肪量的急剧下降(附图20B以及20C)。在高脂肪(HF)饲喂的经过Ih3e处理的小鼠中，所述的肝脏以及脂肪垫的量的增加同样被得以衰减(附图20D)。正如在我们之前对胆酸(CA)进行的研究中所注意到的(参见Watanabe等人于2006年在Nature《自然》439，484-489中发表的文章)，所述的棕色脂肪组织(BAT)的量所发生的减少与在所述的肩胛间区域内的白色脂肪组织(WAT)的减少有关(附图20D并且数据未示出)。存在于对照的高脂肪(HF)饲喂的小鼠以及经过Ih3e处理的高脂肪(HF)饲喂的小鼠之间的所述的代谢作用的变化并不是由一种降低的卡路里的摄取(附图20E)或者排泄物的能量损失而引发的，而是增加的能量消耗所产生的结果，这是通过对所述的氧气消耗以及二氧化碳的生成所进行的测量来指示的，其中所述的测量是发生在间接量热法的过程之中(附图20F)。在所述的黑暗阶段的过程中，经过Ih3e处理的小鼠所具有的呼吸商发生了显著的降低， 这与增加的脂肪燃烧相协调(附图20F)。棕色脂肪组织(BAT)所具有的基因表达曲线证实了，所述的G蛋白偶联受体5(TGR5)信号途径的活化作用触发了所述的几种线粒体基因的增加以及2型脱碘酶基因表达的诱导(附图20G)，其中所述的几种线粒体基因是参与了能量消耗的基因。通过对主要的棕色脂肪组织中的耗氧量进行测量的方式进一步的证实了化合物Ih3e对所述的线粒体呼吸链所具有的活化作用，其中所述的主要棕色脂肪组织是从C57BL/6J小鼠中分离得到的，利用化合物Ih3e对所述的小鼠进行了12小时的处理。在所有的情形中，解偶联试剂的添加推进了基础耗氧量，但是这种推进作用在那些利用化合物Ih3e进行处理的情形中明显的变得更为显著(附图20H)，其中所述的解偶联试剂是羰基氰-对三氟甲氧基苯基腙(FCCP)。除了增加的能量消耗之外，肝脏的功能同样得到了改善，这是通过所述的肝脏脂肪变性的减少来证实的，其中所述的肝脏脂肪变性的减少是通过油红O的染色(附图20I)以及对肝脏脂质含量的生物化学量化(附图20J)来进行评价的。此外，与高脂肪(HF)饲喂的对照相比，肝脏酶的血浆水平发生了显著的降低，这与肝脏切片中不存在肝脏的纤维症之间存在关联，其中所述的肝脏切片来自于经过Ih3e处理的小鼠，利用天狼星红对所述的切片进行了染色(附图20I以及20K)。在利用化合物Ih3e进行处理的高脂肪(HF)饲喂的小鼠中，所述的血浆甘油三酯以及非酯化脂肪酸(NEFA)的显著的降低同样反映出所述的肝脏功能的改善(附图20L)。 
实施例21.所述的G蛋白偶联受体5(TGR5)激动剂化合物Ih3e在肥胖的大鼠体内对胰岛素敏感性的提高
对所述的化合物Ih3e所具有的改善葡萄糖的动态平衡的能力进行确定。在饮食诱发肥胖症(DIO)的小鼠以及db/db小鼠体内，与所述的饮食进行混合的利用化合物Ih3e(30毫克/千克/ 天)所进行的处理在经过一种葡萄糖的口服挑战之后强劲的改善了葡萄糖的耐受性(附图21A以及21C)，以及对所述的由葡萄糖刺激的胰岛素分泌曲线的改进(附图21B以及21D，底端小组)，其中所述的饮食诱发肥胖症(DIO)的小鼠以及db/db小鼠分别属于糖尿病性肥胖症的环境模型以及遗传模型。这一特征与一种由胰高血糖素样肽-1(GLP-1)介导的胰腺功能的改进相符合。此外，在饮食诱发肥胖症(DIO)的小鼠以及db/db小鼠中，禁食后的葡萄糖以及胰岛素水平发生了降低，其中所述的饮食诱发肥胖症(DIO)的小鼠以及db/db小鼠被利用化合物Ih3e进行了处理(附图21B以及21D，顶端小组)。为了进一步的鉴定所述的化合物Ih3e对葡萄糖的动态平衡以及胰岛素的敏感性所产生的影响，在这些饮食诱发的肥胖症(DIO)的小鼠体内进行一种高胰岛素正常血糖钳夹技术。与所述的提高的葡萄糖耐受性相符合的是，在饮食诱发肥胖症(DIO)的小鼠体内用以维持正常血糖所需的葡萄糖输液的速率实际上与在正常饮食(CD)饲喂的对照小鼠中所观察到的相同，其中利用化合物Ih3e对所述的饮食诱发肥胖症(DIO)的小鼠进行了处理(附图21E)。尽管胰岛素抗性的高脂肪(HF)饲喂的小鼠表现出一种肝脏葡萄糖的增加的内生性生成，以及葡萄糖的排出速率和葡萄糖生成的抑制作用的降低，利用化合物Ih3e对高脂肪(HF)饲喂的小鼠所进行的处理对所述的参数进行了正态化处理，使其达到在正常饮食(CD)饲喂的小鼠中所观察到的数值(附图21E)，其中所述的对葡萄糖生成的抑制作用是通过胰岛素来实现的。在所述的高胰岛素正常血糖的葡萄糖钳夹过程中，对胰岛素刺激的14C-脱氧葡萄糖吸收所进行的测量表明了化合物Ih3e对葡萄糖的动态平衡所进行的改善可能主要归因于在肝脏以及肌肉中的降低的胰岛素抗性(附图21F)。这些作用与对所述的主要基因的表达所进行的正态化处理之间存在关联，其中所述的主要基因是参与了肝脏的葡萄糖的动态平衡的基因(附图21G)。 
为了研究所述的化合物Ih3e对G蛋白偶联受体5(TGR5)所具有的体内的特异性，在G蛋白偶联受体5’(TGR5’)小鼠以及G蛋白偶联受体5/(TGR5/)小鼠中，对利用化合物Ih3e所进行的4周的处理对葡萄糖的耐受性所产生的影响进行了比较，其中所述的化合物Ih3e是以30毫克/千克/天(mkd)的剂量进行施用的，所述的小鼠先前被利用高脂肪(HF)进行了9周的饲喂。即使是在这种短时间的阶段之后，化合物Ih3e显著性的提高了G蛋白偶联受体5小鼠(TGR5+/+)所具有的葡萄糖耐受性，其中利用一种高脂肪(HF)饮食对所述的小鼠进行了饲喂(附图6A)，随之而来的是在口服葡萄糖挑战的过程中对胰岛素分泌所进行的正态化处理(附图6B)。这些作用在G蛋白偶联受体5缺陷型(TGR5-/-)小鼠中被得以削减，从而提供了进一步的论据，用以支持所述的化合物Ih3e对G蛋白偶联受体5(TGR5)所具有的特异性(附图22A以及22B)。 
实施例22.经过化合物Ih3e以及Ii3e的静脉内(IV)施用之后，在胆汁瘘管大鼠体内的药物动力学以及代谢作用
存在于所述的两种纯化的非对映异构体Ih3e以及Ii3e之间的差异，是所述的C-23甲基基团的方位上存在的差异，因此生成了所述的23S形式以及23R形式。这种结构上的改变能够在一定程度上对所述的两种化合物所具有的物理化学性质、代谢作用以及药物动力学进行修饰。在所述的侧链中所述的C-23甲基基团以不同的方位所进行的导入生成了两种异构体，在所述的异构体中所述的羧基基团同样具有不同的方位，并且在所述的两种非对映异构体之间，其在所述的酰胺化过程中所具有的反应性或者在所述的酰胺化形式的脱共轭作用中所具有的反应性可能是不同的。所述的羧基基团的方位所存在的差异同样是造成所述的两个分子具有不同的疏水/亲水平衡的原因，其中所述的不同的疏水/ 亲水平衡能够导致不同的生物学性质以及代谢作用。为了对这一点进行阐述，通过股动脉输液(i.v.)的方式以1微摩/分钟/千克体重的单一剂量水平向一种胆汁瘘管大鼠模型中施用1小时所述的两种纯化的异构体，并且进行3小时的胆汁样本的收集。同样对下述内容进行评价：对所述的母本化合物及其主要的代谢产物的胆汁流动、胆汁分泌所产生的作用。 
胆汁的流动.利胆剂作用 
方法
这项研究是通过进行所述的两种化合物的施用的方式来完成的，其中所述的施用是经由股动脉输液(iv)的方式；利用每一种非对映异构体以1微摩/分钟/千克的剂量对六只大鼠(体重267±12克)进行处理。在75分钟的稳定状态之后开始进行股动脉输液并且持续60分钟。每15分钟收集胆汁样本并且进行2小时的收集。除此之外，在相同的时间条件下利用3％的牛血清白蛋白(BSA)生理盐水溶液对三只大鼠进行处理并且对其进行取样(股动脉对照大鼠)。 
结果
在整个的试验阶段内，在静脉内(iv)输液的过程中所述的胆汁流动维持在一个存在于40至60微升/分钟/千克范围内的数值上，其中所述的静脉内(iv)输液利用的是3％的牛血清白蛋白(BSA)生理盐水溶媒。对所述的化合物Ih3e所进行的静脉内(iv)的输液显著的增加了所述的胆汁流动速率并且这种现象开始于所述的输液阶段开始之后的15分钟并且在所述的输液阶段结束之后持续了至少2个小时(附图23)。所述的化合物Ih3e所进行的静脉内(iv)输液同样增加了所述的胆汁流动速率，但是 这种作用显著的低于在所述的异构体化合物Ih3e中所观察到的(附图23)。 
经过静脉内(iv)输液之后，所施用的异构体所具有的药物动力学(胆汁的分泌) 
对在所述的静脉内(iv)试验的过程中的不同时间所收集到胆汁样本进行分析，用于确定所施用的所述异构体所具有的胆汁分泌以及它们的主要代谢产物在胆汁中的回收。 
材料
纯化的每一种化合物的晶体粉末是从佩鲁贾(Perugia)的R.Pellicciari实验室获得的。制备1毫摩/毫升的甲醇的储备溶液并且通过对所述的初始溶液稀释至适当体积的方式来制备工作溶液。甲醇以及乙腈是高效液相色谱(HPLC)级别纯度的。氨水为30％的纯度并且乙酸为99.8％的纯度。所有的试剂均从Carlo Erba Reagents处获得。通过Milli-Q系统制备高效液相色谱(HPLC)级别的水。 
样本的制备
使大鼠的胆汁样本回复到室温，简单搅拌，并且利用15毫摩的70∶30(体积/体积)的乙酸铵缓冲液(pH为5.0)∶乙腈对其进行稀释，其中所述的稀释是以1∶100体积/体积以及1∶100或者1∶200体积/体积的比例来进行的。将最后的溶液转移到自动取样试器的试管内，并且向所述的色谱柱内注射10微升。当发现样本具有线性的范围时，对它们进行稀释并且对其进行重新分析。 
高效液相色谱-电喷雾电离-串联质谱(HPLC-ESI-MS/MS)方法
在负离子化模式下使用电喷雾电离(ESI)源通过高效液相色谱-电喷雾电离-串联质谱(HPLC-ESI-MS/MS)对大鼠的胆汁样本进行分析。为了进行液相色谱法，使用到一种Waters Alliance2695分离模块，其中所述的分离模块与自动取样器进行了偶联。将自动取样器保持在7℃下。利用Synergi Hydro-RP C18柱(150x2.0毫米内径，4微米的颗粒尺寸)来实施分离，利用SecurityGuard ODS 4x 2.0毫米内径的预柱来进行保护，上述两个柱子均是由Phenomenex来提供的。对被分析物进行洗脱，其中所述的洗脱使用了15毫摩的乙酸铵缓冲液(pH为5.00)作为流动相A以及乙腈作为流动相B。使流动相B在10分钟的时间内由30％增加到64％，在此之后在10分钟的时间内增加到100％，并且保持恒定10分钟。流动速率为150微升/分钟并且将所述的柱维持在45℃下。将所述的柱流出物导入到所述的电喷雾电离(ESI)源内，其中所述的电喷雾电离(ESI)源与一个三重四级杆质谱仪(Quattro-LC，Micromass)进行了连接，所述的三重四级杆质谱仪是以多重反应监测(MRM)获取模式来运转的。氮气被用来以100升/小时的流动速率作为喷雾器气体，并且以930升/小时的流动速率被用来作为去溶剂化气体。分别将离子源阻滞温度以及去溶剂化温度设定为80℃以及180℃。毛细管电压为3.0千伏(kV)。4.0版本的MassLynx软件被用来进行数据的获取以及处理。除此之外，在单一质谱(MS)配置的试验中或者串联质谱(MS/MS)配置的试验中均使用了质谱法，用以对代谢产物进行识别。 
量化
每天制备一个五点的校准曲线并且以两倍的方式进行注射。在流动相中以0.1至20微摩/升的浓度范围制备获得校准样本。 从所述的被分析物峰面积vs被分析物浓度的绘图中获得线性校准曲线参数，其中使用到了最小平方回归分析(重量＝1/x2)。相关系数为≥0.994。同样对化合物Ih3e以及Ii3e所具有的牛磺酸共轭的代谢产物进行了评价，即使标准对于我们而言是不可以获得的。对修正因子进行评价并且将其应用到所述的面积值中去，其中所述的修正因子对存在于游离的种类与牛磺酸共轭的种类之间的电喷雾电离-串联质谱(ES-MS/MS)中的不同应答进行了考虑，所述的面积值是通过高效液相色谱-多反应监测(HPLC-MRM)数据组色谱获得的。最终，从所述的游离胆汁酸(BA)处获得的校准曲线被用来对所述的牛磺酸共轭的代谢产物进行评价。 
结果-胆汁的分泌-化合物Ih3e
经过静脉内(iv)施用之后，所述的化合物Ih3e所具有的胆汁分泌是有效的并且所述的化合物以一种相对较高的百分含量在胆汁中得以被回收，其中所述的百分含量是相对于所施用的剂量而言的。所述的动力学曲线表明，所述的化合物Ih3e能够有效的被肝脏吸收并且主要以未发生变化的形式在胆汁中被进行分泌并且同时，在较小的程度上，与牛磺酸发生了共轭(附图24)；已经在胆汁中识别出了其他的次级代谢产物包括葡萄糖苷酸，其中所述的次级代谢产物是以痕量的水平存在的(附图26以及27)。 
在所述的C-23位置上所述甲基基团的存在能够对所述的生理学上的共轭过程产生阻碍，这在一定程度上与几乎所有的天然存在的被羧酸化的胆汁酸(BA)所具有的有效的分泌有关，其中所述的共轭过程是利用牛磺酸以及甘氨酸进行的共轭过程；这对于二羟基胆汁酸(BA)来说是至关重要的并且在较次级的程度上对于三羟基胆汁酸(BA)而言是重要的。其在胆汁中的回 收的程度同样与所施用的剂量有关，这与在胆酸中所观察到的相类似(参见Roda A.等人于1988年在Hepatology《肝脏学》8，1571-6中发表的文章)。 
考虑到所述的化合物Ih3e所具有的物理化学性质，我们预料到这种化合物可以通过被动扩散机理(LogP＝1.44)被进行吸收并且似乎不涉及到主动机理。所述的三个羟基基团的存在允许所述的分子被肝脏进行有效的吸收并且被分泌到胆汁中去。所述的6-乙基基团同样防止了所述的肠内细菌的7-脱羟基化作用，这正如先前的报道中所表示出的。 
结果-胆汁的分泌-化合物Ii3e
经过静脉内(iv)输液之后，所述的化合物Ii3e所具有的胆汁分泌在附图25中进行了报道。所述的动力学曲线表明，相较于化合物Ih3e而言，所述的化合物被肝脏进行了更为广泛的代谢。所述的母本化合物按照其本来的形式被分泌在胆汁中并且在较少的程度上是作为牛磺酸的共轭物被进行分泌的。与其非对映异构体化合物Ih3e相比，所述的共轭作用的百分比更高并且岁数的未发生共轭的形式所具有的最大分泌速率较低。这表明，相对于所述的异构体(S)而言，所述的C-23(R)异构体为侧链所呈递出的几何学以及方位更为适合进行所述的酰胺化过程，其中所述的异构体(S)以更高的百分含量作为未发生共轭的形式被进行了分泌.利用牛磺酸所进行的共轭反应促成了在胆汁中的提高的化合物Ii3e的回收率，其中所述的回收率大约为所施用的剂量的70-80％。已经在胆汁中识别出了其他的次级代谢产物包括葡萄糖苷酸，其中所述的次级代谢产物是以痕量的水平存在的(附图28-29)。 
肝脏的代谢作用 
方法 
使用在先前的试验中获得的数据以及所研究的类似物所具有的结构性质以及物理化学性质，进行一次初步筛选，用以对可能的代谢产物进行寻找。 
化合物Ih3e 
这种分子主要是以母本化合物(未经过修饰的)的形式被进行分泌的并且仅仅被肝脏进行了轻微的代谢。所述的主要的代谢产物是所述的牛磺酸共轭的种类并且，在非常低的水平下，检测到了所述的单-葡萄糖苷酸的种类(附图26-27)。 
在所述的C-23位置上所述甲基基团的存在能够对所述的共轭过程产生阻碍，这是几乎所有的天然存在的被羧酸化的胆汁酸(BA)所具有的有效的分泌所需的，其中所述的共轭过程是利用牛磺酸以及甘氨酸进行的共轭过程；这对于二羟基胆汁酸(BA)来说是至关重要的并且在较次级的程度上对于三羟基胆汁酸(BA)而言是重要的，因为它们已经是具有相当的极性的。如果以更高的剂量进行施用，葡萄糖苷酸的形成可能变得意义重大。 
化合物Ii3e 
这种分子主要是以母本化合物(未经过修饰的)的形式被进行分泌的并且同样被肝脏进行了代谢从而形成所述的牛磺酸共轭的种类并且，在非常低的水平下，形成了所述的单-葡萄糖苷酸的种类(附图27-29)。 
在所述的C-23位置上所述甲基基团的存在能够对所述的共轭过程产生阻碍，这是几乎所有的天然存在的被羧酸化的胆汁酸 (BA)所具有的有效的分泌所需的，其中所述的共轭过程是利用牛磺酸以及甘氨酸进行的共轭过程；这对于二羟基胆汁酸(BA)来说是至关重要的并且在较次级的程度上对于三羟基胆汁酸(BA)而言是重要的，因为它们已经是具有相当的极性的。如果以更高的剂量进行施用，葡萄糖苷酸的形成可能变得意义重大。 
与所述的非对映异构体化合物Ih3e相比，化合物Ii3e以更高的百分含量以牛磺酸共轭的形式被分泌到胆汁中，20-30％与5-10％，并且这是所述的不同的侧链几何学的原因以及化合物Ii3e所具有的稍微更高的亲脂性的原因。 
化合物Ih3e具有适度的亲水性并且具有轻微的清洁能力。所述的肝吸收似乎是有效的。鉴于所述的化合物主要是以未经修饰的方式被进行分泌的，并且，在有限的程度上与牛磺酸发生了共轭，所述的胆汁分泌同样是有效的。与天然存在的未经过共轭的胆汁酸(BA)相类似的是，所述的肠内的吸收作用是经由被动机制来发生的，并且所述的动力学与胆酸所具有的动力学相类似，轻微的低于二羟基胆汁酸的动力学(参见Aldini R.等人于1996年在Steroids《类固醇》61，590-7中发表的文章)。 
化合物Ih3e在以所施用的剂量水平被分泌到胆汁中去时不需要广泛的肝脏的代谢作用。在C-23(S)位置上所述的甲基基团的存在阻止了与牛磺酸所发生的广泛的共轭作用并且所述的分子可以以未经过修饰的形式被进行有效的分泌。所述的分子所具有的肝脏停留时间发生了增加，这种增加来自于一种排泄管的吸收作用，因为所述的分子经受了一种cholehepatic shunt途径，所述的途径是导致其具有强力的利胆剂作用的原因。 
化合物Ii3e是所述的化合物Ih3e的非对映异构体。化合物Ii3e的特征在于一种轻微的更低的亲水性，这种亲水性是作为所述的不同的侧链几何学的结果。因此，所述的C-23羧基基团具有不同的方位并且这构成了所述的分子具有不同的亲水性-亲脂性平衡的原因。作为其所具有的更高的亲脂性的结果，所述的分子相对于化合物Ih3e而言需要与牛磺酸进行更为广泛的共轭作用。所述的后一种化合物所具有的侧链几何学可能生成了一种具有较低的底物特异性的胆汁酸(BA)，其中所述的底物特异性针对的是导致所述的共轭作用的酶，其中所述的共轭作用是利用辅酶A(CoA)的活化过程来介导的。所述的最终结果是，与化合物Ih3e相比，化合物Ii3e以一种更高的共轭百分含量被分泌到胆汁中。 
其他实施方式
尽管本发明通过它的详述内容被进行了描述，前述的说明意在进行阐述并且不会对发明所具有的范围产生限制，所述的范围是由后附的权利要求所具有的范围来定义的。其他的方面，优点，以及修饰存在于下述的权利要求的范围之内。本领域技术人员将能够理解的是，可以对其进行形式以及细节上的各种改变，这种改变不会背离由后附的权利要求所涵盖的本发明的范围的。 

Claims (10)

1.化合物Ih3e，其具有下述的化学结构：
或者是其药物学可接受性盐。
2.根据权利要求1中所述的化合物，其中所述的化合物是药物学可接受性盐。
3.一种药物学可接受性组合物，其中包括根据权利要求1或2中所述的化合物，以及至少一种药物学可接受性赋形剂。
4.权利要求1或2中所述的化合物在制备用于治疗或者预防疾病的药物中的用途，其中所述的疾病选自代谢疾病，炎性疾病，肝脏疾病，自身免疫性疾病，心脏疾病，肾脏疾病，癌症，以及胃肠道疾病。
5.一种试剂盒，用以对宿主的疾病进行治疗或者预防，其中所述的试剂盒包括根据权利要求1或2所述的化合物。
6.根据权利要求4的用途，其中所述代谢疾病选自肥胖症，糖尿病，代谢综合症，胰岛素抗性，高血压，以及血脂异常。
7.根据权利要求6的用途，其中所述代谢疾病是肥胖症。
8.根据权利要求6的用途，其中所述代谢疾病是糖尿病。
9.根据权利要求7的用途，其中所述代谢疾病是糖尿病性肥胖症。
10.根据权利要求6的用途，其中所述代谢疾病是糖尿病前期的胰岛素抗性。
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