CN101849180A - 多区域和电势测试传感器、方法及系统 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种包括测量装置和测试传感器的生物传感器系统，所述测试传感器包括至少三个可独立地寻址的电极，其中至少两个电极基本上化学隔离。一个以上工作电极可与两个以上对向电极组合。两个以上对向电极可工作于不同电势，以用于多分析物电化学分析。本发明提供了进行多分析物电化学分析的分析方法，并提供了可以阻止次分析区之间的化学混合的测试传感器。

Description

多区域和电势测试传感器、方法及系统
相关文件的交叉引用
本申请要求2007年9月24日提交的名称为“多电势生物传感器、系统与方法”的美国临时申请60/974,823号的优先权，将其全部内容通过引用并入此处。
背景技术
生物传感器提供了对生物流体的分析，所述生物流体诸如全血、血清、血浆、尿液、唾液、组织间液或细胞内液等。通常，生物传感器具有分析测试传感器中存在的样本的测量装置。该样本通常为液体形式，且不仅可以是生物流体，还可以是诸如提取物、稀释物、滤液或再生沉积等生物流体的衍生物。由生物传感器进行的分析确定一种或多种分析物的存在和/或浓度，所述分析物诸如生物流体中的醇、葡萄糖、尿酸、乳酸类物质、胆固醇、胆红素、游离脂肪酸、甘油三酯、蛋白质、酮、苯丙氨酸或酶等。分析可用于生理机能异常的诊断和治疗。例如，糖尿病患者可使用生物传感器来确定全血中的血糖水平，以便调整饮食和/或药物。
许多生物传感器分析单种分析物且使用各种技术来提高分析的准确度和/或精确度。准确度可由传感器系统的分析物读数相比于参考分析物读数的偏差来表示，较大的偏差值表示较低的准确度，而精确度可由多个测量之间的分布或差异来表示。校准信息可用于提高分析的准确度和/或精确度，并可在分析之前从测试传感器读取到测量装置。根据一个或多个参数，测量装置使用校准信息来调整生物流体的分析，所述参数诸如生物流体的类型、特定分析物以及测试传感器的制造误差等。生物传感器可使用台式、便携式以及类似测量装置来实现。便携式测量装置可以手持且能够对样本中的分析物进行识别和/或定量。便携式测量系统的例子包括纽约塔瑞镇(Tarrytown，New York)的拜耳健康护理有限责任公司(Bayer HealthCare)的Ascensia Breeze
Figure GPA00001132993900011
型以及Elite
Figure GPA00001132993900012
型计量器，而台式测量系统的例子包括来自于德可萨斯州奥斯汀(Austin，Texas)的CH仪器公司(CH Instruments)的电化学工作站。
由测量装置输入到测试传感器的电信号可以是电势或电流，且可以是常量、变量或其组合，例如是当施加AC信号时具有DC信号偏置。输入信号可以以单个脉冲或以多脉冲、序列或循环而施加。当对样本施加输入信号时，分析物或可测量物质会经历氧化还原反应。氧化还原反应产生在瞬态和/或稳态输出期间可连续地或周期性地测量的输出信号。与变化的瞬态输出信号不同，稳态输出可在信号的变化相对于其独立的输入变量(时间等)大致是常量时被观察到，诸如在±10％或±5％以内时被观察到。
可使用各种电化学处理，诸如使用电量分析法、电流分析法、伏安法等。与电量分析法不同，电流分析法和伏安法通常测量分析物被氧化或还原的速率来确定样本中的分析物浓度。在电流分析法中，将恒定的电势(电压)的电信号施加于测试传感器的电导体，而测量到的输出信号为电流。在伏安法中，将变化的电势施加于生物流体的样本。还可使用包括交变激励和弛豫循环的门控电流分析法和门控伏安法方法。
“血细胞比容效应”是会降低在全血样本中进行的分析的准确度和/或精确度的一个因素。全血样本不仅包括水、葡萄糖、蛋白质、酮以及其它生物分子，还包含红血球。血细胞比容是红血球占据全血样本的体积与全血样本的总体积的关系，并通常表示为百分比。血细胞比容百分比偏离用于全血样本的％-血细胞比容系统校准(％-hematocrit systemcalibration)越大，则从生物传感器得到的分析物读数中的偏差(误差)越大。例如，具有一组校准常量(例如用于包含全血样本的40％血细胞比容的斜率与截距)的传统的生物传感器系统会为具有同一葡萄糖浓度、但是血细胞比容百分比为20％、40％以及60％的全血样本报出三个不同的葡萄糖浓度。于是，即使全血葡萄糖浓度相同，系统也会报告20％血细胞比容的全血样本比40％血细胞比容的全血样本包含更多的葡萄糖，且60％血细胞比容的全血样本比40％血细胞比容的全血样本包含更少的葡萄糖。由于传统的生物传感器通常配置为报告假设具有40％血细胞比容的含量的全血样本的葡萄糖浓度，故对包含少于或多于40％血细胞比容的血液样本进行的任何葡萄糖测量包括由血细胞比容效应所引起的一些偏移误差。
血细胞比容偏差可由下述方程表示：
％Hct-bias＝100％×(Gm-Gref)/Gref，
其中，Gm与Gref分别为用于任何血细胞比容水平的测量葡萄糖和参考葡萄糖读数。％Hct-bias的绝对值越大，则血细胞比容效应就越大。
当可测量的物质浓度未与分析物浓度关联时，不仅可出现血细胞比容效应，还可出现测量误差。例如，当生物传感器确定响应于分析物的氧化而产生的还原介质的浓度时，由于介质背景，任何不是由分析物的氧化而产生的还原介质会导致在样本中存在的分析物比正确值更多的指示。
通过知晓由对分析物的浓度不敏感的因素所引起的输出信号，可扣除输出信号的乱真部分。传统的系统试图通过将多对工作电极和对向电极放置在公共样本池中而隔离输出信号的非敏感部分。通过更改用于形成电极的试剂，这些系统试图通过使两个输出信号相减而将分析物的敏感部分和非敏感部分分开。
例如，传统的传感器系统可具有在未分割的样本室中的多个检测区域，其中每个工作电极面对参考电极。在另一个方面中，这些系统可具有单个参考电极。这些类型的系统可为正在测试的传感器校准系统提供两个已知标准，或可为例如分析物、干扰以及血细胞比容的判断提供单独的电极系统。这些系统共有的缺点是单个样本室，其中相邻电极系统/检测区域可能由于扩散和/或液体运动而彼此化学污染。当一个试剂系统比另一个要求较长的化验时间时和/或当测试传感器填充样本之后受到机械扰动时，该缺点尤其麻烦。
随着在诊断方面需要越来越多关于生物样本中存在的分析物的信息，越来越需要对具有医学价值的多种生物物质的常规监测。因此，对于改进的生物传感器、特别是那些能够对多种分析物提供愈加准确和/或精确的浓度测量的生物传感器的需求不断增长。本发明的系统、装置和方法避免或改善了与传统的生物传感器相关联的至少一个缺点。
发明内容
本发明公开了一种分析物测试传感器，其包括：用于形成样本池的至少两个基板，所述样本池具有基本上化学隔离的至少两个次分析区；至少一个第一工作电极，其包括置于样本池中的第一导体和试剂组合物；至少一个第一对向电极，其包括置于第一次分析区中的第二导体和至少一种第一氧化还原物质；以及至少一个第二对向电极，其包括置于第二次分析区中的第三导体和至少一种第二氧化还原物质，其中工作电极、第一对向电极以及第二对向电极可独立地寻址。
公开了一种分析物测试传感器，其包括形成样本池的至少两个基板，所述样本池包括至少三个可独立地寻址的次分析区，其中每个次分析区基本上化学隔离。
在一个方面中，测试传感器可这样配置，即穿过所述第二次分析区到所述对向电极，不能画出从所述工作电极穿过所述第一次分析区并穿过所述主区域的直线。测试传感器也可这样配置，即在两个基板之间布置有导体，且包括样本端口的样本池的至少一个部分至少由两个基板和导体的边缘所限定。在本例子中，导体的边缘至少限定了第一电极。
在另一个方面中，可这样配置测试传感器，即进入至少一个样本端口的流体样本不会流经第一电极、第二电极和第三电极中的一个以上而到达另一电极。也可这样配置测试传感器，其中通过选自循环伏安法和化学电流分析法的分析技术，如果测试传感器未受到机械扰动，则在12分钟以内未观察到第一氧化还原物质和第二氧化还原物质的混合，或者，如果测试传感器受到机械扰动，则在1.4分钟以内未观察到第一氧化还原物质和第二氧化还原物质的混合。
公开了一种测量样本中的至少一种分析物的方法，该方法包括：化学地或生物化学地氧化或还原样本中的至少一种分析物；通过至少第一工作电极和第一对向电极向样本施加第一输入信号；通过至少第一工作电极和第二对向电极向样本施加与第一输入信号处于不同电势的第二输入信号；分析得自第一输入信号和第二输入信号的输出信号，以确定样本中处于第一对向电极的电势的第一可测量物质的浓度以及样本中处于第二对向电极的电势的第二可测量物质的浓度；以及将第一可测量物质浓度和第二可测量物质浓度的至少一个转换为样本中至少一种分析物的浓度。
公开了一种对样本中的至少一种分析物进行测量的方法，该方法包括：将样本引入到包括至少两对电极的测试传感器，所述至少两对电极包括可独立地寻址的且基本上化学隔离的至少四个电极，其中至少两个电极为工作电极且至少两个电极为对向电极；化学地或生物化学地氧化或还原样本中的分析物；通过至少两对电极将门控输入信号施加到样本以产生至少两个输出信号；合成至少两个输出信号；以及从已合成的输出信号中测量样本中的分析物的浓度。还公开了以该公开的方法使用所公开的测试传感器的系统。
在查看下面附图和详细描述之后，对于本领域的技术人员而言，本发明的其它装置、系统、方法、特征和优点将是显而易见的或变得显而易见。期望将所有的所述另外的系统、方法、特征和优点包括于本说明书中，处于本发明的范围内，并由所附的权利要求所保护。
附图说明
参考下述附图和描述会更好地理解本发明。不必将图中的部件按比例画出，而是将重点放在解释本发明的原理上。此外，在附图中，类似的附图标记指代不同视图中的对应部分。
图1A表示样本通过样本端口引入到主区域的顶部并基本上以对称的方式流动以填充四个次分析区的测试传感器布置。
图1B表示图1A的外加了参考电极的测试传感器。
图1C表示图1A的具有单独的对向电极的测试传感器。
图1D表示图1C的外加了参考电极的测试传感器。
图2A表示样本从测试传感器的一侧的样本端口引入到主区域且随后以不对称的方式流动以填充两个次分析区的测试传感器布置。
图2B表示具有图2A的电极布置但是次分析区具有不同布置的测试传感器。
图3A表示样本从主区域流经第一电势电极位置到达第二电势电极位置的直通道测试传感器设计。
图3B～图3G表示样本不会流经一个以上电势电极位置的用于次分析区的替代设计。
图4A表示诸如图3A所示的直通道测试传感器设计的循环伏安图。
图4B表示诸如图3E所示的Y通道设计的循环伏安图。
图5A是表示图4A中所用的类型的直通道测试传感器的化学电流分析法中的电流对时间的图，在引入样本大约5秒钟内在工作电极处观察到亚铁氰化物的峰。
图5B是表示图4B中所用的类型的Y通道测试传感器的化学电流分析法中的电流对时间的图，在引入样本30秒之后基本上没有亚铁氰化物到达工作电极。
图5C是表示在电势电极位置之间提供了比T通道设计更好的化学隔离的Y通道设计的化学电流分析法中的电流对时间的图。
图5D表明三个Y通道设计可以阻止来自机械扰动的所述混合。
图6A表示具有次分析区的交错布置的测试传感器，其中样本经样本端口进入具有分出两个次分析区的通道形式的主区域。
图6B表示样本经样本端口进入具有分出三个次分析区的通道形式的主区域的测试传感器布置。
图7A和图7B表示具有交错次分析区设计的测试传感器。
图8A表示图7A的测试传感器有多个工作电极电连接的变化形式。
图8B表示图7A的测试传感器有多个对向电极电连接的变化形式。
图9A表示迁移单电子的单电子迁移介质。
图9B表示迁移两个电子的多电子迁移介质。
图10A表示具有三个可独立地寻址的对向电极和三个电连接的工作电极的系统，每个对向电极工作于不同电势，每个工作电极具有工作于不同电势的介质系统。
图10B表示六氨合钌(III)、铁氰化物以及电活性有机分子的循环伏安图。
图10C是关于对向电极工作电势与氧化还原共轭对比率的图。
图10D表示多个可独立地寻址的对向电极的电荷迁移系统。
图10E是表示可由多个可独立地寻址的对向电极提供给一个以上工作电极的不同工作电势的循环伏安图。
图11A表明图10E的电荷迁移系统可替换成多个氧化还原共轭对比率以向系统提供多个电势。
图11B表示当一个基本上化学隔离的工作电极的电势重复地由三个基本上化学隔离且可独立地寻址的对向电极依次控制时得到的电流轮廓线，每个对向电极具有由不同电荷迁移系统提供的不同电势。
图12A表示确定生物流体中样本的分析物浓度的生物传感器系统的示意性表示。
图12B～图12F表示可与图12A的信号发生器共同使用的多个稳压器变化例。
图13表示用于确定样本中的至少一种分析物的存在和/或浓度的电化学分析。
图14A表示来自与具有可独立地寻址的对向电极和工作电极的测试传感器结合使用的有序的门控电流分析脉冲序列的输入信号。
图14B表示来自与具有可独立地寻址的对向电极和工作电极的测试传感器结合使用的同步的门控电流分析脉冲序列的输入信号。
图15表示对相同分析物的多达四个的单独分析的结果取平均以确定样本中的分析物的浓度的结果。
图16表示从信号取平均实验得到的电流衰减。
具体实施方式
本发明公开了一种生物传感器系统，其包括具有至少三个可独立地寻址的分析区域的测试传感器。每个分析区域包括导体或电极并可被基本上化学隔离。于是，电极对的工作电极和对向电极可存在于基本上化学隔离的环境中。工作电极可与两个以上对向电极组合，其中每个对向电极存在于基本上化学隔离的环境中。于是，系统可包括工作于不同电势的至少两个对向电极。基本上化学隔离的分析区域的独立可寻址能力提供了多电势电化学分析。
通过在多于一个电势下工作，可分析包括多种分析物的样本。可进行对相同分析物的多个独立的分析，以增加分析的准确度和/或精确度。不仅实现了多分析物和多分析，而且由于可以确定由样本干扰物、血细胞比容、介质背景、温度、制造误差、试剂失活作用(reagent deactivation)等引起的输出信号部分，故所述系统的可配置性可以实现更高的准确度和/或精确度。分析物干扰物是能在被确定的分析物浓度中导致正偏差或负偏差的化学物质、电化学物质、生理学物质或生物物质。一旦知晓，这些效应可用于改变或可从确定的分析物浓度中去除。校准信息也可由对分析物不敏感的分析区域来提供。
图1A表示测试传感器100的布置，其中样本通过样本端口115引入到主区域110的顶部，并以基本上对称的方式流动以填充四个次分析区150。每个次分析区150包括通气孔120，以允许样本在填充期间从次分析区150排出空气。通气孔120可以是与次分析区150的形状相适应的任何形状，诸如圆形或多边形。通气孔120的最大直径或宽度可以是使所需的样本能流动到次分析区150中的任何尺寸，优选为从大约0.02mm到大约1.5mm的值。
单个对向电极130占用主区域，同时工作电极141～144处于每个次分析区150中。尽管以主区域110中的对向电极130和次分析区150中的工作电极141～144进行描述，然而可以颠倒工作电极和对向电极的布置，使得多个对向电极围绕单个工作电极(未图示)。在其它方面中，电极可以不占用同一平面。例如，一些电极可以水平布置，而其它电极可以垂直布置。在另一例子中，一些电极可布置为高于其它电极，从而生物流体首先到达下方的电极。可使用其它电极配置。例如，图1B表示图1A的测试传感器增加了参考电极170以提供不变的电势的情形。
图1C表示在中央主区域110中设有四个独立的对向电极131～134以替代单个对向电极130的测试传感器100。尽管以主区域中的对向电极和次分析区中的工作电极进行了描述，然而任何工作电极和任何对向电极的布置可以颠倒(未图示)。可使用其它电极配置。
图1D表示对图1C的每个次分析区增加参考电极170以提供不变的电势的测试传感器。一个或多个参考电极170可工作于一个或多个电势，以对每个分析提供不变的电势。由于对向电极的工作电势可以不同，故可使用一个或多个参考电极，从而像传统的系统中所常见的那样，不仅可以将工作电极处的电势作为参考，还可以将对向电极处的电势作为参考。
尽管图中未图示，对于在连续的监测应用场合中实施的测试传感器，诸如对于植入活体或者与生物流体具有连续接触的电极，可使用多个参考电极，以提高所确定的分析物浓度的准确度和/或精确度。所述提高是由于与植入活体或者与生物流体具有连续接触的工作电极的变化的电势相关联的问题有所减少而带来的。
在图1A和图1B中，从每个电极向测试传感器100的后部引出导体160，其中每个导体160可连接于测量装置，使得可以对每个工作电极141～144独立地寻址。于是，当导体160连接于单个电极时，电极是可独立地寻址的。可以使导体160保持可独立地寻址，或者可将任何两个或多个导体160电连接(未图示)。于是，当多于一个电极电连接于相同导体时，由于其共同地电气寻址，故电极不是可独立地寻址的。例如，通过电连接工作电极141～144中的两个，诸如141和144，则最终的测试传感器100将具有三个可独立地寻址的工作电极和一个对向电极130。
当配置有单个对向电极130和四个可独立地寻址的工作电极141～144时，图1A和图1B的测试传感器100可潜在地在每个工作电极141～144处进行不同分析。通过使用工作于单个电势的电荷迁移系统，单个对向电极130可对系统提供单个电势。根据测量装置，单个对向电极130可对系统提供多于一个电势。
如果将图1A和图1B的测试传感器100的电极类型颠倒，则有四个可独立地寻址的对向电极和单个工作电极，在工作电极处的电化学反应潜在地可在四个不同电势处测量。对向电极的独立的可寻址能力允许每个对向电极由不同电荷迁移系统形成，从而改变在分析期间提供给工作电极的电势。如果工作电极包括能与处于四个不同电势的一种或多种分析物相互作用的试剂，则可通过电气地寻址到合适的对向电极而独立地测量每种分析物的相互作用。优选地，每个可独立地寻址的对向电极工作于单个电势或电势范围。
在图1C和图1D中，从每个电极向测试传感器100的后部引出导体160，每个导体160可在所述测试传感器100的后部连接于测量装置。该布置允许对每个工作电极141～144和每个对向电极131～134独立地进行寻址。可以使导体160保持电气隔离，或可将任何两个或多个导体160电连接(未图示)。例如，通过电连接两个对向电极，诸如连接132和133，则最终的测试传感器会具有四个可独立地寻址的工作电极和三个可独立地寻址的对向电极。可以使电极的任何组合电连接。
可独立地寻址的工作电极潜在地允许在每个工作电极141～144处测量不同的化学反应。处于不同工作电势的具有可独立地寻址的对向电极131～134允许工作电极相对于一个以上对向电极电势而工作。于是，可通过两个可独立地寻址的对向电极独立地测量存在于相同工作电极处的两个电荷迁移化学反应，其中第一对向电极工作于第一电荷迁移化学反应的电势，且第二对向电极工作于第二电荷迁移化学反应的电势。
图1C的测试传感器100为四个工作电极141～144和四个对向电极131～134提供了独立的可寻址能力。因为每个对向电极131～134可提供不同电势，故潜在地可进行十六个不同的分析。于是，单个工作电极的电化学反应可在四个不同电势处测量，且可对四个不同工作电极的化学反应施加单个对向电极的电势。图1D的测试传感器具有四个可独立地寻址的参考电极170，可对系统提供多达四个不同的不变电势。测量装置可使用一个以上不变的电势来控制或确定在工作电极141～144和对向电极131～134处的工作电势。
对于图1A～图1D的测试传感器100，次分析区150可具有大约0.5mm2的面积和大约0.125mm的高度，以使每个次分析区具有大约62nL的内部体积。次分析区优选地具有100nL以下的内部体积，更优选具有70nL以下的内部体积。可使用更大或更小的次分析区。
图2A表示测试传感器200的布置，其中样本从测试传感器200的前边缘214的样本端口215引入主区域210，并随后以不对称的方式流动，以填充第一次分析区251和第二次分析区252。因为第二次分析区252长于第一次分析区251，故样本流动是不对称的。次分析区251、252可包括通气孔220，以允许样本在填充期间从该分析区排出空气。
在入口处，样本穿过由工作电极241和对向电极231所限定的第一电极对。在继续穿过第一电极对的同时，样本流向由工作电极242和对向电极232(第二对)限定的第二电极对以及由工作电极243和对向电极233(第三对)限定的第三电极对。样本流经第一电极对和第三电极对，随后继续流动，一直到穿过由工作电极244和对向电极234限定的第四电极对。于是，样本穿过第一电极对和第三电极对之后穿过第四电极对。当样本穿过时，试剂组合物280在这些成对的工作电极和对向电极之间提供导电性。电极对的可独立寻址的能力允许监测次分析区251、252的填充。可使用其它电极配置，例如可颠倒任何工作电极和任何对向电极的布置(未图示)。
通过监测次分析区251、252的填充，测试传感器200提供了一种未充满检测系统，以避免或筛选出与体积不充足的样本大小相关联的分析。因为从未充满的测试传感器得到的浓度值可能是不准确的，故避免或筛选出这些不准确的分析的能力可提高所得到的浓度值的准确度。传统的未充满检测系统具有诸如电极或导体的一个以上指示器，所述指示器用于检测测试传感器中的样本池的部分和/或完全的填充。有了对多个次分析区之间的填充进行监测的能力，可以更精确地确定测试传感器200的填充状态。可使用电信号来指示样本是否存在以及样本是部分地还是完全地填充特定分析区域。
图2B表示具有图2A的电极布置但是具有不同的次分析区布置的测试传感器200。包括第一电极对的主区域210设有三个被对称地填充的次分析区253、254、255。在入口处，样本穿过第一电极对且随后独立地移动以穿过第二电极对、第三电极对和第四电极对。总体上，由于第一电极对占据了主区域，并在次分析区之前填充，故流体流动依然不对称。每个次分析区253、254、255可包括通气孔220，以允许样本在填充测试传感器200期间排出空气。
如图所示，单个试剂组合物280可在四对工作和对向电极对中的每一对之间延伸。从每个电极向测试传感器200的后部引出导体260，导体260可在测试传感器200的后部连接于测量装置，以允许对每个电极独立地寻址。尽管每个电极可独立地寻址，然而由于每个电极对的工作电极和对向电极均与相同试剂层接触，故每个电极对共享有相同的化学环境。可使电极保持电气地隔离，或可将任何两个或多个电极电连接(未图示)。可增加一个以上参考电极以提供不变的电势(未图示)。
尽管以集中于中央的对向电极和围绕边缘的工作电极进行了描述，然而可以颠倒任何工作电极和对向电极的布置。四个独立的工作电极可用于四种不同的试剂组合物，以潜在地进行四个不同分析。尽管四个独立的对向电极中的每个可工作于不同电势以提供16个可能的分析，然而每个电极对之间的90°的间隔使这种情况不切实际。
图3A表示直通道测试传感器设计，在这样的设计中，样本从主区域310穿过第一电势电极位置320，流动到第二电势电极位置330。图3B～图3G表示了次分析区的可选测试传感器设计，其中样本不会流经一个以上电势电极位置。图3B表示在一些传统的传感器中使用的T通道设计。图3C表示多T通道设计，其中存在另外的电势电极位置340和350。如果需要另外的电势电极位置，可以增加另外的“T”部分。
图3H表示多T通道测试传感器300，其在四个次分析区333的每个区域中具有可独立地寻址的工作电极331和可独立地寻址的对向电极332。于是，每个工作电极和对向电极对共享有相同的化学环境，但是每对电极与其它每一对电极基本上化学隔离。在每个电极对上沉积有合成的试剂组合物电荷迁移系统336。每个工作电极331和每个对向电极332由导体334形成，导体334终止于接触部335。接触部335a和接触部335b分别对应于次分析区333a的工作电极和对向电极。每个次分析区333的宽度为1.2mm，而主区域310的宽度为1.5mm。对置的次分析区中的电极对之间的直线距离为3.46mm。每个电极对的工作电极的宽度指定为0.50mm，与对向电极隔开大约0.05mm到大约0.25mm。在每个工作电极331上画出的圆是试剂组合物的投影覆盖区域。可使用其它的次分析区宽度、电极宽度和间隔以及试剂组合物覆盖区域。
图3I表示多T通道测试传感器300，其在四个基本上化学隔离的次分析区的每一个区域中具有可独立地寻址的工作电极331，并在四个对置的次分析区333的每一个区域中具有可独立地寻址的对向电极332。于是，每个电极与其它每个电极基本上化学隔离。每个电极由终止于接触部335的导体334形成。
图3D表示从T通道设计的演变，因为次分析区是交错的，故在任何两个电势电极位置之间不能画出经过次分析区和主区域的直线370。这种交错设计的潜在优势在于，如果测试传感器在填充样本的同时受到机械扰动，该设计能阻止对置的次分析区之间的混合。受到机械扰动意味着对测试传感器施加足够的力而使流体样本移动。
图3E～图3G的Y通道设计不仅无法进行直线测试，而且因为次分析区的间隔不仅仅依赖于电势电极位置之间用于基本上化学隔离的距离，故能阻止电势电极位置之间的混合，其中所述图3E～图3G的电势电极位置都比图3B和3C的设计更靠近。Y通道中的化学分离也得益于样本不得不绕“Y”的“v”部分流动才能混合。由于电极的彼此间隔可更近，但是仍阻止样本混合，故Y通道设计的样本池的总体积可少于具有类似化学分离的T通道设计。
如图3F所示，样本池优选地设计具有从主区域310以少于90°的角度390分出的次分析区。这样，流体可进入测试传感器并到达电势电极位置，而不需要转弯90°。这可使得样本迅速地进入测试传感器，同时减少了由振动产生的样本对流所带来的试剂混合的可能性。更优选的设计缺少如图3B和图3C所示的经过次分析区和主区域的电极之间的直线370，且具有从主区域以少于90°的角度分出的次分析区。也可使用其它设计，例如在主区域和/或次分析区中具有一个以上弯曲的设计，以及使用次分析区从主区域以大于90°的角度分出的设计；然而，不断增长的样本尺寸需求和较慢的样本填充速度可能成为限制因素。
图3J表示Y通道测试传感器300，其在两个次分析区333的每一个中都具有可独立地寻址的工作电极331以及可独立地寻址的对向电极332。于是，电极的每个工作电极和对向电极对共享有相同的化学环境，但是每个电极对与对置的电极对基本上化学隔离。尽管工作电极331穿过次分析区333，然而对向电极332由次分析区333的边缘限定，而次分析区333则是由导体334形成。次分析区333从主区域310以大约45°的角度分出。每个导体334终止于接触区域335。可使用其它电极设计，诸如在一个以上次分析区中形成有单个电极的设计。也可对次分析区使用其它分出角度。
测试传感器300的基板具有11.8mm的宽度和30mm的长度。主区域310的宽度为1.2mm。两个试剂组合沉积物的投影的外边缘之间的距离为0.8mm。每个接触区域355具有2.9mm的宽度并且两个次分析区333的每一个中的试剂组合沉积物的直径为1.8mm。可使用其它基板尺寸规格、主区域和接触区域宽度以及试剂组合沉积物直径。
不仅电极的数目和类型，而且电极的可独立电寻址能力的程度、由次分析区提供的样本池的化学隔离的程度都会影响可通过测试传感器进行的分析的数目。基本上化学隔离意味着在一个或多个分析期间，次分析区之间基本上不会发生试剂的扩散性或对流性的混合。
如果工作电极和对向电极对与其它工作电极和对向电极对基本上化学隔离，但是工作电极和对向电极彼此未化学隔离，则该电极对可进行与在该电极对处存在的化学特性相适应的分析。所述配置可使得存在于电极对的工作电极和对向电极处的试剂进行迅速的扩散性混合。相反，如果工作电极和对向电极与其它工作电极和对向电极基本上化学隔离，且工作电极和对向电极彼此基本上化学隔离，如果可独立地寻址，则每个电极潜在地可与任何其它电极参与分析。于是，如果基本上化学隔离，可使用不同的试剂组合物，以便为电极提供不同于其它电极的化学分析环境。在组合中，分析区域之间的基本上化学隔离使得可以对每个工作和/或对向电极使用不同试剂，而独立的电可寻址能力使得可以对每个工作电极独立地进行测量。
根据至次分析区的入口的横截面积、次分析区之内的任何两个电极之间的距离、次分析区相对于彼此以及相对于主区域的物理布置等，次分析区可基本上化学隔离。包括这些因素在内，基本上的化学隔离最初还可能由于试剂随着样本流动穿过对向电极(图1A～图1D)或在测试传感器(图2A和图2B)入口和两侧的电极对时造成的混合而丧失。这样，试剂组合物可通过样本输送到多个电极对。相反，当样本不流动穿过一个以上电极(图3B～图3J)时，可基本上消除所述流动混合。
图4A表示如图3A所示的直通道设计的循环伏安图。离样本端口最近的第一电极对使用包括0.5M亚铁氰化钾的试剂组合物，而离通道的终端最近的第二电极对使用包括下面以结构I表示的电活性有机分子的试剂组合物。在大约七秒或更短时间内，观察到两个峰，左峰表示结构I分子的还原状态的氧化，且右峰表示最初布置于第一电极对处的亚铁氰化物的氧化。在大约20个完全的循环以内，结构I分子的峰消失，表明铁氰化物对结构I分子进行了氧化。
在分析期间，可以认为，来自第一电极对的亚铁氰化物在第二电极处被氧化形成第二电极对处的铁氰化物。所形成的铁氰化物随后化学地氧化第二电极对处的结构I分子的还原物质。这些结果表明在直通道设计中的电极对之间迅速地发生化学污染。实验表明，如果电极未基本上化学隔离，诸如本例子中的铁氰化物的较强的氧化剂会取代来自诸如结构I分子的其它介质的中介作用(mediation)。可以认为，该污染可归因于在直通道样本池内样本在到达工作电极之前穿过对向电极、扩散和对流的结合。
相比之下，图4B表示如图3E所示的Y通道设计的循环伏安图。电极置于每个次分析区的终端附近。20个完全的循环(多于20分钟)之后，仅观察到结构I分子的氧化，表明以Y通道次分析区设计至少要10分钟才能实现基本上的化学隔离。这些实验是在大约22℃和大约45％的相对湿度下，使用CH仪器电化学工作站以CHI660A模式运行2.05版的软件进行的。样本为pH7.0的磷酸盐缓冲液，其包含0.1M磷酸钠和大约16％(w/w)的具有大约2000的重均分子量(weight average molecular weight)的PVP聚合物。
化学电流分析法测试中观察到类似的效果，其中电流被作为时间的函数进行测量。在图5A中，电流对时间的图表明对于图4A中所用的类型的直通道传感器，在引入样本大约5秒以内，在工作电极处观察到具有400mV工作电势的第二峰。样本引入产生了图中的第一峰。第二峰与图4A中的亚铁氰化物的第二伏安波相关联。在图5B中，显示30秒之后基本上没有亚铁氰化物到达工作电极，表明以Y通道次分析区测试传感器实现了基本上的化学隔离。在这些实验中，最初的尖峰表示样本首先在电极之间建立电连通。电流分析法测试是在大约22℃和大约45％的相对湿度下，使用CH仪器电化学工作站进行的。样本为pH7.0的磷酸盐缓冲液，其包含0.1M磷酸钠和大约16％(w/w)的具有大约2000的重均分子量的PVP聚合物。
图5C是表明Y通道设计比T通道设计在电势电极位置之间提供了更好的化学隔离的电流分析电流图。如Y通道线501所示，在如图3E的位置320和330所示的电势电极位置之间观察到长达1000秒的基本上化学隔离。相比之下，如T通道峰502、503所示，对于两个诸如图3B所示的T通道测试传感器，在大约84秒之后或大约650秒之后观察到化学隔离失败和结构I分子的氧化。在84秒和650秒时间变量之间的大的变化性可归因于T通道设计针对在分析期间对来自机械扰动的对流造成的混合的敏感度。图5D表明三个Y通道设计可以阻止来自机械扰动的所述混合。大约800秒之后观察到缓慢的电流上升可表明由扩散造成的缓慢的混合。
图6A表示具有次分析区651、652的交错布置的测试传感器600，其中样本经样本端口615进入呈通道形式的主区域610，两个次分析区651、652从主区域610分出。导体690可延伸到主区域610中以使测试传感器600具有未充满检测能力。类似地，图6B表示样本经样本端口615进入呈通道形式的主区域610的测试传感器布置，从主区域610分出三个次分析区651～653。每个次分析区651～653包括可独立地寻址的电极或导体。
在图6A中，样本填充右侧的第一次分析区651，随后填充左侧的第二次分析区652。在图6B中，样本填充左侧的第三次分析区653，随后填充右侧的第一次分析区651，并随后填充左侧的第二次分析区652。
由具有至少两个或三个次分析区的测试传感器600保持的总样本体积可以是210nL或更少。每个次分析区以及主区域610的与样本端口615相对的端部可包括通气孔620，以允许样本在填充期间排出空气。由于表面张力所驱动的毛细管作用，通过将由主区域610和次分析区651～653限定的样本池分割为用于填充多个次分析区的一个以上主区域，测试传感器600可比具有相同或类似体积的基本上未分开的样本池填充地更快，所述基本上未分开的样本池诸如图3A所示的直通道设计。于是，将样本池再次分割为更小的次分析区，可增加对测试传感器600的填充速率，其中每个次分析区可包含电极、电极对、一个以上导体或它们的组合。在填充期间和在分析期间，通过以此方式从主区域填充次分析区，可实现次分析区之间的基本上的化学隔离。
随着样本主要地流动到最近的通气孔620，从主区域610以基本上有序的方式填充次分析区651～653。由于对次分析区651～653的有序的填充，测量装置可随着次分析区651～653得到填充而监测样本的速率和流动。也可通过对测试传感器600在靠近样本端口615和/或靠近主区域610的通气孔620处设置电极或导体而监测样本的流动。于是，可通过测量装置监测一个以上导体和/或电极来确定测试传感器600的填充情况。也可以以此方式监测对非有序的填充设计的填充；然而，系统可以有或没有能力独立地监测每个次分析区的填充。
尽管图中未图示，主区域610可设有多个样本端口615，以使样本能够从诸如位于边缘和顶部位置处的一个以上位置引入。类似地，测试传感器600可设有两个以上单独的样本池，每个样本池具有主区域和两个以上次分析区，以允许分析多个样本。通过更改样本池的通气孔结构，可通过多个样本端口将不同的样本引入到相同的样本池，但是在分析期间保持基本上化学隔离。一个或多个主区域与次分析区之间可具有其它关系。
主区域610和/或一个以上次分析区651～653可包括流动变更材料，该材料随着样本通过样本池分布而改变样本的流动。例如，可使用亲水的和/或疏水的处理、涂层或材料，以有利地引导含水样本的流动路径和/或填充速率。在其它方面中，主区域610和/或次分析区651～653可包括诸如壁、槽或通道等结构特征，所述特征能有利地引导样本的流动路径和/或填充速率。在其它方面中，可在主区域610和/或次分析区651～653中放置能化学地或物理地改变样本的成分的材料。例如，可在主区域的部分放置用于从样本中过滤红血球的材料，以在样本到达次分析区之前去除所述细胞。
图7A和图7B表示具有如前所述的交错次分析区设计的测试传感器700。图7A的设计包括相对于主区域710具有大约90°角度的八个次分析区，而图7B是类似的Y通道设计。包括位于主区域710端部处的区域在内，测试传感器700包括总共九个次分析区，每个次分析区由电极或导体占据。该图图示了四个可独立地寻址的对向电极731～734和四个工作电极741～744，每个电极存在于八个次分析区之一中。尽管对向电极731～734位于主区域710的一侧，且工作电极741～744位于另一侧，然而可以混合布置。例如，由样本填充的最初的两个次分析区可以是工作电极，而接下来由样本填充的两个次分析区可以是对向电极。
诸如参考电极770的可选电极位于主区域710的与样本端口715相对的端部。例如，参考电极770也可放置于相对于样本引入位置或靠近样本端口715处的最后的次分析区中。于是，可在主区域710和/或次分析区中布置一个以上参考电极，以对系统提供不变的电势。通过处于与次分析区基本上化学隔离的环境中，可选电极可提供填充信息或关于样本的信息。
电连接于对向电极731的导体790延伸到靠近样本端口715的主区域710中。尽管导体790不是可独立地寻址的，然而其可为测量装置提供填充信息。可以有其它的电极和/或导体配置。每个次分析区和主区域710的端部可包括通气孔(未图示)。
八个电极731～734和741～744可由测量装置独立地寻址。由于次分析区被基本上化学隔离，每个次分析区可包括能提供有不同化学特性以与样本的成分相互作用的试剂组合物。因为每个工作电极741～744的试剂组合物可以不同，故每个对向电极731～734的电荷迁移系统可以不同，且每个电极可以独立地寻址，从而当在每个工作电极741～744处存在单种试剂组合物时可以进行四个不同分析。这样，每种工作电极试剂组合物可与专门的对向电极使用。类似地，如果对每个工作电极741～744提供具有不同氧化还原电势的两种试剂组合物，则总共可以有八个不同分析。最终，若对每个工作电极提供具有不同氧化还原电势的四种试剂组合物，由于每个工作电极可通过四个对向电极的每一个独立地寻址，则可提供多达十六个不同分析。实际的考虑因素可能限制可由系统进行的分析的实际数目，所述实际的考虑因素例如是工作电极处的一个以上试剂组合物之间的不希望的相互作用。可使用其它样本池构造和电极配置。
图8A表示图7A测试传感器的变化，其中将多个工作电极841～844电连接。对向电极仍然是可独立地寻址的。这样，每个对向电极可向电连接的工作电极提供不同电势。通过电连接一个以上工作电极，具有与已选择的对向电极的电势最接近的氧化还原电势的工作电极可以工作。在这种工作模式中，每个工作电极可具有不同介质系统，每个介质系统具有不同氧化还原电势。通过使用对向电极的不同电势使系统的工作电势从低逐步变到高，可逐步地对工作电极的不同介质系统进行寻址。可使用其它样本池构造和电极配置。
图8B表示图7A的变化，其中将多个对向电极831～834电连接。工作电极仍然是可独立地寻址的。通过电连接一个以上对向电极，具有电势最高的电荷迁移系统的对向电极可向系统提供电势。这样，可测量对每个工作电极处的分析物敏感的电化学特性。可使用其它样本池构造和电极配置。
关于前述测试传感器，存在于次分析区中的工作电极和对向电极可隔开1,000微米以上。也可使用隔开距离少于1,000微米的电极。电极的图案不限于图中表示的，而可以是与测试传感器的主区域和次分析区相适应的任何图案。优选地，电极由试剂组合物和/或电荷迁移系统的矩形沉积物形成。沉积物可通过丝网印刷法、喷墨法(int-jetting)、微吸管法(micropipetting)、针梢沉积(pin-deposition)或其它方法形成。
当将试剂组合物涂敷于导体时形成试剂层。例如，形成工作电极的试剂层可包括酶、介质以及粘合剂，而形成对向电极的试剂层可包括介质和粘合剂。分析物在工作电极处经历电化学反应，同时在对向电极处发生相反的电化学反应，以允许电流在电极之间流动。例如，如果分析物在工作电极处经历氧化，则在对向电极处发生还原。
测试传感器不仅包括工作电极和对向电极，还可包括向系统提供不变的参考电势的参考电极。尽管多个参考电极材料为已知，然而由于金属及其对应的盐在样本的含水环境中的不溶性，通常会出现银(Ag)和氯化银(AgCl)的混合。由于在样本中Ag金属对Cl-的比例不会显著变化，故电极的电势不会显著地变化。如果导电金属尺寸增加和/或更改，则参考电极因为允许通过电流而也可用作对向电极。然而，对向电极不可作为参考电极，因为其缺乏从样本溶液隔离用于提供参考电势的半电池(halfcell)的能力。
根据电极的布置，形成电极的导体可位于一个或多个基板上。基板可由与生物传感器的形成和操作相适应的任何材料制成。用于基板的优选的材料包括聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚碳酸酯(PC)、聚酰亚胺(PI)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚苯乙烯(PS)、聚氯乙烯(PVC)、聚甲醛(POM)、单体浇铸尼龙(MC)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚甲基丙烯酸树脂(PMMA)、ABS树脂(ABS)和玻璃。用于形成一个以上基板的更优选的材料包括聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、聚碳酸酯(PC)和聚酰亚胺(PI)，优选存在聚对苯二甲酸乙二酯(PET)。要形成测试传感器，可以将呈底座和盖子形式的两个基板组合，以形成具有至少一个样本端口和至少一个通气孔的样本池。基板之间可存在导体、隔离件以及其它元件。
用于在一个以上基板上形成导体的一种或多种材料可包括任何电导体。优选的电导体是非电离的(non-ionizing)，从而在分析样本期间，材料不会经历净氧化(net oxidation)或净还原(net reduction)。导体可由诸如固体金属、金属浆料(metal pastes)、导电碳、导电碳浆料(conductive carbonpastes)、导电聚合物等材料制成。导体优选地包括金属糊或诸如金、银、铂、钯、铜或钨等金属的薄层。表面导体可沉积于全部或部分导体上。表面导体材料优选地包括碳、金、铂、钯或其组合。如果导体上不存在表面导体，则导体优选地由非电离材料制成。
导体和可选表面导体材料可通过与测试传感器的操作相适应的任何方式沉积于基板上，所述方式包括箔沉积(foil deposition)、化学气相沉积、浆沉积(slurry deposition)、镀金属(metallization)等。在其它方面中，可通过使用激光和/或掩模技术将导电层处理为图案而形成导体。
用于形成电极的一种或多种试剂组合物可沉积为固体、半固体、液体、凝胶、胶体(gellular)、胶质或其它形式，并可包括试剂，且可选地包括粘合剂。试剂组合物可具有从大约1cp到大约100cp的黏性范围。更优选的试剂组合物具有从大约1cp到大约20cp或从大约4cp到大约10cp的黏性范围。可使用具有其它黏性的试剂组合物。黏性由装有ULA组件的Brookfield Model DV3型黏度计确定，所述ULA组件用于测量具有低于300cp的黏性的试剂组合物。在使仪器温度设置为25℃的室温下进行黏性测量。以50、100、200和300cps(每秒循环次数)的剪切速率进行测量，以提供组合物是被剪切为变稀还是变稠的指示。使用100mM磷酸盐缓冲液溶液作为控制，该缓冲液在不同剪切速率下通常给出范围从大约1cp到大约1.3cp的黏性读数。
粘合剂优选地是至少部分水溶的聚合材料。当与水结合时，粘合剂可形成凝胶或凝胶状材料。用作粘合剂的适当的部分水溶性的聚合材料可包括聚氧乙烯(PEO)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇(PVA)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、诸如聚赖氨酸的聚氨基酸、聚磺苯乙烯、明胶及其衍生物、聚丙烯酸及其衍生物和盐、聚甲基丙烯酸及其衍生物和盐、淀粉及其衍生物、顺丁烯二酸酐及其盐、基于琼脂糖的凝胶及其衍生物。粘合剂可包括一种或多种这些材料组合。目前对于生物传感器，上述粘合剂材料之中的PEO、PVA、CMC和HEC是优选的，其中CMC是更优选的。可使用其它粘合剂。
粘合剂具有从10,000到900,000的分子量，且优选地从30,000到300,000(重均分子量)。可使用具有其它分子量的粘合剂。分子量可通过尺寸排除色谱法(SEC)确定，且通常表示为重量平均或数量平均。
用于形成工作电极的试剂组合物优选地包括对所感兴趣的分析物敏感的生物分子。生物分子可包括诸如氧化还原酶的活性酶系统。生物分子也可包括生物高分子，诸如核酸、蛋白质和肽。可使用其它生物分子。
氧化还原酶促进电子的迁移且促进分析物的氧化或还原，并包括：“氧化酶”，所述氧化酶促进分子氧是电子接受者的氧化反应；“还原酶”，所述还原酶促进分析物被还原且分子氧不是分析物的还原反应；以及“脱氢酶”，所述脱氢酶促进分子氧不是电子接受者的氧化反应。例如，参考Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology，Revised Edition，A.D.Smith，Ed.，New York：Oxford University Press(1997)pp.161，476，477，and 560。例如，下面的表I提供了用于所列的分析物的分析的氧化还原酶。
  氧化还原酶   分析物
  葡萄糖脱氢酶   β-葡萄糖
  葡萄糖氧化酶   β-葡萄糖
  胆固醇酯酶；胆固醇氧化酶   胆固醇
  脂蛋白脂酶；甘油激酶；甘油-3-磷酸氧化酶   甘油三酯
  乳酸氧化酶；乳酸脱氢酶；心肌黄酶   乳酸盐
  丙酮酸氧化酶   丙酮酸盐
  醇氧化酶   醇
  胆红素氧化酶   胆红素
  尿酸酶   尿酸
  谷胱甘肽还原酶   NAD(P)H
  一氧化碳氧化还原酶   一氧化碳
表I
生物分子可包括能够进行氢键结合相互作用的胺官能团。优选为具有从10,000到500,000的重均分子量且优选地从100,000到400,000的重均分子量的生物分子，所述生物分子在沉积之后保持生物活性。在氧化还原酶的情况下，每个测试传感器或分析可使用从0.01到100单位(U)，优选地从0.05到10U，且更优选地从0.1到5U的氧化还原酶。在其它方面中，最多使用1.3U的氧化还原酶。
通过在导体上沉积试剂组合物所形成的试剂层可包括对分析物特定的酶系统，所述酶系统可促进分析物的反应，而增强传感器系统对分析物、尤其是在复杂生物样本中的分析物的特异性。酶系统可包括一种或多种酶、辅助因子(cofactor)和/或参与同分析物的氧化还原反应的其它组成部分。例如，醇氧化酶可用于提供对样本中醇的存在敏感的生物传感器。所述系统可用于测量血液醇浓度。在另一例子中，葡萄糖脱氢酶或葡萄糖氧化酶可用于提供对样本中葡萄糖的存在敏感的生物传感器。该系统可用于测量例如已知或疑似具有糖尿病的病人的血液葡萄糖浓度。
优选地，酶系统不依赖氧气，于是基本上不被氧气氧化。一个所述不依赖氧气的酶家族是葡萄糖脱氢酶(GDH)。使用不同辅酶或辅助因子，GDH可由不同介质以不同方式介导。取决于与GDH的缔合，诸如在FAD-GDH的情况下，诸如黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)的辅助因子可被主酶(host enzyme)牢固地保持；或诸如在PQQ-GDH的情况下，诸如吡咯喹啉醌(PQQ)的辅助因子可与主酶共价地结合。这些酶系统的每个中的辅助因子可由主酶永久地保持，或者，所述辅酶和脱辅基酶蛋白(apo-enzyme)可在将酶系统添加到试剂组合物之前重新构建。诸如在烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD/NADH+或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NADP/NADPH+的情况下，辅酶也可独立地添加到试剂组合物中的主酶的组成部分中以辅助主酶的催化功能。其它有用的脱氢酶酶系统包括醇脱氢酶(alcoholdehydrogenas)、乳酸脱氢酶、β-羟基丁酸脱氢酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、葡萄糖脱氢酶、甲醛脱氢酶、苹果酸脱氢酶以及3-羟类固醇脱氢酶。
试剂层也可包括介质，以向导体传达分析物反应的结果。介质可以是被氧化的或被还原的，且可迁移一个以上电子。介质是电化学分析中的试剂且不是所感兴趣的分析物，但是能用于分析物的间接测量。在简单的系统中，介质响应于分析物的氧化或还原而经历氧化还原反应。所述被氧化或被还原的介质随后在测试传感器的工作电极处经历相反的反应，并可再生到其最初的氧化数。于是，介质可促进电子从分析物到工作电极的迁移。
基于介质的电化学活性，可将介质分为两个组。单电子迁移介质是能够在电化学反应环境期间承担一个额外的电子的化学部分。多电子迁移介质是能够在反应环境期间承担多于一个电子的化学部分。如图9A所示，单电子迁移介质可将一个电子从酶迁移到工作电极，而如图9B所示，多电子迁移介质可迁移两个电子。
单电子迁移介质的例子包括诸如1，1’-二甲基二茂铁、亚铁氰化物和铁氰化物以及六氨合钌(III)与六氨合钌(II)等化合物。两电子介质包括诸如菲咯啉醌的有机醌类和氢醌类；吩噻嗪和吩噁嗪衍生物；3-(苯氨基)-3H-吩噁嗪；吩噻嗪；以及7-羟基-9，9-二甲基-9H-吖啶-2-酮及其衍生物。另外的两电子介质的例子包括例如美国专利5,393,615号、5,498,542号以及5,520,786号中描述的电活性有机分子，将上述专利的内容通过引用并入此处。
优选地，两电子迁移介质包括3-苯亚氨基-3H-吩噻嗪(PIPT)和3-苯亚氨基-3H-吩噁嗪(PIPO)。更优选的两电子介质包括吩噻嗪衍生物的羧基酸或诸如铵盐的盐。目前，特别优选地，两电子介质包括(E)-2-(3H-吩噻嗪-3-亚基氨基)苯-1，4-二磺酸(结构I)、(E)-5-(3H-吩噻嗪-3-亚基氨基)间苯二甲酸(结构II)、(E)-3-(3H-吩噻嗪-3-亚基氨基)-5-羧基苯甲酸铵(结构III)及其组合。下面描述这些介质的结构式。尽管仅表示了结构I介质的二元酸形式，然而也包括了酸的单碱金属盐和双碱金属盐。目前，对于结构I介质，优选为酸的钠盐。也可使用结构II介质的碱金属盐。
Figure GPA00001132993900241
Figure GPA00001132993900251
在另一方面，优选地，两电子介质具有比铁氰化物低至少100mV、更优选地低至少150mV的氧化还原电势。
电荷迁移系统是任何一种电化学活性物质或其组合，所述电化学活性物质可从对向电极迁移一个以上电子或将一个以上电子迁移到对向电极。例如，如果系统的工作电极通过测量装置将电子迁移到对向电极，则对向电极的电荷迁移系统接受来自对向电极的电子，以允许对流过系统的电流进行测量。通过接受处于特定电势或电势范围的电子，电荷迁移系统影响电势，工作电极以所述电势迁移电子以进行测量。电荷迁移系统可以包括或不包括存在于工作电极处的介质；但是如果包括，则对向电极处的至少一部分介质优选地具有与工作电极处的介质不同的氧化状态。
因为首先发生具有最低电势的电化学反应，故通过对工作电极提供诸如氧化还原酶的一种或多种分析物敏感的生物分子和/或以增大的电势传输电荷的介质，可以以从最低到最高工作电势有序地分析多个工作电极的电化学特性。如果工作电极和对向电极可独立地进行寻址，则相对于分析物具有特定氧化还原电势的工作电极可选择性地与具有期望的电势的对向电极配对。如果可独立寻址的工作电极处的分析物、分析物敏感生物分子和/或介质的氧化还原电势不同，则当使用电连接的对向电极时，可测量到用于单个分析的单独的输出信号。相反，如果可独立地寻址的对向电极处的电荷迁移物质的氧化还原电势不同，则当使用电连接的工作电极时，可测量到用于个体分析的单独的输出信号。当多个对向电极具有不同电荷迁移物质但是电连接时，具有最高电势的对向电极会向工作电极提供工作电势，直到系统电势下降到下一个具有最高电势的对向电极的电势。
图10A表示系统具有三个可独立地寻址的对向电极(CE1～CE3)和三个电连接的工作电极，每个对向电极工作于不同电势，每个工作电极具有工作于不同电势的介质系统。由于系统的工作电势在对向电极CE1～CE3处增加，故可独立地测量在电连接的工作电极处的介质(Med1～Med3)的氧化还原特性。例如，当CE1与工作电极耦接时，在电极处Med1起反应。当CE2与工作电极耦接时，在电极处Med1和Med2起反应。最终，当CE3与工作电极耦接时，在工作电极处三个介质系统可全部起反应。
通过变更沉积于不同导体上的电荷迁移系统以形成对向电极，可对系统提供多个工作电势。由特定对向电极提供的电势可通过电荷迁移系统改变，所述电荷迁移系统包括不同的氧化还原物质(组成部分可被氧化和/或被还原)和/或诸如亚铁氰化物/铁氰化物等氧化还原物质的氧化还原共轭对(相同氧化还原物质的被还原和被氧化的组成部分)的不同比率。电荷迁移系统中使用的不同氧化还原物质的例子包括可溶的或不溶的氧化还原物质，其中可溶的氧化还原物质为在水(pH7，25℃)中可溶解至少1.0克/升的水平且不包括在水中不溶的或微溶的元素金属和单金属离子。有用的氧化还原物质包括电活性有机分子、有机过渡金属配合物以及过渡金属配位配合物。与包含有机过渡金属配合物和配位配合物的金属不同，电活性有机分子缺少能够经历氧化或还原的金属。用于电荷迁移系统的优选的氧化还原物质包括六氨合钌(III)、铁氰化物和诸如PIPT和PIPO的电活性有机分子。图10B表示六氨合钌(III)、铁氰化物和上述结构I/II/III所表示的电活性有机分子的循环伏安图。从图中可以看出，每个氧化还原物质的相对电势位置隔开大约200mV。
氧化还原共轭对的不同比率的例子为电荷迁移系统中亚铁氰化物相对于铁氰化物的比率。例如，可对最低电势对向电极使用9.5∶0.5的比率，而可使用8∶2、5∶5、2∶8和0.5∶9.5的比率来为对向电极提供渐进地增大的工作电势。可使用纯铁氰化物为对向电极提供用于六个对向电极的最高工作电势。这样，使用氧化还原共轭对的不同比率，可形成每个向系统提供不同电势的六个可独立地寻址的对向电极。于是，使用氧化还原物质的共轭对的不同比率，可得到比以不同氧化还原物质得到的电势差少的诸如至少50mV或至少100mV的电势差。
对向电极工作电势与氧化还原共轭对的比率的关系由能士特(Nernst)方程描述，并在图10C中表示。根据在分析期间在对向电极处发生的是氧化还是还原，通过为沉积电荷迁移系统选择合适的氧化还原共轭对的比率，可向对向电极提供期望的电势。通过为电荷迁移系统选择氧化还原共轭对的不同比率，对于亚铁氰化物/铁氰化物的不同比率，电荷迁移系统的电势可变化大约±150mV。于是，不仅可使用不同氧化还原物质，而且可使用不同比率的氧化还原物质的共轭物来向多个对向电极提供不同工作电势。如可由次分析区之间的物理分离提供的基本上的化学隔离，允许每个对向电极的不同电荷迁移系统在分析期间对系统提供不同工作电势。
图10D表示这样的环境，其中多个可独立地寻址的对向电极(CE1～CE3)的电荷迁移系统提供诸如-200mV、0mV和+200mV的不同的绝对工作电势，而对向电极和工作电极之间基本上保持0.4V的相同相对工作电势。中央氧化还原耦(redox couple)可任意地指定为相对于标准氢电极、饱和甘汞电极等为零的固定电势。于是，六氨合钌具有的低于结构I/II/III分子大约200mV的氧化还原电势，且铁氰化物具有高于结构I/II/III分子大约200mV的氧化还原电势。通过使对向电极在相对于已知电势不同的绝对工作电势下工作，系统可独立地分析电连接的工作电极WE1～WE3处的不同介质系统(Med1～Med3)。
图10E是表示可通过多个可独立地寻址的对向电极向一个以上工作电极提供不同工作电势的循环伏安图。制作了具有多T设计的测试传感器，所述多T设计诸如前面图3I中所示具有八个次分析区。四个次分析区设有可独立地寻址的工作电极，且四个次分析区设有可独立地寻址的对向电极。每个工作电极由在pH7的磷酸盐缓冲液中包括0.5％重量/重量(w/w)的HEC粘合剂、50mM的结构I分子以及2U/μL的PQQ-GDH酶系统的试剂组合物形成。第一对向电极由在pH7的磷酸盐缓冲液中包括0.5％(w/w)HEC粘合剂和100mM的六氨合钌的电荷迁移系统形成。第二对向电极由在pH7的磷酸盐缓冲液中包括0.5％(w/w)HEC粘合剂和100mM的结构I分子的电荷迁移系统形成。第三对向电极和第四对向电极由在pH7的磷酸盐缓冲液中包括0.5％(w/w)HEC粘合剂和100mM铁氰化物的电荷迁移系统形成。
引入包括300mg/dL的葡萄糖的样本之后，对CH仪器以25mV/秒的速率扫描一个工作电极和第一对向电极、第二对向电极和第三对向电极的每一个。如图10E所示，六氨合钌对向电极的电势(即线1010)在高于铁氰化物(即线1030)大约400mV的电势处达到峰值，且结构I分子(即线1020)大约在中间达到峰值。以此方式，图10E的循环伏安图中观察到的结果在具有多个次分析区的多T测试传感器设计中得以重现。于是，验证了测试传感器工作于使用具有不同电荷迁移系统的多个对向电极形成的多个电势的能力。
图11A表明可由多个氧化还原共轭对的比率替代图10E的电荷迁移系统以对系统提供多个电势。如图10E那样准备测试传感器，但是第一对向电极由在pH7的磷酸盐缓冲液中包括0.5％(w/w)HEC粘合剂和200mM的1∶9比率的铁氰化物∶亚铁氰化物的电荷迁移系统形成，第二对向电极由在pH7的磷酸盐缓冲液中包括0.5％(w/w)HEC粘合剂和200mM的1∶1比率的铁氰化物∶亚铁氰化物的电荷迁移系统形成，第三对向电极由在pH7的磷酸盐缓冲液中包括0.5％(w/w)HEC粘合剂和200mM的9∶1比率的铁氰化物∶亚铁氰化物的电荷迁移系统形成，且第四对向电极由在pH7的磷酸盐缓冲液中包括0.5％(w/w)HEC粘合剂和200mM的基本上纯的铁氰化物的电荷迁移系统形成。
引入包括300mg/dL的葡萄糖的样本之后，对仪器以25mV/秒的速率扫描一个工作电极和第一对向电极、第二对向电极、第三对向电极与第四对向电极的每一个。图11A表明第一对向电极具有大约0.149V(W1-C1)的峰电势，第二对向电极具有大约0.060V(W2-C2)的峰电势，第三对向电极具有大约-0.007V(W3-C3)的峰电势，且第四对向电极具有大约-0.047V(W4-C4)的峰电势。于是，验证了测试传感器工作于使用具有依赖于不同比率的氧化还原共轭对的电荷迁移系统的多个对向电极形成的多个电势的能力。
图11B表示当处于一个基本上化学隔离工作电极的电势依次由三个基本上化学隔离且可独立地寻址的对向电极重复地控制时得到的电流图，每个对向电极具有由不同电荷迁移系统提供的不同电势。如图10E那样准备测试传感器，但是由单个工作电极替代多个工作电极。从第一对向电极得到六个序列的每个序列中的三个峰的第一峰1110，从第二对向电极得到六个序列的每个序列中的三个峰的第二峰1120，并从第三对向电极得到六个序列的每个序列中的三个峰的第三峰1130。第一峰1110表示使用六氨合钌作为第一对向电极处的电荷迁移系统得到的电流值。第二峰1120表示使用结构I分子作为第二对向电极处的电荷迁移系统得到的电流值。第三峰1130表示使用铁氰化物作为第三对向电极处的电荷迁移系统得到的电流值。这样，对于相同的电势，不同对向电极电势会寻址到相同氧化波的不同氧化点。于是，不仅验证了多个对向电极控制工作电极处的工作电势的能力，而且表示了系统以门控输入信号在工作电极处进行三个单独的分析的能力。
图12A是使用输入信号确定生物流体的样本中的分析物浓度的生物传感器系统1200的示意性表示。生物传感器系统1200包括测量装置1202和测试传感器1204，该系统可以在包括台式装置、便携式或手持装置等在内的分析仪器中实施。生物传感器系统1200可用于确定包括葡萄糖、尿酸、乳酸盐、胆固醇、胆红素等分析物的浓度。
尽管示出了特定配置，然而生物传感器系统1200可具有其它配置，包括具有另外的元件的配置。例如，测试传感器1204可适用于在活组织的外部、内部或一部分地在内部使用。当在活组织外部使用时，将生物流体的样本引入测试传感器1204中的样本池。测试传感器1204可在引入用于分析的样本之前、之后或期间置于测量装置中。当处于活组织内部或一部分在内部时，测试传感器可连续地浸在样本中或可将样本断续地引入传感器。
测试传感器1204具有底座1206，底座1206形成具有样本端口1212的样本池1208。样本池1208可由具有通气孔的盖子形成。样本池1208限定出部分封闭的体积，但是可对样本开放(未图示)。于是，样本可连续地流过测试传感器，或者被中断以进行分析。
样本池1208可包含诸如吸水膨胀聚合物或多孔聚合物基体等有助于保持液体样本的组合物。试剂可沉积于样本池1208中。试剂可包括一种或多种酶、酶系统、介质、粘合剂以及类似物质。粘合剂可包括各种类型和分子量的聚合物，诸如HEC(羟乙基纤维素)、CMC(羧甲基纤维素)和/或PEO(聚氧乙烯)。粘合剂不仅把试剂结合到一起，而且可帮助过滤红血球，避免红血球涂敷到电极表面1211。测试传感器1204也可具有邻近样本池1208布置的样本接口1214。样本接口1214可部分地或完全地围绕样本池1208。测试传感器1204可具有其它配置。例如，通过以多孔材料形成样本池1208或在保持样本的多孔材料后面形成样本池1208，测试传感器1204可适用于贴剂使用。
样本接口1214具有连接于至少一个工作电极和至少两个对向电极的导体1290。电极可基本上处于相同平面中，或处于一个以上平面中，例如当相互面对时。电极可布置于形成样本池1208的底座1206的表面上。电极可延伸或伸入到样本池1208中。一个以上导体1290也可延伸到样本池1208中以提供未由电极提供的功能性。介电层可部分地覆盖导体和/或电极。对向电极可用于在分析期间平衡一个以上工作电极处的电势。可通过以诸如碳的惰性材料形成对向电极并在样本池1208以内包括诸如铁氰化物的可溶的氧化还原物质而提供平衡电势。或者，平衡电势可以是通过以诸如Ag/AgCl的参考氧化还原耦形成对向电极以提供组合的参考电极-对向电极而实现的参考电势。样本接口1214可具有其它电极和导体。
测量装置1202包括连接于传感器接口1218和显示器1220的电路1216。电路1216包括连接于信号发生器1224、可选温度传感器1226和存储介质1228的处理器1222。
信号发生器1224响应于处理器1222而对传感器接口1218提供电输入信号。电输入信号可由传感器接口1218传送到样本接口1214，以将电输入信号施加到生物流体的样本。电输入信号可经过样本接口1214处的全部或部分导体1290传送。电输入信号可以是电势或电流且可以是常量、变量或其组合，诸如以DC信号偏置来施加AC信号。电输入信号可以以单个脉冲或以多个脉冲、序列或循环施加。信号发生器1224也可作为发生器-记录器以记录来自传感器接口的输出信号。
信号发生器1224可包括图12B的稳压器，所述稳压器可在多个可独立地寻址的工作电极和对向电极之间切换，或可包括图12C的多稳压器系统。图12D表示可在信号发生器中实施以在四个对向电极和电连接的工作电极之间切换的稳压器。图12E表示实施以在四个工作电极和电连接的对向电极之间切换的稳压器。图12F表示实施以在四个参考电极和电连接的工作电极之间切换的稳压器。所述一个或多个稳压器可对样本接口1214提供不同工作电势。信号发生器1224可这样配置，即函数发生器触发向稳压器的门控波输入。信号发生器1224可具有其它配置。
可选的温度传感器1226确定测试传感器1204的样本池中样本的温度。样本的温度可从输出信号中进行测量、计算，或假设为相同或类似于周围温度或实现生物传感器系统的装置的温度的测量结果。温度可使用热敏电阻、温度计或其它温度传感装置测量。可使用其它技术确定样本温度。
存储介质1228可以是磁性的、光学的或半导体存储器以及其它存储装置等。存储介质1228可以是固定存储装置、诸如存储卡的可移除存储装置、或者是可以远程访问的存储装置等。
处理器1222使用存储于存储介质1228中的计算机可读软件代码和数据以实施分析物分析和数据处理。处理器1222可响应于传感器接口1218处测试传感器1204的存在、样本对测试传感器1204的施加、响应于用户输入等而开始分析物分析。处理器1222指令信号发生器1224向传感器接口1218提供电输入信号。处理器1222可从可选的温度传感器1226接收样本温度。
处理器1222接收来自传感器接口1218的输出信号。输出信号响应于样本中可测量物质的氧化还原反应而产生。来自测试传感器的电输出信号可以是电流(如通过电流分析法或伏安法产生)、电势(如通过电势测定法/电流测定法产生)或累积电荷(如通过电量测定法产生)。在处理器1222中，使用一个或多个相关方程将输出信号与样本中的一种或多种分析物的浓度相关联。分析物分析的结果可输出到显示器1220，并可存储于存储介质1228中。
分析物浓度和输出信号之间的相关方程可以图形地、数学地以及由其组合等来表示。相关方程可由存储于存储介质1228中的程序编号(PNA)表、另一个查找表等表示。关于分析物分析的实施的指令可由存储于存储介质1228中的计算机可读软件代码提供。代码可以是描述或控制在此描述的功能的目标代码或任何其它代码。在处理器1222中，来自分析物分析的数据可经过一个或多个数据处理，这包括确定衰减速率、K常数、比率等。
传感器接口1218在测试传感器1204的样本接口1214中具有与导体1290连接或电连通的接触部1295。传感器接口1218将来自信号发生器1224的电输入信号通过传感器接口1218中的连接件传输到样本接口1214中的接触部1295。传感器接口1218也将来自样本的输出信号通过接触部1295传送到处理器1222和/或信号发生器1224。
显示器1220可以是模拟的或数字的。显示器可以是能够显示数字读数的LCD显示器。
在使用时，通过将液体引入到样本端口1212中，将用于分析的液体样本传输到样本池1208中。液体样本流经样本端口1212，填充样本池1208，同时排出先前容纳的空气。液体样本与沉积于样本池1208的次分析区中的试剂产生化学反应。
测试传感器1204布置于测量装置1202的附近。附近包括样本接口1214与传感器接口1218电连通的位置。电连通包括输入信号和/或输出信号在传感器接口1218中的接触部与样本接口1214中的导体1290之间的传输。
图13表示用于确定样本中的至少一种分析物的存在和/或浓度的电化学分析1300。在样本引入步骤1310中，将样本引入到测试传感器中。在氧化还原反应步骤1320中，样本中的部分分析物经历氧化还原反应。在电子迁移步骤1330中，电子可选地从分析物迁移到介质。在第一输入信号施加步骤1340中，将输入信号施加于工作电极和第一对向电极之间。在第二输入信号施加步骤1350中，将不同电势的输入信号施加于工作电极和第二对向电极之间。在样本确定步骤1360中，从一个以上输出信号确定样本中一种以上可测量物质的存在和/或浓度，并在样本浓度发送步骤1370中，所确定的可测量物质浓度可被显示、存储以及被进一步处理等。
在样本引入步骤1310中，将样本引入系统的诸如测试传感器的传感器部分。测试传感器包括至少一个工作电极和至少两个对向电极。电极可包括一个以上试剂组合物层。工作电极可包括与试剂组合物层成为一体或与试剂组合物层完全分开的扩散阻挡层。扩散阻挡层提供了具有可放置可测量物质的内部体积的多孔空间。可选择扩散阻挡层的孔隙，使得可测量物质可扩散到扩散阻挡层中，同时基本上排除了诸如红血球的体积较大的样本成分。当工作电极包括完全分开的扩散阻挡层时，在扩散阻挡层上可以布置或不布置试剂层。根据分析步骤1300的性质，导体可用作电极。在这方面，试剂可存在于样本中，例如沉积于电极附近。
在图13的氧化还原反应步骤1320中，存在于样本中的部分分析物例如通过氧化还原酶或类似物质而被化学地或生化地氧化或还原。该氧化还原反应表现为样本与试剂水合。在电子迁移步骤1330中，一旦氧化或还原，电子便可选地在分析物和介质之间迁移。于是，例如从分析物或介质形成的电离的可测量物质具有对分析物敏感的样本浓度。为试剂与分析物的反应提供最初时间延迟或“潜伏期”是有利的。
在图13的第一输入信号施加步骤1340中，系统使用第一对向电极将输入信号施加到样本。输入信号为诸如电流或电势的电信号，且可以是由弛豫时间隔开的激励脉冲序列。系统可以对样本施加一个以上输入信号，这包括用于确定分析物的存在和/或浓度的信号和用于确定其它因素的信号，所述其它因素诸如样本的血细胞比容含量或测试传感器的填充状态。
不仅可在第一输入信号施加步骤1340中，还可在第一输入信号施加步骤1340之前输入最初轮询电势以确定样本的存在。也可在任何一对电极和/或导体之间施加电势以从电极和/或导体表面除去材料，以改变电极的化学特性，或氧化或还原部分电荷迁移系统。可在分析之前施加所述电势。
在图13的第二输入信号施加步骤1350中，系统使用第二对向电极将处于不同电势的第二输入信号施加于样本。选择多个工作电极的工作电势的能力和/或选择多个对向电极的工作电势的能力为生物传感器系统提供了进行多个类型的分析的能力。在分析期间，可测量多个工作电极、对向电极和/或参考电极的任何一对之间的电势以提供有用信息。通过使样本池设有多个有序地填充的次分析区，可使用两个以上输入信号施加步骤1340、1350来监测由样本填充样本池的进程。
在样本确定步骤1360中，测量装置分析响应于两个输入信号的输出信号，以在每个电势处确定样本中至少一个可测量物质的存在和/或浓度。如果在氧化还原反应步骤1320中使用的氧化还原酶或类似物质与单种分析物进行反应，则可对所产生的电信号的一部分提供特异性。由于多于一种可测量物质可由输入信号的不同部分电离，故可确定多种分析物、介质、干扰物等的存在和/或浓度。也可分析另外的电流、时间和/或其它值。例如，可使用为一种分析物、介质或干扰物确定的电流来改进为另一种分析物、介质或干扰物确定的电流，以提高系统的测量性能。
诸如门控电流分析、门控电压分析和/或其组合的门控输入信号可用于寻址特定介质的电势并求解线性方程组。当使用具有电气地独立的对向电极和电连接的工作电极的测试传感器时，例如，通过求解方程(1)～(3)可确定三个不同可测量物质的浓度：
ilow＝A1*S1+Int1，                          (1)
imedium＝ilow+i2＝k1*(A1*S1+Int1)+k2*(A2*S2+Int2)，      (2)
ihigh＝imedium+i3＝k1*(A1*S1+Int1)+k2*(A2*S2+Int2)+k3*(A3*S3+Int3)，(3)
其中ilow、imedium和ihigh是来自与低电势、中电势和高电势的对向电极连接的电流；A1、A2和A3是三个不同可测量物质的浓度；k1、k2和k3是表示两个工作电势之间的电流差的比例常数；以及S和Int分别是用于每种分析物校准系统的斜率和截距。
图14A表示来自与具有可独立地寻址的对向电极和工作电极(WE1～WE4)的测试传感器结合使用的有序的门控电流分析脉冲序列的输入信号。在本例子中，每次有一个工作电极工作，且有序地将输入信号输入到每个电极对。这样，不需要多电势稳压器来确定来自多对电极的输出信号。图14B表示来自与具有可独立地寻址的对向电极和工作电极(WE1～WE4)的测试传感器结合使用的同步的门控电流分析脉冲序列的输入信号。在本例子中，所有四个电极对同时地工作于用于每个激励的相同电势。尽管图中未图示，然而输入信号可同时地施加于两个或更多电极，同时有序地施加于其它电极。
通过将多个可独立地寻址的对向电极连接到电流/电压变换器，可单独地测量由分析得出的输出电流。该操作可与门控输入信号相结合，其中，一个对向电极关断，而第二对向电极接通。所得到的来自独立的对向电极的一系列测量电流提供了一种分析样本的多种分析物和其它成分的方法。可通过求解方程的线性组合，以确定各个分析物的浓度和/或其它参数。
所施加的输入信号可具有从0.05～1.0V、优选地从0.1～0.8V且更优选地从0.2～0.5V的电压。根据所感兴趣的一种或多种分析物，输入信号可具有从0.01秒～3分钟的持续时间。例如，葡萄糖分析可在少于5秒内完成，而其它分析物可得益于较长的输入信号持续时间。如果输入信号包括多个激励和弛豫，则例如对于葡萄糖，每个激励的持续时间可以是从0.01～7秒、优选地从0.5～3秒且更优选地从0.1～2秒。可使用其它输入信号和激励持续时间。
在图13的样本浓度发送步骤1370中，测量装置将至少一个可测量物质浓度转换为样本分析物浓度，并可显示、存储以供将来参考、进一步处理和/或使用一个以上已确定的可测量物质浓度进行额外的计算。例如，可使用为一分析物、介质或干扰物确定的值更改为另一种分析物、介质或干扰物确定的值，以提高系统的测量性能。
具有在电荷迁移系统中所存在的可氧化物质的对向电极也可以用作缺少氧化还原酶的工作电极，于是提供了分析血细胞比容和确定输出信号的背景分量的能力。可使用该信息以及其它信息更改分析物浓度，以提高准确度和/或精确度。对向电极可在开路期间用作工作电极，以测量一个或多个血细胞比容参数。在其它方面中，可将一个以上输出信号与校准曲线或查找表关联，以确定血细胞比容偏差或由于干扰物造成的偏差。
根据分析物的性质，可使用一种分析物的浓度改变另一种分析物的读数。例如，当第一分析物的浓度使第二分析物的浓度产生正性干扰时，可从第二分析物的浓度扣除第一分析物的浓度，以提高为第二分析物所确定的浓度值的准确度和/或精确度。
图15表示对用于相同分析物的多达四个单独分析的结果取平均以确定样本中的分析物的浓度的结果。如图所示，当与参考YSI仪器相比时，通过将所进行的单独分析的数目从一个增大到三个，使得到的浓度值有98％落入±15％的偏差极限以内。尽管从单独的测试传感器得到构成图的基础的数据，然而具有两个以上次分析区的测试传感器不仅可用于不同分析物的分析，而且可用于在多于一个次分析区中进行相同分析。于是，多个基本上化学隔离的次分析区可具有对来自单个测试传感器的信号取平均的优点。
在单个测试传感器上进行多次相同分析的能力可显著地提高所确定的分析物浓度的准确度和/或精确度。于是，通过在相同测试传感器上进行多次相同分析实现对信号取平均，通过将随机噪声(如以标准偏差sd值为特征的)减少到传统的传感器系统的
Figure GPA00001132993900361
的比率，可增强测试传感器的信噪比。
图16表示当将门控电流分析输入信号同时施加于八个可单独寻址且基本上化学隔离的电极时得到的电流衰减。诸如前面图3I所示，电极以多T设计进行配置，四个工作电极与四个对向电极隔着主通道相对。每个工作电极由在pH7的磷酸盐缓冲液中包括0.5％(w/w)HEC粘合剂、50mL的结构I分子和2U/μL的PQQ-GDH酶系统的试剂组合物形成。每个对向电极由在pH7的磷酸盐缓冲液中包括0.5％(w/w)HEC粘合剂和100mM的基本上纯铁氰化物的电荷迁移系统形成。
为进行实验，将在pH7的磷酸盐缓冲液中包括100mg/dL的葡萄糖的样本引入到测试传感器，并将门控电流分析输入信号同时施加在四个相对的电极对的每一个电极对之间。门控输入信号包括具有变化的脉冲宽度的两个最初的激励和紧跟着的具有0.375秒的脉冲宽度的七个激励。稍后的七个激励被一秒的弛豫时段隔开。例如向在两秒时间点处施加的激励的端部，将对与每个电极对(W1-C1、W2-C2、W3-C3和W4-C4)对应的四个电流值取平均。使用一个以上相关方程或类似方法，可从所述四个电流值的平均值确定样本的分析物浓度。这样，可从单个测试传感器获得从对多个分析取平均得到的前述准确度和/或精确度的优点。
尽管描述了本发明的各种实施例，然而本领域的普通技术人员应当明白，在本发明的范围以内可以有其它实施例和实施方式。因此，除了根据所附的权利要求书及其等同方案，本发明不受限制。

Claims (60)

1.一种分析物测试传感器，其包括：
用于形成样本池的至少两个基板，所述样本池具有至少两个基本上化学隔离的次分析区；
至少一个第一工作电极，其包括置于所述样本池中的第一导体和试剂组合物；
至少一个第一对向电极，其包括置于第一次分析区中的第二导体和至少一种第一氧化还原物质；以及
至少一个第二对向电极，其包括置于第二次分析区中的第三导体和至少一种第二氧化还原物质，
其中，所述工作电极、所述第一对向电极以及所述第二对向电极可独立地寻址。
2.如权利要求1所述的测试传感器，其中，所述第一次分析区与所述第二次分析区隔着主区域相对。
3.如权利要求1或2所述的测试传感器，其中，所述第一次分析区和所述第二次分析区在主区域的相对的两侧上交错。
4.如权利要求2或3所述的测试传感器，其中至少一个所述次分析区从所述主区域以除90°以外的角度分出。
5.如权利要求2或3所述的测试传感器，其中至少一个所述次分析区从所述主区域以小于90°的角度分出。
6.如前述权利要求的任一项所述的测试传感器，其包括基本上化学隔离的第三次分析区，所述第一工作电极置于所述第三次分析区中，且与所述第一对向电极和所述第二对向电极的至少一个基本上化学隔离。
7.如权利要求6所述的测试传感器，其中，所述样本池是多T通道设计。
8.如权利要求6所述的测试传感器，其中，所述样本池是多Y通道设计。
9.如权利要求6所述的测试传感器，所述第一工作电极与所述第一对向电极和所述第二对向电极基本上化学隔离。
10.如权利要求6所述的测试传感器，每个所述次分析区具有一个电极。
11.如前述权利要求的任一项所述的测试传感器，其包括至少四个基本上化学隔离的次分析区，每个所述次分析区具有一个电极。
12.如权利要求11所述的测试传感器，其中，所述电极中的两个是工作电极，且所述电极中的两个是对向电极。
13.如权利要求11所述的测试传感器，其中，所述电极中的一个是工作电极，且所述电极中的三个是对向电极。
14.如权利要求11所述的测试传感器，还包括基本上化学隔离的第四次分析区，该第四次分析区包括第二工作电极，其中，所述第一工作电极和所述第二工作电极被电气上共同寻址。
15.如前述权利要求的任一项所述的测试传感器，通过配置所述基本上化学隔离的次分析区，使得当生物流体进入所述样本池并流到所述次分析区时，所述生物流体不会流过一个以上电极而到达另一电极。
16.如前述权利要求的任一项所述的测试传感器，其中，在任何两个电极之间不能画出穿过所述基本上化学隔离的次分析区的直线。
17.如前述权利要求的任一项所述的测试传感器，所述第一对向电极和所述第二对向电极配置为在不同电势下工作。
18.如权利要求17所述的测试传感器，其中，所述不同电势隔开至少50mV。
19.如权利要求17所述的测试传感器，其中，所述第一氧化还原物质和所述第二氧化还原物质不同，所述不同选自包括金属相对于电活性有机分子的不同和金属的元素特性的不同的组。
20.如权利要求17所述的测试传感器，其中，所述不同电势配置由具有氧化还原对的结合物的不同比率的第一氧化还原物质和第二氧化还原物质提供。
21.如前述权利要求的任一项所述的测试传感器，还包括至少一个参考电极。
22.一种分析物测试传感器，其包括：
用于形成样本池的至少两个基板，所述样本池包括至少三个可独立地寻址的次分析区，其中每个所述次分析区基本上化学隔离。
23.如权利要求22所述的测试传感器，每个所述次分析区包括至少一个电极。
24.如权利要求22或23所述的测试传感器，所述次分析区的第一个具有工作电极，所述次分析区的第二个具有第一对向电极，且所述次分析区的第三个具有第二对向电极。
25.如权利要求22～24的任一项所述的测试传感器，包括电连接的至少两个工作电极和电气上可独立寻址的至少两个对向电极。
26.如权利要求22或25所述的测试传感器，所述第一对向电极和所述第二对向电极配置为向系统提供不同的工作电势。
27.如权利要求26所述的测试传感器，其中，所述不同工作电势隔开至少50mV。
28.如权利要求26所述的测试传感器，其中，所述不同工作电势由布置于所述第一对向电极和所述第二对向电极上的不同电荷迁移系统提供，所述电荷迁移系统之间的所述不同选自包括金属相对于电活性有机分子的不同和金属的元素特性的不同的组。
29.如权利要求26所述的测试传感器，其中，所述工作电势之间的所述不同由氧化还原对的结合物的不同比率提供。
30.如权利要求22～29的任一项所述的测试传感器，至少两个所述次分析区配置为由来自主区域的样本基本上有序地进行填充。
31.如权利要求22～30的任一项所述的测试传感器，其包括至少一个参考电极。
32.一种分析物测试传感器，所述测试传感器包括：
用于形成样本池的至少两个基板，所述样本池包括至少一个主区域、第一次分析区和第二次分析区，
所述第一次分析区包括工作电极，所述工作电极由试剂组合物和第一导体形成，
所述第二次分析区包括一个对向电极，所述对向电极由电荷迁移系统和第二导体形成；
至少一个样本端口，其与所述样本池具有流体连通；
第一通气孔，其与所述第一次分析区具有流体连通；以及
第二通气孔，其与所述第二次分析区具有流体连通，
其中，穿过所述第二次分析区到所述对向电极，不能画出从所述工作电极穿过所述第一次分析区并穿过所述主区域的直线。
33.如权利要求32所述的测试传感器，其中，所述第一次分析区和所述第二次分析区基本上化学隔离。
34.如权利要求32或33所述的测试传感器，至少一个所述次分析区从所述主区域以小于90°的角度分出。
35.如权利要求32～34的任一项所述的测试传感器，所述第一次分析区和所述第二次分析区从所述主区域以小于90°的角度分出。
36.如权利要求35所述的测试传感器，其中，所述样本池是Y通道设计。
37.如权利要求32～35的任一项所述的测试传感器，其中，所述样本池是多Y通道设计。
38.如权利要求32～37的任一项所述的测试传感器，其包括一个以上的样本池。
39.一种分析物测试传感器，其包括：
布置于两个基板之间的导体；以及
包括样本端口的样本池的至少一个部分，其至少由所述两个基板和所述导体的边缘限定，所述导体的所述边缘限定出至少第一电极。
40.一种分析物测试传感器，其包括：
用于形成样本池的至少两个基板，所述样本池包括至少一个主区域、至少一个样本端口、至少一个通气孔以及基本上化学隔离的至少第一次分析区、第二次分析区和第三次分析区，
所述第一次分析区包括与第一导体电连通的至少一个第一电极，
所述第二次分析区包括与第二导体电连通的至少一个第二电极，
所述第三次分析区包括与第三导体电连通的至少一个第三电极，
其中，进入所述至少一个样本端口的流体样本不会流经所述第一电极、所述第二电极和所述第三电极中的一个以上而到达另一电极。
41.一种分析物测试传感器，其包括：
形成样本池的至少两个基板，所述样本池包括至少一个主区域以及基本上化学隔离的至少一个第一次分析区和至少一个第二次分析区，
所述第一次分析区包括与第一导体电连通的具有第一氧化还原物质的至少一个第一电极，
所述第二次分析区包括与第二导体电连通的具有第二氧化还原物质的至少一个第二电极，所述第二氧化还原物质不同于所述第一氧化还原物质，
其中，在45％的大气相对湿度和22℃的温度下，当将基本上包括pH7的磷酸盐缓冲液、0.1M磷酸钠和16％(w/w)的具有2000的重均分子量的聚乙烯吡咯烷酮聚合物的样本引入到所述第一次分析区和所述第二次分析区时，如果所述测试传感器未受到机械扰动，则通过选自包括循环伏安法和化学电流分析法的组的分析技术，在12分钟以内未观察到所述第一氧化还原物质和所述第二氧化还原物质的混合。
42.如权利要求41所述的测试传感器，其中，如果所述测试传感器未受到机械扰动，在16分钟以内未观察到所述第一氧化还原物质和所述第二氧化还原物质的混合。
43.如权利要求41或42所述的测试传感器，其中，如果所述测试传感器受到机械扰动，则在1.4分钟以内未观察到所述第一氧化还原物质和所述第二氧化还原物质的混合。
44.一种测量样本中的至少一种分析物的方法，所述方法包括：
化学地或生物化学地氧化或还原样本中的至少一种分析物；
通过至少第一工作电极和第一对向电极将第一输入信号施加到所述样本；
通过至少所述第一工作电极和第二对向电极将电势不同于所述第一输入信号的第二输入信号施加到所述样本；
分析来自所述第一输入信号和所述第二输入信号的所述输出信号以确定：
所述样本中处于所述第一对向电极的电势的第一可测量物质的浓度，和
所述样本中处于所述第二对向电极的电势的第二可测量物质的浓度；以及
将所述第一可测量物质浓度和所述第二可测量物质浓度的至少一个转换为所述样本中所述至少一种分析物的所述浓度。
45.如权利要求44所述的方法，还包括：
通过至少所述工作电极和第三对向电极将处于不同于所述第一输入信号和所述第二输入信号的电势的第三输入信号施加到所述样本；
分析来自所述第三输入信号的所述输出信号以确定所述样本中第三可测量物质的浓度；以及
将所述第一可测量物质浓度、所述第二可测量物质浓度和所述第三可测量物质浓度的至少一个转换为所述样本中所述至少一种分析物的所述浓度。
46.如权利要求44或45所述的方法，所述方法包括：
将所述第一可测量物质浓度转换为所述样本中所述至少一种分析物的所述浓度；以及
以所述第二可测量物质的所述浓度改变下列至少之一：
所述样本中所述至少一种分析物的所述浓度值，以及
用于确定所述样本中所述至少一种分析物的所述浓度值的相关方程。
47.如权利要求45所述的方法，所述方法包括：
以所述第二可测量物质的所述浓度改变下列的至少一个：
所述样本中所述至少一种分析物的所述浓度值，以及
用于确定所述样本中所述至少一种分析物的所述浓度值的相关方程。
48.一种测量样本中的至少一种分析物的方法，所述方法包括：
将所述样本引入到包括至少两对电极的测试传感器，所述至少两对电极包括至少四个可独立地寻址的且基本上化学隔离的电极，其中，至少两个所述电极是工作电极且至少两个所述电极是对向电极；
化学地或生物化学地氧化或还原所述样本中的所述分析物；
通过所述至少两对电极将门控输入信号施加到所述样本，以产生至少两个输出信号；
合成所述至少两个输出信号；以及
从所述已合成的输出信号中测量所述样本中所述分析物的所述浓度。
49.如权利要求48所述的方法，其包括通过所述至少两对电极将所述门控输入信号同时地施加到所述样本。
50.如权利要求48所述的方法，其包括通过所述至少两对电极的第一对电极且随后通过第二对电极将所述门控输入信号有序地施加到所述样本。
51.如权利要求48～50的任何一个所述的方法，其中，所述合成包括对从所述输出信号记录的输出值取平均。
52.如权利要求50所述的方法，其中，所述至少两个对向电极在不同电势下工作；以及
所述合成包括求解线性方程组。
53.一种分析物生物传感器系统，其包括：
用于形成样本池的至少两个基板，所述样本池包括至少一个主区域、至少一个样本端口、至少两个通气孔以及基本上化学隔离的至少第一次分析区和第二次分析区，
所述第一次分析区包括与第一导体电连通的至少一个第一电极，
所述第二次分析区包括与第二导体电连通的至少一个第二电极；
样本接口，其与所述样本池中的所述第一导体、第二导体和第三导体电连通；以及
传感器接口，其与所述样本接口电连通；
处理器，其与所述传感器接口电连通，所述处理器操作用于确定进入所述样本池的流体样本接触所述第一电极的时间和进入所述样本池的流体样本接触所述第二电极的时间。
54.如权利要求53所述的系统，还包括与所述样本池具有流体连通的基本上化学隔离的第三次分析区，
所述第二次分析区包括与所述第三导体电连通的至少一个第三电极。
55.如权利要求54所述的系统，其中，所述处理器操作用于确定进入所述样本池的所述流体样本接触所述第三电极的时间。
56.一种分析物生物传感器系统，其包括：
测试传感器，其包括布置于第一基板上的样本接口，其中，所述样本接口与由所述第一基板和第二基板形成的样本池电连通，
其中，所述样本池具有至少一个样本端口以及基本上化学隔离的至少第一次分析区和第二次分析区，以及
其中，所述测试传感器具有：
置于所述样本池中的至少一个第一工作电极，其中，所述至少一个第一工作电极具有第三导体，
至少一个第一对向电极，其具有置于所述第一基本上化学隔离区域中的第一导体和至少一种第一氧化还原物质，
至少一个第二对向电极，其具有置于所述第二基本上化学隔离区域中的第二导体和至少一种第二氧化还原物质，其中，所述工作电极、所述第一对向电极和所述第二对向电极可独立地寻址；
样本接口，其与所述第一导体、第二导体和第三导体电连通；
测量装置，其包括计算机可读存储介质、处理器和信号发生器，其中，所述信号发生器与所述传感器接口电连通，且其中，所述传感器接口与所述样本接口电连通；
其中，所述处理器操作用于将
处于第一电势的第一输入信号从所述信号发生器施加到所述至少一个工作电极和所述至少一个第一对向电极，
处于第二电势的第二输入信号从所述信号发生器施加到所述至少一个工作电极和所述至少一个第二对向电极；
其中，所述处理器操作用于测量
来自所述至少一个工作电极和所述至少一个第一对向电极的第一输出信号，其中，所述第一输出信号响应于所述第一输入信号，以及
来自所述至少一个工作电极和所述至少一个第二对向电极的第二输出信号，其中，所述第二输出信号响应于所述第二输入信号；
其中，所述处理器操作用于分析所述第一输出信号和所述第二输出信号；
其中，所述处理器操作用于确定
置于所述样本池中的生物样本中的处于所述第一输入信号的所述电势的至少一种第一可测量物质的第一浓度，
置于所述样本池中的所述生物样本中的处于所述第二输入信号的所述电势的至少一种第二可测量物质的第二浓度；以及
其中，所述处理器操作用于将所述第一浓度和所述第二浓度的至少一个转换为置于所述样本池中的所述生物样本中的所述分析物的浓度。
57.如权利要求56所述的系统，所述样本池还包括第三基本上化学隔离的次分析区以及至少第三对向电极，所述第三对向电极包括第四导体和第三氧化还原物质，其中，所述第三对向电极可独立地寻址，且所述第四导体与所述样本接口电连通；
其中，所述处理器操作用于将
处于第三电势的第三输入信号从所述信号发生器施加到所述至少一个工作电极和所述第三对向电极；
其中，所述处理器操作用于测量
来自所述至少一个工作电极和所述第三对向电极的第三输出信号，其中，所述第三输出信号响应于所述第三输入信号；
其中，所述处理器操作用于分析所述第三输出信号，以确定所述样本中至少第三可测量物质的浓度；
其中，所述处理器操作用于确定置于所述样本池中的所述生物样本中处于所述第三输入信号的所述电势的至少一个第三可测量物质的第三浓度；以及
其中，所述处理器操作用于将所述第一浓度、第二浓度和第三浓度的至少一个转换为置于所述样本池中的所述生物样本中的所述分析物的所述浓度。
58.如权利要求56或57所述的系统，其中，所述处理器操作用于将至少一个第一可测量物质的所述第一浓度转换为置于所述样本池中的所述生物样本中的所述分析物的所述浓度；以及
其中，所述处理器操作用于通过所述至少一个第二可测量物质的所述第二浓度改变下面的至少一个：
所述生物样本中的所述至少一种分析物的所述浓度值，以及
所述处理器借以确定所述生物样本中所述至少一种分析物的所述浓度值的相关方程。
59.如权利要求57所述的系统，其中，所述处理器操作用于将所述第一可测量物质的所述第一浓度转换为置于所述样本池中的所述生物样本中的所述分析物的所述浓度；以及
其中，所述处理器操作用于通过所述至少一个第三可测量物质的所述第三浓度改变下面的至少一个：
所述生物样本中的所述至少一种分析物的所述浓度值，以及
所述处理器借以确定所述生物样本中的所述至少一种分析物的所述浓度值的相关方程。
60.在此公开的每一项新特征。
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