CN101534808A - 丁氨苯丙酮盐的改良释放配制品 - Google Patents
丁氨苯丙酮盐的改良释放配制品 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101534808A CN101534808A CNA2006800232657A CN200680023265A CN101534808A CN 101534808 A CN101534808 A CN 101534808A CN A2006800232657 A CNA2006800232657 A CN A2006800232657A CN 200680023265 A CN200680023265 A CN 200680023265A CN 101534808 A CN101534808 A CN 101534808A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compositions
- bup
- coating
- tablet
- polymer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
本发明涉及包含一种丁氨苯丙酮盐的药物组合物,配制品和药物,具体地说,改良释放片剂包含一种有效量的丁氨苯丙酮氢溴化物,以及丁氨苯丙酮盐在制备一种治疗一种病症的药物中的应用。
Description
相关申请
本申请要求2005年6月27日提交的美国临时申请60/693,906的优先权,其内容全部以引用的方式结合于此。
技术领域
需要包含比丁氨苯丙酮(bupropion)氢氯化物更加稳定的一种药学上可接受的丁氨苯丙酮的盐的剂型。因此,本发明涉及包含有效量的比丁氨苯丙酮氢氯化物更加稳定的一种药学上可接受的丁氨苯丙酮的盐的剂型。本发明也涉及用于治疗一个受试者一种或多种病症的这样的剂型的应用,该一种或多种病症适合用丁氨苯丙酮或它的药学上可接受的盐治疗,例如抑郁症、尼古丁成瘾和肥胖症。
背景技术
丁氨苯丙酮是一种抗抑郁药,化学上与三环类、四环类、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)或其他已知的抗抑郁物无关。这种药物在体内它的神经化学和行为特性方面象一种精神兴奋剂,但它在临床处方剂量时不可靠地产生兴奋剂样的效果。它的结构与安非拉酮(diethylpropion)很相似并且它与苯乙胺(phenylethylamine)相关。它被称为(±)-1-(3-氯苯基)-2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮氢氯化物并且其通用名称为丁氨苯丙酮氢氯化物。丁氨苯丙酮氢氯化物可购买到一种迅速释放形式()的和一种持续释放形式的( SR and )。 SR和在化学上和药学上都是相同的。
丁氨苯丙酮抗抑郁效果的神经化学机制还不是很清楚。丁氨苯丙酮不抑制单胺氧化酶。丁氨苯丙酮影响脑内用于神经之间互相传递信息的化学物质。这些化学信使被称为神经递质。神经释放的神经递质被释放它们的神经再次摄取以供再利用(这被称作再摄取)。许多专家认为抑郁是由于释放的神经递质的量之间的不平衡引起的。人们认为丁氨苯丙酮通过抑制神经递质多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取(这种活动导致可以有更多的多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素来向其他的神经传递信息)而起作用。因此,丁氨苯丙酮是唯一的一个主要效果是针对多巴胺的,这个效果与SSRI(例如,帕罗西汀氟西汀舍曲林或三环的抗抑郁药或TCA(例如,阿米替林丙米嗪地昔帕明)不同。
和 SR被用于治疗抑郁。已经被批准作为想戒烟病人的辅助剂。丁氨苯丙酮的迅速释放配制品,每天给药三次,适合在给药之间间隔6个小时或更多小时。对于每天需要大于300mg丁氨苯丙酮的病人,每次给药不应超过150mg。这就要求每天至少4次给予片剂,在给药之间至少间隔4小时。迅速释放配制品会在45分钟内使大于75%的丁氨苯丙酮释放到溶解介质中,并且丁氨苯丙酮一个主要的副作用就是癫痫的发作,这看起来似乎部分地与丁氨苯丙酮迅速释放到系统中强烈相关。因此,开发持续释放产品以避免癫痫的发作。该持续释放产品每天给药两次。
大体上,在需要一个多次的给药方案的药物治疗时,病人的依从性是一个问题并且对于抑郁的个体来说尤其成问题。虽然持续释放配制品已经简化了给药方案并且提高了病人的依从性,但仍然有继续简化给药方案和进一步促进病人坚持给药方案的空间。开发批准的稳定的每天给药一次的改良释放的丁氨苯丙酮配制品在本领域会是一个进步。
在药物开发的临床前阶段,为药物候选物选择合适的盐被认为是一个重要的步骤;然而,关于这个课题的科学文献相当地有限。改变一种药物的盐的形式是公认的不改变它的结构而改变它的化学和生物特性的方式。至今,仍没有可靠的方法能够精确地预测改变一种活性药物盐的形式对它的生物活性会有什么影响。在后期阶段改变盐的形式的决定会引入重复进行毒性、配制品和稳定性检测的需要,对于一种新的药物产品这明显意味着需要全面的开发和生产时间。
大体上,在选择一种盐的过程中应该考虑几种因素,包括:该盐对药物底物和药物产品的化学稳定性的影响?该盐是否形成一种水化合物?该盐的溶解性以及它是否适合体内给药?该盐在加工、按比例增加释放和安全性等方面的性质。
根据Chemical Abstracts Database,以前报道的丁氨苯丙酮的盐仅为氢氯化物(HCL)、(2Z)-2-丁烯二酸盐(酯)、(2E)-2-丁烯二酸盐(酯)、甲烷磺酸盐(酯)、蚁酸、2-羟基-1,2,3-丙三羧酸盐、磷酸盐和三氟甲磺酸盐。
需要一种每日给药一次的具有增强的稳定性的药学上可接受的丁氨苯丙酮的盐的配制品。
发明内容
本发明涉及包含有效量的比丁氨苯丙酮氢氯化物更加稳定的一种药学上可接受的丁氨苯丙酮的盐(丁氨苯丙酮氢溴化物)的剂型。更具体地说,当储存在40℃和75%的相对湿度(“加速储藏条件”)下至少3个月和/或至少6个月时,这样的丁氨苯丙酮组合物比其他相应的丁氨苯丙酮氢氯化物组合物更加稳定,这通过以下证明:在加速储藏条件下储藏至少3个月和/或至少6个月后,相对于一种其他的类似的丁氨苯丙酮氢氯化物组合物,丁氨苯丙酮降解所特有的至少一个部分的量减少和/或在效力方面显示更少的波动或减弱,例如这可通过在至少一种溶解介质中,在超过一个24小时的时间段内在体外的溶解特性轮廓(dissolution profile)的波动减少来证明。
本发明还涉及这些更加稳定的丁氨苯丙酮氢溴化物剂型在治疗一个受试者的一种或多种病症方面的应用。
本发明的剂型包含具有化学式I的一种化合物(丁氨苯丙酮氢溴化物):
和药学上可接受的载体、辅料和/或稀释剂,所述组合物比一种相应的包含丁氨苯丙酮氢氯化物和药学上可接受的载体、辅料和/或稀释剂的药学组合物具有更大的稳定性。
在本发明的其他实施例中,丁氨苯丙酮盐可以是无水的、含水的、和溶剂化的形式,可以是前药的形式,并且各自可选地是丁氨苯丙酮盐的活性旋光对映体,例如(+)-丁氨苯丙酮和(-)-丁氨苯丙酮。本发明中使用的丁氨苯丙酮的合适的药学上可接受的盐比丁氨苯丙酮氢氯化物更加稳定。丁氨苯丙酮合适的盐也包括:例如药学上可接受的酸加成盐。在某些实施例中,丁氨苯丙酮的酸加成盐可以间接地通过将丁氨苯丙酮和一种酸分别加入到核配制品中得到。
本发明的另一种实施例考虑使用丁氨苯丙酮氢溴化物来制备一种治疗可以从丁氨苯丙酮给药中受益的病症的药物,其中所述药物比一种相应的包含丁氨苯丙酮氢氯化物的药物具有更强的稳定性。这里增强的稳定性是指该盐或包含该盐的一种化合物在40℃和75%的相对湿度(“加速储藏条件”)下储藏至少3个月和/或6个月后更加稳定,这通过以下证明:丁氨苯丙酮降解所特有的至少一个部分的量减少和/或在效力方面的减弱或波动,例如这通过下面证明,在相同的条件下相对于其他相应的在相同的加速储藏条件下储藏相同长的时间的丁氨苯丙酮氢溴化物组合物,在至少一个12小时或一个24小时的时间段内,在至少一种溶解介质中在体外的溶解特性轮廓具有更大的波动。
如下文讨论的和本领域通常知道的,用于分析药物剂型(例如片剂)的溶解性能的合适的溶解介质和合适的条件在本领域是熟知的并且收录在美国药典和它的欧洲或日本的相应物中,包括,以举例的方式,在USP1型装置中(转篮法)以75RPM在37℃+/-0.5℃下在900ml水、0.1N HCl、0.1N HCl+0.1%十六烷基三甲基溴化铵、pH 1.5的USP缓冲液、pH 4.5的醋酸盐缓冲液、pH 6.5的磷酸盐缓冲液或pH 7.4的磷酸盐缓冲盐中进行溶解。
另外,其他的溶解介质包括USP-3介质和USP-3溶解条件,即pH 1.2的SGF;pH 4.5的醋酸盐缓冲液和pH 6.8的磷酸盐缓冲液。
在本发明的其他实施例中,包括丁氨苯丙酮氢溴化物的剂型可以用于治疗从给予丁氨苯丙酮中受益的病症(例如抑郁、季节性情绪失调、戒烟或肥胖)。
本发明的另一实施例考虑使用丁氨苯丙酮氢溴化物来制备具有增强的稳定性的丁氨苯丙酮氢溴化物的改良释放片剂。本发明的片剂包含丁氨苯丙酮氢溴化物,与现有技术中的丁氨苯丙酮氢氯化物片剂相比具有料想不到的增强的稳定性。
本发明的另一实施例考虑使用丁氨苯丙酮氢溴化物生产每天给药一次的片剂或其他剂型,当每天给对其有需要的一个受试者给药一次时,它与FDA标准限定的WelbutrinTM或Zyban/WellbutrinTMSR片剂是生物等效的。具体地说,当每天给对其有需要的一个受试者给药一次时,Tmax、Cmax和AUC特性轮廓中的至少一个在WellbutrinTM-和ZybanTM/WellbutrinTM的80-125%范围内。优选地,这些配制品也没有任何严重的食物效应(food effect)。
另外,本发明提供了包含至少一种包衣的丁氨苯丙酮氢溴化物剂型(例如片剂),因为一种合适的包衣(即一种SmartCoat.TM)的存在,它可以抵抗在高度酒精(例如,40%酒精)中的药物倾卸(dosedumping)。
本发明的另一个实施例还考虑一种制备用于治疗从给予丁氨苯丙酮中受益的病症的一种药物的方法,该方法包括将丁氨苯丙酮氢溴化物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或辅料接触。
本发明的另一实施例考虑一种治疗可以从给予丁氨苯丙酮中受益的病症的方法,该方法包括给予一个受试者有效量的丁氨苯丙酮氢溴化物。例如,这些可以从给予丁氨苯丙酮氢溴化物中受益的病症包括但不限于抑郁,包括季节性情绪失调、抑郁的认知综合症(cognitive symptoms in depression)、双相抑郁、产后抑郁、轻度抑郁(亚抑郁minor depression)、精力缺乏抑郁(lack of energy indepression)、自杀抑郁(suicidal depression)、焦虑障碍、广泛性焦虑障碍、社交焦虑障碍、强迫性障碍(强迫症obsessive compulsivedisorder)、创伤后应激障碍(PTSD)、惊恐障碍、需要一个兴奋剂效果的紊乱(disorders requiring a stimulant effect)、注意力不足/活动过度紊乱(ADHD)、发作性睡病、睡眠过度、物质滥用紊乱、兴奋剂依赖、大麻依赖、尼古丁依赖、肥胖症、女性和男性性功能障碍例如早泄、经前期综合症、月经前焦虑障碍、神经痛、纤维肌痛、糖尿病性神经病变、病毒感染、睡眠呼吸暂停、睡眠障碍和偏头痛。这些病症主要集中在不同的人口统计学人群,例如,与生殖相关的情绪障碍、特定年龄人群的障碍和特定种族人群的障碍。
根据本发明的一个方面,提供了一种用于给予一个需要治疗病症的受试者的一种组合物。该组合物包含药学上有效量的如本文中限定的比丁氨苯丙酮氢氯化物更加稳定的丁氨苯丙酮盐。另外,该组合物比一种相应的包含丁氨苯丙酮氢氯化物的组合物更加稳定。
本发明包括了即包含口服的又包含非口服的丁氨苯丙酮氢溴化物的药物。在本发明之前,包含丁氨苯丙酮氢溴化物的药物是无法获得的。具体地说,本发明包括适合于局部、注射、吸入和其他给药方式的组合物。典型地,本发明的药物是口服给药的。
具体地,本发明包括延长释放配制品。另一方面,本发明包括延迟释放配制品。另外,本发明包括增强吸收的配制品。
在一个特定的实施例中,本发明的组合物包括控制释放骨架片配制品(matrix tablet formulation)。
在本发明一个更具体的实施方式中,根据本发明的一种丁氨苯丙酮药物组合物可以包含(i)一个核,该核包含丁氨苯丙酮氢溴化物,一种粘合剂和一种润滑剂;和(ii)基本上包裹所述核的一种控制释放包衣;其中所述组合物提供了所述丁氨苯丙酮氢溴化物的控制释放。这样的组合物可选地可包含一种或多种包裹该核和/或该控制释放包衣的其他包衣例如防潮包衣、肠溶包衣或影响丁氨苯丙酮物理完整性和/或外观的包衣。该粘合剂可以选自已知的药物粘合剂例如聚乙烯醇。该润滑剂也可以选自已知的药用润滑剂例如甘油二十二烷酸酯。该控制释放包衣可以包括一种水不溶性聚合物、一种水溶性聚合物,以及任选地一种增塑剂。水不溶性聚合物可以选自在延长释放药物组合物中有用的水不溶性聚合物(例如乙基纤维素)的范围。水溶性聚合物可以选自多种在延长释放药物组合物中有用的水溶性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮。该增塑剂如果存在可以选自已知的增塑剂的范围,例如聚乙二醇4000和癸二酸二丁酯的混合物。这些组合物包括当每天给对其有需要的受试者一次药就与WellbutrinTM或ZybanTM/WellbutrinTM SR片剂是生物等价的每日一次给药的组合物。这样的组合物可选地没有食物效应和/或在高酒精浓度(即以重量计40%的乙醇)存在下对药物倾卸有一定的抵抗力。
在本发明的一个更具体的的实施方式中,该主题丁氨苯丙酮组合物包括(i)一个核,该核包括丁氨苯丙酮氢溴化物、一种粘合剂和一种润滑剂;和(ii)一种基本上包裹所述核的控制释放包衣;其中所述控制释放包衣包括一种不带任何功能基团的中性酯共聚物的水分散体系、一种熔点大于55℃的聚乙二醇和一种或多种药学上可接受的辅料,其中所述包衣包裹在所述核上并且在至少等于或大于聚乙二醇熔点的温度下固化。可选地,该药物可以包含一种或多种包裹所述核和/或控制释放包衣的其他包衣例如防潮包衣、肠溶包衣、阻止在特殊介质(例如酒精)中的药物倾卸的包衣或影响该药物物理稳定性或完整性和/或它的物理外观的包衣。
在本发明的一个具体的实施方式中,该主题丁氨苯丙酮组合物包含多微粒(multiparticulate)。
在本发明的一个更具体的的实施方式中,该主题丁氨苯丙酮组合物包含一种第二药物。该第二药物可以是与该主题丁氨苯丙酮盐联合给药的任何药物,例如,其他抗抑郁药,SSRI’s、抗焦虑药等等。本发明包含药物组合物,其中该第二药物可以是对丁氨苯丙酮的功效有增效作用也可以是没有增效的药物组合物。具体地,本发明包括丁氨苯丙酮氢溴化物组合物,其中,该第二药物是西酞普兰(citalopram)、依他普仑(escitalopram)和/或文拉法新(venlafaxine)。
根据本发明的另一个方面,提供了一种使用根据前述任何一项权利要求的组合物治疗对这样的给药有需要的受试者的方法。这具体包括治疗抑郁、肥胖症和物质滥用紊乱例如尼古丁成瘾和戒烟。在一个示例性的实施例中,这样的治疗包含每天给药一次的给药方案。
根据本发明的另一个方面,提供了使用丁氨苯丙酮氢溴化物来制备用于治疗可以从给予丁氨苯丙酮中受益的病症的一种药物中的应用,其中所述药物比一种相应的包含丁氨苯丙酮氢氯化物的药物具有更强的稳定性。
根据本发明的一个方面,提供了一种控制释放片剂,包含(i)一个核,该核包含有效量的丁氨苯丙酮氢溴化物、一种粘合剂和一种润滑剂;和(ii)一个包裹所述核的控制释放包衣;以及可选地(iii)一个包裹所述控制释放包衣或所述核的防潮层;其中延长释放片剂显示一个这样的溶解特性轮廓:在2小时后,释放不多于20%的丁氨苯丙酮氢溴化物内容物,例如,在某些实施例中,2小时后释放2%至18%、4%至8%或5%的丁氨苯丙酮氢溴化物内容物;4小时后释放15%至45%的丁氨苯丙酮氢溴化物内容物,例如在某些具体实施例中,4小时后释放21%至37%、28%至34%或32%的丁氨苯丙酮氢溴化物内容物;8小时后释放40%至90%的丁氨苯丙酮氢溴化物内容物,例如在某些具体实施例中,8小时后释放60%至85%、68%至74%或74%的丁氨苯丙酮氢溴化物内容物;16小时后释放不少于80%的丁氨苯丙酮氢溴化物内容物,例如在某些具体实施例中16小时后释放不少于93%、不少于96%、不少于99%的丁氨苯丙酮氢溴化物内容物;其中,除丁氨苯丙酮氢氯化物被丁氨苯丙酮氢溴化物取代以外,包含在所述延长释放片剂中的丁氨苯丙酮氢溴化物盐比具有相同组合物的片剂具有更强的稳定性。
该组合物的另一个方面显示一个溶解特性轮廓,在2小时后释放不多于40%的丁氨苯丙酮氢溴化物,例如33%;在4小时后释放从40-75%例如59%的丁氨苯丙酮氢溴化物;在8小时后释放不少于75%的丁氨苯丙酮氢溴化物,例如91%;在16小时后释放不少于85%的丁氨苯丙酮氢溴化物,例如97%。这些药物可以典型地包含50-500mg的丁氨苯丙酮氢溴化物。在本文披露的一个示例性的实施例中,该药物包含174mg或348mg的丁氨苯丙酮氢溴化物。
根据本发明的另一个方面,提供了一种增强吸收的片剂,包含(i)一个核,该核包含有效量的丁氨苯丙酮氢溴化物、一种粘合剂和一种润滑剂;和(ii)一个包裹所述核的控制释放包衣;其中所述增强吸收的片剂显示一个溶解特性轮廓:在2小时后释放不多于25%的丁氨苯丙酮氢溴化物内容物,例如在某些实施例中,2小时后释放10%至20%的丁氨苯丙酮氢溴化物内容物;4小时后释放25%至55%的丁氨苯丙酮氢溴化物内容物,例如在某些实施例中4小时后释放30%至50%的丁氨苯丙酮氢溴化物内容物;8小时后释放多于60%的丁氨苯丙酮氢溴化物内容物,例如在某些具体实施例中8小时后释放70%至90%的丁氨苯丙酮氢溴化物内容物;16小时后释放多于70%的丁氨苯丙酮氢溴化物内容物,例如在某些具体实施例中16小时后释放多于80%的丁氨苯丙酮氢溴化物内容物;其中,除丁氨苯丙酮氢氯化物被丁氨苯丙酮氢溴化物取代以外,其中所述延长释放片剂比具有相同组合物的片剂具有更强的稳定性。该组合物可选地进一步包含一种或多种包裹所述核和/或控制释放包衣的其他包衣。
在一个示例性实施例中,这个组合物可以包含一个溶解特性轮廓:在2小时后不多于40%的丁氨苯丙酮氢溴化物从其释放,例如,33%;4小时后40-75%的丁氨苯丙酮氢溴化物从其释放,例如59%;8小时后不多于75%的丁氨苯丙酮氢溴化物从其释放,例如91%;16小时后不多于85%的丁氨苯丙酮氢溴化物从其释放,例如97%。
根据本发明的另一个方面,提供了一种具有增强的稳定性的丁氨苯丙酮的盐以及它们的多晶形式物,其中该盐是溴化氢物,其中增强的稳定性是指至少一种丁氨苯丙酮降解所特有的降解产物的形成减少和/或效力的保留增加,这通过以下证明,例如,在至少一种溶解介质中,相对于其他的包含丁氨苯丙酮氢氯化物的相应的制剂,当包含这些丁氨苯丙酮盐的制剂在相同条件下储存很长时间时,在体外的溶解特性轮廓的波动减小。具体地,当在加速储藏条件,即40℃,75%的相对湿度下储藏至少3个月,和/或至少6个月或更长时间,增强稳定性是指丁氨苯丙酮氢溴化物组合物比其他对应的丁氨苯丙酮氢氯化物组合物更不容易降解和/或效力方面的波动或削弱较少,这通过以下证明,当丁氨苯丙酮氢溴化物和丁氨苯丙酮氢氯化物组合物在40℃,75%的相对湿度下储藏至少3个月和/或至少6个月后在至少一种溶解介质中在体外的溶解特性轮廓波动减小。在本发明中,如下文中描述的,降解是基于丁氨苯丙酮降解所特有的至少一种化合物的量来评价的。
更具体地说,本发明包括增强的吸收片剂,包括(i)一个核,该核包含有效量的丁氨苯丙酮氢溴化物、一种粘合剂、一种润滑剂;和(ii)一种包裹所述核的控制释放包衣;其中该强化吸收片剂显示一个溶解特性轮廓,在2小时以后释放不多于40%的丁氨苯丙酮,(例如,33%);在4小时后释放40-75%的丁氨苯丙酮(例如,59%),在8小时后释放至少75%(例如,91%);在16小时后释放至少85%(例如,97%)。
如下文中讨论的,从根据本发明的控制或延长释放配制品中进行的丁氨苯丙酮的体外溶解可以通过制药领域的技术人员熟知的方法测定。合适的方法包含在美国药典(USP)以及USP的欧洲和日本的相应物中,并在下文中举例说明。这包括,例如,在USP 1型仪器中(转篮法)以75RPM在37℃+/-0.5℃在900ml水、0.1NHCl、0.1N HCl+0.1%十六烷基三甲基溴化铵、pH 1.5的USP缓冲液、pH 6.5的醋酸盐缓冲液或pH 7.4的磷酸盐缓冲盐中进行溶解或者通过使用USP3的溶解介质例如pH1.2的SGF、pH4.5的醋酸盐缓冲液或pH 6.8的磷酸盐缓冲液中进行溶解。
附图说明
图1示出了丁氨苯丙酮氢溴化物(HBr)的DVS分布图。
图2示出了丁氨苯丙酮氢溴化物的等温线数据。
图3是显示丁氨苯丙酮盐与辅料混合,在40℃/75%的相对湿度(RH)下在封闭的小瓶中超过20天的稳定性检测结果的条形图。
图4是显示丁氨苯丙酮盐与辅料混合,在40℃/75%的相对湿度下在封闭的小瓶中储存超过20天的效力与初始的效力进行比较的条形图。
图5是显示丁氨苯丙酮盐与辅料和水混合,在40℃下在封闭的小瓶中储存超过32天后的效力与初始的效力进行比较的条形图。
图6是显示丁氨苯丙酮盐与辅料、水、异丙醇和乙醇混合,在40℃在封闭的小瓶中储存超过32天后的效力与初始的效力进行比较的条形图。
图7是显示丁氨苯丙酮盐与辅料、异丙醇和乙醇混合,在40℃在封闭的小瓶中储存超过32天后的效力与初始的效力进行比较的条形图。
图8是显示丁氨苯丙酮盐与辅料混合,并在封闭的小瓶中掺水处理32天的杂质%。
图9是显示丁氨苯丙酮盐与辅料混合并在封闭的小瓶中掺水、异丙醇(IPA)和乙醇(EtOH)处理32天的杂质%。
图10是显示丁氨苯丙酮盐与辅料混合并在封闭的小瓶中掺异丙醇(IPA)和乙醇(EtOH)处理32天的杂质%。
图11是显示形成丁氨苯丙酮氢溴化物XL片剂的全部处理的流程图。
图12是表示丁氨苯丙酮氢溴化物XL和EA片剂的制粒过程的流程图。
图13是显示丁氨苯丙酮氢溴化物XL的全部压片过程的流程图。
图14是显示丁氨苯丙酮氢溴化物XL的全部包衣过程的流程图。
图15是4kp,6-7kp和9-10kp片剂的溶解分布图,对BUP-HBr-XL-009-5批次进行研究比较了硬度对溶解的影响。
图16是348mg的丁氨苯丙酮氢溴化物的核的溶解分布图,该核在对BUP-HBr-XL-009-5批次进行的研究中使用了9mm的模具进行压缩。
图17是348mg的丁氨苯丙酮氢溴化物的核的溶解分布图,该核在对BUP-HBr-XL-009-5批次进行的研究中使用了10mm的模具进行压缩。
图18是比较研究BUP-HBr-XL-009-5批次的9mm和10mm直径的348mg的丁氨苯丙酮氢溴化物的核的溶解分布图。
图19是研究BUP-HBr-XL-021-5批次的174mg的溶解分布图。
图20是BUP-HBr-XL-348mg-013-5(28mg、30mg、32mg和34mg增重)的溶解分布图。
图21是BUP-HBr-XL-348mg-013-5(5mg、6mg和7mg增重)的溶解分布图。
图22是BUP-HBr-XL-348mg-018-5(26mg、28mg、30mg和32mg增重)的溶解分布图。
图23是BUP-HBr-XL-348mg-018-5(7mg增重)的溶解分布图。
图24是BUP-HBr-XL-174mg-022-5(22mg、24mg、28mg和30mg增重)的溶解分布图。
图25是BUP-HBr-XL-174mg-022-5(5mg、6mg和7mg增重)的溶解分布图。
图26是BUP-HBr-XL-348mg-023-5(26mg、28mg、30mg和32mg增重)的溶解分布图。
图27是BUP-HBr-XL-348mg-025-5(26mg、28mg、30mg和32mg增重)的溶解分布图。
图28是BUP-HBr-XL-348mg-025-5(5mg、6mg和7mg增重)的溶解分布图。
图29是BUP-HBr-XL-348mg-026-5(26mg、28mg、30mg和32mg增重)的溶解分布图。
图30是BUP-HBr-XL-174mg-027-5(22mg、24mg和26mg增重)的溶解分布图。
图31是BUP-HBr-XL-174mg-027-5(4mg、5mg、6mg和7mg增重)的溶解分布图。
图32是显示丁氨苯丙酮氢溴化物EA片剂的全部处理的流程图。
图33是表示丁氨苯丙酮氢溴化物EA片剂的制粒过程的流程图。
图34是表示300mg和150mg的丁氨苯丙酮氢溴化物EA片剂的压缩处理的流程图。
图35是显示对具有EthocelTM包衣的150mg和300mg的丁氨苯丙酮氢溴化物EA片剂的进行包衣的流程图。
图36是研究BUP-HBr-XL-016-5批次中的不同硬度水平(4kp,6-7kp和9kp)的片剂核的溶解分布图。
图37是研究BUP-HBr-XL-016-5批次中的300mg的丁氨苯丙酮氢溴化物EA核的溶解分布图。
图38是研究BUP-HBr-XL-016-5批次中的150mg的丁氨苯丙酮氢溴化物核的溶解分布图。
图39是BUP-HBr-EA-300mg-001-5(44mg、46mg、48mg、50mg、52mg和54mg增重)的溶解分布图。
图40是对照于目标(丁氨苯丙酮氢氯化物300mg)的体内和体外的分布图、具有52mg的增重的丁氨苯丙酮氢溴化物300mg EA片剂的一个对比的USP3的溶解分布图。
图41是BUP-HBr-EA-150mg-002-5(18mg、20mg、22mg、24mg、26mg、28mg、30mg、32mg、34mg和36mg增重)的溶解分布图。
图42是BUP-HBr-EA-300mg-003-5(44mg、46mg、48mg、50mg、52mg和54mg增重)的溶解分布图。
图43是BUP-HBr-EA-300mg-004-5(44mg、46mg、48mg、50mg、52mg和54mg增重)的溶解分布图。
图44是BUP-HBr-EA-300mg-005-5(44mg、46mg、48mg、50mg、52mg和54mg增重)的溶解分布图。
图45是BUP-HBr-EA-150mg-006-5(24mg、28mg、32mg、34mg和36mg增重)的溶解分布图。
图46是对照于目标(丁氨苯丙酮氢氯化物300mg)的体内和体外的分布图、丁氨苯丙酮氢溴化物150mg EA片剂的一个对比的USP3的溶解分布图,该片剂具有24mg和34mg的增重。
图47是显示丁氨苯丙酮氢氯化物XL300mg和丁氨苯丙酮氢溴化物348mg EC包裹的片剂在40℃和75%的相对湿度下的杂质%的条形图。
图48是显示丁氨苯丙酮氢氯化物300mg(Wellbutrin XL)和丁氨苯丙酮氢溴化物348mg XL最终片剂在40℃和75%的相对湿度下的杂质%的条形图。
图49包含了显示在辅料存在的情况下,丁氨苯丙酮氢氯化物(HCl)与丁氨苯丙酮氢溴化物比较,在被动降解研究中形成3-CBA的%的条形图。
图50包含了显示在辅料存在的情况下,丁氨苯丙酮氢氯化物与丁氨苯丙酮氢溴化物比较,在被动降解研究中形成852U77的%的条形图。
图51包含了显示在辅料存在的情况下,丁氨苯丙酮氢氯化物与丁氨苯丙酮氢溴化物比较,在被动降解研究中形成20U78的%的条形图。
图52包含了显示在辅料存在的情况下,丁氨苯丙酮氢氯化物与丁氨苯丙酮氢溴化物比较,在被动降解研究中形成827U 76的%的条形图。
图53是显示在热重分析(TGA)试验中,100℃下丁氨苯丙酮氢氯化物与丁氨苯丙酮氢溴化物比较,API丢失的图。
图54是显示多晶形式I的丁氨苯丙酮氢溴化物的相对X射线粉末衍射(PXRD)的图。
图55是显示多晶形式I的丁氨苯丙酮氢溴化物的差示扫描量热法(DSC)的分布图。
图56是显示多晶形式II的丁氨苯丙酮氢溴化物的相对PXRD的图。
图57是显示多晶形式II的丁氨苯丙酮氢溴化物的DSC分布图。
图58是显示多晶形式Ш的丁氨苯丙酮氢溴化物的相对PXRD的图。
图59是显示多晶形式Ш的丁氨苯丙酮氢溴化物的DSC分布图。
图60是多晶形式I的丁氨苯丙酮氢溴化物的样品在ICH(International Conference on Harmonisation of TechnicalRequirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)条件下(40℃,75%R.H.)6个月后的相对PXRD图。
图61是多晶形式II的丁氨苯丙酮氢溴化物的样品在ICH条件下(40℃,75%R.H.)1个月后的PXRD图。
图62是多晶形式Ш的丁氨苯丙酮氢溴化物的样品在ICH条件下(40℃,75%R.H.)1个月后的PXRD图。
图63包含了丁氨苯丙酮氢溴化物XL 174mg的核(Lot#Bup-HBr-XL-004-5核);丁氨苯丙酮氢溴化物XL 348mg的核(Lot#Bup-HBr-XL-009-5核);丁氨苯丙酮氢氯化物XL 150mg的核(Lot #05E056)和丁氨苯丙酮氢氯化物XL 300mg的核(Lot # 05D380)在最初、10天打开和封闭后、和20天打开和封闭之后稳定性研究的结果。示出了杂质3-CBZ、852U77、20U78dilu和827U76的%。
图64和图65分别包含了丁氨苯丙酮氢溴化物348mg的XL片剂(Lot # Bup-HBr-XL-348-025-5)和丁氨苯丙酮氢溴化物EA 300mg的片剂(Lot # Bup-HBr-EA-300-001-5)在最初和在加速储藏条件(40℃和75%的相对湿度)下储藏3个月以后、6个月以后、9个月以后和12个月以后的稳定性数据。该试验检测了杂质3-CBA、852U77、20U78/稀释剂和827U76的量,也比较了它们的溶解特性和外观。
图66比较了丁氨苯丙酮氢溴化物XL 348mg的片剂(最终的)(Lot # Bup-HBr-XL-012-5)、Wellbutrin XL 300mg片剂(最终的)(Lot # 05A116)、丁氨苯丙酮氢溴化物XL 348mg片剂(ECl)(Lot #Bup-HBr-XL-012-5)(EC 32mg wg)和Wellbutrin XL 300mg片剂(ECl)(Lot # 05D047)在不同的USP-3介质(pH 1.2的SGF,pH 4.5的醋酸盐缓冲液和pH 6.8磷酸盐缓冲液)中超过16小时的溶解特性轮廓和在体外的药物释放。
图67比较了丁氨苯丙酮氢溴化物348mg Lot # 05E304在不同的USP-3介质(pH 1.2的SGF、pH 4.5的醋酸盐缓冲液和pH 6.8磷酸盐缓冲液SIF)中超过16小时以后的溶解特性轮廓和药物释放,并进一步将这个释放特性轮廓(release profile)与在体内相对于Bup300XL靶(01L238)和在体外的USP-3介质中BUP 300XL靶(01L238)的释放特性轮廓进行比较。
图68包含了丁氨苯丙酮氢溴化物XL348mg和Wellbutrin XL(最终的和EC)在USP-3介质中(pH 1.2的SGF,pH 4.5的醋酸盐缓冲液和pH 6.8的磷酸盐缓冲液)在超过16小时的时间段之后的比较溶解分布图。
具体实施方式
定义
本文的术语“丁氨苯丙酮盐”具有它普通的含义并包括任何丁氨苯丙酮的盐。
术语“丁氨苯丙酮盐比丁氨苯丙酮氢氯化物更稳定”是指当在加速储藏条件下(40℃和75%的相对湿度下)储藏至少3个月、4个月、5个月和/或至少6个月时和/或当在加速储藏条件下(40℃和75%的相对湿度下)储藏至少3、4、5和/或6个月时,一种丁氨苯丙酮盐或一种包含它的组合物比其他相应的丁氨苯丙酮氢氯化物盐或包含它的组合物更不容易降解和/或在效力方面显示更少的减弱或波动,这通过以下证明:在至少一种溶解介质中,相对于一种其他的类似的丁氨苯丙酮氢氯化物组合物,在体外的溶解特性轮廓中的波动减少。其中溶解是这些组合物在40℃和75%的相对湿度下储藏至少3、4、5或6个月之后在相同的条件下完成的。具体地,丁氨苯丙酮氢溴化物盐和它的多晶形式当储藏在加速储藏条件下一个加长的时间段,即在40℃和75%的相对湿度下至少3、4、5或6个月后,会使丁氨苯丙酮配制品在一段时间期间显示更不易波动的溶解特性轮廓。
本文中使用的术语“活性的”、“活性物质”、“活性药学物质”、“活性药物”或“药物”是指任何活性药物成分(“API”),包括它的药学上可接受的盐(例如,盐酸盐、氢溴化物盐、氢碘化物盐和糖精盐(saccharinate salt)),除了无水的、含水的和溶剂化的形式,可以是药物前体,并且各自是API和API多晶形式的光学活性旋光对映体。
本文中的术语“药物倾卸”是指在一定条件下例如,在溶剂(例如高(40%)乙醇)条件下,一种药品从一种药物中快速释放。本文中使用的术语“其他药物”或“第二药物”是指除丁氨苯丙酮以外的一种药物,包括但不限于抗抑郁物质、其他的神经精神药物、血管扩张剂、抗焦虑物质、食欲调节剂(appetite modulators)、睡眠调节药物、SSRI、抗病毒药物、镇痛药物(抗痛素物质)、抗偏头痛药物、消炎药(甾体类和非甾体类的)并且更具体地可能包括西酞普兰、依他普仑、文拉法辛、氯氮平、美哌隆、安哌齐特、伊潘立酮、利培酮、喹硫平、奥氮平、齐拉西酮、阿立哌唑、瑞波西汀、Viagra、舍曲林、帕罗西汀、氟西汀、加巴喷丁、丙戊酸、阿米替林、洛非帕明、氟伏沙明、丙米嗪、米氮平、奈法唑酮、去甲替林、SAM-E、以及它们的组合和它们药学上可接受的盐(例如,盐酸盐、氢溴化物盐、氢碘化物盐和糖精盐),除了无水的、含水的和溶剂化的形式,可以是药物前体,并且各自是API和API多晶形式的光学活性旋光对映体。
本文中使用的术语“配制品”或“组合物”是指药物与药学上可接受的载体和其他惰性成分联合使用。这包括口服给药的配制品和通过其他方式给药的配制品。
本文中使用的术语“剂型”被定义为指一种包括活性药物给药的药物制剂。
本文中使用的“改良释放的剂型”如在美国药典(USP)中定义的是指那些被选择以完成治疗目的或为了方便的目的,具有特定的时间过程和/或部位的药物释放,不是那些传统的、迅速释放或没有包衣的常规基质剂型所提供的。从改良释放的剂型释放活性药物的速率是受剂型的特征和/或与生理的或环境条件结合控制的,而不是仅仅受到生理或环境条件的控制。本发明改良的释放剂型可以区别于由于快速将药物吸收进入机体而典型地产生大的最大/最小血浆药物浓度(Cmax/Cmin)的传统的、速释或没有包衣的常规基质剂型(即,在体内相对于药物的治疗指数;即,需要产生和维持希望的药物反应的最大药物浓度的比率)。传统的、速释的或没有包衣的常规基质剂型,其药物内容物在很短的时间内被释放到胃肠道,并且在给药以后很短的时间就达到血浆药物水平的峰值。传统的、速释的或没有包衣的常规基质剂型的设计通常是基于达到可能的最快的药物释放并且因此吸收的速率,通常有产生不希望的与剂量相关的副作用的风险。另一方面,本发明改良的释放剂型在维持药物血浆水平在治疗窗范围内的同时,通过减少最大/最小血浆药物浓度的比值(Cmax/Cmin)提高了活性药物的治疗价值。本发明改良的释放剂型尝试每天一次地给予治疗上有效量的丁氨苯丙酮盐以及它的组合物,使血浆中稳定状态的Cmax/Cmin比值小于治疗指数,以超过24小时地将药物水平维持在能提供治疗益处的恒定的有效水平。因此,本发明改良的释放剂型,在整个治疗期间避免了在传统的或迅速释放剂型中看到的大的峰谷值波动并能提供基本上平滑的血浆浓度曲线。改良的释放剂型可以被设计成提供丁氨苯丙酮盐血浆浓度的快速增长,它在至少24小时的一个时间段内仍然基本上恒定在丁氨苯丙酮盐的治疗范围内。可选择的,改良的释放剂型可以被设计成在丁氨苯丙酮盐的血浆浓度方面提供快速的增长,尽管其可以不保持恒定,但其下降的速率使血浆的浓度至少在一个12小时的期间内并且期望在至少一个24小时的期间内保持在治疗范围内。
本发明改良释放的剂型可以被构建成对于药物输送领域的普通技术人员来说是已知的和现有技术中描述的多种形式,例如“改良释放的基质剂型”、用至少一层“控制释放包衣”包裹的“正常释放基质剂型”、“渗透剂型”、“多微粒剂型(multiparticulate dosage forms)”和“胃滞留剂型”。USP认为术语“控制释放”、“延长时间的释放”和“持续释放”是可互换的。因此,在本文中术语“改良释放”、“控制释放”、“控制释放的”、“速率控制的释放”、“延长时间的释放”和“持续释放”可互换地使用。对于本文的讨论,术语“改良释放的”的定义包括术语“延长释放”、“增强吸收”、“控制释放”和“延迟释放”定义的范围。
本文中使用的“控制释放的剂型”或“释放控制的剂型”或表现出丁氨苯丙酮盐“控制释放”剂型被定义为指每天给药一次或两次就可以控制丁氨苯丙酮盐的释放速度并且使丁氨苯丙酮盐的血浆浓度在超过12或24小时的时间段内持续控制在丁氨苯丙酮盐治疗范围内的剂型。“控制释放”或“释放控制”被定义为指每单位时间内逐渐释放药物或以控制的方式释放。例如,控制释放可以是以恒定的速率,使丁氨苯丙酮盐的血浆浓度在超过至少一个12或24小时的时间段内保持在丁氨苯丙酮盐的治疗范围内不变。
本文中使用的“持续释放剂型”或表现出丁氨苯丙酮盐“持续释放”的剂型被定义为指每天给药一次,在给药后可提供足以提供治疗剂量的丁氨苯丙酮盐的释放,然后在延长的一段时间内逐渐释放以在一个超过12小时或24小时的期间内提供治疗益处的持续释放剂型。
本文中使用的“延长的或持续释放剂型”或表现出丁氨苯丙酮盐“延长的或持续释放”的剂型被定义为包括每天给药一次或每天给药两次以缓慢释放丁氨苯丙酮盐,使丁氨苯丙酮盐的血浆浓度在延长的一段时间内都保持在治疗水平,以使延长或持续释放剂型在一个超过12小时或24小时的期间内提供治疗益处。
本文中使用的“延长时间的释放剂型”或表现出丁氨苯丙酮盐“延长时间的释放”的剂型被定义为指每天给药一次能提供比传统的、迅速释放或没有包衣的常规基质剂型更长一段时间的丁氨苯丙酮盐的吸收并且在一个超过至少12小时,更典型地一个至少24小时的期间内提供治疗益处的剂型。
本文中使用的“延迟释放剂型”或表现丁氨苯丙酮盐“延迟释放”的剂型被定义为指每天给药一次,在给药以后不能立即有效地释放药物而在更迟的时间有效地释放药物。延迟释放剂型在药物吸收开始之前提供了一段时间延迟。这个时间延迟是指“滞后时间”而不应与代表潜伏期的“发作时间”混淆,滞后时间是指药物达到最小有效浓度需要的时间。
本文中使用的“增强吸收的剂型”或表现丁氨苯丙酮盐“增强吸收”的剂型被定义为指当剂型被暴露到相似的条件下,与具有相同或更高量的丁氨苯丙酮基的其他剂型相比会显示更多的释放和/或丁氨苯丙酮基更多的吸收。与其他的剂型相比,增强吸收剂型用更少的丁氨苯丙酮基会达到相同的治疗效果。
本文中使用的术语“控制释放基质”被定义为指在该剂型中丁氨苯丙酮盐以及它们的组合物在基质中扩散,其中基质可以是不溶解的、可溶解的或其组合。不溶解形式的控制释放基质剂型也可以根据组成基质的成分被称为“不溶的聚合物基质”、“可膨胀的基质”或“脂质基质”。可溶形式的控制释放基质剂型也可以被称为“亲水胶体基质”、“可侵蚀的基质”或“蓄积系统”。本发明的控制释放基质剂型是指包括一种不溶基质、一种可溶基质或一种不溶和可溶基质的组合的剂型,其中释放的速率比没有包衣的没有基质的传统的或迅速速释剂型或没有包衣的“常规释放基质”剂型的释放速率慢。控制释放基质剂型可以用“控制释放包衣”包裹以进一步减慢丁氨苯丙酮盐从控制释放基质剂型中释放丁氨苯丙酮盐。这种包衣的控制释放基质剂型可以显示出丁氨苯丙酮盐的“改良释放”、“控制释放”、“持续释放”、“延长释放”、“延长时间释放”、“延迟释放”或其组合。
本文中使用的术语“常规的释放基质”被定义为指在该剂型中丁氨苯丙酮盐以及它们的组合物被分散在基质中,其中基质可以是不溶的、可溶的或其组合,但该剂型被构建成丁氨苯丙酮盐的释放模拟包含丁氨苯丙酮盐的没有包衣没有基质的常规或迅速释放剂型的释放速率。常规释放基质剂型与“控制释放的包衣”结合,释放速度可以减慢或改良。
本文中使用的“释放控制的包衣”或“控制释放的包衣”被定义为指一种功能包衣,它可以例如包括至少一种不依赖pH的聚合物、pH依赖的(例如肠溶型或逆肠溶型(enteric or reverse enteric types))聚合物、可溶的聚合物、不可溶的聚合物、脂质、脂类物质或其组合,当将其涂敷到一种剂型上可以减慢(例如,当涂敷到常规释放的基质剂型),进一步减慢(例如当涂敷到控制释放的基质剂型)或当涂敷到没有包衣的剂型上改变丁氨苯丙酮盐释放的速率。例如,控制释放包衣可以被设计成:当该控制释放的包衣被涂敷到一种剂型时,该剂型与控制释放的包衣一起可以表现出该丁氨苯丙酮盐的释放,例如,是一种“改良释放”、“被控制的释放”、“持续释放”、“延长释放”、“延迟释放”、“延长时间释放”或其组合。“控制释放包衣”可以任选地包含其他可以改变控制释放的包衣的功能的材料。
本文中使用的术语“防潮层”是一个阻碍或延迟吸收湿气的层。已知丁氨苯丙酮盐是吸湿的并且,这样容易在高湿度的条件下经过一段时间才分解。防潮层的成分的比例和可任意地涂敷到控制释放包衣或核上的防潮层典型地是这样的:防潮层不在USP定义的范围内并且要求一种肠溶包衣。合适地,防潮层是由一种肠溶的和/或丙烯酸酯类聚合物,合适地一种丙烯酸酯类聚合物,可任选地一种增塑剂和一种渗透促进剂组成的。该渗透增强剂是一种亲水物质,其允许水进入而不引起包衣的物理崩解。防潮层可以另外包含其他常规的惰性辅料,其可以促进这里描述的延长释放配制品的加工。
本文使用的术语“药物”指所有可能的口服和非口服剂型,包括但不限于所有的改良释放剂型、渗透控制释放系统、侵蚀控制释放系统、溶解控制释放系统、扩散控制释放系统、骨架片、肠溶包衣片、单一和双层包衣片剂(包括这里描述的延长释放和增强吸收片剂)、胶囊、小片、小胶囊、包裹珠、颗粒、球体、丸状、微粒、悬浮液,局部药物例如穿透皮肤和穿透粘膜的组合物和给药系统(包含或不包含基质),可注射药物和可吸入的组合物。
本文中当提到一种丁氨苯丙酮盐(丁氨苯丙酮氢溴化物)使用术语“增强的稳定性”、“更大的稳定性”、“提高的稳定性”或“更稳定”是指丁氨苯丙酮盐(丁氨苯丙酮氢溴化物)、及其组合物、包含丁氨苯丙酮盐的配制品或药物,当暴露到相似的条件下,即当储存在加速储藏条件(40℃和75%的相对湿度)下显示出更少的降解,其是通过与包含丁氨苯丙酮氢氯化物的其他类似组合物相比至少一种降解产物的形成减少判断的。另外,丁氨苯丙酮盐增强的稳定性或更大的稳定性或提高的稳定性(相对于丁氨苯丙酮氢氯化物)包括丁氨苯丙酮氢溴化物组合物,丁氨苯丙酮氢溴化物组合物与其他类似的丁氨苯丙酮氢氯化物制剂相比在相同的40℃和75%的相对湿度的加速储存条件下储藏3、4、5和/或6个月后显示更加恒定的溶解特性轮廓并因此显示更恒定的效力。
“降解减少”是指相对于其他类似的丁氨苯丙酮氢氯化物组合物,在储藏在前面确定的加速储藏条件下至少3、4、5和/或6个月或更长的时间例如一或两年后,任何可测量到的丁氨苯丙酮降解特有的至少一种物质的量的减少或任何可测量到的在效力保持方面的差别。“降解产物”包括列在USP第26版第281页上的那些和任何其他在化验中是丁氨苯丙酮降解特有的表现为色谱峰值的降解产物。
如本文中使用的“总杂质”是指由丁氨苯丙酮氢溴化物降解得到的所有降解产物。“降解产物”包括那些包括列在USP第26版第281页上的那些和任何其他在化验中表现为色谱峰值的降解产物。
本文中使用的术语“增塑剂”包括能够塑化(plasticizing)或软化本发明中使用的聚合物或粘合剂的任何化合物。使用增塑剂是可选的,并且增塑剂可以包括在该剂型中以改变该剂型的包衣或核中使用的聚合物的特性和性状,在该剂型的包衣和/或核的生产过程中可以使加工更加便利。一旦已经生产了包衣和/或核,某些增塑剂可以在使用的环境中增强该剂型的包衣和/或核的亲水性。在包衣和/或核的生产过程中,该增塑剂可以降低聚合物或粘合剂的熔化温度或玻璃转化温度(软化点温度)。增塑剂可以加宽其所在聚合物的平均分子量,因此降低其玻璃转化的温度或软化点。增塑剂也可以减小聚合物的粘度。增塑剂给本发明的剂型引入一些特别有利的物理性质。
本文中使用的术语“部分(moiety)”被定义为指起到药品的生理或药理作用的分子或离子,除了那些引起药物形成一种该分子的酯、盐(包括与氢或配位键形成的盐)的附加部分。
本文中使用的术语“微粒”是指离散的颗粒形式的药物制剂,并且与术语“微球”、“球状颗粒”、“微胶囊”、“颗粒”、“多颗粒”、“小颗粒”、“球体”、“珠”和“丸状”可以互换。
本文中使用的术语“核”被定义为指被一个壁、膜或包衣包裹的任何结构。该壁、膜或包衣可以是功能性的或非功能性的包衣。
本文中使用的术语“片剂”指一种单个的剂型,即给予受试者包含一种活性药物的单个的实体。术语“片剂”也包括可以是一个或更多小片组合的一个片剂。
本文中使用的术语“渗透”是指溶剂通过一个可选择通透的膜从高溶剂势能的一个区域向低浓度势能的一个区域流动。该可选择性通透的膜可以是对溶剂通透,但对溶质不通透,从而形成横跨膜的压力梯度。
本文中使用的术语“渗透剂型”、“渗透给药装置”、“改良释放的渗透剂型”或“控制释放的渗透剂型”被定义为指全部或部分通过渗透所产生的压力或通过渗透作用和扩散作用(液体扩散到一种剂型中而使丁氨苯丙酮盐从渗透剂型中分配出去的扩散作用)的组合来有力地运送丁氨苯丙酮盐的剂型。术语“渗透剂型”、“渗透给药装置”、“改良释放的渗透剂型”或“控制释放的渗透剂型”也包括可以用“控制释放包衣”包裹的剂型。
术语“有渗透活性的物质”、“渗透性物质”、“在渗透压方面有效的溶剂”、“渗透增强剂”、“在渗透压方面有效的化合物”、“渗透性溶剂”或“渗透性吸收液体的物质”在本文中都可以可替换地使用并且定义为任何增加核的渗透压,因此,增加渗透剂型内部静水压力的材料。有渗透活性的物质可以是可溶的或可膨胀的并且全部或部分被溶解。有渗透活性的物质可以是丁氨苯丙酮盐。
术语“药学上可接受的”是指与受试者,特别是人的治疗相容。
本文中使用的术语“受试者”或“病人”是指动物界的所有成员,特别是人。
本文中使用的术语“有效量”是指一种“药学上的有效量”。一个“药学上的有效量”是当给予一个患者丁氨苯丙酮盐或其多晶形式或旋光对映体形式时,其分量和数量足以引发可以察觉到的生物反应。可以理解精确的治疗剂量可以根据病人的年龄和身体状况以及待治疗病症的状况而定,并且由诊治医生做最终的决定。
如本文中所应用的,以及本领域中所充分理解的,“治疗”是一种得到有益的或希望的结果(包括临床结果)的方法。有益的或希望的临床结果可以包括但不限于无论是可以检测到的或不可检测到的一种或多种症状或病症的减轻或改善、病变的范围的减小、疾病的状态的稳定(即不恶化)、疾病扩散的抑制、疾病进展的延迟或减慢,疾病状态的改善或缓和以及(无论部分或全部)减轻。“治疗”也可以指与不接受治疗预期的存活时间相比延长了存活时间。
“缓和”一种疾病或紊乱是指与不治疗该紊乱相比,该紊乱或该疾病状态的程度和/或不期望的临床表现被减轻和/或进展的时间过程被减慢或变长。
本文中使用的术语“一个”是指“一个”或“一个或更多个”。本文中使用的术语“约”或“近似”指由一个本领域的普通技术人员确定的在某具体值可接受的误差范围内,其部分取决于该值是如何测量或确定的,即测量系统的局限性。例如,“约”可以指在本领域的每个操作在1个或多于1个的标准差内。在申请书和权利要求书中描述了具体值,除非另外声明,术语“约”是指对于具体值在可接受的误差范围内。
除非另外指明,在本说明书和权利要求中使用的所有表达成份的量和性质例如分子量、反应条件等的数字应该被理解为在所有的实例中通过术语“约”可以被修改。因此,除非指明是相反的,在以下说明书和附带的权利要求中列出的数字参数是近似值,该近似值可以根据本发明寻找的所期望得到的性质变化。至少,并且绝非试图限制与权利要求的范围适应的等同物原则,每个数字参数应该至少根据所报告数字的有效位数、通过采用普通的约数方式进行解释。其他的术语如它们在下面的说明书中出现时的定义并应该根据它们出现的上下文理解。
需要比其他类似的包含丁氨苯丙酮氢氯化物的组合物更加稳定的包含一种药学上可接受的丁氨苯丙酮的盐的剂型。因此,本发明涉及比丁氨苯丙酮氢氯化物更加稳定的包含有效量的丁氨苯丙酮氢溴化物的剂型。而且,本发明也包括它的多晶形式和它的特异纯化的旋光对映体的形式。本发明也涉及这些剂型在治疗一个受试者的一种或多种病症方面的应用,这些病症适于用丁氨苯丙酮或它药学上可接受的盐治疗例如抑郁、肥胖症、戒烟和其他可用丁氨苯丙酮治疗的病症如本文所披露的。
配制品
本发明包括任何包含药学上有效量的根据本发明的一种稳定的丁氨苯丙酮盐即丁氨苯丙酮氢溴化物的药物。这即包括口服的也包括非口服给药的药物例如局部给药的、可注射的、气雾剂和其他可吸入的药物。具体地这些药物组合物包括了包含丁氨苯丙酮盐的口服给药的改良释放剂型。该剂型可以方便地被制成单位的剂型并且通过任何制药领域熟知的方法制备。
本文中使用的“剂型”指包含有效量的比丁氨苯丙酮氢氯化物更加稳定的丁氨苯丙酮盐的药物配制品。在至少一个实施例中,丁氨苯丙酮盐是丁氨苯丙酮氢溴化物。
本文中使用的一种“固体剂型”是指即不是液态也不是气态的一种剂型。剂型包括固体剂型,例如片剂、粉剂、微粒、胶囊、栓剂(suppositories)、囊剂(sachet)、锭剂(troche)、膏药(patch)和锭剂(lozenge),以及液态悬浮液和酏剂(elixir)。胶囊制剂包括包含在胶囊中的固体组合物,胶囊可以是明胶或其他传统的包封材料制成的。
本发明考虑的改良释放剂型可以是多颗粒的或单片的。例如,那些制药领域和药物设计方面的技术人员知道口服的药物组合物为了改良释放常规使用的改良释放基质和他们的制备方法。在美国专利5,591,452和5,965,161中披露了改良释放配制品的实例。
根据本发明包含丁氨苯丙酮盐的改良释放配制品可以用一种或更多种功能性或非功能性包衣进行包裹。功能性包衣的实例包括控制释放的聚合的包衣(即控制释放包衣)、防潮包衣、肠溶的聚合的包衣等等。非功能性包衣是那些不影响药物释放但影响其他性质(例如增强化学、生物或物理稳定性质或改善配制品的物理外观)的包衣。
在本发明的至少一个实施例中,控制释放的聚合的包衣(或控制释放的包衣)包括一种丙烯酸酯类聚合物。合适的丙烯酸酯类聚合物包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧乙酯、甲基丙烯酸氰基乙基酯(cynaoethylmethacrylate)、甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酸酐)、聚丙稀酰胺、聚(甲基丙烯酸酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。
在至少一个实施例中,在控制释放包衣中使用了可聚合的季胺类化合物,其中非限制的实例包括季胺化的氨基烷基酯以及丙烯酸和甲基丙烯酸的氨基烷基氨化物,例如β-甲基丙烯酸-氧乙基-三甲基-甲基硫酸铵、β-丙稀酰氧-丙基-三甲基-氯化铵和三甲氨基甲基-甲基硫酸甲基丙稀酰铵。季铵原子也可以是杂环的一部分,如在甲基丙稀酰氧乙基甲基-氯化吗啉或其相应的哌啶盐中,或其可以通过包含杂原子的基团的方式加入到一个丙烯酸基团或甲基丙烯酸基团中,例如聚乙二醇醚基团。其他合适的可聚合的季胺类化合物包括季铵化的乙烯基取代的氮杂环例如甲基-乙烯基吡啶盐、季铵化的氨基羧酸的乙烯酯、苯乙烯基三烃基铵盐等等。其他在本发明中有用的可聚合的季胺类化合物包括丙稀-和甲基丙稀-氧乙基三甲基-氯化铵和甲基硫酸,氯化苄基二甲基铵基乙基-甲基丙烯酸(benzyldimethylammoniumethyl-methacrylate chloride),二乙基甲基铵基乙基-丙烯酸酯(diethylmethylammoniumethyl-acrylate)和-甲基硫酸甲基丙烯酸酯(-methacrylate methosulfate),氯化N-三甲基铵基丙基甲基丙烯酰胺(N-trimethylammoniumpropylmethacrylamidechloride)和氯化N-三甲基铵基-2,2-二甲基丙基-1-甲基丙烯酸酯(N-trimethylammonium-2,2-dimethylpropyl-1-methacrylate chloride)。
在至少一个实施例中,丙烯酸酯类聚合物是由一个或更多个甲基丙烯酸铵共聚物组成的。甲基丙烯酸铵共聚物(例如以Trade Mark RS和RL商标出售的那些)描述在(美国)国家处方集(NF)XVII中,完全聚合的丙烯酸和甲基丙烯酸酯类共聚物中季铵基团的含量很低。为了得到特定的治疗活性物质(例如丁氨苯丙酮氢溴化物)期望的溶解性质,可以混合两种或多种具有不同物理性质的甲基丙烯酸铵共聚物。例如,已知改变季铵基与中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比例可以改善得到的包衣的渗透性质。
在本发明的其他实施例中,控制释放包衣还包括它的渗透性是pH依赖的聚合物,例如由甲级丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯合成得到的阴离子聚合物。这种聚合物是可以商购到的,例如,从RohmPharma GmbH得到的商品名称为 L和 S的商品。自由的羧基与酯的比例已知在 L中是1:1,而在 S中是1:2。在酸和纯水中 L是不溶的,但在pH值5以上时逐渐可以渗透的。 S是相似的,除了其是在pH值7以上逐渐可以渗透。疏水的丙烯酸酯类聚合物包衣也可以包括一种阳离子聚合物,它是适合以甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯(例如, E,从Rohm Pharma可以购买到)为基础的阳离子。本发明疏水的丙烯酸酯类聚合物包衣还可以包括基于聚(甲基)丙烯酸酯的中性共聚物,例如 NE(NE=中性酯),可以从Rohm Pharma购买得到, NE 30D涂覆膜在水和消化液中是不溶的,但是是可渗透和可膨胀的。
在本发明至少一个其他实施例中,控制释放包衣包括一种用聚乙烯吡咯烷酮和月桂硫酸钠稳定的聚乙酸乙烯酯,例如SR30D(BASF)。溶解特性轮廓可以通过改变包含在包衣中的不同丙烯酸酯类树脂涂料的相对量而改变。同样,通过改变可聚合的渗透增强物质(例如,季胺类化合物)和中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比例,可以改变所得到包衣的渗透性质(以及溶解特性轮廓)。
在至少一个本发明的实施例中,控制释放的包衣包括乙基纤维素,其可以作为干的聚合物(例如Dow Corning)也可以作为水分散体系,在使用之前将其溶解在有机溶剂中。一个合适的可购买到的乙基纤维素的水分散体系是(FMC Corp.,Philadelphia,Pa.,U.S.A.)。可以通过将乙基纤维素溶解在与水不混溶的有机溶剂中制备,然后在表面活性剂和稳定剂存在的情况下在水中将其乳化。在均质化而产生亚微型小滴之后,该有机溶剂在真空下脱水以形成一种假胶乳(pseudolatex)。在生产阶段过程中增塑剂不包括在假胶乳(pseudolatex)中。因此,在使用相同物质作为包衣之前,使用前可将与合适的增塑剂紧密地混合。乙基纤维素另一个合适的水分散体系是可以商购到的(Colorcon,Inc.,West Point,Pa.,U.S.A.)。这个产品可以通过在生产过程中将增塑剂引入分散体系而制备。将一种聚合物、增塑剂(例如癸二酸二丁酯)和稳定剂(例如油酸)的热的熔化物制备成均质的混合物,然后用碱性溶液稀释以得到可以直接涂敷到基底上的水分散体系。
可以用于控制释放包衣的聚合物的其他实例包括醋酸邻苯二甲酸纤维素、三马来乙酸纤维素(cellulose acetate trimaletate)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醋酸邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、虫胶;水凝胶和成胶材料,例如羧乙烯基聚合物、海藻酸钠、羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素钠、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、淀粉、和基于交联聚合物的纤维素(其中交联度低到可以便于水的吸收和聚合物基质的膨胀)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联的淀粉、微晶纤维素、甲壳质、支链淀粉、胶原、酪蛋白、琼脂、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、(可膨胀的亲水聚合物)聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)(分子量在5k到5000k)、聚乙烯吡咯酮(分子量在10k到360k)、阴离子和阳离子水凝胶、玉米醇溶蛋白、聚酰胺、具有少量醋酸残基的聚乙烯醇、琼脂和羧甲基纤维素可膨胀的混合物、马来酸酐和苯乙烯的共聚物、乙烯、丙稀或异丁烯、果胶(分子量在30k至300k之间)、多糖例如琼脂、阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、黄芪胶、褐藻酸和瓜尔胶、聚丙稀酰胺、聚氧化乙烯(分子量为100k至5000k)、丙烯酸酯聚合物、聚葡聚糖二酯、交联的聚乙烯醇和聚N-乙烯基-2-吡咯烷酮、亲水的聚合物例如多糖、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或钙、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、硝基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素醚、甲基乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、纤维素醋酸酯、纤维素丁酸酯、纤维素丙酸酯、明胶、淀粉、麦芽糖糊精、支链淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙稀酸、中性树胶、卵磷脂、果胶、藻酸盐、藻酸铵、藻酸钠、钙、钾、丙二醇藻酸酯、琼脂和树胶例如阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、槐树豆胶、黄芪胶、角叉萎胶、瓜尔胶、黄原胶、硬葡聚糖以及它们的混合物和混合。
在本发明至少一个实施例中,为了方便胃肠道内的粘膜粘附,用聚合物包裹该剂型。可以用于粘膜粘附的聚合物的非限制性实例包括羧甲基纤维素、聚丙烯酸、CarbopolTM、PolycarbophilTM、明胶和其他的天然或合成的聚合物。
在本发明至少一个具体实施例中,该剂型是延长释放片剂,包括:(i)一个核,该核包括丁氨苯丙酮氢溴化物(例如以重量计片剂干重的40%至99%),一种粘合剂例如聚乙烯醇(例如以重量计片剂干重的0.5%至25%)以及一种润滑剂例如甘油二十二烷酸酯(例如以重量计片剂干重的0.1%至5%);和(ii)一个控制释放包衣,该控制释放包衣包括一种水不溶性透水成膜聚合物例如乙基纤维素(例如以重量计片剂干重的1%至12%)、一种水溶性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮( USP)(例如以重量计片剂干重的1.5%至10%)、可选地一种增塑剂例如癸二酸二丁酯、聚乙二醇4000或其混合物(例如以重量计片剂干重的0.5%至4%),以及可选地一种蜡例如巴西棕榈蜡(例如以重量计片剂干重的0.01%至0.05%)。
在本发明的至少一个实施例中,该剂型是一种174mg的XL片剂,包括:(i)一个核,该核包括丁氨苯丙酮氢溴化物(例如以重量计片剂干重的81%)、一种粘合剂例如聚乙烯醇(例如以重量计片剂干重的3%)以及一种润滑剂例如甘油二十二烷酸酯(例如以重量计片剂干重的3%);和(ii)一个控制释放包衣,包括一种水不溶性透水成膜聚合物例如乙基纤维素(例如以重量计片剂干重的8%)、一种水溶性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮( USP)(例如以重量计片剂干重的5%)、可选地一种增塑剂例如癸二酸二丁酯、聚乙二醇4000或其混合物(例如以重量计片剂干重的3%),以及可选地一种蜡例如巴西棕榈蜡(例如,以重量计片剂干重的0.03%)。
在本发明的至少一个实施例中,该剂型是一种348mg的XL片剂,包括:(i)一个核,该核包括丁氨苯丙酮氢溴化物(例如以重量计片剂干重的87%)、一种粘合剂例如聚乙烯醇(例如以重量计片剂干重的3%)以及一种润滑剂例如甘油二十二烷酸酯(例如以重量计片剂干重的3%);和(ii)一个控制释放包衣,包括一种水不溶性透水成膜聚合物例如乙基纤维素(例如以重量计片剂干重的4%)、一种水溶性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮( USP)(例如以重量计片剂干重的3%)、可选地一种增塑剂例如癸二酸二丁酯、聚乙二醇4000或其混合物(例如,以重量计片剂干重的2%),以及可选地一种蜡例如巴西棕榈蜡(例如,以重量计片剂干重的0.01%)。
除了本文描述的改良释放剂型,为了得到本发明的改良释放剂型,即,当给药时,即口服或通过其他给药方式给药给人类患者时,可以使用本领域普通技术人员已知的其他改良释放技术提供其他本文描述的该药物中等Tmax和/或药物动力学参数的配制品。
片剂
本发明的另一具体方面,提供了具有一个包含药学上可接受的丁氨苯丙酮和传统的辅料(其中该丁氨苯丙酮盐比丁氨苯丙酮氢氯化物更稳定)(丁氨苯丙酮氢溴化物)的核的改良释放片剂。用控制丁氨苯丙酮盐释放的控制释放包衣包裹该核。在其他具体实施方式中,可选地,可以加防潮层以包裹该控制释放包衣。已知相对于丁氨苯丙酮氢氯化物,丁氨苯丙酮氢溴化物具有更高的稳定性并且通过选择合适的控制释放包衣和量,防潮层是可选的。如果存在,该防潮层除了排除水份使其不与丁氨苯丙酮盐接触,在体外也会影响药物释放。可选地,该片剂可进一步包括一种或更多种其他的功能或非功能的围绕该核、防潮层和/或控制释放包衣的包衣。
延长释放(XL)片剂
本发明的另一个具体方面,提供一种延长释放(XL)片剂,该片剂具有一个核,该核包含药学上可接受的丁氨苯丙酮盐和传统的辅料,其中该丁氨苯丙酮盐比丁氨苯丙酮氢氯化物更加稳定。在至少一个实施例中,丁氨苯丙酮盐是丁氨苯丙酮氢溴化物。该核可以被控制丁氨苯丙酮盐释放的控制释放包衣包裹。该片剂可选地包含一种或多种其他的包裹该核或控制释放包衣的功能或非功能的包衣。本发明的延长释放片剂具有出乎意料的更强的稳定性。
XL核
该延长释放片剂的核包括有效量的一种丁氨苯丙酮盐、一种粘合剂和一种润滑剂并且包含其他传统的惰性辅料。在至少一个实施例中,丁氨苯丙酮盐是丁氨苯丙酮氢溴化物。存在于XL核中的丁氨苯丙酮盐的量可以在以重量剂片剂干重的40%至99%之间波动。例如,在某些实施例中,丁氨苯丙酮氢溴化物存在的量为以重量计片剂干重的70%至95%。例如,在某些实施例中,本发明剂型的核包括该核干重的40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%比例的丁氨苯丙酮氢溴化物。该片剂包含有效量的的丁氨苯丙酮盐,典型地在50mg至450mg之间变化。例如,在某些实施例中,该片剂包含174mg的丁氨苯丙酮氢溴化物,在其他的具体实施方式中该片剂包含348mg的丁氨苯丙酮氢溴化物。在至少一个实施例174mg剂量的片剂中,丁氨苯丙酮盐以重量计以该片剂干重的75%至85%的量存在。在至少一个实施例348mg剂量的片剂中,丁氨苯丙酮氢溴化物的存在量以重量计占片剂干重的80%至90%。在本发明某些实施例中,174mg和348mg剂量的丁氨苯丙酮延长释放片剂的丁氨苯丙酮氢溴化物的存在量以重量计占每种剂量干核的90%至99%。
在形成过程中,可以将一种粘合剂(有时也称为粘着剂)添加到药物填料的混合物中以增强颗粒和片剂的机械强度。粘合剂可以以不同的方式添加到制剂中:(1)作为一种干粉,其在形成湿凝块之前与其他成分混合,(2)作为一种溶剂,其在形成湿凝块的过程中被用作凝聚液体,并被称为一种溶液粘合剂,并且(3)作为一种干粉,其在压片之前与其他成分混合。这种形式的粘合剂是指干粘合剂。溶液粘合剂是一种常见的将粘合剂掺入颗粒的方式。在某些实施例中,XL片剂中使用的粘合剂是溶液粘合剂的形式。对于该核有用的粘合剂的非限制性实例包括氢化植物油、蓖麻油、石蜡、高碳脂肪醇、高碳脂肪酸、长链脂肪酸、脂肪酸酯、蜡状材料例如脂肪醇、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、氢化脂肪、碳氢化合物、正常蜡、硬脂酸、硬脂醇、具有碳氢化合物骨架的疏水和亲水聚合物及其混合物。水溶性聚合物粘合剂的具体实例包括变性淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟丙纤维素(HPC)),聚乙烯醇及其混合物。粘合剂的存在量以重量计可以在片剂干重的0.5%至25%之间变化。例如,在某些实施例中,该粘结剂的存在量是以重量计片剂干重的0.5%至15%;在其他实施例中是以重量计片剂干重的1%至6%;在其他实施例中,是以重量计片剂干重的3%。例如,在某些实施例中,174mg和348mg剂量的片剂,其粘合剂的存在量均为以重量计各自干核重量的1%至6%,在其他实施例中,是各自干核重量的3%。在本发明至少一个实施例中,该粘合剂是聚乙烯醇。
该药物配制品中可以添加润滑剂以减少在片剂生产过程中固体和模具壁(die wall)之间发生的任何摩擦。在压片过程中高摩擦可以引起一系列的问题,包括不合格的压片质量(成帽或甚至在弹出的过程中破碎,以及片剂边缘的垂直划痕)和甚至可以使生产停止。因此,将润滑剂添加到包括本文描述的某些XL片剂的一些实施例的某些本发明的片剂制剂中。对核有用的润滑剂的非限制性实例包括甘油二十二烷酸酯、硬脂酸、氢化植物油(例如氢化植物油氢化豆油( HM)以及氢化豆油和蓖麻蜡硬脂醇、亮氨酸、聚乙二醇(MW1450,适当地4000和更高))、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、聚乙二醇、环氧乙烷聚合物(例如,可从Union Carbide,Inc.,Danbury,Conn购买,注册商标为的环氧乙烷聚合物)、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、油酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、DL-亮氨酸、胶体二氧化硅及其混合物以及其他本领域知道。在本发明至少一个实施例中,该润滑剂是甘油二十二烷酸酯(例如,888)。该润滑剂的存在量以重量计可以在片剂干重的从0.1%至6%变化。例如,在某些实施例中,该润滑剂的存在量是以重量计片剂干重的从2%至3%;在其他实施例中,该润滑剂的存在量是以重量计片剂干重的3%。在本发明174mg和348mg剂量的XL片剂的某些实施例中,该润滑剂的存在量是以重量剂片剂干重的3%,或以重量计核干重的从1%至6%。例如,在某些实施例中,174mg和348mg剂量的XL片剂中该润滑剂的存在量都是以重量计核干重的3%。
在这个阶段,本发明的某些实施例的XL核的配制品是一种没有包衣的迅速释放配制品,它在1小时内实现丁氨苯丙酮盐的100%溶解。在至少一个实施例中,XL核是正常释放的基质配制品。在某些实施例中,该核包括有效药学量的丁氨苯丙酮氢溴化物,一种粘合剂(例如,聚乙烯醇),和一种润滑剂(例如,甘油二十二烷酸酯)。也可以向核配制品中加入与本发明的目标符合的其他惰性辅料。也可以加入其他惰性辅料以方便制备和/或促进病人对如本文中描述的最终延长释放剂型的接受度。其他惰性辅料对于普通技术人员是熟知的并且可以在相关的文献中找到,例如在<<Handbookof Pharmaceutical Excipients>>中。这些辅料的非限制性实例包括乳糖的干燥喷雾、山梨糖醇、甘露醇和任何的纤维素衍生物。
在本发明的至少一个实施例中,压缩形成本文描述的本发明的XL片剂的核的小颗粒是通过湿法制粒的方法制备的。湿法制粒包括在干燥之后在液体(溶液粘合剂)存在的情况下常规地搅动粉末(活性药物)。为了形成最终被压成片剂核的颗粒,丁氨苯丙酮盐首先形成颗粒,例如和溶液粘合剂在制粒机中形成(例如使用一种流动床造粒机(例如,由Glatt(德国)或Aeromatic(瑞士)生产的流动床造粒机))。该粘合剂(例如聚乙烯醇)被首先溶解或分散在合适的溶剂中(例如水)。该溶液粘合剂然后在制粒机(例如流动床造粒机)中从顶端喷洒到药物上。可替换地,制粒也可以在传统的或高剪切混合器中完成。如果必要,在制粒步骤之前,其他的惰性辅料(例如一种填料)也可以与丁氨苯丙酮盐混合。
在颗粒与润滑剂混合之前,形成的颗粒接着被干燥并且接着被筛分。在某些实施例中,干燥的颗粒通过一个1.4mm的筛子被筛分。筛分的颗粒然后与润滑剂混合,如果必要的化,可以与促进本发明延长释放片剂加工的任何其他另外的惰性辅料(例如一种助流剂)混合,该混合可以在V-搅拌器或任何其他合适的混合设备中完成。助流剂可以提高粉的流动性。这在高速生产片剂的过程中和直接压片的过程中尤其重要。然而,由于对合适的流动性的要求较高,在压片之前也经常将助流剂添加到颗粒中。混合的颗粒然后被压缩成片剂并且在下文中被称为片剂核。通过使用普通技术人员已知的标准技术和设备可以获得片剂核。例如,可以通过装有合适的打孔机的旋转式压片机(也称为多工位压片机)得到XL片剂核。
也可以通过使用其他本领域技术人员已知的方法生产该颗粒。其他生产颗粒方法的实例包括干法制粒(例如压制,滚压)、直接压片、挤出、滚圆法、熔融制粒法和旋转造粒。
XL核(60kg批次)的制粒方法的实例如下:为了团聚该材料的颗粒以得到最终混合物均一的颗粒,造粒使用了流动床处理器。造粒溶液是在混合的同时将粘合剂(例如,聚乙烯醇)溶解在热的纯化水中制备的。可以调整固体含量的百分比以获得一个控制材料结构(结块的尺寸)的粘度。较低的粘度导致颗粒较小,较高的粘度导致颗粒更大。另外,涂敷的速度(例如从150gm/min至250gm/min;或者200gm/min)、喷射枪的位置(例如中心位置)和喷嘴的大小(例如从0.5mm至2mm;或1mm)和雾化压力(例如从20psi至40psi;或30psi)都对控制颗粒尺寸有进一步的贡献。在开始溶液涂覆之前,活性材料被流化和加热(例如从35℃至45℃;或40℃)。在喷雾期间,该床的温度(例如从35℃至45℃;或40℃)保持在恒定的温度以避免过度的湿化。一旦使用了所有需要的粘合剂溶液,在卸载之前该材料被进一步干燥到目标LOD值(例如烘干失水)(例如1%以下)。粘合剂的量(例如聚乙烯醇)在2%至6%之间,在某些情况下是3%;溶液的浓度在3%至7%之间,在某些情况下是4.5%。对于60kg批次的凝聚过程的时间在45分钟至220分钟之间,在某些情况下是150分钟。一旦该颗粒变干,材料通过1.4和2.00mm的筛子以去除任何过大的颗粒。过大的颗粒通过研磨机以减少过大的颗粒。过大的颗粒通常不超过总产量的5%。筛出的和碾碎的材料被置于搅拌机中(例如,V-搅拌机,Bin搅拌机)并且加入润滑剂(例如甘油二十二烷酸酯)。润滑剂被筛出并且加入到颗粒中并且以预定的转数或时间混合(例如,混合时间为5min至15min,并且在某些情况下是10min)。润滑剂的百分数在0.5%至4%之间,在某些情况下为2%。润滑剂的水平被确定为足够覆盖无论大的或小的粒径分布。其他的特性包括堆积密度(例如,从0.3gm/ml至0.8gm/ml,在某些情况下为0.5gm/ml)和含水量(例如不多于1%)。最终混合物的粒径和流动是在旋转压片机的洞内得到均一填充的因素。调整压片机的流动和最高旋转速度(依赖压片机的型号和规格)使不危害单个药片的质量均一性。该产品穿过漏斗进入供料架以填充位于供料架下方的模具洞。重量调整是为了将重量控制在具体的范围内,设置调整压力以得到需要的硬度。一些对片剂的监控要素是片剂的厚度和脆性(例如,小于0.5%)。合适的厚度(与总的表面面积相关)和较低的脆性有助于在包衣过程中减少核的损伤和活性的丢失。以预定的时间间隔取片剂样品以监测规格。
包衣
可以包裹该片剂的核以便于将其给予一个受试者。在本发明的至少一个实施例中,该片剂核用延长释放的控制释放包衣(“XL控制释放包衣”)包裹。在至少一个其他的实施例中,用包含没有任何功能基团的一种中性酯共聚物的水溶性分散体系的控制释放包衣包裹(“AQ控制释放包衣”)该片剂的核。
在某些实施例中,该片剂的剂型除了控制释放包衣以外包括任选的防潮层。控制释放包衣和防潮层可以在两个阶段涂覆。控制释放包衣可以直接涂覆到片剂核的表面并且起到控制丁氨苯丙酮盐释放的作用。防潮层可以直接涂覆到控制释放包衣的表面以阻碍或延迟对水份的吸收。
控制释放包衣配制品可能的实例提供在下面。可以理解为为了使配制品具有不同的释放特征,可以变化这些包衣中的成分和/或成分的比例以及它们的量。在所有的实例中,其中提供的可能的实例的这些组合物是示例性的目的并且应该理解为为了得到具有期望性质的组合物,可以变化具体的程序、成分及其量等等。
在至少一个实施例中,该控制释放包衣是一种片剂核的延迟释放包衣配制品,涂敷到核上的包衣配制品包括:
Eudragit L 12.5 以重量计包衣悬浮液的50%
柠檬酸三乙酯 以重量计包衣悬浮液的0.63%
滑石 以重量计包衣悬浮液的1.25%
异丙醇 以重量计包衣悬浮液的48.12%
固体总量=8.1%
悬浮液的聚合物浓度=6.3%
延迟释放包衣的配制品的制备过程如下:使用匀浆器用大约10分钟将滑石和柠檬酸三乙酯均匀分散在溶剂中。将该悬浮液直接倒入 L 12.5分散体系并且轻轻地搅拌以避免沉降。将该包衣喷洒到片剂上,直到片剂核上涂覆约5mg/cm2的 L。
在至少一个实施例中,该控制释放包衣是一个片剂核的一个持续释放包衣配制品,该涂敷到核上的包衣配制品包括:
Eudragit RL 12.5 以重量计10%的包衣悬浮液
Eudragit RS 12.5 以重量计30%的包衣悬浮液
癸二酸二丁酯 以重量计0.5%的包衣悬浮液
滑石 以重量计3.5%的包衣悬浮液
硬脂酸镁 以重量计1%的包衣悬浮液
丙酮 以重量计27.5%的包衣悬浮液
异丙醇 以重量计27.5%的包衣悬浮液
固体总量=10%
悬浮液的聚合物浓度=5%
持续释放包衣配制品的制备可以如下:将癸二酸二丁酯、滑石和硬脂酸镁混合并且用稀释液丙酮和异丙醇一起将其细致地分散。然后将该悬浮液与聚合物分散体系合并。将包衣喷到核上直到核上涂覆了接近10mg/cm2的聚合物。
Aquacoat(乙基纤维素30%) 以重量计21%的包衣悬浮液
Eudragit L30 D55 以重量计21%的包衣悬浮液
柠檬酸三乙酯 以重量计3%的包衣悬浮液
水 以重量计55%的包衣悬浮液
固体总量=15.6%
悬浮液的聚合物浓度=12.6%
聚合物混合包衣的涂敷可以如下:向药物核上涂覆10mg/cm2的聚合物涂覆液。
在至少一个实施例中,该控制释放包衣是一种在丁氨苯丙酮盐核的最外层的药物包衣(西酞普兰),该涂覆到核上包衣配制品包括:
Kollidon VA64 以重量计2.5%的药物包衣悬浮液
(乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸共聚物)
KlucelTMEF 以重量计2.5%的药物包衣悬浮液
(羟基丙基纤维素)
西酞普兰 以重量计2%的药物包衣悬浮液
滑石 以重量计3%的药物包衣悬浮液
2-丙醇 以重量计90%的药物包衣悬浮液
固体总量=10%
悬浮液的聚合物浓度=5%
药物包衣配制品的涂覆可以如下:药物包衣被喷到片剂上直到涂覆了预期的量的西酞普兰。
一个最外层包衣(top coat)可以接着作为美化包衣进行涂覆并且也可以抑制片剂的粘着,涂敷到药物已被包裹的核的最外层包衣的配制品包括:
Kollidon VA64 以重量计2.5%的最外层包衣悬浮液
(乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸共聚物)
KlucelTM EF 以重量计2.5%的最外层包衣悬浮液
(羟基丙基纤维素)
滑石 以重量计2.5%的最外层包衣悬浮液
异丙醇 以重量计92.5%的最外层包衣悬浮液
固体总量=7.5%
悬浮液的聚合物浓度=5%
该最外层包衣配制品配制品的涂敷过程可以如下:涂敷包衣直到达到2%的增重(表达为%的药物包衣片剂的核)。
延长释放的(XL)控制释放包衣
该XL控制释放包衣是一种半渗透包衣,包含一种水不溶性透水成膜聚合物,可选地一种水溶性聚合物和可选地一种增塑剂。
用于该XL控制释放包衣的水不溶性透水成膜聚合物的非限制性实例包括纤维素醚、纤维素酯和聚乙烯醇。例如,该水不溶性透水成膜聚合物可以是乙基纤维素,也可以选自以下:级别为PR100、PR45、PR20、PR10和PR7的乙基纤维素(Dow),以及其任何组合。在本发明至少一个实施例中,级别为PR100的乙基纤维素是水不溶性透水成膜聚合物。该水不溶性透水成膜聚合物的量可以在以重量计该片剂干重的从1%至12%内变化。例如,在某些实施例中,该水不溶性透水成膜聚合物的存在量为以重量计片剂干重的从5%至10%,在其他实施例中为以重量计片剂干重的从6%至8%。在本发明的174mg剂量的改良释放片剂的某些实施例中,该水不溶性透水成膜聚合物为以重量计片剂干重的从3%至8%,在其他实施例中以重量计为该片剂干重的从6%至7%。考虑到控制释放包衣本身,在174mg的剂量片剂的某些实施例中该水不溶性透水成膜聚合物的量为以重量计该控制释放包衣干重的从35%至60%,在其他的实施例中为以重量计该控制释放包衣干重的从40%至50%。在本发明的348mg剂量的改良释放片剂的某些实施例中,该水不溶性透水成膜聚合物的量为以重量计该片剂干重的从2%至5%,并且在其他的实施例中为以重量计该片剂干重的从3%至4%。考虑到控制释放包衣本身,在348mg的剂量片剂的某些实施例中的水不溶性透水成膜聚合物的存在量为以重量计该控制释放包衣干重的40%。
用于XL控制释放包衣的水溶性聚合物的非限制性实例包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素及其混合物。在至少一个实施例中,该水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PovidoneUSP)。水溶性聚合物的量可以在以重量计该片剂干重的从1.5%至10%内变化。例如,在某些实施例中,水溶性聚合物的量为以重量计该片剂干重的从3%至8%,并且在其他实施例中为以重量计该片剂干重的4%。考虑到该控制释放包衣本身,在某些实施例中,水溶性聚合物的存在量为以重量计该控制释放包衣干重的从25%至55%。对于本发明174mg剂量的延长释放片剂的某些实施例,水溶性聚合物的量为以重量计该片剂干重的从3%至5%,为以重量计该控制释放包衣干重的从25%至50%。对于本发明348mg剂量的延长释放片剂的某些实施例,该水溶性聚合物的存在量是该片剂干重的从2%至5%,是以重量计该控制释放包衣干重的40%至50%。
在某些实施例中,XL控制释放包衣还包括一种增塑剂。使用增塑剂是可选的,并且可以将它们添加到膜包衣配制品中以改变一种聚合物的物理特性使其在生产的过程中更加地便于使用。增塑剂可以是高沸点的有机溶剂,用于赋予其他坚硬或脆的聚合的材料可挠性。增塑剂通常引起在聚合物链上的分子间粘附力减小,导致聚合物性质的各种改变,包括该聚合物的抗张力强度减小,伸长率增加并且玻璃相变或软化温度降低。该增塑剂的量和选择不仅可以影响其物理和化学稳定性,而且影响一个片剂的硬度并且甚至可以影响其溶解或崩解的特性。一些增塑剂可以提高一个包衣的弹性和/或柔韧性,因此降低了该包衣的脆性。一旦该剂型被生产,某些增塑剂可以发挥作用以增加该包衣的亲水性和/或在使用的环境中增加该剂型的核的亲水性(体外或体内)。可以用于本文描述的控制释放包衣的增塑剂的非限制性实例包括乙酰单酸甘油酯;柠檬酸乙酰基三丁酯,丁基邻苯二甲酰基甘醇酸丁酯;酒石酸二丁酯;邻苯二甲酸二乙酯;邻苯二甲酸二甲酯;乙基邻苯二甲酰基甘醇酸乙酯;甘油;丙二醇;三乙酰甘油酯;三丙酸甘油酯;二乙酸甘油酯;邻苯二甲酸二丁酯;乙酰单酸甘油乙酯(acetyl monoglyceride);柠檬酸乙酰基三乙酯,聚乙二醇;蓖麻油;油菜籽油,橄榄油,芝麻油,柠檬酸三乙酯;多羟基醇,甘油,甘油山梨糖醇酯,醋酸酯,三乙酸甘油酯(gylcerol triacetate),柠檬酸乙酰基三乙酯,邻苯二甲酸二苄酯,邻苯二甲酸二已酯,邻苯二甲酸丁基辛酯,邻苯二甲酸二异壬酯,邻苯二甲酸丁基辛酯,壬二酸二辛酯,环氧化树脂酸酯(epoxidizedtallate),偏苯三(甲)酸三异辛酯,邻苯二甲酸二乙基己酯,邻苯二甲酸二-n-辛酯,邻苯二甲酸二-i-辛酯,邻苯二甲酸二-i-癸酯,邻苯二甲酸二-n-十一烷基酯(di-n-undecyl phthalate),邻苯二甲酸二-n-十三烷基酯(di-n-tridecyl phthalate),三苯六酸三-2-乙基己酯(tri-2-ethylhexyl trimellitate),己二酸二-2-乙基己酯(di-2-ethylhexyl adipate),癸二酸二-2-乙基己酯(di-2-ethylhexylsebacate),壬二酸二-2-乙基己酯(di-2-ethylhexyl azelate),癸二酸二丁酯,乙二酸二乙酯,苹果酸二乙酯,diethylfumerate,琥珀酸二丁酯,丙二酸二乙酯,邻苯二甲酸二丁酯,癸二酸二丁酯,甘油三丁酸酯,各种分子量的多元醇(例如聚乙二醇)以及其混合物。考虑并且在本发明的范围内的,在本配制品中可以使用增塑剂的一种组合。在本发明至少一个实施例中,增塑剂是聚乙二醇4000、癸二酸二丁酯或其混合物。控制释放包衣中增塑剂的量可以在以重量计该片剂干重的从0.5%至4%的量的范围内变化。例如,在某些实施例中该增塑剂的存在量为以重量计该片剂干重的从2%至3%。对于本发明174mg剂量的延长释放片剂的某些实施例,在该控制释放包衣中,增塑剂的存在量为以重量计该片剂干重的从1%至4%。对于本发明348mg剂量的延长释放片剂的某些实施例,增塑剂的存在量为以重量计该片剂干重的从0.5%至4%。在174mg和348mg剂型的某些实施例中,该增塑剂的存在量为以重量计该控制释放包衣干重的从6%至30%。例如,在某些实施例中,该增塑剂的存在量为以重量计该控制释放包衣干重的12%。
本文中描述的本发明的XL控制释放包衣的水不溶性透水成膜聚合物:增塑剂:水溶性聚合物的比例可以在3:1:4至5:1:2内变化。例如,在某些实施例中,XL控制释放包衣的水不溶性透水成膜聚合物:增塑剂:水溶性聚合物的比例为4:1:3。对于某些XL片剂的实施例,在XL控制释放包衣中的水不溶性透水成膜聚合物:增塑剂:水溶性聚合物的比例为从7:2:6至19:5:18。在至少一个实施例中,XL控制释放包衣中水不溶性透水成膜聚合物:增塑剂:水溶性聚合物的比例为13:4:12。
XL控制释放包衣的制备和涂覆如下。将水不溶性透水成膜聚合物(例如乙基纤维素)和增塑剂(例如聚乙二醇4000)溶解在一种有机溶剂中(例如一种乙醇混合物)。在不需要一种增塑剂的实施例的生产过程中,可将该水不溶性透水成膜聚合物溶解在有机溶剂中,但没有增塑剂。接着添加该水溶性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮)直到达到一种均质的混合物。然后使用一种片剂包衣机、流动床仪器或任何其他本领域已知的合适的包衣仪器,将得到的控制释放包衣溶液喷到片剂核上直到达到预期的增重。接着干燥控制释放包衣涂覆的片剂核。在具有一个防潮层的实施例的生产过程中,在涂覆防潮层之前,干燥控制释放包衣。
用于XL控制释放包衣的涂覆过程的实例如下:通过溶解水不溶性聚合物(例如乙基纤维素)和水溶性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮)和乙醇混合物,同时混合,然后添加增塑剂(例如聚乙二醇4000和癸二酸二丁酯),以制备XL控制释放包衣溶液。一旦完全溶解,溶液是均匀的,得到了一种合适粘度的均一的混合物。这个过程确保了一种透水膜的复杂的混合从而控制了活性药物的释放。该溶液的组合物可以配制成包含各种水平的水不溶性聚合物和水溶性聚合物和一种增塑剂的混合物。释放性能(function)还受涂覆的膜的厚度的控制并且膜的厚度测量成要求的包衣中固体的增重。在一个有孔包衣盘中包裹片剂,控制盘的速度(例如从8rpm至14rpm,在某些情况下为12rpm)、喷洒速度(例如从150gm/min至250gm/min,在某些情况下为200gm/min)、雾化压力(例如从15psi至25psi,在某些情况下为20psi)、供应体积(从800至1000立方英尺/min,在某些情况下为900立方英尺/min)和空气温度(例如从50oC至60oC,在某些情况下为55oC)(通过从38oC至42oC(在某些情况下为40oC)的床温度和/或出口温度监测的)。一旦完成该包衣的循环,干燥该片剂并将其卸入散装货柜中。印刷的过程包括通过一个印辊(print roll)或移印(print pad)将印刷的图案从覆盖有可食用的黑色墨的印刷板转移到该片剂的表面的转移步骤。在将印刷过的片剂卸入散装货柜中之前通过一个干燥的元件转运印刷过的片剂。在整个印刷的过程中取样以用于最终检测。
本领域的技术人员会理解控制渗透性能够控制丁氨苯丙酮盐的释放和/或涂覆到该片剂核上的包衣的量。XL控制释放包衣的渗透性可以通过改变涂覆到该片剂核上的包衣的水不溶性透水成膜聚合物:增塑剂:水溶性聚合物的比例和/或量而变化。更多的水不溶性透水成膜聚合物的量可以得到一种更加延长的释放。添加到片剂核中的其他辅料也可以改变该控制释放包衣的渗透性。例如,如果希望该片剂核还包括一种膨胀剂,可以增加控制释放包衣中增塑剂的量以使该包衣更加可塑(pliable),因为施加到一种由于加入膨胀剂而可塑性差的包衣上的压力能够使该包衣破裂。另外,根据希望得到一个更快和/或更慢的溶解和/或释放特性轮廓也可以改变水不溶性透水成膜聚合物和水溶性聚合物的比例。
根据希望得到的溶解或体内释放特性轮廓,用XL控制释放包衣涂覆该片剂核之后的增重典型地在该片剂核干重的3%至30%之间变化。对于根据本发明的一种174mg剂量的延长释放片剂,增重典型地可以在该片剂核干重的10%至17%之间变化。例如,在某些实施例中,增重是该片剂核干重的14%。对于本发明348mg剂量的延长释放片剂,增重可以在该片剂核干重的7%至10%之间变化。例如在某些实施例中,增重是该片剂核干重的9%。
AQ控制-释放包衣
AQ控制释放包衣是一种稳定的单片控制释放包衣,该包衣包含一种不带任何官能团的中性酯共聚物的水分散体系、一种熔点大于55oC的聚乙二醇和一种或多种药学上可接受的辅料;其中将所述包衣组合物涂覆到该剂型上并且在至少等于或大于聚乙二醇的熔点的温度下固化。该包衣制剂相当通用的,因为它可以用于包裹多种药物核并且能够很容易地操作以得到希望的药物释放特性轮廓。
在某些其他的实施例中,AQ控制释放包衣包含一种乙基纤维素的水分散体系,一种熔点大于55oC的聚乙二醇,和一种或多种药学上可接受的辅料;其中将所述包衣组合物涂覆到该剂型上并且在至少等于或大于聚乙二醇的熔点的温度下固化。一种乙基纤维素的水分散体系的非限制性实例包括(Colorcon,Inc.,WestPoint,Pa.,U.S.A.)和(FMC Corp.,Philadelphia,Pa.,U.S.A.)。
可以用于AQ控制释放包衣的不带任何官能团的中性酯共聚物的非限制性实例包括 NE30D, NE40DAmerica LLC)及其混合物。在至少一个实施例中该聚合物是Eudragit NE30D,根据希望的控制释放特性轮廓,其存在的量在该控制释放包衣重量的从1%至35%之间。在AQ控制释放包衣中也可以包括亲水物质,当该包衣与胃肠液接触时可以促进该包衣的润湿。这样的亲水物质的非限制性实例包括亲水性水溶性聚合物例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)以及它们的组合。在至少一个实施例中,HPMC是亲水的水溶性聚合物。如果该包衣组合物中包括亲水性物质,该物质的存在量为以该包衣组合物的重量计的从0.1%至10%。例如,在某些实施例中,该亲水性物质的存在量为以该控制释放包衣组合物的重量计从0.1%至5%,在其他的实施例中为从0.1%至3%。
AQ控制释放包衣配制品也包含一种熔点大于55oC的聚乙二醇。聚乙二醇的非限制性实例包括聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000以及它们的混合物。在至少一个实施例中,该聚乙二醇是聚乙二醇8000。聚乙二醇的存在量可以是该包衣重量的从0.1%至5%。熔点至少为55℃的合适的聚乙二醇的衍生物的其他实例包括但不限于泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚乙烯氧化物、聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯硬脂酸酯。
除了共聚物和聚乙二醇,AQ控制释放包衣配制品包含至少一种药学上可接受的辅料。该辅料可以包括但不限于抗粘剂(anti-tacking agents)、乳化剂、消泡剂、食用香料、着色剂等。本领域中技术人员已知根据想要的主要功能,辅料可以以一系列的方式影响该包衣的特性,因此该包衣配制品中使用的许多物质可以描述为多功能的。一个普通技术人员基于他的技术知识会知道什么是适合希望得到的AQ控制释放包衣组合物的药学上可接受的辅料。
聚合的膜的粘性是影响固体剂型的包衣过程和接下来的固化步骤(涂覆后热处理)的一个因素。在用纤维素或丙烯酸聚合物涂覆的过程中,尤其是在更高的生产加工温度下,可能发生有时是不需要的,而有时是不可逆的多个颗粒或珠的团聚,最糟糕的情况下是完全一批的团聚。因此,希望将抗粘剂(anti-tacking agents)加入到包衣配制品中。可以使用的抗粘剂包括但不限于己二酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、氢化植物油(hydrogenated vegetableoils)、氢化植物油(sterotex)、单硬脂酸甘油酯(glycerylmonostearate)、滑石、苯甲酸钠、月桂硫酸钠(sodium lauryl sulfate)、月桂硫酸镁(magnesium lauryl sulfate)及其混合物。在至少一个实施例中,滑石是抗粘剂。滑石也可以发挥湿润剂的作用。抗粘剂的混合物是可操作的。在控制释放包衣组合物中抗粘剂的量可以在以控制释放包衣的分散体系的重量计的从1%至15%之间变化。例如,在某些实施例中,抗粘剂的存在量是以控制释放包衣分散体系的重量计的从1%至7%变化。
可以包括在AQ控制释放包衣组合物中的消泡剂包括硅油、西甲硅油(simethicone)以及它们的组合物。在至少一个实施例中,西甲硅油是消泡剂。消泡剂的存在量可以是以AQ控制释放包衣组合物的重量计达到0.5%。例如,在某些实施例中,消泡剂的存在量为以AQ控制释放包衣组合物的重量计的从0.1%至0.4%。
在AQ控制释放包衣的生产过程中能够方便乳化并且在该产品的储藏寿命期间提供乳化稳定性的物质可以包括乳化剂(也称为乳化物质或利泄剂)。乳化剂的非限制性实例包括天然存在的材料和它们的半合成的衍生物,例如多聚糖,以及甘油酯、纤维素酯、脱水山梨糖醇酯(sorbitan esters)以及聚山梨醇酯(polysorbates)。混合物是可操作的。在至少一个实施例中,该乳化剂是聚山梨醇酯80(聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯)(polyoxyethylene sorbitanmono-oleate)(Tween TM80)。乳化剂的存在量为以AQ控制释放包衣组合物的重量计达到0.5%。例如,在某些实施例中,乳化剂的存在量为以AQ控制释放包衣组合物的重量计的从0.1%至0.3%。
膜包衣配制品中的着色剂可以是水不溶性着色剂(颜料)。颜料与水溶性着色剂相比具有以下一些优势:它们对光更加趋向于化学稳定性、提供更好的不透明度和覆盖能力、并且优化了给定的膜对水蒸汽的不渗透性。合适的着色剂的非限制性实例包括氧化铁颜料、二氧化钛和铝色淀(aluminum Lakes)。混合物是可操作的。在至少一个实施例中,该颜料是二氧化钛。该颜料或着色剂的存在量可以是以AQ控制释放包衣组合物的重量计的从0.1%至10%。例如,在某些实施例中,该颜料或着色剂的存在量为以AQ控制释放包衣组合物的重量计的从0.1%至5%,在其他实施例中为从0.1%至2%。
该AQ控制释放包衣可以通过一种方法将其涂覆到一个包含有效量的丁氨苯丙酮盐的核上,该方法包括将涂覆的溶液或悬浮液喷射(喷洒)到一个该片剂核的床上。适于膜包衣的装置的一些实例包括:Accela Cota(Manesty Machines,Liverpool,英国),Hi-Coater(Freund Company,日本),Driacoater(Driam Metallprodukt GmbH,德国),HTF/150(GS,意大利),和IDA(Dumoulin,法国)。可以在一种流动床操作方法上运行的设备包括:Aeromatic(Fielder,瑞士和英国)和Glatt AG(瑞士)。在至少一个实施例中,用于对膜进行包衣的器械是Accela Cota。
可以用一个蠕动的泵以希望的速度输送包衣溶液体并且喷洒到旋转的或流动的片剂核上。该片剂核被预热到30℃。在涂覆步骤的过程中,通过调整入口和出口空气的流速、入口空气的温度和喷洒的速度,将该产品的温度范围保持在25℃和35℃之间。涂覆了一层包衣并且一旦喷洒完成,涂覆的片剂核在30℃到40℃之间在一个较低的盘速度和较低的空气流速中干燥3-5分钟。盘被重新调整到较慢的速度,继续干燥12-15分钟。
该涂覆的片剂核被放置在一个盘中并且在一个电的或蒸汽炉中在大于聚乙二醇或它的衍生物的熔点的温度下固化。固化的温度优选大于聚乙二醇或它的衍生物的熔点。固化的时间优选2至7小时。固化的涂覆的片剂接下来在室温下冷却。
AQ控制释放包衣是相当通用的。延迟的长度和时间可以通过水合的速度和包衣的厚度控制。在延迟之后的药物释放速度可以由水合包衣的厚度和渗透性决定。因此,通过调控AQ控制释放包衣水合的速度和渗透性以达到希望的控制释放药物特性是可能的。没有优选的包衣厚度,因为这取决于希望得到的控制释放的药物特性轮廓。与该包衣的厚度有关的其他参数包括改变本发明描述的稳定的包衣组合物的一些成分的浓度和/或改变该被包裹的片剂核的固化温度以及固化的长度。本领域的普通技术人员会知道为了一个希望的控制释放参数,改变哪个参数或参数组合。
防潮层包衣
在某些实施例中,将一个任选的防潮层直接涂覆到控制释放包衣上。在其他的实施例中,该剂型中并不包括防潮层包衣。防潮层典型地包括一种肠溶聚合物(例如丙烯酸类聚合物)、一种渗透增强剂(permeation enhancer)和可选地一种增塑剂。
在某些实施例中,该肠溶聚合物是一种丙烯酸聚合物。例如,该丙烯酸聚合物可以是一种甲基丙烯酸共聚物C型[聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)1:1],可以商购到商品名称为(例如Eudragit L 30D-55)的甲基丙烯酸共聚物C型。甲基丙烯酸共聚物的存在量可以在该片剂干重的从1%至3%和防潮层干重的从55%至70%内变化。对于本发明174mg剂量的延长释放片剂,甲基丙烯酸共聚物可以在该片剂干重的从2%至3%变化。例如在某些实施例中,甲基丙烯酸共聚物的存在量为该片剂干重的2.5%。关于防潮层本身,甲基丙烯酸共聚物的存在量为以该防潮层干重计的从55%至70%。例如,在某些实施例中,甲基丙烯酸共聚物的存在量为防潮层干重的60%。对于本发明348mg剂量的延长释放片剂,甲基丙烯酸共聚物的量可以在该片剂干重的从1.5%至3%内变化。例如在某些实施例中,甲基丙烯酸共聚物的存在量为该片剂干重的2%。关于包衣本身,典型地,甲基丙烯酸共聚物的存在量为以该防潮层干重计的从55%至70%。例如,在某些实施例中,甲基丙烯酸共聚物的存在量为该防潮层干重的60%。
本领域的技术人员已知甲基丙烯酸共聚物可以变脆,并且包含甲基丙烯酸共聚物的包衣通过加入一种增塑剂可以变得更加有弹性并且可塑(elastic and pliable)。在某些实施例中,防潮层包衣包含一种增塑剂。对描述在本文中的该防潮层包衣有用的增塑剂的非限制性实例包括乙酰单酸甘油酯;柠檬酸乙酰基三丁酯,丁基邻苯二甲酰基甘醇酸丁酯;酒石酸二丁酯;邻苯二甲酸二乙酯;邻苯二甲酸二甲酯;乙基邻苯二甲酰基甘醇酸乙酯;甘油;丙二醇;三乙酰甘油酯;三丙酸甘油酯(tripropioin);二乙酸甘油酯;邻苯二甲酸二丁酯;乙酰单酸甘油乙酯(acetyl monoglyceride);柠檬酸乙酰基三乙酯,聚乙二醇;蓖麻油;油菜籽油,橄榄油,芝麻油,柠檬酸三乙酯;多羟基醇,甘油,甘油山梨糖醇酯,醋酸酯,三乙酸甘油酯(gylcerol triacetate),柠檬酸乙酰基三乙酯,邻苯二甲酸二苄酯,邻苯二甲酸二已酯,邻苯二甲酸丁基辛酯,邻苯二甲酸二异壬酯,邻苯二甲酸丁基辛酯,壬二酸二辛酯,环氧化树脂酸酯(epoxidizedtallate),偏苯三(甲)酸三异辛酯,邻苯二甲酸二乙基己酯,邻苯二甲酸二-n-辛酯,邻苯二甲酸二-i-辛酯,邻苯二甲酸二-i-癸酯,邻苯二甲酸二-n-十一烷基酯(di-n-undecyl phthalate),邻苯二甲酸二-n-十三烷基酯(di-n-tridecyl phthalate),三苯六酸三-2-乙基己酯(tri-2-ethylhexyl trimellitate),己二酸二-2-乙基己酯(di-2-ethylhexyl adipate),癸二酸二-2-乙基己酯(di-2-ethylhexylsebacate),壬二酸二-2-乙基己酯(di-2-ethylhexyl azelate),癸二酸二丁酯,乙二酸二乙酯,苹果酸二乙酯,富马酸二乙酯(diethylfumerate),琥珀酸二丁酯,丙二酸二乙酯,邻苯二甲酸二丁酯,癸二酸二丁酯,甘油三丁酸酯以及它们的混合物,各种分子量的多元醇(例如聚乙二醇)以及它们的混合物。在某些实施例中,防潮层包衣中的增塑剂包括柠檬酸三乙酯和聚乙二醇4000(例如, 4000)。在这些实施例的一些中,柠檬酸三乙酯与聚乙二醇4000(例如, 4000)的比例是1:2。增塑剂的存在量可以从0.2%至0.5%之间变化。例如,在某些实施例中该增塑剂的存在量为该片剂干重的从0.2%至0.4%。对于一个174mg片剂,增塑剂的存在量为该片剂干重的0.35%;对于一个348mg的片剂,增塑剂的存在量为该片剂干重的从0.2%至0.4%。关于防潮层本身,如果存在增塑剂,增塑剂的存在量典型地为以防潮层干重重量计的从1%至30%。例如,在某些实施例中,对于本发明的174mg和348mg剂量的延长释放片剂,增塑剂的存在量为防潮层干重的从10%至14%。本领域的技术人员熟知根据想要的主要功能,用于片剂中的辅料可以分为不同的群。然而,一种辅料总体上可以以多种方式影响一种药物或该片的性质,因此包衣配制品中使用的许多物质可以描述为多功能的。因此,防潮层的增塑剂组合中使用的聚乙二醇能够不仅提高防潮层的亲水性,而且也可发挥助流剂的作用。
防潮层还可以包括能够增强它的亲水性的一种渗透增强剂,该渗透增强剂也发挥助流剂的作用。渗透增强剂可以是一种亲水性物质并且可以选自以下:亲水性聚合物例如羟丙基甲基纤维素、纤维素醚和这些聚合物的蛋白质的衍生材料、纤维素醚中尤其优选的是羟烷基纤维素和羧烷基纤维素。而且,可以使用合成的水溶性聚合物,例如聚乙烯吡咯烷酮、交联的聚乙烯-吡咯烷酮、聚环氧乙烷等等,水溶性聚葡萄糖、糖类和多糖,例如支链淀粉、右旋糖苷、蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、甘露醇、甘露糖、半乳糖、山梨糖醇等等。在本发明至少一个实施例中,亲水性聚合物包括羟丙基-甲基纤维素。渗透增强剂的其他非限制性实例包括碱性金属盐例如碳酸氧化锂铝(aluminium oxidelithium carbonate)、氯化钠、溴化钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸钾、醋酸钠、柠檬酸钠等等。成孔固体也可以是溶解在所使用的环境中的聚合物,例如 等等。造孔剂包括二醇、多元醇(polyol)、多元醇(polyhydricalcohol)、聚亚烷基二醇(polyalkylene glycol)、聚乙二醇、聚(a-w)烷基二醇等等。可以用于本发明的配置剂的其他渗透增强剂包括淀粉、修饰的淀粉和淀粉衍生物;胶质包括但不限于黄原胶(xanthangum)、褐藻酸(alginic acid)、其他藻酸盐、benitonite、硅酸镁铝、琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、阿拉伯树胶、quince psyllium、亚麻子、秋葵橡胶、阿拉伯半乳聚糖(arabinoglactin)、果胶、黄蓍胶、硬葡聚糖、葡聚糖、直链淀粉、支链淀粉、糊精等等,交联的聚乙烯吡咯烷酮、离子交换树脂,例如聚甲基丙稀酸钾、角叉菜聚糖、κ-角叉菜聚糖、λ-角叉菜聚糖、刺梧桐树胶、生物合成树胶等等。其他造孔剂包括在所使用的环境中对制造微孔片(microporous lamina)有用的材料,例如由碳酸的线性聚酯(其中在聚合物链中碳酸基团重复出现)组成的聚碳酸酯,微孔材料例如双酚、微孔聚(偏二氯乙烯)、微孔聚酰胺、微孔变性腈纶共聚物、微孔苯乙烯-丙烯酸以及它们的共聚物,多孔聚砜、卤化聚(亚乙烯基)、聚氯醚、缩醛聚合物、通过二羧基酸或酐与烯化多元醇酯化制备的聚酯、聚(烯化硫)、酚醛塑料(树脂)、聚酯、不对称的多孔聚合物、交联的石蜡聚合物、亲水的多孔均聚物(hiomopolymers)、具有一个减小的堆密度的共聚物或互聚物以及其他类似的材料,聚(氨酯)、交联的链延长的聚(氨酯)、聚(酰亚胺)、聚(苯丙咪唑)、硝(火)棉胶、再生蛋白、半固体交联的聚(乙烯吡咯烷酮)、二氧化硅、胶态硅石、微晶纤维素和任何它们的组合。在本发明至少一个实施例中,渗透增强剂是二氧化硅(例如, 244FP)。渗透增强剂的量可以在以该片剂干重计的从0.5%至1%和以防潮层干重计的25%至30%内变化。对于本发明174mg剂量的延长释放片剂,渗透增强剂的存在量为片剂干重的0.5%至2%,以及以防潮层干重的重量计的从25%至30%。对于本发明348mg剂量的延长释放片剂,渗透增强剂的存在量可以是以片剂干重的重量计从0.5%至2%内变化,以及以防潮层干重的重量计从20%至40%内变化。例如,在348mg剂量的片剂的某些实施例中,渗透增强剂的存在量为以防潮层干重的重量计的从25%至30%。
在本发明至少一个实施例中,甲基丙烯酸共聚物:增塑剂:渗透增强剂的比例为13:2:5。
防潮层制备和涂覆的工艺如下所述。可以将任选的增塑剂(例如聚乙二醇4000和柠檬酸三乙酯的一种组合)首先添加到水中并且将混合物混合到均一的状态。接着过滤甲基丙烯酸共聚物(例如 L 30D-55)并且将其加入到增塑剂混合物中并且混合到均一的状态。在一个分开的容器中,将渗透增强剂(例如二氧化硅)溶解在水中直到达到均一状态的混合物。然后,增塑剂和甲基丙烯酸共聚物的混合物与渗透增强剂溶液结合并且将其混合到均一的状态。然后使用片剂包衣机、流动床装置或任何其他合适的本领域已知的涂覆装置,将得到的防潮层溶液喷洒到控制释放包衣包裹片剂核上直到达到希望的增重。然后在包装之前,将防潮层包裹的片剂进行干燥。
将防潮层涂覆到控制释放包衣的片剂核上,使相对本发明的174mg和348mg的延长释放片剂,增重不多于该片剂干重的6%。在至少一个实施例中,相对根据本发明的174mg和348mg的延长释放片剂,增重不多于该片剂干重的3.5%。典型地,涂覆的防潮层的量不明显使本文描述的延长释放片剂对胃液更加耐受。然而,防潮层对于药物释放特征有一定的影响。
典型地,如本文使用的防潮层如果出现在丁氨苯丙酮氢溴化物药物不发挥肠溶包衣的作用。尽管提到了甲基丙烯酸共聚物 L 30D-55并且在本领域中肠溶包衣配制品中使用了它,它的功能取决于配制品并且取决于涂覆的材料的量。如本领域公知的,当一种药物可能被胃液破坏或灭活或者当该药物刺激胃粘膜时,将涂覆一种肠溶包衣。为了满足肠溶包衣的要求,如USP(方法A和B)规定中描述的检测,在酸性媒介(0.1N HCl)中2小时后,pH 6.8中45分钟时至少六个实验的单独的值都不超过所溶解药物的10%并且不少于所溶解的75%。即使丁氨苯丙酮盐(例如丁氨苯丙酮氢溴化物)在酸性媒介中不受负面影响而且不刺激胃粘膜,典型地,由于下面的原因防潮层不能满足这个要求:(1)为了由一种包含 L 30D-55的膜来得到肠道中的完整性,推荐增重是基于每个剂型单位干的聚合物的6%至8%之间,涂覆到控制释放包衣的片剂核上的 L 30D-55固体的量不多于6%,在至少一个实施例中,不多于3%(2)如果要求肠道中的完整性,最终的产品(即,防潮层包裹的片剂核)的溶解检测在2小时的时间点不会规定一个不多于20%的限制,以及(3)对于这些包衣的分析检测表明包衣不能满足所有的一种肠溶包衣产品如USP检测方法定义的检测的要求。
本发明的XL片剂提供了丁氨苯丙酮盐的一种延迟释放。通常,在XL包衣配制品中不存在造孔剂。提供了一种延长释放丁氨苯丙酮氢溴化物配制品使2小时后,不多于20%的丁氨苯丙酮内容物释放。例如,在某些实施例中,2小时后释放丁氨苯丙酮氢溴化物内容物的从2%至18%、从4%至8%或者5%。4小时后,释放丁氨苯丙酮氢溴化物内容物的从15%至45%。例如,在某些实施例中,4小时后释放丁氨苯丙酮氢溴化物内容物的从21%至37%,从28%至34%或者32%。8小时后,释放丁氨苯丙酮氢溴化物内容物的40%至90%。例如,在某些实施例中,8小时后释放丁氨苯丙酮氢溴化物内容物的从60%至85%,从68%至74%或者74%。16小时后,释放丁氨苯丙酮氢溴化物内容物的不少于80%。例如,在某些实施例中,释放丁氨苯丙酮氢溴化物内容物的不少于93%、不少于96%或不少于99%。
而且,提供了延长释放片剂,其中2小时后释放丁氨苯丙酮氢溴化物的不多于40%(例如,33%);4小时后释放丁氨苯丙酮氢溴化物的从40至75%(例如59%);8小时后释放丁氨苯丙酮氢溴化物的至少75%(例如91%);16小时后释放丁氨苯丙酮氢溴化物的至少85%(例如97%)。在本文所有的例子中,当以这种方式提供了实际或预言的溶解特性,使该药物在规定的条件下在至少一种溶解介质中具有这样一种特性,正如本文所限定的以及那些本领域的技术人员熟知的。这些溶解介质、溶解条件以及其中所使用的装置披露在美国药典(USP)以及它在欧洲和日本的对应物中。另外,在本申请中提供了其具体的实例。
增强吸收(EA)片剂
本发明的其他方面,提供了一种增强吸收(EA)片剂,该片剂具有一个核,该核包含了药学上可接受的丁氨苯丙酮盐和常规的辅料,其中丁氨苯丙酮盐(如丁氨苯丙酮氢溴化物一样)比丁氨苯丙酮氢氯化物更加稳定。该核被EA包衣包绕,EA包衣控制丁氨苯丙酮盐的释放。在某些实施例中,该EA包衣由一个包衣组成。EA片剂的优点包括减少了组合物中需要的药物的量,这反过来可以导致副作用的减少。本发明的EA片剂具有出乎意料的增强的稳定性。
EA核
EA片剂的核包括有效量的一种丁氨苯丙酮盐、一种粘合剂和一种润滑剂并且可以包含其他的常规惰性辅料。EA核中存在的丁氨苯丙酮盐的量以片剂干重的重量计能够在从40%至99%内变化。例如,在某些实施例中,丁氨苯丙酮氢溴化物的存在量为以该片剂干重的重量计的从70%至90%。该片剂包含有效量的可以在从50mg至450mg内变化的有效量的丁氨苯丙酮盐。例如,该EA片剂能够包含150mg或300mg的丁氨苯丙酮氢溴化物。对于一个150mg剂量的片剂,丁氨苯丙酮氢溴化物的存在量可以是以该片剂干重的重量计的从76%至84%。对于一个300mg的剂量,丁氨苯丙酮氢溴化物的存在量可以是以该片剂干重的重量计的从80%至83%。对于本发明150mg和300mg剂量的丁氨苯丙酮氢溴化物的EA片剂,丁氨苯丙酮氢溴化物的存在量可以是以每个剂型的干核重量计的94%。
可以将一种粘合剂(有时也称为胶粘剂)添加到一种药物-填料混合物中以提高在成形过程中颗粒和片剂的机械强度。可以将粘合剂以不同的方式添加到配制品中:(1)作为一种干粉,在湿法团聚之前与其他成分混合,(2)作为一种溶液,在湿法团聚的过程中被用作团聚的液体,并且被称为一种溶液粘合剂,以及(3)作为一种干粉,在压片之前与其他的成分混合,(称为一种干粘合剂)。溶液粘合剂是将一种粘合剂混合入颗粒的一种常用的方式。在某些实施例中,在EA片剂中使用的粘合剂是一种溶液粘合剂形式的。粘合剂的非限制性实例包括氢化植物油、蓖麻油、石蜡、高级脂肪醇、高级脂肪酸、长链脂肪酸、脂肪酸酯、蜡状材料例如脂肪醇、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、氢化脂肪、碳氢化合物、正常的蜡、硬脂酸、硬脂醇、具有碳氢骨架的疏水和亲水的聚合物以及它们的混合物。水溶性聚合物粘合剂的具体实例包括改性淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素的衍生物(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟丙基纤维素(HPC)),聚乙烯醇以及它们的混合物。粘合剂的存在量可以在以该片剂干重的重量计的从0.5%至25%内变化。例如,在本发明的某些实施例中,粘合剂的存在量在以该片剂干重的重量计的从0.5%至15%内变化;在其他实施例中,在以该片剂干重的重量计的从1%至6%内变化;而在其他的实施例中,为以该片剂干重的重量计的3%。对于150mg和300mg剂量的EA片剂,粘合剂的存在量可以在以各自核干重的重量计的从1%至6%内。例如,在某些实施例中,粘合剂的存在量为以各自核干重的重量计的3%。在本发明的至少一个实施例中,粘合剂是聚乙烯醇。
药物配制品中可以添加润滑剂以减少在剂生产过程中固体和模壁(die wall)之片间发生的任何摩擦。在压片过程中的高摩擦可能引起一系列的问题,包括片剂质量不合格(成帽或甚至在弹出的过程中破碎,以及片剂边缘的垂直划痕)和甚至可以阻断生产。因此,可以将润滑剂添加到本发明的某些片制剂包括本文描述的EA片制剂中。对EA核有用的润滑剂的非限制性实例包括甘油二十二烷酸酯、硬脂酸、氢化植物油(例如氢化棉籽油氢化豆油以及氢化豆油和蓖麻蜡硬脂醇、亮氨酸、聚乙二醇(MW1450,更合适地4000以及更高)、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、聚乙二醇、氧化乙烯聚合物(例如,可从Union Carbide,Inc.,Danbury,Conn得到注册商标为的氧化乙烯聚合物)、月桂硫酸钠、月桂硫酸镁、油酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、DL-亮氨酸、硅胶以及其他本领域已知的。在本发明的至少一个实施例中,该润滑剂是甘油二十二烷酸酯(例如888)。润滑剂的存在量可以在以该片剂干重的重量计的从0.1%至6%内变化。例如,在某些实施例中,润滑剂的存在量为以该片剂干重的重量计的3%。对于本发明174mg和348mg剂量的EA片剂的某些实施例,润滑剂的存在量为以该片剂干重的重量计的3%并且以核干重的重量计的从1%至6%。例如,在某些实施例中,润滑剂的存在量为以174mg和348mg剂量的EA片剂的核干重的重量计的3%。
在这个阶段,EA核配制品是一种没有包衣的速释配制品,在1小时内使100%的丁氨苯丙酮盐溶解。在至少一个实施例中,EA核一种正常释放的基质配制品。在某些实施例中,该核包括有效量的丁氨苯丙酮氢溴化物、一种粘合剂(例如聚乙烯醇)和一种润滑剂(例如甘油二十二烷酸酯)。然而,如果必要,也可以向核配制品中加入与本发明的目的物相容的其他惰性辅料。可以加入其他的惰性辅料使本文描述的最终EA丁氨苯丙酮盐剂型的制备更加方便和/或提高病人的可接受性。其他的惰性辅料对于本领域的技术人员来说是熟知的并且可以在相关的文献中找到,例如在药物辅料手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)中。这些辅料的非限制性实例包括喷雾干燥的乳糖、山梨糖醇、甘露醇以及任何纤维素衍生物。
在某些实施例中,本文描述的本发明用于压缩以形成EA片剂核的颗粒是通过湿法制粒的方法生产的。湿法制粒包括按照惯例(by convention)在一种液体(溶液粘合剂)存在的情况下搅动一种粉末(活性药物),然后干燥。为了形成最终被压缩成为片剂核的颗粒,首先要将丁氨苯丙酮盐进行粒化,例如用一种溶液粘合剂,在一个造粒机只能够,例如一个流动床造粒机例如一个由Glatt(德国)或Aeromatic(瑞士)生产的流动床造粒机。将该粘合剂(例如聚乙烯醇)首先溶解或分散到一种合适的溶剂中(例如水)。然后在一个造粒机(例如,一种流动床造粒机)中该溶液粘合剂从顶端喷洒到该药物上。可替换地,粒化也可以在一个传统或高剪切搅拌器中。如果必要,在粒化步骤之前,其他的惰性辅料(例如填料)可以与丁氨苯丙酮盐混合。
接下来,干燥形成的颗粒然后在颗粒与润滑剂混合之前过滤。在某些实施例中,干燥的颗粒通过一个1.4mm的筛子过滤。过滤的颗粒然后与润滑剂混合,如果必要,与任何其他的能够促进本发明的EA片剂加工的惰性辅料混合。颗粒与润滑剂,并且如果必要与任何其他的惰性辅料,例如一种助流剂的混合,可以在一种V-搅拌器或任何其他合适的搅拌装置中完成。助流剂可以提高粉末的流动性。这在高速生产的片剂生产过程中和直接压片的过程中是尤其重要的。然而,因为对合适的流动的要求较高,在压片之前经常也向一种颗粒中加入一种助流剂。接下来混合的颗粒被压缩成片剂并且在下文中被称为片剂核。可以通过使用本领域的技术人员熟知的标准技术和装备获得片剂核。在某些实施例中,该片剂核是通过装有合适的打孔机的旋转式压机(也称为多工位压机)制得的。
颗粒也可以通过本领域技术人员直到的其他方法生产。其他颗粒生产方法的实例包括干法制粒(例如压制,碾压)、直接压片、挤出、滚圆、熔化颗粒并且旋转颗粒。
EA核(60kg批次)的制粒过程的实例如下:使用流动床处理机进行粒化以使材料的颗粒团聚从而得到最终混合的一个均一的粒径。粒化溶液是通过一边搅拌一边将粘合剂(例如聚乙烯醇)溶解在热的纯化的水中制备的。可以调整固体含量的百分比以获得一个控制该材料成形的(团聚的粒径)粘度。一个较低的粘度形成较小的颗粒,而一个较高的粘度形成较大的颗粒。另外,涂覆的速度(例如从150gm/min至250gm/min;或200gm/min),喷枪的位置(例如中心位置)和喷嘴的大小(例如从0.5mm至2mm;或1mm)以及雾化压力(例如从20psi至40psi;或30psi)也对控制粒径有用。在开始涂覆溶液之前,液化并加热(例如,从35oC至45oC;或40oC)该活性材料。在喷洒循环的过程中,将床的温度(例如,从35oC至45oC;或40oC)控制在一个恒定的温度以避免过渡地润湿。一旦涂覆了所有需要的粘合剂溶液,在卸料之前,将该材料进一步干燥到目标的LOD值(即干燥的损失)(例如,低于1%)。该粘合剂的量(例如聚乙烯醇)在2%至6%之间,在某些情况下为3%;该溶液的浓度在3%至7%,在某些情况下为4.5%。对于60kg批次的团聚过程的时间在45分钟至220分钟,在某些情况下为150分钟。一旦颗粒干燥,颗粒通过一个1.4mm和2.00mm的筛以去除任何过大的颗粒。过大的颗粒通过研磨机以减少过大的颗粒。过大的颗粒总体上不超过总产量的5%。将筛过和研磨的材料放置在一个壳搅拌器(例如V-搅拌器,Bin搅拌器)并且加入润滑剂(例如甘油二十二烷酸酯)。过滤润滑剂并将其加入到颗粒中,以预定的旋转数或时间(例如混合时间为5min至15min,在某些情况下为10min)混合。润滑剂的百分数在0.5%至4%之间,在某些情况下为2%。润滑剂的水平确定在足够覆盖更大或更小的粒径分布。其他特性包括堆密度(例如,从0.3gm/ml至0.8gm/ml,在某些情况下为0.5gm/ml),和水份含量(例如不多于1%)。粒径和最终混合物的流动是在旋转压机上获得均一的洞填充的因素。调整流动和压机的最高旋转速度(依赖于压机的型号/规格)使之不损害单个片剂的重量均一性。混合的产品穿过一个进料斗进入一个原料框以填充原料框下方的模洞。调整重量使重量保持在限定的范围内,并且调整设置的压力以实现要求的硬度。监测的一些片剂的成分是片剂的厚度和脆性(例如小于0.5%)。合适的厚度(与总的表面面积相关)和更低的脆性有助于减少包衣的过程中核的破坏和活性的丢失。以预定的时间间隔取片剂样品来检测性质(specification)。
EA片剂的包衣
可以在一个阶段对EA片剂核进行包裹。将EA包衣直接涂覆到该片剂核的表面,EA包衣发挥控制丁氨苯丙酮盐的释放的作用。
EA包衣是包含一种水不溶性透水成膜聚合物、一种水溶性聚合物和可选地一种增塑剂的半渗透的包衣。
对EA包衣有用的水不溶性透水成膜聚合物的非限制性实例包括纤维素醚、纤维素酯、聚乙烯醇以及它们的混合物。在某些实施例中,水不溶性透水成膜聚合物是乙基纤维素,并且可以选自以下:级别为PR100、PR45、PR20、PR10和PR7的乙基纤维素(Ethocel,Dow)以及它们的组合。在至少一个实施例中,PR100级别的乙基纤维素是水不溶性透水成膜聚合物。水不溶性透水成膜聚合物的量可以在以片剂干重的重量计的从1%至8%内变化。例如,在某些实施例中,水不溶性透水成膜聚合物的量以该片剂干重的重量计的从2%至6%。对于本发明174mg或348mg剂量的EA片剂的某些实施例,水不溶性透水成膜聚合物的量以该片剂干重的重量计的从1%至15%。例如,在174mg剂量的EA片剂的某些实施例中,水不溶性透水成膜聚合物的存在量为以该片剂干重的重量计的10.5%。关于EA包衣本身,在174mg剂量的EA片剂的某些实施例中,水不溶性透水成膜聚合物的量为以该EA包衣干重的重量计的从35%至60%。例如,在174mg剂量的EA片剂的某些实施例中,水不溶性透水成膜聚合物的存在量为以EA包衣干重的重量计的55%。对于本发明348mg剂量的EA片剂的某些实施例,水不溶性透水成膜聚合物的量为以该片剂干重的重量计的从1%至8%。例如,在300mg剂量的EA片剂的某些实施例中,水不溶性透水成膜聚合物的存在量为以该片剂干重的重量计的6.3%。关于EA包衣本身,在300mg剂量的EA片剂中的水不溶性透水成膜聚合物的存在量为以该EA包衣干重的重量计的55%。
在某些实施例中,EA包衣还包括一种增塑剂。可以用于本文中描述的EA包衣的增塑剂的非限制性实例包括乙酰单酸甘油酯;柠檬酸乙酰基三丁酯,丁基邻苯二甲酰基甘醇酸丁酯;酒石酸二丁酯;邻苯二甲酸二乙酯;邻苯二甲酸二甲酯;乙基邻苯二甲酰基甘醇酸乙酯;甘油;丙二醇;三乙酰甘油酯;三丙酸甘油酯;二乙酸甘油酯;邻苯二甲酸二丁酯;乙酰单酸甘油乙酯(acetyl monoglyceride);柠檬酸乙酰基三乙酯,聚乙二醇;蓖麻油;油菜籽油,橄榄油,芝麻油,柠檬酸三乙酯;多羟基醇,甘油,甘油山梨糖醇酯,醋酸酯,三乙酸甘油酯(gylcerol triacetate),柠檬酸乙酰基三乙酯,邻苯二甲酸二苄酯,邻苯二甲酸二己酯,邻苯二甲酸丁基辛酯,邻苯二甲酸二异壬酯,邻苯二甲酸丁基辛酯,壬二酸二辛酯,环氧化树脂酸酯(epoxidized tallate),偏苯三(甲)酸三异辛酯,邻苯二甲酸二乙基己酯,邻苯二甲酸二-n-辛酯,邻苯二甲酸二-i-辛酯,邻苯二甲酸二-i-癸酯,邻苯二甲酸二-n-十一烷基酯(di-n-undecyl phthalate),邻苯二甲酸二-n-十三烷基酯(di-n-tridecyl phthalate),三苯六酸三-2-乙基己酯(tri-2-ethylhexyl trimellitate),己二酸二-2-乙基己酯(di-2-ethylhexyl adipate),癸二酸二-2-乙基己酯(di-2-ethylhexylsebacate),壬二酸二-2-乙基己酯(di-2-ethylhexyl azelate),癸二酸二丁酯,乙二酸二乙酯,苹果酸二乙酯,富马酸二乙酯,琥珀酸二丁酯,丙二酸二乙酯,邻苯二甲酸二丁酯,癸二酸二丁酯,甘油三丁酸酯,以及它们的混合物。各种分子量的多元醇(例如聚乙二醇)以及它们的混合物。用于EA包衣的增塑剂的量可以在以该片剂干重的重量计的从0.5%至4%内变化。在本发明的其他实施例中,当使用两种增塑剂的混合物时,两种增塑剂的比例可以藻从5:95至95:5内变化。在本发明至少一个实施例中,该增塑剂为聚乙二醇4000、癸二酸二丁酯或它们的一种混合物。聚乙二醇4000:癸二酸二丁酯的比例可以在从5:95至95:5内变化。对于本发明174mg剂量的EA片剂的某些实施例,EA包衣中增塑剂的存在量为以该片剂干重的重量计的从0.5%至4%。例如,在174mg剂量的EA片剂的某些实施例中,增塑剂的存在量为以该片剂干重的重量计的3.1%。对于本发明348mg剂量的EA片剂的某些实施例,增塑剂的存在量为以该片剂干重的重量计的从0.5%至3%。例如,在348mg剂量的EA片剂的某些实施例中,增塑剂的存在量为以该片剂干重的重量计的2.0%。对于174mg和348mg剂型的某些实施例,增塑剂的存在量为以EA包衣干重的重量计的从6%至30%。例如,在某些实施例中,增塑剂的存在量为以该EA包衣干重的重量计的17%。
对于EA包衣有用的水溶性聚合物的非限制性实例包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素以及它们的混合物。在本发明至少一个实施例中,水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(例如 USP),它的量可以在以该片剂干重的重量计的从1.5%至10%内变化。关于EA包衣本身,水溶性聚合物的存在量可以在以EA包衣干重的重量计的从20%至50%内变化。对于本发明174mg剂量的EA片剂的某些实施例,水溶性聚合物的存在量为以该片剂干重的重量计的从1.5%至10%或者为以该EA包衣干重的重量计的从20%至50%。例如,在174mg剂量的EA片剂的某些实施例中,水溶性聚合物的存在量为以EA包衣干重的重量计的28%。对于本发明348mg剂量的EA片剂的某些实施例,水溶性聚合物的存在量为以该片剂干重的重量计的从1.5%至10%或者为以该EA包衣干重的重量计的从20%至50%。例如,在300mg剂量的EA片剂的某些实施例中,水溶性聚合物的存在量为以EA包衣干重的重量计的28%。
典型地,对于EA片剂包衣,水不溶性透水成膜聚合物:增塑剂:水溶性聚合物的比例在从3:1:4至5:1:2内变化。例如对于EA片剂包衣,在某些实施例中水不溶性透水成膜聚合物:增塑剂:水溶性聚合物的比例是4:1:3。在EA片剂包衣的至少一个实施例中,水不溶性透水成膜聚合物:增塑剂:水溶性聚合物的比例为从7:2:6至19:5:18,而在其他实施例是13:4:12。
EA包衣的制备和涂覆的过程如下所述。水不溶性透水成膜聚合物(例如,乙基纤维素)和增塑剂(例如,聚乙二醇4000、癸二酸二丁酯或它们一种混合物)溶解在一种有机溶剂中(例如,乙醇)。接着添加该水溶性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮)直到达到一种均质的混合物。然后使用一种片剂包衣机、流动床仪器或任何其他本领域已知的合适的包衣仪器,将得到的控制释放包衣溶液喷到片剂核上直到达到预期的增重。接下来,在涂覆一个防潮层之前,干燥EA包衣包裹的片剂核。
本领域的技术人员会理解控制渗透性可以控制丁氨苯丙酮盐的释放和/或涂覆到该片剂核上的包衣的量。EA包衣的渗透性可以通过改变水不溶性透水成膜聚合物:增塑剂:水溶性聚合物的比例和/或涂覆到该片剂核上的包衣的量而变化。可以通过提高水不溶性透水成膜聚合物的量而获得一个更加延长的释放。将其他的辅料添加到片剂核中也能够改变EA包衣的渗透性。例如,如果需要,该片剂核还包括一种膨胀剂,在控制释放包衣中应该提高增塑剂的量以使该包衣更加可塑因为施加到由于膨胀剂而可塑性变差的包衣上的压力会使该包衣破碎。另外,根据需要一个更快或更慢的溶解速度和/或释放特性轮廓,可能也需要改变水不溶性透水成膜聚合物和水溶性聚合物的比例。
根据需要的溶解性能或体内释放特性轮廓,具有EA包衣的片剂核在包裹之后的增重可以在以该片剂核干重的从3%至30内变化。对于本发明174mg剂量的EA片剂的某些实施例,增重为该片剂核干重的从8%至20%。例如,在174mg剂量的EA片剂的某些实施例中,增重为该片剂核干重的14%。对于本发明348mg剂量的EA片剂的某些实施例,增重为该片剂核干重的从10%至15%。例如,在348mg剂量的EA片剂的某些实施例中,增重为该片剂核干重的13%。
本发明的EA片剂提供了一种丁氨苯丙酮盐的增强吸收,其中典型地该配制品中没有造孔剂出现。提供了一种增强吸收的丁氨苯丙酮氢溴化物配制品,使之在2小时后不多于25%的丁氨苯丙酮氢溴化物内容物释放,例如在某些实施例中,2小时后从10%至20%的丁氨苯丙酮氢溴化物内容物释放;4小时后,25%至55%的丁氨苯丙酮氢溴化物内容物释放,例如在某些具体实施例中4小时后从30%至50%的丁氨苯丙酮氢溴化物内容物释放;8小时后,多于60%的丁氨苯丙酮氢溴化物内容物释放,例如在某些具体实施例中8小时后从70%至90%的丁氨苯丙酮氢溴化物内容物释放;16小时后,多于70%的丁氨苯丙酮氢溴化物内容物释放,例如在某些具体实施例中16小时后多于80%的丁氨苯丙酮氢溴化物内容物释放。
另外,在一些实施例中,本发明提供了增强吸收的配制品,其中在2小时后释放不多于40%(例如,33%);在4小时后释放从40%-75%(例如,59%);在8小时后释放至少75%(例如,91%);在16小时后释放至少85%(例如,97%)。
控制释放基质
在本发明的其他实施例中,提供的控制释放基质如下:在控制释放基质,从基质核释放的药物动力学取决于至少一部分该组合物中的辅料的扩散和/或侵蚀的特性。在这个实施例中,控制释放基质包含有效量的丁氨苯丙酮盐和至少一种药学上可接受的辅料。控制释放基质中丁氨苯丙酮盐的存在量可以在以基质片干重的重量计的从40%至90%内变化。例如,在某些实施例中,丁氨苯丙酮氢溴化物的存在量为以基质片干重的重量计的从60%至80%,而在其他实施例中为以基质片干重的重量计的70%。该控制释放的基质可以是多微粒或单微粒,并且可以用至少一种功能的或非功能的包衣或者一种包含一种丁氨苯丙酮盐或其他药物的迅速释放包衣包裹。功能包衣包括例如控制释放聚合的包衣、肠溶的聚合的包衣等等。非功能性包衣是不影响药物释放但影响其他特性(例如它们可以增强控制释放配制品的化学、生物或生理表现)的包衣。在制药领域和药物设计方面的技术人员都熟知常规使用在口服药物组合物中的控制释放基质和它们的配制方法适用于控制释放。在美国专利号6,326,027;6,340,475;6,905,709;6,645,527;6,576,260;6,326,027;6,254,887;6,306,438;6,129,933;5,891,471;5,849,240;5,965,163;6,162,467;5,567,439;5,552,159;5,510,114;5,476,528;5,453,283;5,443,846;5,403,593;5,378,462;5,350,584;5,283,065;5,273,758;5,266,331;5,202,128;5,183,690;5,178,868;5,126,145;5,073,379;5,023,089;5,007,790;4,970,075;4,959,208;4,59,208;4,861,598;4,844,909;4,834,984;4,828,836;4,806,337;4,801,460;4,764,378;4,421,736;4,344,431;4,343,789;4,346,709;4,230,687;4,132,753;5,591,452;5,965,161;5,958,452;6,254,887;6,156,342;5,395,626;5,474,786和5,919,826中描述了控制释放基质的实例。
在这些控制释放基质中使用的合适的辅料材料包括,例如抵抗释放(release-resistant)或控制释放材料例如疏水聚合物、亲水聚合物、亲脂性的材料以及它们的混合物。疏水或亲脂成分的非限制性实例包括单硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate)、单硬脂酸甘油酯和单棕榈酸甘油酯的混合物(Myvaplex,Eastman Fine ChemicalCompany)、单油酸甘油酯、单、二和三甘油酯的一种混合物(ATMUL84S)、单月桂酸甘油酯、石蜡、白蜡、长链羧酸、长链羧酸酯、长链羧酸醇以及它们的混合物。长链羧酸可以包含从6至30个碳原子;在某些实施例中,包含至少12个碳原子,而在其他实施例中包含从12至22个碳原子。在一些实施例中,这个碳链是完全饱和并且没有分支的,而其他的则包含一个或多个双键。在至少一个实施例中,长链碳酸包含3-碳环或羟基。饱和的直链酸的非限制性实例包括n-十二烷酸、n-十四烷酸、n-十六烷酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、二十二碳酸、褐霉酸和三十酸。也可以使用不饱和的单油酸直链一元羧酸。这些的非限制性实例包括油酸、鳕油酸和芥酸。也可以使用不饱和的(聚烯烃)直链一元羧酸。这些的非限制性实例包括亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸和山嵛炔酸。有用的支链酸包括,例如,酒石酸二乙酯。长链碳酸酯的非限制性实例包括单硬脂酸甘油酯;单棕榈酸甘油酯;单硬脂酸甘油酯和单棕榈酸甘油酯的混合物(Myvaplex 600,EastmanFine Chemical Company);单亚油酸甘油酯;单油酸甘油酯;单棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯和单亚油酸甘油酯的混合物(Myverol 18-92,Eastman Fine Chemical Company);单亚麻酸甘油酯;单鳕油酸甘油酯;单棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯和单亚油酸甘油酯、单亚麻酸甘油酯和单鳕油酸甘油酯的混合物(Myverol 18-99,Eastman Fine Chemical Company);乙酰甘油酯例如蒸馏的乙酰单酸甘油乙酯(Myvacet 5-07,7-07和9-45,Eastman Fine Chemical Company);丙二醇单酯(propylene glycolmonoesters)、蒸馏的单甘油酯、硬脂酰乳酸钠(sodium stearoyllactylate)和二氧化硅的混合物(Myvatex TL,Eastman Fine ChemicalCompany);丙二醇单酯(propylene glycol monoesters)、蒸馏的单甘油酯、硬脂酰乳酸钠(sodium stearoyl lactylate)和二氧化硅的混合物(Myvatex TL,Eastman Fine Chemical Company);d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(Vitamin E TPGS,Eastman Chemical Company);单-和二甘油酯的酯类混合物例如Atmul(Humko Chemical Division ofWitco Chemical);硬脂酰乳酸钙(calcium stearoyl lactylate);乙氧基化单-和二甘油酯;乳酸的单-和二甘油酯;甘油和丙二醇的乳酸羧酸酯(lactylate carboxylic acid ester of glycerol and propylene glycol);长链羧酸的乳酸酯(lactylic esters of long chain carboxylic acids);长链羧酸的聚甘油酯(polyglycerol esters of long chain carboxylic acids);长链羧酸的聚丙二醇单-和二酯(propylene glycol mono-and di-esters oflong chain carboxylic acids);硬脂酰乳酸钠(sodium stearoyl lactylate);脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(sorbitan monostearate);脱水山梨糖醇单油酸酯;其他的长链羧酸的脱水山梨糖醇酯(sorbitan esters of longchain carboxylic acids);琥珀酰单甘油(succinylatedmonoglycerides);硬脂酰单甘油酰柠檬酸(stearyl monoglycerylcitrate);硬脂酰庚酸(stearyl heptanoate);蜡类的鲸蜡酯(cetyl esters ofwaxes);鲸蜡硬脂酰辛酸酯(cetearyl octanoate);C10-C30胆固醇/lavosterol酯;蔗糖长链羧酸酯(sucrose long chain carboxylic acidesters)以及它们的混合物。
对于控制释放基质可用作辅料材料的醇可以包括上面例示的羧酸的羟基形式并且也包括鲸蜡硬酯基醇。
另外,蜡可以作为本发明的控制释放基质的实施例中的辅料材料,单独使用或与上面列出的材料联合使用。这些非限制实例包括白蜡、石蜡、微晶蜡、巴西棕榈蜡以及它们的混合物。
亲脂性物质的存在量可以是以控制释放基质剂型的重量计的从5%至90%。例如,在某些实施例中,亲脂性物质的存在量为以控制释放基质剂型的重量计的从10%至85%,而在其他实施例中为从30%至60%。
可以用于控制释放基质剂型的亲水性聚合物的非限制性实例包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素(CMC)或其他的纤维素酯、聚氧乙烯、褐藻酸、丙烯酸衍生物例如聚丙烯酸、卡巴普(B.F.Goodrich,Cleveland,Ohio)、聚甲基丙烯酸酯聚合物例如 RL,RS,R,S,NE和E(Rhome Pharma,Darmstadt,德国)、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸羟乙基酯(HEMA)聚合物、甲基丙烯酸羟甲基酯(HMMA)聚合物、聚乙烯醇。
亲水性聚合物的存在量可以是以控制释放基质剂型的重量计的从10%至90%。例如,在某些实施例中,亲水性聚合物的存在量为以控制释放基质剂型的重量计的从20%至75%,而在其他实施例中为从30%至60%。
在至少一个实施例中,控制释放基质剂型包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)。HPMC是一种脱水葡萄糖,其中一些羟基被甲基取代以形成甲基醚部分,其他的羟基被羟丙基或甲氧丙基取代以形成羟丙基醚或甲氧丙基醚部分。可商购到的羟丙基甲基纤维素的非限制实例包括 E(USP type 2910), F(USPtype 2906), J(USP type 1828), K(USPtype 2201),和 310系列,陶氏化学公司(DowChemical Company)的产品,Midland,Mich.,美国。这些产品中甲氧基取代的平均程度可以在(可供取代的纤维素聚合物的每个单位上的三个位置中)从1.3至1.9之间变化,而表达在摩尔式(molar terms)中的每个单位的羟丙基取代的平均程度可以在从0.13至0.82内变化。该剂型可以包括具有不同粘度的不同级别的HPMC。HPMC聚合物的大小可以不用分子量表示,取而代之为根据在水中以重量计2%的溶液的粘度来表示。不同级别的HPMC可以结合以达到需要的粘度特征。例如,至少一个药学上可接受的聚合物可以包括两种HPMC聚合物例如 K3 LV(粘度为3cps)和K100M CR(粘度为100,000cps)。另外,聚合物可以包括两种羟丙基纤维素形式例如 LF和 EF。另外,至少一种聚合物可以包括和的一种混合物。
在至少一种实施例中,该控制释放基质剂型包括一种聚氧化乙烯(PEO)。PEO是一种未取代氧化乙烯的线状聚合物。在某些实施例中,使用的聚(氧化乙烯)聚合物具有的平均粘度分子量为100,000以及更高。可商购到的聚(氧化乙烯)的非限制实例包括: NF,级别为WSR的促凝剂,分子量为5000,000;级别为WSR 301,分子量为4000,000;级别为WSR 303,分子量为7000,000;级别为WSR N-60K,分子量为2000,000;以及它们的混合物。这些特别的聚合物是DowChemical Company,Midland,Mich.,USA的产品。存在并且可以同样使用聚氧化乙烯的其他实例。可以通过混合可商购到的不同分子量的PEO而得到需要分子量的PEO。
在控制释放基质剂型的至少一个实施例中,PEO和HPMC在相同的控制释放基质中联合使用。在某些实施例中,聚(氧化乙烯)具有的分子量范围是从2,000,000至10,000,000道尔顿。例如,在至少一个实施例中,聚(氧化乙烯)具有的分子量范围是从4,000,000至7,000,000道尔顿。在某些实施例中,HPMC聚合物具有的粘度范围在4,000厘泊至200,000厘泊内。例如,在至少一个实施例中,HPMC聚合物具有从50,000厘泊至200,000厘泊的一个粘度,而在其他实施例中为从80,000厘泊至120,000厘泊。在控制释放基质中的PEO和HPMC的相对量可以在本发明的范围内变化。在至少一个实施例中,PEO:HPMC质量比为从1:3至3:1。例如,在某些实施例中,PEO:HPMC质量比为从1:2至2:1。至于聚合物相对于整个基质的总量,也可以变化并且可以取决于需要负载的药物,在至少一个实施例中,在基质中的聚合物的重量可以构成以该基质剂型重量计的从15%至90%。例如,在某些实施例中,在基质中的聚合物的总量为以该基质剂型重量计的从20%至75%,在其他实施例中为从30%至60%,而在其他的实施例中为从10%至20%。
在本发明至少一个实施例中,控制释放基质剂型包含一种疏水的聚合物例如乙基纤维素。为了改变药物释放的速度,可以选择乙基纤维素的粘度。在某些实施例中,乙基纤维素具有从7至100cp的一个粘度(使用80:20的甲苯:乙醇溶剂,在一个Ubbelohde粘度计中,在25oC下测量5%的溶液)。在某些实施例中,疏水聚合物可以构成以该基质剂型的重量计的从10%至90%。例如,在至少一个实施例中,疏水聚合物构成以该基质剂型的重量计的从20%至75%,在其他实施例中,从30%至60%。
在本发明的至少一个实施例中,控制释放基质剂型包括至少一种粘合剂。在某些实施例中,该粘合剂时水不溶性的。粘合剂的实例包括氢化植物油、蓖麻油、石蜡、高级脂肪醇、高级脂肪酸、长链脂肪酸、脂肪酸酯、蜡状材料例如脂肪醇、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、氢化脂肪、碳氢化合物、正常的蜡、硬脂酸、硬脂醇、具有碳氢骨架的疏水和亲水的聚合物以及它们的混合物。水溶性聚合物粘合剂的非限制性实例包括改性淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素的衍生物(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟丙基纤维素(HPC)),聚乙烯醇以及它们的混合物。在至少一个实施例中,粘合剂的存在量可以是以该基质剂型的重量计的从0.1%至20%。例如,在某些实施例中,该粘合剂的存在量可以是以该基质剂型的重量计的从0.5%至15%,而在其他的实施例中,是以该基质剂型的重量计的从2%至10%。
在本发明至少一个实施例中,控制释放基质剂型包含至少一种润滑剂。润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸、氢化植物油(例如氢化棉籽油氢化豆油以及氢化豆油和蓖麻蜡硬脂醇、亮氨酸、聚乙二醇(MW 1450,更合适地4000以及更高)、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、氧化乙烯聚合物(例如,可从Union Carbide,Inc.,Danbury,Conn得到注册商标为的氧化乙烯聚合物)、月桂硫酸钠、月桂硫酸镁、油酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、DL-亮氨酸、硅胶以及它们的混合物。该润滑剂的存在量可以为以该压缩的没有包衣的基质的重量计的从0至4%。例如,在某些实施例中,该润滑剂的存在量为以该压缩的没有包衣的基质的重量计的从0至2.5%。
在本发明的至少一个实施例中,控制释放基质剂型包含一种增塑剂。增塑剂的非限制性实例包括癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、三乙酰甘油酯、柠檬酸酯例如柠檬酸三乙酯NFXVI、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、1,2-丙二醇、聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、乙酰单酸甘油酯、邻苯二甲酸酯以及它们的混合物。在至少一个实施例中,该增塑剂的存在量可以是以该基质剂型中的控制释放聚合物的重量计的从1%至70%。例如,在某些实施例中,该增塑剂的存在量为以该基质剂型中的控制释放聚合物的重量计的从5%至50%,而在其他实施例中为从10%至40%。
在本发明至少一个实施例中,该控制释放基质剂型包括至少一种稀释剂,该稀释剂的非限制性实例包括磷酸二钙、硫酸钙、乳糖或蔗糖或其他的二糖、纤维素、纤维素的衍生物、白陶土、甘露醇、干淀粉、葡萄糖或其他单糖、糊精或其他多糖、山梨糖醇、肌醇、硫糖铝、羟基磷灰石钙、磷酸钙和脂肪酸盐例如硬脂酸镁。在某些实施例中该稀释剂添加的量可以使稀释剂和活性物质合起来构成以该组合物重量计的达60%,而在其他实施例中达50%。
在本发明至少一个实施例中,该控制释放基质剂型包含一种增溶剂。该增溶剂可以发挥提高丁氨苯丙酮盐的瞬间溶解的作用。该增溶剂可以选自亲水性表面活性剂或亲脂性表面活性剂或它们的混合物。该表面活性剂可以是阴离子的、非离子的、阳离子的以及两性离子的表面活性剂。亲水性非离子表面活性剂可以选自包括以下物质的组,但不限于:聚乙二醇山梨糖醇脂肪酸酯(polyethyleneglycol sorbitan fatty acid ester)和多元醇与以下组中至少一员的亲水性酯交换产物,该组包括甘油三酯、植物油以及氢化植物油例如甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或一种糖、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。离子表面剂可以选自以下组,该组包括,但不限于:烷基铵盐;夫西地酸盐、氨基酸的脂肪酸衍生物、寡肽和多肽;氨基酸的甘油酯衍生物、寡肽和多肽;卵磷脂和氢化卵磷脂;溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂;磷脂类以及它们的衍生物;溶血磷脂以及它们的衍生物;卡尼丁脂肪酸酯盐(carnitinefatty acid ester salts);烷基硫酸盐;脂肪酸盐;琥珀辛酯钠;酰基乳酸酯(acyl lactylates);单-和二-乙酰基酒石酸酯;单-和二-甘油酯;(mono-and di-acetylated tartaric acid esters of mono-and di-glycerides;)琥珀酰单-和二-甘油酯;单-和二-甘油酯的柠檬酸酯(citric acid esters of mono-and di-glycerides)以及它们的混合物。亲脂的表面活性剂可以选自包括以下物质的组,但不限于:脂肪醇;甘油脂肪酸酯;乙酰甘油脂肪酸酯;低级醇脂肪酸酯;丙二醇脂肪酸酯;脱水山梨糖醇脂肪酸酯;聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯;甾醇以及甾醇的衍生物;聚氧乙烯甾醇和甾醇的衍生物(polyoxyethylated sterols and sterol derivatives);聚乙二醇烷基醚;糖酯;糖醚;单-和二-甘油酯的乳酸衍生物;一种多元醇与以下组中至少一员的疏水性酯交换产物,该组包括甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇;脂溶性维生素/维生素衍生物;PEG甘油脂肪酯、聚甘油脂肪酸、聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物、山梨糖醇脂肪酸酯;以及它们的混合物。在至少一个实施例中,该增溶剂可以选自:PEG-20-甘油硬脂酸酯( by Abitec)、PEG-40氢化蓖麻油(Cremophor RH by BASF)、PEG6玉米油( byGattefosse)、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯( byGattefosse)硬脂酰聚乙二醇甘油酯( byGattefosse)、多聚甘氨酸-10单-二-油酸酯( PEG860 byAbitec)、聚丙二醇油酸酯( by BASF)、聚丙二醇二辛酯 by Abitec)、聚丙二醇辛酸酯/癸酸酯( byGattefosse)、单油酸甘油酯( by Gattefrosse)、单亚油酸甘油酯( by Gattefrosse)、单硬脂酸甘油酯( by Abitec)、PEG-20脱水山梨醇单月桂酸酯( by ICI)、PEG-4月桂基酯( by ICI)、蔗糖二硬脂酸酯( by Gattefosse)、蔗糖单棕榈酸酯( by Gattefosse)、聚氧乙烯-聚氧丙稀共嵌段共聚物( series BASF)、聚乙二醇660羟基硬脂酸 by BASF)、月桂硫酸钠、十二烷基硫酸钠、Dioctylsuphosuccinate、低取代-羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、藻酸丙二醇酯、牛磺胆酸钠、甘胆酸钠、去氧胆酸钠、甜菜碱、聚乙二醇( by DOW)、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(Vitamin E by Eastman)、以及它们的混合物。在至少一个其他的实施例中该增溶剂可以选自PEG-40氢化蓖麻油(Cremophor RH by BASF)、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯 by Gattefosse)、硬脂酰聚乙二醇甘油酯(Gelucire by Gattefosse)、PEG-20脱水山梨醇单月桂酸酯(Tween by ICI)、PEG-4月桂基酯( by ICI)、聚氧乙烯-聚氧丙稀共嵌段共聚物( series BASF)、月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇( by DOW)以及它们的混合物。
在本发明至少一个实施例中,该控制释放基质剂型包括一种膨胀增强剂。膨胀增强剂是辅料中特殊的一类的成员,该膨胀增强剂很大程度地迅速膨胀以使该片剂在尺寸上增加。在较低的浓度下,这些辅料可以用作强崩解剂(superdisintegrant);然而在大于5%w/w的浓度下,这些物质可以发挥膨胀增强剂的作用并且有助于提高基质剂型的尺寸。根据本发明基质剂型的某些实施例,膨胀增强剂的实例包括但不限于:低取代的羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联的羧甲基纤维素钠或钙、纤维素纤维、交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的聚丙稀酸、交联的安柏莱特树脂、藻酸盐/酯、胶质硅酸镁铝、玉米淀粉颗粒、米淀粉颗粒、马铃薯淀粉颗粒、预凝胶淀粉(pregelatinised starch)、羧甲基淀粉钠以及它们的混合物。在基质剂型的至少一个实施例中,该膨胀增强剂是交联的聚乙烯吡咯烷酮。该膨胀增强剂的含量可以是以该基质剂型重量计的从5%至90%。例如,在某些实施例中,该膨胀增强剂的存在量为以该基质剂型重量计的从10%至70%,在其他实施例中为从15%至50%。
在本发明的至少一个实施例中,该控制释放基质剂型包含允许水渗入该配制品的核中的添加剂(下文中称为“亲水基质(hydrophilic base)”)。在某些实施例中,在20oC±5oC的温度下,溶解1g的亲水基质需要的水的量不多于5ml,而在其他的实施例中不多于4ml。亲水基质在水中的溶解度越高,该基质允许水进入该配制品的核的效率越高。亲水基质包括,尤其是,亲水聚合物例如聚乙二醇(PEG);(例如由Nippon Oils and Fats Co.生产的PEG400,PEG1500,PEG4000,PEG6000和PEG20000)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP);(例如BASF的PVP K30),糖醇例如D-山梨糖醇、木糖醇等等,糖例如蔗糖、无水麦芽糖、D-果糖、葡聚糖(例如葡聚糖40)、葡萄糖等等,表面活性剂例如聚氧乙烯氢化蓖麻油(HCO;例如由BASF生产的Cremophor RH40,由Nikko Chemicals Co.生产的HCO-40和HCO-60),聚氧乙烯-聚氧丙稀乙二醇(例如由AsahiDenka Kogyo K.K.生产的Pluronic F68),聚氧乙烯-脱水山梨糖醇的高分子脂肪酯(Tween;例如由Kanto Kagaku K.K.生产的Tween 80)等等;盐例如氯化钠、氯化镁等等;有机酸例如柠檬酸、酒石酸等等;氨基糖例如甘氨酸、β-丙氨酸、赖氨酸盐酸盐等等;以及氨基糖葡甲胺。在至少一个实施例中,该亲水基质是PEG6000、PVP、D-山梨糖醇以及它们的混合物。
在本发明的其他实施例中,控制释放基质剂型包含至少一种崩解剂。在基质剂型中使用的崩解剂的非限制性实例包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸、藻酸钠、甲基丙烯酸DVB、交联的PVP、微晶纤维素、波尔阿克里林钾盐、淀粉羟乙酸钠、淀粉、预胶凝淀粉等等。在至少一个实施例中,该崩解剂选自交联的聚乙烯吡咯烷酮(例如CL)、交联的羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol)、淀粉或淀粉的衍生物例如淀粉羟乙酸钠(例如)或与淀粉的组合(例如PrimojelTM)、可膨胀的离子交换树脂例如安柏莱特IRP88、甲醛-酪蛋白(例如Esma SprengTM)以及它们的混合物。在至少一个实施例中,该崩解剂是淀粉羟乙酸钠。该崩解剂的存在量可以是该基质总重量的从0至20%。
本发明的控制释放基质还包含一种或多种药学上可接受辅料例如造粒酸或剂、着色剂、食用香料、pH调节剂、抗粘剂(anti-adherents)、助流剂以及在药物组合物中常规使用的类似的辅料。
在本发明至少一个实施例中包含配制到基质中的水可膨胀的聚合物,丁氨苯丙酮盐从基质释放的动力学取决于移动的橡胶/玻璃前端聚合物膨胀速度的相对量和在膨胀的聚合物/溶解介质前部聚合物侵蚀的速度。丁氨苯丙酮盐从基质释放的释放动力学通过以下的方程式估算出来:
Mt/MT=ktn
其中t是时间,
Mt是在时间t释放的该药物的量,
MT是包含在基质中的药物的总量,
k是一个常数,并且
n是释放动力学指数。
只要n保持接近常数,这个等式就有效。当n接近1时,该药物从基质的释放具有零级动力学。于是释放的药物的量就直接与时间成比例。
当选作辅料的聚合物的膨胀过程是主要的控制药物释放的过程(与膨胀聚合物的侵蚀相比),就会得到非零级的释放动力学。大体上,这些释放动力学表明一个n值接近0.5,导致方根Fickian型释放动力学。
在本发明的至少一个实施例中,选择作为配制品中的包含物的聚合物以达到零级动力学。基质的释放动力学也可以通过药物本身决定。一种高度溶解的药物可以比溶解度低的药物释放的更快。当一种药物具有高的溶解度时,聚合物的膨胀和侵蚀必须很快发生以保持零级释放动力学。如果膨胀和侵蚀发生的太慢,该聚合物的膨胀过程是控制药物释放的主要过程(因为药物会在聚合物侵蚀之前从膨胀的聚合物扩散)。在这种情况下,可以产生非零级释放动力学。因此,一种高度溶解的药物的使用要求一种膨胀和侵蚀相对快的辅料。使用这样一种材料来生产持续24小时的基质需要一个较大的基质。为了克服这个困难,可以使用中间有洞的环形基质,该基质具有膨胀和侵蚀较慢的聚合物。对于这样的一种基质,当基质侵蚀时,该基质的表面面积增加。在基质变小时,这使更多的聚合物暴露,从而使更多的聚合物膨胀并且侵蚀。这种基质也可以使用溶解度非常高的药物,以维持药物的零级释放动力学。
在本发明至少一个其他的实施例中,可以通过控制暴露的可侵蚀的基质剂型的表面面积来实现零级药物释放动力学。当水能够扩散进入聚合物基质组合物的中时,当释放的速度被每个时间单位侵蚀的相同的表面面积支配或控制时,实现零级释放。为了确保该聚合物基质组合物的侵蚀是主要的释放基质,提供如下一种聚合物基质组合物是有帮助的,该聚合物基质组合物具有如下的性质:它可以确保水进入聚合物基质组合物内的扩散速度基本上对应于聚合物基质组合物在水性介质中的溶解速度。因此,通过调整聚合物基质组合物中成分的的性质和量可以实现一个零级释放的基质。用以下这样一种方式涂覆所使用的组合物:至少一个表面暴露到水性介质中并且这个表面在侵蚀的过程中具有基本恒定或控制的表面面积。在此情况下,受控的表面区域涉及一个预定的表面区域,该区域是从单位剂量系统的包衣的形状来预测。它应该具有一个简单的统一的环形或者该环形可以具有一个或多个锥形末端以减少(或增加)最初的释放时间。因此,这些实施例提供了一种通过一种药物组合物的至少一个表面的侵蚀而控制丁氨苯丙酮盐释放进入水性介质中的方法,该种药物组合物包含(i)一种基质组合物,该基质组合物包含(a)一种聚合物或聚合物的一种混合物,(b)一种丁氨苯丙酮盐以及,可选地,(c)一种或多种药物辅料;(ii)一种包衣,该包衣在所述基质的一个表面上暴露至少一个开口,该包衣包括:(a)一种第一纤维素衍生物,该第一纤维素衍生物具有热塑特性并且在该组合物所使用的水性介质中基本上不溶,和至少一种(b)一种第二纤维素衍生物,该第二纤维素衍生物在在水中可以溶解或可以分散,(c)任选地一种增塑剂,和(d)一种填料,该方法包括调整组成该基质组合物的成分的浓度和/或性质使当进行体外溶解测试时水性介质扩散进入该基质组合物的速度对应于基质组合物的溶解速度的100%±30%例如100%±25%、100%±20%、100%±15%或100%±10%或100%以实现从药物组合物中丁氨苯丙酮盐至少60% w/w例如至少65% w/w、至少70% w/w、至少75% w/w、至少80% w/w、至少85% w/w、至少90% w/w、至少95% w/w或至少97%至98%w/w的零级释放。
在本发明至少一个其他的实施例中,零级释放是通过使用以下物质处理的:(a)一个沉积核(deposit-core),该核包含丁氨苯丙酮盐并且具有规定的几何形状,(b)涂覆到所述沉积核的一个支持平台,该支持平台的特征在于所述沉积核包括与丁氨苯丙酮盐混合的一种聚合的材料(该聚合的材料一旦与水或水性液体接触就具有很高的膨胀度)、一种可胶凝的聚合物材料,所述的聚合物材料被单个一种即具有膨胀又具有凝胶特性的聚合物材料取代,以及其他能够提供具有对于压缩和纳入水合适的特性的混合物的辅料,所述支持平台包含一种不溶于水性液体的聚合物材料并且所述平台部分包裹所述沉积核。
根据该基质剂型的某些实施例的该系统的这些和其他特性在本发明优选实施例的具体的描述中通过非限制性举例的方式会更加明显。该沉积核通常是通过将包含丁氨苯丙酮盐的混合物压缩到1000kg/cm2和4000kg/cm2之间的压力,因此就呈现出一个固定的几何形状。具有高度膨胀的聚合的材料大体上可以是交联的不溶的聚合物,而可胶凝的聚合的材料是可溶的,并且可以控制水的摄入。
该包衣平台包含了一种在水中不溶的聚合物材料并且可选地在生物可降解的生物液体中不溶,并且至少在包含在沉积核中的丁氨苯丙酮盐完全转移之前能够保持它的不渗透性特性。将它涂覆到选择的外部沉积核的表面以直接合适地并一定数量地调控丁氨苯丙酮盐的释放。在这个方面,由于支持的平台对水是不通透的,在某些实施例中,沉积核聚合的材料只是在平台没有涂覆的沉积的部分可以膨胀。
可以通过将预选择的聚合的材料压缩到该沉积核上、通过将该沉积核浸没到在正常有机溶剂中的所述聚合的材料的溶液中、或通过喷洒所述溶液得到该支持平台。制备该支持平台可用的聚合物材料可以从包含丙烯酸酯、纤维素以及它们的衍生物例如乙基纤维素、纤维素乙酸-丙酸盐/酯、聚乙烯和甲基丙烯酸酯和丙烯酸共聚物、聚乙烯醇等等这类物质中选择。该平台可以具有2mm(若通过压缩来涂覆)和10微米(若如果通过喷洒或浸入来涂覆)之间的厚度,并且包含从10%至90%的该系统的总面积。
控制丁氨苯丙酮盐释放的一个因素是由包含在沉积核中的可膨胀的聚合的材料与水性液体接触之后所形成的膨胀力量的强度和持续时间。在这个方面,活化、实施和调整丁氨苯丙酮盐的释放的能量可以通过这些与水或生物液体接触时在沉积核中形成的膨胀力量确定。所述力量具有的强度和时间的变化与在配制该沉积核中使用的聚合的材料中的类型和数量有关,并且它位于一个具有一个最大值和一个最小值的限制之间,该最大值在该沉积主要包含可膨胀的聚合物的情况下发生,该最小值在该沉积主要包含可胶凝的聚合物的情况下发生。考虑到形成该沉积核的混合物,所述可膨胀聚合物的存在范围可以是在以重量计5%和80%之间,并且所述可胶凝的聚合物的存在范围可以在以重量计10%和90%之间。
支持平台的几何形状是另一个控制因素,它限制该沉积的膨胀并且引导该材料从它的释放。在这些实施例的范围内,可能构思出许多丁氨苯丙酮盐的控制释放的系统,它们的运作是基于膨胀的力量并且它们与所使用的支持平台的类型彼此不同。
在设计实现丁氨苯丙酮盐的零级释放的本发明的至少一个其他实施例中,药物从一个控制释放基质中的释放动力学是通过具有不同膨胀特性的不同聚合物的一种组合调节的。更具体地说,丁氨苯丙酮盐首先与一个膨胀性较差的聚合物例如一种胶质制成颗粒或装入胶囊以形成颗粒。将这个颗粒在一种更加可膨胀的、可侵蚀的聚合物基质中处理。该更加可膨胀的可侵蚀的聚合物的膨胀速度系数比膨胀性相对较差的扩散速度系数大。正是第一和第二聚合物之间的扩散速度之间的主要差别控制了药物释放的速度并且允许该系统在整个药物释放时期接近零级药物输送。在至少一个实施例中,果胶和HPMC作为膨胀性较好的聚合物的存在比例在2∶7和4∶5之间,并且明胶作为膨胀性较差的聚合物存在。
在本发明的至少一个其他的实施例中,提供了一种控制释放基质组合物,该控制释放基质组合物包含并入一种均匀基质中的丁氨苯丙酮氢溴化物,该均匀的基质包括有效量的至少两种聚合物,该两种聚合物具有相反的可湿性特征,其中选择的至少一种聚合物具有更强的疏水性趋势而选择的的另一种聚合物具有更强的亲水性趋势。在至少一个实施例中,具有更强的疏水性趋势的聚合物是乙基纤维素(EC)而具有更强的亲水性特性的聚合物是羟基乙基纤维素(HEC)和/或羟基丙基纤维素(HPMC)。本发明的该组合物和装置可以提供一种基质并且可以任选地包裹到一种包衣材料中,该包衣材料抑制与口服药物相关的爆发和/或食物效应并且赋予了胃肠道“偷盗”特征(gastrointestinal“stealth”characteris)。根据至少一个实施例是一种用于制备控制释放的丁氨苯丙酮盐的一种装置的方法,该方法包括将丁氨苯丙酮氢溴化物与以重量计5%至25%的亲水性聚合物,以及以重量计1%至25%的疏水性聚合物混合,加入合适的药物辅料,表面活性物质和润滑剂,将该混合物与溶剂例如异丙醇制成颗粒,将该颗粒的混合物干燥,磨碎该干燥的混合物,加入以重量计从5%至70%的乙基纤维素,加入一种润滑剂并且可选地一种助流剂并且将该颗粒压缩成为基质。这些基质被任选地装入一种胃肠道包装中或一种药学上可接受的膜包衣中。
在本发明的其他实施例中,提供了一种可膨胀的基质剂型,在该可膨胀的基质剂型中丁氨苯丙酮盐在一种聚合的基质中扩散,该聚合的基质是水可膨胀的而不是仅仅亲水性的,该聚合的基质的侵蚀速度实际上比它的膨胀速度慢,并且释放丁氨苯丙酮盐主要是通过扩散。丁氨苯丙酮盐扩散出可膨胀的基质的速度可以通过增加该药物的粒径、通过选择在该基质中使用的聚合物、和/或通过选择该聚合物的分子量被减慢。该可膨胀的基质是由一种摄入以后膨胀的相对高分子量的聚合物组成的。在至少一个实施例中,该可膨胀的基质在摄入以后,膨胀到它的未膨胀的体积的至少两倍的一个尺寸,并且在进食模式(fed mode)的过程中促进胃滞留(gastricretention)。一旦膨胀,经过一个较长的时间阶段,该可膨胀的基质也可以从一种玻璃状的聚合物转换为一种稠密度如橡胶的聚合物,或从一种晶体状的聚合物转换为一种橡胶状的。然后通过溶液扩散的过程,即丁氨苯丙酮盐溶解在渗透的液体中且溶解的丁氨苯丙酮反过来从可膨胀的基质中出来,该渗透的液体以一种逐步和延长的方式引起了丁氨苯丙酮盐的释放。在给药之前,该可膨胀的基质本身是固体的,给药之后,一段时间在胃液中仍然保持不溶解,在进食模型的过程中,这段时间在溶解扩散的过程中足以允许让丁氨苯丙酮盐的大部分通过溶液扩散的方法释放。因此,在丁氨苯丙酮盐从可膨胀的基质中释放的限速因素是控制丁氨苯丙酮盐从可膨胀的基质中的控制扩散而不是该可膨胀的基质的侵蚀,溶解或化学分解。
同样地,该聚合的基质的膨胀可以达到至少以下的目的:(i)使该基质足够大以引起在进食模型的过程中胃内的滞留;(ii)将该药物的释放定位在胃和小肠使该药物具有它的全部效果,而没有结肠的降解、灭活或生物可利用度的丢失;(iii)减慢药物扩散的速度足够长以提供多个小时的,在胃内的药物的控制输送。
在可膨胀的基质中丁氨苯丙酮盐可以存在的有效量为以重量计该基质的从0.1%至99%。例如,在某些实施例中,在可膨胀的基质中,丁氨苯丙酮氢溴化物的存在量为以重量计该可膨胀基质的从0.1%至90%,在其他实施例中为从5%至90%,而在其他实施例中为从10%至80%,并且在其他实施例中为从25%至80%。
根据本发明的这些实施例,形成可膨胀的基质的水-可膨胀聚合物可以是任何无毒的聚合物,它吸收水以后以空间上不受限制的方式膨胀,并且提供了丁氨苯丙酮盐的一种改进的释放。适合在可膨胀的基质中使用的聚合物的非限制性实例包括纤维素聚合物以及它们的衍生物(例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素和微晶纤维素、多糖以及它们的衍生物、聚氧化烯烃、聚乙烯醇、聚乙二醇、甲壳糖、聚(乙烯醇)、黄原胶、马来酸酐共聚物、聚(乙烯吡咯烷酮)、淀粉和以淀粉为基础的聚合物、聚(2-乙基-2-唑啉)、聚(乙烯亚胺)、聚氨酯水凝胶以及交联的聚丙烯酸和它们的衍生物,以及它们的混合物)。其他的实例包括在前一句中列出的聚合物的共聚物,包括嵌段共聚物和接枝聚合物。共聚物具体的实例包括PLURONIC和TECTONIC,它们是可以从BASF Corporation,Chemicals Div.,Wyandotte,Mich.,USA得到的聚氧化乙烯-聚氧化丙稀嵌段共聚物。
如在本发明实施例关于可膨胀的基质的这部分中使用的术语“纤维素”和“纤维素的”能够表示脱水葡萄糖的一种线状聚合物。纤维素的聚合物的非限制性实例包括烷基取代的纤维素的聚合物,该烷基取代的纤维素的聚合物最后以一种可预测的延迟的方式溶解在胃肠(GI)道中。在某些实施例中,烷基取代的纤维素衍生物是那些各自用1至3个碳原子的烷基取代的衍生物。非限制性的实例包括甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素以及它们的混合物。关于它们的粘度,一类烷基取代的纤维素包括那些在20oC下2%的水溶液的粘度在100至110,000厘泊的范围内。其他的类包括那些在20oC下1%的水溶液的粘度在1,000至4,000厘泊的范围内。在某些实施例中,烷基取代的纤维素是羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。羟乙基纤维素的至少一个实施例的可以从Aqualon Company,Wilmington,Del.,USA获得的 250HX NF(国定配方集(National Formulary))。
可以用于可膨胀的基质的某些实施例的聚氧化烯烃包括具有上述性质的烷基取代的纤维素聚合物。在至少一个实施例中,该聚氧化烯烃是聚(氧化乙烯),术语“聚氧化烯烃”在本文中使用以代表未取代的氧化烯烃的一种线状聚合物。在至少一个实施例中,该聚(氧化乙烯)聚合物具有4,000,000以及更高的分子量。例如,在某些实施例中,该聚(氧化乙烯)聚合物具有在4,500,000至10,000,000范围内的分子量,而在其他的实施例中,具有在5,000,000至8,000,000范围内的分子量。在某些实施例中,聚(氧化乙烯)是那些重均分子量在1×105至1×107的范围内,而在其他的实施例重在9×105至8×107的范围内。通常聚(氧化乙烯)在溶液中的粘度成为它们的特征。例如,在某些实施例中,聚(氧化乙烯)在20oC下2%的水溶液中具有50至2,000,000厘泊的粘度范围。在至少一个实施例中,聚(氧化乙烯)是一种或多种的 NF,它是WSR凝结剂级别(grade WSR Coagulant)的,分子量为5,000,000,和WSR 303级别(grade WSR 303)的,分子量为7,000,000,两种均是Union CarbideChemicals and Plastics Company Inc.of Danbury,Conn.,USA的产品。它们的混合物是可操作的。
聚糖胶质,无论是自然的还是改进的(半-合成的)都可以用于本发明的可膨胀的基质中。非限制性实例包括葡聚糖、黄原胶、胞外多糖胶、文莱胶(welan gum)、鼠李糖胶(rhamsan gum)、以及它们的混合物。在至少一个实施例中,该多糖胶是黄原胶。
可以用于本发明的可膨胀的基质的交联的聚丙烯酸包括那些与上述烷基取代的纤维素和聚氧化烯烃聚合物相同的性质的交联的聚丙烯酸。在某些实施例中,该交联的聚丙烯酸是那些与在25oC下1%的水溶液中粘度在从4,000至40,000厘泊的范围内。合适的交联的聚丙稀酸的非限制性实例包括级别为971P,974P and934P的 NF(BFGoodrich Co.,Specialty Polymers andChemicals Div.,Cleveland,Ohio,USA)。合适的交联的聚丙烯酸的其他实例包括称为WATER 的聚合物,它是可从GrainProcessing Corporation,Muscatine,Iowa,USA得到的淀粉/丙烯酸酯/丙烯酰胺共聚物。
这些聚合物的亲水性和水可膨胀性可以导致含药可膨胀基质在胃腔中由于水的进入而发生尺寸可膨胀,这样一旦摄入就可以达到能够保留在胃中的尺寸。这些性能也能够导致可膨胀基质变得湿滑,对蠕动提供阻力,以进一步促进其在胃中的保留。药物从可膨胀基质中的释放速率主要取决于水浸润的速率以及药物溶解并从可膨胀聚合物中扩散的速率,而这些又与可膨胀基质中的药物浓度有关。同样,由于这些聚合物在胃液中溶解非常缓慢,所述可膨胀基质在至少相当长时间内维持其物理完整性,例如,在很多情况下至少为给药期间的90%,并且优选超过100%。然后这些粒子会缓慢溶解或分解。在预期的给药时间停止后24小时或更长时间之前,不能发生完全的溶解或分解,尽管在大多数情况下,完全的溶解或分解将会发生在给药期间之后的10至24小时之内。
取决于所希望的药物释放率和该聚合物的分子量以及配制品中可能存在的辅料,相对于药物的聚合物的量可以不同。在服用(或者浸入该胃液中)后一小时,聚合物的量典型地足够保持为该可膨胀基质中药物的至少40%。在某些实施例中,聚合物的量应该保证摄入一小时后至少50%的药物保持在该基质中;在其他实施例中至少为60%,另外在其他实施例中服用一小时后至少80%的药物保持在该可膨胀基质中。在某些实施例中该药物在十个小时内应该基本上从该可膨胀基质中全部释放完;在其他实施例中,在服用后八小时内,该聚合物基质应该基本保持完整直至所有该药物都已释放。在其他实施例中,该聚合物的量应该为:在2小时后不超过40%的药物被释放;4小时后释放40-75%;8小时后至少释放75%;16小时后至少释放85%。本文中使用的术语“基本上完整”是指一个聚合物基质,该聚合物成分基本保留了它的大小和形状,没有由于溶解在该胃酸中或由于断裂成碎片或小颗粒而发生降解。
在其他的示例性的实施例中,该可膨胀的基质在2小时后将释放不超过40%的丁氨苯丙酮氢溴化物,在4小时后释放40-75%,在8小时后至少释放75%,在16小时后至少释放85%。
该可膨胀基质中的在水中可膨胀的聚合物可以单独或联合使用。某些组合与各个组分单独使用时相比,经常可以获得一个更加可控的药物释放。例如,实例包括以纤维素为基础的聚合物与树胶的联合使用,如羟乙基纤维素或羟丙基纤维素与黄原胶的联合使用。另一个实例是聚氧化乙烯与黄原胶的联合使用。
本发明的优势是可以在较宽范围的广泛的载药和聚合物水平实现,药物与聚合物的重量比大体上从0.01:99.99到80:20的范围内。例如,在某些实施例中载药量(以药物相对于药物和聚合物总量的重量百分数的形式表示)在15%到80%的范围内;在其他实施例中从30%到80%;在另外的实施例中从30%到70%。在至少一个实施例中载药量的范围为从0.01%到80%,在至少另外一个实施例中为从15%到80%。在至少一个实施例中丁氨苯丙酮氢溴化物与可膨胀基质中聚合物的质量比为从15:85到80:20。
本发明中该可膨胀基质的配制品可采用微粒、片剂或保持在胶囊中微粒的形式。在至少一个实施例中该配制品包括加固成适于服用的压缩块的微粒,即使该压缩块在服用后将被分离成单个颗粒。可以以此方式使用常规方法加固该微粒。例如,可将该微粒放置在明胶胶囊中在本领域中被称为已知的“硬填充”胶囊和“软弹性”胶囊的。药物配置和生产的技术人员熟知这些胶囊的组分和填充它们的方法。该胶囊包裹材料应该是高度可溶的以便于在服用该胶囊后该粒子能够被释放并且在胃中迅速分散。
本发明中该可膨胀基质的某些实施例中,该配制品包含一定额外数量的丁氨苯丙酮盐或其他药物用于该微粒或片剂的外表面的一个快速溶解的包衣。此包衣指的是一个“负荷剂量”,引入该包衣是为了一旦服用药物之后可以立即释放到受体的血液中而不必先经过扩散过程,该扩散过程是在该配制品中的残留药物释放之前所必须经过的过程。该“负荷剂量”可以足够高以迅速提高该药物的血药浓度但又不足以产生暂时的剂量过度,该暂时的剂量过度正是不按照本发明制备的立即释放剂型的特征。
在本发明的该可膨胀基质的至少一个实施例中,该剂型是一种O型明胶胶囊,包含了两个或三个药物浸渍的聚合物丸剂。对于两个丸装的胶囊,该丸为圆柱状,直径为6.6或6.7mm(或更主要地,6.5到7mm)而长度为9.5或10.25mm(或更主要地,9到12mm)。对于三个丸装的胶囊,该丸仍为圆柱状,直径为6.6mm而长度为7mm。对于一个两个丸装的OO型的胶囊,该片剂是圆柱状的,直径为7.5mm而长度为11.25mm。对于一个三个丸装的00型的胶囊,该丸是圆柱状的,直径为7.5mm而长度为7.5mm。在至少一个其他的实施例中,该剂型是一个单个的、伸长的片剂,具有长为18到22mm,宽为6.5到10mm,高为5到7.5mm的尺寸。在至少一个其他的实施例中,该剂型是一个单个的、伸长的片剂,具有长为18到22mm,宽为6.5到7.8mm,高为6.2到7.5mm的尺寸。在至少一个实施例中,尺寸为长20mm,宽6.7mm,高6.4mm。这些仅为实例;形状和尺寸可以变化很大。
该颗粒的药物/聚合物混和物或药物浸渍的可膨胀聚合物基质可以通过各种对药物制品化学领域的技术人员熟知的常规的混和、粉碎和制造技术来制备。该技术的实例包括:(1)直接压片,使用诸如那些从美国Elizabeth Carbide Die Company,Inc.,McKeesport,Pa.购买的适当的穿孔器和模具;该穿孔器和模具适合于一个适配的旋转式压片机,诸如具有15,18或22配置的Elizabeth-Hata单边Hata自动压片机,该机器可从美国的Elizabeth-Hata International,Inc.,North Huntington,Pa.购买;(2)使用合适的适配于一个压缩单元的模具进行注入塑型或加压塑型,这些模具可从美国CincinnatiMilacron,Plastics Machinery Division,Batavia,Ohio购买;(3)压缩之后的造粒;以及(4)以糊状的形式挤出,挤进一个模具或挤出机中以切成一定的长度。
关于本发明的该可膨胀基质,当用直接压片法制备微粒时,加入润滑剂对促进粉剂流动和阻止压力减轻时该微粒的帽化(一部分该粒子被折断)是有利的并且有时是重要的。合适润滑剂的非限制的实例包括硬脂酸镁(在粉剂混合中,浓度按质量计为从0.25%到3%,在某些实施例中质量百分比小于1%),以及氢化植物油(在某些实施例中氢化的和精炼的硬脂或软脂甘油三酯按质量计为1%到5%,例如在至少一个实施例中按质量计为2%)。可以加入其他辅料以提高粉剂的流动性并减少附着。
本发明该可膨胀基质的某些实施例可适用于当一个处于消化阶段(也指餐后或“进食”模式)的受试对象服药时的情况。该餐后模式不同于该消化间期(或“禁食”)模式,因为它们的胃十二指肠蠕动方式是截然不同的,而胃十二指肠蠕动方式决定了胃内含物的胃滞留或胃内通过时间。
本发明的控制释放基质可以用本领域已知的方法来生产,诸如在以上所列专利(例如美国专利5,965,161)中所描述的那些方法。生产控制释放基质方法的一个实例是将含有丁氨苯丙酮盐、疏水聚合物、亲水聚合物和可任选的一个粘合剂、增塑剂和上述的其他辅料的一种混和物熔化挤出。生产控制释放基质的方法的其他实例包括湿法制粒、干法制粒(例如预压片、滚筒压片法)、直接压片法、熔化制粒法和旋转制粒法。
此外,可压缩或置于胶囊中的控制释放颗粒可以通过将丁氨苯丙酮盐和一种疏水易熔成分和/或一种稀释剂,任选地与一种包括水溶的易熔材料或一种微粒状的可溶的或不可溶的有机或无机材料的释放改良剂结合而生产。有潜力的疏水易熔组分的实例包括疏水材料如天然的或合成的蜡类或油类(例如,氢化植物油、氢化蓖麻油、微晶蜡、蜂蜡、巴西棕榈蜡和单硬脂酸甘油酯)。在至少一个实施例中该疏水易熔成分具有从35℃到140℃的熔点。释放改良剂的实例包括聚乙二醇和颗粒材料诸如磷酸二钙和乳糖。
在某些实施例中,可生产控制释放基质,通过在混合条件下机械地操作一种含丁氨苯丙酮盐、一种疏水易熔成分以及一种可任选的包括一个水溶的易熔材料或一种微粒可溶的或不溶的有机或无机材料的混和物以生成团聚物,将该团聚物崩解以生成具有期望的释放特性的控制释放粒子;以及任选地加入更多载体或稀释剂并且重复该混合步骤直至获得具有理想释放特性的控制释放粒子。这些颗粒也可以按大小分离(例如通过筛分和包入胶囊或压缩成一种基质)。
在上述方法中使用的疏水易熔材料的质量百分比范围为从10%到90%。在这些方法中有用的混合器是已知的,包括内部为不锈钢的常规的高速混合器。例如,可以将一种混合物处理直至达到40℃或者更高的床温,该混和物形成一种包含理想颗粒大小的粘合的粒状结构。
要注意的是,如果该混合物含有团聚物,这些团聚物可使用常规方法进行崩解生成一种理想尺寸的粉末与颗粒的混合物,该粉末与颗粒混合物可以通过使用一个细筛、粗筛以及适当大小的筛孔进行尺寸分离。该材料可以回到一台高速混合器并且按所希望的进行进一步处理直至该疏水易熔材料开始软化/熔化,并且可以任选地添加附加的疏水材料并且继续混合直至获得具有理想尺寸范围的颗粒。另外,可以通过本领域已知的熔化处理生产含有丁氨苯丙酮盐的颗粒并且将其结合到胶囊中或者压缩成基质。
这些颗粒可以与一种或多种辅料联合使用,诸如稀释剂、润滑剂、结合剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、水溶性材料、着色剂等等。
另外,该控制释放基质还能够可任选地用一种或多种功能化的或非功能化的包衣、采用熟知的包裹方法进行包衣。包衣的实例能够包括本文描述的控制丁氨苯丙酮和/或其他药物释放的XL控制释放包衣以及EA基质包衣。
在至少一个实施例中,每种控制释放基质可以用至少一种遮味包衣进行包裹。该遮味包衣可以掩蔽该基质中丁氨苯丙酮盐的味道。在至少一个实施例中该遮味包衣配制品中包含聚合物成分。也考虑将与本发明的目的相符的其他辅料应用到遮味包衣中。
在该基质剂型的至少一个实施例中,该遮味包衣包含一种聚合物诸如乙基纤维素,该乙基纤维素可以作为一种干的聚合物(如Dow Corning)在使用前溶解在有机溶剂中,或用作一个水分散体系。一种市售的乙基纤维素水分散体系是(FMC Corp.,Philadelphia,Pa.,U.S.A.)。可以通过将该乙基纤维素溶解在与水不混溶的一种有机溶剂中然后在表面活性剂和稳定剂存在的条件下在水中进行乳化。匀浆化后生成亚微米的液滴,该有机溶剂在真空下被蒸发而形成一种假性胶乳。在该生产阶段该增塑剂没有被掺入到该假性胶乳中。这样,将其用作包衣之前,该Aquacoat与一种合适的增塑剂充分混合以备用。另一种乙基纤维素水分散体系是市售的(Colorcon,Inc.,West Point,Pa.,U.S.A.)。这种产品可以通过在生产过程中将增塑剂掺入到该分散体系中制备而得。将一种聚合物的热熔物,增塑剂(例如癸二酸二丁酯)和稳定剂(例如油酸)制备成一种均相混合物,然后用碱性溶液稀释以获得可以直接应用于底物的水分散体系。
在该基质剂型的其他实施例中,聚甲基丙烯酸酯的丙烯酸酯聚合物可以用作遮味聚合物。在至少一个实施例中,该遮味包衣是一种以水分散体系形式使用的,诸如Rohm Pharma市售的商品名为的或BASF市售的商品名为的丙烯酸树脂涂膜。在进一步优选的实施例中,该丙烯酸包衣包括一种混合物,该混合物是由Rohm Pharma市售的商品名分别为 RL和 RS的两种丙烯酸树脂涂膜混合而成。 RL和 RS是含有少量季铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸酯类的共聚物,铵基与该剩余的中性(甲基)丙烯酸酯类的摩尔比在 RL中是1:20而在 RS中是1:40。该平均分子量是150,000。该代号RL(高渗透性)和RS(低渗透性)是指这些试剂的渗透特性。 RL/RS混合物不能在水中和消化液中溶解。然而,由该同种混合物形成的包衣在水溶液和消化液中是可膨胀和可渗透的。该发明的 RL/RS分散体系或溶液可以按任何所希望的比例混合从而最终获得具有理想药物溶解性的遮味包衣。例如,由100% RL;50% RL与50% RS;和10% RL与90% RS生成的延缓包衣可以获得理想的控制释放配制品。
在该基质剂型的其他实施例中,该遮味聚合物可以是一种阳离子性质的丙烯酸聚合物,该丙烯酸聚合物是基于甲基丙烯酸二甲胺乙酯和中性的甲基丙烯酸酯类(诸如Rohm Pharma市售的 E)。本发明中该疏水性的丙烯酸酯类聚合物包衣能进一步包括一种基于聚(甲基)丙烯酸酯的中性的共聚物,诸如RohmPharma市售的 NE(NE=中性酯)。 NE 30D涂膜不能溶解在水中和消化液中,但是在其中是可渗透和可膨胀。
用于该基质剂型的其他遮味聚合物包括羟丙基纤维素(HPC);羟丙基甲基纤维素(HPMC);羟乙基纤维素;明胶;明胶/阿拉伯胶;明胶/阿拉伯胶/乙烯基甲基醚马来酸酐;明胶/阿拉伯胶/乙烯马来酸酐;羧甲基纤维素;聚乙烯醇;硝基纤维素;聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物;虫胶;蜂蜡以及它们的混合物。
该遮味包衣可以从一种或多种有机或水溶液或悬浊液涂敷到该基质中。在该基质剂型的至少一个实施例中,可以应用于该遮味包衣的有机溶剂包括丙酮,低级醇诸如乙醇、异丙醇和醇/水的混合物、氯化烃等中的一种或多种。用一种遮味包衣包裹本发明的基质的装置包括那些在制药过程中常规使用的装置,诸如流动床包衣装置。用于该基质的控制释放包衣可以含有除该纤维聚合物之外的成分。在该遮味包衣中也可以使用一种或多种着色剂、食用香料、甜味剂。
在该基质剂型的一些实施例中,该遮味包衣可以包括一种造孔剂来调节丁氨苯丙酮在该基质中的释放速率。在其他实施例中,该遮味包衣不包含造孔剂。该造孔剂可以为有机的或无机的,可以是颗粒性质的,可以包括在所使用环境中能够溶解,从该包衣中萃出或沥出的材料。例如,一旦接触到使用环境的液体,该造孔剂可以被溶解,从而形成充满了周围液体的通道和孔。
例如,该基质剂型的一些实施例中的该造孔剂可以包括一种或多种水溶性亲水聚合物以改良该组分的释放特征。用作造孔剂的合适的亲水聚合物的实例包括羟丙基甲基纤维素,纤维素醚类以及这些聚合物的蛋白质衍生材料,纤维素醚类,尤其是羟烷基纤维素类和羧烷基纤维素类。而且,也可以使用合成的水溶性聚合物,例如聚乙烯吡咯烷酮,交联的聚乙烯吡咯烷酮,聚氧化乙烯,水溶的聚葡萄糖,糖类和多糖类,诸如支链淀粉、葡聚糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、乳糖、甘露糖、半乳糖和山梨醇。在至少一个实施例中,该亲水聚合物包括羟丙基甲基纤维素。
其他非限制的造孔剂的实例包括碱金属盐类诸如碳酸锂、氯化钠、溴化钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸钾、醋酸钠和柠檬酸钠。该造孔的固体也可以是在使用环境中可溶的聚合物,诸如,聚乙二醇和聚羧乙烯。另外,造孔剂包含二醇、多元醇、多元醇类、聚亚烷基二醇类、聚乙二醇类,以及聚(a-w)烷基烯二醇类。可用在本发明配制品中的其他造孔剂包括淀粉、变性淀粉、以及淀粉的衍生物类、胶类,包括但不限于黄原胶、海藻酸、其他藻酸盐类、硅酸铝镁、琼脂、瓜耳胶、豆角胶、阿拉伯胶、柑橘欧车前、亚麻种子、秋葵胶、阿拉伯半乳聚糖、果胶、黄蓍胶、硬葡聚糖、葡聚糖、直链淀粉、支链淀粉、糊精等,交联聚乙烯吡咯烷酮、离子交换树脂类,诸如聚甲基丙烯酸钾、角叉菜聚糖、κ-角叉菜聚糖、λ-角叉菜聚糖、梧桐胶、生物合成胶等。其他造孔剂包括在所使用环境中用于制备微孔性薄片的材料,诸如由碳酸的直链多元酯组成的聚碳酸酯类,在该聚合物链中碳酸酯基团重复出现,微孔材料诸如双酚、微孔的聚(氯乙烯)、微孔性的聚酰胺、微孔性的人造纤维共聚物、苯乙烯丙烯酸和它的共聚物、多孔的聚砜类、卤化的聚(亚乙烯基)、聚氯醚、乙缩醛聚合物、通过一种二羧酸或酸酐与一种烯烃基多元醇的酯化作用制备而成的多元酯类、聚(烯化硫)、酚类化合物、多元酯、不对称多孔聚合物类、交联的烯烃聚合物类、亲水的微孔的具有降低的本体密度的均聚物类、共聚物类或互聚物类、以及其他类似材料、聚(氨基甲酸乙酯)、交联的链延长的聚(氨基甲酸乙酯)、聚(酰亚胺类)、聚(苯丙咪唑类)、火棉胶、再生蛋白质类、半固体交联的聚(乙烯吡咯烷酮),以及它们的混合物。
一般地,该基质剂型的一些实施例中该遮味包衣所含有的造孔剂的质量百分含量占聚合物和造孔剂的总质量的0.1%到80%。相对于该遮味聚合物的干重的造孔剂的百分比可以对包裹基质的药物释放特性产生影响。在使用了水溶性的造孔剂诸如羟丙基甲基纤维素的至少一个实施例中,遮味聚合物:造孔剂可以按10:1到1:1之间的干重比存在。在某些实施例中该遮味聚合物:造孔剂的干重比为从8:1到1.5:1;在其他实施例中从6:1到2:1。在至少一个实施例中使用 NE30D作为遮味剂,使用一种羟丙基甲基纤维素(粘度大约为5cps(在2%的一个水溶液中))诸如E5、Pharmacoat 606G作为水溶性的造孔剂,遮味聚合物:造孔剂的干重比为2:1。
在该基质剂型某些实施例中的该遮味剂可以使用的着色剂包括:食物、药物与化妆品颜料(FD&C)、药物和化妆品颜料(D&C)或外用药物和化妆品颜料(Ext.D&C)。这些颜料是:染料、色淀、以及某些天然的和衍生的着色剂。有用的色淀包括吸收在氢氧化铝或其他合适载体上的染料。
在该基质剂型某些实施例中的遮味剂中可以使用的食用香料包括天然的和合成的调味液。这些食用香料的一系列实例包括挥发油、合成香味油、芳香剂调味料、油脂、液体、油性树脂类以及从植物、叶、花、果实、茎中得到的提取物和它们的混合物。这些食用香料的一个非限制的代表性的实例包括柠檬油,诸如柠檬、柑橘、葡萄、酸柚以及葡萄油,以及水果香精,包括苹果、梨、桃、葡萄、草莓、红莓、樱桃、李子、菠萝、杏、或其他果香香料。其他有用的食用香料包括醛类和酯类,诸如苯甲醛(樱桃、杏仁);柠檬醛,即α-柠檬醛(柠檬、酸柚);正癸醛(柑橘、柠檬);C-8醛(柑橘属水果);C-9醛(柑橘属水果);2-dodenal(柑桔);以及它们的混合物等等。
在该基质剂型某些实施例中,可以用于遮味剂的甜味剂包括葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖以及它们的混合物(当不是作为一个载体使用时);糖精和它的各种盐类,诸如钠盐;二肽甜味剂诸如天冬甜二肽;dihydrohalcone化合物,甘草酸;StevaRebaudiana(斯替维苷);氯代衍生物类或蔗糖诸如三氯蔗糖;以及糖醇类诸如山梨醇、甘露醇等等。还可考虑使用氢化的淀粉水解产物以及合成甜味剂诸如3,6-二氢-6-甲基-1-1-1,2,3-氧硫氮杂苯-4-1-2,2-二氧化物,特别是该钾盐(乙酰舒泛-K),以及它的钠盐和钙盐。这些甜味剂可以单独使用或将它们任意联合使用。
该基质遮味包衣也可以包括一种或多种在药学上可以使用的辅料诸如润滑剂、乳化剂、消泡剂、增塑剂、溶剂等等。
可以包含润滑剂以用于在生产过程中减小被包裹基质的摩擦。可以用于本发明的遮味包衣中的润滑剂包括但不限于己二酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硅酸钙、硅酸镁、氢化的植物油、氯化钠、氢化植物油、聚氧乙烯、蛋硬脂酸甘油酯、滑石粉、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、硬脂酰醇富马酸钠、轻质液体石蜡、蜡脂肪酸酯诸如甘油二十二烷酸酯、(即CompritolTM)、Stear-O-WetTM、MyvatexTMTL以及它们的混合物。在至少一个实施例中,该润滑剂选自于硬脂酸镁和滑石粉。可以将这些润滑剂联合使用。在遮味包衣中每种润滑剂可占该聚合物干重的1%到100%。例如,在某些实施例中,其中该遮味聚合物是 NE30D或 NE40D(Rohm America LLC),连同一种亲水的造孔剂,该润滑剂占该聚合物干重的1%到30%;在其他实施例中占2%到20%;在其他某些实施例中占基质遮味包衣干重的10%。在另一个实施例中,该遮味聚合物是乙基纤维素(EthocelTM PR100,PR45,PR20,PR10 or PR7聚合物,或它们的一种混合物),该润滑剂占该基质遮味包衣干重的10%到100%;在另一个实施例中从20%到80%;在另外的实施例中占该基质遮味包衣干重的50%。在其他实施例中,该遮味包衣不包含一种造孔剂。
该基质遮味包衣中可以包含乳化试剂(也称作乳化剂或利泻剂)用于在该包衣生产过程中促进实际的乳化作用,并且也在该产品的储藏寿命中确保乳化的稳定性。用于基质遮味包衣组分中的乳化剂包括但不限于天然材料以及它们的半合成衍生物,诸如多糖,以及甘油酯,纤维素醚,山梨聚糖酯(例如,山梨糖醇单油酸酯或者SpanTM80),以及聚山梨酸酯类(例如TweenTM80)。可以将这些乳化剂联合使用。在至少一个实施例中,该乳化剂为TweenTM80。该乳化剂可占该基质遮味聚合物干重的0.01%到5%。例如,在某些实施例中该乳化剂占0.05%到3%;在其他实施例中占0.08%到1.5%,在其他实施例中占该基质遮味聚合物干重的0.1%。
该基质遮味包衣可以包括消泡剂用于减少在该包衣生产过程中的起泡或发泡。对该包衣组分有用的消泡剂类包括但不限于二甲基硅油、聚乙二醇、硅油、以及它们的混合物。在至少一个实施例中该消泡剂为二甲硅油C。该消泡剂能以按重量计为该基质遮味聚合物重的从0.1%到10%的量存在。例如,在某些实施例中该乳化剂按从0.2%到5%的量存在;在其他实施例中从0.3%到1%,还有在其他实施例中按重量计为该基质遮味聚合物干重的0.6%。
该基质遮味包衣可以包括增塑剂用于在生产过程中提供增强的弹性和耐用性。可以用于该基质遮味包衣的增塑剂包括乙酰单酸甘油酯类;柠檬酸乙酰基三丁酯、邻苯二甲酸丁基乙醇酸丁基酯、酒石酸二丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸乙基乙醇酸乙酯、甘油、丙二醇、三乙酸甘油酯、、二乙酸甘油酯;邻苯二甲酸二丁酯;乙酰单酸甘油酯;柠檬酸乙酰基三乙酯;聚乙二醇类、蓖麻油、油菜籽油、橄榄油、芝麻油、枸橼酸三乙酯、多元醇、丙三醇、甘油、乙酸酯类、三乙酸甘油酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二苄酯、邻苯二甲酸二己酯、邻苯二甲酸丁基辛酯、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸丁基辛酯、壬二酸二辛酯、环氧化妥尔油中脂肪酸、偏苯三酸三异辛酯、邻苯二甲酸二乙基己酯、邻苯二甲酸二正辛酯、邻苯二甲酸二异辛酯、邻苯二甲酸二异癸酯、邻苯二甲酸二正十一烷醇酯、邻苯二甲酸二正十三烷醇酯、三-2-乙基己基偏苯三酸酯、二-2-乙基己基己二酸酯、二-2-乙基己基癸二酸酯、二-2-乙基己基壬二酸酯、癸二酸二丁酯、二乙基草酸、马来酸、富马酸二乙酯、丁二酸二丁酯、二乙基丙二酸酯、酸丁二酯、癸二酸二丁酯、甘油三反油酸酯、以及它们的混合物。该增塑剂可以按该遮味包衣聚合物干重的从1%到80%的一个量存在。例如,在一些实施例中该增塑剂按从5%到50%的一个量存在,在其他实施例中从10%到40%,以及还有其他实施例中为该遮味包衣聚合物干重的20%。
取决于所选的聚合物、聚合物与造孔剂之比以及该基质组分的总表面积,遮味包衣按重量计可按该基质1%到90%的量存在。由于需要达到有效的遮味的效果,该遮味包衣具有一定的厚度,在生产过程中所使用的遮味聚合物包衣的量与该批需要包衣的未包裹基质的总表面积相关。例如,该遮味聚合物表面积覆盖度可在从0.5mg/cm2到20mg/cm2的范围内。例如,在某些实施例中该遮味聚合物表面积覆盖度为从0.6mg/cm2到10mg/cm2,在其他实施例中为从1mg/cm2到5mg/cm2。在本发明的至少一个实施例中,使用一种表面积为4mg/cm2的 E作为遮味聚合物。
在没有对一个基质的总表面积精确测量时,所涂敷的遮味聚合物的量可表示为未包裹基质的一个百分数。例如,在某些实施例中该遮味聚合物按从5%到60%的量存在;在其他实施例从10%到40%;以及还有其他实施例按重量计为该基质的15%到35%。在至少一个实施例中该遮味包衣以按重量计为该基质的30%的量存在。
预示的骨架片配制品的实施例的描述如下。可以理解为这些实例旨在作为示例而该特效成分以及它的量以及配制方法也可变化以实现不同的释放特征:
在至少一个实施例中,该控制基质包括:
丁氨苯丙酮氢溴化物 按重量计为该基质的30.0%
羟丙基甲基纤维素E50 按重量计为该基质的10.0%
羟丙基甲基纤维素K15M 按重量计为该基质的30.0%
磷酸钙脱水物 按重量计为该基质的9.5%
ATMULTM84S 按重量计为该基质(单/二/三甘油酯)
的20.0%
硬脂酸镁按重量计为该基质的0.5%
该基质配制品的制备可如下:将该药物、HPMC、磷酸钙以及Atmul 84S各一部分在一台行星式搅拌机中干噪混合15分钟。在混合时,向该混合物中加入剩余的HPMC在水中的一个溶液,直至获得一个湿块。将该湿的材料通过一个滤网使生成的微粒具有统一的尺寸(以取得均匀的干燥)并且于40℃时在一个烘箱中干燥24小时。将该干燥的微粒通过一台Fitzpatrick粉碎机粉碎,刀片向前,在一台混合器中收集该材料。加入硬脂酸镁再搅拌5分钟。该生成的混合物在一个合适的压片机中压成片剂。
在至少一个实施例中,该控制的释放基质包括一个沉积核和一个支持平台。该沉积核的制备可如下进行:沉积核可以使用下列材料按指定量制备:
丁氨苯丙酮氢溴化物 45.0g
羟丙基甲基纤维素(methocel K 100M-Colorcon) 35.0g
甘露醇 10.0g
以基纤维素(高粘度-BDH) 3.75g
3.75g硬脂酸镁 1.0g
5:1乙醇-氯仿混合物 75.0ml
丁氨苯丙酮氢溴化物与甘露醇和羟丙基甲基纤维素在一个合适的混合器中细致地混合。乙基纤维素在乙醇-氯仿中的溶液单独制备,用于浸湿先获得的粉末混合物。该生成的均相块被迫通过一个800微米的滤网,然后干燥以获得通过一个420微米滤网的一种微粒。获得的该均相微粒与该硬脂酸镁混合,然后使用直径为7mm(曲率半径9mm)的凹穿孔器以3000kg/cm2的压力获得有凸基底的圆柱状沉积核。
该支持平台可以如下:该支持平台可以通过使用15g低渗透丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物(Eudragit RS Rohm Pharma)溶于一定量甲烷二氯甲烷制得的接近100ml的溶液,用于包裹该沉积核的一个或两个凸的基底。其后使用0.3ml所述溶液覆盖每个基底,小心保护该侧面的核表面。
在至少一个实施例中,该基质配制品是一个基于PEO的片剂基质组成配制品,包括:
丁氨苯丙酮氢溴化物 50%
PEO WSR凝固剂 15%
(聚氧化乙烯)
Methocel K100M 15%
(羟丙基甲基纤维素)
Avicel PH101 19%
(微晶纤维素)
硬脂酸镁 1%
基于PEO的片剂基质配制品的制备可按如下进行:将辅料在一个适当的混合器中干燥混合并且使用常规装置压成片剂。
多颗粒
微粒
在本发明的某些实施例中,提供了含有多样微粒的一个多颗粒体系,每个颗粒包含有效量的丁氨苯丙酮盐以及至少一种药学上可接受的辅料。在至少一个实施例中该丁氨苯丙酮盐是丁氨苯丙酮氢溴化物。该多颗粒可以包含于一个胶囊中,或者可以压缩成摄入后即溶解为多个单元(例如小丸)的一种基质或片剂,其中该亚单元或小丸具有该剂型希望的控制释放特性。该多颗粒或该多单元剂型可以用一种或多种包衣包围。此种包衣的实例包括聚合的控制释放包衣、缓释包衣、肠溶包衣、立即释放包衣、遮味包衣、延长释放包衣,以及非功能性包衣。
该微粒中的丁氨苯丙酮盐能以按重量计为该微粒从0.1%到99%的有效量存在。例如,在某些实施例中丁氨苯丙酮氢溴化物在该微粒中以从0.1%到90%的量存在,在其他实施例中从5%到90%,还有其他实施例中从10%到80%,甚至还有其他实施例中按重量计为该微粒的25%到80%。在某些实施例中其中该微粒是使用一种滚圆方法生产的,该丁氨苯丙酮氢溴化物在该微粒中以从0.1%到60%的量存在;在其他此种实施例中从5%到50%;还有其他实施例中按重量计为该微粒的10%到40%。在至少一个实施例中其中该微粒是使用一种滚圆方法生产的,该丁氨苯丙酮氢溴化物在该微粒中以30%的量存在。
除该丁氨苯丙酮盐外,本发明的该微粒还包括至少一种药学上可接受的辅料,在该制品中加入辅料可促进病人的可接受性以及作为一种给药体系发挥该剂型的功能。辅料包括滚圆助剂、溶解增强剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂、填料、助流剂、悬浮剂、乳化剂、消泡剂、调味剂、着色剂、化学稳定剂、pH调节剂等。取决于该预期的主要功能,在该组分混合物中所使用的辅料可再细分为不同的组。然而,一种辅料可以通过一系列途径影响一种组合物的特性,因此在该组合物中使用许多辅料可描述为是多功能性的。
本发明的该微粒可以使用本领域技术人员已知的标准技术生产。有用的微粒包括药物分层的微粒和含药微粒。
含药微粒
在该核中含药微粒可通过一些不同操作制备。例如:在一种喷雾干燥处理中,核材料的水溶液和聚合物的热溶液被雾化到热空气中,接着水蒸发掉,该干固体以丸状的形式分离,例如通过空气悬液。一种喷雾干燥法可以制备中空的丸剂,当该液体以一个比该溶解的物质扩散回小滴内部快的速度蒸发时,或者如果由于毛细作用该溶解的物质与该液体一起移出而到小滴的表面,遗留下一个空隙。另一个实例是喷雾冷凝法,其中不能溶解在一个熔化的块中的药物材料的一个浆液被喷雾冷凝以获得包裹有该冷凝物质的该不溶材料的离散微粒。一个其他的实例是一种基于流动床的造粒/丸化的方法,其中一种干燥的药物悬浮在一个热空气流中以形成一个不断搅动的流动床。一定量的粘合剂或粒化液体以一种精细分散的形式引入以引起丸化。
本发明的该含药微粒还可以通过例如一种滚圆法制备。生产该含药微粒的一种方法是该申请者的专卖药品CEFORMTM(离心压出&成型的微球/微粒)技术,同时也使用快速加热和离心力,使用专利设计的设备以将干粉体系转化为同一尺寸和形状的微粒。采用此种CEFORMTM技术的含有一种活性药物的微粒的制备在美国专利No.5,683,720中有描述。此专利使用处理将含有一种或多种活性药物的球状组合物以形成微粒。
采用CEFORMTM技术,本发明的含药微粒的处理以一种连续的方式进行,由此将药物和辅料进行预混合后加入一个旋转的“微球头”,也被称为一个“球化头”。该微球头是一个多孔的生产设备,绕它的轴自旋并且用电加热。该药物和辅料的混合料用一个自动化进料器进料到该头的中心。该材料通过离心力移动到外缘,位于该头边缘的该加热器将该材料加热。当该熔化的材料退出该头,接着在它们落到该微粒室的底部时通过对流而被冷却,即形成该微粒。该产品接着被收集并储存在一个合适的产品容器中。对该类型的精心挑选以及辅料的水平控制了微粒的特性诸如球状、表面形态以及溶解速率。这样处理的一个优点是不使用任何溶剂,该微粒就可以生产并从一种干原料中收集起来。
至少可以使用两种途径使用CEFORM处理来生产含药的微粒:(i)胶囊化法以及(ii)共熔法。在胶囊化法中,处理是在该药的熔点以下进行的。因此,辅料是用于熔化并将药物微粒通过孔以形成微粒。生成的微粒含有药物,以它的自然状态,被包裹起来或者与重新固化的辅料作为一个密切的基质。在该共熔法中,处理是在该药物的熔点以上进行的。在这种情况下,该药物和该辅料熔化或暴露在该热能中同时变成液态。该熔化的混合物存在于该头中并且形成微粒,该微粒在落入该收集用的接收器的底部时冷却下来。
在至少一个实施例中该微粒使用该胶囊化方法生产。在该胶囊化法中所选择的该辅料具有一个比将与之化合的药物低的熔点。因此滚圆法可以在一个比该药物的熔点更低的温度下进行。因此,这样可以降低聚合互变的风险,该聚合互变可以在使用接近熔点的温度时处理时发生。
在本发明某些实施例中的一个预示实例中,该微粒的生产方法可以为以下所假设:滚圆助剂通过一个425微米(μm)的滤网过滤。在至少一个实施例中,该滚圆助剂是由硬脂酸甘油酯(即DMG-03VF)蒸馏而得,将该滚圆助剂的50%一个高切应力混合器中的一个钵中。在至少一个实施例中,该钵是一个6升的钵并且该高切应力混合器是一个Diosna P1-6高切应力混合制粒机。之后将该活性药物加入该混合器的钵中,然后将该剩余的滚圆助剂加入。然后该材料在该混合器中混合从1分钟到30分钟的一段时间;优选从3分钟到10分钟;以及更优选6分钟。该混合器的马达速度是从50rpm到2000rpm;以及更优选3000rpm。该切波器马达速度是从50rpm到2000rpm;优选从200rpm到500rpm;以及更优选400rpm。该混合材料之后在一个CEFORMTM滚圆头中滚圆化。该滚圆头的速度是从5Hz to 60Hz;优选从10Hz到30Hz;以及更优选15Hz。在至少一个实施例中该CEFORMTM滚圆头是一个5英寸的头。该滚圆头的温度维持在从70℃到130℃的温度;优选从90℃到110℃;以及更优选100℃。该旋压处得到的该微粒之后通过一个从150μm到800μm的滤网过滤。
对于使用滚圆处理(如CEFORMTM方法)生产的微粒,除丁氨苯丙酮盐外,该微粒包括至少一种滚圆助剂。滚圆助剂可以帮助该含药混合物形成粗壮耐用的球状微粒。作为滚圆助剂有用材料的一些实例包括但不限于硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酰甘油酯、氢化油诸如名为CutinaTM HR向市场推广的氢化蓖麻油、脂肪酸盐类诸如硬脂酸镁或钙、多元醇诸如甘露醇、山梨醇、木糖醇、硬脂酸、软脂酸、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯醚、酯化聚氧乙烯诸如PEG-32二硬脂酸酯,PEG-150二硬脂酸酯,十八醇十六醇混合物,蜡类(例如巴西棕榈蜡、白蜡、石蜡)以及类蜡材料。某些热塑性的或热软化性的聚合物也有滚圆助剂的功能。这些热塑性或热软化性的聚合物的一些非限制性实例包括聚乙烯吡咯酮、纤维素醚类以及聚乙烯醇类。也可以结合滚圆助剂使用。在至少一个实施例中,该滚圆助剂是硬脂酸甘油酯(即DMG-03VF)。该滚圆助剂能以按重量计为该微粒的从5%到90%的量存在。例如,在某些实施例中该滚圆助剂为从5%到90%的量;在其他实施例中从10%到80%;还有其他实施例中从20%到70%;甚至还有其他实施例中按重量计为该微粒从30%到60%的量。在至少一个实施例中该滚圆助剂以按重量计为该微粒50%的量存在。在至少一个实施例中,该微粒包含50%(w/w)的丁氨苯丙酮以及50%(w/w)的滚圆助剂。
在某些实施例中,每种微粒还可以包括至少一种溶解增强剂。溶解增强剂可以是表面活性剂。本发明的某些实施例包括是一种亲水性表面活性剂的一种溶解增强剂。亲水性表面活性剂可以用来向该组合物提供任何一种有利特征,该特征包括:增强该丁氨苯丙酮盐在该微粒中的溶解性;促进丁氨苯丙酮盐的溶解;溶解后提高丁氨苯丙酮盐的溶解作用;增强该丁氨苯丙酮盐的吸收和/或生物利用率。该亲水性表面活性剂可以是一种单一亲水性表面活性剂或者是亲水性表面活性剂的一种混合物,可以为离子的或非离子的。
同样的,本发明各种其他实施例包括一种亲脂性组分,该亲脂性组分可以是一种亲脂性表面活性剂,包括亲脂性表面活性剂的一种混合物、一种甘油酸酯或者它们的一种混合物。该亲脂性表面活性剂可以提供以上所列出亲水性表面活性剂的有利特征中的任何一种,并且可以进一步增强该表面活性剂的功能。这些各种实施例在以下作了更祥细的描述。
如该领域已知的,该术语“亲水性”和“亲脂性”是相对的术语。作为一种表面活性剂功能,一种化合物包括极性的或带电的亲水部分以及非极性(亲脂性)部分;即,一个表面活性剂化合物是两性的。将非离子两性化合物的相关的亲水性或亲脂性特征化的一个常用经验参数是该亲水亲脂平衡值(该“HLB”值)。具有较低HLB值的表面活性剂更亲脂,并且在油中有更大溶解度,然而具有具有较高HLB值的表面活性剂更亲水,并且在水溶液中有更大溶解度。
使用HLB值作为一个粗略指导,亲水性化合物一般可以被认为是那些具有大于10的HLB值的化合物,以及HLB标度不普遍应用的阴离子的、阳离子的、或两性的化合物。类似地,亲脂性表面活性剂可以是具有小于10的HLB值的化合物。
需要理解的是一种表面活性剂的HLB值仅仅是一般用于在工业、制药、化妆品乳液中确定组分的一个粗略指导。对于许多重要表面活性剂,包括几种聚乙氧基表面活性剂,据报道根据确定该HLB值所选的该实验方法(Schott,J.Pharm.Sciences,79(1),87-88(1990)),HLB值多达8种不同的HLB单位。同样,对于某些含有嵌段聚合物(泊洛沙姆,市售表面活性剂,BASF Corp.)的聚氧化乙烯,该HLB值可能不会精确反映该化合物的物理化学性质。最后,商业表面活性剂产品通常不是纯净化合物,但通常是化合物的络合物,并且对于一种特殊化合物所报告的HLB值可能更精确地是该商业产品的特征,在该商业产品中该化合物作为一种主要成分。具有该同样基本的表面活性剂组分的不同商业产品能够并且典型地具有不同HLB值。另外,即使对于一种单一的商业表面活性剂产品也预期有一定量的多种差异。记住这些不同之处,并使用HLB值作为指导,本领域技术人员能够容易地识别如此处所描述的用于本发明的具有适当亲水性或亲脂性的表面活性剂。
溶解增强剂可以为适合在制药组合物中使用的任意表面活性剂。合适的表面活性剂可以是阴离子的、阳离子的、两性离子的或非离子的。此表面活性剂可以分为以下表81-98详细描述的大致化学种类。以下在表81-98中给出的该HLB值大致代表了该生产厂家报告的对应商业产品的HLB值。在其中列出了多于一种商业产品的情况下,该表中的HLB值,如所报告的其中一种商业产品的值,是该所报告值的一个粗略平均,或在本发明者的判断之内更可靠的一个值。
应该强调的是,本发明不限于表81-98所列出的具有代表性的表面活性剂,但不是所有可获得的表面活性剂。另外,精制的、蒸馏的或分馏的表面活性剂其中纯化的部分或再酯化的部分尽管没有在该表中明确列出,也在本发明的范围内。
尽管聚乙二醇(PEG)本身不能作为一种表面活性剂,多种PEG-脂肪酸酯类具有有用的表面活性剂性质。市售的PEG-脂肪酸单酯表面活性剂列于表81中。
聚乙二醇(PEG)脂肪酸二酯类也适合于在本发明的该组合物中用作表面活性剂。代表性的PEG-脂肪酸类列于表82中。
一般地,表面活性剂的混合物,包括两种或多种商业表面活性剂产品的混合物也可以用于本发明中。几种PEG-脂肪酸酯类作为混合物或单酯和二酯类在商业上推向市场。代表性的表面活性剂混合物列于表83中。
合适的PEG甘油脂肪酸酯类列于表84中。
大量不同亲脂或亲水程度的表面活性剂可以通过醇类或多元醇类与多种天然的和/或氢化油反应而制备。在某些实施例中,使用的油是蓖麻油或氢化蓖麻油或一种可食用植物油诸如玉米油、橄榄油、花生油、棕榈壳油、杏仁油或扁桃仁油。醇类的实例包括甘油、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇以及季戊四醇。本发明中使用的有代表性的此类表面活性剂列于表85中。
脂肪酸聚甘油酯类也是适合于本发明的表面活性剂。合适的聚甘油酯类的实例列于表86中。
丙二醇和脂肪酸的酯类是适合用于本发明的表面活性剂。此类表面活性剂的实例在表87中给出。
一般地,表面活性剂的混合物也是用于本发明的合适的表面活性剂。特别是,丙二醇脂肪酸酯类和甘油脂肪酸酯类的混合物是合适的并且是市售的。这些表面活性剂的实例列于表88中。
另一类表面活性剂是甘油单和二酯类。这些表面活性剂通常是亲脂的。这些表面活性剂的实例在表89中给出。
醇类和醇类的衍生物是适合用于本发明的表面活性剂。这些表面活性剂可以为亲水的或亲脂的。此类表面活性剂的实例列于表90中。
许多PEG-山梨聚糖脂肪酸表面活性剂是可获得并在本发明中适用的表面活性剂。虽然可以使用几种此类亲脂性表面活性剂,这些表面活性剂通常是亲水的。这些表面活性剂的实例列于表91中。
聚乙二醇和烷基醇的酯类是本发明中适用的表面活性剂。这些表面活性剂的实例列于表92中。
糖类的酯类是适用于本发明的表面活性剂。此种表面活性剂的实例列于表93中。
几种亲水的PEG-烷基苯酚表面活性剂是可以获得并且在本发明中适用的。这些表面活性剂的实例列于表94中。
该POE-POP嵌段共聚物是一种特殊类型的聚合物表面活性剂。具有明确的比例和位置的亲水POE和亲脂POP部分的表面活性剂的特殊结构,提供了适用于本发明的多种表面活性剂。可以获得各种商品名的这些表面活性剂,包括SynperonicTM PE series(ICI)、 series(BASF)、EmkalyxTM、LutrolTM(BASF)、SupronicTMMonolanTM,PluracareTM和PlurodacTM。这些聚合物的类属名称是泊洛沙姆(CAS 9003-11-6)。这些聚合物通式为
HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH
其中“a”和“b”表示了聚氧乙烯和聚氧丙烯单元的数目,此类合适表面活性剂的实例列于表95中。
脂肪酸的山梨糖醇酯是适用于本发明的表面活性剂。这些表面活性剂的实例列于表96中。
低级醇(C2至C4)和脂肪酸(C8至C18)的酯是适用于本发明的表面活性剂。这些表面活性剂的实例列于表97中。
包括阳离子的、阴离子的、两性离子的表面活性剂的离子型表面活性剂是适用于本发明的亲水性表面活性剂。在某些实施例中,该表面活性剂是一种阴离子表面活性剂诸如一种脂肪酸盐、一种胆汁盐、或它们的一种混合物。在其他实施例中,该表面活性剂是一种阳离子表面活性剂诸如一种肉毒碱。离子型表面活性剂的实例包括油酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基肌氨酸钠、琥珀酸二辛酯磺酸钠、胆酸钠、牛磺胆酸钠;月桂酰肉毒碱;棕榈酰肉毒碱;以及肉豆蔻酰肉毒碱。这些表面活性剂的实例列于表98中。
当可电离的表面活性剂以它们未电离(中性、非盐)的的形式存在时,是适用于本发明的组合物的亲脂性表面活性剂。这样的表面活性剂的详细实例包括游离脂肪酸类,特别是C6-C22脂肪酸,以及胆汁酸。更确切地说,合适的未电离的可电离表面活性剂包括列于表98中的该脂肪酸盐类以及胆汁酸盐类的任何一种游离脂肪酸以及胆汁酸形式。
油溶性维生素的衍生物诸如维生素A、D、E、K等也是本发明的组合物中有用的表面活性剂。此种衍生物的一个实例是生育酚基PEG-1000琥珀酸酯/盐(tocopheryl PEG-1000 succinate)(TPGS,可从Eastman获得)。
在某些实施例中,使用了在周围室温中固化的表面活性剂或表面活性剂的混合物。在其他实施例中,使用了与特定的亲脂性组分诸如甘油三酯联合的,或加入了适当的添加剂诸如粘度改性剂、粘合剂、增稠剂等的在周围室温中固化的表面活性剂或表面活性剂的混合物。
非离子亲水性表面活性剂的实例包括烷基葡糖苷;烷基麦芽糖苷;烷基硫葡糖苷;月桂基聚乙二醇甘油酯(laurylmacrogolglyceride);聚氧乙烯烷基醚;聚氧乙烯烷基酚;聚乙二醇脂肪酸酯;聚乙二醇甘油脂肪酸酯;聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯;聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物;聚甘油脂肪酸酯;聚氧乙烯甘油酯;聚氧乙烯甾醇类、衍生物、以及它们的类似物;聚氧乙烯植物油、聚氧乙烯氢化植物油;多元醇与脂肪酸、甘油酯、植物油、氢化植物油以及甾醇的反应混合液;糖酯、糖醚;蔗糖甘油酯;聚乙氧基脂溶性维生素或衍生物;以及它们的混合物。
在某些实施例中,该非离子亲水性表面活性剂选自由聚氧乙烯烷基醚;聚乙二醇脂肪酸酯;聚乙二醇甘油脂肪酸酯;聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯;聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物;聚甘油脂肪酸酯;聚氧乙烯甘油酯;聚氧乙烯植物油;以及聚氧乙烯氢化植物油组成的组。该甘油酯可以是甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、或它们的一种混合物。
在某些其他实施例中,使用的表面活性剂是非离子亲水性表面活性剂,它是多元醇与脂肪酸、甘油酯、植物油、氢化植物油以及醇类的反应混合液。这些反应混合物主要是由该反应的酯交换产物组成,经常还有其他反应产物的复杂混合物。该醇可以为甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇、一种糖类或它们的一种混合物。
该亲水性表面活性剂也可以为一种离子型表面活性剂或离子型表面活性剂包括在其中作为一种组分。离子型表面活性剂的实例包括烷基铵盐;胆汁酸和盐、类似物、以及它们的衍生物;褐霉酸及它的衍生物;氨基酸、低聚肽、以及多肽的脂肪酸衍生物;氨基酸、低聚肽、以及多肽的甘油酸衍生物;酰基乳酸;甘油单或二酯的单或二乙酰酒石酸酯;琥珀酰甘油一酯;甘油单或二酯的枸橼酸酯;藻酸盐类;藻酸丙二醇酯;卵磷脂和氢化卵磷脂;溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂;溶血磷脂和它的衍生物;磷脂类和它的衍生物;烷基硫酸的盐类;脂肪酸盐类;多库酯钠;肉毒碱;以及它们的混合物。
在某些实施例中该离子型表面活性剂包括胆汁酸和盐、类似物以及它的衍生物;卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂类、溶血磷脂以及它们的衍生物;烷基硫酸的盐类;脂肪酸的盐类;多库酯钠;酰基乳酸;甘油单或二酯的单或二乙酰酒石酸酯类;琥珀酰甘油一酯;单-甘油二酯的枸橼酸酯;以及它们的混合物。
离子型表面活性剂的实例包括卵磷脂、溶血卵磷脂、磷酸卵磷脂、脑磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂胆碱甘油、溶血磷脂酸、溶血磷酸甘油酯、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸、硬脂酰乳酸、琥珀酰甘油一酯、甘油单或二酯的单或二乙酰酒石酸酯、甘油单或二酯的枸橼酸酯、胆酸盐、牛磺胆酸盐、甘氨胆酸盐、脱氧胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、甘氨脱氧胆酸盐、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅(脱氧)胆酸盐、乌索脱氧胆酸盐、牛熊去氧胆酸盐、脱氧胆酸盐、、N-甲基牛磺胆酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、月桂酸盐、肉豆蔻酸酯、棕榈酸盐、油酸盐、蓖麻油酸盐、亚油酸盐、亚麻酸盐、硬脂酸盐、硫酸月桂基酯、涧周硫酸盐、多库酯钠、月桂县肉毒碱、软脂酰肉毒碱、肉豆蔻酰肉毒碱、以及盐和它们的混合物。
在某些实施例中,使用的离子型表面活性剂包括卵磷脂、溶血卵磷脂、磷酸卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、溶血磷脂胆碱、PEG-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸、硬脂酰乳酸、琥珀酰甘油一酯、甘油单或二酯的单或二乙酰酒石酸酯、甘油单或二酯的枸橼酸酯、胆酸盐、牛磺胆酸盐、甘氨胆酸盐、脱氧胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、甘氨脱氧胆酸盐、、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、月桂酸盐、油酸盐、硫酸月桂基酯、多库酯钠、以及盐和它们的混合物。在至少一个实施例中,该离子型表面活性剂选自于卵磷脂、脂肪酸乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酰甘油一酯、甘油单或二酯的单或二乙酰酒石酸酯、甘油单或二酯的柠檬酸酯、牛磺胆酸酯(盐)、辛酸酯、癸酸酯、油酸酯、硫酸月桂酯、多库酯钠、以及盐和它们的混合物。
亲脂性表面活性剂包括醇;聚氧乙烯烷基醚;脂肪酸;甘油脂肪酸酯;乙酰甘油脂肪酸酯;低级醇脂肪酸酯;聚乙二醇脂肪酸酯;聚乙二醇甘油脂肪酸酯;聚丙二醇甘油脂肪酸酯;聚氧乙烯甘油酯、甘油单或二酯的乳酸衍生物;丙二醇甘油二酯;山梨糖醇脂肪酸酯;聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯;聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物;酯转移植物油;甾醇类;甾醇类衍生物;糖酯;糖醚;蔗糖甘油酯;聚氧乙烯植物油;聚氧乙烯氢化植物油;以及它们的混合物。
如同亲水性表面活性剂,亲脂性表面活性剂可以是多元醇与脂肪酸、甘油、植物油、氢化植物油以及甾醇类的反应混合物。
在某些实施例中,该亲脂性表面活性剂包括选自以下组中的一种或两种,该组包括脂肪酸;低级醇脂肪酸酯;聚乙二醇甘油脂肪酸酯;聚丙二醇甘油脂肪酸酯;聚氧乙烯甘油酯;甘油脂肪酸酯;乙酰甘油脂肪酸酯;甘油单或二酯的乳酸衍生物;山梨糖醇脂肪酸酯;聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯;聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物;聚氧乙烯植物油;聚氧乙烯氢化植物油;以及多元醇与脂肪酸、甘油、植物油、氢化植物油以及甾醇和它们的混合物的反应混合物。
在某些其他实施例中,该亲脂性表面活性剂包括选自于以下组的一种或多种,该组包括低级醇脂肪酸酯;聚乙二醇脂肪酸酯;丙二醇脂肪酸酯;乙酰甘油脂肪酸酯;甘油单或二酯的乳酸衍生物;山梨糖醇脂肪酸酯;聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯;聚氧乙烯植物油以及它们的混合物。在该甘油脂肪酸酯中,该酯可以为甘油单或二酯,或者甘油单酯和甘油二酯的混合物,其中该脂肪酸部分是一种C6至C12的脂肪酸。
其他实施例包括亲脂性表面活性剂,该亲脂性表面活性剂为多元醇和脂肪酸、甘油、植物油、氢化植物油、以及甾醇的反应混合物。多元醇的实例是聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇、以及它们的混合物。
可以将溶解增强剂(即表面活性剂)结合使用。作为溶解增强剂有用的聚乙二醇脂肪酸酯的实例包括Gelucire andGelucire 在至少一个实施例中该溶解增强剂是Gelucire。该溶解增强剂能以按重量计该微粒的从0.1%到70%的量存在。例如,在某些实施例中,该溶解增强剂以从1%到50%的量存在;在其他实施例中从10%到30%;还有其他实施例中在该微粒中,按重量计为从15%到25%。在至少一个实施例中该溶解增强剂的存在量为按重量计该微粒的20%。
在一些实施例中,在该微粒中可以考虑使用一种或多种与本发明的目的一致的其他药学上可接受的辅料,诸如润滑剂、粘合剂、pH调节剂、填料和/或助流剂。
用滚圆法生产的本发明的含药微粒的方法不限于该CEFORMTM技术,还可以使用其他任意一种与本发明目的一致的最终形成该微粒的技术。例如,发明的微粒可以通过挤出/滚圆、造粒法或制粒法制备。
挤出/滚圆法是用于制备尺寸统一的球状颗粒的一个多-步骤方法。该技术提供了在没有产生过多大颗粒时将高水平的活性成分掺入的能力。在该方法中的主要步骤是:
(i)将各种成分干噪混合以形成一种均相粉末分散体系;
(ii)使用例如一台高切应力的湿造粒机进行湿法成块(wetmassing)以形成统一直径的棒状颗粒;
(iii)挤压以形成统一粒径的棒状颗粒;
(iv)将该棒状体滚圆变成球状;
(v)筛选以获得希望的较窄的粒度分布.
用于干燥混合的混合容器可以是与待生产配制品的尺寸相一致的任意尺寸和形状。例如,可以使用市售的混合装置诸如行星式混合器、高切应力混合器,或双锥混合器。如果要制备相对小量的配制品,一个简单的研钵和研棒就足够将该成分混合了。混合容器的类型对于医药领域的技术人员是显而易见的。在常规造粒设备中通过湿法成块形成的湿团块被挤压通过一个多孔筛以形成圆柱状细丝。该筛的孔决定了该细丝的直径。在此过程中可以使用从0.2mm到3mm的孔。在至少一个使用该方法的实施例中,该孔的范围是从0.4mm到2mm。该挤压可以通过使用螺杆、双螺杆、“筛网和篮类”“滚筒压出”、“重锤压出”挤压机或任何其他药学上可接受的方法来生产圆柱状细丝。在使用该挤出/滚圆方法的某些实施例中,使用了一种双螺杆同轴挤压机。该滚圆装置包括一个中空的圆柱与一个水平的旋转板。该细丝被分成小段,在以一个从200rpm至2,000rpm的速度的旋转板的上表面上转变成球状或类似球状的颗粒。该颗粒可以用任何药学上可以接受的方法干燥,例如在静态下用空气干燥。该颗粒本身或将它们包裹以获得在片剂、胶囊、袋装或其他药学配制品中使用的颗微粒。
一种包括丁氨苯丙酮氢溴化物的挤压/滚圆配制品的丁氨苯丙酮预示性实例可以如下:在这个实例中,该丁氨苯丙酮氢溴化物可以按从1%到80% w/w的量存在。在此实例中的某些实施方案中,该丁氨苯丙酮氢溴化物按从1%到50% w/w的量存在;在其他实施方案中从10%到30% w/w;以及还有其他实施方案中为10%w/w。在此实例中,填料可以按从0%到80% w/w的一个量存在;以及在其他实施方案中为40% w/w。在此实例中,微晶纤维素可以按从10%到90% w/w的量存在。此实例的某些实施方案中,该微晶纤维素按从10%到70%的量存在;在其他实施方案中从20%到50%w/w。在此实例中,粘合剂可以按从0%到10% w/w的量存在。在此实例的某些实施方案中,粘合剂按从1%到8%的量存在;在其他实施方案中从2%到4% w/w。在此实例中,水可以按从10%到80% w/w的量存在。在此实例的某些实施方案中,水按从15%到70% w/w的量存在;在其他实施方案中从20%到50% w/w。此实例的合适催化剂包括但不限于磷酸氢钙、磷酸三钙、碳酸钙、淀粉(诸如玉米、玉蜀黍、马铃薯和米淀粉),改性淀粉(诸如羧甲基淀粉,等),微晶纤维素、蔗糖、右旋糖、麦芽糊精、乳糖、以及果糖。此实例中合适的润滑剂包括但不限于金属硬脂酸盐(诸如钙、镁、锌硬脂酸盐)、硬脂酸、氢化植物油、滑石、淀粉、轻质矿物油、苯甲酸钠、氯化钠、硫酸月桂酰钠、硫酸月桂酰镁、硬脂酰醇富马酸钠、甘油山嵛酸酯、以及聚乙二醇(诸如CarbowaxTM4000和6000)。此实例中合适的抗粘剂包括但不限于二氧化硅胶体。此实例中合适的粘合剂包括但不限于乙基纤维素、一种聚甲基丙烯酸酯聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-乙烯醋酸共聚物(例如Kollidon VA64)羟乙基纤维素、低分子量羟丙基甲基纤维素(例如在20℃粘度为1-50cps;在20℃为2-12cps;或在20℃为4-6cps)、羟丙基纤维素聚甲基丙烯酸酯,以及它们的混合物。
此预示实例中通过挤压/滚圆形成的含药微粒可以使用交联的两性分子的聚合物通过以下步骤生产:(a)将一种或多种交联的两性分子的聚合物与丁氨苯丙酮氢溴化物以及可任选的其他药用辅料混合以获得一种统一的干粉形式的混合物,向该混合物中加入合适量的液体以获得均匀的糊状;(b)将从步骤(a)获得的该混合物通过一个多孔筛挤压以获得具有希望的长度和直径的圆柱状细丝;(c)将该细丝滚圆以获得一种球状多颗粒形式的产品;以及(e)向该微粒的表面可任选地沉积一种药物。此实例中提到的“交联的两性分子聚合物”指的是在水溶液以及还有在溶剂或具有不同极性特性的溶剂混合液中所有的pH范围内显示可肿胀性特征的聚合物。该聚合物可以是通过物理上该大分子筛的渗透,或者化学上该大分子中显示的连接点交联的。此聚合物的非限制的实例包括交联的聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠以及葡聚糖。可任选的辅料包括分散剂、乳化剂、湿润剂以及着色剂。此实例中的术语“均匀混合物”意思是该混合物的组分通过一个混合过程均匀分散在该配制品中,此混合过程确保了每种组分的均匀分布。使用常规的用于该粉末干燥混合的该混合设备,一个合理的混合时间可以在从1到60分钟的范围内(例如“V”,固定机身、旋转机身的sigma混合器)。此实例中的术语“液体”的意思是标准制药使用的能湿润粉末混合物的任何液体物质或混合液(溶液或乳液),象例如水、具有不同pH值的水溶液、标准制药使用的有机溶剂(例如乙醇、氯化溶剂)、以及油。能在此实例中使用的油以及表面活性剂是:天然油、饱和或不饱和的(橄榄、花生、大豆、玉米、椰子、棕榈、芝麻、以及类似的油);含有饱和的和/或不饱和的半合成和合成的甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯以及它们的聚羟乙基化的衍生物(癸-辛甘油三酸酯[MygliolTM、CaptexTM、LabrafacTM、Lipo],各种饱和或不饱和的聚羟乙基化的甘油三酸酯[LabrafilTM、LabrafacTMHydro、GelucireTM]);液体蜡类(肉豆蔻酸异丙脂、异丙基-癸酸酯、-辛酸酯、-月桂酸酯、-棕榈酸酯、-硬脂酸酯);脂肪酸酯类(油酸乙酯、油酸油烯酯);硅酮油;聚乙烯乙二醇(PEG 200、PEG 400、PEG 600、PEG 1000,等等);聚乙醇甘油酯(例如LabrasolTM);聚乙二醇(丙二醇、以及乙氧基二甘醇(TranscutolTM),脂肪酸山梨聚糖酯(例如 ),脂肪酸聚氧乙烯山梨糖醇酯(例如),聚丙烯氧化物-聚乙烯氧化物(泊洛沙姆)共聚物,聚乙二醇酯(PEG)-甘油(PEG酯类和长链的脂肪酸或醇(例如聚甘油酯类糖类以及脂肪酸酯类(蔗糖酯)。此外,也可以使用阴离子表面活性剂(例如硫酸月桂酯钠、硬脂酸钠、油酸钠)或阳离子表面活性剂(例如)还有卵磷脂、磷脂、以及它们的半合成活合成衍生物。丁氨苯丙酮氢溴化物和/或辅料也可以在此类液体中溶解、分散和/或乳化。
在上述预示实例中的挤压/滚圆法形成的一个特别的实施例中,该润湿性的液体包括一种油/表面活性剂体系,在其中溶解或分散了任选地与水相乳化的丁氨苯丙酮氢溴化物。关于该混合物的制备中所使用的固体而论,液体的量按体积计可以在从1%到80%的量。作为此实施例的一个预示实例,将按重量计丁氨苯丙酮氢溴化物和KollidonTM CL的比率等于1/3的混合物进行共搅拌以获得具有100%粒度测量低于50微米的粉末形式的混合物。该混合物使用一种在溶液中含有3% w/w的KollidonTM25(聚乙烯吡咯烷酮,BASF)的液体软化水进行润湿。将该润湿的块通过一个具有孔的直径等于1mm的一个穿线机而完成挤出过程。此预示实例中的操作参数可以如下:粉末流速:4.5kg/h;液体流速:4.1kg/h;扭转应力:27%;头温度:46℃;以及螺旋转动速度:140rpm。该挤出的细丝接着在速度调整为1,000rpm的一台滚圆机中进行处理2分钟。获得的微粒在一个流动床中干燥2小时,最高温度等于59℃。在干燥结束时,将该产品卸出并机械过滤分离出范围在从0.7mm到1.2mm的该部分。
本发明的使用一种挤出/滚圆法形成的一种含药微粒实施例的另一个预示实例,使用一种带电的树脂,它的步骤包括:(a)将该带电树脂、丁氨苯丙酮氢溴化物和其他辅料加入到一个调和剂容器中;(b)将这些成分混合以获得一个均匀的混合物;(c)加入一种粒化的溶液-能润湿该干燥混合物的一种液体。包括可以将干粉混合物转变成湿粒以支持接下来的挤出和滚圆(一步制粒法)的液体。典型地,使用水或水溶液。该粒化水中也可以包括醇类,典型地是乙醇和异丙醇以增强该制粒法的可使用性。在本发明的另一个实施例中,该配制品的一种或多种成分先溶解在水中,此溶液用于制备该湿粒。以一个很低的浓度存在的一种活性成分或一种辅料可以最初溶解或悬浮在该粒化溶剂中以确保该组成各处有更均匀的分布。(d)将该混合物粒化直至形成一种均匀的颗粒;(e)将该湿粒通过一个滤网挤出以制备颗粒细丝;(f)将该颗粒细丝滚圆以制备球状多颗粒;以及(g)收集并干燥该球状多颗粒。在此实例中“带电的树脂”指的是,对于本发明有用的实例是具有可电离的功能团的一种聚合物。这广泛地包括了在电离时能够产生阳离子或阴离子聚合物链的任意聚合物,该聚合物有助于滚圆。典型地该球状多颗粒按重量计10%到70%为带电树脂。这些带电树脂的非限制性实例包括Rohm and Haas,Co.,Philadelphia,Pa.的商品名为AMBERLITE IRP-69TM的聚苯乙烯磺酸钠;Rohm and Haas,Co.,Philadelphia,Pa.商品名为AMBERLITE IRP-276TM销售的消胆胺树脂(cholestyramine resin)的盐酸盐;Rohm and Haas,Co.,Philadelphia,Pa.以商品名AMBERLITE IRP-64TM销售的甲基丙烯酸-二乙烯基苯的酸的形式;通过B.F.Goodrich,Inc.,Brecksville,Ohio以商品名CARBOPOLTM974P和CARBOPOLTM934P销售的羧聚乙烯,以及通过Seitetsu Kagaku,Japan.以商品名为AQUAKEEPTM J-550销售的聚丙烯酸钠。为使该树脂维持所希望的电离程度,在造粒和滚圆的过程中产生一种酸性或碱性环境的试剂可以包含在该配制品中。能产生此效果的该类化合物有酸、碱、以及酸或碱的盐诸如己二酸、柠檬酸、反丁烯二酸、酒石酸、琥珀酸、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、醋酸钠、磷酸钠、磷酸钾、磷酸铵、氧化镁、氢氧化镁、酒石酸钠、以及氨基丁三醇。可以将某些化合物加入粒化过程中以为带电树脂、药物和辅料提供合适程度的水合。这些水合试剂包括糖诸如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、季戊四醇、葡萄糖以及右旋糖。聚合物诸如聚乙二醇和表面活性剂以及其他有机和无机盐类也可以用于调整聚合物的水合程度。
在其他预示实例中,含有丁氨苯丙酮氢溴化物的多颗粒可以通过以下获得:
成分 | 百分比w/w |
丁氨苯丙酮氢溴化物 | 8.7 |
磷酸氢二钠 | 7.0 |
磷酸二氢钠 | 1.7 |
十二烷基硫酸钠 | 21.7 |
氯化钠 | 17.4 |
聚乙烯吡咯酮29-32K | 8.7 |
AMBERLITE IRP-69 | 34.8 |
丁基羟基苯甲醚(ButylatedHydroxy anisol) | 0.0002 |
在此预示实例中,大约5.75kg的该上述配制品在一个行星式搅拌器中混合15分钟。丁酸酯羟基苯甲醚溶解在60cc乙醇中,并加入水使得该最终溶液达到133cc的体积。在两(2)分钟的一段时间内将此溶液加入到该行星式搅拌器中。将该混合物与在15分钟的一段时间内加入的七等分的250cc的水进行粒化。形成的该颗粒通过一个1.0mm的滤网挤压并且该每个等分部分通过一步制粒法以大约1200rpm进行滚圆大约10分钟。该形成的球状多颗粒在50℃时干燥24小时。
本发明的另一实施例包括含有“珍珠状”形式的微粒的药物的生产。珍珠状可以通过将丁氨苯丙酮氢溴化物与一种或多种溶化形式的药物辅料混合而生产;挤压该溶化物通过一个振动的喷嘴;使该形成的珍珠状物落入一个与气体逆流的塔中;并且该固体的珠状物在该塔的底部收集。在此实例中,丁氨苯丙酮氢溴化物的量按体积计可以从5%到95%不等;以及在其他实施例中按体积计从40%到60%。在此实例中引入的能够使该过冷产品结晶化的添加物可以从以下选择:脂肪醇诸如:鲸蜡醇、硬脂醇,脂肪酸诸如:硬脂酸、软脂酸,甘油酯类诸如甘油棕榈硬脂甘油酯、商标为PrecirolTM的甘油硬脂酸酯、商标为CompritolTM的甘油山嵛酸酯,氢化油诸如:商标为CutinaTM HR的氢化蓖麻油,脂肪酸盐诸如:硬脂酸镁或钙,多元醇类诸如:甘露醇、山梨糖醇、木糖醇,蜡类诸如:白蜡、巴西棕榈蜡、石蜡,高分子量的聚乙二醇类,以及酯化的聚氧乙烯类诸如:PEG-32二硬脂酸酯,以及PEG-150二硬脂酸酯。在此实例中,希望向这些结晶添加物中加入聚合物,该聚合物在该熔化物中是可溶或分散的,并且在使用时提供了一个控制的和可调节的珍珠状物的溶解。该聚合物的实例包括:纤维素衍生物(羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素),丙烯酸树脂(市售商标为),聚醋酸乙烯酯类(市售商标为),聚亚烷基(乙丙烯),聚乳酸,马来酸酐以及硅氧烷树脂。另外,可以加入无机添加物以加速该活性物质的固化,该无机添加物的实例包括:硅酸盐、无机氧化物类诸如钛或铁的氧化物、磷酸盐、碳酸盐、粘土、以及滑石。另外,可以加入一种表面活性剂以提高该活性物质在该结晶化添加物中的分散度,该表面活性剂的实例包括:山梨糖醇酯、市售商标为的聚氧乙烯居山梨酸酯类,以及乙二醇类诸如甘油以及丙二醇。制备珠状物的方法包括制备该丁氨苯丙酮氢溴化物与一种或在多种辅料的熔化物。该熔化物可以通过分别将该不同组分分开熔化然后将它们混合或者将该些组分的混合物熔化来制备。可能不溶的化合物在该熔化过程的最后加入以获得一个均相体。该熔化物中的组分的性质,认为发挥该些组分的可溶性的功能,由本领域的技术人员选择,该组分混合物的粘度、喷嘴的直径、活性物质的亲水性、活性物质的表面张力、不溶性添加物的粒子大小、喷嘴的流速、塔的温度、它的高度以及,最重要的该希望的珍珠状物的大小、其中包括了丁氨苯丙酮氢溴化物比例以及该活性物质的所希望的释放时间。
除挤压和滚圆法外,用于生产含药微粒的的替代的操作可以包括湿制粒法、溶剂制粒法、以及熔化制粒法。所有这些技术包括加入一种无活性的粘合剂以将较小的粒子聚集成较大的微粒。例如,湿制粒法以及溶剂制粒法包括加入一种液体粘合剂将该活性材料以及辅料聚集成微粒。在粒化后,该液体可以通过一个分离干燥步骤除去。熔化制粒法与湿制粒法类似,但使用了一个低熔点的固体材料作为一个粘合剂。在熔化制粒法中的该固体粘合剂被熔化从而作为一种液体粘合剂将该粉末状活性材料以及辅料聚集成微粒。因此在该微粒冷却时可以将该粘合剂掺入到微粒中。
本发明的某些实施例包括通过一种旋转熔化制粒法生产微粒的方法制备的微粒,该方法包括将该丁氨苯丙酮氢溴化物与一种具有比丁氨苯丙酮氢溴化物高的熔点的一种粉末辅料在一定范围内混合,其中在一个装置中两种粉末材料通过一个上升的气流都维持一个流动状态,该装置具有一个快速旋转的水平盘,该水平盘在一个具有一个底面的立式容器中,其中所述气体具有一个足够使该丁氨苯丙酮氢溴化物至少部分熔化的温度从而使所述粉末材料聚集以形成微粒。
在旋转熔化制粒法中,该进料粉末的一种必须具有一个比其他粉末低的熔点以作为一种粘合剂。将该进料粉末引入一个立式容器,该立式容器在该容器的底部具有可旋转的水平-盘。该粉末用至少一种滤过的空气流维持在流动的状态,该气流从该立式容器的底部循环遍及一个或多个进气口。当该粉末的流态化的空气维持在一个足够软化或熔化该较低熔点的粉末使该可旋转的水平盘旋转。必须将该粘合剂加热至软化的该温度可以通过观察不同粘合剂在不同温度下的颗粒形成而以经验确定。为形成该颗粒,目前认为低于该熔点或熔化范围从3℃到5℃的温度可以提供足够的软化。该较低熔点的粉末充当了一种粘合剂以促使粉状颗粒聚集成微粒。在旋转熔化制粒法中使用的合适的粉末具有在从5微米到150微米范围内的一个直径大小;在某些实施例中具有在从35微米到80微米范围内的一个直径大小。该些组分所暴露的温度取决于聚集该粉末所使用的粘合剂。通常,该粘合剂的熔点在30℃以上;在某些实施例中在100℃以下。
在这些用旋转熔化法制备的这些微粒中使用的粉末可以通过至少两种替代的制粒机制形成。第一种用于颗粒形成的机制使用一个较大的粒子粘合剂和一个较小的粒子粉末。在该旋转熔化制粒法中的温度提高到只是当该粘合剂微粒的外表面变粘的那一个点。当一个较小尺寸的该第二种粉末材料与该发粘的表面接触时在该粘合剂粒子的该表面形成了一个形成了一个微表层。该制粒机制形成了具有尺寸分布和所最初使用的粘合剂颗粒相似的微粒。替代地,该旋转熔化制粒法可以在一个温度下进行,在该温度下该粘合剂作为一种粘固剂桥连该未熔化颗粒的间隙(这是指熔结)。此机制形成了掺入该些组分的微粒。在该机制中使用的每种粘合剂都可以首先被该旋转熔化制粒法进行时的温度所控制。本领域的技术人员知道该微粒的形成可以通过电镜法观察以确定制粒过程发生的类型。如果希望有一种特殊类型的微粒,该方法的条件和起始材料可以不同以生产该所希望的类型。
在本发明的至少一个实施例中,在该旋转熔化制粒法中,将丁氨苯丙酮氢溴化物熔化来充当粘合剂。合适的辅料的实例包括那些选自于以下的:填料、润滑剂、助流剂以及抗粘剂。合适的填料包括但不限于磷酸氢钙、磷酸三钙、碳酸钙、淀粉(诸如玉米、黍米、马铃薯以及米淀粉)、改性淀粉(诸如羧甲基淀粉等)、微晶纤维素、蔗糖、右旋糖、麦芽糊精、乳糖、以及果糖。为使该颗粒凝聚成微粒,加入的粘合剂的量可以在从10% w/w到80% w/w的一个范围内;在某些实施例中在该旋转熔化制粒法中的该粉末材料是在从30% w/w到70% w/w的该范围内。提供总量100%的剩余重量百分数可以为一种或多种合适的粉状药学活性物。任选地,该旋转熔化制粒可以含有从0%到60% w/w的一种或多种粉末辅料其中所有该粉末材料的总重量等于100% w/w。在本发明的这些实施例中使用的粘合剂可以是具有粒子尺寸范围在5μm到150μm之间的一种药学上可接受的干粉;在某些实施例中在从35μm to 80μm的范围。用于旋转熔化制粒的合适的粘合剂是低熔点的粉状粘合剂,该类粘合剂的实例包括:聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸以及低熔点的蜡类。合适的低熔点的蜡类包括但不限于硬脂酸甘油酯、氢化脂、肉豆蔻醇、肉豆蔻酸、硬脂醇、取代甘油一酯、取代甘油二酯、取代甘油三酯、白蜂蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、日本蜡、乙酰化甘油一酯以及它们的组合。该粘合剂可以具有从30℃到100℃的熔点;在某些实施例中为从40℃ to 85℃。
作为使用旋转熔化制粒法生产的这些实施例的一个预示实例,将320g丁氨苯丙酮氢溴化物和80g PEG 8000干燥混合并倒入一个具有一个径向板的Glatt 1.1室装置作为一个旋转熔化制粒机。进气口的温度设置在60℃并将产物室加热到大约50℃。将该混合物流化至大约120m3/hr而该摩擦板设置为900rpm。该产物室的温度提高至60℃然后在大约20分钟的一段时间内逐渐降至20℃,在此过程中完成滚圆。
本发明的其他实施例包括具有一个核的一种微粒的形成,该核包括丁氨苯丙酮氢溴化物和一种味甘的并具有一个负溶解热的化合物。归入此类化合物的实例包括甘露醇和山梨糖醇。也可以使用例如加入了薄荷醇的糖类或人造甜味剂。在该核中也可以使用一种粘合剂和/或其他辅料。使用的甜化的化合物的量可以取决于一些因素包括生成的微粒的大小、生成的片剂的大小或体积、该微粒包裹的微粒的坚固性、该片剂在口中分解的速度、使用的该具体的甜味剂传递的甜度、在该微粒中或该片剂中或两者中使用的药物的量,等等。例如,在咀嚼和/或压缩过程中特别粗糙的微粒更不可能断裂。因此,可以减少用于保护以防止不愉快气味材料释放的材料的量。在其他情况下可以使用一个相对更大量的增甜化合物。一般地,使用的增甜材料的量可以为所生成微粒重量的0到80%的范围内。该甜味剂和丁氨苯丙酮氢溴化物可以用已知方法以任意数量混合,例如象通过湿制粒法、干制粒法、熔结或喷雾涂层。例如,该甜味剂可以作为一种活性成分的吸收剂。替代地,每种颗粒可以简单混合在一起。在一种片剂配制品中也可以使用一种或多种粘合剂或其他辅助剂。在这些实施例中的粘合剂包括,例如:淀粉(例如以从5%到10%的量作为一种水性糊剂);预胶凝淀粉(例如以从5%到10%的量加入干燥成粉末);明胶(例如以从2%到10%的所的量作为一种水性溶液,或2%在淀粉糊中);聚乙烯吡咯烷酮(例如,以从2%到20%的量在水溶液或醇溶液中);甲基纤维素(例如以从2%到10%的所的量作为一种水性溶液);羧甲基纤维素纳(例如,以从2%到10%的所的量作为一种水性溶液);乙基纤维素(从5%到10%的量作为醇或含水酒精的溶液);聚乙烯丙酰胺(聚合体JR)(例如,以从2%到8%的量作为一种水性溶液);聚乙烯(Devlex)(例如,以从5%到10%的量作为醇或含水酒精的溶液);以及聚乙烯醇(以从5%到20%的量在水溶液中)。其他辅助剂在本发明本实施例中也可以用于形成微粒的核,该辅助剂的非限制性实例包括:硫酸钙NF、二碱式磷酸钙NF、三碱式磷酸钙NF、淀粉、碳酸钙、微晶纤维素、变性淀粉、乳糖、蔗糖等等,Sta-RxTM、AvicelTM、Solka-FlocTM BW40、藻朊酸、ExplotabTM、AUTOTABTM、瓜耳胶、高岭土VecgumTM以及膨润土。这些助剂可使用高达20%w/w,并且在某些实施例中所存在的量为从3%到5%w/w。
在具有包括丁氨苯丙酮氢溴化物和一种味甘化合物的核的这些实施例中,作为一个预示实例,丁氨苯丙酮氢溴化物可以使用下列操作制粒:聚乙烯吡咯烷酮K-30USP(240.0gm)在搅拌下溶解在蒸馏水(1,890.0gm)中。将甘露醇粉末和丁氨苯丙酮氢溴化物(600.0gm)置于Zanchetta 50升的制粒机/处理机。斩波器在开启状态并且该螺旋桨调至200rpm时将该粉末进行最初的两分钟干燥混合后,使用一个由压缩空气推动的喷雾装置将该聚乙烯吡咯烷酮K-30溶液缓慢喷洒进该混合粉剂床。包括加入溶剂的时间,造粒的总时间大约为8分钟。该造粒终点是通过视觉并且通过该最终材料的均一性确定的。该材料排放到托盘上并在80℃时使用提供的干空气进行6小时的干燥使得含水量百分比不超过0.08%。将该干燥的材料通过具有U.S.#40(420微米)的一个锤磨机(刀口向前)。
本发明的其他实施例包括组合制粒法和将丁氨苯丙酮氢溴化物包裹形成微粒,该微粒中的药物至少部分位于该微粒的核中并且能够立即释放。要这样做,先将该丁氨苯丙酮氢溴化物和一种颗粒状的分解剂干燥混合;再一种辅料混合物的存在下将获得的该粉末制粒,该辅料包括至少一种能够将粒子粘合共同形成颗粒的粘合剂;因此该颗粒形成并且通过使用一种混悬液喷洒而被包裹,该混悬液包括至少一种包衣制剂制剂和一种膜分解剂;然后并且将获得的涂敷的微粒其干燥。在该实际的造粒和包裹步骤间的区别是相对理论上的,在此范围内即,纵使在该造粒步骤中使用的粘合剂的主功能是将该颗粒粘合在一起,然而它已部分包裹该形成的颗粒。类似的,即使在该实际包裹步骤中使用的该包衣制剂的主功能是完成该每个颗粒的最终包裹,然而它可能通过一个颗粒熔结的机理任意结合其他包裹的颗粒。该粘合剂和包衣制剂选自于包括纤维素聚合物和丙烯酸酯聚合物的组。然而,即使该粘合剂和包衣制剂选自于同样的化合物组,如先前提到的它们在功能上是彼此不同的。在该纤维素聚合物中可以有利选择的是乙基纤维素、羟丙纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC)以及羟丙基甲基纤维素(HPMC),或它们的混合物。在该丙烯酸脂聚合物中可以有利选择的是氨基-甲基丙烯酸酯共聚物 RL或RS),该聚丙烯酸酯 NE)以及该甲基丙烯酸共聚物 L或S),是Rohm的一个注册商标。在至少一个实施例中,该粘合剂与该包衣制剂具有相同的性质。为进一步加速该丁氨苯丙酮氢溴化物的释放,该包衣混悬液还包括一种渗透剂,该渗透剂由于其内在的可溶特性,引起该薄膜包衣的穿孔,因此容许了该丁氨苯丙酮氢溴化物的释放。使用该类型的聚合物诸如粘度等于6厘泊的羟丙甲纤维素,例如作为低粘度纤维素聚合物。在至少一个实施例中,该最初粉末的干燥混合和该造粒、包裹以及干燥的步骤是在一个流动床中进行。在这种情况下,在通过喷洒上述粉末与至少包括该粘合剂辅料混合物造粒之前,先将该最初的粉末混合物进行流化,获得的颗粒通过喷洒该包衣混悬液而被包裹,该形成的包衣微粒最后在流动床中进行干燥。在至少一个实施例中,在该造粒步骤中使用的该辅料混合物以及该包衣步骤使用的该包衣混悬液形成一种单独的混合物。在这种情况下,可以通过不同的参数,诸如该混合物的喷洒速度以及所述混合物的雾化压强,将该造粒步骤和该喷洒步骤区别开来。因此,在该造粒步骤中只使用了少许该辅料混合物,而其他部分可以用于该包衣步骤。因此,在该造粒步骤中该包衣混悬液的喷洒速度高于包衣步骤中,然而在该造粒步骤中该包衣混悬液的雾化压强低于包衣步骤。事实上,以实验室的规模在一个流动床中,例如象Glatt GPCG1类型,在该造粒步骤中,该包衣混悬液的喷洒速度在10g/min和20g/min之间,并且该雾化压强在1bar和1.8bar之间。在该包衣步骤中,该包衣混悬液的喷洒速度在5g/min和15g/min之间,并且该雾化压强在1.5bar和2.5bar之间。在至少一个实施例中,在该造粒步骤中喷洒了10%到20%之间的辅料混合物,剩余部分在包衣步骤中喷洒。
作为这些实施例的一个预示实例,该实例包括将该造粒过程和该丁氨苯丙酮氢溴化物包衣过程结合以形成微粒,该微粒中的药物至少部分位于该微粒的核中并且能够立即释放,该微粒可以按以下方法生产:首先通过将48g乙基纤维素溶解在273g乙醇中制备一种造粒溶液。然后通过将97g乙基纤维素、28.5g聚乙二醇6000、26g交联羧甲基纤维素钠、10g沉淀的硅石以及27.5g阿司帕坦在1900g乙醇中混合直至获得一种均相的混悬液,以制备一种包衣溶液。将包括700g丁氨苯丙酮氢溴化物以及35g交联羧甲基纤维素钠的该粉末状混合物流化。然后通过25g/min的喷洒速度和0.8bar的一种混悬液雾化压强喷洒该造粒溶液15到20分钟而开始该造粒过程。然后通过以15到20g/min的喷洒速度和1.5bar的一种混悬液雾化压强喷洒该造粒溶液1小时30分钟开始进行该实际的包衣过程。
本发明的其他实施例包括将该丁氨苯丙酮氢溴化物材料包裹,因此形成一种含药微粒。完成这些的过程包括:
(i)将一种有效成分的粉末和一种辅剂混合并流化以获得单个的颗粒,
(ii)在加温条件下将一种类脂基质试剂液化,该类脂基质试剂包括山酸和醇的一种酯或者棕榈/硬脂酸和醇的一种酯,
(iii)将该流化的粉末混合物在加温条件下通过向该单个的颗粒喷洒类脂基质试剂而进行包衣,
(iv)降低结合的产品的温度以使得该类脂基质试剂固化。
此过程不需要一种蒸发状态或一种干燥状态,因为它不需要一种湿的途径或一种溶剂途径的造粒步骤,这样避免了在该最终产物中毒性残留物的存在引起的危险。此外,不必要完成非常昂贵的分析而定量检测该痕量溶剂。根据本法明本实施例的该方法,可以改变喷洒条件从而改变该包衣的特性,以通过变化几个参数的调整特征使丁氨苯丙酮氢溴化物仍然保持简单,释放分布轮廓不同。这样,可以增加该喷洒空气的压强以促进围绕该颗粒的一种均相的类脂基质试剂膜的形成。有利地是,该类脂基质试剂喷洒的速度可以同时减少。在这种情况下,获得了该丁氨苯丙酮氢溴化物的释放分布轮廓,即此时作为时间的函数的溶解百分数,该释放分布轮廓与该药的低释放相符可以是低的。相反的,可以降低该喷洒空气的压强以促使该微粒互相熔结。有利的是,该类脂基质试剂的喷洒速度也可以同时降低。在这种情况下,所获得的该颗粒的释放分布轮廓可以是高的,与丁氨苯丙酮氢溴化物的快速释放相对应。事实上并且根据使用的粉末总量,该类脂基质试剂的喷洒速度的值,在希望促进该颗粒互相熔结时,可以比希望促进围绕该颗粒的一层均相膜的形成低一到二倍。根据生产这些实施例的方法,在该包衣阶段,在确定一种所给药的释放分布轮廓后,改变喷洒空气压强以及喷洒速度的值是可能的,使得能够促进一个均相膜的形成或者能够促进该颗粒的熔结。一旦确定了该喷洒空气压强和该喷洒速度的持续时间的顺序,就可以连续地并自动地完成包衣操作。根据生产这些实施例的该方法的其他特征,该液化的基质试剂和喷洒空气的混和物温度大于该类脂基质试剂熔化温度35℃到60℃。同样,该液化空气和该粉剂的温度近似等于该类脂基质试剂熔化温度加或减10℃。另外,为获得单个颗粒的混和物,可以使用一个空气操作的流动床装置或一个涡轮机。另外,该类脂基质试剂可以通过该空气喷洒设备而喷洒,也就是说在压缩空气的存在下减压下的液体喷洒。根据至少一个实施例,可以使用包括该药物和该辅剂的一种粉剂。换言之,在将该粉末的组合成分混合并流化后,将该类脂基质试剂喷洒至该获得的单个颗粒。为避免所获得的该包衣颗粒的粘附,不论是在处理所有颗粒的情况下还是在只处理部分颗粒的情况下,对该颗粒的一个润滑阶段插入在该包衣阶段和成为药学形式之间。另外,为获得该药学组合物更大的稳定性,也就是说为减少由于该丁氨苯丙酮氢溴化物的超时释放而进行的改性,在此实例的某些实施例中获得的该微粒或片剂可以在一个微波炉中经过一个至少8小时的熟化阶段,该阶段的温度在45℃和60℃之间;在某些实施例中在55℃。
作为这些含药微粒实施例的一个预示实例,该微粒通过包裹该丁氨苯丙酮氢溴化物材料而形成,该含药微粒可以根据以下方法生产:制备一种粉剂混和物包括:丁氨苯丙酮氢溴化物、脱水磷酸二钙、以及聚乙烯吡咯烷酮。批量的微粒通过包括以下阶段的一种方法制备:筛分该获得的粉末混合物;使用一种空气操作的流动床将该所述的粉末混合并加热以获得单个颗粒;将该类脂基质试剂(甘油二十二烷酸酯,商品名为 880 ATO出售)在120℃时液化分离;向该加热的粉末混合物喷洒该类脂基质试剂,最后降低该温度以使得该类脂基质试剂固化。这些阶段通过变换不同的参数完成,以促进围绕该颗粒的一层均相膜的形成或促进该颗粒的熔结,与下表一致:
本发明中其他实施例中包裹该丁氨苯丙酮材料以形成一种含药微粒的,包括形成一种包裹的微晶体并能接着将该微晶体掺入一个片剂中。通过选择合适的聚合物该微晶体可以具有各种特征诸如胃耐受性(gastroresistance)以及,由于该所述包裹的或未包裹的微晶体以及微粒,在以一种多微粒片剂的形式成型后,保护它们的原始特性而引起的控制释放,该原始特性包括遮味、胃耐受性以及该丁氨苯丙酮氢溴化物的控制释放。在此实例的某些实施例中,可以从以下非限制性聚合物的名单中选择用来常规的基于流化的包衣设备将该丁氨苯丙酮氢溴化物包裹:乙基纤维素(EC);羟丙纤维素(HPC);羟丙基甲基纤维素(HPMC);明胶;明胶/阿拉伯胶;明胶/阿拉伯胶/乙烯基甲基醚马来酸酐;明胶/阿拉伯胶/乙烯马来酸酐;羧甲基纤维素;聚乙烯醇;醋酞纤维素;硝基纤维素、虫胶;蜡;聚甲基丙烯酸酯诸如 RS; RL以及二者的混合物, E以及Eudragit NE30D;KollicoatTM SR30D;以及它们的混合物。
药物分层微粒
该药物分层微粒可以通过使用丁氨苯丙酮盐和一种多聚物粘合剂将一个惰性粒子或核包裹而制备,诸如一种non-pareil球(例如糖球)。在该药物分层的微粒的某些实施例中。该惰性核包括水不溶性材料诸如纤维素球或二氧化硅。在其他实施例中,该惰性核可以具有范围从100微米到2000微米的一个直径。例如,在某些实施例中该惰性核直径的范围是从150微米到1500微米。在至少一个实施例中该惰性核是含有不少于62.5%并且不多于91.5%蔗糖的糖球NF。在至少一个实施例中该惰性核具有大体一致的堆密度、低脆性、以及低的生灰尘特性。在至少一个实施例中,该惰性核用包括一种渗透试剂和一种多聚物粘合剂的一种渗透分衣层包裹。另外,该惰性核最初可以用一种密封衣包裹以提供一个更连贯的核表面并减少任何渗透作用。可在使用该药物、多聚物粘合剂和多聚物膜层之前将该密封衣用于该核。在至少一个实施例中,该密封衣层实质上没有将该丁氨苯丙酮盐改性。可以用于该密封衣的合适封闭剂的实例包括可渗透或可溶的试剂诸如羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、乙基纤维素、一种聚甲基丙烯酸酯、羟丙基乙基纤维素、黄原胶、以及它们的混合物。在至少一个实施例中用于该密封衣的该密封剂是羟丙基甲基纤维素。可以加入其他试剂以增强该密封剂的加工性能。此类试剂的实例包括滑石、胶体二氧化硅、聚乙烯醇、二氧化钛、微粒化的硅、烟雾硅胶、单硬脂酸甘油脂、三硅酸镁、硬脂酸镁、以及它们的混合物。该密封衣层可以使用一个流动床或在一个衣锅包衣体系中从溶液(例如水的)或混悬液中使用。此类密封衣包衣层的实例是市售的诸如那些商标名为White Y-1-7000和 OY/B/28920 White的,每种该密封衣包衣层可以从英国Colorcon Limited获得。
该药物分层的实施例中该粘合剂是用于将该丁氨苯丙酮盐层粘结到该惰性核或该核的密封衣上。在某些实施例中,该粘合剂是水溶的,具有十分高的粘着性以将该丁氨苯丙酮盐层粘结到该惰性核上,并且具有一个适当的粘度在该惰性核与该丁氨苯丙酮盐之间提供实质的粘附。在其他实施例中该粘合剂是水不溶性的。在至少一个实施例中该粘合剂是乙基纤维素、一种聚甲基丙烯酸酯聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯酮-乙烯醋酸共聚物(诸如Kollidon VA64)、羟乙基纤维素、低分子量羟丙基甲基纤维素(例如在20℃时粘度为1-50cps;在20℃时粘度为2-12cps;或在20℃时粘度为4-6cps),羟丙纤维素聚甲基丙烯酸酯、或它们的混合物。例如,在某些实施例中该粘合剂的组合物中丁氨苯丙酮氢溴化物以该核总重量的一个百分数表示是从1%到25% w/w;在其他实施例中是从2%到10% w/w;以及还有其他实施例中是从3%到5%w/w。
溶剂可用于将该丁氨苯丙酮盐涂布岛该惰性核上,该溶剂的实例包括较低级的醇类诸如乙醇、丙醇、异丙醇以及醇/水混合物、丙酮以及氯化烃类。
制备该药物分层微粒可以通过形成一个该粘合剂和该丁氨苯丙酮盐的混悬液或溶液然后使用本领域已知的任意一种分层技术,诸如流动床包衣或衣锅包衣法将该混悬液或溶液分层。这可以在单个包衣过程中完成或者该过程可以在多分层过程中完成,可任选进行插入性的干燥/蒸发步骤。用此方法可以用于生产含有一个所希望量的丁氨苯丙酮盐的微粒并得到所希望的剂型在活体内施药后所希望的释放。
在某些实施例中,生产该药物分层微粒可以通过进行例如在以下假定试验中的操作:将丁氨苯丙酮氢溴化物(2.8kg)以及羟丙基甲基纤维素( E5)(0.40kg)溶解在一个水和异丙醇的混合液中。然后可以在一个流动床处理器中用一个Wurster插入将该活性药物溶液喷洒到该糖球30/35(1.06kg)上。然后将该活性核微粒在一个流动床处理器中干燥直至干燥失重在1%以下。然后将该丁氨苯丙酮微粒通过一个16筛目和一个30筛目并且可以收集小于16筛目大于30筛目的微粒。
每种本发明的该微粒都可以用至少一种遮味的包衣包裹。该遮味包衣可以掩蔽在该微粒中的活性药物的味道。在至少一个实施例中该遮味包衣组成含有多聚物成分。其他与本发明的目的相符的辅料也可以考虑用于该遮味包衣。
在至少一个实施例中,该遮味包衣包括一种聚合物诸如乙基纤维素,该乙基纤维素在使用之前作为一种干聚合物(诸如,Dow Corning)溶解在有机溶剂中,或者作为一种水分散体系。一种市售的乙基纤维素水分散体系是(FMC Corp.,Philadelphia,Pa.,U.S.A.)。可以通过将该乙基纤维素溶解在一个与水不混溶的有机溶剂中,然后在一种表面活性剂和稳定剂的存在下同样在水中乳化。在均化产生亚微粒小滴后,减压下将该有机溶剂蒸发以形成一个假性胶乳。在该生产阶段该增塑剂没有掺入该假性胶乳中。因此,在同样作为一种包衣使用时,在使用前将该乙基纤维素水分散体系与一种合适的增塑剂密切混合。另一种乙基纤维素的水分散体系是市售的(Colorcon,Inc.,WestPoint,Pa.,U.S.A.)。在该生产过程中可以通过将该增塑剂掺入该分散体系中制备该产品。一种聚合物、增塑剂(例如癸二酸二丁酯)、以及稳定剂(例如油酸)的一个热熔物制备成一种均相混合物,然后将该均相混合物用一个碱性溶液稀释以获得一个可直接用作底物的水分散体系。
在其他实施例中,聚甲基丙烯酸酯丙烯酸酯聚合物可以用作遮味聚合物。在至少一个实施例中,该遮味包衣是一种以水分散体系的形式使用的丙烯酸树脂漆,诸如由Rohm Pharma以商品名市售的或由BASF以商品名市售的。在进一步优选的实施例中,该丙烯酸包衣包括由Rohm Pharma分别以商品名 RL和 RS市售的两种丙烯酸树脂漆的一种混合物。
RL和 RS是丙烯酸和甲基丙烯酸酯类的共聚物,具有一个低的季铵基含量,铵基与该剩余的中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比在 RL中是1:20而在 RS中是1:40。该平均分子量是150,000。该代号RL(高渗透)和RS(低渗透)指的是这些试剂的渗透特性。 RL/RS的混合物在水中和消化液中是不溶的。然而,然而同样的包衣在水溶液或消化液中是可膨胀可渗透的。本发明的 RL/RS分散相或溶液可以按任意希望的比例混合以最终获得具有一个希望的药物溶解分布的一种遮味包衣。希望的组成可以由例如一种衍生于100% RL;50% RL与50% RS;以及10% RL与90% RS的包衣而获得。
在其他实施例中,该遮味聚合物可以是一种丙烯酸酯聚合物,该丙烯酸酯聚合物性质上为阳性,基于甲基丙烯酸二甲胺乙酯以及中性甲基丙烯酸酯类(例如由Rohm Pharma市售的)。本发明该疏水的丙烯酸酯聚合物包衣进一步可包括一种基于聚(甲基)丙烯酸酯的中性共聚物,诸如由Rohm Pharma市售的NE(NE=中性酯)。 NE 30D漆膜在水中和消化液中不溶解,但能渗透和膨胀。
其他遮味聚合物包括羟丙纤维素(HPC);羟丙基甲基纤维素(HPMC);羟乙基纤维素;明胶;明胶/阿拉伯胶;明胶/阿拉伯胶/乙烯基甲基醚马来酸酐;明胶/阿拉伯胶/乙烯马来酸酐;羧甲基纤维素;聚乙烯醇;硝基纤维;聚乙烯醇-聚乙二醇接枝-共聚物;虫胶;蜡以及它们的混合物。
该遮味包衣可以由一种或多种有机或水溶性的溶液或混悬液用于包裹该微粒。在至少一个实施例中可以用于该遮味包衣的该有机溶剂包括一种或多种丙酮、低级醇类诸如乙醇、异丙醇以及醇/水混合液、氯代烃类等等。使用一种遮味包衣用于包裹本发明的微粒的装置包括那些药物加工中常使用的诸如流动床包衣法装置。用于包裹该微粒的包衣可以包括出该功能高分子之外的成分。在该遮味包衣中也可使用一种或多种着色剂、调味剂、甜味剂。
在一些实施例中该遮味包衣可以包括一种造孔剂以影响丁氨苯丙酮氢溴化物从该微粒中的释放率。在其他实施例中,在该遮味包衣中不包括一种造孔剂。该造孔剂可以为无机的或有机的,并且包括诸如微粒材料的可以在所使用的环境中可以从该包衣中溶解、提取出或沥出的材料。在暴露于所使用的环境的液体中时,该造孔剂能够例如被溶解,并且生成的通道或孔中能充满该周围液体。
例如,某些实施例的造孔剂可以包括一种或多种水溶性的亲水聚合物以改良该组成的释放特征。用作造孔剂的合适的亲水聚合物的实例包括羟丙基甲基纤维素、纤维素醚类以及这些聚合物的蛋白质衍生材料,该纤维素醚类,特别是羟烷基纤维素类和羧烷基纤维素类。还可以使用合成水溶性聚合物,该合成水溶性聚合物的实例包括聚乙烯吡咯烷酮、交联的聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、水溶性聚葡萄糖、糖类和多糖类,诸如芽霉菌糖、葡聚糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、乳糖、甘露糖、半乳糖以及山梨糖醇。在至少一个实施例中,该亲水聚合物包括羟丙基甲基纤维素。
其他造孔剂的非限制性实例包括碱土金属的盐类诸如碳酸锂、氯化钠、溴化钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸钾、醋酸钠以及柠檬酸钠。该固体造孔剂也可以是在所使用环境中溶解的聚合物,诸如CarbowaxesTM以及CarbopolTM。另外,该造孔剂包括二醇、多元醇、多元醇类、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、以及聚(a-w)亚烷基醇。在本发明的组成中有用的其他造孔剂包括淀粉、变性淀粉、以及淀粉衍生物、胶类、包括但不限于黄原胶、海藻酸、其他藻酸盐类、硅酸钡钛矿、硅酸铝镁、琼脂、瓜儿胶、豆角胶、阿拉伯胶、柑橘欧车前、亚麻籽、秋葵胶、阿拉伯半乳聚糖、果胶、黄蓍胶、硬葡聚糖、葡聚糖、直链淀粉、支链淀粉、糊精等,交联的聚乙烯吡咯烷酮、离子交换树脂类诸如聚甲基丙烯酸钾、角叉菜聚糖、kappa-角叉菜聚糖、lambda角叉菜聚糖、卡拉牙胶、生物合成胶等。其他造孔剂包括在所使用环境中用于制备微孔性薄片的材料,诸如聚碳酸酯包括碳酸酯基在聚合物链中重复出现的直链碳酸多元酯,微孔性材料诸如双酚、一种微孔性聚(氯乙烯)、微孔性聚酰胺、微孔性人造纤维共聚物、微孔性苯乙烯-丙烯酸以及它的共聚物、多孔聚砜类、卤代聚(亚乙烯)、聚氯醚、乙缩醛聚合体、由一种二羧酸或酸酐与一种烯基多元醇酯化生成的多元酯类、聚(烯化硫)、酚醛塑料、多元酯、不对称多孔聚合物、交联烯烃聚合物、亲水微孔性均聚物、具有一个降低的堆密度的共聚物或互聚物,以及其他类似材料,聚(氨基甲酸乙酯)、交联的链-延长聚(氨基甲酸乙酯)、聚(酰亚胺)、聚(苯并咪唑)、火棉胶、再生蛋白质、半固体交联的聚(乙烯吡咯烷酮),以及它们的混合物。
通常,在本发明某些实施例中,包括在该遮味包衣中的造孔剂的量,相对于聚合物和造孔剂的该组和重量,按重量计可以为0.1%到80%。造孔剂的该百分数与该遮味聚合物的干重相关,会对该包裹微粒中的药物释放特性有一个影响。在至少一个使用水溶性造孔剂诸如羟丙基甲基纤维素的实施例中,可以存在遮味聚合物:造孔剂在10:1和1:1之间的干重比例;在某些实施例中该遮味聚合物:造孔剂的干重比例为从8:1到1.5:1;以及在其他实施例中为从6:1到2:1。在至少一个实施例中使用 NE30D作为遮味聚合物以及一种羟丙基甲基纤维素(粘度大约5cps(在一个2%的水溶液中))诸如 E5和Pharmacoat 606G作为该水溶性造孔剂,存在一个遮味聚合物:造孔剂为2:1的干重比。
可以用于该遮味包衣的着色剂包括食品、药品以及化妆品(FD&C)的颜色,药品和化妆品的颜色(D&C)以及外用药品和化妆品的颜色(Ext.D&C)。这些颜色是颜料、色淀、以及某些自然和衍生的着色剂。有用的色淀包括吸附在氢氧化铝或其他载体上的颜料。
能在该遮味包衣中使用的调味剂包括天然的以及合成的调味液。此种调味剂的一个说明列表包括挥发油、合成风味油、调味芳香剂、油脂、液体、游行树脂以及由植物、叶、花、果实、茎、以及它们的混合物。这些调味剂的一个非限制性代表名单包括柠檬油、诸如柠檬、柑橘、葡萄、酸柚和葡萄柚,以及果实要素,包括苹果、梨、桃、葡萄、草莓、红莓、樱桃、梅子、菠萝、杏或其他水果香精。其他有用的调味剂包括醛类和酯类,诸如苯甲醛(樱桃、杏仁);柠檬醛,即α-柠檬醛(柠檬、酸柚);橙花醛,即β-柠檬醛(柠檬、酸柚);正癸醛(柑橘、柠檬);C-8醛(柑橘属水果);C-9醛(柑橘属水果);C-12醛(柑橘属水果);甲苯基醛(樱桃、杏仁);2,6-二甲基辛醛(绿色水果);2-(柑橘类植物)以及它们的混合物等等。
可以用于该遮味包衣中的甜味剂包括葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖、以及它们的混合物(当不是用作一种载体时);糖精以及它的各种盐类,诸如钠盐;二肽甜味剂诸如天冬酰苯丙氨酸甲酯;双氢查耳酮化合物类、甘草酸;Steva Rebaudiana(斯替维苷);氯代衍生物或蔗糖诸如三氯蔗糖;以及糖醇类诸如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、等等。还可以考虑的是氢化淀粉水解产物以及该合成甜味剂诸如3,6-二氢-6-甲基-1-1-1,2,3-oxathiazin-4-1-2,2-二氧化物,特别是钾盐(乙酰舒泛-K),以及它们的钠盐和钙盐。该甜味剂可以单独或将它们任意结合使用。
该微粒遮味包衣还可以包括一种或多种药学上可接受的辅料诸如润滑剂、乳化剂、消泡剂、增塑剂溶剂等等。
可以包括润滑剂以帮助减少在生产过程中包衣微粒的摩擦。可以用于本发明该味觉包衣的该润滑剂包括但不限于己二酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硅酸钙、硅酸镁、氢化植物油、氯化钠、、聚氧乙烯、硬脂酸甘油脂、滑石、聚乙二醇、苯甲酸钠、硫酸月桂基钠、硫酸月桂基镁、硬脂酰醇富马酸钠、轻质液体石蜡、蜡质脂肪酸酯诸如甘油二十二烷酸酯(即CompritolTM)、Stear-O-WetTM、MyvatexTM TL以及它们的混合物。在至少一个实施例中,该润滑剂选自于硬脂酸镁和滑石。也可将这些润滑剂结合使用。在该遮味包衣中,该每种润滑剂按重量计可以按该聚合物干重的从1%到100%的量存在。例如,在某些实施例中其中该遮味聚合物是 NE30D或 NE40D(Rohm America LLC)与一种亲水造孔剂,该润滑剂按该聚合物干重的从1%到30%的量存在;在其他实施例中从2%到20%;还有其他实施例中按重量计为该微粒遮味包衣干重的10%。在另一个实施例中其中该遮味聚合物是乙基纤维素(EthocelTM PR100,PR45,PR20,PR10或PR7聚合物,或者它们的一种混合物),该润滑剂按重量计可以按该聚合物干重的从10%到100%的量存在;在另一个实施例中从20%到80%;还有其他实施例中按重量计为该微粒遮味包衣的干重的50%。在其他实施例中该遮味包衣不包括一种造孔剂。
在该微粒遮味包衣钟也可以包括乳化试剂(也称作乳化剂或利泻剂)以在该包衣的生产过程中促进实际的乳化作用,还用于确保该产品在该有效期内的乳化稳定性。用于该遮味包衣组合物的乳化试剂包括但不限于自然存在的材料和它们半合成的衍生物,诸如该多糖类,以及甘油酯类、纤维素醚类、山梨糖醇酯类(即山梨糖醇单油酸酯或SpanTM 80),以及聚山梨酸酯类(例如TweenTM 80)。也可以将乳化试剂结合使用。在至少一个实施例中,该乳化剂是TweenTM 80。该乳化剂按重量计可以按该微粒遮味聚合物干重的0.01%到5%的量存在。例如,在某些实施例中该乳化剂按从0.05%到3%的量存在;还有其他实施例中为该微粒遮味聚合物干重的0.1%。
在该微粒遮味包衣中也可以包括消泡剂以减少生产过程中该包衣的起沫或发泡。用于该包衣组合物的消泡剂包括但不限于二甲基硅油、聚乙二醇、硅油以及它们的混合物。在至少一个实施例中该消泡剂是二甲基硅油C。该消泡剂可以按该微粒遮味包衣重量的从0.1%到10%的量存在。例如,在某些实施例中该消泡剂按从0.2%到5%的量存在,在其他实施例中从0.3%到1%,还有其他实施例中按重量计为该微粒遮味包衣干重的0.6%。
在该微粒遮味包衣中也可以包括增塑剂以在生产过程中提供增强的弹性和耐久性。可以用于该微粒遮味包衣的增塑剂包括乙酰单酸甘油酯;柠檬酸乙酰基三丁酯、邻苯二甲酸丁基乙醇酸丁酯、酒石酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸乙基乙醇酸乙酯、甘油、丙二醇、三乙酸甘油酯、三丙酸甘油酯;二乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二丁酯、甘油单酸乙酯;柠檬酸乙酰基三乙酯、聚乙二醇;蓖麻油;油菜籽油、橄榄油、芝麻油、枸橼酸三乙酯、多元醇、甘油、甘油山梨糖醇、乙酸酯、三乙酸甘油酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二苄酯、邻苯二甲酸二己酯、邻苯二甲酸丁基辛酯、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸丁基辛酯、壬二酸二辛酯、环氧化妥尔油中脂肪酸、偏苯三酸三异辛酯、邻苯二甲酸二乙基己酯、邻苯二甲酸二正辛酯、邻苯二甲酸二异辛酯、邻苯二甲酸二异癸酯、邻苯二甲酸二正十一酯、邻苯二甲酸二正十三酯、三-2-偏苯三酸乙基己酯、二-2-己二酸乙基己酯、二-2-癸二酸乙基己酯、癸二酸二丁酯、二乙基草酸、马来酸二乙酯、富马酸二乙酯、丁二酸二丁酯、二乙基丙二酸酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、甘油三反油酸酯以及它们的混合物。该增塑剂可以按该遮味聚合物干重的从1%到80%的一个量存在。例如,在某些实施例中该增塑剂按从5%到50%的一个量存在,在某些实施例中从10%到40%,还有其他实施例为该遮味聚合物干重的20%。
在该微粒中,取决于所选的聚合物、聚合物与造孔剂的该比值、以及该微粒组成的总表面积,该遮味包衣按重量计能以从1%到90%的一个量存在。由于需要达到一个特定的厚度以取得有效的遮味,在生产过程中使用的该遮味包衣的量与该批需一个包衣的未包裹微粒的总表面积相关。该遮味聚合物总表面积的范围可以为从0.5mg/cm2到20mg/cm2。例如,在某些实施例中该遮味聚合物的表面积范围是从0.6mg/cm2到10mg/cm2,以及在其他实施例中从1mg/cm2到5mg/cm2。在本发明的至少一个实施例中,使用一个表面积范围是4mg/cm2的 E作为该遮味聚合物。估计一种多颗粒批次的该总表面积的一种方法是根据Blaine(ASTM Des.C205-55)的该渗透方法,该方法基于通过并联的毛细血管的层流该数学模型。
在对一种微粒的总表面积缺乏一个准确测定时,所使用的遮味聚合物的量可以表示为该未包裹微粒的一个百分数。例如,在某些实施例中以从5%到60%的一个量存在;在其他实施例中从10%到40%;以及还有其他实施例中按重量计为该微粒的15%到35%。在至少一个实施例中该遮味包衣按重量计以该微粒30%的一个量存在。
在某些实施例中,该微粒的直径(包括或不包括该遮味包衣)范围是从50μm到800μm。例如,在某些实施例中该微粒的直径范围是从100μm到600μm,以及还有其他实施例是从150μm到450μm。
微粒控制-释放包衣
本发明的该微粒均可以用至少一种控制-释放包衣包裹。在此处使用的该术语“微粒控制-释放包衣”是指大体将每个微粒包裹的该控制-释放包衣。该控制释放包衣是用于完成一个该丁氨苯丙酮盐从该微粒中的控制释放。例如,该微粒控制释放包衣可以是一种在一个胃的pH中具有一个低溶解度的肠溶包衣以降低或减少该药物在该胃腔中的释放,同时具有与pH相关的溶解性以加速药物在该十二指肠内的释放。在另一个实施例中,该控制释放包衣可以是一种缓释包衣,该缓释包衣在一个预定的滞后时间内提供该丁氨苯丙酮盐的一个缓释,该预定的滞后时间不依赖,或者替代地依赖于该所溶解的介质的pH。例如,通过使用一种pH无关的扩散聚合物增加该微粒控制-释放包衣的厚度,可以获得1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、或12小时的滞后时间。替代地,控制释放聚合物可以选自于在一个特定pH以上变得溶解的那类。降低或减少药物从如此一个体系中释放直至超过该聚合物的该临界pH。用两种途径之一,按照该预定的滞后时间该药物例如在1小时内以一个即时的释放脉冲而释放,或替代地在一段延长了的时间内,例如从3到24小时。在其他实施例中,该微粒控制-释放包衣可以提供一个与pH无关的扩散膜,因此加速了一个持续释放分布轮廓,根据给药将在从3到24小时内出现的该丁氨苯丙酮盐大致完全释放。在至少一个实施例中,该微粒控制-释放包衣可以提供该丁氨苯丙酮盐从该微粒中的一个延缓的或持续的释放,该释放根据给药在24小时内大致全部完成。
在某些实施例中,该微粒控制释放包衣不需要使用任何造孔剂就可以提供该丁氨苯丙酮盐从该微粒中的大致完全释放。在该微粒控制-释放包衣中不需要的非必需造孔剂包括亲水聚合物诸如羟丙基甲基纤维素。
该微粒控制释放包衣至少包括一种聚合物具有一个量足够完成该丁氨苯丙酮盐的一个控制-释放。在本发明的至少一个实施例中该控制释放聚合物是一种丙烯酸脂聚合物。合时的丙烯酸脂聚合物包括但不限于丙烯酸以及异丁烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧乙酯、甲基丙烯酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基胺)共聚物、聚(甲基甲基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸)(酸酐)、甲基丙烯酸缩水甘油酯聚合物以及它们的混合物。
在至少一个实施例中该控制释放包衣包括能聚合的季胺类化合物,其中非限制性实例包括季铵化的氨基烷基酯类以及丙烯酸和甲基丙烯酸的氨基烷基铵类,例如β-甲基丙烯酸酯-氧乙烯-三甲基-硫酸钾铵、β-丙烯酰-丙基-三甲基氯化铵,以及三甲氨基甲基-异丁烯酰胺硫酸钾酯。该季铵原子也可以是一个杂环的一部分,例如在甲基烯丙基氧乙烯甲基-吗啉正离子氯化物或该对应的哌啶盐,或者可以与一个丙烯酸基团或一个甲基丙烯酸基团通过含有诸如一个聚乙二醇醚基团杂原子的一个基团结合。进一步合适的可聚合的季胺类化合物包括季铵化的乙烯基取代的氮杂环类诸如甲基乙烯基吡啶盐、季铵化的氨基羧酸的乙烯酯类以及苯乙烯三烷基铵盐。可用于本发明的其他可聚合的季胺类化合物包括丙烯基以及甲基丙烯基-氧乙烯三甲基-氯化铵以及甲硫酸氨,苯基二甲基胺乙基-甲基丙烯酸酯氯化物,二乙基甲基胺甲基-丙烯酸酯以及-甲基丙烯酸酯甲硫酸酯,N-三甲基胺丙基甲基丙烯酸胺氯化物,以及三甲胺-2,2-二甲丙基-1-甲基丙烯酸酯氯化物。
在至少一个实施例中,该控制释放包衣的该聚合物是包括一种或多种铵甲基丙烯酸酯共聚物的一种丙烯酸共聚物。铵甲基丙烯酸酯共聚物(诸如那些以商品名 RS和RL出售的)作为丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯全聚合的共聚物描述于NF XVII,该共聚物具有一个低含量的季铵基。对于一种给定的治疗上的活性剂诸如丁氨苯丙酮氢溴化物,为获得一个希望的溶解分布,在一些实施例中可能需要掺入一种或多种具有不同物理性质的异丁烯酸铵共聚物。例如,已知的通过改变该季胺基与该中性(甲基)丙烯酸酯的该摩尔比,该生成的控制释放包衣可以被改良。
在本发明的其他实施例中,该丙烯酸聚合物进一步包括渗透性与pH相关的一种聚合物,诸如由异丁烯酸和异丁烯酸甲酯合成的阴离子聚合物。此类聚合物是市售的,例如由Rohm Pharma GmbH以商品名 L和 S出售的,并且该自由羧基与酯基的比据说在 L中为1:1而在 S中为1:2。 L在酸类和纯水溶液中可溶,但在pH5.0以上渗透性增加。 S是类似的,除了它在pH7以上是增加的。该疏水的丙烯酸酯聚合物包衣还可以包括一种阳离子性质的基于甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和中性敬爱基丙烯酸酯类(诸如由RohmPharma市售的 E)聚合物。某些实施例中的该疏水丙烯酸聚合物包衣进一步可包括一种中性的基于聚(甲基)丙烯酸酯的共聚物,诸如由Rohm Pharma市售的 NE(NE=中性酯)。 NE 30D漆膜在水中和消化液中不溶解,但是可渗透和可膨胀的。
在本发明的其他实施例中该控制释放聚合物是聚(丙烯酸乙脂,甲基丙烯酸甲酯)2:1 EMM 30D,BASF)的一种分散体系。在其他实施例中该控制释放聚合物可以是一种用聚乙烯吡咯烷酮和硫酸月桂酯钠稳定的聚醋酸乙烯酯诸如 SR30D(BASF)。该溶解分布可以通过改变在该包衣中的不同丙烯酸树脂漆的相对量而改变。通过改变在某些实施例中的可聚合的增强渗透性的试剂(例如该季胺类化合物)与该中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比,也可以改良该生成包衣的渗透特性(还有溶解分布)。
在至少一个实施例中该控制释放聚合物是乙基纤维素,该乙基纤维素可以作为一种干聚合物(诸如Dow Corning),在使用以前溶解在有机溶剂中,或作为一种人体分散体系。一种市售的乙基纤维素的水分散体系是(FMC Corp.,费城,Pa.,美国)。可以通过将该乙基纤维素溶解在一种水不混溶的有机溶剂中然后在一种表面活性剂和一种稳定剂的存在下在水中同样乳化而制备。在均化产生亚微米的小滴后,该有机溶剂在真空中蒸发以形成一种假性胶乳。在该生产阶段不包括将该增塑剂掺入该假性胶乳中。这样,与作为一种包衣一样在使用之前,该与一种合适的增塑剂在使用前密切混合。另一种乙基纤维素的水分散体系是市售的(Colorcon,Inc.,West Point,Pa.,美国)。此产品通过在生产过程中向该分散体系中掺入一种增塑剂制备而得。一种聚合物、增塑剂(例如癸二酸二丁酯)以及稳定剂的一个热熔物制备而成作为一种均相混合物,该均相混合物接着用一个碱性溶液稀释以获得一个可直接应用于底物的水分散体系。
可用于该微粒控制释放包衣的聚合物的其他实例包括纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸三马来酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、虫胶;水凝胶以及凝胶状材料,诸如羧乙烯基聚合物、海藻酸钠、羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、淀粉以及基于交联聚合物的纤维素,该交联聚合物的聚合度低以促进水的吸收和该聚合物基质的膨胀,羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联淀粉、微晶纤维素、甲壳质、支链淀粉、胶原、酪蛋白、琼脂、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、(可肿胀的亲水聚合物)聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)(分子量5k到5000k)、聚乙烯吡咯酮(分子量10k到360k)、阴离子和阳离子水凝胶、玉米素、聚酰胺、具有一个低醋酸盐残留的聚乙烯醇、琼脂和羧甲基纤维素的一个可肿胀混合物、马来酸酐和苯乙烯、乙烯、丙烯或异丁烯的共聚物,胶质(分子量30k到300k),多糖类诸如琼脂、阿拉伯胶、卡拉牙胶、黄蓍胶、藻朊、以及瓜耳胶,聚丙烯酰胺类诸如聚氧化乙烯(分子量100k到5000k),丙烯酸酯聚合物,聚葡萄糖、交联聚乙烯醇以及聚N-乙烯基-2-吡咯烷酮的二酯类,亲水聚合物类诸如多糖类、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或钙、羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、硝基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素醚、甲基乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、纤维素乙酸酯、纤维素丁酸酯、纤维素丙酸酯、明胶、淀粉、麦芽糊精、芽霉菌糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、天然胶、卵磷脂、胶质、藻酸盐、藻酸铵、海藻酸钠、海藻酸钙、海藻酸钾、藻酸丙二醇酯、琼脂、以及胶类诸如阿拉伯胶、卡拉牙胶、槐豆胶、黄蓍胶、鹿角菜、瓜耳胶、黄原胶、硬葡聚糖以及他们的混合物和掺合物。
在至少一个实施例中该微粒的控制释放包衣包括能加速在胃肠道内黏附的聚合物。可以用于粘膜黏着的聚合物的非限制性实例包括羧甲基纤维素、聚丙烯酸、CarbopolTM、PolycarbophilTM、明胶以及其他天然或合成的聚合物。
在至少一个实施例中该微粒被包裹一种控制释放包衣,该包衣包括:
(i).至少一种在该消化道液体中部溶解的成膜聚合物,该成膜聚合物以该控制释放包衣组合物干重的从50%到90%(例如从50%到80%)的一个量存在,以及至少一种非水溶的纤维素衍生物,(例如乙基纤维素、纤维素乙酸酯或它们的混合物);
(ii)至少一种含氮聚合物以该控制释放包衣组合物干重的从2%到25%(例如从5%到15%)的一个量存在,以及至少一种聚丙烯酰胺、聚-N-乙烯化物、聚-N-乙烯-内酰胺、聚乙烯吡咯烷酮以及它们的混合物;
(iii)可任选地至少一种增塑剂以该控制释放包衣组合物干重的从2%到25%(例如从4%到15%)的一个量存在,并且包括至少一种以下化合物:甘油酯、、柠檬酸盐、癸二酸盐、鲸蜡醇酯、蓖麻油、角质或它们的混合物;
(iv)至少一种表面活性的和/或润滑剂,以该控制释放包衣组合物干重的从2%到20%(例如从4%到15%)的一个量存在,并且选自于阴离子表面活性剂,诸如脂肪酸(例如硬脂酸、油酸以及它们的混合物)的碱金属或碱土金属的盐类,和/或选自于非离子型表面活性剂,诸如山梨聚糖聚氧乙烯化的酯、蓖麻油聚氧乙烯化的衍生物,和/或选自于润滑剂类诸如硬脂酸盐类(例如硬脂酰醇富马酸钠、甘油山嵛酸酯以及它们的混合物);以及它们的混合物;
其中该微粒进行此种包裹以便于能够在小肠中停留至少5小时的一段时间;在某些实施例中至少7小时;以及还有其他实施例中为8小时到24小时的一段时间;以使得该丁氨苯丙酮氢溴化物至少在该段时间的一部分能够在小肠中吸收。
在本发明本实施例的一个预示例中,该微粒在一个流化的球状涂布器中使用以下包衣溶液包裹:
乙基纤维素 44.7g
PVP 4.8g
蓖麻油 4.8g
硬脂酸镁 6.1g
丙酮 479g
异丙醇(Isopranol) 53g
在本发明的其他实施例中,该丁氨苯丙酮氢溴化物从一种控制释放组成中的该释放可以被进一步影响,即通过向该控制释放包衣中加入一种或多种造孔剂,调节到一个想要的速度,其中该造孔剂可以是无机或有机的,并且可以包括能够在所使用的环境中从该控制释放包衣中溶解、提取或沥滤的材料。暴露于所使用环境的液体中时,该造孔剂,例如,溶解,并且形成了充满该周围环境液体的通道和孔。例如,该造孔剂可以包括一种或多种水溶性亲水聚合物以改良该组成的该释放特征。合适的亲水聚合物的非限制性实例包括羟丙基甲基纤维素、纤维素醚类以及该聚合物、纤维素醚类(例如,羟烷基纤维素以及羧烷基纤维素)的蛋白质衍生材料,以及它们的混合物。也可以使用合成的水溶性聚合物,诸如聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、水溶性聚葡萄糖、糖类以及多糖类诸如芽霉菌糖、葡聚糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、乳糖、甘露糖、半乳糖、山梨糖醇以及它们的混合物。在至少一个实施例中该亲水聚合物包括羟丙基甲基纤维素。造孔剂的其他实例包括碱金属的盐类诸如碳酸锂、氯化钠、溴化钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸钾、醋酸钠、柠檬酸钠以及它们的混合物。该成孔固体也可以是在所使用环境中溶解的聚合物,诸如等等。该可能的造孔剂包括二醇、多元醇、多羟基醇、聚亚烷基二醇、聚乙二醇、聚(a-w)烷基烯二醇以及它们的混合物。可以在本发明的该组成中使用的其他造孔剂包括淀粉、变性淀粉以及淀粉衍生物类、胶类,包括但不限于黄原胶、海藻酸、其他海藻盐、硅酸钡钛矿、硅酸镁铝、琼脂、瓜耳胶、豆角胶、阿拉伯胶、柑橘欧车前、亚麻籽、秋葵、阿拉伯半乳糖、胶质、黄蓍胶、硬葡聚糖、葡聚糖、直链淀粉、支链淀粉、糊精等,交联聚乙烯吡咯烷酮、离子交换树脂,诸如聚甲基丙烯酸钾、角叉菜聚糖、κ-角叉菜聚糖、λ-角叉菜聚糖、卡拉牙胶、生物合成胶以及它们的混合物。其他造孔剂包括在所使用环境中制备微孔薄片有用的材料,诸如聚碳酸酯类包括碳酸的直链多元酯,在该直链多元酯中碳酸根基团在该聚合物链中重复出现,微孔性材料诸如双酚、一种微孔性聚氯乙烯、微孔性聚酰胺、微孔性人造纤维共聚物、微孔性苯乙烯-丙烯酸以及它的共聚物、多孔聚砜类、卤代聚亚乙烯、聚氯醚、乙缩醛聚合物、由一种二羧酸或酸酐与一种亚烷基多元醇酯化制备的多元酯、聚(烯化硫)、酚类化合物、多元酯、不对称多孔聚合物、交联的烯烃聚合物、亲水微孔性均聚物、具有一个降低的堆密度的共聚物或互聚物,以及其他类似材料,聚(氨基甲酸乙酯)、交联的链延长聚(氨基甲酸乙酯)、聚(酰亚胺)、聚(苯并咪唑)、火棉胶、再生蛋白质、半固态交联聚乙烯吡咯烷酮,以及它们的混合物。
在其他实施例中该控制释放便于可以包括一种表面活性剂或者一种泡腾剂,该表面活性剂或泡腾剂可以减少并且在某些实施例中可以克服表面张力效应。另外,某些实施例的该控制释放包衣可以包括一种或多种渗透剂(即通过提供一个相对该外部液体的渗透压梯度将该活性剂递送出该装置),可膨胀剂(即包括但不限于在水中具有不同可膨胀率的亲水性药学上可接受的化合物),或其他药学上可接受的试剂(即提供一个充足的量在该可渗透包衣不破环时促使该周围液体进入)。在某些实施例中可以用于该控制释放包衣的该表面活性剂可以为阴离子的、阳离子的、非离子的或两性的。此类表面活性剂的非限制性实例包括月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、山梨坦酯、聚山梨酸酯、普流罗尼类、月桂酸钾以及它们的混合物。在某些实施例中可以用于该控制释放包衣的该泡腾剂基底的实例包括碳酸甘氨酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙以及它们的混合物。在某些实施例中可以用于该控制释放包衣的该渗透剂的非限制性实例包括氯化钠、氯化钙、乳酸钙、硫酸钠、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、脲,本领域已知的其他化合物以及它们的混合物。该可膨胀剂可以包括但不限于至少一种药学上可接受的亲水化合物,该亲水化合物所具有的一个可膨胀率或在25℃的水中具有的可膨胀量为:按重量计(wt/wt)大于或等于至少10%,按重量计(wt/wt)大于或等于至少15%,或者按重量计(wt/wt)大于或等于至少20%。在本发明的某些实施例中可以用于该控制释放包衣的该可膨胀剂的非限制性实例包括交联的聚乙烯吡咯酮(例如、交聚维酮和它们的混合物),交联羧烷基纤维素、交联的羧甲基纤维素(例如交联的交联羧甲基纤维素钠)、高摩尔质量的亲水聚合物(即,是可以但不限于大于或等于100,000道尔顿)可以包括但不限于:聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化烯烃(例如聚氧化乙烯、聚氧化丙烯以及它们的混合物),羟烷基纤维素(例如羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素以及它们的混合物),羧烷基纤维素(例如羧甲基纤维素),改姓淀粉(例如羟乙酸钠),淀粉或天然淀粉(例如,玉米、小麦、稻、马铃薯以及它们的混合物),纤维素(即可以但不限于为粉末型或微晶型),海藻酸钠、波尔阿克里林钾盐,以及对应的掺合物或混合物。在其他实施例中,该可膨胀剂的非限制性实例包括以下化合物亚组:交联的聚乙烯吡咯烷酮(例如聚烯吡酮、交聚维酮或它们的混合物),交联的羧烷基纤维素(例如交联羧甲基纤维素诸如交联羧甲基纤维素钠),以及它们的混合物。在其他实施例中,该可膨胀剂可以是一种含氮聚合物,非限制性实例可以包括聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮以及它们的混合物。在本发明的某些实施例中,该控制释放包衣中该可膨胀剂的浓度按重量计可以为该微粒的3%到40%,在其他实施例中为该微粒的5%到25%。
在某些实施例中与本发明的目的相符的一种或多种药学上可接受的辅料可以用于该控制释放包衣,诸如一种润滑剂、一种乳化剂、一种消泡剂、和/或一种增塑剂。
该控制释放包衣中可以包括润滑剂以帮助减少在生产过程中包衣微粒的摩擦。可以用于本发明该控制释放包衣的该润滑剂包括但不限于己二酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硅酸钙、硅酸镁、氢化植物油、氯化钠、氢化植物油、聚氧乙烯、硬脂酸甘油脂、滑石、聚乙二醇、苯甲酸钠、硫酸月桂基钠、硫酸月桂基镁、硬脂酰醇富马酸钠、轻质液体石蜡、蜡质脂肪酸酯诸如甘油山嵛酸酯(即CompritolTM)、Stear-O-WetTM、MyvatexTM TL。在至少一个实施例中,该润滑剂选自于硬脂酸镁和滑石以及它们的混合物。也可将这些润滑剂结合使用。在该控制释放包衣中,该每种润滑剂按重量计可以按该聚合物干重的从1%到100%的一个量存在。例如,在某些实施例中其中该遮味聚合物是 NE30D或 NE40D(Rohm America LLC)与一种亲水造孔剂,该润滑剂按该聚合物干重的从1%到30%的一个量存在;在其他实施例中从2%到20%;还有其他实施例中按重量计为该微粒遮味包衣干重的10%。在另一个实施例中其中该控制释放聚合物是乙基纤维素(EthocelTM PR100,PR45,PR20,PR10或PR7聚合物,或者它们的一种混合物),该润滑剂按重量计可以按该聚合物干重的从10%到100%的一个量存在;在另一个实施例中从20%到80%;还有其他实施例中按重量计为该微粒遮味包衣的干重的50%。
在该微粒控制释放包衣中也可以包括乳化试剂(也称作乳化剂或利泻剂)以在该包衣的生产过程中促进实际的乳化作用,还用于确保该产品在该有效期内的乳化稳定性。用于该控制释放包衣组合物的乳化试剂包括但不限于自然存在的材料和它们半合成的衍生物,诸如该多糖类,以及甘油酯类、纤维素醚类、山梨糖醇酯类(即山梨糖醇单油酸酯或SpanTM80),以及聚山梨酸酯类(例如TweenTM80)。也可以将乳化试剂结合使用。在至少一个实施例中,该乳化剂是TweenTM80。该乳化剂按重量计可以按该微粒遮味聚合物干重的0.01%到5%的量存在。例如,在某些实施例中该乳化剂按从0.05%到3%的量存在;还有其他实施例中为该微粒遮味聚合物干重的0.1%。
在该微粒控制释放包衣中也可以包括消泡剂以减少生产过程中该包衣的起沫或发泡。用于该包衣组合物的消泡剂包括但不限于二甲基硅油、聚乙二醇、硅油以及它们的混合物。在至少一个实施例中该消泡剂是二甲基硅油C。该消泡剂可以按该微粒控制释放包衣重量的从0.1%到10%的量存在。例如,在某些实施例中该消泡剂按从0.2%到5%的量存在,在其他实施例中从0.3%到1%,还有其他实施例中按重量计为该微粒控制释放包衣干重的0.6%。
在该微粒控制释放包衣中也可以包括增塑剂以在用常规方法生产该包衣的过程中改良改聚合物的特性和特征(例如在生产过程中提供增强的弹性和耐久性)。在此使用的该术语“增塑剂”包括用于本发明的能够将一种聚合物或粘合剂增塑或软化的任何一种化合物。一旦该包衣被生产,某一增塑剂在所使用的环境中就能增强该包衣的亲水性。在该包衣的生产过程中,该增塑剂能降低该聚合物或粘合剂的熔化温度或玻璃化转变温度(软化点温度)。加入一种增塑剂,诸如低分子量的PEG,通常能加宽一种聚合物的平均分子量,该PEG包括在该聚合物中因而降低了它的玻璃化转变温度或软化点。增塑剂通常也还能够降低一种聚合物的粘度。
可以用于该微粒控制释放包衣的增塑剂的非限制性实例包括乙酰单酸甘油酯;柠檬酸乙酰基三丁酯、丁基邻苯二甲酰羟乙酸丁酯、酒石酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、乙基邻苯二甲酰羟乙酸乙酯、甘油、丙二醇、三乙酸甘油酯、三丙酸甘油酯;二乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二丁酯、甘油单酸乙酯;柠檬酸乙酰基三乙酯、聚乙二醇;蓖麻油;油菜籽油、橄榄油、芝麻油、枸橼酸三乙酯、多元醇、甘油、甘油山梨糖醇、乙酸酯、三乙酸甘油酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二苄酯、邻苯二甲酸二己酯、邻苯二甲酸丁基辛酯、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸丁基辛酯、壬二酸二辛酯、环氧化妥尔油中脂肪酸、偏苯三酸散异辛酯、邻苯二甲酸二乙脲、邻苯二甲酸二正辛酯、邻苯二甲酸二异辛酯、邻苯二甲酸二异癸酯、邻苯二甲酸二正十一酯、邻苯二甲酸二正十三酯、三-2-乙基己基偏苯三酸酯、二-2-乙基己基己二酸酯、二-2-乙基己基癸二酸酯、癸二酸二丁酯、二乙基草酸、马来酸二乙酯、富马酸二乙酯、丁二酸二丁酯、二乙基丙二酸酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、甘油三反油酸酯以及它们的混合物。该增塑剂可以按该控制释放聚合物干重的从1%到80%的量存在。例如,在某些实施例中该增塑剂按从5%到50%的量存在,在某些实施例中从10%到40%,还有其他实施例为该控制释放聚合物干重的20%。
在该微粒中,取决于所选的聚合物、聚合物与造孔剂的该比值、以及该微粒组成的总表面积,该控制释放包衣按重量计能以从1%到100%的一个量存在。由于需要达到一个特定的厚度以取得有效的控制释放,在生产过程中使用的该控制释放包衣的量与该批需一个包衣的未包裹微粒的总表面积相关。该控制释放聚合物总表面积的范围可以为从0.5mg/cm2到20mg/cm2。例如,在某些实施例中该控制释放聚合物的表面积范围是从0.6mg/cm2到10mg/cm2,以及在其他实施例中从1mg/cm2到5mg/cm2。在本发明的至少一个实施例中,使用一个表面积范围是10mg/cm2的 NE30D作为该控制释放聚合物。估计一种多颗粒批次的该总表面积的一种方法是根据Blaine(ASTM Des.C 205-55)的该渗透方法,该方法基于通过并联的毛细血管的层流该数学模型。在对一种微粒的总表面积缺乏一个准确测定时,所使用的遮味聚合物的量可以表示为该未包裹微粒的一个百分数。在该微粒中,取决于所希望的控制释放分布轮廓,该控制释放包衣按重量计能以从1%到99%的量存在。例如,在某些实施例中该聚合物以一个从5%到80%的量存在,以及在其他实施例中为该所包裹的微粒按重量计从5%到30%的量存在。在至少一个实施例中其中该控制释放聚合物是NE30D、 NE40D(Rohm America LLC)、 SR30D,以及它们的一种混合物,该聚合物以一个从1%到50%的量存在;在其他实施例中从5%到30%;以及还有其他实施例中为该所包裹的微粒按重量计为15%的量存在。
在至少一个实施例中其中该控制释放聚合物是乙基纤维素,该聚合物为该所包裹的微粒按重量计从1%到99%的量存在;在其他实施例中从5%到50%;以及还有其他实施例中为该所包裹的微粒按重量计为20%的量存在。在至少一个实施例中其中该控制释放聚合物是EthocelTM,一种乙基纤维素级的PR100,PR45,PR20,PR10,PR7聚合物,或它们的一种混合物。该聚合物按重量计以该所包裹微粒的从5%到30%的量存在;在其他实施例中从10%到25%;以及还有其他实施例中为该所包裹的微粒按重量计为20%的量存在。
在某些实施例中,该微粒的直径(包括或不包括该遮味包衣)范围是从50μm到800μm。例如,在某些实施例中该微粒的直径范围是从100μm到600μm,以及还有其他实施例是从150μm到450μm。
在替代的方案中,也可以考虑与本发明的目的一致的其他辅料用于本发明的该微粒控制释放包衣。
在至少一个实施例中,当以该干的控制释放包衣组合物的重量百分数表达时,该微粒控制释放包衣包括96%的NE30D,1.9%的硬脂酸镁,1.9%的滑石,0.04%的Tween 80,以及0.19%的二甲硅油C。在另一个实施例中,当以该干的控制释放包衣组合物的重量百分数表达时,该微粒控制释放包衣包括68%的乙基纤维素,17%的单硬脂酸甘油酯,以及15%的乙酰基枸橼酸三丁酯。
该微粒控制释放包衣的生产过程可以为如下。将水分成15%和85%的两份。将该消泡剂和该乳化剂加入15%的该份水中,在300rpm时混合以形成A部分。在至少一个实施例中该消泡剂是二甲硅油C,并且该乳化剂是TweenTM 80。一种第一润滑剂接着加入该85%份的水中并且在9500rpm下混合以形成B部分。在至少一个实施例中该第一润滑剂是滑石。然后将A部分和B部分混合,将一种第二润滑剂缓慢加入,并且在700rpm下混合整夜。在至少一个实施例中该第二润滑剂是硬脂酸镁。最后,加入一种中性酯聚合物的一个水分散体系并且在500rpm时混合30分钟。在至少一个实施例中,一种中性酯聚合物的该水分散体系是 NE30D。该生成的控制释放包衣溶液可以用于包裹该微粒至一个35%的体重增加,具有以下参数:从10℃到60℃的一个进气口温度,优选从20℃到40℃,更优选从25℃到35℃;从10℃到60℃的一个出气口温度,优选从20℃到40℃,更优选从25℃到35℃;从10℃到60℃的一个产物温度,优选从15℃到35℃,更优选从22℃到27℃;从10c.m/h到180c.m/h的一个空气流,优选从40c.m/h到120c.m/h,以及更优选从60c.m/h到80c.m/h;以及从0.5bar到4.5bar的一个雾化压强,优选从1bar到3bar,以及更优选2bar。该生成的控制释放包衣接着从该包衣室中排放出并烘干,以下列参数:从20℃到65℃的一个熟化温度,优选从30℃到55℃,以及更优选为40℃;从2小时到120的一个熟化时间,优选从10小时到40小时,以及更优选为24小时。也可以采用能生成与本发明的目一致的该微粒控制释放包衣的任何其他技术。
3.2.4 微粒剂型
当由组合物制备的微粒包裹了控制释放聚合物时,即产生了高用途剂型,该组合物含有一种丁氨苯丙酮盐、滚圆助剂、以及其他辅料。该控制释放包衣微粒能够与一个辅料块和/或其他药用辅料结合,被压缩成片剂。常规的片剂可以通过使用已知的压缩技术将该包裹的微粒以及合适的辅料压缩而生产。该控制释放包衣多粒子的溶解分布实质不是受将该微粒压缩成片剂影响的。该生成的剂型免于加工与使用辅料块有关并且该释放特性与该控制释放包衣的微粒有关。替代地,该包衣微粒可以被装入胶囊。
根据本发明该给药形式适合于口服给药。在某些实施例中该给药形式为片剂或胶囊。然而,本发明的组合物业可以是丸剂、珠状或微型片剂,该微型片剂可以被包装成胶囊或压缩成一种单一固体剂型。在此披露的其他固体口服剂型可以由熟练的技术人员制备,尽管此种固体口服剂型在商业生产上可能会更困难。
本发明也考虑将进行了不同包裹的微粒结合形成一种剂型以提供需多种不同的释放分布轮廓。例如,在某些实施例中,具有一个缓释分布的微粒可以与其他具有一个持续释放分布轮廓的微粒结合一提供一种多组分控制的释放丁氨苯丙酮组成。另外,其他实施例还包括一种或多种即时释放丁氨苯丙酮的进一步的组分。该即时释放的丁氨苯丙酮组分可以是未包裹的丁氨苯丙酮微粒或粉末形式;用一种高度可溶的即时释放包衣包裹的丁氨苯丙酮微粒,诸如本领域技术人员已知的一种型包衣,或上术任一种的一个组合物。该多种组分可以按希望的比例掺合到一起纳入一个胶囊,或形成一个片剂。多重组分控制释放的丁氨苯丙酮组成的实例描述于美国6,905,708。
3.2.5 精确吸入药液的给药技术
本发明还考虑一种口服递药系统,该系统用于将含有丁氨苯丙酮氢溴化物的微粒与一种液体混合递送。例如,提供了一种口服递药系统,该系统包括一个中空的药物组成室。在至少一个实施例中,该室具有一个第一末端和一个第二末端并且包含一种微粒形式的组分。在至少一个实施例中,该药物组成包括丁氨苯丙酮氢溴化物。该系统在该室的第一末端部分进一步包括一种液体通过的药物组成固位体。该固位体阻止该微粒从该第一末端释放而允许液体进入该室。在其他实施例中,该室内所含的微粒包括丁氨苯丙酮氢溴化物和至少一种其他药物。
本发明进一步包括一种方法,用于将含有丁氨苯丙酮氢溴化物组成的微粒和一种液体口服递送。该方法包括将丁氨苯丙酮氢溴化物组成的微粒插入一个施药装置的一个中空的施药室。该室具有一个第一末端和一个第二末端。该室的第一末端具有一个液体通过的药物组成固位体。该施药装置具有一个第一和第二末端。该施药装置的第一末端插入进一种液体并且该第二末端插入一个病人的口中。然后该病人通过吮吸到该装置的第二末端而将该液体和丁氨苯丙酮氢溴化物组成的微粒递送如病人口中。
在此使用的该术语“药物组成固位体”,是指一个阀、栓或限制或阻止该药物组成从该装置中通过的类似物。“液体通过药物组成固位体”是指一个阀、栓或限制或能使液体通过但不能使诸如在该装置中含有的丁氨苯丙酮组成的其他成分通过的类似物。
当使用固体口服剂型诸如胶囊或片剂不方便或不安全时,即可使用本发明本实施例的该配药装置。该装置特别适用于老年的或儿科的病人群体,但它们也有用于那些吞咽胶囊或片剂有困难的那些人。在一个治疗方案中可以用一个单一递送装置或几个装置给一位病人施药。
通常在放入一种液体之前该装置处于已制备的形式。在至少一个实施例中该配药装置包括一个中空的药物组成室,该室具有一个第一末端和一个第二末端。包含在该室内的是药物组成和液体通过的药物组成固位体。该液体通过的药物组成固位体包括包括一个限制物和一个单向栓。该开口的直径小于该栓。在至少一个实施例中该限制物是将该室的一个末端蜷曲而制成。该室的第二末端具有一个用于阻止该栓释放的药物组成固位体。在至少一个实施例中该限制物是将该室的末端蜷曲而制成。然后将丁氨苯丙酮氢溴化物微粒放入该室中。使用前在该室的第二末端放一个内帽以阻止该药物组成的释放。已制备好的形式,该栓大体上将该室的第一末端封闭,由此阻止该药物组成从该第一末端损失。
该装置可由任意合适的在物理上或化学上与该活性药物和该混入其中进行稀释的液体都一致的材料形成。在某些实施例中,用于制备装置的代表性材料包括该药物组成室、该伸长的管状部件、该末端帽和片剂,包括但不限于纸、塑料诸如丙烯/苯乙烯聚合物、聚丙烯、高密度聚乙烯、低密度聚乙烯等等。该装置可以具有在3mm和8mm之间的一个内径以及在0.1mm和0.4mm之间的壁厚。该装置的长度可以在10cm和30cm之间。
该液体通过的药物组成固位体允许液体介质自由流过但是在递送之前阻止该药物组成从该装置中通过。其中该固位包括一个单向栓或阀,该栓或阀将在大气压下封闭该吸管。当吮吸时,液体将被从该栓周围吸出并且进入该药物组成室。此外,该药物具有小于一的一个密度因而当该药物组成递送到该口腔时它将上升到顶部。当不再进行吮吸时,该栓将停留在吮吸过程中它所达到的最高位置。该栓可以由闭室聚乙烯泡沫诸如制备而得。单向栓的其他形式可以是弹性材料的球、一个单向的机械球瓣等等。
通过吸入该药物组成室而用于将该药物组成混悬的液体的实例包括任何可口的液体诸如水、果汁、牛奶、苏打、咖啡、茶等。必须注意的是要确保该液体与该药物组成的相容性。
在至少一个实施例中,根据本发明的一种精确吸入药液的装置可以如下制备:将具有0.21英寸的一个内径和8英寸的一个长度Jumbo大小的吸管在一端进行热封。将该热封端部分截掉以使得该“单向”栓不会脱离。该局部封闭端附上半个1尺寸的硬明胶胶囊。然后向该改吸管敞口的一端置入微粒。将一种由闭室聚乙烯泡沫制得的一个“单向”栓(DuPont)修剪以极好的安装在该吸管的内部。然后将该栓放在该该吸管的内部,该微粒的顶部。在操作过程中,该吸管的栓的末端置入一杯水中并且移动在该吸管顶部的防护性胶囊。通过缓慢吮吸穿过该吸管的局部密封端,该微粒被吸入口中并且很容易吞咽。
渗透剂型
渗透剂型、渗透递送装置、改良的渗透释放剂型或渗透控制的延长释放系统在此是可以互换的术语,定义为表示通过强制地配入该丁氨苯丙酮盐的剂型,该压力通过渗透或通过液体渗透和扩散到一种材料中,该材料膨胀并且迫使该丁氨苯丙酮盐从该渗透剂型中分配。渗透可以定义为溶剂从一个具有一个低溶剂浓度的室中流入一个具有高溶质浓度的室中。该两室通过一个允许溶剂(一种液体、水性介质,或生物学液体)但不允许溶质流过的膜、壁、或包衣隔开。此种膜的德实例可以为例如。一个半透膜、微孔的、非对称膜,该不对称膜可以为渗透性的、半渗透性的、多孔的或无孔的的并且可以通过渗透动力、扩散或渗透动力和扩散相结合而递送该丁氨苯丙酮盐。这样,大体而言,该丁氨苯丙酮盐的渗透控制的释放包括将一种水性介质渗透传送到该渗透剂型,然后该丁氨苯丙酮溶解,随后将该丁氨苯丙酮盐的饱和溶液通过该溶液的渗透动力传送通过至少一个在该半透膜中的通道或通过渗透和扩散的一种结合通过该半透膜。
本领域的普通技术人员熟知,该所希望的在活体外的释放率以及该在活体内的药物学参数可以受若干因素的影响,例如象,用于形成该核的丁氨苯丙酮盐的量、用于形成该核的药物可取的辅料的量、用于形成该核的辅料的类型、用于形成该核的任何其他材料的类型和量诸如象渗透剂(该术语渗透剂仔渗透压方面有效的化合物以及渗透试剂在此可以互换)的渗透聚合物,以及它们的任一种混合物。该释放分布轮廓能够受到所使用的用于形成半透性膜以覆盖该核的材料所影响,或受到用于在该半透膜上形成任何包衣,诸如一种控制释放包衣(例如一种缓释包衣)的材料所影响。考虑到这些因素,因此可以提出一种渗透装置显示一种活体外释放速率,即在某些实施例中,当通过使用例如一台USP型1装置(转篮法)在900ml水、0.1N HCl,0.1N HCl+0.1%溴化十六烷基三甲铵,USP缓冲剂pH为1.5,醋酸缓冲剂pH为4.5,磷酸盐缓冲液pH为6.5或磷酸盐缓冲液为pH 7.4在75rpm在37℃±0.5℃时,2小时后按重量计释放出0到20%的丁氨苯丙酮盐,4小时后按重量计释放出15%到45%的丁氨苯丙酮盐,8小时后按重量计释放出40%到90%的丁氨苯丙酮盐,在16小时后按重量计释放出多于80%的该丁氨苯丙酮盐。
当使用一种上述经鉴定的或本领已知的溶解介质测定时,渗透装置可以设计成达到一个不超过2小时后40%,4小时后释放40-75%,8小时后至少75%,以及16小时后至少85%的活体外释放。
在本发明的某些实施例中,提供了一种渗透剂型,该渗透剂型具有一种包含有丁氨苯丙酮盐和一种或多种辅料的核。在至少一个实施例中该渗透剂型包括一种渗透剂。该渗透递送装置例如可以为一种含有微粒的片剂或胶囊的形式。
在某些实施例中,该渗透剂型的含有一种水可膨胀聚合物,该水可膨胀聚合物的非限制性实例包括羟丙纤维素、烷基纤维素、羟烷基纤维素、聚氧化烯烃、聚氧化乙烯以及它们的混合物。某些实施例该渗透剂型的核中可以包括一种粘合剂以增强该核的机械强度。粘合剂的非限制性实例包括聚乙烯吡咯烷、羧乙基聚合物、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、一种低分子量聚氧化乙烯聚合物、羟丙基甲基纤维素、糊精、麦芽糊精、明胶、聚乙烯醇、黄原胶、卡波姆、、淀粉衍生物以及它们的混合物。某些实施例该渗透剂型的核中可以包括一种润滑剂以在片剂生产中减少该固体和模具壁间的摩擦。润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、滑石、矿物油、硬脂酰醇富马酸钠、氢化植物油、苯甲酸钠、硬脂酸钙、以及它们的混合物。在其他实施例中,该渗透剂型的核中可以包括与本发明的目的一致的附加惰性辅料以容易制备或或该改善患者对此处描述的最终渗透剂型的可接受性,合适的惰性辅料是本领域技术人员已知的并且可以在相关文献中找到,例如在药物辅料手册(Rowe et.al.,4th Ed.,Pharmaceutical Press,2003)。
在至少一个实施例中,本发明包括一种改良的释放渗透剂型含有治疗有效量的丁氨苯丙酮氢溴化物,该渗透剂型通过将丁氨苯丙酮氢溴化物从核中强制分散而释放该丁氨苯丙酮氢溴化物,通过扩散和/或该半透膜中的至少一个通道(i)使用渗透作用在该核产生的压力,即液体、溶剂、生物液体、或水性介质的正的流体静压将全部或部分抽取,以及/或通过一种可膨胀材料的膨胀将全部或部分抽取,该膨胀作用迫使该丁氨苯丙酮氢溴化物从该剂型的核中分散,然后(ii)按配制品配制成呈现以下活体外释放速率的剂型,即在2小时后释放了按重量计0到20%的丁氨苯丙酮盐,4小时后释放了按重量计15%到45%的丁氨苯丙酮盐,8小时后释放了按重量计40%到90%的丁氨苯丙酮盐,并且16小时后,释放了按重量计多于80%的丁氨苯丙酮盐。
在至少一个实施例中,该改良的释放剂型包括一种具有一个均相固体核的渗透传送装置,该核大致包括以治疗有效的量存在的丁氨苯丙酮盐和至少一种药物可取的辅料,所述核被一个半透膜包围,该半透膜允许水溶液进入核中并将丁氨苯丙酮盐从该核递送出该剂型表面通过至少一个通道或渗透于扩散结合使该剂型呈现以下活体外释放速率,即2小时后释放了按重量计0到20%的丁氨苯丙酮盐,4小时后释放了按重量计15%到45%的丁氨苯丙酮盐,8小时后释放了按重量计40%到90%的丁氨苯丙酮盐,并且16小时后,释放了按重量计多于80%的丁氨苯丙酮盐或者在2小时后释放了40%,4小时后释放了40-75%,8小时后释放了至少75%并且16小时后释放了至少85%。
在至少一个实施例中,该改良的释放剂型包括一种多微粒剂型,每种微粒包括一个渗透递送装置,每种微粒包括一个均相固体核,该核大致包括丁氨苯丙酮盐和至少一种药物可取的辅料,所述核被一个半透膜包围,该半透膜允许水溶液进入核中并将丁氨苯丙酮盐从该核递送出该剂型表面穿过多个在半透膜中形成的孔通过包埋一种造孔剂或通过渗透与扩散结合使得该核与该装置的外部流通以递送该丁氨苯丙酮盐,并且按配制品制成治疗有效量的丁氨苯丙酮盐并呈现以下活体外释放速率剂型,即2小时后释放了按重量计0到20%的丁氨苯丙酮盐,4小时后释放了按重量计15%到45%的丁氨苯丙酮盐,8小时后释放了按重量计40%到90%的丁氨苯丙酮盐,并且16小时后,释放了按重量计多于80%的丁氨苯丙酮盐或者在2小时后释放了40%,4小时后释放了40-75%,8小时后释放了至少75%并且16小时后释放了至少85%。
在至少一个实施例中,该改良的释放剂型包括一种多微粒剂型,每种微粒包括一个渗透递送装置,每种微粒包括一个均相固体核,该核大致包括丁氨苯丙酮盐和至少一种药物可取的辅料,一种渗透剂或渗透聚合物,所述每个微粒的核被一个半透膜包围,该半透膜允许水溶液进入核中并将丁氨苯丙酮盐从该核递送出该剂型表面穿过多个在半透膜中形成的孔通过包埋一种造孔剂或通过渗透与扩散结合使得该核与该装置的外部流通以递送该丁氨苯丙酮盐,并且按配制品制成含有治疗有效量丁氨苯丙酮盐的剂型,该剂型呈现以下活体外释放速率剂型,即2小时后释放了按重量计0到20%的丁氨苯丙酮盐,4小时后释放了按重量计15%到45%的丁氨苯丙酮盐,8小时后释放了按重量计40%到90%的丁氨苯丙酮盐,并且16小时后,释放了按重量计多于80%的丁氨苯丙酮盐或者在2小时后释放了40%,4小时后释放了40-75%,8小时后释放了至少75%并且16小时后释放了至少85%。
在至少一个实施例中,该改良的释放剂型包括一种多微粒剂型,每种微粒包括一个均相固体核,该核大致包括丁氨苯丙酮盐和至少一种药物可取的辅料与一种渗透剂、和或渗透聚合物,以及/或一种吸收强化剂混合,所述微粒与至少一种药物可取的辅料压缩成一种片剂,所述片剂被一个半透膜包围,该半透膜允许水溶液进入核中并将丁氨苯丙酮盐从该片剂的内部递送出该剂型表面,通过至少一个半透膜中的通道或通过扩散穿过该半透膜使得该片剂内部与该片剂的外部流通以递送该丁氨苯丙酮盐,并且按配制品制成含有治疗有效量丁氨苯丙酮盐并呈现以下活体外释放速率的剂型,即2小时后释放了按重量计0到20%的丁氨苯丙酮盐,4小时后释放了按重量计15%到45%的丁氨苯丙酮盐,8小时后释放了按重量计40%到90%的丁氨苯丙酮盐,并且16小时后,释放了按重量计多于80%的丁氨苯丙酮盐或者在2小时后释放了40%,4小时后释放了40-75%,8小时后释放了至少75%并且16小时后释放了至少85%。
在至少一个实施例中,该改良的释放剂型包括一种多微粒剂型,每种微粒包括一种至少一层包裹的糖球或极品珠状物,该包衣大致包括丁氨苯丙酮盐和至少一种药物可取的辅料,所述的至少一层被一个半透膜包围,该半透膜允许水溶液进入该层中并将丁氨苯丙酮盐从该层递送出该剂型外部,通过包埋一种造孔剂或通过渗透与扩散结合穿过多个在半透膜中形成的孔使得该核与该装置的外部流通以递送该丁氨苯丙酮盐,并且按配制品制成含有治疗有效量丁氨苯丙酮盐并呈现以下活体外释放速率的剂型,即2小时后释放了按重量计0到20%的丁氨苯丙酮盐,4小时后释放了按重量计15%到45%的丁氨苯丙酮盐,8小时后释放了按重量计40%到90%的丁氨苯丙酮盐,并且16小时后,释放了按重量计多于80%的丁氨苯丙酮盐或者在2小时后释放了40%,4小时后释放了40-75%,8小时后释放了至少75%并且16小时后释放了至少85%。
在至少一个实施例中,该改良的释放剂型包括一种多微粒剂型,每种微粒包括一种至少有一层包裹的糖球或极品珠状物,该包衣大致包括丁氨苯丙酮盐与至少一种药物可取的辅料,一种渗透剂和/或一种渗透聚合物的混合物,所述的至少一层被一个半透膜包围,该半透膜允许水溶液进入该层中并将丁氨苯丙酮盐从该层递送出该剂型外部,通过包埋一种造孔剂或通过渗透与扩散结合穿过多个在半透膜中形成的孔使得该核与该装置的外部流通以递送该丁氨苯丙酮盐,并且按配制品制成含有治疗有效量丁氨苯丙酮盐并呈现以下活体外释放速率的剂型,即2小时后释放了按重量计0到20%的丁氨苯丙酮盐,4小时后释放了按重量计15%到45%的丁氨苯丙酮盐,8小时后释放了按重量计40%到90%的丁氨苯丙酮盐,并且16小时后,释放了按重量计多于80%的丁氨苯丙酮盐或者在2小时后释放了40%,4小时后释放了40-75%,8小时后释放了至少75%并且16小时后释放了至少85%。
在至少一个实施例中,该改良的释放剂型包括具有一个均相固体核的一种改良的释放渗透剂型,该核大致包括以治疗有效的量存在的丁氨苯丙酮盐与一种渗透剂和/或渗透聚合物,和we/或与吸收增强剂的混合物,所述核被一个无毒性的壁、薄膜或包衣所包围,例如象一个,半透膜,该半透膜允许水溶液进入核中并将丁氨苯丙酮盐从该核递送出该剂型表面通过至少一个通道或渗透与扩散结合使得该核与该装置的外部流通以递送该丁氨苯丙酮盐,并且按配制品制成含有治疗有效量丁氨苯丙酮盐并呈现以下活体外释放速率的剂型,即2小时后释放了按重量计0到20%的丁氨苯丙酮盐,4小时后释放了按重量计15%到45%的丁氨苯丙酮盐,8小时后释放了按重量计40%到90%的丁氨苯丙酮盐,并且16小时后,释放了按重量计多于80%的丁氨苯丙酮盐或者在2小时后释放了40%,4小时后释放了40-75%,8小时后释放了至少75%并且16小时后释放了至少85%。
在至少一个实施例中,该改良的释放剂型包括一个渗透递送装置,该渗透递送装置包括以治疗有效的量存在的丁氨苯丙酮盐,与一种可膨胀的材料组合物接触安排以产生一个具有两层或更多层的固体核,该核被一个无毒性的壁、薄膜或包衣所包围,例如象一个,半透膜,该半透膜允许水溶液进入核中并将丁氨苯丙酮盐从该核递送出该剂型表面通过至少一个通道或渗透和扩散使得该核与该装置的外部流通以递送该丁氨苯丙酮盐,并且按配制品制成含有治疗有效量丁氨苯丙酮盐并呈现以下活体外释放速率的剂型,即2小时后释放了按重量计0到20%的丁氨苯丙酮盐,4小时后释放了按重量计15%到45%的丁氨苯丙酮盐,8小时后释放了按重量计40%到90%的丁氨苯丙酮盐,并且16小时后,释放了按重量计多于80%的丁氨苯丙酮盐或者在2小时后释放了40%,4小时后释放了40-75%,8小时后释放了至少75%并且16小时后释放了至少85%。
在至少一个实施例中,该改良的释放剂型包括一个渗透递送装置,该渗透递送装置包括一个核以及包围该核的一个薄膜,所述核包括一个治疗有效量的丁氨苯丙酮盐,和可任选的至少一种方法迫使丁氨苯丙酮盐从该装置中分散出,所述薄膜包括至少一种方法迫使丁氨苯丙酮盐从该膜中排出,所述装置按配制品如下配置,即当该装置是一个水性介质时,该丁氨苯丙酮盐,以及可任选的该至少一种迫使丁氨苯丙酮盐从该装置中分散出的方法和至少一种迫使丁氨苯丙酮盐从该膜中排出的方法协作功能展示如下的活体外释放速率的剂型,即2小时后释放了按重量计0到20%的丁氨苯丙酮盐,4小时后释放了按重量计15%到45%的丁氨苯丙酮盐,8小时后释放了按重量计40%到90%的丁氨苯丙酮盐,并且16小时后,释放了按重量计多于80%的丁氨苯丙酮盐或者在2小时后释放了40%,4小时后释放了40-75%,8小时后释放了至少75%并且16小时后释放了至少85%。
在至少一个实施例中,该改良的释放剂型包括一个渗透递送装置,该渗透递送装置包括一个核以及包围该核的一个薄膜,所述核包括一个治疗有效量的丁氨苯丙酮盐,至少一种方法增强膜内的流体静压,和可任选的至少一种方法迫使丁氨苯丙酮盐从该装置中分散出,所述薄膜包括至少一种方法迫使丁氨苯丙酮盐从该膜中排出,所述装置按配制品如下配置,即当该装置是一个水性介质时,该丁氨苯丙酮盐,至少一种增强膜内流体静压的方法,以及可任选的该至少一种迫使丁氨苯丙酮盐从该装置中分散出的方法和至少一种迫使丁氨苯丙酮盐从该膜中排出的方法协作功能展示如下的活体外释放速率的剂型,即2小时后释放了按重量计0到20%的丁氨苯丙酮盐,4小时后释放了按重量计15%到45%的丁氨苯丙酮盐,8小时后释放了按重量计40%到90%的丁氨苯丙酮盐,并且16小时后,释放了按重量计多于80%的丁氨苯丙酮盐或者在2小时后释放了40%,4小时后释放了40-75%,8小时后释放了至少75%并且16小时后释放了至少85%。
在至少一个实施例中本发明是指,当每天一次根据需要施药给受体并且其中含有的丁氨苯丙酮盐比在40℃以及75%的相对湿度至少3、4、5和/或至少6个月,在Welbutrin ER或Zyban中储存的丁氨苯丙酮盐更稳定时,与根据FDA对WellbutrinTM ER或ZybanTM/WellbutrinTM SR的指导方针生物等价的每天一次的丁氨苯丙酮持续释放配制品。特别是,本发明包括含有生物等价的150mg、174mg、300mg或348mg丁氨苯丙酮氢溴化物配制品。
在至少一个实施例中本发明是指含有丁氨苯丙酮氢溴化物的能局部施药,例如经壁的或经皮肤的局部配制品。特别是本发明包括局部可给药的凝胶剂和片型递送装置,该凝胶剂和片型递送装置可能含有其他活性剂如尼古丁。
在至少一个实施例中本发明是指吸入肺的含有丁氨苯丙酮氢溴化物的可递送组合物,该组合物可需要时可以经肺递送给受体。优选的是,将这些组合物根据披露于美国专利6,682,716;6,716,415;6,716,417;6,783,753;7,029,658的气溶胶技术;以及7,033,575和其他指定为Alexza公司的技术而生产。这些专利特别披露了生产用于肺递送的含有抗抑郁药的气溶胶的此类方法的应用。
在至少一个实施例中本发明是指包括一种有效量丁氨苯丙酮氢溴化物和一种药物可取载体或辅料的可注射组合物。
在至少一个实施例中,本发明是指处理一种条件的方法,该条件包括将任意一种上述渗透剂型每天一次施药给需要此种施药的一个病人。
在至少一个实施例中,本发明是指用于将丁氨苯丙酮盐施药给人体胃肠道的一种方法用于处理或安排一种状况,其中该方法包括:(a)允许口服进人体一种包含一种丁胺丙酮盐的一种改良释放剂型,包括一种渗透剂型的该改良的释放剂型,以及(b)从该渗透剂型以治疗能引起反应的剂量给与该丁氨苯丙酮盐以产生对该状况的处理或管理注入该渗透剂型呈现一种活体释放剂型,即2小时后释放了按重量计0到20%的丁氨苯丙酮盐,4小时后释放了按重量计15%到45%的丁氨苯丙酮盐,8小时后释放了按重量计40%到90%的丁氨苯丙酮盐,并且16小时后,释放了按重量计多于80%的丁氨苯丙酮盐或者在2小时后释放了40%,4小时后释放了40-75%,8小时后释放了至少75%并且16小时后释放了至少85%。
本发明,在至少一个实施例中是指用将丁氨苯丙酮盐施药给人体胃肠道的一种方法用处理或安排一种状况,其中该方法包括:(a)允许口服进人体一种包括一个核以及围绕所述核的一个薄膜,所述核包括丁氨苯丙酮盐,和可任选的至少一种方法迫使丁氨苯丙酮盐从该装置中分散出,所述薄膜包括至少一种方法迫使丁氨苯丙酮盐从该膜中排出,以及(b)按以下配制品将丁氨苯丙酮盐从该剂型中给药,即当该装置是一个水性介质时,该丁氨苯丙酮盐,以及可任选的该至少一种迫使丁氨苯丙酮盐从该装置中分散出的方法和至少一种迫使丁氨苯丙酮盐从该膜中排出的方法协作功能展示如下的活体外释放速率的剂型,即2小时后释放了按重量计0到20%的丁氨苯丙酮盐,4小时后释放了按重量计15%到45%的丁氨苯丙酮盐,8小时后释放了按重量计40%到90%的丁氨苯丙酮盐,并且16小时后,释放了按重量计多于80%的丁氨苯丙酮盐或者在2小时后释放了40%,4小时后释放了40-75%,8小时后释放了至少75%并且16小时后释放了至少85%。
本发明在至少一个实施例中是指用将丁氨苯丙酮盐施药给人体胃肠道的一种方法用处理或安排一种状况,其中该方法包括:(a)允许口服进人体一种包括一个核以及围绕所述核的一个薄膜,所述核包括一个治疗有效量的丁氨苯丙酮盐,至少一种方法增强膜内的流体静压,和可任选的至少一种方法迫使丁氨苯丙酮盐从该装置中分散出,所述薄膜包括至少一种方法迫使丁氨苯丙酮盐从该膜中排出,以及(b)按以下配制品将丁氨苯丙酮盐从该剂型中给药,即当该装置是一个水性介质时,该丁氨苯丙酮盐,至少一种增强膜内流体静压的方法,以及可任选的该至少一种迫使丁氨苯丙酮盐从该装置中分散出的方法和至少一种迫使丁氨苯丙酮盐从该膜中排出的方法协作功能展示如下的活体外释放速率的剂型,即2小时后释放了按重量计0到20%的丁氨苯丙酮盐,4小时后释放了按重量计15%到45%的丁氨苯丙酮盐,8小时后释放了按重量计40%到90%的丁氨苯丙酮盐,并且16小时后,释放了按重量计多于80%的丁氨苯丙酮盐或者在2小时后释放了40%,4小时后释放了40-75%,8小时后释放了至少75%并且16小时后释放了至少85%。
在至少一个其他实施例中,该渗透剂型进一步包括一种将丁氨苯丙酮从该即时释放包衣中即时释放出来的即时释放包衣用于。在包含该即时释放包衣的实施例中,该渗透剂型展示了一个体外释放速率,即2小时后释放了按重量计0到20%的丁氨苯丙酮盐,4小时后释放了按重量计15%到45%的丁氨苯丙酮盐,8小时后释放了按重量计40%到90%的丁氨苯丙酮盐,并且16小时后,释放了按重量计多于80%的丁氨苯丙酮盐或者一种剂型其中在2小时后释放了40%,4小时后释放了40-75%,8小时后释放了至少75%并且16小时后释放了至少85%。
在至少一个其他实施例中,该渗透剂型进一步包括一种惰性水溶包衣遮盖改半透膜或包衣。该惰性水溶包衣在一个第一外部液体中可以是不渗透的,但可溶解于一个第二外部液体。在包含该惰性水溶的实施例中,该渗透剂型展示了一个体外释放速率,即2小时后释放了按重量计0到20%的丁氨苯丙酮盐,4小时后释放了按重量计15%到45%的丁氨苯丙酮盐,8小时后释放了按重量计40%到90%的丁氨苯丙酮盐,并且16小时后,释放了按重量计多于80%的丁氨苯丙酮盐或者一种剂型其中在2小时后释放了40%,4小时后释放了40-75%,8小时后释放了至少75%并且16小时后释放了至少85%。
在至少一个其他实施例中,该渗透剂型进一步包括一种渗透包衣。在包含该渗透包衣的实施例中,该渗透剂型展示了一个体外释放速率,即2小时后释放了按重量计0到20%的丁氨苯丙酮盐,4小时后释放了按重量计15%到45%的丁氨苯丙酮盐,8小时后释放了按重量计40%到90%的丁氨苯丙酮盐,并且16小时后,释放了按重量计多于80%的丁氨苯丙酮盐或者一种剂型其中在2小时后释放了40%,4小时后释放了40-75%,8小时后释放了至少75%并且16小时后释放了至少85%。
在至少一个其他实施例中,该渗透剂型进一步包括一种控制释放包衣。该渗透剂型的控制释放包衣可以例如控制、延长和/或延缓丁氨苯丙酮的释放。在包含该控制释放包衣的实施例中,该渗透剂型展示了一个体外释放速率,即2小时后释放了按重量计0到20%的丁氨苯丙酮盐,4小时后释放了按重量计15%到45%的丁氨苯丙酮盐,8小时后释放了按重量计40%到90%的丁氨苯丙酮盐,并且16小时后,释放了按重量计多于80%的丁氨苯丙酮盐或者一种剂型其中在2小时后释放了40%,4小时后释放了40-75%,8小时后释放了至少75%并且16小时后释放了至少85%。
在至少一个其他实施例中,该渗透剂型的控制释放包衣包括一种在肠液中,大致中性或碱性pH具有高于胃液的pH的液体中可溶或易蚀,但大部分在胃液或酸性液体中不溶解的材料。
在至少一个实施例中,该渗透剂型的控制释放包衣包括至少一种水不溶性透水成膜聚合物以及至少一种水溶性聚合物。
在至少一个实施例中,该渗透剂型的控制释放包衣包含至少一种水不溶性透水成膜聚合物以及至少一种水溶性聚合物以及可任选地至少一种增塑剂。
在至少一个实施例中,该渗透剂型的控制释放包衣包含至少一种水不溶性透水成膜聚合物,至少一种水溶性聚合物以及可任选的至少一种用于丁氨苯丙酮盐从渗透剂型的核离去的手段。
在至少一个实施例中,该渗透剂型的控制释放包衣包含至少一种水不溶性透水成膜聚合物,至少一种水溶性聚合物以及可任选的至少一个通道。
在至少一个实施例中,该渗透剂型的控制释放包衣包含至少一种水不溶性透水成膜聚合物,至少一种水溶性聚合物以及至少一种增塑剂。
在至少一个实施例中,该渗透剂型的控制释放包衣包含至少一种水不溶性透水成膜聚合物,至少一种水溶性聚合物,可任选的至少一种增塑剂,以及至少一种用于丁氨苯丙酮盐从渗透剂型的核离去的手段。
在至少一个实施例中,该渗透剂型的控制释放包衣包含至少一种水不溶性透水成膜聚合物,至少一种水溶性聚合物,可任选的至少一种增塑剂,以及至少一个通道。
在至少一个实施例中,该渗透剂型的控制释放包衣包含没有任何官能基团的一个中性酯共聚物的一种水相分散;具有熔点大于55℃的一个聚乙二醇,一个或多个药学上可接受的辅料,以及可任选地至少一种用于丁氨苯丙酮盐从渗透剂型的核离去的手段。该控制释放包衣在至少等于或大于聚乙二醇熔点的一个温度先进行固化。
在至少一个其他的实施例中,该渗透剂型的控制释放包衣包含至少一种肠溶聚合物。
该膜或壁对于水相媒介的通过是渗透性的但对于存在于核的丁氨苯丙酮盐的通过是非渗透性的。该膜可以是,例如一种半透膜或一种非对称膜,这种膜可以是渗透性的、半透性的、多孔的、或无孔的并且可以通过渗透泵作用,或扩散和渗透泵作用组合原理递送丁氨苯丙酮盐。在递送丁氨苯丙酮盐的过程中,这样的膜的结构整体应该保持充分地完整。“充分地完整”的意思是该膜的半透性性能在递送丁氨苯丙酮盐的过程中不会受到损害。
该渗透剂型的半透膜包含至少一种在药学上可接受的辅料,至少一种聚合物、蜡,或它们的组合,即使适当处理过的无机材料例如陶瓷、金属或玻璃可以使用。当半透膜包含至少一种聚合物,该至少一种聚合物或聚合物组合的分子量应该是这样的,该聚合物或聚合物组合在使用温度是固态的即,在活体外和活体内均是。
在确定的实施例中,包含在渗透剂型半透膜中的该至少一种聚合物可以是一种纤维素酯,例如,纤维素乙酸酯、纤维素乙酸乙酰乙酸酯、纤维素乙酸苯甲酸酯纤维素乙酸丁基磺酸酯、纤维素乙酸丁酸酯、纤维素乙酸丁酸硫酸酯、纤维素乙酸丁酸戊酸酯、纤维素乙酸癸酸酯、纤维素乙酸己酸酯、纤维素乙酸辛酸酯、纤维素乙酸羧基甲氧基丙酸酯、纤维素乙酸氯乙酸酯、纤维素乙酸二甲基氨基乙酸酯、纤维素乙酸二氨基乙酸甲酯、纤维素乙酸二甲基氨基磺酸酯、纤维素乙酸二棕榈酸酯、纤维素乙酸二丙基氨基磺酸酯、纤维素乙酸乙氧基乙酸酯、纤维素乙酸氨基甲酸乙酯、纤维素乙酸碳酸乙酯、纤维素乙酸乙二酸乙酯、纤维素乙酸糠酸酯、纤维素乙酸庚酸酯、纤维素乙酸庚烯酸酯、纤维素乙酸异丁酸酯、纤维素乙酸十二酸酯、纤维素乙酸甲基丙烯酸酯、纤维素乙酸甲氧基乙酸酯、纤维素乙酸氨基甲酸甲酯、纤维素乙酸磺酸甲酯、纤维素乙酸十四酸酯、纤维素乙酸辛酸酯、纤维素乙酸棕榈酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸丙酸酯、纤维素乙酸丙酸硫酸酯、纤维素乙酸丙酸戊酸酯、纤维素乙酸对甲苯磺酸酯、纤维素乙酸丁二酸酯、纤维素乙酸硫酸酯、纤维素乙酸偏苯三酸酯、纤维素乙酸三丙酸酯、纤维素乙酸戊酸酯、纤维素苯甲酸酯、纤维素丁酸萘酯、纤维素丁酸酯、纤维素氯苯甲酸酯、纤维素氰基乙酸酯、纤维素二辛酸酯、纤维素二辛酸酯、纤维素二戊酸酯、纤维素二戊酸酯、纤维素甲酸酯、纤维素甲基丙烯酸酯、纤维素甲氧基苯甲酸酯、纤维素硝酸酯、纤维素硝基苯甲酸酯、纤维素磷酸酯(钠盐)、纤维素次膦酸酯、纤维素亚磷酸酯、纤维素膦酸酯、纤维素丙酸酯、纤维素丙酸丁烯酸酯、纤维素丙酸异丁酸酯、纤维素丙酸丁二酸酯、纤维素硬脂酸酯、纤维素硫酸酯(钠盐)、纤维素三乙酸酯、纤维素三辛酸酯、纤维素三甲酸酯、纤维素三庚酸酯、纤维素三庚酸酯、纤维素三月桂酸酯、纤维素三肉豆蔻酸酯、纤维素三硝酸酯、纤维素三辛酸酯、纤维素三棕榈酸酯、纤维素三丙酸酯、纤维素三丁二酸酯、纤维素三戊酸酯、纤维素戊酸棕榈酸酯;一种纤维素醚,例如,2-氰基乙基纤维素、2-羟丁基甲基纤维素、2-羟乙基纤维素、2-羟乙基乙基纤维素、2-羟乙基甲基纤维素、2-羟丙基纤维素、2-羟丙基甲基纤维素、二甲氧基乙基纤维素乙酸酯、乙基2-羟乙基纤维素、乙基纤维素、乙基纤维素硫酸酯、乙基纤维素二甲基氨基磺酸酯、甲基纤维素、甲基纤维素乙酸酯、甲基氰基乙基纤维素、羧甲基2-羟乙基纤维素钠、羧甲基纤维素钠;一种聚砜,例如,聚醚砜;一种聚碳酸酯;一种聚氨酯;一种聚乙烯基乙酸酯;一种聚乙烯基醇;一种聚酯;一种聚烯例如聚乙烯、乙烯乙烯基醇共聚物、聚丙烯、聚(1,2-二甲基-1-丁烯基)、聚(1溴-1-丁烯基)、聚(1,丁烯)、聚(1氯-1-丁烯基)、聚(1癸基-1-丁烯基)、聚(1-己烯)、聚(1-异丙基-1-丁烯基)、聚(1-戊烯)、聚(3-乙烯基芘)、聚(4-甲氧基-1-丁烯基)、聚(乙烯-共-甲基苯乙烯)、聚氯化乙烯、聚(乙烯-共-四氟乙烯)、聚(乙烯-对苯二酸酯)、聚(十二氟丁氧基乙烯)、聚(六氟prolylene)、聚(己氧基乙烯)、聚(异丁烯)、聚(异丁烯-共-异丙稀)、聚(异丙稀)、聚丁二烯、聚[(五氟乙基)乙烯]、聚[(2-乙基己氧基)乙烯]、聚(丁基乙烯)、聚(叔丁基乙烯)、聚(环己基乙基-烯)、聚(环己基甲基乙烯)、聚(环戊基乙烯)、聚(癸基乙烯)、聚(十二烷基乙烯)、聚(新戊基乙烯)、聚(丙基乙烯);一种聚苯乙烯,例如,聚(2,4-二甲基苯乙烯)、聚(3-甲基苯乙烯)、聚(4-甲氧基苯乙烯)、聚(4-甲氧基苯乙烯-stat-苯乙烯)、聚(4-甲基苯乙烯)、聚(异戊基苯乙烯)、聚(异丙基苯乙烯)、聚乙烯基酯、或聚乙烯基醚,例如,聚(苯甲酰基乙烯)聚(丁氧基乙烯)、聚(氯丁二烯)、聚(环己氧基乙烯)、聚(癸氧基乙烯)、聚(二氯乙烯)、聚(二氟乙烯)、聚(乙烯基乙酸酯)、聚(乙烯基三甲基苯乙烯);一种聚硅氧烷,例如,聚(二甲基硅氧烷);一种据丙烯酸衍生物,例如,聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(炳烯酸)更高的烷基酯,聚(乙基甲基炳烯酸酯)、聚(十六烷基甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)、聚-(丙烯酸甲酯-共-苯乙烯)、聚(甲基丙烯酸正丁酯)、聚(丙烯酸正丁酯)、聚(丙烯酸环十二烷酯)、聚(丙烯酸苄基酯)、聚(丙烯酸丁酯)、聚(丙烯酸仲丁酯)、聚(丙烯酸己酯)、聚(丙烯酸辛酯)、聚(丙烯酸癸酯)、聚(丙烯酸十二烷基酯)、聚(丙烯酸2-甲基丁酯)、聚(甲基丙烯酸金刚烷基酯)、聚(甲基丙烯酸苄基酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸2-乙基己基酯)、聚(甲基丙烯酸辛酯)、丙烯酸类树脂;一种聚酰胺,例如,聚(亚氨基己二酰基亚氨基十二甲基烯)、聚(亚氨基己二酰基亚氨基六甲基烯),聚醚,例如,聚(辛氧基乙烯)、聚(氧化苯基乙烯)、聚(氧化丙烯)、聚(戊氧基乙烯)、聚(酚氧基苯乙烯)、聚(仲丁氧基乙烯)、聚(叔丁氧基乙烯);以及它们的结合。
在至少一个实施例中,包含在渗透剂型半透膜中的该至少一种蜡可以是,例如,昆虫和动物蜡,例如,像,白蜡、蜂蜡、鲸腊、脂肪和羊毛蜡;植物蜡,例如,竹叶蜡、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、日本蜡、小冠巴西棕榈蜡、荷荷巴蜡、蜡果杨梅蜡、花旗松蜡、棉蜡、蔓越莓蜡、浆果蜡(cape berry wax)、糠蜡、蓖麻蜡、印第安玉米蜡(indian corn wax)、氢化的植物油(例如蓖麻、棕榈、棉子、大豆)、高粱蜡、铁兰蜡、甘蔗蜡、巴西棕榈蜡、白蜡(bleached wax)、梧牙草蜡、亚麻蜡、马达加斯加蜡(Madagascar wax)、柑桔皮蜡、紫胶蜡、剑麻蜡、米糠蜡,矿物蜡;例如,褐煤蜡、泥煤蜡、石油蜡、石油地蜡、地蜡、微晶蜡和石蜡;合成蜡,例如,聚乙烯蜡、费歇尔-托晋希蜡、化学改性的烃蜡、十六烷基酯蜡;以及它们的组合。
在至少一个实施例中,该渗透剂型的半透膜可以包含至少一种聚合物、蜡、或它们组合物的一种组合物以及可任选的至少一种辅料。包含该半透膜的全部成分的总的重量百分比是100%。
在具体的实施例中其中该丁氨苯丙酮盐通过该膜或壁以一种可控的方式通过扩散和渗透泵作用结合原理进行释放,该膜或壁可以包含至少一种以上描述的聚合物和/或蜡或聚合物的一种组合,例如,纤维素酯、甲基丙烯酸盐的共聚物以及可任选地一种增塑剂。
在生产用于渗透剂型的该膜中,所使用的聚(甲基丙烯酸酯)共聚物盐可以是,例如,在水和消化液中不溶解,但是是不同程度渗渗透的。这样的共聚物的实例是聚(铵甲基丙烯酸酯)共聚物RL聚(铵甲基丙烯酸酯)共聚物(类型A-USP/NF)、聚(氨基烷基甲基丙烯酸酯)共聚物RL-JSP I),以及(丙烯酸乙酯)-(甲基丙烯酸甲酯)-[(三甲基铵)-甲基丙烯酸乙酯](1:2:0.2)共聚物,MW150,000。其他这样的共聚物实例包括那些从Rohm Pharma,Weiterstadt中可得的例如, 100:具体的聚合物包括 100:固体共聚物, 12.5:12.5%溶液在溶剂中, 30D:30%水相分散,以及其他相应的产品。RL是容易透过水的而是几乎不透过水的。通过使用和两者的混合物,可以制备具有希望达到或体外溶解速率以及活体内药物动力学参数的渗透性的半透膜。
增塑剂的使用是任选的,但是可以包含在该渗透剂型中来改性在膜或渗透剂型的核所使用的聚合物的性质和特性,以便于如果必要时用于生产该包衣和/或渗透剂型中的处理中所使用的在衣或膜中的聚合物。如这里所使用的,该名词“增塑剂”包含任何可以成形或软化本发明所使用的一种聚合物或结合剂。一旦该包衣或膜生产出来,某些增塑剂在使用环境下可以起作用来增加衣和/或渗透剂型的核的亲水性。在生产该包衣中,该增塑剂需要用来能够降低聚合物或结合剂的熔化温度或玻璃化转变温度(软化点温度)。增塑剂,例如低分子量PEG,通常加宽了一种聚合物的平均分子量其中因此降低了其玻璃化转变温度或软化点温度。增塑剂还可以降低一种聚合物的粘度。该增塑剂可以赋予本发明的渗透装置一些特别有利的物理性能。
在本发明的渗透剂型中有用的增塑剂可以包含,例如,低分子量聚合物、低聚物、共聚物、油、小的有机分子、具有脂肪族的羟基的低分子量聚醇、酯类型的增塑剂、乙二醇醚、聚(丙二醇)、多嵌段聚合物、单嵌段聚合物、低分子量聚(乙二醇)、柠檬酸酯型增塑剂、甘油醋酸酯、丙二醇、丙三醇、乙二醇、1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、苯代乙二醇、二乙二醇、三甘醇、四乙二醇、以及其他聚(乙二醇)化合物,单丙二醇单异丙醚、丙二醇单乙醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单乙醚、乳酸山梨醇酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、癸二酸二丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙醇酸烯丙酯。这些增塑剂均是从例如Aldrich或Sigma Chemical Co来源市售的。考虑并在在本发明范围内可以在配制品中使用一种增塑剂的组合物。基于PEG的增塑剂是市售的或可以通过多种方法,例如在Poly(ethyleneglycol)Chemistry:Biotechnical and Biomedical Applications(J.M.Harris,Ed.;Plenum Press,NY)中所披露的进行制备。一旦生产出渗透剂型,某些增塑剂可以起到在使用环境下(它可以在活体内或活体外)增加该包衣和/或该渗透剂型的核的亲水性。因此,某些增塑剂可以作为流量促进剂起作用。
纤维素酯:甲基丙烯酸酯盐:渗透剂型的增塑剂比例可以是,例如,按重量计从1-99%的纤维素酯:按重量计84-0.5%的甲基丙烯酸酯盐共聚物:按重量计15-0.5%的增塑剂。包含壁的所有成分总计重量百分比是100%。
除以上描述的渗透剂型的半透膜之外,还可以使用非对称膜以包围一种渗透剂型的核来控制释放该丁氨苯丙酮盐来提供以上所描述的活体外排放率以及在治疗上有利于活体内药物动力学参数用于处理或管理一种条件。这些非对称膜可以是渗透的、半渗透的、有孔的或无孔的以及可以通过渗透泵作用递送丁氨苯丙酮盐。读者优选美国专利号5,612,059用来生产和使用它们的非对称膜来由一种或多种非对称膜通过渗透或通过扩散和渗透泵作用的一种结合对活性物质进行控制释放。
在确定的渗透剂型的实施例中,该半透膜另外可以包含一种稀释剂(flux enhancing)或沟流剂(channeling agent)。
“流量增加剂(Flux enhancing agent)”或“沟流剂(channelingagent)”是发挥增加液体的吸取体积到渗透剂型核的作用的任何材料,由半透膜中至少一个通道通过渗透或通过从半透膜的扩散从而充分调配所有的丁氨苯丙酮盐。该稀释剂的溶解形成半透膜中的通道以液体进入到的核以及在的核与渗透剂一起溶解丁氨苯丙酮盐,如果一种存在,但是不允许存在丁氨苯丙酮盐。该稀释剂可以使任何水溶的材料或一种肠溶材料,这种肠溶材料允许在体积上一种液体(liquid)吸取到核的增加而不允许存在丁氨苯丙酮盐。这样的材料可以是,例如氯化钠、氯化钾、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸临本二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物,以及它们的组合。一些增塑剂还可以是通过增加半透膜和/或渗透剂型的核的亲核性作为稀释促进剂起作用。如果以一个充分的量使用稀释剂或沟流剂,流量促进剂或沟流剂还可以作为一种方法用于丁氨苯丙酮盐从核离去的一种方法起作用。
这里使用的表达“通道”包含适用测量从渗透剂型核释放丁氨苯丙酮盐的手段和方法。离去丁氨苯丙酮盐的方法包含至少一个通道,包含口、孔、穴、气孔、多孔成分、空心纤维、毛细管、多孔涂层或提供用于渗透控制释放丁氨苯丙酮盐的多孔材料。离去(exit)的手段可以是直线的活弯曲的。离去的手段包含该半透膜或一种材料的一个消弱区域,从在一个液体使用环境壁到生产至少一种大小的通道,这种材料受侵蚀或被滤掉。离去丁氨苯丙酮的手段可以包含任何可滤去的材料,当从半透膜中滤出时,这些材料形成适用丁氨苯丙酮从该渗透剂型核离去的一个通道。这样的可滤取的材料可以包含,例如在半透膜中一种可滤取的聚乙醇酸或聚乳酸,一种凝胶状的丝,一种聚(乙烯醇),可滤取的聚多糖、盐、氧化物、山梨糖醇,或蔗糖。如果存在一个充足的量,用于离去的手段还可以包含一种流量促进剂或沟流剂。用于离去的手段具有控释形状,例如圆、三角的、正方的和椭圆的,用于测定从该剂型中心离去的丁氨苯丙酮盐。用于丁氨苯丙酮盐离去的形状是由大小的为了允许该丁氨苯丙酮盐通过该手段以离去。该渗透剂型可以与一种或多种用于离去的手段以空间上分开的关系在该壁的一个单个表面或不止一个表面进行构建。
表达“液体环境”表示在一个病人中的一种水性或生物液体中的,包含胃肠道。可以形成用于离去的手段例如,半透膜应用到该渗透剂量的核后,通过机械的方法,例如,通过机械穿孔、激光穿孔,或通过使用一种适当大小的凸出物在一个药剂的内部打孔来形成用于丁氨苯丙酮盐离去的方法,例如一种圆柱状的或截头圆锥体状的针,这种针与所使用的整个的打孔器的上冲形成渗透剂型。替代地,在半透膜应用于该渗透剂型核之前,用于丁氨苯丙酮盐离去的方法可以通过结合一种可滤取的材料或造孔剂到半透膜中。用于丁氨苯丙酮盐离去的方法可以包含以上描述的离去方法的一种组合。该渗透剂型可以包含多于一种的用于丁氨苯丙酮盐离去的方法包含二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多离去方法以及可以在该渗透剂型的任何地方形成。用于离去的方法的不同位置已经进行了描述,例如,在美国专利号6,491,949中。用于丁氨苯丙酮盐离去的方法的类型、数目和大小是这样的,该剂型显示希望的这里描述的活体外排放率并且可以通过例行试验由那些在药物输送领域的普通技术人员进行测定。用于离去的方法和用于形成离去方法的设备披露在例如,美国专利号3,845,770、3,916,899、4,034,758、4,063,064、4,077,407,4,088,864、4,200,098、4,285,987、4,783,337、4,816,263和5,071,607中。
该渗透装置此外可以包含一种围住包含一种肠溶的或延迟释放包衣的半透膜的一种控制释放包衣,这种膜在肠液中是可溶的或可侵蚀的,然后,中性或碱性pH的液体比胃液具有一个更高的pH,但是对于大部分在胃液或酸液体中难溶的。多种具有这些不同溶解性能的那些聚合的材料是已知的。这样的其他聚合的材料包含,例如,醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、纤维素乙酸偏苯三酸酯(CAT)、聚(乙烯基乙酸)邻苯二甲酸酯(PVAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP)、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1:1)共聚物(MA-EA)、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸甲酯)(1:1)共聚物(MA-MMA)、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸甲酯)(1:2)共聚物、 L-30-D(MA-EA,1:1)、 L-100-55(MA-EA,1:1)、羟丙基甲基纤维素乙酸丁二酸酯(hyciroxypropyl methylcellulose acetate succinate)(HPMCAS),(PVAP),(CAP),(HPMCAS)以及它们的组合。该肠溶包衣还可以包含溶化助剂、稳定调节物(stability modifiers),以及生物吸收增强剂(bioabsorptionenhancers)。
当本发明的渗透剂型的控制释放包衣确定为是溶解的、受到侵蚀或从该渗透剂型上脱离时,可以使用材料例如羟丙纤维素、维晶纤维素(MCC,AvicelTM from FMC Corp.)、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)(60∶40)共聚物(EVAC from Aldrich Chemical Co.)、甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)、MMA、在N,N′-双(甲基丙烯酰氧乙氧基酰氨基)-偶氮笨(methacryloyloxyethyloxycarbonylamino),偶氮聚合物、肠道定时涂覆的释放系统存在下合成的HEMA:MMA:MA的三聚物(Time from Pharmaceutical Profiles,Ltd.,UK)以及果胶酸钙。
用于本发明的渗透剂型的控制释放包衣的聚合物可以是,例如,肠溶材料,这种材料抵抗胃液的活性避免通过半渗透壁渗透,当在该剂型核的一种或多种材料被溶解在肠道中时,因此允许核通过渗透泵作用在渗透剂型中开始递送丁氨苯丙酮盐通过半透膜壁渗透。可以使用适合这种要求的一种材料,例如,一种聚(乙烯吡咯烷酮)-乙烯基乙酸酯共聚物,例如,由BASF在其商标VA64下提供的材料,与硬脂酸镁以及其他的类似辅料进行混合。肠溶包衣还可以包含由BASF提供的商标为 K 30的聚乙烯吡咯酮,以及由Dow提供的商标为 E-15的羟丙基甲基纤维素。该材料可以在根据希望的溶液粘度,具有不同浓度的聚合物的溶液中进行制备。例如,20℃具有一个13-18cps粘度的 K 30的一种10% P/V的水性溶液,以及20℃具有一个13-18cps粘度的 E-15的一种2% P/V的水性溶液。
本发明的渗透剂型的控制释放包衣可以包含一种或多种材料,这些材料在胃中以及在片剂存在于胃中的时间内不溶解、分解或改变它们结构的完整性,例如,a)从以下组中选出的一种:角蛋白、角蛋白妥鲁香脂、水杨酸苯酯(苯基-水杨酸酯)、水杨酸酯苯甲酸β-萘酯以及乙酰单宁酸(acetotannin)、水杨酸苯酯和秘鲁香脂、水杨酸苯酯和妥鲁香脂、水杨酸苯酯和乳香胶、水杨酸苯酯和硬脂酸,以及水杨酸苯酯和虫胶;b)从以下组中选出的一种缩甲醛蛋白质、缩甲醛凝胶以及缩甲醛交联的凝胶和离子交换树脂c)从以下组中选出的一种肉豆蔻酸-氢化蓖麻油-胆固醇、硬脂酸-羊脂、硬脂酸-妥鲁香脂,以及硬脂酸-蓖麻油;d)从以下组中选出的一种虫胶、加氨的虫胶、加氨的虫胶-水杨酸苯酯、虫胶-羊毛脂、虫胶-乙酰基乙醇、虫胶-硬脂酸-妥鲁香脂,以及硬脂酸-硬脂酸正丁酯;e)从以下组中选出的一种松香酸、甲基松香酸(abictate)、安息香、妥鲁香脂、山达脂、乳香脂和妥鲁香脂、以及乳香脂和妥鲁香脂,以及乳香脂和乙酰基乙醇;f)丙烯酸树脂由阴离子聚合物从甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯、共聚的丙烯酸树脂和甲基丙烯酸以及甲基丙烯酸烷基酯、烷基丙烯酸和丙烯酸烷基酯的共聚物、丙烯酸树脂例如分子量150,000的甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、分子量135,000甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯50∶50共聚物、分子量135,000甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯-30∶70-共聚物、分子量750,000甲基丙烯酸-二甲基氨基乙基-甲基丙烯酸酯-丙烯酸乙酯、分子量1,000,000甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯、以及分子量550,000丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯;以及g)一种肠溶性组合物,从以下组中选出的:纤维素乙酰基邻苯二甲酸酯、纤维素联乙醯邻苯二甲酸酯、纤维素三乙酰邻苯二甲酸酯、,纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯钠、纤维素酯邻苯二甲酸酯、纤维素醚邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素酯-醚邻苯二甲酸酯、羟丙纤维素邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯碱盐、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯碱土金属盐、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯钙盐、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯铵盐、纤维素乙酸六氢邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素六氢邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二烷基酯、其中烷基包含从1到7的直链和支链烷基基团,邻苯二甲酸芳基酯类,以及其他本领域任何人或普通技术人员已知的材料。
因此,在至少一个其他的实施例中,本发明的渗透剂型的控制释放包衣包含一中水不溶性透水成膜聚合物,水溶性的聚合物,以及可任选的一种增塑剂和/或一种造孔剂。有用于该控制释放包衣的生产的水不溶性透水成膜聚合物可以是纤维素醚。例如,从组PR100等级乙基纤维素、PR20等级乙基纤维素以及任何它们的任何组合中选出的乙基纤维素;纤维素酯,以及聚乙烯醇。有用于该控制释放包衣的水溶性的聚合物可以是,例如,聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯酮、羟丙基甲基纤维素和羟丙纤维素。
技术人员将会正确评估,这里所描述的对于丁氨苯丙酮盐的希望的在活体外释放率可以通过控制渗透性和/或用于该渗透剂型核的包衣的量来获得。该控制释放包衣的渗透性可以通过改变水不溶性透水成膜聚合物:水溶的聚合物:任选的增塑剂和/或用于该渗透剂型核的包衣的量的比例进行改变。通常用一种更高量的水不溶性透水成膜聚合物获得一种更强的延长释放。其他辅料的加入到渗透剂型核还可以改变控制释放包衣的渗透性。例如,如果渗透剂型核包含一种可膨胀的聚合物,在控制释放包衣中可以增加增塑剂的量使该包衣更加可塑,因为压力施加到由于可膨胀的聚合物使可塑性变差的包衣上时会使包衣破裂。此外,水不溶性透水成膜聚合物以及水溶的聚合物的比例还可以依靠是否想得到更快的或更慢的在体外溶解进行改变。
在至少一个其他的实施例中,该渗透剂型的控制释放包衣包含一种水相分散的没有任何官能团的一种中性酯共聚物;一种具有大于55℃一个熔点的一种聚乙二醇,以及一种或多种药学上的可接受的辅料以及在至少等于或大于该聚乙二醇熔点的一个温度固化。这样的包衣配制品的生产和用途详细描述于美国公开专利申请20040037883A1中,公开于2006年2月26日。简单地,包含该包衣的没有任何官能团的中性酯的共聚物实例可以是NE30D, NE40D( America LLC),或它们的混合物。这种衣可以包含亲水剂,当与胃肠液接触时,来促进该包衣变湿。这些亲水剂包含,例如,亲水的水溶的聚合物例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙纤维素(HPC)以及它们的组合物。该聚乙二醇可以是,例如,从组聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、聚羟亚烃188、聚羟亚烃338、聚羟亚烃407、聚氧化乙烯、聚氧乙烯烷基醚,以及聚氧乙烯硬脂酸酯,以及它们的组合物。这种渗透剂型控制释放包衣此外可以包含一种造孔剂。该造孔剂,然而,在使用环境中必须是充分溶解的。一种用于生产这种衣的方法详细地描述于欧洲专利EP 1267842B1中。
本发明的某些实施例中的某些渗透剂型中的该控制释放包衣包含达到充分控制释放丁氨苯丙酮盐的量的至少一种聚合物。可以用于这些实施例的控制释放包衣的这些聚合物的实例包含纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸三马来酸酯、邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、铵甲基丙烯酸酯的共聚物例如在 RS和RL商标下的那些固体,聚丙烯酸和聚丙烯酸酯以及甲基丙烯酸酯的共聚物在 S和L商标下的那些固体,聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯、虫胶;水凝胶和形成胶体材料,例如聚羧乙烯、海藻酸钠、羧甲醚纤维素钠、羧甲醚纤维素钙、羧甲基淀粉钠、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、甲基纤维素、明胶、淀粉、以及基于交联聚合物的纤维素其中为了便于吸收水和聚合物基质的膨胀,交联度低、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联的淀粉、微晶纤维素、甲壳质、氨丙烯基-甲基丙烯酸酯共聚物( RS-PM,Rohm & Haas)、支链淀粉、胶原、酪蛋白、琼脂、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、(膨胀的亲水聚合物)聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)(分子量5K-5000K)、聚乙烯吡咯酮(分子量10K-360K)、阴离子和阳离子的水凝胶、具有一个低的乙酸酯残留的聚乙烯醇、琼脂和羧甲基纤维素的一种膨胀的混合物、马来酸酐和苯乙烯的共聚合物,乙烯、丙烯或异丁烯、胶质(分子量30K-300K),多糖类例如琼脂、阿拉伯胶、梧桐胶、黄蓍胶、藻胶和瓜耳胶,聚丙烯酰胺聚氧化乙烯(分子量100K-500K)丙烯酸酯聚合物,聚葡萄糖二酯、交联的聚乙烯醇以及聚N-乙烯基-2-吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠((例如Edward Mandell C.Ltd.));亲水聚合物例如多糖甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或钙、羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、硝基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素醚、聚氧化乙烯(如Union Carbide)、甲基乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素(ethylhydroxyethylcellulose)、纤维素乙酸酯、纤维素丁酸酯、纤维素丙酸酯、明胶、胶原、淀粉、麦芽糊精、支链淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、丙三醇脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、甲基丙烯酸共聚物或甲基丙烯酸(例如Rohm and Haas),其他丙烯酸衍生物,山梨坦酯、天然橡胶、卵磷脂、藻酸丙二醇酯、琼脂以及橡胶例如阿拉伯胶、梧桐胶、槐豆胶、黄蓍胶、角叉菜、瓜耳胶、黄原胶、小核菌葡萄聚糖以及混合物以及它们的掺合物。在本发明的渗透剂型的至少一个实施例中,该共聚物是一种丙烯酸酯分散相列如 NE 30D, NE40D(Rohm AmericaLLC), SR30D,或它们的一种混合物。该混合物可以以按该控制释放包衣重量计20%到90%的一个量存在,取决于希望的控制释放特性轮廓。例如,在某些渗透剂型的实施例中,该聚合物以从50%到95%的一个量存在,在其他的实施例中,从60%到90%,以及仍然在其他的实施例中该控制释放包衣重量的75%。
本发明的渗透剂型的控制释放包衣的实施例还可以包含一种或多种药学上可接受的辅料例如润滑剂、乳化剂、消泡剂、增塑剂、溶剂等等。
在本发明渗透剂型的某些控制释放包衣实施例中包含润滑剂以帮助减小在生产过程中包衣的微粒的摩擦。在控制释放包衣中可以使用的润滑剂包含但是不限于己二酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硅酸钙、硅酸镁、氢化的植物油、氯化钠、氢化植物油、聚氧乙烯、单硬脂酸甘油酯、滑石、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、硬脂酰醇富马酸钠、轻质液体石蜡、蜡质的脂肪酸酯例如甘油二十二烷酸酯(即CompritolTM)、Stear-O-WetTM和MyvatexTM TL。在至少一个实施例中,该润滑剂从组硬脂酸镁和滑石中选择。这些润滑剂的组合也是可行的。该润滑剂均可以以控制释放包衣重量的从0.1%到80%的一个量存在。例如,在某些实施例中该润滑剂是以从0.5%到20%的一个量存在的,在其他的实施例中从0.8%到10%,以及仍然在其他的实施例中1.5%的该控制释放包衣重量。
乳化剂(还叫做乳化剂或利泄剂)可以包含在根据本发明的渗透剂型的控制释放包衣的实施例中以促进在生产衣的过程中的实际乳化作用,以及还增加或确保在产品贮存期限的乳剂稳定性。有用于渗透剂型的控制释放包衣组合物的乳化剂包含,但是不限于天然存在的材料以及它们半合成的衍生物,例如多糖类,甘油酯类,纤维素醚类、山梨坦酯类、(例如山梨糖醇单油酸酯或SpanTM 80)以及聚山梨酸酯(例如TweenTM 80)。乳化剂制品是可行的。该乳化剂可以以从0.01%到0.25%该控制释放包衣的重量的一个量存在。例如在某些实施例中该乳化剂以从0.01%到0.15%的一个重量存在,在其他的实施例中从0.01%到0.07%,以及仍然在其他的实施例中0.03%的该控制释放包衣重量。
抗发泡剂可以在本发明的控制释放包衣的渗透剂型的某些实施例中包含来减少在生产衣中起沫或起泡。有用于渗透剂型控制释放包衣的组合物的抗发泡剂包含,但是不限于二甲基硅油、聚乙二醇和硅油。在至少一个实施例中,该抗发泡剂是二甲基硅油C。该抗发泡剂可以以从0.01%到10%控制释放包衣重量的一个量存在。例如,在某些实施例中,该抗发泡剂以从0.05%到1%的一个量存在,在其他实施例中从0.1%到0.3%的,以及仍然在其他实施例中以0.15%控制释放包衣重量。
考虑在某些实施例中,与本发明的目的一致的其他辅料还可以用在渗透剂型的控制释放包衣中。
在至少一个实施例中,该渗透剂型控制释放包衣包含75% NE30D,1.5%硬脂酸镁,1.5%滑石,0.03% TweenTM 80,0.15%二甲基硅油C,以及按控制释放包衣组合物的重量计21.82%的水。
在本发明渗透剂型某些实施例中的一个预计的实例中,用于渗透剂型控制释放包衣的生产方法可以假设地如下:水分离成15%和85%两部分。将抗发泡剂和乳化剂然后加入到15%的水部分,以300rpm进行混合形成A部分。在至少一个实施例中,抗发泡剂是二甲基硅C,并且乳化剂是TweenTM 80。然后加入第一个润滑剂到85%的水部分并且以9500rpm进行混合形成B部分。在至少一个实施例中,第一润滑剂是滑石。然后部分A与部分B进行混合,然后缓慢加入第二润滑剂,并且以700rpm混合一夜。在至少一个实施例中,第二润滑剂是硬脂酸镁。最后,加入一个中性酯共聚物的一个水相分散并且以500rpm混合30分钟。在至少一个实施例中,该中性酯共聚物的一个水相分散是 NE30D。产生的衣的溶液然后可以用来给渗透包衣微粒涂覆上,并达到一个35%的增重,用接下来的参数:一种注入温度从10℃到60℃,优选20℃到40℃,以及更优选25℃到35℃;一种注入温度从10℃到60℃,优选20℃到40℃,以及更优选25℃到35℃;一个生产温度从10℃到60℃,优选15℃到35℃,以及更优选22℃到27℃;一个气流从10c.m/h到180c.m/h,优选从40c.m/h到120c.m/h,以及更优选从60c.m/h到80c.m/h;以及一个雾化压强从0.5bar到4.5bar,优选1bar到3bar,以及更优选2bar。产生的涂覆的微粒然后可以从包衣室中排出并且以使用以下的参数进行过度熟化:一个固化温度从20℃到65℃,优选从30℃到55℃,以及更优选40℃;以及一个固化时间从2小时到120小时,优选从10小时到40小时,以及更优选24小时。还可以使用与本发明主题一致的任何其他的技术形成的渗透剂型控制释放包衣的包衣配方。
在至少一个其他的实施例中,该渗透剂型在半透膜和该控制释放包衣之间包含一个水溶的或迅速可溶的衣。迅速可溶的衣可以在口腔和或上GI道,例如胃、十二指肠、空肠或上小肠中溶解。适用该水溶衣生产的材料披露于U.S.Pat.Nos.4,576,604和4,673,405,以及the text Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets Volume I,SecondEdition.A.Lieberman.ed.1989,Marcel Dekker,Inc.中。在某些实施例中,该迅速可溶的衣可以溶解在唾液、胃液或酸液。适用制造水溶的衣或层的材料包含,例如,水溶的多糖树胶例如,角叉菜聚糖、墨角藻聚糖、印度胶、黄蓍胶、阿拉伯半乳聚糖、阿拉伯半乳聚糖和黄原胶;水溶的多糖树胶的盐例如,海藻酸钠、黄蓍质钠,以及茄替胶钠(sodium gum ghattate);水溶的羟烷基纤维素其中烷基数是直链或支链的1到7碳原子例如,羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素;合成的水溶性基于薄片形成器的纤维素例如,甲基纤维素、羟烷基甲基纤维素纤维素衍生物例如从组羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素,以及羟丁基甲基纤维素;交联羧甲基纤维素钠;其他的纤维素聚合物羧甲基纤维素钠;以及其他的本领域普通技术人员已知的材料。其他的可以用于该目的的薄片成型材料包含,例如,聚(乙烯吡咯烷酮)、聚乙烯醇、聚氧化乙烯,一种明胶和聚乙烯-吡咯烷酮的混合物、明胶、葡萄糖、糖类、聚乙烯吡咯酮、共聚乙烯吡咯酮、聚(乙烯吡咯烷酮)-聚(乙酸乙烯基酯)共聚物。水溶的包衣可以包含其他的药物用的辅料,这些辅料改变或不会改变该水溶的包衣表现的方式。技工或普通技术人员会认识到以上提到的材料包含成膜聚合物。本发明惰性水溶衣覆盖的半透膜壁以及封闭渗透剂型通道是有合成的或天然材料构成,材料通过选择的溶解或侵蚀可以允许通道被打开因此允许渗透递送开始。水溶衣可以是半渗透的对于第一种外部液体,而溶解在第二个外部液体中。这种性质可以帮助达到一种可控的以及选择的丁氨苯丙酮盐从渗透剂型释放以达到希望的活体外释放率。
在实施例中其中渗透剂型核不包含一种渗透剂(osmagent),该渗透剂型可以包含一种渗透包衣,这种包衣可以包围住渗透剂型核。该渗透包衣包含至少一种渗透剂以及至少一种亲水聚合物。该实施例的渗透包衣实质上提供将丁氨苯丙酮盐从渗透剂型分离到随后的分离间隔/层。这种分离可以增加丁氨苯丙酮盐的稳定性通过减少可能的在丁氨苯丙酮盐和渗透剂型之间的不利作用,和/或在丁氨苯丙酮盐和控制释放包衣成分之间。例如,该渗透剂在本质上可以是亲水性的,以及可以吸引通往分解的丁氨苯丙酮盐的水。由于这些实施例的渗透剂可以随后从丁氨苯丙酮盐中分离,该丁氨苯丙酮盐可以更少的不易于从通过渗透剂减少的水中分离。该控制释放包衣包含一种控释的聚合物以及可任选的一种增塑剂。该渗透剂型的膜衣片可以填满腔囊,或可替代地可以使用合适的辅料压缩成片剂。在这些实施例中,该多粒渗透剂型可以使用扩散和渗透来控制药物释放,以及可以结合到持续释放和/或缓释的剂型中。此外,在某些实施例中,渗透气压梯度和丁氨苯丙酮盐的释放率可以通过改变在渗透渗透包衣中渗透剂水平和/或亲水聚合物的水平进行控制,不需要包围渗透包衣的一种封闭衣。
在本发明的某些实施例中的一个渗透包衣中的亲水聚合物作为一个渗透剂的载体起作用。在某些实施例中,该渗透包衣中的亲水聚合物实质上不会影响药物释放。在至少一个实施例中,渗透包衣中适用的亲水聚合物组是作为一种扩散膜作用来释放丁氨苯丙酮盐的。在至少一个实施例中,渗透剂型的释放特性轮廓实质上与氨苯丙酮盐的释放特性轮廓相同。有用于本发明的一种渗透包衣的这样亲水聚合物以举例的方式包含,聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、低分子量的羟丙基甲基纤维素(HPMC),聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素以及它们的混合物。在至少一个实施例中,渗透包衣的该亲水聚合物是一个低分子量以及低粘度的亲水聚合物。广泛的低分子量以及低粘度的亲水聚合物可以用于渗透包衣。在该渗透包衣中可以使用的HPMC聚合物实例包含606, 606G, 603, E3, E5, E6以及它们的混合物。渗透包衣的亲水聚合物可以以按渗透包衣组合物重量计从1%到30%的一个量存在。例如在某些实施例中该亲水聚合物以从1%到20%的一个量存在,在其他的实施例中从3%到10%,以及仍然在其他的实施例中按渗透包衣组合物重量的7%。
用于生产渗透包衣一种方法如下。至少一种的渗透剂,例如氯化钠,溶解在水中。渗透剂和水的溶液然后加热到60℃。然后将该亲水聚合物逐渐地加入到溶液中。可以使用一种磁力搅拌帮助亲水聚合物混合到渗透剂和水的溶液中。结果的渗透包衣溶液可以然后在一个流动床颗粒机用来涂敷到渗透剂型核,例如Glatt(Germany)或Aeromatic(Switzerland)生产的颗粒机来达到希望的增重。一个注入温度从10℃到70℃,优选从30℃到55℃,以及更优选40℃到45℃;一个生产温度从10℃到70℃,优选20℃到45℃,以及更优选30℃到35℃;一个气流从10c.m/h到180c.m/h,优选从40c.m/h到120c.m/h,以及更优选从60c.m/h到80c.m/h;一个雾化压强从0.5bar到4.5bar,优选1bar到3bar,以及更优选2bar;:一个固化温度从10℃到70℃,优选从20℃到50℃,以及更优选从30℃到40℃;以及一个固化时间从5分钟到720分钟,优选从10分钟到120分钟,以及更优选30分钟。还可以使用与本发明目的一致的任何其他的技术形成的渗透包衣的包衣配方。
在核的成分与半透膜和/或水溶性膜和/或至少一种控制释放包衣和/或渗透包衣与同样量的不同膜或使用的衣的比例可以改变来控制丁氨苯丙酮盐的递送主要通过半透膜的表面的扩散或主要的通过至少在半透膜中的一个通道而通过渗透泵作用,以及它们的结合这样剂型可以显示出一个缓和的释放、控释、持续释放、延长释放、延长释药、双相性的释放、双相性的的外观或一种释放特性轮廓的组合,其中丁氨苯丙酮盐在活体外排放率是这样的,2小时后按丁氨苯丙酮盐重量计从0%到20%被释放,4小时后按丁氨苯丙酮盐重量计从15%到45%被释放,8小时后按丁氨苯丙酮盐重量计从40%到90%被释放,以及16小时后按丁氨苯丙酮盐重量计多于80%被释放。在实施例中其中丁氨苯丙酮盐的存在模式包含多数的孔,所使用的造孔剂的量达到希望的在活体外的溶解速率是可以由那些在施药领域的人员迅速确定的。
在至少一个实施例中,渗透剂型核包含丁氨苯丙酮氢溴化物。丁氨苯丙酮氢溴化物在核的百分数可以是核干重的从40%到99%,例如,40%,45%,50%,55%,60%,65%,70%,75%,80%,85%,90%,95%或99%。
在某些实施例中,渗透剂型核包含至少一种用于增加半透膜或包衣内流体静压方法。该膜或包衣可以是一个半透膜、一个控制释放包衣、一种水溶的膜、一种渗透包衣,或它们的任何组合物。渗透剂型核在使用环境下具有一个大于周围液体的有效的渗透压这样有对水进入到中心的一个网状推动力。该至少一种用于增加膜或包衣内流体静压的方法可以是增加渗透剂型核渗透压的任何材料。该至少一种用于增加膜或包衣内流体静压的方法可以是,例如,丁氨苯丙酮盐、一种渗透剂,任何可以与水和/或一种水相的生物的液体作用的材料,膨胀并在它的结构内保持水分,例如,一种渗透聚合物(osmopolymer),以及任何它们的组合。该渗透剂可以是可溶的或可膨胀的。在渗压方面的有效的溶质是无机和有机的盐和糖。该丁氨苯丙酮盐可以自己成为一种渗透剂或可以与一种或多种渗透剂结合,例如,硫酸镁、氯化镁、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾、碳酸钙、硫酸钠、硫酸钙、磷酸二氢钾、乳酸钙、d-甘露醇、尿素、丁二酸镁、酒石酸、水溶性酸、醇、表面活性剂,以及碳水化合物例如棉白糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、帚叉藻聚糖、昆布多糖、沙菜(hypnea)、阿拉伯胶、印度胶、豆角胶、胶质、淀粉以及它们的混合物。在某些实施例中渗透剂的量可以在范围,例如核干重的15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,65,70,75,80,85,90,或95%。
有用于本发明中某些实施例的渗透剂可以是任何可以产生渗透压梯度以从使用的外界环境传送水到渗透剂型。渗透剂作为在渗压方面的有效的化合物是已知的,渗透溶质,以及渗透液体吸液剂。有用于本发明中某些实施例的渗透剂是在水相以及生物液体中是可溶的。例如离子化化合物,内在地极性化合物、无机酸、有机酸、碱和盐。在至少一个实施例中,渗透剂是一种固体的以及溶解与吸入到渗透剂型中的液体形成一种溶液。渗透剂的广泛应用可以用来提供渗透压梯度用于推动来自于渗透剂型核的丁氨苯丙酮盐。有用于作为渗透剂无机盐的实例包含氯化锂、硫酸锂、磷酸锂、氯化镁、硫酸镁、氯化钾、硫酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、氯化钠、硫酸钠、磷酸钠、亚硫酸钠、硝酸钠、亚硝酸钠,以及它们的混合物。有用于作为渗透剂有机盐的实例包含柠檬酸钠、酒石酸氢钾、酒石酸氢钾、酒石酸氢钠,和它们的混合物。有用于作为渗透剂有机盐的实例包含酒石酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸、富马酸、羟基丙二酸、衣康酸、己二酸、琥珀酸、甲基富马酸的酸,以及它们的混合物。有用于作为渗透剂其他的化合物实例包含碳酸钾、碳酸钠、碳酸铵、乳酸钙、甘露醇、尿素、肌醇、琥珀酸镁、山梨糖醇,以及碳水化合物例如棉白糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、乳糖一水合物,一种果糖葡萄糖混合物以及它们的混合物。在至少一个实施例中,渗透剂从氯化钠、溴化钠、硫酸氢钠、酒石酸氢钾、ctric acid、甘露醇、蔗糖,以及它们的混合物中选择。这些渗透剂的制品也是允许的。渗透剂可以以从0.1%到50%渗透剂型重量的一个量存在。例如在某些事实方案中渗透剂以从1%到40%的一个量存在,以及在其他的实施例中从1%到20%渗透剂型重量存在。
在某些事实方案中,用于增加流体静压至少一种方法可以包含,除一种渗透剂之外,任何可以与水和/或一种水相的生物液体反应的可以膨胀以及在它的结构中保留水的材料。在某些事实方案中,其中至少一种用于增加流体静压的方法是一种渗透聚合物,这种聚合物可以些微的交联或不交联。用于作为渗透聚合物的该不交联的聚合物,当与水和/或水相的生物液体接触时,应该不溶解在水中,因此保持它们的自身完整性。这样的聚合物可以是,例如从组聚丙烯酸衍生物中(例如聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚(丙烯酸)更高的烷基酯、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸十六烷基酯-共-甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸甲酯-共-苯乙烯)、聚(甲基丙烯酸正丁酯)、聚(丙烯酸正丁酯)、聚(丙烯酸环十二烷基酯)、聚(丙烯酸苄基酯)、聚(丙烯酸丁酯)、聚(丙烯酸仲丁酯)、聚(丙烯酸己酯)、聚(丙烯酸辛酯)、聚(丙烯酸癸酯)、聚(丙烯酸十二酯)、聚(丙烯酸2-甲基丁酯)、聚(甲基丙烯酸金刚烷基酯)、聚(甲基丙烯酸苄基酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸2乙基己基酯)、聚(甲基丙烯酸辛酯)、丙烯酸树脂),聚丙烯酰胺,聚(甲基丙烯酸羟基乙基酯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯氧化物)、聚N-乙烯基-2-吡咯烷酮,天然产生的树脂例如多糖(例如葡聚糖、水溶性橡胶、淀粉、化学改性的淀粉),纤维素衍生物(例如纤维素酯、纤维素醚、化学改性的纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠以及甲基纤维素)、淀粉、CarbopolTM、酸性羧基聚合物、CyanamerTM、聚丙烯酰胺、交联的水中可膨胀的茚-马来酸酐聚合物、Good-riteTM、聚丙烯酸、聚氧化乙烯、淀粉接枝共聚物、Aqua-KeepsTM、丙烯酸酯聚合物、二酯交联的聚葡萄糖,以及任何它们的组合。
在某些实施例中,渗透剂型核此外包含一种方法用于强制地将丁氨苯丙酮盐从核到剂型分散。该至少一种用于强制地分散该丁氨苯丙酮盐的方法可以是任何可以在水中和/或水相生物液体中分散并且可以在其结构内保持一种充足的水部分的材料,并且不会在水和/或水相生物液体中溶解,一种方法用于产生气体,一种渗透地有效溶质或任何它们的组合物,这种组合物可以可任选地是依靠使用特殊的方法被一种膜或层包围的。该膜或包衣可以是,例如,一种膜或包衣,它本质上对于丁氨苯丙酮盐的通道、气体以及化合物是不透过的,而对于水和/或水相的生物液体通道是可渗透的。这样的衣或膜包含,例如,一种半透膜、微孔膜、非对称膜,这种非对称膜可以是渗透的、半渗透的、多孔的或闭孔的。在至少一个实施例中,该至少一种用于强制地将丁氨苯丙酮盐从渗透剂型的核分散的方法包含一种方法用于产生气体,这意味着产生的气体是被例如,一种半透膜包围的。实施中,当气体产生方法吸取水和/或水相生物的液体时,方法用于产生气体反应以及产生气体,因此扩大和扩张该至少一种用于将丁氨苯丙酮盐单向地或多项地分散的方法。用于产生一种气体的方法包含任何化合物或混合物,它们可以产生冒泡,例如,至少一种固体酸性化合物以及至少一种固体碱性化合物,它们在一种可以反应形成气体的液体中存在,例如,二氧化碳。酸性化合物的实例包含,有机酸例如苹果酸、富马酸、酒石酸、衣康酸、马来酸、柠檬酸、己二酸的、琥珀酸和甲基富马酸,以及无机酸例如氨基磺酸、磷酸还有酸的盐例如柠檬酸一钠、酒石酸氢钾、酒石酸氢钾。碱性化合物包含,例如,金属碳酸盐以及碳酸氢盐,例如碱金属碳酸盐和碳酸氢盐。该酸性的和碱性的材料可以用于任何合宜的部分在1到200份的至少一种酸化合物比至少一种碱性化合物或1到200份的至少一种碱性化合物比至少一酸性化合物。用于产生气体的方法描述于,例如实例美国专利号4,235,236中。
在至少一个实施例中,用于强制地将丁氨苯丙酮盐从渗透剂型核分散的至少一种方法,包含可以在水和/或水相生物的液体中膨胀以及可以在它的结构中保持一种水的重要部分的以及不会在水和/或水相的生物液体中溶解材料,例如,一种水凝胶。水凝胶包含例如,些微交联的亲水聚合物,这种聚合物在液体的存在时达到一个高度的膨胀而不会溶解,通常显示一个5-重到一个50-重的体积增加。水凝胶的实例包含聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(异丁烯酰胺)、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、阴离子以及阳离子水凝胶,聚合电解质络合物,一种水溶的、水中可膨胀的共聚物,这种共聚物通过形成一种分散精细分开的马来酸酐与苯乙烯、乙烯的、丙烯丁烯或异丁烯交联的共聚物而具有从0.001到0.5摩尔的一种多不饱和的交联剂每摩尔马来酸酐在共聚物中形成,如披露于美国专利号3,989,586,水中可膨胀的聚合物或N-乙烯基内酰胺披露于美国专利号3,992,652,半固体交联的聚(乙烯基吡咯烷酮)、二酯、交联的聚葡萄糖、水凝胶描述于美国专利号4,002,173,杂环N-乙烯基单体阴离子水凝胶披露于美国专利号4,036,788,离子化亲水凝胶剂描述于J.Biomedical Mater,Res.,Vol.7,pages 123 to 126,1973,等等。一些渗透聚合物和水凝胶是可互换的,这样的方法可以可任选地是通过一种膜或包衣掩盖而不渗透到丁氨苯丙酮盐以及化合物的通道中,以及渗透到水和/或水相生物液体的通道中。这样的一种衣或膜包含例如,一种半透膜、微孔膜、非对称膜、其中非对称膜可以是可渗透的、半渗透的、多孔的或闭孔的。
在至少一个其他的实施例中,用于强制地将丁氨苯丙酮盐从渗透剂型的核分散的一种方法包含至少一种渗透效应的溶质被一个膜或包衣包围不渗透到丁氨苯丙酮盐以及化合物的通道中,而渗透到水和/或水相生物液体的通道中,这样渗透效应溶质在膜或层中显示出渗透压梯度。这样的层或膜包含例如,一种半透膜、微孔膜、非对称膜、其中非对称膜可以是可渗透的、半渗透的、多孔的或闭孔的。渗透效应的溶质包含以上描述的渗透剂。
在渗透剂型的实施例中其中用于强制地分散丁氨苯丙酮盐的方法是被一种膜或包衣包围的,可以加入至少一种增塑剂到膜组分中来向膜或包衣传递适应性和拉伸性。在实施例中其中用于强制地分散丁氨苯丙酮盐的方法包含一种用于产生一种气体的方法,为了阻止膜或包衣在递送丁氨苯丙酮盐的过程中破裂,该膜或包衣应该是有弹性的。美国专利号4,235,236描述了这样一种膜或包衣的生产。可以用在这些实施例中的增塑剂包含,例如环的以及非环状的增塑剂,邻苯二甲酸酯、磷酸酯、柠檬酸酯、已二酸酯、酒石酸酯、癸二酸酯、羟乙酸酯、丙三醇、苯甲酸脂、肉豆蔻酸酯、磺胺类卤代苯,聚(亚烷基二醇)、聚(烯烃基二醇)、亚烷基二醇的聚酯、邻苯二甲酸二烷基酯、邻苯二甲酸二环烷基酯、邻苯二甲酸二芳基酯以及混合的邻苯二甲酸烷基-芳基酯,例如,邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二丙酯、邻苯二甲酸二2-乙基己基酯、邻苯二甲酸二异丙酯、邻苯二甲酸二戊酯、邻苯二甲酸二仲辛酯;烷基以及芳基磷酸酯,例如,磷酸三丁酯、磷酸三辛酯、磷酸三甲苯酯、磷酸三辛酯、磷酸三甲苯酯以及磷酸三苯酯;烷基柠檬酸盐以及柠檬酸酯例如柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯以及柠檬酸乙酰基三乙酯;已二酸烷基酯,例如己二酸二辛酯、己二酸二乙酯以及己二酸二2-甲氧基乙基酯;酒石酸二烷基酯,例如,酒石酸二乙酯以及酒石酸二丁酯;癸二酸烷基酯例如,癸二酸二乙酯、癸二酸二丙酯以及癸二酸二壬酯;丁二酸烷基酯,例如,丁二酸二乙酯以及丁二酸二丁酯;乙醇酸烷基酯、甘油酸烷基酯、乙二醇酯以及甘油酯例如,二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯、甘油单乳酸二乙酸酯、乙醇酸甲基邻苯二甲酰乙酯、乙醇酸丁基邻苯二甲酰基丁酯、乙二醇二乙酸酯、乙二醇二丁酸酯、三甘醇二乙酸酯、三甘醇二丁酸酯、三甘醇二丙酸酯以及它们的混合物。其他的增塑剂包含樟脑、N-乙基(邻-以及对-甲苯)磺酰胺、氯化联苯、二苯甲酮、N-环己基-对-甲苯磺酰胺,取代的环氧化物以及它们的混合物。
用于强制地将丁氨苯丙酮盐从渗透剂型核分散的至少一种方法,可以置于大约位于该渗透剂型核以及被包含丁氨苯丙酮盐的一个层包围。这样的结构披露于美国专利号6,352,721中。作为替代的,渗透剂型核包含至少两个层其中第一层包含丁氨苯丙酮盐、渗透剂和/或渗透聚合物以及可任选地至少一种药学上可接受的靠近第二层的辅料,第二层包含用于强制地将丁氨苯丙酮盐分散的方法。作为替代地,渗透剂型核包含一种多层结构其中该层包含丁氨苯丙酮盐是加在用于强制地从渗透剂型分散丁氨苯丙酮盐的方法的两层之间的。
组合
本发明还考虑丁氨苯丙酮盐与至少一种其他药物的组合。例如,提供一个第一成分丁氨苯丙酮氢溴化物的一种组分,以及至少一种其他药物的一个第二成分,其中这两种成分以一个有效量存在于对一个病症的处理中。本发明此外还包含一个方法用于处理一个病症,包含有助于一个病人的一个有效量的丁氨苯丙酮盐氢溴化物的一个第一成分与一个有效量的至少一种其他的药物结合。普通技术人员知道或可以通过已知的方法确定哪种药物结合是可接受的。可以选择作为第二药物的药物的类型包含例如其他的镇静剂、抗焦虑药、甾体的以及非类固醇类抗炎药,SSRIs、抗偏头疼药、抗痛素药、催吐药、由于处理滥用的药例如,尼古丁、食欲调节剂、抗病毒药、血管扩张剂、抗痛素剂,等。例如其他药物可以使一种抗抑郁剂从组单胺氧化酶(MAO)抑制剂、三环抗抑郁剂、血清素再摄取抑制剂中所选的,选择性的降肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、氨基酮、5-羟色胺拮抗剂、多巴胺再摄取抑制剂、双重的再摄取抑制剂、降肾上腺素增强剂、血清素活性增强剂、多巴胺活性增强剂,以及它们的制品。可以与丁氨苯丙酮盐结合使用的其他的药物的实例包含西酞普兰、依他普仑、文拉法辛、氯扎平、甲哌酮、安哌齐特、伊潘立酮、利哌利酮、喹硫平、氟西汀、加巴喷丁、丙戊酸、阿米替林、洛非帕明、三氟戊肟胺、丙米嗪、米尔塔扎平、萘法唑酮、去甲替林、SAM-E以及它们的组合物。在至少一个实施例中,提供一种丁氨苯丙酮氢溴化物与西酞普兰组合。在至少一个其他的实施例中,提供一种丁氨苯丙酮氢溴化物与依他普仑组合。在至少一个其他的实施例中,提供一种丁氨苯丙酮氢溴化物与文拉法辛组合。
在某些实施例中,化合产物可以通过提供一个外衣到实质上包含控制释放包衣的每一个微粒上。在某些实施例中,至少一个其他的药物一种脉冲式释放是可以从包衣的微粒上达到的。这一外衣可以是直接释放的外衣,可以包含至少一种其他的药物以及至少一种低粘度亲水聚合物。该低粘度亲水聚合物从外衣上提供立即释放的其他的药物。在某些实施例中,在外衣中使用的低粘度亲水聚合物是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。该外衣还可以包含一种润滑剂例如滑石。这样,此实施例可以提供一至少一种药物从外衣上以一个第一阶段的药物释放中立即释放,以及然后一个随后控制的从控制释放包衣微粒中以一个第二阶段药物释放而释放丁氨苯丙酮氢溴化物。
此外,本发明微粒与一个不同功能包衣的制品可以一起结合在一个剂型中。例如通过一个第一组未包裹的、遮味的或肠溶包衣微粒与一个第二组延迟释放的或持续释放的包衣的微粒结合,可以达到一个跳动的药物释放特性轮廓或长期治疗特性轮廓(如,参见US 5,260,068,US 6,270,805,US 6,926,909,US2002/0098232,US2004/0197405,US 6,635,284,or US 6,228,398)。
在其他实施例中,该制品可以包含至少2种不同的微粒其中一种包含丁氨苯丙酮氢溴化物以及另一种第二药物包含于一个胶囊配制品中。
尽管只有不同特点以及本发明组分的特殊组合在这里进行了讨论,对于本领域的普通技术人员很显然所披露的这些特证以及成分的所希望的子集和/或这些特征以及成分的可替代的组合可以按希望使用。
从以下非限制性的实例可以看到,本发明的包衣是非常通用的。例如滞后时间的长度和时间可以通过水合作用速率和控制释放包衣的厚度控制。有可能调节水合作用速率和控制释放包衣的渗透性可以达到希望的控制释放的特性轮廓。没有统一的优选的控制释放包衣的厚度,因为这取决于期望的控制释放特性轮廓。与控制释放包衣厚度结合的其他的参数包括改变一种或多种控制释放包衣组合物成份的浓度,改变固化该包衣片微粒的固化温度以及固化的时间长度,以及在某些实施例中,改变渗透剂的水平。普通技术人员知道为了得到一种希望的控制释放的特性轮廓改变哪些参数或参数的组合。
4.稳定性研究
丁氨苯丙酮氢溴化物的增强的稳定性,特别是与丁氨苯丙酮HCl相比在对活性药物成份(API)进行降解研究中可以明显地看出,单独地,在辅料表面以及以XL片剂形式。在以下实例中详细地描述了这些结果。
本文中所使用的名词“增强稳定性”“更强的稳定性”“提高的稳定性”或“更稳定”意思是指丁氨苯丙酮盐(丁氨苯丙酮氢溴化物),以及组合物,配制品或包含丁氨苯丙酮盐的药物,当在同样条件下,即,在加速储藏条件下储存至少3、4、5和/或至少6个月,即,40oC75%的相对湿度下显示出更小的降解如通过与其他类似包含丁氨苯丙酮氢氯化物的组合物相比,至少一种丁氨苯丙酮降解所特有的产品和/或效力保持来证明。这特别包含丁氨苯丙酮氢溴化物的组合物相对于在同样加速存储条件下进行储存即,40℃ 75%相对湿度下储存至少3、4、5和/或至少6个月的一种其他相似的丁氨苯丙酮氢氯化物组合物,显示出丁氨苯丙酮降解所特有的至少一种化合物的量减少。此外,增强稳定性的另一种指标是丁氨苯丙酮氢溴化物组合物在体外的溶解特性轮廓中显示出更小的波动,其中显示更小的波动是相对于在同样条件下延长存储后一种另外的类似的丁氨苯丙酮HCl而言的,其中溶解是在同样的条件(介质以及时间)下测定,尤其是在40℃及75%相对湿度下被存储至少3个月,4个月,5个月和/或至少6个月后。
“降解减少”的意思是指与其他另外的同样的丁氨苯丙酮HCl组合物相比,在该组合物进行延长时间存储之后,即在40oC75%相对湿度至少3个月,4个月,5个月和/或至少6个月后,任何可以测量的至少一种丁氨苯丙酮降解特有的杂质或降解产物量的减少或任何效力上可测量的不同(波动的增强或减弱)。该名词“降解产物”包含那些列于USP第26版的281页以及任何其他的降解产物,这些产物在化验中可以作为一个色谱峰峰出现。增强效能的一种指示为丁氨苯丙酮氢溴化物组合物,它们在延长时间存储后,即在至少3、4、5或6个月在40℃ 75%相对湿度下,相对于其他类似的在同样的溶解条件下测定的丁氨苯丙酮HCl组合物在溶解特性轮廓上显示出更小的波动。
多种丁氨苯丙酮盐稳定性的比较,包含HBr,HCl,马来酸,甲苯磺酸盐,富马酸盐,丁二酸盐,酒石酸盐以及柠檬酸的盐,将这些盐放置在一个保持在40℃ 75%相对湿度的稳定室内的同时即可以打开又可以关闭的瓶中用于各种时间完成测定比较。基于主要分解产物(如下)的形成而对盐的稳定性进行的评估,在在稳定室中在特定的时间期间之后,如通过HPLC分析以及API效力%(或测定)的确定。还研究了加入溶剂的效果,例如水、乙醇以及丙醇。
结果明确地表明至少3个月或至少6个月之后,丁氨苯丙酮氢溴化物盐,平均起来,表明了分解产物的最少量以及所测定的盐保持了最高的活性。因此该氢溴化物盐具有最强的活性。这些结果是意想不到的并且通过本领域的技术人员是不可能预知的,因为没有其他被测试的盐显示出这种增强的稳定性。
进一步的稳定实验是通过直接比较丁氨苯丙酮氢溴化物以及丁氨苯丙酮HCl盐的被动降解的研究中进行的。这些研究是在一个保持在40℃ 75%相对湿度下的稳定性室中的一个封闭的瓶子中进行的。在特定时间,瓶子中的材料用于分析分解产物的出现以及%效力(%测定)。出乎意料地发现与HCl盐相比,该氢溴化物盐杂质的量是统一地更低并且该%效力统一地更高。
强制降解研究还可以在药物配制品中使用标准辅料进行。主要降解产物的量是在55℃处理后,在55℃以及100%相对湿度在105℃下后24小时和48小时进行观察的。再一次,出乎意料地发现,在这些条件下该氢溴化物盐显示出最低量的降解(如通过杂质形成所确定的)。
还对比了丁氨苯丙酮HCl和氢溴化物盐片剂配制品的稳定性。而两种盐,具有第一控释(EC)包衣的片剂与一个双重包衣的片剂(具有一个控制释放以及防潮包衣)均进行了评估。在一个稳定室中这些片剂各自置于一个打开的盘子中,并且暴露到40℃和75%相对湿度的加速条件下。13和20天后,将该样品进行测定并且进行杂质分析。
对于单包衣的丁氨苯丙酮HCl片剂,主要降解杂质3-CBZ和852U77分别为0.12%和0.38%,然而对于丁氨苯丙酮氢溴化物片剂,这些值分别为0.07%和0.49%。其他的降解杂质以及未知物总量对于两种化合物是非常类似的,然而,对于氢溴化物产物的测定值更高于HCl。测定中的不同以及杂质水平的不同更显著地表现在双重包衣片产物中。至于同样的研究时间测定丁氨苯丙酮HCl更低(相对于丁氨苯丙酮氢溴化物的98.6为95.5%)并且降解的水平和未知物的总量更高(3-CBZ:0.28%,852U77:1.23%,827U76:0.10%以及总计1.73%)丁氨苯丙酮氢溴化物(3-CBZ:0.12%,852U77:0.41%,827U76:0.05%以及总计0.75%)。
这里进行的稳定性研究清晰地显示了预想不到的丁氨苯丙酮氢溴化物增强的稳定性,特别是与丁氨苯丙酮HCl相比,丁氨苯丙酮HCl用于所有的当前可用的药物形式。这种增强的稳定性在单独的API形式中、加入辅料的API形式以及延长释放以及增强吸收的片剂中都是可见的。因此,包含丁氨苯丙酮氢溴化物药物的配制品不仅仅是有新颖性的,而且由于它们出乎意料的以及有益于增强稳定性的性质是有创造性的。与当前使用的丁氨苯丙酮HCl配制品相比,包含丁氨苯丙酮氢溴化物药物配制品显示出增强的贮存期限并且会在更高温度和湿度水平上耐受存储。
5.多晶形式
人们知道有机分子可以结晶成固体形式。此外,同样有机化合物可以采取不同的结晶排列成固体形式,取决于晶体产物形成所在的条件。这种现象作为多晶现象通常是已知的。进行了一个研究来探究丁氨苯丙酮氢溴化物的多晶形式。在这一研究中获得的产物的结晶形式通过粉末X-射线衍射(PXRD)来确定。使用A RIGAKUminiflex instrument小型弯曲工具(发射Cu K∝,发生器30KV,过滤Ni)来获得PXRD数据。
制定一个标准程序来产生丁氨苯丙酮氢溴化物,这个标准程序产生称作多晶形式I的一个第一多晶形式。对比的形式I的PXRD显示在图54中,并且差示扫描热量法(DSC)分布图显示在图55中。
使用形式I的丁氨苯丙酮氢溴化物在辨别其他多晶形式实验中作为初始材料。两种附加的多晶形式是经鉴定的并且命名为形式II和形式III。图56和57分别显示了多晶形式II的PXRD数据和DSC分布图。图58和59分别显示了多晶形式III的PXRD数据和DSC分布图。
通过重结晶从溶剂中或溶剂的混合物例如丙酮-水、甲醇、二氯甲烷、甲苯-甲醇以及二甲基碳酸酯-甲醇中获得多晶形式II。多晶形式III是通过在甲醇中重结晶多晶形式I获得的。表80提供了一个重结晶条件以及在每个设定条件下获得的多晶形式的列表。
对三种多晶形式进行稳定性试验。多晶形式的样品在暴露到ICH条件(40℃,75%R.H.)下并且在3个月和6个月后获得PXRD数据。所有的样品具有同样的PXRD分布图显示出这些多晶形式在这些条件下是稳定的并且是不会改变或降解的。一个月后多晶形式II和III在同样的加速稳定性条件下进行测试。多晶形式II显示出没有在PXRD分布图上的改变而同样的时间多晶形式III的PXRD分布图转变成了形式II。这个数据说明多晶形式I以及II是同样稳定的而在同样的测试条件下多晶形式III不如形式I和II稳定。
表99-104包含根据本发明的示例性的348和174的丁氨苯丙酮氢溴化物XL片剂。表105包含示例性的丁氨苯丙酮氢溴化物配制品在加速条件下对不同批次经过不同的时间的稳定性数据。
从以下描述的非限制性的实例可以看出,在本发明中使用的包衣是具有多种功能的。例如滞后时间的长度和时间可以通过改性的释放外衣的水合作用速率以及厚度进行控制。与包衣厚度相结合的其他参数包含改变本发明描述的涂覆组合物一些成分的浓度和/或改变包衣片核固化温度以及固化的长度。技术人员会知道对于一个希望的控制释放的特性轮廓改变哪些参数或参数的结合。
以下实例解释本发明并且不旨在限制本发明的范围。
实例
示例1:丁氨苯丙酮氢溴化物盐的制备
丁氨苯丙酮氢溴化物盐根据方案1所示的方法进行制备:
方案1
(a)溴化作用和缩合反应
起始原料3-氯-苯丙酮在二氯甲烷中通过在控制条件下滴加溴进行溴化。一旦反应完成母液就建立起来并且然后通过将溴化衍生物溶液移动到叔-丁胺中进行第二反应。第二取代反应(叔-丁胺氨基基团取代了溴原子)形成最终的丁氨苯丙酮分子。处理后的母液,获得丁氨苯丙酮的甲苯溶液。该溶剂进行浓缩并且丁氨苯丙酮溶解到异丙醇中。从异丙醇溶液中,氢溴化物用溴化氢气体进行沉淀。沉淀完成,将该产物离心,用异丙醇洗涤并且在真空下进行干燥。一旦干燥器排出时,它排出到双聚乙烯的袋子的牛皮鼓(Kraftdrum)中。
在最后完成步骤,对以上中间物进行筛选来获得最终释放,最终释放是在双倍聚乙烯的袋子中的牛皮鼓中进行堆集。
使用一个Fisons元素分析仪EA 1108进行丁氨苯丙酮氢溴化物元素分析。结果与丁氨苯丙酮的分子式一致。
实例2:丁氨苯丙酮盐生理化学的表征
以下的丁氨苯丙酮盐是针对HCl盐进行表征的:
效力(HPLC)
产物ID Lot# 量 通过R&D测定
的
丁氨苯丙酮马来酸盐 030/018 100g 99.7%
丁氨苯丙酮甲苯磺酸盐 030/011/A 50g 97.4%
丁氨苯丙酮富马酸盐 031/1 10g 89.8%
丁氨苯丙酮氢溴化物 031/2 10g 99.7%
丁氨苯丙酮丁二酸盐 031/3 10g 97.6%
丁氨苯丙酮酒石酸盐 031/5 10g 84.9%
丁氨苯丙酮酒石酸盐中性 031/5B 10g 51.7%*
丁氨苯丙酮柠檬酸盐 031/8 10g 85.0%
*未修正的效力
热分析(DSC)样品:
将2-5mg的每种盐置于一个铝锅中并用它的盖子盖上。每一个样品以10℃/min(对于氢溴化物盐,使用不同的速率来研究多晶形式)速率从30℃到400℃进行DSC。TGA也用于每一种氢溴化物,HCl,马来酸盐和甲苯磺酸盐。
结果与讨论;
物理化学数据:
首先通过HPLC,KF,pH和DSC对于八种盐进行纯度、含水量、水相pH以及可能的多形体进行分析。如表1所示,只有马来酸盐、甲苯磺酸盐、氢溴化物和丁二酸盐是足够纯的,其他在51.7%%到89.8%的范围。
这些盐通过DSC(以10℃/min从30℃升高到400℃)和pH(aq.0.5%)进行分析,以及通过KF测量含水量。在HCl、马来酸盐、甲苯磺酸盐和氢溴化物中进行TGA测定。
马来酸盐:DSC显示出在起始温度199.1℃一个熔化吸热峰以及在205℃一个较小而尖峰。含水量是0.10%并且0.5%水溶液的pH是4.29。
通过在异丙醇(IPA)/EtOAc中重结晶,较小而尖的峰几乎消失。TGA显示这个产物在至少150℃是热稳定的,因为在在室温和100℃之间观察到1.3%重量减轻。丁氨苯丙酮HCl,当通过TA仪器进行一个加热-冷却-加热实验时,没有观察到玻璃相变。
富马酸盐:DSC显示在不同的起始温度(172.3,182.3,202和217℃)有多重吸热峰。含水量是0.09%并且0.5%水溶液的pH是3.84。
甲苯磺酸盐:DSC在起始温度150℃显示出一个溶化吸热峰,在90℃一个较小的峰以及在更高温度(>200℃,可能分解)的多重峰。在90℃的峰可能归因于溶剂异丙基乙酯。含水量是1.71%并且0.5%的水溶液的pH是5.56。
通过在乙腈/己烷或乙腈/EtOAc中重结晶,在90℃的较小峰消失,含水量降到0.23%,并且pH改变到5.88。两个月后,对重结晶样品进行湿度的重新测定并且发现是0.18%。因此,由于纯度和湿度在原始和重结晶盐之间的有差异(最初认定为含水的和/或吸水的)。
TGA说明这个产物不是热稳定的因为在室温和100℃之间观察到1.3%重量消失。与最小残留量的丁氨苯丙酮HCl和马来酸盐相比,样品还给出了在400℃一个10.3%的残留量。通过TA仪器进行加热-冷却-加热实验显示出一个在45℃的玻璃相变(Tg)。Tg表明形态是无定形的而不是晶体。
氢溴化物:在224℃温度DSC显示出溶化吸热峰,和一个肩峰。样品通过以不同温度速率1,10,15 & 20℃/min来寻找可能的多形体。对于吸热峰形在不同温度速率没有发现明显差别。通过氢溴化物盐在不同溶剂中结晶或从3-氯丁氨苯丙酮开始的内在合成,在吸热峰的形状上没有改进在~224℃观察到溶化(即,在10oC或更高速率仍然具有相同的肩峰)。通过TA仪器进行加热-冷却-加热实验显示出在23℃的一个玻璃相变(Tg)。
含水量是0.00%以及0.5%的水溶液的pH是5.92。
其他盐:其他盐的DSC结果表明多重溶化吸收峰。pH以及所有盐的含水量在表2中显示。
丁氨苯丙酮氢溴化物与丁氨苯丙酮HCl的溶解和其他物理性质的对比示于表3中。
丁氨苯丙酮氢溴化物的吸湿性:
丁氨苯丙酮氢溴化物的动态水分吸附分析(DVS)表明该样品是一种晶体脱水形式的并且具有非常小的水吸收能力(即不吸水性)。在0%RH-90%RH范围内丁氨苯丙酮氢溴化物样品没有显示出明显吸水。在90%RH测量到0.14%重量的最大水分吸收。丁氨苯丙酮氢溴化物的DVS分布图示于图1中并且丁氨苯丙酮氢溴化物的DVS等温线数据示在图2中。
实例3:强制降解稳定性研究
每一种盐的样品以及掺入丁氨苯丙酮HCl的盐都是在表4提到的条件下制备的。将样品置于40℃/75%RH的稳定室中,10、20和32天后拉出通过HPLC进行杂质测定分析。基于形成的主要产物3-氯苯甲酸(3-CBZ)和中间降解产物二酮827U76以及酮羟基衍生物(20U78和852U77)(方案2)评估丁氨苯丙酮盐的稳定性。3-氯苯甲酸是由于母体化合物丁氨苯丙酮盐的氧化/水解而形成的。
方案2
如以上提到的,稳定性样品在2mL的小瓶中制备并且直接用于通过HPLC的杂质分析测定而没有再制备样品来减小误差。
这些盐十天的强制降解研究显示丁二酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐(在封闭的小瓶中有或没有与辅料混合)在表4提到的条件下不稳定,然后化验基本上就下降了,已知和未知杂质增加并且这些盐的颜色从初始白色粉末变成黄色半液体的产物。因此没有继续这些盐的进一步研究。
对于马来酸盐、甲苯磺酸盐、氢溴化物和富马酸盐,10、20以及32天的稳定时间点是平行于丁氨苯丙酮HCl进行的。结果在图3-10中显示。对于这五种盐在封闭的小瓶中20-天的杂质测定的结果与附加辅料的盐比较并且出示在表3和4中。表5-7显示在封闭的小瓶中保持32天的药物盐的结果以及掺了水,水-丙醇(IPA)-乙醇(EtOH)和IPA-EtOH的结果。
在封闭的小瓶测定中,注意到相对于所有其他包含HCl的盐,在氢溴化物盐中的杂质(3-CBZ,852U77和总量)是最少的(见图3),与HCl相比,在其他盐中的852U77水平,然而3-CBZ水平以及,特别是总杂质水平高于HCl。在测定结果中(%效力),甲苯磺酸盐以及HCl盐20天后在封闭的小瓶具有相似的效力(图4)。在测定研究中,丁氨苯丙酮盐稳定性顺序如下:氢溴化物>HCl≈甲苯磺酸盐>富马酸盐>马来酸盐)。
盐的稳定性然后在更进一步的条件下评估。药物盐(DS)和辅料掺入了水、水加EtOH以及IPA和EtOH和IPA中。从图5-7中示出的结果可以看到,盐的稳定性(测定)顺序可以总结如下:
与水的稳定性:甲苯磺酸盐>马来酸盐>HCl>氢溴化物>富马酸盐。
与IPA和EtOH的稳定性:HCl>氢溴化物>甲苯磺酸盐>马来酸盐>富马酸盐
在直接暴露于水中时,甲苯磺酸盐和马来酸盐比其他盐更稳定,并且当暴露于有机溶剂IPA & EtOH时更不稳定。
当直接暴露于有机溶剂IPA & EtOH中,HCl和氢溴化物盐比其他的盐更稳定,并且在水中更不稳定。富马酸盐在水中和在有机溶剂IPA & EtOH中都不稳定。
在这个实验条件下,杂质的水平(已知、未知和总量)在每种盐中不同。每一种中主要杂质的含量(3CBZ & 52U77)以及杂质总量如下(图8-10):
在水中,3-CBZ:HCl>氢溴化物≈马来酸盐≈富马酸盐
852U77:富马酸盐>氢溴化物>马来酸盐>HCl
杂质总量:富马酸盐>HBr>HCl>甲苯磺酸盐>马来酸盐
在IPA/EtOH中:3-CBZ:马来酸盐>HBr>HCl>富马酸盐
852U77:富马酸盐>HBr≈HCl≈马来酸盐≈甲苯磺酸盐
杂质总量.富马酸盐>马来酸盐>HBr>HCl>甲苯磺酸盐
基于以上进行丁氨苯丙酮盐强制降解的研究,对于DS以及掺入DS(20天:褪色、低测定&降解杂质的高水平),草酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐和酒石酸盐的稳定性显示是非常小的。氢溴化物、甲苯磺酸盐、马来酸盐以及某种程度上富马酸盐是良好的进一步研究的候选物。在后面的盐中,氢溴化物是最好的候选物,归因于在封闭的容器中它优良的稳定性,最低的含水量、不吸湿以及它的容易制备。
甲苯磺酸盐还显示出良好的稳定性,尽管它不如氢溴化物、HCl或马来酸盐那么纯净。然而甲苯磺酸没有一种可接受的毒性分布图。
还发现存在的有机溶剂乙醇和丙醇对这些盐的稳定性具有显著的影响。
实例4:丁氨苯丙酮HCl以及丁氨苯丙酮氢溴化物的API盐的对比强制降解研究
丁氨苯丙酮HCl以及丁氨苯丙酮氢溴化物API盐于一个稳定室中在40oC/75%RH加速条件下进行进一步评估。样品在一个封闭瓶中暴露到以上条件下一些天,并且然后进行HPLC分析。处理后出现的主要降解产物的量与开始存在的那些量进行对比。
每种API精确的数量各自在50-mL琥珀色玻璃瓶中如表5所示进行称量。将瓶子封闭并置于一个在40℃/75%RH的稳定室中。14天和24天(研究-1)以及10天(研究-II)后,将样品以可数的方式通过直接处理瓶总量根据HPLC标准测定方法(P05.901.10)进行分析。
如表6所示,生成的降解产物在丁氨苯丙酮HCl和丁氨苯丙酮氢溴化物中均是相似的或氢溴化物盐更好。
以上研究在两个批次的每种API于10天进行重复。如表7所示,在每种情况下杂质的水平,丁氨苯丙酮氢溴化物盐中都比丁氨苯丙酮HCl中更低,因此后者的测定值也低于丁氨苯丙酮氢溴化物盐的值。
实例5:丁氨苯丙酮氢溴化物的延长释放(XL)片剂
这个实例的主要目的是描述丁氨苯丙酮氢溴化物XL的形成(174以及348mg)。制粒,压片以及涂覆处理是所有在这个实例中详细描述的。为了确定哪种配制品能够产生希望的结果,体外试验在核,EC包衣核以及最终的包衣片中进行。
从它们的结构式,可以观察到丁氨苯丙酮HCl和丁氨苯丙酮氢溴化物的不同是盐。这当然导致一个摩尔分子量不同。然而,考虑到现在的研究中的这些不同,进行修正以获得在体外与丁氨苯丙酮HCl溶解研究相关的结果。
先前观察到当150mg丁氨苯丙酮HCl在进行它的丁氨苯丙酮释放的测定时,释放的基础值是130mg。然而,当150mg丁氨苯丙酮氢溴化物进行测定时,释放的基础值仅仅是112mg。因此,为了将基础值从112mg增加到130mg,丁氨苯丙酮氢溴化物的量必须增加,这就是目的。研究显示174mg丁氨苯丙酮氢溴化物产生一个130mg的基础释放值,并且因此这是相对于150mg丁氨苯丙酮氢溴化物使用的原因。
丁氨苯丙酮氢溴化物XL-制粒的过程
用于丁氨苯丙酮氢溴化物XL片剂制备的生产方法总结显示在图11中。
以下的材料用来在丁氨苯丙酮氢溴化物EA片剂核迅速释放核的颗粒中:丁氨苯丙酮氢溴化物、聚乙烯醇(PVA)以及纯净水。一旦成粒,加入润滑剂(Compritol 888)以完成该配制品中。
每个实验分成5部分。在每个配制品中API百分比是93.75%;在每个配制品中PVA百分比是3.125%。每个实验中每部分的分解一个总结描述于表8。
将PVA溶解在纯净水中,使用一个磁力搅拌器并且制成一个清澈无色的溶液。
使用NIRO流动床将丁氨苯丙酮氢溴化物微粒与PVA溶液在一个已知的湿法成块处理中成粒。图12显示了制粒操作的一个步骤。
丁氨苯丙酮氢溴化物装到流动床中并且开始制粒。作为指导的说明列在表9中。
干燥失重在每个使用湿度分析仪的制粒后进行确定。取1g样品并装到湿度分析仪中。样品在105℃的温度下进行5分钟。
完成每批次的部分制粒后,5个部分结合到一起。使用14号筛网(1.4mm)进行协助筛选并且任何过大的颗粒经过具有2mm筛子的Comil。
Compritol 888用作在配制品中的润滑剂。筛选的丁氨苯丙酮氢溴化物颗粒以及Compritol 888装入到V-混合器并混合5分钟。Compritol 888占配制品的3.125%。最终微粒批次型描述在表10中。
丁氨苯丙酮氢溴化物XL-压片处理
使用β压片机(Beta Press)来压制丁氨苯丙酮氢溴化物片剂。取决于片剂的剂量,174mg或348mg,使用不同的工具。使用7mm打孔器来压制174mg片剂以及使用9mm和10mm打孔器来压制348mg片剂。每轮之前工具都被磨光。
174mg剂量的片剂,片剂的重量被确定为185.6mg以及348mg剂量片剂是371.2mg。为了补偿使用丁氨苯丙酮氢溴化物取代丁氨苯丙酮HCl的事实,进行片剂重量的调整。个别的片剂重量具有±5%的控制界限,并且平均片剂重量具有±3%的控制界限(使用十个片剂)。
使用一个硬度试验来确定需要将片剂直径上(抗压强度)分离成相等的两半的负荷。一个预定的范围设定硬度的具体值,它对于174mg以及348mg片剂均是6.0-12.0SC。
使用等于6.5g的重量的片剂在一个脆碎性试验中以25 rpm 4分钟来确定脆性。片剂在实验之前和之后进行去尘。接受或拒绝一个批次,使用小于0.8%的重量丢失作为标准。
表11概述了压片机设备的说明。对于所有的批次,所有的参数保持在指定的范围和设置。
表12概述了在所有批次的压缩中保持恒定不变的参数。
如图12所示的流程图描述了导致以及包含压片方法的步骤。图13显示了一个压片操作的概要。
丁氨苯丙酮氢溴化物XL-包衣方法
用于丁氨苯丙酮氢溴化物XL片剂包衣的包衣方法的总结出示在图14中。第一层包衣是控制释放的乙基纤维素包衣,然后是充当防潮层的最外层包衣。
对于丁氨苯丙酮氢溴化物XL片剂的乙基纤维素包衣和最终包衣,使用15英寸的O’Hara Labcoat II系统。还使用一个附加的喷雾嘴以及一个螺旋桨混合器。
开发了一些乙基纤维素包衣溶液并且用来涂覆丁氨苯丙酮氢溴化物片剂。将乙基纤维素包衣层置于包含表13中列出的一种配制品的片剂上。
在配制品1中,在一个不锈钢容器中将95%乙醇和99%的IPA一起混合。搅拌时,加入PEG 4000并且允许溶解。一旦溶解,加入乙基纤维素并继续搅拌30分钟。然后,将聚乙烯吡咯酮加入到溶液中并且混合一夜的时间(15-20小时)。
在配制品2中,将PEG4000与癸二酸二丁酯置于一个烧杯中并进行搅拌直到它溶解。于是加入95%乙醇以允许PEG 4000完全溶解。在一个分离的不锈钢容器中,将其余的95%乙醇置入并且,同时搅拌,加入乙基纤维素并继续搅拌30分钟。然后,将聚乙烯吡咯酮加入到溶液中并且混合一夜的时间(15-20小时)。
在配制品3中,将95%乙醇置入一个不锈钢容器中。搅拌时,加入PEG 4000并允许溶解。一旦溶解,加入乙基纤维素并继续搅拌30分钟。然后,将聚乙烯吡咯酮加入到溶液中并且混合一夜的时间(15-20小时)。
开发了两种最终包衣溶液并且在用第一层乙基纤维素包衣涂覆后,用来涂覆丁氨苯丙酮氢溴化物片剂。
如表14所示以下配制品之一用最终包衣涂覆片剂。
在配制品A中,将纯净水置入一个玻璃烧杯中并且加入Chroma-Tone DEB 5156-CLE搅拌15分钟。使用前将丙烯酸树脂通过一个筛网(60号)。接着,将丙烯酸树脂加入到烧杯中并再搅拌15分钟。
在配制品B中,将部分1的纯净水置入一个玻璃烧杯中并将PEG 4000加入其中并且允许搅拌直到它完全溶解(5分钟)。然后加入柠檬酸三乙酯并再继续搅拌5分钟。一旦溶解,将该溶液加入到丙烯酸树脂悬浮液中并且继续搅拌45分钟。使用前丙烯酸树脂溶液通过一个筛网(60号)。在一个分离的烧杯中,部分2的纯净水加入到Syloid 244FP中并且进行混合直到完全溶解(10分钟)。最后将Syloid悬浮液加入到Eudragit悬浮液中并且继续再搅拌10分钟。
表15概述了乙基纤维素中包衣方法中以及它们范围的监控说明。
表16概述了在最终包衣方法以及它们范围的监控说明。
丁氨苯丙酮氢溴化物核的体外试验。
对丁氨苯丙酮氢溴化物的核、乙基纤维素包裹的不同的核增重和不同的最终包裹的片剂增重进行溶解研究。使用USP-1方法来进行这些研究。使用900mL的0.1N HCl在一个75rpm速度下进行溶解作用实验。在16小时中每小时取出样品。通过累积溶解API百分数对样品时间点作图获得溶解特性轮廓。在整个的实验中都保持漏槽条件。
在一些实验中,使用USP-3方法来进行溶解研究。这些溶解实验进行总计16小时,具有以下的中断:2小时在pH 1.2使用900mL的模拟胃液(SGF)与0.5%的月桂基硫酸钠(SLS),接着2小时后在pH 4.5使用乙酸盐缓冲液,然后在pH 6.8使用900mL磷酸盐缓冲液模拟肠液。为了进行一个对比,这些结果体内数据进行作图以及丁氨苯丙酮HCl数据进行比较。
对BUP-HBr-XL-009-5批次的研究
将配制品使用NIRO流动床制粒。制粒完成后,该批次进行过筛然后压制前加入润滑剂(Compritol 888)。使用具有9mm和10mm标准的、圆的和凹的β压片机工具将最终混合物压制成348mg的片剂。表17描述了每种材料在348mg的片剂制粒中的量。进行一个第一次压片操作来生产具有不同硬度值的片剂,这样确定硬度效应,如果可能,确定溶解的效果(图15)。为了确定它们的释放,对348mg核进行了溶解测试(图16)。
制粒结果表明平均制粒时间是2.0小时并且平均LOD是0.345%。表18和19概述了理论上的和实际的参数值,这些参数在压制过程中分别使用9mm和10mm的工具。
为了确定用于这一研究的片剂硬度,压制出了不同硬度值的片剂并且对它们进行溶解来观察区别。
将具有4kp,6-7kp以及9-10kp的一个硬度的片剂进行压制并且每个溶解特性轮廓显示在图15中。观察到在三种不同的硬度范围没有明显不同。
348mg(图16)以及174mg核(图17)的溶解图显示出每小时核释放大约100百分数的API。
10mm,为了看当与9mm核相比时,是否这些片剂由于它们更大的表面积(图17)释放更快,还进行了348mg核的溶解。
当9mm和10mm核溶解结果相比时(图18),10mm核并没有比9mm核显示出不同。因此,在这个研究中不再生产10mm的核。
对BUP-HBr-XL-021-5批次研究
使用NIRO流动床将配制品制粒。使用具有7mm标准的、圆的和凹的Beta压制工具将最终混合物压制成174mg的片剂。表20描述了每种材料在174mg的片剂制粒中的量。注意到348和174mg片剂具有同样的组成以及每种材料的量;仅有的变化仕片剂重量,这在压缩步骤调节。为了确定它们的释放,对174mg核进行溶解(图19)。
制粒结果显示出制粒时间是2小时6分钟并且平均LOD%是0.26%。表21概述了理论上和实际上参数值,在使用7mm工具的压制过程中这些参数被监测。
174mg(图19)的溶解分布图显示在1小时内核大约释放100%的API。
BUP-HBr-XL-348mg-013-5批次研究
使用348mg片剂,使用O’Hara Labcoat II涂覆设备将一个乙基纤维素包衣随后是一个最终包衣喷射到片剂上。
乙基纤维素(EC)包衣中使用的材料,他们的百分数组成总溶液,在批次中每种的量以及在溶液中固体的百分数列在表22中。
参数如下:喷洒速率:13g/min;盘速率:12.0rpm;入口空气:50℃;产物温度:35℃±5℃;以及供给空气流:200CFW。
用了2小时25分钟来涂覆片剂而增重32mg。取在28mg,30mg,32mg,和34mg增重的片剂重量并记录在表23中。
溶解特性轮廓(图21)说明当与其他的相比时,具有34mg增重的EC包衣片剂释放丁氨苯丙酮氢溴化物是最慢的以及当与其他增重相比时,具有28mg增重的片剂释放丁氨苯丙酮氢溴化物地速度是最快的。
最终包衣中使用的材料,他们的百分数组成总溶液,在批次中每种的量以及在溶液中固体的百分数列在表24中。
参数如下:喷洒速率:6g/min;盘速率:12.0rpm;入口空气:40℃;产物温度:35℃±5℃;以及供给空气流:200CFW。
进行完这个实验后,Chroma-Tone由于其引起的配制品问题不再使用。首先,由于它的不屈曲性它限制了配制品组合物,Syloid、PEG以及柠檬酸三乙酯比例不能改变。第二,溶液起泡并且凝固,这依次引起制成包衣溶液的过程从初始发生改变,这样它不会重凝固。然而,Chroma-Tone仍然可以作为配制品的一个选择但是需要使用和制成不同的等级和混合物来以适应丁氨苯丙酮氢溴化物XL片剂。
向片剂中加入7mg重量的最终包衣溶液用了31分钟。
测量了4mg,5mg,6mg,和7mg增重的片剂重量并记录在表25中。
溶解图(图21)显示当与其他增重相比时(5mg和6mg增重),7mg增重的最终包衣片剂释放速度是最慢的。
对BUP-HBr-XL-348mg-018-5批次研究
使用348mg片剂,使用O’Hara Labcoat II涂覆设备将一个乙基纤维素包衣随后是一个最终包衣喷射到片剂上。
乙基纤维素(EC)包衣中使用的材料,他们的百分数组成总溶液中,在该批次中每种的量以及在溶液中固体的百分数全列在表26中。
参数如下:喷洒速率:13g/min;盘速率:12.0rpm;入口空气:50℃;产物温度:35℃±5℃;以及补给空气流:200CFW。
涂覆片剂用了2小时25分钟而增重32mg。取在26mg,38mg,30mg,和32mg增重的片剂重量并记录在表27中。
图22显示具有30mg以及32mg增重的EC包衣溶液的片剂几乎以同样的速度释放。具有32mg增重的片剂比具有30mg增重的片剂在最初5小时溶解时间内要慢。4小时后,具有32mg增重的片剂比具有30mg增重的片剂释放稍微快了。类似f2因数确认两种增重的释放速率是类似的(91.32%)。
最终包衣中使用的材料,他们的百分数组成总溶液,在批次中每种的量以及在溶液中固体的百分数列在表28中。
参数如下:喷洒速率:6g/min;盘速率:12.0rpm;入口空气:40℃;产物温度:35℃±5℃;以及供给的空气流:200CFW。
向片剂中加入7mg重量的最终包衣溶液用了41分钟。测量4mg,5mg,6mg,和7mg增重的片剂重量并记录在表29中。
图23表示具有7mg重量的最终包衣溶液片剂的释放图形。
对BUP-HBr-XL-174mg-022-5批次研究
使用174mg片剂,使用O’Hara Labcoat II涂覆设备将一个乙基纤维素包衣随后是一个最终包衣喷射到该片剂上。
乙基纤维素(EC)包衣中使用的材料,他们的百分数包含在总溶液中,在该批次中每种的量以及在溶液中固体的百分数列在表30中。
参数如下:喷洒速率:13g/min;盘速率:12.0rpm;入口空气:50℃;产物温度:35℃±5℃;以及供给空气流:200CFW。
向片剂中加入30mg增重的一个EC包衣溶液用了4小时30分钟。取20mg,22mg,24mg,和26mg增重的片剂重量并记录在表31中。
图24显示每种具有不同增重的EC包衣样品(22mg,24mg,28mg和30mg增重)。从图中明显看出具有30mg增重的EC包衣比其他重量的释放更慢。当与具有30mg和28mg增重的片剂的释放速率相比时,在释放速率上只有轻微的不同。f2相似因子确认了两种释放的相似性(92.34%)。
最终包衣中使用的材料,他们的百分数组成总溶液中,在该批次中每种的量以及在溶液中固体的百分数列在表32中。
参数如下:喷洒速率:6g/min;盘速率:12.0rpm;入口空气:40℃;产物温度:35℃±5℃;以及供给空气流:200CFW。
向片剂中加入7mg增重的最终包衣溶液用了1小时26分钟。取4mg,5mg,6mg,和7mg增重的片剂重量并记录在表33中。
溶解特性轮廓(图25)显示与具有5mg和6mg增重相比,具有7mg增重的最终包衣片剂的释放是最慢的。
对BUP-HBr-XL-348mg-023-5批次进行研究
使用348mg片剂,使用O’Hara Labcoat II涂覆设备将乙基纤维素包衣喷射到片剂上。
乙基纤维素(EC)包衣中使用的材料,他们的百分数组成总溶液,在批次中每种的量以及在溶液中固体的百分数列在表34中。
参数如下:喷洒速率:13g/min;盘速率:12.0rpm;入口空气:50℃;产物温度:35℃±5℃;以及供给空气流:200CFW。
向片剂中加入7mg重量的一个最终包衣溶液用了2小时16分钟。取在26mg,28mg,30mg,和32mg增重的片剂重量并记录在表35中。
溶解特性轮廓(图26)显示当与具有26mg,28mg和30mg增重的EC包衣片剂相比时,具有32mg增重的EC包衣片剂以最慢的速度释放。
BUP-HBr-XL-348mg-025-5批次研究
使用348mg片剂,使用O’Hara Labcoat II涂覆设备将一个乙基纤维素包衣随后是一个最终包衣喷射到片剂上。
乙基纤维素(EC)包衣中使用的材料,他们的百分数组成总溶液,在批次中每种的量以及在溶液中固体的百分数列在表36中。
参数如下:喷洒速率:13g/min;盘速率:12.0rpm;入口空气:50℃;产物温度:35℃±5℃;以及供给空气流:200CFW。
向片剂中加入32mg重量的一个EC包衣溶液用了2小时。取26mg,28mg,30mg,和32mg增重的片剂重量并记录在表37中。
溶解特性轮廓(图27)显示当与那些具有26mg增重相比时,具有32mg增重EC包衣的片剂开始释放比较慢而7小时以后更快。当具有32mg增重EC包衣的片剂与那些具有30mg增重EC包衣的片剂相比时,具有32mg增重的片剂释放更慢直到10小时。f2类似因子显示具有30mg和32mg增重的片剂的释放事实上是相似的(93.72%)。
最终包衣中使用的材料,他们的百分数组成总溶液,在批次中每种的量以及在溶液中固体的百分数列在表38中。
参数如下:喷洒速率:6g/min;盘速率:12.0rpm;入口空气:40℃;产物温度:35℃±5℃;以及供给空气流:200CFW。
这一批次的包衣溶液可以通过改变来自于溶液中每种固体成分的固体百分数来改变。丙烯酸树脂固体供量的百分数从65%到56.5%。Syloid、聚乙二醇和柠檬酸三乙酯分别百分数从25%,6.65%和3.39%增加到30%,9%和4.5%。
向片剂中加入7mg重量的最终包衣溶液用了40分钟。取在4mg,5mg,6mg,和7mg增重的片剂重量并记录在表39中。
溶解特性轮廓(图28)显示具有7mg增重的片剂是三个实验样品中释放最慢的。然而,f2计算显示具有6mg增重的片剂与那些具有7mg增重的包衣释放是相似的(93.33%)。
对BUP-HBr-XL-348mg-026-5批次研究
使用348mg片剂,使用O’Hara Labcoat II涂覆设备将一个乙基纤维素包衣喷射到该片剂上。
乙基纤维素(EC)包衣中使用的材料,他们的百分数组成总溶液,在批次中每种的量以及在溶液中固体的百分数列在表40中。
参数如下:喷洒速率:13g/min;盘速率:12.0rpm;入口空气:50℃;产物温度:35℃±5℃;以及供给空气流:200CFW。
向片剂中加入32mg重量的一个EC包衣溶液用了2小时11分钟。取26mg,28mg,30mg,和32mg增重的片剂重量并记录在表41中。
溶解特性轮廓(图29)显示当与其他三个具有更低增重的EC包衣(26mg,28mg和30mg)相比,具有32mg增重EC包衣片剂释放最慢。
对BUP-HBr-XL-174mg-027-5批次研究
使用174mg片剂,使用O’Hara Labcoat II涂覆设备将一个乙基纤维素包衣随后是一个最终包衣喷射到该片剂上。
乙基纤维素(EC)包衣中使用的材料,他们的百分数组成总溶液,在批次中每种的量以及在溶液中固体的百分数列在表42中。
参数如下:喷洒速率:13g/min;盘速率:12.0rpm;入口空气:50℃;产物温度:35℃±5℃;以及供给空气流:200CFW。
向片剂中加入32mg重量的一个EC包衣溶液用了3小时29分钟。取22mg,24mg,和26mg增重的片剂重量并记录在表45中。
溶解特性轮廓(图30)显示具有26mg增重的EC包衣溶液的片剂是三个实验样品中释放最慢的。
最终包衣中使用的材料,他们的百分数组成总溶液,在批次中每种的量以及在溶液中固体的百分数列在表44中。
参数如下:喷洒速率:6g/min;盘速率:12.0rpm;入口空气:40℃;产物温度:35℃±5℃;以及供给空气流:200CFW.
向片剂中加入7mg重量的一个最终包衣溶液用了1小时17分钟。取在4mg,5mg,6mg,和7mg增重的片剂重量并记录在表45中。
溶解特性轮廓(图31)显示具有7mg增重的最终包衣溶液的片剂在开始时比具有4mg,5mg和6mg增重的片剂慢。然而,大约12小时,所有4个样品释放相似。
实例6:丁氨苯丙酮氢溴化物增强吸收(EA)片剂
该实例描述了丁氨苯丙酮EA“增强吸收”片剂(150mg和300mg)。在该实例中描述了所有制粒、压片和涂覆步骤。为了确定哪种配制品产生希望的结果,在EC膜衣片上进行体外试验。
在本研究中使用丁氨苯丙酮氢溴化物并且与丁氨苯丙酮HCl仅有的不同是盐。增强吸收组合物的一个主要优点是可以减少组合物中药物的量,这又可以导致副作用的减少。
丁氨苯丙酮氢溴化物EA片剂的改进的全部方法显示在表32中。
丁氨苯丙酮氢溴化物EA-制粒方法
丁氨苯丙酮氢溴化物EA片剂制粒方法的一个概要显示在图33中。
在丁氨苯丙酮氢溴化物EA片剂核立即释放的制粒方法中使用以下材料:丁氨苯丙酮氢溴化物、聚乙烯醇以及纯净水。一旦制粒,加入润滑剂(Compritol 888)来完成配制品。必须注意到用于丁氨苯丙酮氢溴化物XL和丁胺苯丙酮氢溴化物EA制粒方法是相同的。
每个实验分成5部分。在每个配制品中API百分比是93.75%;在每个配制品中PVA百分比是3.125%。每个实验中每部分的分解的一个总结描述于表46。
将聚乙烯醇溶解在纯净水中使用一个磁力搅拌器并且制成一个清澈无色的溶液。
.使用NIRO流动床将丁氨苯丙酮氢溴化物微粒与PVA溶液在一个已知湿法成块处理中制粒。
丁氨苯丙酮氢溴化物装到流动床中并且开始制粒。作为指导的说明列在表47中。
在每个使用湿度分析仪的制粒后进行确定干燥失重。取一个1g样品并装到湿度分析仪中。样品在105℃的温度下运行5分钟。
完成每批次的部分制粒后,5个部分结合到一起。使用14号筛网(1.4mm)进行协助筛选并且任何过大的颗粒穿过一个具有2mm筛网的Comil。
使用Compritol 888作为在配制品中的润滑剂。筛过的丁氨苯丙酮氢溴化物以及Compritol 888装入到V-混合器中并混合5分钟。Compritol 888占配制品的3.125%。最终微粒批次大小描述在表48中。
丁氨苯丙酮氢溴化物EA-压片处理
使用β压片机来压制丁氨苯丙酮氢溴化物片剂。取决于片剂的剂量,150mg或300mg,使用不同工具。使用7mm打孔器来压取150mg片剂以及使用9mm打孔器来压取300mg片剂。每轮操作前将工具抛光。
150mg剂量的片剂,片剂的重量确定是160.0mg,对于300mg剂量片剂是320.0mg。为了补偿使用丁氨苯丙酮氢溴化物取代丁氨苯丙酮HCl的事实,进行片剂重量的调整。个别的片剂重量具有一个±5%控制界限,并且平均片剂重量具有±3%控制界限(使用十个片剂)。
使用一个硬度试验机确定需要将片剂在直径上(抗碎强度)分离成相等的两半的负荷。设定具体硬度的一个预定的范围,它对于174mg以及348mg片剂均是6.0-12.0SC。
用一个重量等于6.5g的片剂在一个脆碎性试验中以25rpm4分钟来确定脆性。片剂在实验之前和之后进行去尘。为了接受或拒绝一个批次小于0.8%的重量丢失被用作标准。
表49概述了压片机设备的说明。在所有的批次,所有的说明保持在指定的范围内和设置上。
表50概述了在所有批次的压缩的过程中,保持恒定的说明。
对Bupropion HBr EA-包衣方法
用于150mg和300mg丁氨苯丙酮氢溴化物EA片剂包衣的一个包衣方法出示在图35中。
对于丁氨苯丙酮氢溴化物EA片剂的乙基纤维素包衣,使用15英寸的O’Hara Labcoat II系统。还使用了一个附加的喷雾嘴以及一个螺旋桨混合器。
开发了一些乙基纤维素包衣溶液并且用来涂覆丁氨苯丙酮氢溴化物片剂。将乙基纤维素包衣层位于包含在表51中列出的一种配制品的片剂上。
在配制品1中,将200Proof的乙醇称量倒入一个不锈钢容器中。搅拌时,加入PEG 4000并且溶解。一旦溶解,加入乙基纤维素并继续搅拌30分钟。然后,将聚乙烯吡咯酮加入到溶液中并且混合一夜的时间(15-20小时)。
在配制品2中,将PEG 4000与癸二酸二丁酯置于一个烧杯中并进行搅拌直到它溶解。于是加入到已经称量出来的倒入到一个不锈钢容器中的200Proof的乙醇中。然后,加入乙基纤维素并继续搅拌30分钟。然后,将聚乙烯吡咯酮加入到溶液中并且混合一夜的时间(15-20小时)。
在配制品3中,将200Proof的乙醇置入一个不锈钢容器中。搅拌时,加入癸二酸二丁酯并溶解。一旦溶解,加入乙基纤维素并继续搅拌30分钟。然后,将聚乙烯吡咯酮加入到溶液中并且混合一夜的时间(15-20小时)。
在配制品4中,对乙醇95% USP称重置入一个不锈钢容器中。搅拌时,加入PEG 4000并溶解。一旦溶解,加入乙基纤维素并继续搅拌30分钟。然后,将聚乙烯吡咯酮加入到溶液中并且混合一夜的时间(15-20小时)。
表52概述了在包衣过程中监控的事项的和它们的范围。
对丁氨苯丙酮氢溴化物核的体外研究
对丁氨苯丙酮氢溴化物的核和乙基纤维素涂覆的核的不同增重进行溶解。使用USP-1方法进行这些研究。使用900mL的0.1NHCl在75rpm的速度下进行溶解测试。在16小时过程中每小时取出样品。通过累积的API溶解百分数对样品时间点作图得到溶解特性轮廓。在所有的实验过程中都保持漏槽条件。
在一些实验中,使用USP-3方法来进行溶解研究。这些溶解实验进行总计16小时,具有以下中断:2小时在pH 1.2下使用900mL的模拟胃液(SGF)与0.5%的月桂基硫酸钠,然后2小时在pH 4.5使用乙酸盐缓冲液,然后在pH 6.8使用900mL磷酸盐缓冲液模拟肠液。为了进行一个对比,这些结果用在体内数据以及丁氨苯丙酮HCl数据进行制图。
对BUP-HBr-XL-016-5批次研究
将配制品使用NIRO流动床制粒。最终混合物使用9mm圆的凹面的工具的β压片机压制成300mg的片剂,用7mm圆的凹面工具压制出150mg的片剂。表53描述了每种材料在300mg的片剂制粒中的量以及表54描述了150mg的片剂颗粒中的量。注意到,它们是一样的。仅有的变动是片剂的重量,这在于压片阶段的调节。进行一个第一压制操作来生产具有不同硬度值的片剂来确定硬度效应,如果必要,进行溶解的测定(图36)。为了确定它们的释放,对300mg和150mg的核进行溶解(图37和38分别)。制粒完成后,该批次进行筛过然后在压缩前加入润滑剂(Compritol888)。
制粒结果表明平均制粒时间是2.0小时并且LOD %平均值是0.342%。表55和56概述了理论上的和实际的参数值,这些参数在压制过程中分别使用9mm和7mm的工具进行监测。
图36显示不同的硬度范围不严重影响溶解特性轮廓。300mg(图37)和150mg核(图38)的溶解特性轮廓大约在一小时中100%的API释放。
对BUP-HBr-EA-300mg-001-5批次研究
使用300mg的丁氨苯丙酮氢溴化物核片剂,使用O’HaraLabcoat II涂覆设备将一个乙基纤维素包衣喷射到该片剂上。
乙基纤维素(EC)包衣中使用的材料,他们的百分数组成总溶液,在批次中每种的量以及在溶液中固体的百分数列在表57中。
参数如下:喷洒速率:14g/min;盘速率:12.0rpm;入口空气:50℃;产物温度:35℃±5℃;以及供给空气流:200CFW。
用54mg的增重包裹该片剂用了4小时4分钟。取44mg,46mg,48mg,50mg 52mg和52mg增重的片剂重量并记录在表58中。
溶解特性轮廓(图39)显示具有44mg增重的片剂释放最快而从测定的6种不同增重的片剂中具有54mg增重的片剂释放最慢。
用USP3进行这个试验,使用了具有52mg增重的片剂。溶解特性轮廓绘制为时间相对于%溶解,并且为了进行一个比较在活体内数据和丁氨苯丙酮HCl数据的旁边进行绘制。结果(图40)显示试验不符合活体内数据,也不符合丁氨苯丙酮HCl数据。
BUP-HBr-EA-150mg-002-5批次研究
使用150mg片剂,使用O’Hara Labcoat II涂覆设备将一个乙基纤维素包衣随后是一个最终包衣喷射到该片剂上。
乙基纤维素(EC)包衣中使用的材料,他们的百分数组成总溶液,在批次中每种的量以及在溶液中固体的百分数列在表59中。
参数如下:喷洒速率:14g/min;盘速率:12.0rpm;入口空气:50℃;产物温度:35℃±5℃;以及供给空气流:200CFW。
这个试验获的36mg增重的包衣过程用了4小时38分钟。取18mg,20mg,22mg,24mg,26mg,28mg,30mg,32mg,34mg和36mg增重的片剂重量并记录在表60中。
溶解特性轮廓(图41)显示具有18mg和20mg增重的EC包衣片剂在所有增重的试验中释放最快。当与其他增重相比时,具有36mg增重的释放最慢。
对BUP-HBr-EA-300mg-003-5批次研究
使用300mg片剂,使用O’Hara Labcoat II涂覆设备将乙基纤维素包衣喷射到片剂上。
乙基纤维素(EC)包衣中使用的材料,他们的百分数组成总溶液,在该批次中每种的量以及在溶液中固体的百分数列在表61中。
参数如下:喷洒速率:14g/min;盘速率:12.0rpm;入口空气:50℃;产物温度:35℃±2℃;以及供给空气流:200CFW。
向片剂中加入54mg增量的EC包衣溶液用了4小时13分钟。取44mg,46mg,48mg,50mg,52mg和54mg增重的并记录在表62中。
溶解特性轮廓(图42)显示当与其他不同增重相比时具有52mg增重的EC包衣释放最慢。
对BUP-HBr-EA-300mg-004-5研究
使用300mg片剂,使用O’Hara Labcoat II涂覆设备将一个乙基纤维素包衣喷射到该片剂上。
乙基纤维素(EC)包衣中使用的材料,他们的百分数组成总溶液,在批次中每种的量以及在溶液中固体的百分数列在表63中。
参数如下:喷洒速率:14g/min;盘速率:12.0rpm;入口空气:50℃;产物温度:35℃±2℃;以及供给空气流:200CFW。
片剂获得54mg增重的EC包衣溶液用了4小时13分钟。取44mg,46mg,48mg,50mg,52mg和54mg增重的片剂重量并记录在表64中。
溶解特性轮廓(图43)显示当与其他的图形相比时,具有52mg增重的片剂释放最慢而具有44mg增重的EC包衣片剂释放最快。
对BUP-HBr-EA-300mg-005-5批次研究
使用300mg片剂,使用O’Hara Labcoat II涂覆设备将一个乙基纤维素包衣喷射到该片剂上。
乙基纤维素(EC)包衣中使用的材料,他们的百分数组成总溶液,在批次中每种的量以及在溶液中固体的百分数列在表65中。
参数如下:喷洒速率:14g/min;盘速率:12.0rpm;入口空气:50℃;产物温度:35℃±2℃;以及供给空气流:200CFW。
向片剂中加入54mg增重的EC包衣溶液用了4小时14分钟。取44mg,46mg,48mg,50mg,52mg和54mg增重的片剂重量并记录在表66中。
图44显示当与其他分布图相比,具有54mg增重的片剂释放最慢而具有44mg增重的EC包衣在分布图中释放最快。
对BUP-HBr-EA-150mg-006-5批次研究
使用150mg片剂,使用O’Hara Labcoat II涂覆设备将一个乙基纤维素包衣喷射到该片剂上。
乙基纤维素(EC)包衣中使用的材料,他们的百分数组成总溶液,在批次中每种的量以及在溶液中固体的百分数列在表67中。
参数如下:喷洒速率:14g/min;盘速率:12.0rpm;入口空气:50℃;产物温度:35℃±2℃;以及供给空气流:200CFW。
在这个试验的包衣过程中获得36mg的增重用了4小时36分钟的时间。取18mg,20mg,22mg,24mg,26mg,28mg,30mg,32mg,34mg和36mg增重的片剂重量并记录在表68中。
溶解特性轮廓(图45)显示当与其他四个分布图相比时(24mg,28mg,32mg和34mg增重),具有36mg增重的EC包衣片剂释放最慢。
这个实验上也使用USP3进行了溶解试验,为了看结果是否与在活体内数据和丁氨苯丙酮HCl300mg目标的活体内数据相接近,。溶解特性轮廓(图46)显示具有24mg增重的150mg丁氨苯丙酮氢溴化物EA片剂与在活体内分布图接近。
对BUP-HBr-EA-150mg-007-5批次研究
使用150mg片剂,使用O’Hara Labcoat II涂覆设备将乙基纤维素包衣喷射到该片剂上。
乙基纤维素(EC)包衣中使用的材料,他们的百分数组成总溶液,在批次中每种的量以及在溶液中固体的百分数列在表69中。
实例7:对丁氨苯丙酮HCL和丁氨苯丙酮氢溴化物药品进行的比较强制降解研究
丁氨苯丙酮HCL和丁氨苯丙酮氢溴化物片剂(EC包裹的核EC+防潮层涂敷的)各自置于一个打开的盘子里,并且在稳定室中暴露到40℃/75%RH加速条件下。13和20天后,将样品进行测定并且根据方法HPLC P05.901.10进行杂质分析。
表70和图47显示了EC涂覆的丁氨苯丙酮HCL和丁氨苯丙酮氢溴化物片剂强制降解的结果。对于丁氨苯丙酮HCl产物,主要的降解杂质3-CBZ和852U77分别是0.12%和0.38%。对于两种产品,其他降解杂质和未知物总量非常相似。测定中的不同以及杂质水平的不同在最终药物产物中更显著。如表71以及图48所示,对于同样的研究时间丁氨苯丙酮HCl的测定更低(95.5%)以及降解的水平和未知物总量(3-CBZ:0.28%,852U77:1.23%,827U76:0.10%和总计1.73%)比丁氨苯丙酮氢溴化物(3-CBZ:0.12%,852U77:0.41%,827U76:0.05%和总量0.75%)更高。
实例8:丁氨苯丙酮HCL和丁氨苯丙酮氢溴化物药品在辅料存在下对比进一步强制降解研究
进一步强制降解研究在辅料存在下对丁氨苯丙酮HCL和丁氨苯丙酮氢溴化物在55℃,55℃以及100%相对湿度,在100℃,以及在105℃下进行。样品中的所示的辅料平均重量以及活性药物成份重量显示在表72中。该研究的结果显示在图49-53中。图49显示在不同样品中3-CBA杂质的量。图50显示在不同样品中852U77杂质的量。图51显示在不同样品中20U78杂质的量。图52显示在不同样品中827U76杂质的量。图53是一个显示100oC经过一个TGA实验中每种盐的失去的图。这些结果显示在升高的温度,伴随HCl气体的失去HCl盐发生了一种岐化作用。而该岐化作用不会在HBr中发生。
从结果中很显然可见与丁氨苯丙酮HC相比丁氨苯丙酮氢溴化物显示出一种显著的稳定性上的改进。与丁氨苯丙酮HCl相比,少量杂质的形成表明丁氨苯丙酮氢溴化物的降解更慢。
实例9:其他的的丁氨苯丙酮氢溴化物EA片剂的制备。
使用如实例6所描述的方法,使用在表73中列出的量制备另外的丁氨苯丙酮氢溴化物EA片剂。
实例10:丁氨苯丙酮氢溴化物的加速稳定性研究
在稳定室中在40℃+2℃以及75%+5% RH加速条件下评估丁氨苯丙酮氢溴化物的稳定性。将样品在封闭的瓶子中制备并且置于稳定室中。在它们放入稳定室之前(时间0)以及3个月和6个月后进行了HPLC分析。将在时间0时主要分解产物的量与那些3个月和6个月后的量进行比较。如表74-76所示试验了三种不同批次的丁氨苯丙酮氢溴化物。对于每个测试样品,在每个测试时间进行两种不同的HPLC测定。第一个测定标记色谱的纯度A,测量三种杂质3′氯苯丙酮、3′-氯-2-溴苯丙酮以及3′-氯苯甲酸的百分数。第二个测定标记色谱的纯度B,测量杂质2-N-(叔丁基)-氨基苯丙酮、一种未知杂质以及未知杂质总计的百分数。最后报告每个样品中杂质(已知和未知)的一个总百分比。从显示的数据可以看到在杂质3′氯苯丙酮中有些微的不同。而这些细微的波动在其他杂质的百分数中可以,如测量所见在3-和6-个月时间没有显示这些杂质增加。这些结果说明丁氨苯丙酮的HBr盐在加速稳定性试验的条件下是高度地稳定的。
实例11:贮存期限稳定性研究
通过一个长时间在大约加速储藏条件下或贮存期限内,进行了丁氨苯丙酮氢溴化物稳定性的研究。在封闭容器中制备样品并且在一个稳定室中经于25℃+2℃以及60%+5%RH过长时间存储。在它们放入稳定室之前进行HPLC分析(时间0)并且3个月和6个月后。将在时间0时主要分解产物的量与那些3个月和6个月后的量进行比较。如表77-79所示试验了三种不同批次的丁氨苯丙酮氢溴化物。如在实例10中,对于每个测试样品,在每个测试时间进行两种不同的HPLC测定来确认6种杂质或杂质基团如在实例10种所描的。从表77-79显示的结果可以看到经过时间杂质3′-氯苯丙酮些微地增加了。而其他杂质些微地波动了,它们没有显示出经过时间的增加趋势。这些结果显示在加速储藏条件下经过一段延长的时间丁氨苯丙酮的HBr盐的稳定性。
实例12:丁氨苯丙酮氢溴化物多晶形式I、II和III的制备和稳定性研究
以以下方式制备丁氨苯丙酮氢溴化物多晶形式I、II和III并且在以下描述的条件下研究它们的稳定性:
多晶形式I
在一个250ml烧瓶上方装上搅拌器并且从进气口装入34g丁氨苯丙酮底物和138ml异丙醇。该溶液保持搅拌时通过进气口在一段20′时间引入13g气体HBr而混合物的内部温度从25℃升高到40℃。在加入气体时形成一个很重的白色沉淀。在气体加入结束时混合物的温度达到回流(80℃),以完成悬浮物溶液。然后1小时内将温度降低到25℃并且进一步在下一个1小时降低到0-5℃。得到的沉淀过滤并且用20ml固体异丙醇洗涤。排出的湿的固体在一个静止干燥机中于50℃进行真空(30mmHg)干燥16小时。获得34g丁氨苯丙酮氢溴化物。
丁氨苯丙酮氢溴化物多晶形式I的样品经受如实例10所描述的加速稳定性研究的条件以及如实例11所描述的贮存期限研究。3个月和6个月后每个样品进行PXRD研究产生相同的结果。6个月后在加速稳定条件下每个样品的PXRD图形提供在图60中。
多晶形式II:
将10g丁氨苯丙酮多晶形式I溶解在170ml丙酮和7ml水的一种混合物中。固体溶解,将混合物回流。然后将溶液冷却到室温。一晚上后,形成的沉淀过滤并且于40℃在真空(30mmHg)下干燥12小时。获得2.4g丁氨苯丙酮氢溴化物多晶形式II。制备一个产物的样品用于一种加速稳定实验,在ICH(International Conferenceon Harmonisation of Technical Requirements for Registration ofPharmaceuticals for Human Use)条件下(40℃/75%r.h),通过将产物在聚乙烯袋子中封闭,而将其置于一个包含硅的铝袋子中并且封闭然后置于在ICH条件(40℃/75%r.h.)下的一个稳定室中。保持产物在该条件下1个月检查晶体的多晶形式。在图61中的PXRD图形显示化合物仍然是多晶形式II。这表明多晶形式II晶体在这些条件下的稳定性。
多晶形式III:
20g丁氨苯丙酮氢溴化物多晶形式I和96ml纯的乙醇置于一个250ml的烧瓶中。将混合物进行回流获得固体的完全溶解。然后将溶液冷却到室温而不搅拌并且在这些条件下保留18小时。产生的晶体然后过滤并且于50℃在真空(30mmHg)中干燥4小时。获得11.2g丁氨苯丙酮氢溴化物多晶形式III。通过将产物在聚乙烯袋子中封闭制备用于一种加速稳定实验的产物的样品,而将这置于一个包含硅的铝袋子中并且封闭,然后置于在ICH条件(40℃/75%r.h.)下的一个稳定室中。保持产物在这些条件下1个月检查晶体的多晶形式。在图62中的PXRD图形显示产物在这种形式在这些条件下不稳定,因为大部分的产物转化成了多晶形式II。
实例13:作为替代HCl-SR的100mg和150mg含量的HBr-SR片剂
在Wellbutrin HCl SR 100mg和150mg的开发过程中,使用的基于选择配制品
丁氨苯丙酮HCl被HBr取代并且调整以获得相等量的丁氨苯丙酮基。
根据获得同样片剂核重量调整填料
例如150mg HCl=130mg基=174mg HBr
100mg =86.7 =116
HBr制粒方法
丁氨苯丙酮氢溴化物与包含聚乙烯醇以及稳定剂例如草酸或琥珀酸或天冬氨酸或其他适当酸的化合物,在一个流化床造粒机中制粒。
干燥的微粒然后与水溶聚合物或疏水的/亲水的聚合物的混合物在不同粘度级别下进行混合。在试验中使用羟丙基甲基纤维素(羟丙基甲基纤维素K4M CR级)和羟丙基纤维素(HPC)获得目标释放的量。
使用微晶的纤维素(MCC)作为填料和结合材料,可以用乳糖来取代。对于最终润滑剂使用山嵛酸甘油酯(Compritol 888 ATO)。其他适当的润滑剂例如硬脂酸、反丁烯二酸钠是适用的。
然后将压制的片剂用一个无功能的有色的膜包衣溶液涂覆。
配制品实例:对于174mg含量(等于150mg HCl)mg/unit(目标重量400mg)
氨苯丙酮HBr 174mg
聚乙烯醇 16
稳定剂 20
HPMC(HPC) 40
MCC 144
山嵛酸甘油酯6
包衣:由Colorcon提供的Opadry,大约3-4%增重
以上配制品不使用稳定剂进行评估
实例14:进一步稳定性研究
348Mg丁氨苯丙酮氢溴化物片剂的稳定性
在这些研究中对如前面描述制备的348mg片剂并具有表99中所示的片剂组合物进行了丁氨苯丙酮氢溴化物片剂(Lot #Bup-HBr-XL-348-025-5(计数7、30和90个)的稳定性如前面描述的在40℃/75%的相对湿度下存储后进行测定。。这些试验评价了包装成7、30和90个数的丁氨苯丙酮氢溴化物的XL 348mg的片剂的加速稳定的结果,该试验是基于在物理外观、化验、已知的降解杂质的水平和原始数据的1、2、3和6M的时间点的溶解分布图。
在物理外观上和所有计数的片剂的测定值上没有观察到明显变化,然而,如所预期,两种主要已知降解杂质(3-CBZ和852U77)水平是逐渐增加的。并且是从7到90,后两种杂质中的百分比是改变的。与最初的分布图相比,所有个数的药品的溶解分布图在所有时间点的第一个月都较低。
7个数:2M和3M与初始相似而6M与1M相似。
30个数:6M与1M相似并且低于初始的,对于2M和3M的2和4小时时间点与初始相似,然而8和16小时时间点低于相应的值。
90个数:本质上,与初始分布图相比,对于2M、3M和6M观察到更低的溶解特性轮廓。这些结果包含于图63中。
实例15:150mg、300mg丁氨苯丙酮氢溴化物片剂(Lot #Bup-Hbr-Ea-150-002-5和Bup-Hbr-300-001-5)附加稳定性实验
使用同样的标准来评估90计的丁氨苯丙酮氢溴化物150mg和300mg药品EA的稳定性。当与丁氨苯丙酮氢溴化物XL 348 XL348mg片剂-90计相比时,两种药品获得了同样的结果,然而,观察到了更好的溶解稳定性,即,对于两种EA产品与它们相应的初始相比时,除了300mg的6M溶解数据显示出轻微的较小值之外,1M,2M,3M,和6M的溶解特性轮廓没有显著地不同。这些结果在图64中。
实例16:附加的开放盘子-封闭瓶子的稳定性研究
进行实验来比较丁氨苯丙酮氢溴化物XL 174mg核、348mg丁氨苯丙酮氢溴化物XL核、150mg丁氨苯丙酮HCl XL核和300mg丁氨苯丙酮HClXL核、在开放的瓶子和封闭的瓶子情况下经过10到20天后进行稳定性比较。这些研究又在40℃和75%的相对湿度下完成。前面的丁氨苯丙酮氢溴化物核在开放的和封闭瓶子的条件下比丁氨苯丙酮HCl核降解更少。这些结果包含于图65中。
实例17:根据本发明在不同USP-3介质中丁氨苯丙酮配制品的溶解
根据本发明在3种USP-3介质中评定丁氨苯丙酮配制品的溶解,即,SGF pH 1.2、醋酸盐缓冲液pH 4.5和磷酸盐缓冲液pH 6.8经过一段16小时的时间。这些结果包含于图66中。特别是丁氨苯丙酮氢溴化物XL 348mg片剂(最终),Lot # Bup-HBr-XL-012-5;Wellbutrin XL 300mg片剂(最终),Lot # 05A116;丁氨苯丙酮氢溴化物XL 348mg片剂ECl Lot # Bup-HBr-XL-012-5(EC 32mg wg)以及Wellbutrin XL 300mg片剂(ECl0-Lot # 05D047在SGF介质pH 1.2测定2小时,在醋酸盐缓冲液pH 4.5中2小时,和磷酸盐缓冲液SIF pH 6.8一个总计10小时。这些结果包含于图66-68中。
此外,图66包含根据本发明的丁氨苯丙酮氢溴化物配制品溶解测试的结果,即,丁氨苯丙酮氢溴化物348mg,lot # 05E304与在活体内BupHCl 300mg(Bup 300XL靶)lot# 01L238和在USP3-0.5% SLS介质中BUP 300XL靶对比经过从0到16范围的时间。
此外,同样的图列出了比较在USP-3介质中丁氨苯丙酮氢溴化物348mg Lot # 05E304药物释放%的溶解试验的结果(2小时后,SGF pH 1.2和0.5% SLS,2小时后醋酸盐缓冲液pH 4.5,以及总计16hrs后磷酸盐缓冲液pH 6.8)。
图68还包含了与丁氨苯丙酮HCl150mg XL靶(Lot 02A063)的体内数据比较,经过16小时的时间丁氨苯丙酮氢溴化物XL 348mg最终、Wellbutrin XL EC片剂在不同的USP-3介质中(SGF pH1.2,醋酸盐缓冲液pH 4.5以及磷酸盐缓冲液pH 6.8)的对比溶解特性轮廓。
表1:通过HPLC测定丁氨苯丙酮盐
试验 | 马来酸盐 | 甲苯磺酸盐 | 富马酸盐 | HBr | 琥珀酸盐 | 酒石酸 | 酒石酸盐中性 | 柠檬酸盐 |
测定 | 99.7% | 97.4% | 89.8% | 99.7% | 97.6% | 84.9% | 51.7%* | 85.0% |
表2:含水量和水相溶液的pH
*3M后KF=1.80%
Bup=丁氨苯丙酮
表3:稳定性和其他物理性质:丁氨苯丙酮氢溴化物与丁氨苯丙酮HCl对比
样品ID | PS(Malvern) | 含水量 | Ph(aq.0.5%) | MP(DSC) |
丁氨苯丙酮HCl | 10% 32μm10% 32μm10% 32μm | 0.01% | 5.90 | 243.6C |
丁氨苯丙酮氢溴化物 | 10% 32μm10% 32μm10% 32μm | 0.00% | 5.92 | 234.1C |
表4:
表5
表6:对丁氨苯丙酮-HBr和HCl API的封闭的小瓶稳定性研究(40℃/75%RH)
表7:对丁氨苯丙酮-HCl和HBr API的封闭的小瓶稳定性研究(40℃/75%RH)
表8:每个试验的含量和每份中每种材料的量
表9:制粒步骤说明概述
表10:在最终配制品中的润滑剂的量是343.75g,这是总量的3.125%
表11:片剂压片机设置的说明概述
表12:压片规格的总结
表13:作为用在174mg和348mg丁氨苯丙酮氢溴化物核上的乙基纤维素包衣的配制品
配制品1 | 配制品2 | 配制品3 |
-乙基纤维素Standard 100 Premium-聚乙烯吡咯酮USP(Kollidone 90F)-聚乙二醇4000-乙醇95%USP-异丙醇(IPA) | -乙基纤维素Standard 100 Premium-聚乙烯吡咯酮USP(Kollidone 90F)-聚乙二醇4000-癸二酸二丁酯-乙醇95%USP | -乙基纤维素Standard 100 Premium-聚乙烯吡咯酮USP(Kollidone 90F)-聚乙二醇4000-乙醇95%USP |
表14:在174mg和348mg丁氨苯丙酮氢溴化物片剂上使用的用作最终包衣的配制品
配制品A | 配制品B |
-丙烯酸树脂Eudragit L30D-55-Chroma-Tone DEB 5156-CLE-纯净水 | -丙烯酸树脂Eudragit L30D-55-Syloid 244FP-聚乙二醇4000-柠檬酸三乙酯-纯净水 |
表15:在乙基纤维素包衣方法中保持恒定的规格的概述
表16:在最终包衣方法中保持恒定的规格的概述
表17:BUP-HBr-XL-009-5在批次的一部分中使用的材料,每种成分的百分数,每片剂的量和每批次的量
表18:使用9mm模具的BUP-HBr-XL-009-5批次获得的结果
表19:使用10mm工具的BUP-HBr-XL-009-5批次获得的结果
表20:BUP-HBr-XL-021-5批次在批次的一部分中使用的材料,每种组分的百分数,每片剂的量以及每批次的量
表21:使用7mm工具的BUP-HBr-XL-021-5批次获得的结果
表22:在EC包衣中使用的材料和BUP-HBr-XL-348-013-5批次的量
*配制品中总固体成分包含77.44g的乙基纤维素、99.22g聚乙烯吡咯酮和23.23g的PEG 4000,这产生了总计199.89g的固体量。配制品中固体成分占溶液总量的9%并且剩余的91%由液体组成。
表23:BUP-HBr-XL-348-013-5批次在28mg,30mg,32mg和34mg增重时理论和实际片剂重量
表24:在最终包衣中使用的材料和它们在BUP-HBr-XL-348-013-5批次中的量
*丙烯酸树脂、固体的百分数组成固体总量的65%。
**Chroma-Tone、固体的百分数成固体总量的35%。
***固体的总量(48.34g)占总溶液的10.5%。
表25:4mg,5mg,6mg和7mg增重的片剂的理论和实际片剂重量
表26:在EC包衣中使用的材料和它们在BUP-HBr-XL-348mg-018-5批次中的量
*固体总量包含73.57g乙基纤维素,94.86g聚乙烯吡咯酮和25.17g PEG 4000。这产生一个总计193.6g的固体量。
表27:对于BUP-HBr-XL-348mg-018-5批次,26mg,28mg,30mg,和32mg增重的理论和实际片剂重量
表28:在最终包衣中使用的材料以及它们在BUP-HBr-XL-348mg-018-5批次中的量
*丙烯酸树脂、固体的百分比占固体总量是65%。
**Syloid、聚乙二醇4000和柠檬酸三乙酯分别占固体总量的25%,6.65%和3.39%。这总计占35%。
***固体的总量(48.4g)占总溶液的10.5%。
表29:对于BUP-HBr-XL-348mg-018-5批次,4mg,5mg,6mg,和7mg增重的理论和实际片剂重量
表30:在EC包衣中使用的材料以及它们在BUP-HBr-XL-174mg-022-5批次中的量
*固体总量包含116.12g乙基纤维素,139.34g聚乙烯吡咯酮和34.84g PEG4000。这产生总计290.3g的固体量。
表31:对于BUP-HBr-XL-174mg-022-5批次,20mg,22mg,34mg,和36mg增重的理论和实际片剂重量
表32:在最终包衣中使用的材料以及它们在BUP-HBr-XL-174mg-022-5批次中的量
*丙烯酸树脂、固体的百分比占固体总量是65%。
**聚乙二醇4000和柠檬酸三乙酯分别占固体总量的25%,6.65%和3.39%。这产生了一个总计35%的量。
***固体的总量(48.4g)是溶液总量的10.5%。
表33:对于BUP-HBr-XL-174mg-012-5批次4mg,5mg,6mg,和7mg增重的理论和实际片剂重量
表34:在EC包衣中所使用的材料以及它们在BUP-HBr-XL-348mg-023-5批次中的量
*固体包含79.37g乙基纤维素,79.37g聚乙烯吡咯酮,27.11g的PEG 4000和7.75g癸二酸二丁酯。这产生193.6g的一个固体总量。
表35:对于BUP-HBr-XL-348mg-023-5批次,26mg,28mg,30mg,和32mg增重的理论和实际片剂重量
表36:在EC包衣中所使用的材料以及它们在BUP-HBr-XL-348mg-025-5批次中的量
*固体包含79.40g乙基纤维素,81.30g聚乙烯吡咯酮,和32.90g的PEG 4000。这产生193.6g的一个固体总量。
表37:对于BUP-HBr-XL-348mg-025-5批次,26mg,28mg,30mg,和32mg增重的理论和实际片剂重量
表38:在最终包衣中使用的材料以及它们在BUP-HBr-XL-348mg-025-5批次中所使用的量
*丙烯酸树脂、固体的百分比占固体总量是65%。
**Syloid、聚乙二醇4000和柠檬酸三乙酯分别占固体总量的30%,9%和4.5%。这产生了43.5%的一个总量。
***固体的总量(48.39g)是溶液总量的10.5%。
表39:对于BUP-HBr-XL-348mg-025-5批次,4mg,5mg,6mg,和7mg增重的理论和实际片剂重量
表40:,在EC包衣中所使用的材料以及它们在BUP-HBr-XL-348mg-026-5批次中的量
*固体包含79.37g乙基纤维素,79.37g聚乙烯吡咯酮,7.75g的PEG 4000和27.11g癸二酸二丁酯。这产生一个193.6g的固体总量。
表41:对于BUP-HBr-XL-348mg-026-5批次,26mg,28mg,30mg,和32mg增重的理论和实际片剂重量
表42:,在EC包衣中所使用的材料以及它们在BUP-HBr-XL-174mg-027-5批次中的量
*固体包含138.87g乙基纤维素,142.25g聚乙烯吡咯酮,和57.58g的PEG4000。这产生一个338.7g的固体总量。
表43:对于BUP-HBr-XL-174mg-027-5批次,22mg,24mg,36mg,和28mg增重的理论和实际片剂重量
表44,在最终包衣中所使用的材料以及它们在BUP-HBr-XL-174mg-027-5批次中的量
*丙烯酸树脂、固体的百分比占固体总量的56.5%。
**Syloid、聚乙二醇4000和柠檬酸三乙酯分别占固体总量的30.0%,9.0%和4.5%。这产生了43.5%的一个总量。
***固体的总量(9.77g)是溶液总量的10.5%。
表45:对于BUP-HBr-XL-174mg-027-5批次,4mg,5mg,6mg,和7mg增重的理论和实际片剂重量
表46:对于EA配制品每个实验中的含量以及每部分中每种材料的量
表47:对于EA配制品制粒过程说明的概述
表48:最终EA配制品中润滑剂的量是343.75g,这是总量的3.125%。
表49:EA配制品的片剂压制设置的说明的概述
表50:EA配制品压片说明的概述
表51:150mg和300mg丁氨苯丙酮氢溴化物EA核上使用的乙基纤维素包衣配制品。
配制品1 | 配制品2 | 配制品3 | 配制品4 |
-乙基纤维素Standard 100Premium-聚乙烯吡咯酮USP(Kollidone 90F)-聚乙二醇4000-乙醇200Proof | -乙基纤维素Standard 100Premium-聚乙烯吡咯酮USP(Kollidone 90F)-聚乙二醇4000-癸二酸二丁酯-乙醇200Proof | -乙基纤维素Standard 100Premium-聚乙烯吡咯酮USP(Kollidone 90F)-癸二酸二丁酯-乙醇200Proof | -乙基纤维素Standard 100Premium-聚乙烯吡咯酮USP(Kollidone90F)-聚乙二醇4000-乙醇95%USP |
表52在EA配制品包衣过程中保持恒定的说明概述
表53:批次中使用的材料,每种组分的百分数,每个300mg EA片剂的量以及每批次的量
表54:批次中使用的材料,每种组分的百分数,每个150mg EA片剂的量以及每批次的量
表55:使用9mm工具(EA配制品)获得的结果。
表56:使用7mm工具(EA配制品)获得的结果。
表57:在EC包衣中所使用的材料以及它们在BUP-HBr-XL-300mg-001-5批次中的量。
*配制品的总固体量成分包含除乙醇外的所有材料。这个配制品包含一个337.5g固体总量,它构成了溶液总量的9%。其余的91%由乙醇200Proof(液体)组成。
表58:对于BUP-HBr-EA-300mg-001-5批次,44mg,46mg,48mg,50mg,52mg和54mg增重的理论的和实际的EA片剂重量。
表59:在EC包衣中所使用的材料以及它们在BUP-HBr-XL-150mg-002-5批次中的量。
*配制品的总固体量包含232.03g乙基纤维素,118.12g聚乙烯吡咯酮,35.86gPEG4000和35.86g癸二酸二丁酯。这产生一个421.87g的总固体量。
表60:对于BUP-HBr-EA-150mg-002-5批次,22mg,24mg,26mg,和28mg增重的理论和实际片剂重量
表61:,在EC包衣中所使用的材料以及它们在BUP-HBr-XL-300mg-003-5批次中的量
*总固体量包含185.62g乙基纤维素,94.50g聚乙烯吡咯酮和57.38g癸二酸二丁酯。这产生一个337.5g的固体总量。
表62:对于BUP-HBr-EA-300mg-003-5批次,44mg,46mg,48mg,50mg,和52mg增重的理论和实际片剂重量
表63:在EC包衣中所使用的材料以及它们在BUP-HBr-XL-300mg-004-5批次中的量。
*总固体量包含185.62g乙基纤维素,94.50g聚乙烯吡咯酮和57.38g PEG4000。这产生一个337.5g的固体总量。
表64:对于BUP-HBr-EA-300mg-004-5批次,44mg,46mg,48mg,50mg,和52mg增重的理论和实际片剂重量
表65:在EC包衣中所使用的材料以及它们在BUP-HBr-XL-300mg-005-5批次中的量
*总固体量包含185.62g乙基纤维素,94.50g聚乙烯吡咯酮28.69g PEG 4000和28.69g癸二酸二丁酯。这产生一个337.50g的固体总量。因此,固体组成9%的溶液总量,以及其余91%由液体成分(无水乙醇)组成。
表66:对于BUP-HBr-EA-300mg-005-5批次,44mg,46mg,48mg,50mg,和52mg增重的理论和实际片剂重量
表67:在EC包衣中所使用的材料以及它们在BUP-HBr-XL-300mg-006-5批次中的量
*总固体量包含1232.03g乙基纤维素,118.12g聚乙烯吡咯酮和71.72g癸二酸二丁酯。这产生一个421.87g的固体总量。固体组成9%的溶液总量。其余91%由液体无水乙醇(液体成分)组成。
表68:对于BUP-HBr-EA-150mg-006-5批次,18mg,20mg,22mg,24mg,26mg,28mg,30mg,32mg,34mg,和36mg增重的理论和实际片剂重量
表69:在EC包衣中所使用的材料以及它们在BUP-HBr-XL-150mg-007-5批次中的量
*总固体量包含232.03g乙基纤维素,118.12g聚乙烯吡咯酮和71.72g PEG4000。这产生一个421.87g的固体总量。
表70:丁氨苯丙酮HCl和丁氨苯丙酮氢溴化物EC包衣片剂的开放盘子的稳定性研究(40C/75%RH)
表71:丁氨苯丙酮HCl和HBr最终包衣片剂的开放盘子的稳定性研究(40C/75%RH)
表72:存在于实例8的强制降解样品中的辅料的平均重量以及API的重量
表73:关键批次的丁氨苯丙酮氢溴化物EA包衣溶液配制品片剂/mg/片
注意:如果实用的话,百分比和mg/片剂总计保留两位小数。
*巴西棕榈蜡不作为包衣溶液部分包含于配制品中。在涂覆过程完成后使用痕量。
在本专利说明书中引用的的专利和非专利参考文献以全文引用的方式结合于此,在这个意义上,它们披露的内容与本申请明示和暗示所传授内容特别是定义,并非不一致。
表80
丁氨苯丙酮氢溴化物的多晶形式表
表81
聚乙氧基化脂肪酸
尽管聚乙二醇本身没有表面活性剂的作用,而多种PEG-脂肪酸酯具有有用的表面活性剂的性质。聚乙氧基化脂肪酸单酯表面活性剂的实例可商购的到,如表81中所示。
表82
PEG-脂肪酸二酯
聚乙二醇(PEG)脂肪酸二酯也适于在本发明的组合物中作为表面活性剂使用。代表性PEG-脂肪酸二酯示于表82中。
表83
PEG-脂肪酸单-和二-酯混合物
大体上,在本发明中也可以使用表面活性剂的混合物,包括两种或多种商业的表面活性剂产品的混合物。多种PEG-脂肪酸酯是以单-和二酯的混合物在市场上可以商业买卖的。代表性的表面活性剂的混合物示于表83中。
表84
聚乙二醇甘油脂肪酸酯
合适的PEG甘油脂肪酸酯示于表84中。
表85
醇-油酯交换产品
大量的不同程度的亲油性或亲水性的表面活性剂可以是通过将醇或多元醇与多种自然的和/或氢化油反应制备的。在某些实施例中,使用的油是蓖麻油或氢化蓖麻油或一种可食用的植物油例如玉米油、橄榄油、花生油、棕榈仁油、杏仁油或扁桃油。醇的实例包括甘油、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨(糖)醇、和季戊四醇。在本发明中适合使用的这类代表性的表面活性剂示于表85中。
表86
聚甘油化脂肪酸
脂肪酸的聚甘油酯也是本发明合适的表面活性剂。合适的聚甘油酯的实例示于表86中。
表87
聚丙二醇脂肪酸酯
聚丙二醇和脂肪酸的酯是适合在本发明中使用的合适的表面活性剂。这类表面活性剂的实例示于表87中。
表88
聚丙二醇酯-甘油酯的混合物
大体上,表面活性剂的混合物也适合在本发明中使用。尤其是,聚丙二醇脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯的混合物适合并且可商购到。这些表面活性剂的实例示于表88中。
表89
甘油单酯和甘油二酯
表面活性剂的其他类是甘油单酯和甘油二酯类。这些表面活性剂通常是亲脂的。这些表面活性剂的实例示于表89中。
表90
甾醇及甾醇衍生物
甾醇及甾醇衍生物是用于本发明的合适表面活性剂。这些表面活性剂可以是亲水的或亲酯。这个族的表面活性剂的实例在表90中示出。
表91
聚乙二醇山梨糖醇脂肪酸酯
各种PEG-山梨糖醇脂肪酸酯是可以使用的并且作为表面活性剂可用于本发明中。通常,这些表面活性剂是亲水性的,尽管这个族中的一些亲酯表面活性剂可以使用。这些表面活性剂的实例在表91中示出。
表92
聚乙二醇烷醚
聚乙二醇和烷醇的醚是适用于本发明的表面活性剂。在表92中示出了这些表面活性剂的实例
表93
糖脂
糖脂是合适用于本发明的表面活性剂。在表93中示出了这些表面活性剂的实例。
表94
聚乙二醇烷基苯酚
一些亲水性PEG-烷基苯酚是可以使用的并且适用于本发明的表面活性剂。在表94中示出了这些表面活性剂的实例。
表95
聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物
POE-POP嵌段共聚物是聚合物表面活性剂的唯一家族。该表面活性剂具有独特的结构,具有合适比例和位置的亲水的POE和亲酯的POP部分,提供了适用于本发明的表面活性剂的多种变化。多种商标名称的这些表面活性剂都是可用的,包括Synperonic PE series(ICI); series(BASF),Emkalyx,Lutrol(BASF),Supronic,Monolan,Pluracare,and Plurodac。这些聚合物总称为“聚羟体”(CAS9003-11-6)。这些聚合物具有化学式:
HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH
其中“a”和“b”分别示出聚氧乙烯和聚氧丙烯单元的数量其中这个族中合适的表面活性剂的实例在95中所示。因为该化合物可广泛应用,所以表中没有列出商业来源。以总称列出化合物,具有相应的“a”和“b”值。
表96
山梨糖醇脂肪酸酯
脂肪酸的山梨糖醇酯是合适用于本发明的表面活性剂。在表96中示出了这些表面活性剂的实例。
表97
低级醇脂肪酸酯
低级醇(C2至C4)和脂肪酸(C8至C18)的酯是合适用于本发明的表面活性剂。在表97中示出了这些表面活性剂的实例。
表98
离子表面活性剂
离子表面活性剂,包括阳离子、阴离子和两性离子表面活性剂,是用于本发明的合适亲水表面活性剂。优选的阴离子表面活性剂包括脂肪酸盐和胆汁盐。优选的阳离子表面活性剂包括肉碱。更具体的是,优选的离子表面活性剂包括油酸钠、月桂基硫酸钠、十二烷基肌氨酸钠、丁二酸二辛酯磺酸钠、牛胆酸钠、牛磺胆酸钠、月桂酰基肉毒碱、棕榈酰肉碱;和十四酰肉毒碱。这种表面活性剂的实例在表98中示出。为了简化,常用的平衡离子在表格中全部示出。然而,对于本领域的技术人员而言任何生物相容性平衡离子都可被使用是显而意见的。例如,尽管脂肪酸以钠盐的形式示出,也可使用其它阳离子平衡离子,如碱金属阳离子或铵。不同与常用的非离子表面活性剂,这些离子表面活性剂通常作为纯化合物使用,而不使用商业(专卖)混合物。因为这些化合物可从多个供应商中容易的得到,如Aldrich,Sigma等,所以在表格中没有列出商业来源。
表99
丁氨苯丙酮氢溴化物XL片剂,348mg片剂组合物(mg/片)
表1:片剂核
*在制粒工艺中蒸发并且不包含在片剂核心的组合物
表100
表2:包衣的/印制的片剂
注意:可应用的,百分数和mg/片总量保留两位小数。*在包衣过程中蒸发。**巴西棕榈蜡不作为包衣溶液组分的一部分,在包衣工艺完成后痕量的使用。***异丙醇仅用于清洗。仅用痕量的药用印刷墨水在片剂的一面用特殊图形以标记片剂。应用到片剂上的该材料重量不能测量出来。
表101
表3:丁氨苯丙酮氢溴化物XL片剂,348mg:全部最终印刷的片剂组合物/重量
材料 | 348mg(+32mg包衣)/最终片剂组合物的总的% |
聚乙烯醇 | 11.6mg(2.88%) |
丁氨苯丙酮氢溴化物(API) | 348mg(86.29%) |
纯净水,USP | 0 |
甘油二十二烷酸酯,NF | 11.6mg(2.88%) |
乙基纤维素100,NF | 16.406mg(4.07%) |
聚乙烯吡咯酮,USP | 10.159mg(2.52%) |
聚乙二醇4000,NF | 3.657mg(0.91%) |
癸二酸二丁酯,NF | 1.778mg(0.44%) |
无水乙醇,200proof,USP | 0 |
乙醇1,95%,USP | 0 |
巴西棕榈蜡,NF | 0.058mg/片(0.01%)(基于盘-负载包衣的172、413片剂) |
药用印刷油墨S-1-8090或S-1-17823 | 痕量 |
异丙醇 | 0 |
最终印制的片剂的重量(mg) | 403.258mg/片(100%) |
注意:丁氨苯丙酮氢溴化物XL片,174mg和348mg具有相同的片剂核心配方和包衣配方(组合物)。在每一片剂中材料百分含量的唯一差别是由于片剂核心重量和获得的包衣重量的差别而造成的。应用到片剂上的巴西棕榈蜡总量将根据包衣盘负载量而改变。最终片剂配制品中每种成分的组合物的百分比是基于最终目标包衣增重和巴西棕榈蜡的目标量计算的。
表102
丁氨苯丙酮氢溴化物XL片,174mg片剂组合物(mg/片)
表1:片剂核
*在制粒工艺过程中蒸发并且不包含在片剂核组合物中
表103
表2:包衣的/印制的片剂
注意:可应用的,百分数和mg/片总量已经保留了两位小数。*在包衣过程中蒸发。**巴西棕榈蜡不作为包衣溶液组分的一部分,在包衣工艺完成后痕量的使用。***异丙醇仅用于清洗。仅用痕量的药用印刷墨水在片剂的一面用特殊图形以标记片剂。应用到片剂上的该材料重量不能测量出来。
表104
表3:丁氨苯丙酮氢溴化物XL片剂,174mg:全部最终印制的片剂组合物/重量
材料 | 174mg(+30mg包衣)/最终片剂成分的总的% |
聚乙烯醇 | 5.8mg(2.69%) |
丁氨苯丙酮氢溴化物(API) | 174mg(80.68%) |
纯净水,USP | 0 |
甘油二十二烷酸酯,NF | 5.8mg(2.69%) |
乙基纤维素100,NF | 15.381mg(7.13%) |
聚乙烯吡咯酮,USP | 9.524mg(4.42%) |
聚乙二醇4000,NF | 3.428mg(1.59%) |
癸二酸二丁酯,NF | 1.667mg(0.77%) |
无水乙醇,200proof,USP | 0 |
乙醇,95%,USP | 0 |
巴西棕榈蜡,NF | 0.058mg/片(0.03%)(基于包衣盘-负荷的172,413片剂) |
药用印刷墨水S-1-8090orS-1-17823 | 痕量 |
异丙醇 | 0 |
最终印制的片剂的重量(mg) | 215.658mg/片(100%) |
注意:丁氨苯丙酮氢溴化物XL片,174mg和348mg具有相同的片剂核配方和包衣配方(组合物)。在每一片剂中材料百分数的唯一差别是由于片剂核的重量和的包衣增重的差别造成的。应用到片剂上的巴西棕榈蜡总量将根据包衣盘负载量而改变。最终片剂配制品中的每一种成分的百分比是基于最终的目标包衣增重和巴西棕榈蜡的目标量计算的。
Claims (83)
1.适合于对一位需要治疗一种病症的受试者给药的一种组合物,包含:
一个药学上有效量的丁氨苯丙酮氢溴化物盐,
其中所述丁氨苯丙酮氢溴化物组合物比包含丁氨苯丙酮氢氯化物的一种相应的组合物更加稳定。
2.权利要求1的组合物,其中所述组合物适合于对一位需要服用丁氨苯丙酮的受试者口服给药。
3.权利要求1的组合物,其中与一种在其他方面对等的丁氨苯丙酮氢氯化物组合物相比,在40℃和75%的相对湿度下储存了至少3个月时所述丁氨苯丙酮氢溴化物组合物更加稳定。
4.权利要求3的组合物,在40℃和75%的相对湿度下储存了至少6个月时所述组合物更加稳定。
5.权利要求3的组合物,与在相同条件下储存的、在其他方面类似的丁氨苯丙酮氢氯化物组合物相比,在40℃和75%的相对湿度下储存以后,所述组合物含有更少的至少一种降解产物,该降解产物是丁氨苯丙酮降解所特有。
6.权利要求3的组合物,与在其他方面类似的丁氨苯丙酮氢氯化物组合物相比,在40℃和75%的相对湿度下储存了至少3个月以后,所述组合物在至少一种溶解介质中的体外溶解特性轮廓中显示出更少的波动。
7.权利要求1的组合物,所述组合物由至少一种包衣包裹,该包衣防止所述组合物在40%乙醇中的剂量倾卸。
8.权利要求7的组合物,所述组合物包含一种SmartCoatTM。
9.权利要求1的组合物,所述组合物包含至少一种药学上可接受的载体或辅料。
10.权利要求1的组合物,所述组合物是一种片剂的形式,当每天一次对需要该药的一位受试者给药时,该片剂与WellbutrinTM或ZybanTM/WellbutrinTM SR片剂是生物等效的。
11.权利要求10的组合物,所述组合物不显示一种食物效应。
12.权利要求10的组合物,所述组合物包含150mg、174mg、300mg或348mg的丁氨苯丙酮氢溴化物。
13.权利要求1的组合物,所述组合物适合于通过局部的方式给药。
14.权利要求1的组合物,所述组合物适合于穿透粘膜或穿透皮肤送达。
15.权利要求1的组合物,所述组合物适合于注射。
16.权利要求1的组合物,所述组合物适合于通过一种吸入的途径给药。
17.权利要求1的组合物,其中所包含的丁氨苯丙酮含有至少90%的一种旋光对映体形式的丁氨苯丙酮盐。
18.权利要求1的组合物,其中所包含的丁氨苯丙酮含有至少95-99%的一种旋光对映体形式的丁氨苯丙酮盐。
19.权利要求1的组合物,其中所包含的至少90%的该丁氨苯丙酮含有(+)旋光对映体。
20.权利要求1的组合物,其中所包含的至少90%的所述丁氨苯丙酮含有(-)旋光对映体。
21.权利要求1的组合物,其中至少95-99%的该丁氨苯丙酮含有(-)旋光对映体。
22.权利要求1的组合物,其中至少95-99%的该丁氨苯丙酮含有(+)旋光对映体。
23.权利要求1的组合物,所述组合物包含多晶形式I、多晶形式II和多晶形式III中的至少一种。
24.权利要求23的组合物,所述组合物包含多晶形式I、II和III。
25.丁氨苯丙酮氢溴化物的一种基本上纯的多晶形式。
26.权利要求25的基本上纯的多晶形式,所述基本上纯的多晶形式是多晶形式I。
27.权利要求25的基本上纯的多晶形式,所述基本上纯的多晶形式是同质多晶形式II。
28.权利要求25的基本上纯的多晶形式,所述基本上纯的多晶形式是多晶形式III。
29.权利要求1的组合物,所述组合物是在一种片剂配制品中。
30.权利要求1的组合物,所述组合物是在一种胶囊制剂配制品中。
31.权利要求1的组合物,其中所述组合物是一种延长释放配制品。
32.权利要求1的组合物,其中所述组合物是一种延时释放配制品。
33.权利要求1的组合物,所述组合物是一种增强吸收的配制品。
34.权利要求1的组合物,所述组合物是在一种控制释放基质的片剂配制品中。
35.权利要求1的组合物,所述组合物是一种渗透释放递送系统。
36.权利要求1的组合物,所述组合物适合于每天一次地给药。
37.权利要求1的组合物,所述组合物适合于每天两次地给药。
38.权利要求28的组合物,当每天给药一次时,所述组合物与Welbutrin ER或ZybanTM/Wellbutrin SR是生物等效的。
39.权利要求1的组合物,所述组合物含有50-400mg的丁氨苯丙酮。
40.权利要求1的组合物,所述组合物含有150mg或174mg的丁氨苯丙酮。
41.权利要求1的组合物,所述组合物包含300mg或48mg的丁氨苯丙酮。
42.权利要求1的组合物,所述组合物包含至少一种功能性的或非功能性的包衣。
43.权利要求42的组合物,其中所述包衣包括防潮层、控制释放包衣、肠溶包衣、影响物理稳定性的包衣、和/或影响该组合物外观的包衣。
44.权利要求43的组合物,所述组合物包含一个防潮层。
45.权利要求1的组合物,所述组合物包括一个含有所述丁氨苯丙酮盐、一种粘合剂和一种润滑剂的核,以及一种基本上包绕所述核的控制释放包衣,其中所述组合物提供所述丁氨苯丙酮盐的控制释放。
46.权利要求45的组合物,所述组合物包含至少一种另外的包衣。
47.权利要求45的组合物,其中所述另外的包衣包括防潮层、肠溶包衣、控制释放包衣、影响所述组合物物理稳定性的包衣、和/或影响所述组合物物理外观的包衣。
48.权利要求47的组合物,其中所述另外的包衣基本上包绕所述核和/或所述控制释放包衣。
49.权利要求45的组合物,其中所述粘合剂是聚乙烯醇。
50.权利要求45的组合物,所述组合物包含一个包绕所述核和/或控制释放包衣的防潮层或肠溶包衣。
51.权利要求45的组合物,其中所述润滑剂是甘油山嵛酸酯。
52.权利要求45的组合物,其中所述控制释放包衣包括一种水不溶性聚合物,一种水溶性聚合物,以及任选地一种增塑剂。
53.权利要求52的组合物,其中所述水不溶性聚合物是乙基纤维素。
54.权利要求52的组合物,其中所述水溶性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
55.权利要求52的组合物,其中如果存在所述增塑剂,则所述增塑剂包含聚乙二醇4000和癸二酸二丁酯的一种混合物。
56.权利要求52的组合物,其中所述控制释放包衣包括一种无任何官能团的中性酯共聚物的一种水分散体,一种熔点高于约55℃的聚乙二醇,和一种或多种药学上可接受的辅料,其中所述包衣被涂覆在所述核上并且在一个至少等于或高于所述聚乙二醇的熔点的温度下被固化。
57.权利要求56的组合物,所述组合物包括至少一种另外的包衣。
58.权利要求55的组合物,其中所述核是一种微粒。
59.权利要求55的组合物,其中所述核是一种迅速释放核。
60.权利要求1的组合物,所述组合物另外包含一种第二药物。
61.权利要求60的组合物,其中所述第二药物选自一种抗抑郁药、血管扩张剂、抗焦虑药、抗炎药、镇痛药、抗偏头痛药、抗药物滥用、酗酒或尼古丁滥用的药剂、抗病毒剂、调整睡眠药剂、抗拟态、食欲抑制剂或食欲增强剂和神经精神药剂。
62.权利要求60的组合物,其中所述第二药物是一种抗抑郁剂。
63.权利要求60的组合物,其中所述第二药物一经给药就迅速释放。
64.权利要求60的组合物,其中所述第二药物与所述组合物中的所述第一药物不接触。
65.权利要求64的组合物,其中所述丁氨苯丙酮和第二药物包含在该组合物的不同的层、部分或者在所述组合物包含的不同微粒中。
66.权利要求60的组合物,其中所述第二药物是西酞普兰。
67.权利要求60的组合物,其中所述第二药物是依他普仑。
68.权利要求60的组合物,其中所述第二药物是文拉法辛。
69.一种使用根据权利要求1至68中任一项的一种组合物用于一位需要服用丁氨苯丙酮的受试者的治疗的方法。
70.权利要求69的方法,其中所述病症选自由抑郁、成瘾紊乱、戒烟、肥胖症和季节性功能紊乱组成的组。
71.权利要求69的方法,其中所述病症是肥胖症。
72.权利要求69的方法,其中所述病症是肥胖症。
73.权利要求69的方法,其中所述病症是戒烟。
74.权利要求69的方法,其中所述病症是季节性功能紊乱。
75.一种用丁氨苯丙酮氢溴化物制备一种用于治疗服用丁氨苯丙酮有效的病症的药剂中的用途,其中与一种对应的包含丁氨苯丙酮氢氯化物的药剂相比,所述药剂具有更好的稳定性。
76.权利要求75的用途,其中所述更好的稳定性导致,与一种在其他方面类似的丁氨苯丙酮氢氯化物组合物相比,当所述这些组合物均在40℃和75%的相对湿度下储存至少3个月或至少6个月时,所述丁氨苯丙酮氢溴化物药剂包含更少的至少一个部分,该部分是丁氨苯丙酮降解的特征。
77.权利要求75的用途,其中所述更好的稳定性导致,相对于一种在其他方面的类似的丁氨苯丙酮氢氯化物组合物而言,在40℃和75%的相对湿度下储存至少3个月和/或6个月后,所述丁氨苯丙酮氢溴化物药剂在至少一种溶解介质中的体外溶解特性轮廓中显示更少的波动。
78.权利要求75的用途,其中所述药剂是一种片剂。
79.权利要求75的用途,其中所述药剂是一种胶囊。
80.权利要求75的用途,其中所述药剂包含一种第二药物。
81.权利要求80的用途,其中所述第二药物是西酞普兰。
82.权利要求80的用途,其中所述第二药物是依他普仑。
83.权利要求80的用途,其中所述第二药物是文拉法辛。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US69390605P | 2005-06-27 | 2005-06-27 | |
US60/693,906 | 2005-06-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101534808A true CN101534808A (zh) | 2009-09-16 |
Family
ID=37595948
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2006800232657A Pending CN101534808A (zh) | 2005-06-27 | 2006-06-27 | 丁氨苯丙酮盐的改良释放配制品 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (15) | US7884136B2 (zh) |
EP (3) | EP1896002A4 (zh) |
JP (1) | JP5095615B2 (zh) |
KR (1) | KR101306635B1 (zh) |
CN (1) | CN101534808A (zh) |
AU (1) | AU2006261788B2 (zh) |
CA (1) | CA2578626C (zh) |
CR (1) | CR9609A (zh) |
EC (1) | ECSP077999A (zh) |
IL (2) | IL185760A (zh) |
NZ (1) | NZ561375A (zh) |
RU (1) | RU2408368C2 (zh) |
WO (1) | WO2007002597A2 (zh) |
ZA (1) | ZA200711123B (zh) |
Families Citing this family (219)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8900498B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-12-02 | Monosol Rx, Llc | Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film |
US11207805B2 (en) | 2001-10-12 | 2021-12-28 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film |
US20190328679A1 (en) | 2001-10-12 | 2019-10-31 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions |
US10285910B2 (en) | 2001-10-12 | 2019-05-14 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Sublingual and buccal film compositions |
US8765167B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-07-01 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions |
US20110033542A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Monosol Rx, Llc | Sublingual and buccal film compositions |
US8603514B2 (en) | 2002-04-11 | 2013-12-10 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions |
US8900497B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-12-02 | Monosol Rx, Llc | Process for making a film having a substantially uniform distribution of components |
US7357891B2 (en) | 2001-10-12 | 2008-04-15 | Monosol Rx, Llc | Process for making an ingestible film |
US20070281003A1 (en) | 2001-10-12 | 2007-12-06 | Fuisz Richard C | Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom |
UA78974C2 (en) | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
US8323692B2 (en) * | 2002-02-21 | 2012-12-04 | Valeant International Bermuda | Controlled release dosage forms |
SI1476138T1 (sl) * | 2002-02-21 | 2012-07-31 | Valeant Internat Barbados Srl | Formulacije s prirejenim sproščanjem vsaj ene oblike tramadola |
NZ527142A (en) | 2003-07-23 | 2006-03-31 | Douglas Pharmaceuticals Ltd | A stable suspension formulation |
EP1571152B1 (en) * | 2004-03-03 | 2007-08-08 | CHEMI S.p.A. | Amorphous 3-Pyridil-1-Hydroxyethyliden-1,1-Biphosphonic acid monosodium salt and process for the preparation thereof . |
JP5095615B2 (ja) * | 2005-06-27 | 2012-12-12 | バリアント・インターナショナル・(バルバドス)・ソサイアティーズ・ウィズ・リストリクティッド・ライアビリティ | ブプロピオン塩の放出調整製剤 |
US7671094B2 (en) * | 2005-06-27 | 2010-03-02 | Biovail Laboratories International S.R.L. | Bupropion hydrobromide and therapeutic applications |
US7645802B2 (en) * | 2005-06-27 | 2010-01-12 | Biovail Laboratories International Srl. | Bupropion hydrobromide and therapeutic applications |
US20070020228A1 (en) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Williams Terry N | Method of using a biosealant device |
WO2007014929A1 (en) | 2005-08-03 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of flibanserin in the treatment of obesity |
WO2007035816A2 (en) * | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Paroxetine compositions |
US8298601B2 (en) * | 2005-10-11 | 2012-10-30 | Purecircle Sdn Bhd | Process for manufacturing a sweetener and use thereof |
US9101160B2 (en) | 2005-11-23 | 2015-08-11 | The Coca-Cola Company | Condiments with high-potency sweetener |
US20070142804A1 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Bernard Bobby L | Hollow-core fibers |
US20070212414A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Ethanol-resistant sustained release formulations |
GB0607534D0 (en) * | 2006-04-13 | 2006-05-24 | Univ London Pharmacy | Colonic drug delivery formulation |
TW200806282A (en) * | 2006-05-05 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Solid dosage formulations |
WO2008000760A1 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases |
SG174026A1 (en) | 2006-08-03 | 2011-09-29 | Nitec Pharma Ag | Delayed-release glucocorticoid treatment of rheumatoid disease |
BRPI0715959A2 (pt) * | 2006-08-21 | 2013-07-30 | Jubilant Organosys Ltd | composiÇço farmacÊutica de liberaÇço modificada de cloridrato de bupropion |
CA2661987C (en) * | 2006-09-01 | 2012-11-06 | Usv Limited | Process for the preparation of sevelamer hydrochloride and formulation thereof |
US7964182B2 (en) * | 2006-09-01 | 2011-06-21 | USV, Ltd | Pharmaceutical compositions comprising phosphate-binding polymer |
US8017168B2 (en) | 2006-11-02 | 2011-09-13 | The Coca-Cola Company | High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith |
US20090088404A1 (en) * | 2007-01-31 | 2009-04-02 | Methylation Sciences International Srl | Extended Release Pharmaceutical Formulations of S-Adenosylmethionine |
US8741316B2 (en) * | 2007-03-12 | 2014-06-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Highly porous, recognitive polymer systems |
US8771713B2 (en) * | 2007-03-12 | 2014-07-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method and process for the production of multi-coated recognitive and releasing systems |
WO2008112826A1 (en) * | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method and process for the production of multi-coated recognitive and releasing systems |
US8821899B2 (en) * | 2007-03-12 | 2014-09-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method and process for the production of multi-coated recognitive and releasing systems |
US20080292683A1 (en) * | 2007-05-24 | 2008-11-27 | Monosolrx, Llc. | Film shreds and delivery system incorporating same |
WO2009050726A2 (en) * | 2007-05-28 | 2009-04-23 | Panacea Biotec Limited | Compositions and methods for improved delivery of bupropion |
US8349033B2 (en) * | 2007-05-31 | 2013-01-08 | The Penray Companies, Inc. | Diesel fuel, diesel fuel additive, and associated method for using the same |
US20090004281A1 (en) * | 2007-06-26 | 2009-01-01 | Biovail Laboratories International S.R.L. | Multiparticulate osmotic delivery system |
US20100203128A1 (en) * | 2007-08-07 | 2010-08-12 | Biovail Laboratories International Srl | Bupropion hydrobromide and therapeutic applications |
PE20091188A1 (es) | 2007-09-12 | 2009-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
US20090136650A1 (en) * | 2007-09-18 | 2009-05-28 | Viva Pharmaceuticals Inc. | Enteric coatings for orally ingestible compositions |
US20090074944A1 (en) * | 2007-09-18 | 2009-03-19 | Viva Pharmaceuticals Inc. | Enteric coatings for orally ingestible compositions |
US20090155354A1 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-18 | Mclean Barbara Wanamaker | Dispensing encapsulated liquids into body cavities |
US20100291225A1 (en) * | 2008-01-14 | 2010-11-18 | Jubilant Organosys Ltd. | Stabilized Sustained Release Composition of Bupropion Hydrochloride and Process For Preparing the Same |
US20090246276A1 (en) * | 2008-01-28 | 2009-10-01 | Graham Jackson | Pharmaceutical Compositions |
FR2927331B1 (fr) * | 2008-02-07 | 2011-05-20 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives anti-infectieux, leur procede de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leurs utilisations en therapeutique. |
EP2090297A1 (en) * | 2008-02-13 | 2009-08-19 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Formulations of flibanserin |
US8598719B2 (en) * | 2008-06-12 | 2013-12-03 | Sumitomo Bakelite Company Limited | Semiconductor element mounting board |
WO2010004386A2 (en) * | 2008-06-16 | 2010-01-14 | Glenmark Generics Limited | Amorphous bupropion hydrobromide and preparation thereof |
DK2303314T3 (da) * | 2008-06-25 | 2014-01-13 | Braasch Biotech Llc | Chloramphenicol-acetyltransferase (cat)-defekt somatostatin-fusionsprotein og anvendelser deraf til kvæg |
JP5627581B2 (ja) * | 2008-06-25 | 2014-11-19 | ブラーシュ・バイオテック・エルエルシー | ソマトスタチン免疫原性増進のための組成物および方法 |
CN102105140B (zh) * | 2008-07-02 | 2013-10-23 | 巴斯夫欧洲公司 | 涂覆片剂的方法 |
US8349900B2 (en) * | 2008-08-07 | 2013-01-08 | Valeant International Bermuda | Bupropion hydrobromide polymorphs |
US20100121256A1 (en) * | 2008-11-10 | 2010-05-13 | Med-El Elektromedizinische Geraete Gmbh | Implantable and Refillable Drug Delivery Reservoir |
FR2938431B1 (fr) | 2008-11-14 | 2013-12-20 | Debregeas Et Associes Pharma | Nouvelle composition a base d'acide gamma-hydroxybutyrique |
US8506936B2 (en) * | 2008-11-25 | 2013-08-13 | Watson Laboratories, Inc. | Stabilized nicotine chewing gum |
CA2686480A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New salts |
WO2010077916A1 (en) * | 2008-12-16 | 2010-07-08 | Eurand, Inc. | Compositions comprising melperone |
US20100160363A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Aaipharma Services Corp. | Extended-release pharmaceutical formulations |
US20100159001A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Cardinal John R | Extended-Release Pharmaceutical Formulations |
WO2010086881A2 (en) * | 2009-01-22 | 2010-08-05 | Usv Limited | Pharmaceutical compositions comprising phosphate-binding polymer |
CA2749646A1 (en) * | 2009-01-26 | 2010-07-29 | Nitec Pharma Ag | Delayed-release glucocorticoid treatment of asthma |
NZ582836A (en) * | 2009-01-30 | 2011-06-30 | Nitec Pharma Ag | Delayed-release glucocorticoid treatment of rheumatoid arthritis by improving signs and symptoms, showing major or complete clinical response and by preventing from joint damage |
WO2010099508A1 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Theraquest Biosciences, Inc. | Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use |
ITMI20090384A1 (it) * | 2009-03-13 | 2010-09-14 | Dipharma Francis Srl | Bupropione bromidrato amorfo e metodo per la sua preparazione |
WO2010106555A2 (en) * | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Shantilal, Doshi, Bimalkumar | Directly compressible pre-granulated cellulose ether polymer and process for preparing the same |
WO2010120892A2 (en) * | 2009-04-14 | 2010-10-21 | The Regents Of The University Of California | Improved oral drug devices and drug formulations |
CN101811975B (zh) * | 2009-04-20 | 2013-01-16 | 浙江普洛医药科技有限公司 | 氢溴酸安非他酮的多晶型物及其制备方法 |
WO2010126828A1 (en) * | 2009-04-28 | 2010-11-04 | Isp Investments Inc. | Co-processed excipient compositions |
KR20140069381A (ko) * | 2009-06-02 | 2014-06-10 | 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 | 서방출 투여형 |
US8329208B2 (en) * | 2009-07-28 | 2012-12-11 | Methylation Sciences International Srl | Pharmacokinetics of S-adenosylmethionine formulations |
US20110027342A1 (en) * | 2009-07-28 | 2011-02-03 | Msi Methylation Sciences, Inc. | S-adenosylmethionine formulations with enhanced bioavailability |
FR2949062B1 (fr) * | 2009-08-12 | 2011-09-02 | Debregeas Et Associes Pharma | Nouvelles formulations pharmaceutiques contre le mesusage des medicaments |
FR2949061B1 (fr) | 2009-08-12 | 2013-04-19 | Debregeas Et Associes Pharma | Microgranules flottants |
US8414950B2 (en) * | 2009-10-15 | 2013-04-09 | Purecircle Sdn Bhd | High-purity rebaudioside D and low-calorie table top tablet containing the same |
AU2010316106B2 (en) * | 2009-11-06 | 2015-10-22 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating attention-deficit/hyperactivity disorder |
US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
EP2515863A2 (en) * | 2009-12-23 | 2012-10-31 | Lupin Limited | Slow release pharmaceutical compositions of iloperidone |
WO2011112709A1 (en) * | 2010-03-09 | 2011-09-15 | Elan Pharma International Limited | Alcohol resistant enteric pharmaceutical compositions |
EP3597628A1 (en) | 2010-07-23 | 2020-01-22 | Grünenthal GmbH | Salts or co-crystals of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol |
UA107031C2 (uk) * | 2010-08-24 | 2014-11-10 | Оцука Фармасьютікал Ко., Лтд. | Суспензія і затверділа композиція, які містять похідне карбостирилу і силіконове масло і/або похідне силіконового масла |
EP3485878A1 (en) | 2010-09-01 | 2019-05-22 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management |
US9149959B2 (en) | 2010-10-22 | 2015-10-06 | Monosol Rx, Llc | Manufacturing of small film strips |
FR2967576B1 (fr) * | 2010-11-18 | 2013-07-12 | Advicenne Pharma | Composition pharmaceutique comprenant du sel precurseur du cycle de krebs, en particulier du sel de citrate, et son utilisation comme medicament |
CN102241597B (zh) * | 2011-05-04 | 2014-01-08 | 浙江普洛家园药业有限公司 | 一种氢溴酸安非他酮晶型ⅰ的制备方法 |
WO2013043828A1 (en) * | 2011-09-20 | 2013-03-28 | Grain Processing Corporation | Microspheres |
US9481777B2 (en) | 2012-03-30 | 2016-11-01 | The Procter & Gamble Company | Method of dewatering in a continuous high internal phase emulsion foam forming process |
US9989517B2 (en) | 2013-06-27 | 2018-06-05 | Ruprecht Keller | Methods and compositions for marking urine samples to identify source |
US9504656B2 (en) * | 2013-10-21 | 2016-11-29 | Banner Life Sciences, LLC | Pharmaceutical compositions for poorly soluble active ingredients |
US11123344B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-09-21 | Axsome Therapeutics, Inc. | Bupropion as a modulator of drug activity |
US9457023B1 (en) | 2013-11-05 | 2016-10-04 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
US9457025B2 (en) | 2013-11-05 | 2016-10-04 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods comprising bupropion or related compounds for sustained delivery of dextromethorphan |
US11058648B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-07-13 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11285118B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-03-29 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11571417B2 (en) | 2013-11-05 | 2023-02-07 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11419867B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-08-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11147808B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-10-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Method of decreasing the fluctuation index of dextromethorphan |
US11096937B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-08-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10966941B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-04-06 | Antecip Bioventures Ii Llp | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11065248B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-07-20 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11497721B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-11-15 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11020389B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-06-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11291638B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-04-05 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10874665B2 (en) | 2013-11-05 | 2020-12-29 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11364233B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-06-21 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US20220233470A1 (en) | 2013-11-05 | 2022-07-28 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10966974B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-04-06 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11534414B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-12-27 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11197839B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-12-14 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11426370B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-08-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11617747B2 (en) | 2013-11-05 | 2023-04-04 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10512643B2 (en) | 2013-11-05 | 2019-12-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
US11439636B1 (en) | 2013-11-05 | 2022-09-13 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10898453B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-01-26 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11478468B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-10-25 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11123343B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-09-21 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10813924B2 (en) | 2018-03-20 | 2020-10-27 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion and dextromethorphan for treating nicotine addiction |
US11129826B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-09-28 | Axsome Therapeutics, Inc. | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11191739B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-12-07 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11090300B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-08-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US20160361305A1 (en) | 2013-11-05 | 2016-12-15 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods comprising bupropion or related compounds for sustained delivery of dextromethorphan |
US11617728B2 (en) | 2013-11-05 | 2023-04-04 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10780064B2 (en) | 2019-01-07 | 2020-09-22 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10966942B2 (en) | 2019-01-07 | 2021-04-06 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11541021B2 (en) | 2013-11-05 | 2023-01-03 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11426401B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-08-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11207281B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-12-28 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10105361B2 (en) | 2013-11-05 | 2018-10-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
US11291665B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-04-05 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11253492B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-02-22 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11596627B2 (en) | 2013-11-05 | 2023-03-07 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11433067B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-09-06 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10980800B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-04-20 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11273133B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-03-15 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11590124B2 (en) | 2013-11-05 | 2023-02-28 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11007189B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-05-18 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11141416B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-10-12 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11311534B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-04-26 | Antecip Bio Ventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US9402843B2 (en) | 2013-11-05 | 2016-08-02 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods of using threohydroxybupropion for therapeutic purposes |
US11229640B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-01-25 | Antecip Bioventures Ii Llc | Combination of dextromethorphan and bupropion for treating depression |
US10881657B2 (en) * | 2013-11-05 | 2021-01-05 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US20200338022A1 (en) | 2019-01-07 | 2020-10-29 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10933034B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-03-02 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US20160324807A1 (en) | 2013-11-05 | 2016-11-10 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10874664B2 (en) | 2013-11-05 | 2020-12-29 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11510918B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-11-29 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US9861595B2 (en) | 2013-11-05 | 2018-01-09 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
US9198905B2 (en) | 2013-11-05 | 2015-12-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for reducing dextrorphan plasma levels and related pharmacodynamic effects |
US11576909B2 (en) | 2013-11-05 | 2023-02-14 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11273134B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-03-15 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10080727B2 (en) | 2013-11-05 | 2018-09-25 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
US10772850B2 (en) | 2013-11-05 | 2020-09-15 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11285146B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-03-29 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11344544B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-05-31 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11517543B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-12-06 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US9408815B2 (en) | 2013-11-05 | 2016-08-09 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10688066B2 (en) | 2018-03-20 | 2020-06-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion and dextromethorphan for treating nicotine addiction |
US10105327B2 (en) | 2013-11-05 | 2018-10-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphane and related pharmacodynamic effects |
US11524007B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-12-13 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11382874B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-07-12 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10940124B2 (en) | 2019-01-07 | 2021-03-09 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11298352B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-04-12 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10786469B2 (en) * | 2013-11-05 | 2020-09-29 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
US11234946B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-02-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11253491B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-02-22 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11298351B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-04-12 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10874663B2 (en) | 2013-11-05 | 2020-12-29 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11357744B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-06-14 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11576877B2 (en) | 2013-11-05 | 2023-02-14 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as modulator of drug activity |
US10894046B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-01-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10799497B2 (en) * | 2013-11-05 | 2020-10-13 | Antecip Bioventures Ii Llc | Combination of dextromethorphan and bupropion for treating depression |
US11213521B2 (en) | 2013-11-05 | 2022-01-04 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US9763932B2 (en) | 2013-11-05 | 2017-09-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
US11541048B2 (en) | 2013-11-05 | 2023-01-03 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US9867819B2 (en) | 2013-11-05 | 2018-01-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
US9474731B1 (en) | 2013-11-05 | 2016-10-25 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
US11185515B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-11-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US9707191B2 (en) | 2013-11-05 | 2017-07-18 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
US9968568B2 (en) | 2013-11-05 | 2018-05-15 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
US10894047B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-01-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US11571399B2 (en) | 2013-11-05 | 2023-02-07 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10864209B2 (en) | 2013-11-05 | 2020-12-15 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US10945973B2 (en) | 2013-11-05 | 2021-03-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
US9700528B2 (en) | 2013-11-05 | 2017-07-11 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions and methods for increasing the metabolic lifetime of dextromethorphan and related pharmacodynamic effects |
CN106029056B (zh) | 2014-02-14 | 2020-04-10 | 明申医药公司 | 包含氧化锌和氟代烯烃推进剂的可喷雾的组合物 |
US9381156B2 (en) * | 2014-02-14 | 2016-07-05 | Mission Pharmacal Company | Stabilized, sprayable emulsion containing active agent particles |
KR102271753B1 (ko) | 2014-02-14 | 2021-06-30 | 미션 파머컬 캄파니 | 분무 전달 장치 |
US20150258033A1 (en) * | 2014-03-11 | 2015-09-17 | Fmc Corporation | Controlled release composition and method |
US20150369794A1 (en) | 2014-06-18 | 2015-12-24 | Ruprecht Keller | Method for Identifying of a Biological Sample of a Mammal, Composition for use in this method and Kit for Performance of this Method |
CA2910865C (en) | 2014-07-15 | 2016-11-29 | Isa Odidi | Compositions and methods for reducing overdose |
US10441652B2 (en) | 2014-08-21 | 2019-10-15 | Braasch Biotech Llc | Methods for improving immunological response in vaccinated animals |
JP5941117B2 (ja) * | 2014-10-17 | 2016-06-29 | ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー | 徐放製剤 |
GB2535427A (en) | 2014-11-07 | 2016-08-24 | Nicoventures Holdings Ltd | Solution |
CA2978556C (en) * | 2015-03-02 | 2022-02-15 | Graphene 3D Lab Inc. | Thermoplastic composites comprising water-soluble peo graft polymers useful for 3-dimensional additive manufacturing |
JP6466792B2 (ja) * | 2015-07-03 | 2019-02-06 | エスケー バイオファーマスティカルズ カンパニー リミテッド | 注意欠陥/多動性障害(adhd)の治療方法 |
WO2017186598A1 (en) * | 2016-04-25 | 2017-11-02 | Synthon B.V. | Modified release tablet composition comprising mirabegron |
US11273131B2 (en) | 2016-05-05 | 2022-03-15 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions with enhanced permeation |
EP3452023A1 (en) | 2016-05-05 | 2019-03-13 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Enhanced delivery epinephrine compositions |
US9737530B1 (en) | 2016-06-23 | 2017-08-22 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making stable abuse-deterrent oral formulations |
US10478399B2 (en) | 2017-10-12 | 2019-11-19 | Synthon B.V. | Modified release tablet composition comprising mirabegron |
WO2019087084A1 (en) | 2017-11-02 | 2019-05-09 | Eman Biodiscoveries Sd. Bhd. | Extract of orthosiphon stamineus, formulations, and uses thereof |
MX2021002515A (es) * | 2018-09-07 | 2021-04-28 | Scherer Technologies Llc R P | Estabilizacion de forma de dosis a base de lipidos solidos o semisolidos a traves de curar y adicionar surfactantes de bajo hlb. |
US11660274B2 (en) | 2018-09-20 | 2023-05-30 | Axsome Therapeutics, Inc. | Dosage forms and methods for enantiomerically enriched or pure bupropion |
US11291639B2 (en) | 2018-09-20 | 2022-04-05 | Axsome Therapeutics, Inc. | Dosage forms and methods for enantiomerically enriched or pure bupropion |
US11660273B2 (en) | 2018-09-20 | 2023-05-30 | Axsome Therapeutics, Inc. | Dosage forms and methods for enantiomerically enriched or pure bupropion |
US10925842B2 (en) | 2019-01-07 | 2021-02-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
EP3782096B1 (de) | 2019-07-04 | 2023-06-07 | Ruma GmbH | Ortsunabhängige einnahmekontrolle |
CN111830151B (zh) * | 2020-07-01 | 2021-05-04 | 迪沙药业集团有限公司 | 盐酸安非他酮组合物质量控制用系统适用性对照品 |
WO2022026519A1 (en) * | 2020-07-28 | 2022-02-03 | Novelstar Pharmaceuticals, Inc. | Novel gastroretentive extended release dosage form |
CN112646624A (zh) * | 2020-11-30 | 2021-04-13 | 青岛科技大学 | 一种石墨烯复合水凝胶促进甲烷水合物高效生成的方法 |
CN115715184A (zh) * | 2021-06-23 | 2023-02-24 | 赛乐医药科技有限公司 | 替格瑞洛口服剂型及其制备方法 |
US11717518B1 (en) | 2022-06-30 | 2023-08-08 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion dosage forms with reduced food and alcohol dosing effects |
US11730706B1 (en) | 2022-07-07 | 2023-08-22 | Antecip Bioventures Ii Llc | Treatment of depression in certain patient populations |
WO2024073334A1 (en) | 2022-09-26 | 2024-04-04 | Rose Research Center, Llc | Combination for use in a method of preventing weight gain |
Family Cites Families (219)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US459208A (en) | 1891-09-08 | Mechanical movement | ||
US3117967A (en) | 1962-04-02 | 1964-01-14 | Smith Kline French Lab | 2-biphenylyl-2-hydroxy-morpholinium halides |
US4132753A (en) | 1965-02-12 | 1979-01-02 | American Cyanamid Company | Process for preparing oral sustained release granules |
US4344431A (en) | 1969-03-24 | 1982-08-17 | University Of Delaware | Polymeric article for dispensing drugs |
BE759838A (fr) | 1969-12-04 | 1971-06-03 | Wellcome Found | Cetones a activite biologique |
GB1340032A (en) | 1969-12-04 | 1973-12-05 | Wellcome Found | Biologically active ketones |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US3989586A (en) | 1973-05-11 | 1976-11-02 | The Dow Chemical Company | Absorbent paper products and method of preparation |
US4002173A (en) | 1974-07-23 | 1977-01-11 | International Paper Company | Diester crosslinked polyglucan hydrogels and reticulated sponges thereof |
US3992652A (en) | 1974-09-09 | 1976-11-16 | Gte Sylvania Incorporated | Bulk electrical surge arrester |
GB1478759A (en) | 1974-11-18 | 1977-07-06 | Alza Corp | Process for forming outlet passageways in pills using a laser |
US4036788A (en) | 1975-02-11 | 1977-07-19 | Plastomedical Sciences, Inc. | Anionic hydrogels based on heterocyclic N-vinyl monomers |
US4021492A (en) | 1975-03-24 | 1977-05-03 | Sandoz, Inc. | Dibromination process |
US4034758A (en) | 1975-09-08 | 1977-07-12 | Alza Corporation | Osmotic therapeutic system for administering medicament |
US4077407A (en) | 1975-11-24 | 1978-03-07 | Alza Corporation | Osmotic devices having composite walls |
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
US4063064A (en) | 1976-02-23 | 1977-12-13 | Coherent Radiation | Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam |
SE414305B (sv) | 1976-08-25 | 1980-07-21 | Astra Laekemedel Ab | Analogiforfarande for framstellning av eventuellt substituerade 2-amino-6-fenyl-5,5dimetyl 3-hexanon med antidepressiv aktivitet |
US4318791A (en) | 1977-12-22 | 1982-03-09 | Ciba-Geigy Corporation | Use of aromatic-aliphatic ketones as photo sensitizers |
US4230687A (en) | 1978-05-30 | 1980-10-28 | Griffith Laboratories U.S.A., Inc. | Encapsulation of active agents as microdispersions in homogeneous natural polymeric matrices |
US4200098A (en) | 1978-10-23 | 1980-04-29 | Alza Corporation | Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent |
US4285987A (en) | 1978-10-23 | 1981-08-25 | Alza Corporation | Process for manufacturing device with dispersion zone |
US4235236A (en) | 1979-02-12 | 1980-11-25 | Alza Corporation | Device for dispensing drug by combined diffusional and osmotic operations |
CA1146866A (en) | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
US4347257A (en) | 1979-10-09 | 1982-08-31 | Burroughs Wellcome Co. | Prolactin suppression in mammals |
US4536518A (en) | 1979-11-01 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
US4346709A (en) | 1980-11-10 | 1982-08-31 | Alza Corporation | Drug delivery devices comprising erodible polymer and erosion rate modifier |
US4425363A (en) | 1981-05-14 | 1984-01-10 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of tardive dyskinesia in mammals |
US4435449A (en) | 1981-05-14 | 1984-03-06 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of minimal brain dysfunction (MBD) |
US4393078A (en) | 1982-03-15 | 1983-07-12 | Burroughs Wellcome Co. | Bupropion and ethanol |
US4421736A (en) | 1982-05-20 | 1983-12-20 | Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. | Sustained release diethylpropion compositions |
KR850001149A (ko) | 1983-02-03 | 1985-03-16 | 마이클 피터 잭슨 | 2-3차-부틸아미노-3'-클로로프로피오페논 말레에이트의 제조방법 |
US4576604A (en) | 1983-03-04 | 1986-03-18 | Alza Corporation | Osmotic system with instant drug availability |
US4673405A (en) | 1983-03-04 | 1987-06-16 | Alza Corporation | Osmotic system with instant drug availability |
US4783337A (en) | 1983-05-11 | 1988-11-08 | Alza Corporation | Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug |
GB8322007D0 (en) * | 1983-08-16 | 1983-09-21 | Wellcome Found | Pharmaceutical delivery system |
USRE33994E (en) | 1983-08-16 | 1992-07-14 | Burroughs Wellcome Co. | Pharmaceutical delivery system |
FR2553413B1 (fr) | 1983-10-17 | 1986-03-21 | Lafon Labor | Derives de 4-alkyl-2-hydroxy-3-methyl-2-phenyl-morpholine, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
EP0147479A1 (en) | 1983-12-23 | 1985-07-10 | Merck & Co. Inc. | A water and drug delivery system for suppository use |
US4851228A (en) | 1984-06-20 | 1989-07-25 | Merck & Co., Inc. | Multiparticulate controlled porosity osmotic |
GB8417170D0 (en) | 1984-07-05 | 1984-08-08 | Wellcome Found | Heterocyclic pharmaceutical compounds |
US4629621A (en) | 1984-07-23 | 1986-12-16 | Zetachron, Inc. | Erodible matrix for sustained release bioactive composition |
US4507323A (en) | 1984-07-25 | 1985-03-26 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of psychosexual dysfunctions |
US4769027A (en) | 1984-08-15 | 1988-09-06 | Burroughs Wellcome Co. | Delivery system |
FR2569185B1 (fr) | 1984-08-20 | 1986-09-05 | Lafon Labor | Derives de 1-(aminophenyl)-2-amino-ethanone, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
FR2569184A1 (fr) | 1984-08-20 | 1986-02-21 | Lafon Labor | Derives de 1-(aminophenyl) therapeutique et leur procede de preparation |
IE58110B1 (en) * | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
US4764378A (en) | 1986-02-10 | 1988-08-16 | Zetachron, Inc. | Buccal drug dosage form |
DE3612212A1 (de) | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen |
GB8613689D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
EP0249347B1 (en) | 1986-06-10 | 1994-06-29 | Euroceltique S.A. | Controlled release dihydrocodeine composition |
US4970075A (en) | 1986-07-18 | 1990-11-13 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
US4861598A (en) | 1986-07-18 | 1989-08-29 | Euroceltique, S.A. | Controlled release bases for pharmaceuticals |
GB8626098D0 (en) | 1986-10-31 | 1986-12-03 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydromorphone composition |
US4886668A (en) | 1987-09-24 | 1989-12-12 | Merck & Co., Inc. | Multiparticulate controlled porosity osmotic pump |
US4816263A (en) | 1987-10-02 | 1989-03-28 | Alza Corporation | Dosage form for treating cardiovascular diseases comprising isradipine |
US4959208A (en) | 1987-10-19 | 1990-09-25 | Ppg Industries, Inc. | Active agent delivery device |
JP2681373B2 (ja) | 1988-07-18 | 1997-11-26 | 塩野義製薬株式会社 | 徐放性製剤の製造法 |
US5612059A (en) | 1988-08-30 | 1997-03-18 | Pfizer Inc. | Use of asymmetric membranes in delivery devices |
DE3830353A1 (de) | 1988-09-07 | 1990-03-15 | Basf Ag | Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen |
US5178868A (en) | 1988-10-26 | 1993-01-12 | Kabi Pharmacia Aktiebolaq | Dosage form |
US5202128A (en) | 1989-01-06 | 1993-04-13 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
US5007790A (en) | 1989-04-11 | 1991-04-16 | Depomed Systems, Inc. | Sustained-release oral drug dosage form |
US5126145A (en) | 1989-04-13 | 1992-06-30 | Upsher Smith Laboratories Inc | Controlled release tablet containing water soluble medicament |
EP0418596A3 (en) | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
US5071607A (en) | 1990-01-31 | 1991-12-10 | Alza Corporatino | Method and apparatus for forming a hole in a drug dispensing device |
IE65045B1 (en) | 1990-04-28 | 1995-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Granulated preparations and method of producing the same |
US5183690A (en) | 1990-06-25 | 1993-02-02 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture | Starch encapsulation of biologically active agents by a continuous process |
DE4031881C2 (de) | 1990-10-08 | 1994-02-24 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung |
US5403593A (en) | 1991-03-04 | 1995-04-04 | Sandoz Ltd. | Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms |
US5273758A (en) | 1991-03-18 | 1993-12-28 | Sandoz Ltd. | Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms |
DE4138513A1 (de) | 1991-11-23 | 1993-05-27 | Basf Ag | Feste pharmazeutische retardform |
US5266331A (en) | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5681585A (en) | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5260068A (en) | 1992-05-04 | 1993-11-09 | Anda Sr Pharmaceuticals Inc. | Multiparticulate pulsatile drug delivery system |
US5350584A (en) | 1992-06-26 | 1994-09-27 | Merck & Co., Inc. | Spheronization process using charged resins |
GB9217295D0 (en) | 1992-08-14 | 1992-09-30 | Wellcome Found | Controlled released tablets |
JPH0657131A (ja) | 1992-08-14 | 1994-03-01 | Mitsubishi Petrochem Co Ltd | 熱可塑性樹脂組成物 |
DE4227385A1 (de) | 1992-08-19 | 1994-02-24 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Pankreatinmikropellets |
HU221308B1 (en) * | 1992-10-26 | 2002-09-28 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Process for producing microcapsules |
IL119660A (en) | 1993-05-10 | 2002-09-12 | Euro Celtique Sa | Controlled release formulation comprising tramadol |
IT1265074B1 (it) | 1993-05-18 | 1996-10-30 | Istituto Biochimico Italiano | Composizione farmaceutica a lento rilascio contenente come sostanza attiva un acido biliare |
US5541231A (en) * | 1993-07-30 | 1996-07-30 | Glaxo Wellcome Inc. | Stabilized Pharmaceutical |
GB9315856D0 (en) | 1993-07-30 | 1993-09-15 | Wellcome Found | Stabilized pharmaceutical |
US5358970A (en) | 1993-08-12 | 1994-10-25 | Burroughs Wellcome Co. | Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer |
KR100354702B1 (ko) | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
US5891471A (en) | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
US5476528A (en) | 1993-12-20 | 1995-12-19 | Tennessee Valley Authority | System for improving material release profiles |
US5753712A (en) | 1994-02-18 | 1998-05-19 | Pinsker; Walter | Treatment of migraine headaches and formulations |
US5395626A (en) | 1994-03-23 | 1995-03-07 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form |
US5567439A (en) | 1994-06-14 | 1996-10-22 | Fuisz Technologies Ltd. | Delivery of controlled-release systems(s) |
US5698224A (en) * | 1994-06-27 | 1997-12-16 | Alza Corporation | Tacrine therapy |
GB9417310D0 (en) | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US5683720A (en) | 1994-10-28 | 1997-11-04 | Fuisz Technologies Ltd. | Liquiflash particles and method of making same |
US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
US5945125A (en) | 1995-02-28 | 1999-08-31 | Temple University | Controlled release tablet |
US5698124A (en) | 1995-05-18 | 1997-12-16 | Lucent Technologies Inc. | Magnesia fiber draw furnace |
US5837284A (en) | 1995-12-04 | 1998-11-17 | Mehta; Atul M. | Delivery of multiple doses of medications |
US5980945A (en) * | 1996-01-16 | 1999-11-09 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. | Sustained release drug formulations |
AUPN814496A0 (en) * | 1996-02-19 | 1996-03-14 | Monash University | Dermal penetration enhancer |
US6096339A (en) | 1997-04-04 | 2000-08-01 | Alza Corporation | Dosage form, process of making and using same |
US6271240B1 (en) * | 1996-05-06 | 2001-08-07 | David Lew Simon | Methods for improved regulation of endogenous dopamine in prolonged treatment of opioid addicted individuals |
US5919826A (en) | 1996-10-24 | 1999-07-06 | Algos Pharmaceutical Corporation | Method of alleviating pain |
GB9704064D0 (en) | 1997-02-27 | 1997-04-16 | Aromascan Plc | Electronic circuits |
DK0996426T3 (da) * | 1997-06-05 | 2007-07-02 | Bertex Pharma Gmbh | Multifasesystem |
ATE302597T1 (de) | 1997-06-06 | 2005-09-15 | Depomed Inc | Im magen verweilende orale dosierungsformen von wasserlöslichen arzneistoffen mit kontrollierter freisetzung |
US5963263A (en) | 1997-06-10 | 1999-10-05 | Winbond Electronic Corp. | Method and apparatus requiring fewer number of look-up tables for converting luminance-chrominance color space signals to RGB color space signals |
AU8293498A (en) | 1997-07-02 | 1999-01-25 | Euro-Celtique S.A. | Stabilized sustained release tramadol formulations |
ES2234139T3 (es) | 1997-08-11 | 2005-06-16 | Alza Corporation | Forma de dosificacion de un agente activo de liberacion prolongada adaptada para la retencion gastrica. |
JP2001518520A (ja) | 1997-10-03 | 2001-10-16 | キャリー メディカル コーポレイション | ニコチンレセプターアンタゴニストおよび抗抑うつ薬または抗不安薬を含有するニコチン嗜癖を治療する組成物 |
US6652882B1 (en) | 1997-10-06 | 2003-11-25 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release formulation containing bupropion |
US6066339A (en) | 1997-10-17 | 2000-05-23 | Elan Corporation, Plc | Oral morphine multiparticulate formulation |
US20060141036A1 (en) | 1997-12-12 | 2006-06-29 | Andrx Labs Llc | HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation |
US6221917B1 (en) * | 1997-12-30 | 2001-04-24 | American Home Products Corporation | Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer |
US5968553A (en) | 1997-12-30 | 1999-10-19 | American Home Products Corporation | Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and an inorganic acid stabilizer |
EP1051163A2 (en) | 1998-01-29 | 2000-11-15 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for aiding in smoking cessation and for treating pain and other disorders using optically pure (-)-bupropion |
WO1999038504A1 (en) | 1998-01-29 | 1999-08-05 | Sepracor Inc. | Pharmaceutical uses of optically pure (-)-bupropion |
WO1999038502A1 (en) | 1998-01-29 | 1999-08-05 | Sepracor Inc. | Pharmaceutical uses of optically pure (+)-bupropion |
AU2349999A (en) | 1998-01-29 | 1999-08-16 | Sepracor, Inc. | Pharmacological uses of pure (+) -bupropion |
US6365185B1 (en) | 1998-03-26 | 2002-04-02 | University Of Cincinnati | Self-destructing, controlled release peroral drug delivery system |
US6156342A (en) | 1998-05-26 | 2000-12-05 | Andex Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral dosage form |
US6236697B1 (en) | 1998-05-28 | 2001-05-22 | Integrated Device Technology, Inc. | Clock recovery for multiple frequency input data |
US6150420A (en) | 1998-06-01 | 2000-11-21 | Theramax, Inc. | Method for enhanced brain delivery of bupropion |
US6153223A (en) | 1998-06-05 | 2000-11-28 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized pharmaceutical compositions |
US6096341A (en) | 1998-10-30 | 2000-08-01 | Pharma Pass Llc | Delayed release tablet of bupropion hydrochloride |
US6033686A (en) * | 1998-10-30 | 2000-03-07 | Pharma Pass Llc | Controlled release tablet of bupropion hydrochloride |
DK1126826T6 (en) | 1998-11-02 | 2019-06-24 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Multiparticulate modified release of methylphenidate |
RU2246295C2 (ru) * | 1998-11-02 | 2005-02-20 | Элзэ Копэрейшн | Лекарственная форма c постоянной скоростью высвобождения лекарственного вещества, ядро лекарственной формы и способ обеспечения облегченного высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы |
US6270805B1 (en) | 1998-11-06 | 2001-08-07 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Two pellet controlled release formulation for water soluble drugs which contains an alkaline metal stearate |
WO2000033827A1 (en) | 1998-12-08 | 2000-06-15 | Planisphere Corp. | Bupropion to treat viral diseases |
US6238697B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-05-29 | Pharmalogix, Inc. | Methods and formulations for making bupropion hydrochloride tablets using direct compression |
US6342249B1 (en) * | 1998-12-23 | 2002-01-29 | Alza Corporation | Controlled release liquid active agent formulation dosage forms |
US6734213B2 (en) | 1999-01-20 | 2004-05-11 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutically active morpholinol |
US6706283B1 (en) | 1999-02-10 | 2004-03-16 | Pfizer Inc | Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs |
PT1158973E (pt) * | 1999-02-24 | 2005-07-29 | Univ Cincinnati | Utilizacao de derivados de sulfamato para o tratamento dos disturbios do controlo de impulsos |
US8545880B2 (en) | 1999-02-26 | 2013-10-01 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Controlled release oral dosage form |
US6589553B2 (en) * | 2001-02-08 | 2003-07-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral dosage form |
US6210716B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-04-03 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release bupropion formulation |
US20030035840A1 (en) | 2001-02-08 | 2003-02-20 | Boyong Li | Controlled release oral dosage form |
US6337328B1 (en) | 1999-03-01 | 2002-01-08 | Sepracor, Inc. | Bupropion metabolites and methods of use |
US6342496B1 (en) | 1999-03-01 | 2002-01-29 | Sepracor Inc. | Bupropion metabolites and methods of use |
US6280763B1 (en) | 1999-05-10 | 2001-08-28 | Pierce Management, Llc | Apparatus and method for transdermal delivery of bupropion |
SE9902386D0 (sv) | 1999-06-22 | 1999-06-22 | Astra Ab | New formulation |
ES2226886T3 (es) | 1999-08-31 | 2005-04-01 | Grunenthal Gmbh | Forma de administracion de accion retardada que contiene sacarinato de tramadol. |
US6491949B2 (en) | 2000-01-14 | 2002-12-10 | Osmotica Corp. | Osmotic device within an osmotic device |
US6352721B1 (en) | 2000-01-14 | 2002-03-05 | Osmotica Corp. | Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system |
AR026148A1 (es) | 2000-01-21 | 2003-01-29 | Osmotica Argentina S A | Dispositivo osmotico con pasaje preformado que aumenta de tamano |
GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
UY26615A1 (es) | 2000-03-16 | 2001-10-25 | Pfizer Prod Inc | Inhibidor de la glucogeno fosforilasa. |
SE0001151D0 (sv) | 2000-03-31 | 2000-03-31 | Amarin Dev Ab | Method for producing a controlled-release composition |
US6306436B1 (en) | 2000-04-28 | 2001-10-23 | Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. | Stabilized, acid-free formulation for sustained release of bupropion hydrochloride |
GB0012260D0 (en) * | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Astrazeneca Ab | Novel composition |
JP2004505043A (ja) * | 2000-08-02 | 2004-02-19 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | うつ病の治療で用いるに有用な抗痙攣性誘導体 |
US6500457B1 (en) | 2000-08-14 | 2002-12-31 | Peirce Management, Llc | Oral pharmaceutical dosage forms for pulsatile delivery of an antiarrhythmic agent |
US7241804B1 (en) * | 2000-08-18 | 2007-07-10 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Compositions and methods for modulating apoptosis in cells over-expressing Bcl-2 family member proteins |
US6333332B1 (en) | 2000-08-25 | 2001-12-25 | Impax Laboratories, Inc. | Stabilized pharmaceutical compositions containing bupropion hydrochloride |
US6620439B1 (en) | 2000-10-03 | 2003-09-16 | Atul M. Mehta | Chrono delivery formulations and method of use thereof |
US6749867B2 (en) | 2000-11-29 | 2004-06-15 | Joseph R. Robinson | Delivery system for omeprazole and its salts |
US20030072807A1 (en) | 2000-12-22 | 2003-04-17 | Wong Joseph Chung-Tak | Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use |
US20050048126A1 (en) | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
US20020086054A1 (en) | 2001-01-02 | 2002-07-04 | Jiajiu Shaw | Controlled release system that needs no drilling |
US6780871B2 (en) | 2001-01-29 | 2004-08-24 | Albany Medical College | Methods and compositions for treating addiction disorders |
US20030175349A1 (en) | 2001-01-30 | 2003-09-18 | Council Of Scientific And Industrial Research | Pharmaceutical compostion for extended/sustained release of a therapeutically active ingredient |
US20050031670A1 (en) | 2001-05-22 | 2005-02-10 | Jamerson Brenda Diane | Weight reduction or weight controlling composition |
US20030051728A1 (en) | 2001-06-05 | 2003-03-20 | Lloyd Peter M. | Method and device for delivering a physiologically active compound |
JP2005503425A (ja) | 2001-05-24 | 2005-02-03 | アレックザ モレキュラー デリヴァリー コーポレイション | 所定の吸入ルートによる薬剤エステルの送出 |
US6960357B2 (en) | 2001-05-25 | 2005-11-01 | Mistral Pharma Inc. | Chemical delivery device |
US6668449B2 (en) | 2001-06-25 | 2003-12-30 | Micron Technology, Inc. | Method of making a semiconductor device having an opening in a solder mask |
IN192057B (zh) * | 2001-07-19 | 2004-02-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
US20030044462A1 (en) * | 2001-08-20 | 2003-03-06 | Kali Laboratories, Inc. | Sustained release tablets containing bupropion hydrochloride |
US6582737B2 (en) * | 2001-09-25 | 2003-06-24 | Peirce Management, Llc | Pharmaceutical composition containing two active ingredients for smoking cessation |
MXPA04002980A (es) * | 2001-09-28 | 2005-06-20 | Johnson & Johnson | Formas de dosificacion que tienen un nucleo interior y coraza exterior con diferentes formas. |
US7014868B2 (en) | 2001-10-16 | 2006-03-21 | Curators Of The University Of Missouri | Hexameric complexes and their preparation |
US20030185882A1 (en) | 2001-11-06 | 2003-10-02 | Vergez Juan A. | Pharmaceutical compositions containing oxybutynin |
US8329217B2 (en) * | 2001-11-06 | 2012-12-11 | Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft | Dual controlled release dosage form |
KR20050043776A (ko) * | 2001-11-08 | 2005-05-11 | 세프라코 아이엔시. | 거울상 이성질체로 농축된, 시탈로프람의 데스메틸 및디데스메틸 대사물을 이용한 우울증 및 다른 중추신경계질환 치료방법 |
US20040102440A1 (en) | 2002-07-01 | 2004-05-27 | Wong Erik Ho Fong | Method of promoting smoking cessation |
US20030158254A1 (en) * | 2002-01-24 | 2003-08-21 | Xenoport, Inc. | Engineering absorption of therapeutic compounds via colonic transporters |
SI1476138T1 (sl) | 2002-02-21 | 2012-07-31 | Valeant Internat Barbados Srl | Formulacije s prirejenim sproščanjem vsaj ene oblike tramadola |
US20030236212A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-12-25 | Jean-Louis Dasseux | Functionalized long chain derivatives as acyl coenzyme-A mimics, compositions thereof, and methods of cholesterol management and related uses |
IN192747B (zh) * | 2002-04-15 | 2004-05-15 | Ranbaxy Lab Ltd | |
WO2003097046A1 (en) | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Duke University | Method for treating obesity |
TW200414900A (zh) | 2002-06-28 | 2004-08-16 | ||
EP1523334A2 (en) | 2002-07-18 | 2005-04-20 | Cytos Biotechnology AG | Hapten-carrier conjugates and uses thereof |
GB0218811D0 (en) | 2002-08-14 | 2002-09-18 | Cenes Ltd | Salts of morphine-6-glucuronide |
US20040115263A1 (en) | 2002-08-26 | 2004-06-17 | Robertson David W. | Use of bupropion for treating restless legs syndrome |
WO2004021972A2 (en) | 2002-09-03 | 2004-03-18 | Biovail Laboratories, Inc. | Pharmaceuticals formulations and methods for modified release of statin drugs |
UA79011C2 (uk) * | 2002-09-05 | 2007-05-10 | Гвіда Енд К. С.П.А. | Одноразовий самонагрівний або самоохолоджуваний контейнер, переважно для напоїв, та спосіб його виготовлення |
WO2004024674A1 (en) | 2002-09-10 | 2004-03-25 | Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ticaret A.S. | Process for the preparation of bupropion hydrochloride |
AU2003280065A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-15 | Eads Astrium Limited | Bupropion hydrochloride solid dosage forms |
US6893660B2 (en) | 2002-11-21 | 2005-05-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Stable pharmaceutical compositions without a stabilizer |
CN102805734A (zh) | 2002-12-10 | 2012-12-05 | Cps奥罗瑟尔有限责任公司 | 制备生物活性制剂的方法 |
US9107804B2 (en) | 2002-12-10 | 2015-08-18 | Nortec Development Associates, Inc. | Method of preparing biologically active formulations |
MXPA05010636A (es) * | 2003-04-04 | 2005-12-12 | Pharmacia Corp | Comprimidos de multiparticulas preparados por compresion de liberacion oral prolongada. |
US20040254419A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-12-16 | Xingwu Wang | Therapeutic assembly |
ITMI20030762A1 (it) | 2003-04-11 | 2004-10-12 | Erregierre Spa | Processo di cristallizzazione del bupropione cloridrato. |
US8029822B2 (en) | 2003-05-22 | 2011-10-04 | Osmotica Kereskedelmi és Seolgáltató KFT | Rupturing controlled release device having a preformed passageway |
AU2004251636B2 (en) * | 2003-05-27 | 2006-11-09 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Combination of an NMDA receptor antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for the treatment of depression and other mood disorders |
IN2003MU00504A (zh) | 2003-06-05 | 2005-05-13 | Alembic Ltd | |
US20050186276A1 (en) | 2003-07-17 | 2005-08-25 | Pfizer Inc | Pharmaceutical formulations |
US20050031688A1 (en) | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Ayala William J. | Positive wakeup pharmaceutical sleep system with compatible pre-bedtime administration |
MEP3608A (en) | 2003-08-08 | 2011-05-10 | Biovail Lab Int Srl | Modified-release tablet of bupropion hydrochloride |
CA2548917C (en) | 2003-12-11 | 2014-09-23 | Sepracor Inc. | Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression |
US20050250838A1 (en) | 2004-05-04 | 2005-11-10 | Challapalli Prasad V | Formulation for sustained delivery |
US20080254115A1 (en) | 2004-05-19 | 2008-10-16 | Rubino Orapin P | Micropellet Containing Pellets and Method of Preparing Such Pellets |
EP1758600A4 (en) * | 2004-06-04 | 2008-03-05 | Mood Man Sciences Llc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING MUTUAL DISORDER |
US20070212428A1 (en) * | 2004-06-04 | 2007-09-13 | Mood Management Sciences, Inc. | Methods and compositions for treating mood disorder |
WO2006023286A2 (en) | 2004-08-19 | 2006-03-02 | Alza Corporation | Controlled release nanoparticle active agent formulation dosage forms and methods |
US20060099262A1 (en) | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Biokey, Inc. | Methods and formulations for making controlled release oral dosage form |
DE102004062475A1 (de) * | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung |
US7645802B2 (en) | 2005-06-27 | 2010-01-12 | Biovail Laboratories International Srl. | Bupropion hydrobromide and therapeutic applications |
JP5095615B2 (ja) | 2005-06-27 | 2012-12-12 | バリアント・インターナショナル・(バルバドス)・ソサイアティーズ・ウィズ・リストリクティッド・ライアビリティ | ブプロピオン塩の放出調整製剤 |
US7671094B2 (en) | 2005-06-27 | 2010-03-02 | Biovail Laboratories International S.R.L. | Bupropion hydrobromide and therapeutic applications |
JP2009511606A (ja) * | 2005-10-14 | 2009-03-19 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | エスシタロプラムおよびブプロピオンの低用量の併用を用いる中枢神経系障害の治療方法 |
US20070184115A1 (en) | 2005-12-30 | 2007-08-09 | Biovail Laboratories International S.R.L. | Modified release formulations of tramadol and uses thereof |
US7818264B2 (en) | 2006-06-19 | 2010-10-19 | Visa U.S.A. Inc. | Track data encryption |
US20090004281A1 (en) | 2007-06-26 | 2009-01-01 | Biovail Laboratories International S.R.L. | Multiparticulate osmotic delivery system |
US8349900B2 (en) | 2008-08-07 | 2013-01-08 | Valeant International Bermuda | Bupropion hydrobromide polymorphs |
-
2006
- 2006-06-27 JP JP2008519460A patent/JP5095615B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-27 CA CA2578626A patent/CA2578626C/en active Active
- 2006-06-27 EP EP06774022A patent/EP1896002A4/en not_active Ceased
- 2006-06-27 US US11/993,723 patent/US7884136B2/en active Active
- 2006-06-27 ZA ZA200711123A patent/ZA200711123B/xx unknown
- 2006-06-27 WO PCT/US2006/024832 patent/WO2007002597A2/en active Application Filing
- 2006-06-27 CN CNA2006800232657A patent/CN101534808A/zh active Pending
- 2006-06-27 US US11/475,252 patent/US7241805B2/en active Active
- 2006-06-27 RU RU2007147343/15A patent/RU2408368C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-06-27 EP EP12156085A patent/EP2474308A1/en not_active Withdrawn
- 2006-06-27 EP EP12156080A patent/EP2502621A1/en not_active Withdrawn
- 2006-06-27 NZ NZ561375A patent/NZ561375A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-06-27 AU AU2006261788A patent/AU2006261788B2/en not_active Ceased
- 2006-06-27 KR KR1020077028784A patent/KR101306635B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-22 US US11/751,768 patent/US7569610B2/en active Active
- 2007-05-22 US US11/751,785 patent/US7563823B2/en active Active
- 2007-05-31 US US11/755,946 patent/US7553992B2/en active Active
- 2007-06-07 US US11/759,413 patent/US7649019B2/en active Active
- 2007-06-13 US US11/762,368 patent/US20070281012A1/en not_active Abandoned
- 2007-06-13 US US11/762,343 patent/US8932628B2/en active Active
- 2007-06-14 US US11/762,840 patent/US7572935B2/en active Active
- 2007-06-14 US US11/762,820 patent/US7569611B2/en active Active
- 2007-06-21 US US11/766,213 patent/US7645901B2/en active Active
- 2007-06-21 US US11/766,251 patent/US7662407B2/en active Active
- 2007-06-21 US US11/766,239 patent/US7585897B2/en active Active
- 2007-07-06 US US11/774,109 patent/US7579380B2/en active Active
- 2007-09-06 IL IL185760A patent/IL185760A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-12-11 EC EC2007007999A patent/ECSP077999A/es unknown
- 2007-12-19 CR CR9609A patent/CR9609A/es unknown
-
2013
- 2013-10-21 IL IL228989A patent/IL228989A0/en unknown
-
2014
- 2014-09-02 US US14/474,580 patent/US9504640B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101534808A (zh) | 丁氨苯丙酮盐的改良释放配制品 | |
CN101903016A (zh) | 氢溴酸安非他酮以及治疗的应用 | |
CN101784266B (zh) | 氢溴酸安非他酮以及治疗的应用 | |
JP2013501810A (ja) | 医薬組成物 | |
US20100055133A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
US8604085B2 (en) | Bupropion hydrobromide polymorphs | |
US20140030249A1 (en) | Pharmaceutical Compositions | |
JP2007509155A (ja) | クエチアピンを含有する薬剤 | |
WO2007078895A2 (en) | Modified release formulations of tramadol and uses thereof | |
CN108697700A (zh) | 氘代多潘立酮组合物和用于治疗病症的方法 | |
US20120208773A1 (en) | Pharmaceutical compositions with tetrabenazine | |
US20100203128A1 (en) | Bupropion hydrobromide and therapeutic applications | |
AU2013213664A1 (en) | Bupropion hydrobromide and therapeutic applications |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1134909 Country of ref document: HK |
|
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090916 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1134909 Country of ref document: HK |