CN101400385A - 生物可吸收给药装置 - Google Patents

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Abstract

一种生物可吸收给药装置及其各种生产方法。优选采用低温生产工艺由生物可吸收材料形成所述装置，由此将药物或生物活性药剂掺入装置中或装置上并将加工过程中药物或其它药剂的降解降至最低。也可将不透射线标记掺入装置中或装置上。所述装置可为由实心梯形或开放网格构型组成的大体上管状螺旋支架，或其杂合组合。所述管状螺旋支架通常由前体纤维、膜或管材形成。

Description

生物可吸收给药装置
发明背景
发明领域
本发明主要涉及生物可吸收给药装置和生产该装置的方法。更具体而言，本发明涉及由生物可吸收材料构成的给药装置，该材料通过不同的聚合物加工方法形成所需要的几何形状。
相关技术
腔内血管内支架已广为人知。例如，这些支架常用于修复因疾病变窄或闭塞的血管，或者用于体内的其它通道或管道。通常支架经皮到达治疗部位并扩张以维持或恢复支架所植入的血管或其它通道或管道的通畅。所述支架可为自膨胀支架，其由在插入后可依据患者体温扩张的材料构成，或者例如在来自气囊向外的径向力作用下扩张，由此来自气囊的力作用于该支架的内表面使该支架向着其被植入的血管或其他通道或管道的表面扩张。理想状况下，当植入血管、通道或管道时，该支架与其所植入的血管、管道或腔道的外形和功能相适应。
此外，如美国专利5464450所述，已知支架由生物可降解材料构成，其中支架主体以可预测的控制方式降解。该类型的支架可进一步包括包含于生物可降解材料中的药物或其它生物活性药剂。因此，当支架的生物可降解材料降解时就会释放药物或其它药剂。
虽然如美国专利5464450所描述的含药生物可降解支架可通过将药物与构成支架的生物可降解聚合物混合或溶解于其中，通过在挤压聚合物时将药物分散于聚合物中，或通过将药物涂渍于已形成的薄膜或纤维上形成，但是这些支架通常含有相对较少的药量。例如，美国专利5464450构思在其支架中仅含有至多5％阿司匹林或肝素用于从支架给药。此外，由这种支架释放的药物曲线倾向于将该药物集中在该支架的原始区域而不是沿着支架长度更均匀地给药。从支架纵向给药可增强对靶位、疾病或病症的治疗。再者，如美国专利5464450公开的支架通常不含有不透射线标记。遗漏不透射线标记会抑制可视化和医生准确放置支架。又及，根据美国专利5464450通过将聚合物熔融纺丝成含药纤维生产的支架会在50℃-200℃将纤维拉伸成单纤丝。该过程要求掺入支架的药物高温稳定。由于高温稳定的药物相对较少，这严重限制了支架或其它给药装置的聚合物加工方法的选用。
通常在熔化状态和高于有利于掺入生物可吸收给药装置中的药物或其它药剂稳定性的温度下加工聚合物。制备生物可降解聚合物给药装置(例如支架)的常用方法包括纤维纺丝、薄膜或管材挤压或注射塑型。所有这些方法均会在高于聚合物熔化的温度下进行加工。而且在绝大多数生物可吸收聚合物的熔化温度下大多数药物不稳定或易于降解。
已知具有不同几何形状的支架。例如，已知美国专利6423091公开的支架中包含螺旋型，其由具有末端对立的多个纵向支柱的管状元件构成。这类螺旋型支架通常具有通过末端相互连接的相邻支柱。但是纵向支柱的螺距或角由于其以螺旋构型环绕管状支架而通常受到纵向支柱制造方式的限制。限制这种螺旋支架的纵向支柱的螺距或角对该类支架的径向强度具有不利影响。
基于上述内容，我们需要可形成具有所需几何形状或图案的植入式生物可吸收聚合物给药装置的体系和方法，其中该装置的给药能力和射线不透性更强、更有效。又基于以上内容，我们需要可使掺入该装置中的药物在加工过程中降解最少的系统和方法。进一步基于以上内容，我们需要可将生物可吸收装置形成具有更好的径向强度和可变支柱螺距能力和构型以及具有更强、更有效的给药能力和射线不透性的几何形状的体系和方法。
发明概述
本发明体系和方法提供给药能力更强、更有效，射线不透性增强的生物可吸收聚合物给药装置。
根据本发明体系和方法，所述装置优选采用低温生产工艺由生物可吸收聚合物形成。优选的用于制备不同的结构例如薄膜、纤维和管材的低温工艺包括溶液加工和挤压、使用溶剂和增塑剂的熔化加工、由凝胶和粘稠溶液加工和超临界流体加工，其中可将高温不稳定的药物掺入形成该装置的聚合物中。不同的加工方法可进一步包括溶剂萃取、涂层、共挤成形、线材包覆、低压冻干、纺丝圆盘(spinning disk)、湿和干纤维纺丝、静电纤维纺丝和其它本领域已知方法。优选的低温工艺可增加依据本发明体系或方法掺入给药装置中的药物或其它药剂的含量或浓度。对于高温稳定的药物，也可使用各种高温熔化加工方法形成依据本发明的装置，这些方法包括挤压成形、共挤压成形、纤维纺丝、注射塑型和加压塑型。根据不同的加工方法和生产该装置的材料可得到不同几何形状和性能特点的给药装置。
在一些实施方案中，所述给药装置是由生物可吸收聚合物构成的支架，药物或其它生物活性药剂和不透射线标记掺入其中。药物或其它生物活性药剂可以比先前技术中显著更多的量掺入支架内或涂渍于支架上。相似的，不透射线标记可于支架内或支架上提供。将更多量的药物或其它药剂组合在一起由含有不透射线标记的装置给药有助于增强对靶位、疾病或病症的治疗以及装置在患者体内的可视化和放置。
在优选的实施方案中，所述给药装置为具有管状或螺旋构型的支架，其中通过不同的设计参数优化该装置的不透射线性、径向强度、柔性和其它性能特性。在螺旋构型的情况下，大体上实心梯形构型有助于增强支架的径向强度。或者，具有高表面积的大体上开放网格结构可改善该装置的内皮化和经过该装置的血流。将实心梯形和开放网格结构组合在一起的杂合设计可增强径向强度并改善内皮化和经过该装置的血流。螺旋设计也可提供柔性和弯曲性质以治疗各种解剖部位例如上股动脉或膝下股动脉的疾病状态。
本发明体系和方法的其它实施方案包括形成非支架装置，例如环状或卷(wrap)状给药装置。该环或卷也类似地由掺入药物或其它药剂和不透射线标记的生物可吸收材料构成。根据上文列出的用于形成支架的各种加工方法类似地加工生物可吸收材料，但是生产成所需要的适当的环或卷、几何形状或图案。
依据本发明体系和方法的构成支架或其它装置的生物可吸收聚合物材料的选择基于多种因素，包括降解时间、在装置的活性药物释放阶段支架或其它装置机械性能的保持以及生物可吸收材料被加工成不同结构和由不同方法加工的能力。也可考虑其它因素，包括加工和材料成本及可获得性。
本发明体系和方法构思的生物可吸收聚合物的类型包括但不限于分别为亲水性或疏水性的本体或表面溶蚀聚合物及其组合。这些聚合物常可以帮助控制支架或其它给药装置的给药。依据本发明体系或方法可构成支架或其它给药装置的其它生物可吸收聚合物为形状记忆聚合物、聚合物共混物和/或其复合物，其有助于保持装置的机械完整性直至完成给药。
由于聚合物通常不是不透射线的，依据本发明体系和方法构成给药装置的生物可吸收聚合物材料可包括用于增强支架或其它给药装置不透射线性的添加剂。这些不透射线添加剂可包括无机填充剂、金属粉末、合金或本发明已知或以后研发的其它材料。或者，可用不透射线型材料涂覆所述装置。不透射线添加剂或涂层可均匀地涂覆于支架或装置各处或全体，或仅涂覆于支架或装置的指定部分作为标记。
以附图和权利要求作为参考更详尽地描述本发明上述和其它特征，包括结构和各部分组合的各种全新细节。应当理解的是本发明公开的各种示例性实施方案仅用于说明目的而不具有限制性。本发明的原理和特征可用于各种其它实施方案而不偏离本发明范围。
附图简述
通过以下描述、所附权利要求和附图可以更好地理解本发明装置和方法的这些和其它特征、方面和优点。
图1显示了依据本发明体系和方法处于伸展状态、安装于气囊上的状态和薄膜切割前体状态的螺旋实心梯形支架。
图2显示了依据本发明体系和方法的螺旋开放式网格支架。
图3显示了依据本发明体系和方法处于伸展状态、安装于气囊上的状态和薄膜切割前体状态的具有杂合型实心梯形和开放网格设计的螺旋支架。
图4a-4c显示了依据本发明体系和方法的环或卷的各种实施方案。
图5a显示了依据本发明体系和方法具有实心梯形支架的示例性尺寸设计方案的薄膜切割条。
图5b显示了具有方形末端的处于伸展状态的实心梯形支架。
图6a显示了依据本发明体系和方法具有开放网格结构支架的示例性尺寸设计方案的薄膜切割条。
图6b显示了具有方形末端的处于伸展状态的开放网格结构支架。
图7显示了依据本发明体系和方法的薄膜生产工艺流程图。
图8显示了依据本发明体系和方法的管材生产工艺的流程图。
图9显示了依据本发明体系和方法的血管组织摄取药物的展示图。
图10显示了依据本发明体系和方法的药物洗脱药代动力学的展示图。
发明详述
依据本发明体系和方法，可通过各种工艺生产由生物可吸收材料构成的给药装置。可通过使用溶剂的基于溶液的工艺生产给药装置，如通过以下工艺，例如纤维纺丝(干和湿纺丝)、静电纤维纺丝、纺丝圆盘(具有均一厚度的薄膜)、低压冻干、挤压成形和共挤压成形、共混合纤维、超临界流体、溶剂浇铸薄膜或溶剂浇铸管材，其中优选低温加工。或者，通过更常规的熔化条件下聚合物加工方法制备给药装置，这些方法例如挤压成形、共挤压成形、注射塑型和加压塑型。技术人员应容易理解上述各种方法中包含的一般技术，除非本文另外说明，省略对这些技术的详细说明以求简洁，但应理解其包含于本文中。
用于制备给药装置的工艺优选低温工艺以将掺入构成该装置聚合物材料中的药物或其它生物活性药剂的降解降至最低。为达到这一目的，加工方法可包括通过低温、上述使用溶剂的基于溶液的加工方法从生物可吸收聚合物材料形成该装置，下文中将详细描述。
依据本发明体系和方法的给药装置可为疾病特异性的并且可设计为局部或区域性给药，或其组合。由依据本发明体系和方法的给药装置释放的药物或其它药剂可为一种或多种药物，生物活性药剂例如生长因子或其它药剂，或其组合。所述装置中药物或其它药剂可理想地由该装置可控制释放，其中所述释放速率取决于构成装置的生物可吸收聚合物的降解速度和/或药物或其它药剂的性质。因此释放速度可根据需要在几分钟至几年之间变动。例如表面溶蚀聚合物或本体溶蚀聚合物可用作生物可吸收聚合物以更好地控制药物释放。
表面溶蚀聚合物通常为具有水不稳定连键的疏水物质。这类表面溶蚀聚合物的表面水解往往发生迅速但是本体中没有水渗透。因此由这种表面溶蚀聚合物构成的装置的释药速度可线性变化并同时保持装置的机械完整性。但是这类表面溶蚀聚合物的起始强度往往较低并且这种表面溶蚀聚合物不易购买。尽管如此，可用于帮助改变依据本发明体系和方法的装置的释药速度的表面溶蚀聚合物的实例包括聚酸酐，例如聚(羧基苯氧基己烷-癸二酸)、聚(富马酸-癸二酸)、聚(羧基苯氧基己烷-癸二酸)、聚(酰亚胺-癸二酸)(50-50)、聚(酰亚胺-羧基苯氧基己烷)(33-67)和多正酯类(基于二乙烯酮乙缩醛的聚合物)。
而另一方面，本体溶蚀聚合物通常为具有水不稳定连键的亲水物质。本体溶蚀聚合物的水解往往穿过装置的聚合物基质以更均匀的速率发生。结果，本体溶蚀聚合物在吸收过程中聚合物基质崩解期间释放起始的急剧增加的药物。本体溶蚀聚合物显示出更好的起始强度并可购买获得。
可用于依据本发明体系和方法的给药装置的本体溶蚀聚合物的实例包括聚(α-羟基酯类)，例如聚(乳酸)、聚(羟乙酸)、聚(己内酯)、聚(对二氧杂环己酮)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(氧杂酯)(oxaesters)、聚(氧杂酰胺)(oxaamides)，及其共聚物和共混物。一些可购买的本体溶蚀聚合物及它们通常相关的医药应用包括聚(二氧杂环己酮)[
Figure A200780008349D00101
缝线，可购自Ethicon，Inc.，Somerville，NJ]，聚(乙交酯)[
Figure A200780008349D00102
缝线，可购自United States Surgical Corporation，NorthHaven，CT]，聚(丙交酯)-PLLA[骨修复]，聚(丙交酯/乙交酯)[(10/90)和(95/5)缝线，可购自Ethicon，Inc.，Somerville，NJ]，聚(乙交酯/己内酯(75/25)[
Figure A200780008349D00105
缝线，可购自Ethicon，Inc.，Somerville，NJ]，和聚(乙交酯/三亚甲基碳酸酯)缝线，可购自United States Surgical Corporation，North Haven，CT]。
其它本体溶蚀聚合物也可用于依据本发明体系和方法的给药装置，例如衍生自酪氨酸的多聚氨基酸[例如：聚(DTH碳酸酯)、聚(丙烯酸酯)和聚(亚胺基-碳酸酯)]，含磷聚合物[例如：聚(磷酸酯)和聚(磷氮烯)]，基于聚(乙二醇)[PEG]的嵌段共聚物[PEG-PLA，PEG-聚(丙二醇)，PEG-聚(丁二醇三邻苯二甲酸酯)(butyleneterphthalate)]，聚(α-苹果酸)，聚(酯酰胺)和聚烷酸酯类[例如：聚(羟丁酸酯(HB)和聚(羟基戊酸酯)(HV)共聚物]。
当然，依据本发明的体系和方法，可采用表面和本体溶蚀聚合物的组合生产所述给药装置以达到所需要的物理性质并控制降解机制和作为时间函数的药物释放。例如，可将两种或多种聚合物混合以达到所需要的物理性质、装置降解速度和释药速度。或者，可用涂渍了含有药物的表面溶蚀聚合物的本体溶蚀聚合物生产给药装置。例如，可涂渍足够厚的药物以使得可以达到高载药量，并且本体溶蚀聚合物可制备得足够厚以使得甚至所有药物均被释放并且表面被溶蚀之后还可保持装置的机械性质。
虽然在选择用于构成依据本发明体系和方法的给药装置的生物可吸收聚合物时需考虑降解和药物释放因素，但是维持装置的机械完整性和韧性也是需要考虑的因素之一。鉴于这一点，形状记忆聚合物可在装置植入患者体内后辅助装置维持或记忆其原始形状。形状记忆聚合物的特点为阶段不连续线性嵌段共聚物，具有硬节段和软节段。硬节段通常为具有确定熔点的晶体，软节段通常为具有确定的玻璃转化温度的无定形物。形状记忆聚合物软节段的转化温度远低于硬节段的转化温度。如技术人员所知，鉴于各自的转换温度通过加热和冷却技术形状记忆聚合物的形状被记忆在形状记忆聚合物的硬节段和软节段中。
形状记忆聚合物可为生物稳定和生物可吸收的。生物可吸收形状记忆聚合物相对较新并包括热塑性和热固性材料。形状记忆热固性材料可包括聚(己内酯)、二甲基丙烯酸酯，形状记忆热塑性材料可包括聚(己内酯)作为软节段和聚(乙交酯)作为硬节段。
筛选用于构成依据本发明的给药装置的生物可吸收聚合物材料取决于许多因素，包括，例如，生物可吸收材料的所需吸收时间和物理性质，以及给药装置的几何形状。
为了提供具有高延伸性和强度的材料，例如矫形外科移植物、缝线、支架和其它医药应用包括给药装置所要求的材料，可将所述生物可吸收聚合物材料进行修饰以形成其复合物或共混物。可通过改变聚合物骨架的化学结构或将其与不同的聚合物和增塑剂混合以形成复合结构从而形成这些复合物或共混物。可使用例如低分子量聚(乙二醇)和聚(己内酯)以及柠檬酸酯这样的增塑剂。任何用于修饰作为基础的生物可吸收聚合物的附加材料应优选与主要聚合物体系相容。附加材料也往往可以降低生物可吸收聚合物的玻璃转化温度，使作为基础的聚合物延伸性更强、硬度更低。
作为生产所述给药装置的复合物或共混物材料的实例，将非常硬的聚合物例如聚(乳酸)、聚(乙交酯)和聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物与柔软并具有延伸性的聚合物例如聚(己内酯)和聚(二氧杂环己酮)混合可生产具有高度延伸性和高硬度的材料。也可由不同比例的硬聚合物和软聚合物合成具有弹性的共聚物。例如聚(乙交酯)或聚(丙交酯)可与聚(己内酯)或聚(二氧杂环己酮)共聚制备聚(乙交酯-共-己内酯)或聚(乙交酯-共-二氧杂环己酮)和聚(丙交酯-共-己内酯)或聚(丙交酯-共-二氧杂环己酮)共聚物。可将这些弹性共聚物与硬质材料例如聚(丙交酯)、聚(乙交酯)和聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物混合产生具有高延伸性的材料。或者，可由不同的单体制备三聚物以得到所需要的性质。可采用大分子聚合物和其它交联聚合物体系得到所需要的性质。这些性质有利于依据本发明体系和方法的给药支架。当然，也可将作为基础的聚合物与一种更硬的聚合物混合以产生性质更硬的材料，如可用于依据本发明体系和方法的含有由其释放的生长因子或其它生物-活性药剂或药物的矫形外科移植物。
可通过依据本发明体系和方法的给药装置释放的药物或其它生物活性药剂可包括雷帕霉素、他汀类药物和紫杉酚或本文明确的任何药物或其它生物活性药剂。该药物或其它药剂可减少不同的适应症，例如再狭窄、易损斑块、心绞痛和缺血性发作，举例而言，特别是当该装置为支架时尤甚。生长因子，例如成纤维细胞和血管内皮生长因子也可代替这些药物或与其一起使用。这种生长因子可用于例如血管生成。
除以上说明的药物外，可掺入装置中的药物或其它药剂也包括细胞生长抑制和细胞毒性药剂，例如肝素、西罗莫司、依维莫司、他克莫司、biolimus、紫杉醇、他汀类和克拉屈滨。各种不同的药物或药剂可适当为疏水或亲水性质。在以下的一些实施例中，西罗莫司为掺入给药装置中的药物。
可用于依据本发明体系和方法生产的给药装置的其它药物和其它生物活性药剂包括：抗增殖/抗有丝分裂药剂包括天然产品例如长春花生物碱(即长春碱、长春新碱和长春瑞滨)，紫杉醇，epidipodophyllotoxins(即鬼臼乙叉甙、鬼臼噻吩甙)，抗生素(更生霉素(放线菌素D)、柔红霉素、阿霉素和伊达比星)、蒽环类抗生素、米托蒽醌、博来霉素、光辉霉素(光神霉素)和丝裂霉素，酶(L-天冬酰胺酶，其可全身代谢L-天冬酰胺并剥夺没有能力合成自身天冬酰胺的细胞)，抗血小板药剂例如G(GP)11b/111a抑制剂和玻璃粘附蛋白受体拮抗剂；抗增殖/抗有丝分裂烷化剂例如氮芥类(氮芥、环磷酰胺和类似物、美法仓、苯丁酸氮芥)，氮丙啶和甲密胺类(methylmelamines)(六甲密胺和塞替派)，烷基磺酸-白消安，亚硝基脲类(卡氮芥(BCNU)及其类似物、链唑霉素)，达卡巴嗪(trazenes-dacarbazinine)(DTIC)；抗增殖/抗有丝分裂抗代谢物例如叶酸类似物(甲氨喋呤)，嘧啶类似物(氟尿嘧啶、脱氧氟尿甙和阿糖胞苷)，嘌呤类似物和相关抑制剂(巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷{克拉屈滨})；铂配位络合物(顺铂和碳铂)、甲基苄肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；激素类(即雌激素)；抗凝血药(肝素、合成肝素盐和其它凝血酶抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(如组织纤维蛋白溶酶原激活剂、链激酶和尿激酶)、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹啶、氯吡格雷、阿昔单抗；抗转移药物；抗分泌药(breveldin)；抗炎药：例如肾上腺皮质类固醇(氢化可的松、可的松、氟氢可的松、泼尼松、强的松龙、6α-甲基强的松龙、氢羟强的松龙、倍他米松和地塞米松)；非甾体药剂(水杨酸衍生物，即阿司匹林)；对-氨基苯酚衍生物，即对乙酰氨基酚；吲哚和吲哚乙酸(吲哚美辛、舒林酸和依托度酸)，杂芳基乙酸(托美汀、双氯芬酸和酮咯酸)，芳基丙酸(tometin、双氯芬酸、和酮咯酸)，芳基丙酸(布洛芬及其衍生物)，邻氨基苯甲酸类(甲芬那酸和甲氯灭酸)，烯醇酸类(吡罗昔康，替诺昔康、保泰松和oxyphenthatrazone)，萘普酮，金化合物(金诺芬、硫代葡萄糖金、硫代苹果酸金钠)；免疫抑制剂：(环孢霉素、他克莫司(FK-506)、西罗莫司(雷帕霉素)，硫唑嘌呤，麦考酚酯(mofetil)；抗血管生成药：血管内皮生长因子(VEGF)，成纤维细胞生长因子(FGF)；血管紧张素受体阻断剂；一氧化氮供体；反义寡核苷酸及其组合；细胞周期抑制剂，mTOR抑制剂和生长因子受体信号转导激酶抑制剂；类维生素A；细胞周期蛋白/CDK抑制剂；HMG辅酶还原酶抑制剂(他汀类药物)；和蛋白酶抑制剂。
掺入依据本发明体系和方法的给药装置中的药物或其它药剂的用量范围为0-99％(％装置重量)。药物或其它药剂可以不同方式掺入装置中。例如，可在装置形成后将药物或其它药剂涂渍在装置上，其中涂层由药物或其它药剂掺入于其中的生物可吸收聚合物构成。或者，可将药物或其它药剂掺入构成装置的生物可吸收材料的基质中。如果需要，掺入生物可吸收聚合物基质中的药物或药剂用量可与之前描述的涂渍技术中提供的药物或药剂的用量相同或不同。可联合使用各种将药物或其它药剂掺入给药装置中或上的技术以优化装置的性能并辅助控制从装置释放药物或其他药剂。
当药物或药剂掺入构成装置的生物可吸收聚合物中时，该药物或药剂将在装置降解期间通过扩散释放。通过扩散作用释放的药物或药剂量的释放时间往往比使用涂渍技术的释放时间更长并且常常可以更有效地治疗局部和弥漫性损伤或因此引发的病症。对于区域性药物或药剂的释放，这种药物或药剂的扩散释放也是有效的。
依据本发明体系和方法的给药装置可优选在装置的活性药物递送阶段保持其机械完整性。药物递送完成后，该装置的结构在理想状态下应当消失，因为构成该装置的材料被生物吸收。构成给药装置的生物可吸收材料优选与装置被植入的组织生物相容从而使组织与装置的相互作用被最小化，甚至在该装置被置入患者体内之后。同样地优选当该装置的生物可吸收材料降解时该装置被置入的组织炎症最小。
由于当植入患者时，给药装置的可视性有助于医务人员定位和定向装置，以及为了最大化药物或其它药剂在指定移植位点的分散，可向装置中添加不透射线材料。可在其加工过程中将不透射线材料直接加入构成装置的生物可吸收材料的基质中，从而使不透射线材料均匀地掺入整个装置中。或者可将不透射线材料以分层、涂层、条带或粉末的形式加入装置中的指定部位，这取决于装置的几何形状和形成该装置的工艺。
理想状况下，不透射线材料不会显著增加给药装置的硬度，这样装置可易于穿越所置入的解剖位点。不透射线材料应与装置被置入的部位生物相容。这种生物相容性可将与装置发生的不良组织反应降至最低。惰性贵金属例如金、铂、铱、钯和铑为公认的生物相容不透射线材料。其它不透射线材料包括硫酸钡(BaSO4)、碱式碳酸铋((BiO)2CO3)、三氧化二铋、钨、钽和碘化合物，至少其中一些被用于下文描述的实施例中。理想状况下，不透射线材料可很好地与装置粘附，从而可将不透射线材料从装置上剥离或层离的可能性降至最低，或者不发生。
当以金属条带加入不透射线材料时，该金属条可能在装置中的指定部位卷曲。或者在装置的指定部位涂渍不透射线金属粉末，而装置的其它部位不含金属粉末。如本领域技术人员所知，虽然钨和其它填充剂的使用越来越普遍，但是钡是最常用的使用这些技术将装置可视化的金属元素。
在全部或部分装置上涂渍不透射线材料也可用于增强置入病人体内装置的不透射线性和可视性。这种涂渍技术有时比其它技术对装置的物理特性(例如大小、重量、硬度、柔性)和性能的不良影响更小。可通过本领域已知的许多工艺在装置上应用涂渍，例如化学气相淀积(CVD)、物理气相淀积(PVD)、电镀技术、高真空淀积工艺、微量融化、喷雾涂渍、浸染涂渍、静电涂渍或其它表面涂渍或改进技术。
或者，用于构成依据本发明体系和方法的给药装置的生物可吸收聚合物材料可包括在生物可吸收聚合物材料加工过程中直接加入其中的不透射线添加剂以增强该装置的不透射线性。不透射线添加剂可包括无机填充剂，例如硫酸钡、碱式碳酸铋、三氧化二铋和/或碘化合物。不透射线添加剂也可包括金属粉末，例如钽或金，或含有金、铂、铱、钯、铑及其组合物的合金或其它本领域已知的材料。不透射线材料的颗粒大小可为几纳米至几微米，不透射线材料的用量可为0-99％(wt％)。
由于不透射线添加剂的密度通常很高当不透射线材料分布于整个生物可吸收材料的基质中，优选应用分散技术将不透射线材料按需要分散于整个生物可吸收材料的基质中。该类技术包括高剪切力混合、加入表面活性剂和润滑剂、控制粘度、表面修饰添加剂和其它粒径、形状和分布技术。鉴于这一点，应注意的是不透射线材料可均匀地分布于装置的生物可吸收材料的各处或集中于该装置的某一部分，从而使其表现为类似上文中描述的标记。
优选的形成依据本发明体系和方法的给药装置的低温工艺包括溶液加工和超临界流体加工技术。这些工艺包括溶液萃取、涂渍、线材包覆、挤压成形、共挤压成形、纤维纺丝包括静电纤维纺丝、低压冻干和可将高温不稳定的药物或其它生物活性药剂掺入构成给药装置的生物可吸收聚合物材料中的其它技术。对于高温稳定的药物或药剂，可替代使用各种熔化加工技术将药物或药剂掺入构成该装置的生物可吸收聚合物材料的基质中。或者，在从生物可吸收聚合物形成装置后将药物或药剂喷洒、浸渍或涂渍于装置上。在任一种情况下，聚合物基质、药物或药剂共混物提供好之后被转化成例如纤维、薄膜、盘/环或管材结构，然后再被处理成各种需要的几何形状或构型。
不同的工艺可将生物可吸收聚合物加工成不同的结构、几何形状或构型。例如，用硬聚合物加工而成的管材往往非常硬，但如果由静电加工或低压冻干就会非常柔韧。在前一种情况下，管材是实心的，而在后一种情况下管材为多孔的。其它工艺可提供更多的几何形状和结构，包括纤维、微纤维、薄膜和厚膜、盘、泡沫、微球和甚至更复杂的几何形状或构型。熔化或溶液纺丝纤维、膜和管材可通过编织和/或激光切割进一步加工成不同的设计，例如管状、片状(slide)和栓状(lock)、螺旋状或其它形状。由不同工艺得到的结构、几何形状或构型的差异可用于制备具有不同体积、强度、药物递送和可视性特点的给药装置。
不同的工艺可同样改变被加工的生物可吸收聚合物的形态学特征。例如，当快速搅拌聚合物稀释溶液时，聚合物会呈现与该结构的总体轴平行的聚合物链。另一方面，当聚合物被剪切和猝灭至热稳定状态时，聚合物链会平行于剪切方向延长。依据其它加工技术还会出现其它形态学的改变。这些变化可包括，例如，球粒至纤丝的转化，多晶形晶体形成的变化、已形成晶体层的重新定向、定向晶体的形成、无定形聚合物链的定向和/或其组合。
在依据本发明体系和方法由生物可吸收聚合物材料构成给药装置的情况下，可由溶液纺丝纤维或溶剂浇铸膜或管材形成该装置，其中聚合物纤维、膜或管材通常在环境条件下形成。这样，掺入生物可吸收聚合物材料中的药物不会立即降解。在形成之后，将纤维、膜或管材激光切割成需要的几何形状或构型，例如支架形状，包括如图1-3所示的螺旋型。
该螺旋支架可为如图1所示的实心梯型1a，或如图2所示的开放网格型2。如果需要的话，实心梯型与开放网格型的杂合型3a也可构成支架，如图3所示。
如下文详细描述，图1显示了处于伸展状态1a、安装于气囊上的状态1b和生产支架的前体膜状态1c的实心梯形支架。图3同样显示了处于伸展状态3a、安装于气囊上的状态3b和膜前体状态3c的杂合型支架。虽然本文并未显示，依据本发明体系和方法的开放网格支架2被认为具有相似的伸展状态、安装于气囊上的状态和前体膜状态。在任一种情况下，该支架由生物可吸收聚合物材料组成，在该材料的加工过程中药物或其它生物活性药剂和/或不透射线添加剂合并于其中或其上，如下文中实施例所详细描述。将生物可吸收聚合物材料与掺入其中或其上的药物、药剂和/或不透射线材料形成管材、膜、纤维或其它结构后，这些管材、膜纤维或其它结构可经激光切割、编织或加工成螺旋支架或其它几何形状以形成所需的给药装置。当然，该装置可转而生产为由环或卷组成的非支架装置，例如图4a-4c，其中药物或其它药剂和不透射线标记掺入形成该装置的生物可吸收材料之中或之上。图4a显示了环4a，其具有例如可使环4a切合于管道的狭缝，而图4b显示了一对半圆形的卷4b，其可环绕管道缝合在一起，图4c显示了圆柱形4c，其具有可使圆柱形4c切合于管道的狭缝。
在由生物可吸收聚合物材料和药物或其它药剂和/或所需不透射线材料构成的螺旋状支架中，生产该支架的优选工艺为溶剂浇铸。例如将生物可吸收聚合物材料和添加剂溶剂浇铸成膜，切割成所需长度的条带，激光切割成螺旋圈或其它设计，置于并缠绕于加热的心轴上以提供所需要的内径。该条带可转化成更低一级的曲线，即通过将其缠绕于外径更小的心轴上使其具有更小的内径。然后将缠绕的条带安装于气囊式导管上并加热嵌入在嵌入式管内使缠绕的条带结合至气囊上(图1b和3b)。在气囊扩张时缠绕的条带脱离气囊并扩张形成如图1a和3a所示的展开支架。展开支架的终体积取决于数种变量，例如缠绕条带的内径、嵌入管的内径、气囊长度和扩张后的外径及支架材料。经该种方式生产的螺旋支架的径向强度随设计(实心梯形、开放网格或杂合型)、支架壁的厚度以及构成支架的材料而变化。更硬的聚合物例如PLLA和PLGA常具有最大的径向强度，而静电聚合物例如PCL/PGA(35/65)常具有较低的径向强度特性。如上所述，可按照下文中实施例进一步描述的方式由不同材料形成支架，并可使用常规的气囊或自扩张给药系统皮下给药。可根据临床需要改变支架的吸收曲线，这样可在预定的时间内进行局部或区域给药。
图5a显示了膜条带10，其可生产实心梯形支架，如图1所示支架1a。膜条带10由例如溶剂浇铸膜方法或其它本文描述的方法制备的膜切割而成。图5a显示的大小仅为示例性，应理解可将其改变以适用于各种医疗需要。
在图5a中，将膜条带10切割成约2mm宽(W)、约30mm长(1)的条带。膜条带10通常包括一对对立侧边12a和12b，另一对对立侧边11a和11b，其中对立侧边12a和12b长于对立侧边11a和11b。侧边11a和11b以相对于各自的侧边12a和12b约10-30度角(α)切割，优选20度。图5中螺旋轴的螺距(P)约为4.0mm，螺旋的螺杆螺距长度(SPL)约为12mm。在由图5a的条带10形成的实心梯形支架中，膜条带10中没有提供交替支柱，以致形成例如实心梯形支架1a的实心部分。在实施中，将膜条带10卷曲在加热的心轴上，成形并冷却成如图1a所示的螺旋结构。或者优选将膜条带10缠绕在加热状态的心轴上，成形并冷却成如图5b所示的螺旋结构，其中侧边11a和11b为方形末端比图1所示展开状态支架1a的末端更钝。侧边11a和11b的方形末端由上述角α造成。例如图5b中侧边11a和11b不会如图1a中的末端一样张开(flare out)。
支架的内径由膜条带10缠绕的心轴的外径决定。以角α切割支架的侧边11a和11b可改善支架内腔的液体流动，其中20度的角α可使经支架的液体流动更均匀、更平缓。这些可提高支架所移植的血管或其它通道的内皮化和组织愈合。当然，技术人员应理解膜条带可被切割成其它需要的形状和几何形状。
图6a显示了膜条带20，其可生产开放网格支架，如图2所示的支架2。膜条带20由例如溶剂浇铸膜方法或其它本文描述的方法制备的膜切割而成。图6a显示的大小仅为示例性，应理解可将其改变以适用于各种医疗需要。在图6a中，将膜条带切割成约2mm宽(W)、约30mm长(1)的条带，其包括一对对立侧边22a和22b及21a和21b，与图5a所述相似。以相对于各自的侧边22a和22b约10-30度角(α)切割侧边21a和21b，优选20度。螺旋的螺杆螺距长度(SPL)约为12mm。每一SPL圈中包括约4个交替的支柱23以形成图2的开放网格螺旋支架。
仍对于图6a，支架的内径由膜条带20缠绕的心轴的外径决定。以角α切割支架的侧边21a和21b可改善支架内腔的液体流动，其中20度的角α可使经支架的液体流动更均匀、更平缓。这主要是由于对于图6b而言具有侧边21a和21b的支架该20度角可提供如图6b所示的钝性或方形末端(侧边21a，21b)。图6b(图6b中只显示了侧边21b)中侧边21a、21b的钝性与图2中展开支架2的张开末端或更广泛的图1-3描述的任何支架的末端不同。这些可提高支架所移植血管或其它通道的内皮化和组织愈合。动物研究显示当植入动物体内时图6a-6b显示的支架甚至可提高支架近端和远端区域药物扩散和组织对药物的摄取。图9和10为显示该种药物扩散和沿着这些线的药代动力学的图片。当然，技术人员应理解膜条带可被切割成其它需要的形状和几何形状。
虽然未显示出来，但是例如图3显示的杂合型支架是使用与图5a和6b相似的方法、大小和几何形状生产的，这对于技术人员是显而易见的。
下文列出的实施例I-III描述了生产溶剂浇铸膜构成的依据本发明的给药装置，其中所述装置由生物可吸收聚合物材料构成，该材料由聚丙交酯/聚乙交酯共聚物例如PLA/PGA(95/5和85/15)及其共混物构成。制备共混物使硬聚合物的延伸性和柔性更强以制备需要更强伸展性的支架。使用不同的溶剂制备膜，例如氯仿、二氧六环和二元溶剂混合物例如二氧六环/丙酮和二氧六环/乙酸乙酯。使用10-40％(重量比)不同含量的造影剂(radiopaque agent)，包括硫酸钡、碱式碳酸铋和三氧化二铋。西罗莫司用作这些膜中的药物，5-30％(重量比)。
图7显示了典型的膜生产过程。将聚合物树脂加入给定溶剂中并在加热或不加热的条件下鼓转(tumbled)直至聚合物完全溶解于溶剂中形成均质溶液。可使用这些可能包含造影剂、药物或其组合物的溶液制备聚合物制剂。将这些制剂鼓转并适当混合以制备均质分散系。可通过将这些溶液倾倒至置于玻璃板上的模子中并使溶剂在富含氮的环境中于室温下蒸发过夜将这些制剂转变成膜。将膜从玻璃板上移除并在包括高温烘箱烘干(例如110℃干燥10小时)、低温烘箱烘干(例如25℃-60℃干燥6小时)，低温二氧化碳萃取(例如在60-80bar气压下40℃干燥20-60分钟)、低压冻干及其组合条件下进一步去除溶剂。低温干燥可用于保持膜的药物含量。干燥条件也决定了膜的形态(无定形或晶型)。干燥后，可将膜保存在惰性环境中(氮气箱)直至进一步检测或原型设计。
实施例I-(含有药物/药剂的聚合物)：
由氯仿制备含有西罗莫司的PLA/PGA(95/5)膜
PLA/PGA(95/5)树脂购自Purac Inc，固有粘度约为2.2。
膜生产方案如下所述：
将PLA/PGA溶于氯仿并在室温下鼓转溶液过夜制备按重量计为4.3％的PLA/PGA储备液
向储备液中加入需要量的0-30％的西罗莫司。
将预先测定质量的PLA/PGA和药物倾倒入置于玻璃平板中央的模子中(12”乘12”)。
盖住模子以降低氯仿的蒸发速率。
在富含氮气的环境中于室温下缓慢将膜干燥过夜。
从玻璃板释放膜。
在上述不同条件下干燥进一步去除残留溶剂。
膜的其它后处理包括退火并可在不同温度下进行定向。
如上所述将膜切割成条带并保存备用。
之后可将膜条带激光切割成需要的形状和几何形状，包括螺旋实心梯形、开放网格或上述形状的杂合型。
例如，在将膜切割成2mm宽的条带前，通过测定5个区域(即在膜的每一个角和中心位置)的膜厚度验证膜的均一性。总体而言，所有样品的平均厚度为150微米，含有30％西罗莫司的膜的最大厚度为220微米。
实施例II-(含有药物/药剂以及不透射线材料的聚合物)：
制备含有西罗莫司和造影剂的PLA/PGA(95/5)
PLA/PGA 95/5和85/15树脂得自Purac Inc.，固有粘度分别为约2.2和2.3。不同粒径的硫酸钡(1和0.1微米)得自Reade AdvancedMaterial and Sachtleben Corporation。碱式碳酸铋和三氧化二铋分别得自Spectrum and Nanophase Technologies Corporation。
一般而言，造影剂在如上实施例I中制备的PLA/PGA贮备液制备完成后加入。然后，膜的形成如实施例I其它方面所述大体上连续进行，不同之处是在此详述的各种造影剂。造影剂可为硫酸钡或碱式碳酸铋。造影剂通过以下方法加入到PLA/PGA溶液中：超声、高速搅拌或鼓转。发现超声对分散储备液中的硫酸钡比对碱式碳酸铋更有效。PLA/PGA储备液浓度为12％(重量)。含有各种浓度特定造影剂的膜的制备详述如下。超临界流体也可以用来除去任何残留溶剂。
a制备含有硫酸钡(Blanc Fixe XR-HN，粒径1微米)的PLA/PGA (95/5)
按下列方法制备含有按重量计为10％、20％和30％的硫酸钡(基于总固体量)作为造影剂和固定水平西罗莫司(15％w/w，基于药物和聚合物的重量)的溶液。
制备按重量计为15.0％的PLA/PGA储备液。将目标质量的PLA/PGA溶于氯仿并在室温下鼓转溶液过夜。
在一个琥珀色瓶中称量目标质量的硫酸钡。
称量目标质量的氯仿加入同一个琥珀色瓶中。
将硫酸钡在氯仿中超声20分钟。
称量目标质量的西罗莫司加入预先清洗过的琥珀色瓶中。
称量PLA/PGA储备液加入含有西罗莫司的瓶中。
向PLA/PGA储备液中加入硫酸钡分散体。
用氮气吹扫任何空气缝隙并将瓶子密封。
将整个制剂鼓转过夜。
用不锈钢筛网(25微米孔径)过滤去除大颗粒。
称量所需质量的溶液(浇铸一张膜需要约90g)加入3个独立的广口瓶中。
至少在室温下静置一小时以去除气泡。轻微涡旋3分钟。
将溶液倾入模子中并在转移后重新称量广口瓶。
质量的差异表示用于制备膜的涂渍溶液的质量。
如上所述从玻璃板释放膜并进行干燥。
将干燥的膜保存于用氮气吹扫的盒子中。
之后可将膜激光切割或以其它方式制成需要的几何形状并保存备用。
用于制备含有不同浓度硫酸钡(XR-HN)的三种涂渍液的重量总结于下表，作为基础的目标质量为约200g。
用于制备膜的溶液的组成
Figure A200780008349D00231
Figure A200780008349D00241
可使用不同等级和粒径(如0.1微米)的硫酸钡制备相似制剂。
b.制备含有碱式碳酸铋的PLA/PGA膜
按照经过轻微改变的用于其它造影剂膜的上述步骤制备含有10％、20％和30％重量的碱式碳酸铋(粒径约9微米)和固定量的西罗莫司(15％w/w)的溶液。含有分散碱式碳酸铋的膜比载有硫酸钡的膜大颗粒的比例更大。因此需将含盐的PLA/PGA溶液鼓转更长的时间(3天)使聚合物的剪切作用得以辅助打碎聚集的盐颗粒。
鼓转三天后，向含有溶于氯仿的盐和聚合物的琥珀色瓶中直接加入西罗莫司。制备该制剂和膜的完整步骤与上述步骤相似。
c.由二氧六环制备含有三氧化二铋作为造影剂的 PLA/PGA(85/15)膜
以粉末形式和预分散于二氧六环中的形式评价三氧化二铋。目标组成如下所示：
由稳定化二氧六环浇铸的含有20％三氧化二铋(NanoArcTM)的PLA-PGA(85:15)。
含有20％预分散于二氧六环中的三氧化二铋()的PLA-PGA(85:15)。
由稳定化二氧六环浇铸的含有30％三氧化二铋的PLA-PGA(85:15)。
二氧六环中的三氧化二铋预分散体(三氧化二铋在1，4-二氧六环中，wt％为19.8％)含有1-3％按重量计的分散剂。在膜形式中，这些分散剂明显有助于膜的整体组成。
用于配制三种浇铸分散体的步骤如下所示：
制备8.50％按重量计的母体PLA-PGA(85:15)在二氧六环中的溶液。
制备母体三氧化二铋分散体。该分散体可用于配制含有20％和30％三氧化二铋(基于总固体量)的分散体。
一部分母体分散体用二氧六环稀释以形成含有30％三氧化二铋(基于总固体量)的分散体。
另一部分的母体分散体用二氧六环和母体聚合物溶液(8.5％w/w)稀释以得到20％三氧化二铋。
将已知质量的三氧化二铋分散体(19.8％w/w)加入6.50％重量的PLA-PGA溶液中制备含有20％三氧化二铋的分散体。
当然，如其它所描述的实施例，这里也可加入药物或其它生物活性药剂。
母体浇铸分散体的制备
用1”管状混合装置制备分散体。生产分散体的步骤总结如下：
称量目标质量的稳定化二氧六环并加入干净的广口瓶中(体积500mL)
称量一部分8.5％w/w PLA-PGA溶液(约待加入目标质量的12％)并加入同一广口瓶中。
将搅拌器头部恰好置于广口瓶基底的上部并拧紧螺帽。于10000rpm搅拌。聚合物有助于分散三氧化二铋并将壁上的飞溅降至最低。
在使用漏斗高速搅拌(10000rpm)的3-5分钟内缓慢加入目标质量的三氧化二铋。于10000rpm将混合物分散7分钟。
将剩余的聚合物溶液(8.5％w/w)搅拌下倾倒入广口瓶中，再混合5分钟。
使用安装有不锈钢滤壳的50mL玻璃注射器用25微米孔径的筛网过滤上述分散体。
如前所述将这三种分散体倾入模子中制备膜。在这种情况下，将膜于110℃干燥12小时。
总体而言，膜表面相对光滑，没有明显的聚集或表面瑕疵。由预分散于二氧六环的三氧化二铋制备的膜为三种膜类型中最光滑的。膜平均厚度约为120微米。
用其它造影剂例如碘化合物、钨和钽可制备类似的膜。
d 由二氧六环和氯仿制备含有硫酸钡作为造影剂的PLA/PGA (95/5和85/15)膜
由二氧六环制备PLA/PGA膜
在二氧六环中制备PLA/PGA浇铸溶液。将溶液倾倒于干净的广口瓶中并使浇铸溶液于室温下静置约30分钟使气泡消失以制备膜。轻微地涡旋分散体约2分钟并倾入模子中。将含有或不含有硫酸钡的浇铸溶液直接倾入模子中。将模子加盖并用氮气吹扫膜上部的空间。
将膜于室温下干燥18小时，然后45℃干燥18小时。将膜于110℃干燥10小时。干燥的膜含有按重量计为20％的硫酸钡。
选择每一种膜三个最均匀的条带进行机械检测。根据ASTM D882-02“薄塑料片的拉伸特性(Tensile Properties of Thin PlasticSheeting)”中描述的方法于23±2℃和50±5％R.H使用Instron拉伸测定仪进行测定。
PLA/PGA膜的机械性质(三个测试样本的平均值)总结于下表。检测纯PLA-PGA膜和含有硫酸钡的膜。当然，可如之前的实施例所述加入药物或生物活性药剂。总体而言，由两种等级(95:5和85:15)的PLA-PGA制备的膜显示出相似的物理性质。
对于两种等级的PLA-PGA而言，纯PLA-PGA膜的延伸值在2％-4％的范围内。加入硫酸钡可将延伸值降低约10-15％。加入硫酸钡不会改变应力/应变曲线的总体表观。
表I
由二氧六环浇铸的PLA-PGA膜的拉伸特性
Figure A200780008349D00271
*基于紧握分离(grip separation)而不是拉伸计数值计算屈服应变和断裂应变以及模量。
通过紧握分离法使用0.5％-1.5％应变的节段模量计算膜的模量。选择用于测定模量的具体限度不同膜之间略有不同。
在氯仿溶剂存在下由各种PLA-PGA聚合物共混物生产其它膜。也可使用溶剂二氧六环依据上述相似的方法制备这些溶液和膜。同样可如之前实施例所述加入药物或其它生物活性药剂。
PLA-PGA/氯仿膜的机械性质(至少三个测试样本的平均值)总结于下表。检测纯PLA-PGA膜和含有硫酸钡的膜。
表II
由氯仿浇铸的PLA-PGA膜的拉伸特性
Figure A200780008349D00272
Figure A200780008349D00281
*基于紧握分离而不是伸长计数值计算屈服应变和断裂应变以及模量。
总体而言，由两种等级(95:5和85:15)的PLA-PGA制备的膜显示出相似的物理性质。
实施例III：
使用溶剂二元混合物制备含有硫酸钡的聚合物膜
实施例III中使用的材料总结如下。
PLA/PGA 85/15和95/5购自Purac Inc.，固有粘度分别约为2.2和2.3。硫酸钡购自Reade Advanced Material。
浇铸溶液的制备
纯PLA-PGA浇铸溶液
如下所示制备四种纯聚合物浇铸溶液，其中两种使用95:5等级的PLA/PGA，另外两种使用85:15等级的PLA/PGA。
将PLA-PGA(95:5)溶解于二氧六环/丙酮和二氧六环/乙酸乙酯50:50w/w％的混合物中。
将PLA-PGA(85:15)溶解于二氧六环/丙酮和二氧六环/乙酸乙酯25:75w/w％的混合物中。
下表总结了用之制备浇铸溶液的重量
含有硫酸钡的浇铸分散体的组成
Figure A200780008349D00291
如之前所述，由这些分散体制备膜并于110℃干燥12小时以去除残留溶剂。
如之前实施例所述也可加入药物或其它生物活性药剂。
PLA-PGA膜混合物机械性质以至少三种被测样品的平均值形式总结报告于下表中。
总体而言，PLA-PGA(85:15)浇铸膜比95:5级别聚合物浇铸膜的质量更好，与溶剂混合物无关。
总体而言，由不同溶剂混合物制备的膜具有相似的物理性质。
使用由二氧六环：丙酮或二氧六环：乙酸乙酯为25:75的混合物浇铸的85:15等级的PLA-PGA制备的膜延伸度为3.5％，不同样品之间一致性良好(标准偏差小于6％)。用于溶解聚合物的溶剂混合物对聚合物的延伸度没有影响或影响很小。加入硫酸钡也不会影响延伸度。
使用由二氧六环：丙酮或二氧六环：乙酸乙酯为50:50的混合物浇铸的(95:5)等级的PLA-PGA制备的膜延伸度为2.7％，不同膜样品之间的一致性比预期更好(标准偏差小于10％)。
这些膜的屈服应力值变化很小。对于95:5等级的PLA-PGA，该值的变化范围为53-58Mpa，而对于85:15共聚物，该值几乎没有变化(65MPa)。这些值与断裂应力值相似。
对于95:5和85:15等级的PLA-PGA，屈服应力值的变化很小，分别为2.6-3.7％和3.2-3.5％。
溶剂混合物或加入硫酸钡时的模量值未显示出任何变化趋势。对于95:5和85:15等级的PLA-PGA，该值分别为3423-5870Mpa和4000-5294Mpa。在屈服应力从74MPa降至58Mpa并且模量值从3690Mpa降至2938Mpa的95:5等级的聚合物中观察到相似的趋势。
表III
由二元溶剂混合物浇铸的PLA-PGA膜的拉伸特性
*基于紧握分离而不是伸长计数值计算屈服应变和断裂应变以及模量。
通过紧握分离使用0.5％-1.5％应变的节段模量计算膜的模量。选择用于测定模量的具体界限不同膜之间略有不同。
总体而言，实施例I-III的给药装置支架由二氧六环、氯仿或其它溶剂和不同含量的西罗莫司(0-30％)以及具有不同粒径(0.1-10微米)的造影剂(0-30％)制备而来。膜由PLGA 95/5和PLGA 85/15制备。制备好之后用激光将膜切割成不同的长度和几何形状，即实心梯形、开放网格以及杂合型，在高于聚合物玻璃转化温度下将其缠绕于心轴上然后安装于气囊导管上，置于37℃水浴中。约含有30％造影剂的实心梯形装置显示出最大的可视度，而开放网格支架由于其质量较小可视度较低。重新回到图1，含有20％硫酸钡和15％西罗莫司的实心梯形PLGA 95/5支架1a显示为安装于气囊上的1b，其从已制备膜的切割长度1c。该支架的切割长度1c为30mm，该支架的安装于气囊上的长度1b约为20mm，展开支架的长度1a为18mm。图3a-c显示了杂合型支架3a的膜切割长度3c、安装于气囊上的长度3b和展开状态3a的相似长度变化。图1a中实心梯形支架的径向强度约为20至25psi，图3a中杂合型支架的径向强度约为10至15psi。可使用无定形或晶体形态学改变径向强度，其中无定形支架往往比晶体支架的性质更差。
如本文不同地方所述，作为给药装置被切割出来的膜的基础的生物可吸收聚合物溶液可为聚合物的共混物以及实施例IV所示。
实施例IV：
(a)制备用于聚合物共混物评价的膜
用于本研究的PCL-PDO(95:5)和PGA-PCL(65:35)的固有粘度分别为1.5和1.4。
将膜浇铸于矩形模子中并以起始构型(单面)干燥。将膜于45℃干燥18小时然后于110℃干燥10小时。
在制备聚合物共混物之前测定两种柔软共聚物在二氧六环中的溶解度。制备浓度为6％重量的PCL-PDO(95:5)和PGA-PCL(65:35)溶液。将两种溶液首先于室温下鼓转(7转/分钟)过夜。24小时后，PCL-PDO完全溶解而PGA-PCL溶液中还包含自由流动的颗粒。将该溶液于设为60℃的烘箱中鼓转(5转/分钟)。鼓转1小时候没有颗粒残留。
PGA-PCL溶液比PCL-PDO粘度小，但是后者比固体按重量计为6％的PLA-PGA(95:5)在二氧六环中的溶液粘度小。
由PCL-PDO(95:5)和PGA-PCL(65:35)的二氧六环溶液制备纯膜。PGA-PCL形成柔软、透光、略呈褐色的膜而PCL-PDO形成不透光并且脆性更强的膜。
用于制备八种浇铸溶液(见表IV和V)的步骤总结如下：
PLA-PGA(95:5)与5％、10％、15％和20％PGA-PCL(65:35)的共混物
称量目标质量的PLA-PGA并加入琥珀色瓶中。然后称量目标质量的PGA-PCL并加入琥珀色瓶中。二氧六环中的最终聚合物固体含量为6％。
称量目标质量的二氧六环并直接加入含有聚合物的琥珀色瓶中。
用氮气吹扫顶部空间并将瓶子密封。于60±2℃鼓转过夜(转速＝5/分钟)。
PLA-PGA(95:5)与5％、10％、15％和20％PCL-PDO(95:5)的共混物
重复与制备PLA-PGA(95:5)与5％、10％、15％和20％PCL-PDO(95:5)共混物相同的步骤。
表IV
用于制备PLA-PGA/PGA-PCL共混物的浇铸溶液组成
Figure A200780008349D00321
Figure A200780008349D00331
表V
用于制备PLA-PGA/PCL-PDO共混物的浇铸溶液组成
Figure A200780008349D00332
Figure A200780008349D00341
通过在允许所有气泡消失后将过滤溶液倾入模子中制备PLA-PGA膜。在氮气中干燥膜然后于45℃干燥18小时并于110℃干燥10小时。
使用与之前所述相同的方法进行机械检测。
PLA-PGA膜共混物的机械性质(至少三个待测样品的平均值)总结于表VI。
如之前实施例所述，可加入药物或生物活性药剂、材料或共混物、或其它比例的材料和共混物。
与PGA-PCL的共混物
增加PGA-PCL的含量对屈服应力值具有显著影响。当膜中的PGA-PCL含量从5％增加至20％时屈服应力值从63Mpa降低至20Mpa。因此增加PGA-PCL含量膜更易延伸。
断裂应力值也表现出相似的趋势，当基质中PGA-PCL的含量增加时，断裂应力从55Mpa降至20Mpa。
基质中的PGA-PCLA含量增加模量减少。当基质中的PGA-PCLA从5％增加至20％时，该值从3638降低至1413Mpa。
表VI
由二氧六环浇铸的PLA-PGA膜共混物的拉伸性能
Figure A200780008349D00351
*基于紧握分离而不是伸长计数值计算屈服应变和断裂应变以及模量。
与PCL-PDO的共混物
在PLA-GA与PCL-PDO的共混物中观察到相似的趋势，随着PCL-DO的增加，机械性能的变化较不明显。
增加PCL-PDO的含量对屈服应力值具有显著影响。当膜中PCL-PDO从5％增加至20％时，屈服应力值从59下降至35Mpa。但是模量的变化没有PGA-PCL显著。
断裂应力值也显示出相似的趋势，当基质中的PCL-PDO含量增加时，该值从57降低至34Mpa。
基质中PCL-PDO含量增加模量降低。当基质中的PCL-PDO从5％增加至20％时，该值从3537降低至2057。
(b)由二氧六环制备的增塑聚合物
聚(乳酸-共-羟乙酸)(PLA-PGA，95:5)与总固体量的5％、10％和15％水平的三种不同等级的聚(乙二醇)(PEG 600、1500和3442)的共混物；及聚(乳酸-共-羟乙酸)(PLA-PGA，95:5)与总固体量的5％、10％和15％水平的柠檬酸酯
Figure A200780008349D00361
 A-4的共混物。
不同等级的PEG和柠檬酸酯分别购自Sigma Aldrich和Morflex，Inc.。
在二氧六环中制备含有不同水平各种增塑剂的12种PLA-PGA浇铸溶液。这些溶液的组成总结于表VII和VIII。
用于制备这些浇铸溶液的步骤总结于下：
PLA-PGA(95:5)与5％、10％和15％PEG的共混物
称量目标质量的PLA-PGA并加入琥珀色瓶中。
然后称量目标质量的PEG增塑剂并加入含有聚合物的琥珀色瓶中。
二氧六环中的终PLA-PGA/增塑剂固体含量为6％。
称量目标质量的二氧六环并直接加入含有PLA-PGA和增塑剂的琥珀色瓶中。用氮气吹扫顶部空间并将瓶子密封。于60±2℃鼓转(转速＝5/分钟)过夜。
PLA-PGA(95:5)与5％、10％和15％
Figure A200780008349D00362
 A-4的共混物
重复上述制备PLA-PGA(95：5)与5％、10％和15％
Figure A200780008349D00363
A-4共混物的步骤。
表VII
用于制备含有 A-4增塑剂的PLA-PGA膜的浇铸溶液的组成
Figure A200780008349D00365
Figure A200780008349D00371
表VIII
用于制备含有PEG增塑剂的PLA-PGA膜的浇铸溶液的组成
Figure A200780008349D00372
Figure A200780008349D00381
通过与之前所述用于制备聚合物共混物的相同方法制备PLA-PGA膜并测定膜的机械性能。
由于聚合物与增塑剂的相分离，于110℃干燥的膜的机械性能显示出更低的应变值。由于这一脆性，增塑剂存在下110℃干燥条件可诱导断裂应变值降低。当于60℃干燥膜，然后用超临界二氧化碳萃取时，萃取温度约为40℃。40℃时的膜不脆。因此随着增塑剂用量的增加断裂应变值增加。
用含有20％硫酸钡和10％西罗莫司(与图6b相似)的PLGA 85/15制备螺旋支架。按照上述相同方法由二氧六环制备用于制备所述支架的膜。主要的不同点在于干燥条件。将它们于60℃干燥6小时然后用超临界二氧化碳萃取残留溶剂。这种干燥方法可使支架中药物含量大于95％。用环氧乙烷将这些支架灭菌处理。使用这些支架进行动物试验。研究结果观察到在不同时间段内，支架位点的药物扩散可达到支架远端和近端至少30mm。例如，血管组织中的药物吸收和药物洗脱动力学表示于图9和10显示的图形。
用含有30％硫酸钡和15％西罗莫司的PLGA 85/15与10％PCL-PGA的共混物制备螺旋支架。由二氧六环制备该膜并于60℃干燥6小时，然后用超临界二氧化碳萃取残留溶剂。使用该支架进行动物试验。
或者，构成依据本发明体系和方法的给药装置的生物可吸收聚合材料可被溶剂浇铸成以下实施例V中描述的管材。在实施例V中，所述装置由生物可吸收聚合物材料构成，其中所述生物可吸收材料由聚丙交酯/聚乙交酯共聚物例如PLA/PGA(95/5和85/15)和/或其共混物构成。如上所述，共混物可使聚合物更易延伸、更柔韧并保持需要的硬度。用不同的溶剂制备实施例中的管材。所述溶剂包括氯仿、二氧六环，或二元溶剂混合物例如二氧六环/丙酮和二氧六环/乙酸乙酯。也可使用不同的不透射线材料包括硫酸钡、碱式碳酸铋、三氧化二铋、钨和钽。不透射线材料的用量为10-40％(重量)。西罗莫司作为药物使用，用量为1-30％(重量)。
图8用图例显示了用于形成管材的溶液浇铸加工步骤。将聚合物树脂加入给定溶剂中并在加热或不加热的条件下鼓转直至聚合物完全溶解于溶剂中以得到均一溶液。可使用这些可能包含造影剂、药物或其组合物的溶液制备聚合物制剂。将这些制剂鼓转、混合以制备均一分散体。然后在室温或更高温度下将聚合物溶液沉积于心轴上。沉积速度可为12mL/小时，同时心轴的转速为30rpm。可用Teflon包裹心轴以改善最后从心轴的移除。例如可使用注射器泵将聚合物溶液沉积于心轴上。然后干燥心轴。可在富含溶剂的环境和/或富含氮气的环境中干燥心轴。然后从心轴移除聚合物管材并可进一步在以下条件下干燥，包括高温烘箱干燥(例如110℃持续10小时)、低温干燥(例如25℃-60℃持续6小时)、低温二氧化碳萃取(例如，40℃于60-80bar压力下干燥20-60分钟)、低压冻干及其组合方法。低温干燥可用于保持膜中的药物含量。干燥条件也决定了管材的形态(无定形或晶形)。干燥后可将管材保存于惰性环境(氮气箱)中直至检测或原型设计。
实施例V：
由氯仿制备含有西罗莫司的聚合物管材(PLA/PGA 95/5)：
本项工作的目的在于研发从生物可降解PLA/PGA共聚物的溶液中制备管材的方法，其中该溶液的溶剂中带有不同含量西罗莫司药物。制备含有0、5、10、15、20和30wt％西罗莫司载药量的管材。在给定药物浓度下以设定流速将该溶液递送至涂渍了Teflon的心轴上得到均一厚度的溶液连续层，其中溶液递送速率随着药物浓度的增加而降低。管壁的最终厚度取决于溶液浓度和溶液沉积至心轴的速率，后者取决于泵出速度和心轴速度。使用溶剂室降低被涂渍心轴上溶剂的蒸发速率从而避免干燥时在涂层中形成气泡。
管材的示例性规格
 
管材参数 目标值
内径 1和3.50mm
长度 25mm
壁厚度 0.005至0.010英寸(127至2504μm)
使用的材料为：
 
组份 用量 百分比
95/5 PLA/PGA 14.53克 8.30％
氯仿，Sigma-Aldrich，HPLC级，水含量小于0.01％ 160.47克 91.70％
如之前实施例所述，也可加入药物或生物活性药剂。
实施例V使用以下加工条件：
制备并提供8.3wt％的PLA/PGA溶液，并根据需要加入药物/药剂。(向该溶液中加入适量的西罗莫司以制备不同的PLA/PGA聚合物与药物比例)。
将仪器条件设置如下：
心轴RPM＝34.5
位置级速度(Position stage speed)＝4.11cm/min
根据溶液制剂中总固体量设置溶液分散速度。(制剂中不含药物时的分散速度为38mL/小时，而含有30％西罗莫司的速度为28mL/小时)。在理想状态下计算速度以得到干燥管材的一致厚度(0.15mm)。
在溶剂室底部提供深度约为1cm的氯仿溶剂，将心轴置于溶剂室中，然后将心轴/溶剂室置于仪器中。
使用上述设定的条件将溶液分散于心轴上。理想状态下，一步达到完全沉积。
在溶剂室中旋转被涂渍的心轴至少45分钟(在此期间，在溶剂室上方的气体流动相对较少以降低干燥速度)。
将已涂渍心轴从溶剂室移出并将心轴置于经氮气吹扫的室中，于室温下干燥至少1.5小时。吹扫速度较低(0.5至1SCFH)。
开始干燥后，将心轴放入40℃-60℃烘箱中，持续约10分钟。
将心轴从烘箱中移出并夹住一端。
通过轻微纽动管材的一部分断裂管材与心轴的粘附。
通过将管材从心轴推出将管材从心轴移除。
修剪管材的末端并将管材重新置于心轴上。
将心轴和管材置于烘箱中进一步干燥去除残留溶剂。
将心轴和管材从烘箱中移出并将管材从心轴上滑出。
将管材保存于密封的管形瓶中直至使用。
按照以上过程生产具有相当恒定壁厚度但是西罗莫司药物含量不同的PLA/PGA(95:5)管材，如表X所示：
表X
PLA/PGA(95:5)管材
 
西罗莫司含量 壁厚度
无 ～0.15至0.18mm(0.006＂至0.007＂)
5％ ～0.15至0.16mm(0.006＂)
 
10％ ～0.15至0.17mm(0.006＂至0.007＂)
15％ ～0.18mm(0.007＂)
20％ ～0.15至0.18mm(0.006＂至0.007＂)
30％ ～0.15mm(0.006＂)
实施例VI：
由氯仿从含有西罗莫司的PLA/PGA(85/15)制备管材
使用实施例V列出的相似步骤(除了心轴条件31rpm和级速度(stage speed)4.1cm/min)制备PLA/PGA(85:15)管材。与之前相同，随着西罗莫司药物浓度的增加，溶液的运输速度降低，从而保持由此生产的管材壁厚度相当均一。
该管材的规格为
 
管参数 目标值
内径 1和3.50mm
长度 25mm
壁厚度 0.005至0.006英寸(0.127至0.152mm)
所使用的材料为
 
材料
85/15PLA/PGA共聚物
氯仿，Sigma-Aldrich99.9+HPLC级，0.5％乙醇稳定剂，水含量小于0.01％                    
西罗莫司，4℃冷藏
按照以上过程生产具有相当恒定壁厚度但是西罗莫司药物含量不同的PLA/PGA(85:15)管材，如表XI所示：
表XI
85/15 PLA/PGA管材的汇总
 
西罗莫司 壁厚度
无 0.14至0.15mm
5％ 0.15mm
10％ 0.14至0.15mm
15％ 0.15mm
20％ 0.14至0.15mm
30％ 0.15mm
实施例VII：
由氯仿从含有造影剂的PLA/PGA 95/5制备管材
用PLA/PGA 95/5共聚物和10、20和30wt％ BaSO4和(BiO)2CO3作为管材用x-射线遮光剂形成管材。这些管材的尺寸规格与实施例V&VI中相同。
使用以下材料制备管材
 
材料
95:5 PLA/PGA共聚物
氯仿，Sigma-Aldrich，99.9+HPLC级，0.5％乙醇稳定剂，水含量小于0.01％                    
硫酸钡，BaSO4
碱式碳酸铋(BiO)2CO3   
PLA/PGA材料是公认干燥的并在使用前保存于高度真空中。氯仿以公认形式使用。
将碱式碳酸铋和硫酸钡于110℃干燥24小时然后在使用前保存于氮气中。
制备
制备管材的仪器和步骤与之前实施例V描述的相同，其中使用10wt％PLA/PGA(95:5)。
随着不透射线材料的浓度增加，溶液递送速度降低，从而保持管壁厚度的均一性。由于不透射线材料的密度通常不如药物西罗莫司的密度大，举例而言，所以通常不将递送速度降低到可能发生补偿溶液中药物浓度增加的程度。基于以上方法，制备以下不透射线涂渍液：
这些加入有BaSO4或(BiO)2CO3的10wt％PLA/PGA(95:5)溶液用于在下列条件下制备管材：
 
心轴RPM 分散器喷咀速度(cm/min) 溶液递送速度(mL/hour)
31 4.1 38
31 4.1 36
31 4.1 34
31 4.1 37
31 4.1 35.5
31 4.1 35.5
如上所述干燥支架管。
制备不透射线管材样品
所制备样品管材如表XII和XIII所示，其中这些管材包装于管形瓶中并且密封直至需要使用时。
表XII
BaSO4样品管材
 
固体中BaSO4用量 壁厚度
10％ 0.16至0.17mm
20％ 0.15至0.17mm
30％ 0.15mm
表XIII
(BiO)2CO3样品管材
 
固体中的(BiO)2CO3 样品壁厚度
10％ 0.14至0.15mm
20％ 0.15mm
30％ 0.15mm
用含有30％硫酸钡以及含有30％硫酸钡和PCL/PGA共混物的PLA/PGA 85/15从二氧六环中制备相似的管。
本文描述的各种生物可吸收聚合物、共混物、药物、生物活性药剂和溶剂可用于生产本文描述的依据本发明体系和方法的管材。
如本文所述选择用于形成给药装置的生物可吸收材料以达到需要的柔性、机械完整性、降解速度、形状、几何形状和装置类型。如果需要的话可在生物可吸收聚合材料的基质中加入增塑剂以使装置更加柔韧。在加工之前或加工过程中在装置的生物可吸收材料中加入增塑剂。增塑剂优选比加工构成装置的生物可吸收材料分子量低的材料。加入增塑剂可使生物可吸收材料更柔韧并且常常可降低加工温度。这样，掺入到加工期间加入了增塑剂的生物可吸收材料中的药物的降解被降至最低。在挤压成形之前或期间在聚合物中加入不同的溶剂可降低熔化挤压成形温度。
可将熔点低于药物或其它生物活性药剂掺入其中的生物可吸收材料的熔点的聚合物的共混物加入构成装置的生物可吸收材料中。加入熔点较低的聚合物的共混物也可帮助降低加工温度并将药物或药剂的降解降至最低。
在由生物可吸收材料构成的支架装置是通过共挤压形成的情况下，可使用不同的生物可吸收聚合材料，从而使不同的聚合物管通常得以同时被挤压以分别形成支架的鞘和芯。挤压低熔点生物可吸收聚合材料形成支架的鞘或外表面。这些低熔点材料中将掺入药物或其它生物活性药剂用于最终为病人给药，而高熔点的材料被挤压形成被鞘包裹的支架的芯或内表面。在加工中，挤压低熔点含有药物的材料(例如聚已酸内酯和/或聚二氧杂环己酮)的温度可低至60℃至100℃。而且，由于通过这种共挤压方法形成的装置中加入的药物或其它生物活性药剂常常涂渍在挤压成形后的装置上，这类方法中，所述药物或药剂不会暴露于高温。因此降低了加工过程中药物的降解。由于不同管材的共挤压要求非常精确的协作，通常使用这种共挤压方法形成形状较为简单的支架。可在挤压成形过程中或之后在装置中加入造影剂。
在由共混合纤维形成的生物可吸收材料构成的支架装置的情况下，也可使用不同的生物可吸收材料。与上述共挤压方法相反，共混合纤维技术要求每一根纤维单独挤压然后结合在一起形成所需几何形状的支架。不同的生物可吸收聚合材料包括第一种具有低熔点的纤维，药物掺入其中，和第二种高熔点的纤维。如前所述，可在挤压中或挤压后在一种或更多种纤维中加入造影剂。
在由超临界流体，例如超临界二氧化碳形成的生物可吸收材料构成的支架的情况下，所述超临界流体用于降低挤压、塑型或其它常规加工技术中的加工温度。可使用超临界流体技术形成不同的结构，例如纤维、膜或泡沫，其中超临界流体技术中的低温加工会使掺入所形成结构中的药物的降解降至最低。
本文所描述的给药装置或支架可包含或不包含加入其中的药物、药剂或不透射线材料，例如来自加压塑型膜。在加压塑型膜制备的装置的情况下，可使用PLLA、PLGA(85/15)、PLGA(95/5)或其它生物可吸收材料。膜制备好之后将其切割成所需长度的膜条带并转化成所需的几何形状。当将膜条带转化成图1-3显示的螺旋螺管支架时，将切割的条带置于已加热的心轴上并加热至聚合物的玻璃转化温度之上。可使用外径较小的心轴得到更低曲线的支架。然后将螺旋缠绕的条带转移至气囊导管上并使用嵌套管(例如.0067mils)于不同的压力(200-220psi)和温度下(60-100℃)嵌套以逐步降低支架直径。然后，将嵌套支架在硅化管(silicon tubings)中于标示压力(8-12psi)下置于37℃水浴中。由加压塑型膜形成的该类支架的径向强度依据装置的几何形状或设计以及壁厚度而变化。
虽然本发明的上述体系和方法主要关注由含有加入其中的药物和不透射线材料的生物可吸收聚合材料构成的支架装置，但是本领域技术人员应明了依据本发明体系和方法，除支架外的其它装置也可由含有药物或不透射线材料的生物可吸收材料构成。对于支架而言，依据形成该装置的技术所述装置可具有不同的几何形状，其中生物可吸收材料、药物和不透射线材料的熔化复合共混物可被熔化纺丝成纤维，加压塑型成盘或环形，挤压形成管状或注射塑型成更复杂的装置。可使用溶解加工技术形成非支架装置，其中超临界流体，例如二氧化碳，或其它溶剂萃取、挤压成形或注射塑型技术也可通过降低对生物可吸收材料的加工温度最大程度降低药物或其它药剂的降解。
如之前所述支架给药装置，也可通过各种工艺形成具有不同几何形状的非支架给药装置。加工后可将纤维、管、膜、盘、环或其它几何形状的非支架装置激光切割和/或编制成所需形状或图案。
虽然本文显示和描述了被认为是优选的实施方案，但是应当理解对形式或细节的各种修改和变化均不脱离本发明的精神和范畴。因此本发明不限于本文中描述和举例说明的具体形式，而是应当解释为涵盖所有落入所附权利要求范围内的修改。

Claims (20)

1.一种植入式给药装置，包含：
至少一种生物可吸收聚合物和掺入低温下形成的溶剂浇铸膜中的至少一种药物或生物活性药剂；
从上述膜切割的条带，该条带具有一对对立侧边和一对对立末端；及
通过对所述条带的操作形成的管状结构。
2.权利要求1的植入式给药装置，进一步包含掺入所述装置中或装置上的不透射线材料。
3.权利要求1的植入式给药装置，其中所述管状结构进一步包含螺旋结构，该结构包含末端之间具实心梯形构型的支架。
4.权利要求3的植入式给药装置，其中每一对立末端相对于所述支架中与之对应的一个对立侧边的角度为10-30度，优选20度。
5.权利要求1的植入式给药装置，其中所述管状结构进一步包含螺旋结构，该结构包含末端之间具开放网格结构的支架。
6.权利要求4的植入式给药装置，其中每一对立末端相对于所述支架中与之对应的一个对立侧边的角度为10-30度，优选20度。
7.权利要求6的植入式给药装置，其中所述开放网格结构包含由激光切开膜的支柱。
8.权利要求1的植入式给药装置，其中所述管状结构进一步包含螺旋结构，该结构包含末端之间具包括实心梯形和开放网格部分的杂合型结构的支架。
9.权利要求8的植入式给药装置，其中每一对立末端相对于所述支架中与之对应的一个对立侧边的角度为10-30度，优选20度。
10.权利要求1的植入式给药装置，其中所述至少一种生物可吸收聚合物进一步包含至少一种本体溶蚀聚合物和表面溶蚀聚合物。
11.权利要求10的植入式给药装置，其中所述管状结构进一步包含环或卷。
12.权利要求1的植入式给药装置，其中将至少一种药物或生物活性药剂掺入低温下形成的溶剂浇铸膜中可提供改善的药物扩散和组织吸收。
13.权利要求12的植入式给药装置，其中所述药物扩散和组织吸收随时间变化，基于至少一种生物可吸收聚合物和掺入膜中的至少一种药物或生物活性药剂。
14.形成给药装置的方法，该方法包括：
同时共挤压不同的生物可吸收聚合物管以形成支架的鞘和芯，其中所述低熔点材料构成鞘并且掺入至少一种药物或其他生物活性药剂，高熔点材料构成支架的芯。
15.权利要求14的方法，其中所述构成鞘的材料包含至少一种聚己内酯和聚二氧杂环己酮。
16.权利要求14的方法，进一步包括在装置挤压成形后将所述药物或生物活性药剂涂渍至装置上。
17.权利要求14的方法，进一步包括将射线不透材料掺入装置中或装置上。
18.形成给药装置的方法，包括：
共混合不同生物可吸收多聚物纤维，所述纤维被单独挤压然后结合在一起形成所述装置。
19.权利要求18的方法，进一步包括至少第一生物可吸收聚合物纤维和第二生物可吸收聚合物纤维，所述第一纤维的熔点低于第二纤维，其中至少一种药物或其他生物活性药剂掺入第一纤维中。
20.权利要求19的方法，进一步包括将不透射线材料掺入装置中或装置上。
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CA (1) CA2636303C (zh)
MX (1) MX2008008847A (zh)
WO (1) WO2007082186A2 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106974751A (zh) * 2009-07-09 2017-07-25 卡迪纳尔健康515瑞士有限公司 雷帕霉素容器洗脱支架
CN108452390A (zh) * 2017-02-22 2018-08-28 库克医学技术有限责任公司 疏水性包裹的钨
CN111084664A (zh) * 2018-10-24 2020-05-01 先健科技(深圳)有限公司 辐射不透性系统
WO2022000322A1 (zh) * 2020-06-30 2022-01-06 北京阿迈特医疗器械有限公司 显影复合材料及其制备方法和用途及植入性、介入性医疗器械及其制备方法

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7702764B1 (en) * 2004-01-30 2010-04-20 Cisco Technology, Inc. System and method for testing network protocols
US20080234810A1 (en) * 2006-06-28 2008-09-25 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Amorphous Glass-Coated Drug Delivery Medical Device
CN101631513B (zh) * 2006-10-20 2013-06-05 奥巴斯尼茨医学公司 可生物吸收的聚合物组合物和医疗设备
CA2667890C (en) * 2006-10-31 2015-01-27 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Spheronized polymer particles
US7799261B2 (en) * 2007-11-30 2010-09-21 Cook Incorporated Needle-to-needle electrospinning
US8795577B2 (en) 2007-11-30 2014-08-05 Cook Medical Technologies Llc Needle-to-needle electrospinning
JP5541846B2 (ja) * 2008-04-22 2014-07-09 帝人株式会社 循環器治療用綿状構造物およびその製造方法
GR1006552B (el) * 2008-04-24 2009-10-02 Νικολαος Χρηστου Δημοφιλος Ενδοπροστατικο ελατηριο-δοκιδα-βελονα/εγχυση/ενεσιμη μεθοδος
US20090287295A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Contiliano Joseph H Method of Manufacturing a Polymeric Stent with a Hybrid Support Structure
US8298607B2 (en) 2008-05-15 2012-10-30 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method for electrostatic coating of a medical device
US8298466B1 (en) * 2008-06-27 2012-10-30 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method for fabricating medical devices with porous polymeric structures
JP5774989B2 (ja) 2008-08-13 2015-09-09 スメド−ティーエイ／ティーディー・エルエルシー 整形外科用ねじ
US9616205B2 (en) 2008-08-13 2017-04-11 Smed-Ta/Td, Llc Drug delivery implants
WO2010019781A1 (en) 2008-08-13 2010-02-18 Smed-Ta/Td, Llc Drug delivery implants
US10842645B2 (en) 2008-08-13 2020-11-24 Smed-Ta/Td, Llc Orthopaedic implant with porous structural member
US9700431B2 (en) 2008-08-13 2017-07-11 Smed-Ta/Td, Llc Orthopaedic implant with porous structural member
ES2686906T3 (es) * 2008-08-29 2018-10-22 Smed-Ta/Td, Llc Implante ortopédico
US20100207291A1 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Boston Scientific Scimed, Inc. Method of Making a Tubular Member
US20100244334A1 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 Contiliano Joseph H Method of manufacturing a polymeric stent having a circumferential ring configuration
US8637109B2 (en) * 2009-12-03 2014-01-28 Cook Medical Technologies Llc Manufacturing methods for covering endoluminal prostheses
RU2013103740A (ru) * 2010-06-30 2014-08-10 Эвоник Дегусса Корпорэйшн Способы обработки имплантатов для термически неустойчивых и других биологически активных агентов и полученные из них имплантаты
US11207109B2 (en) 2010-10-20 2021-12-28 206 Ortho, Inc. Method and apparatus for treating bone fractures, and/or for fortifying and/or augmenting bone, including the provision and use of composite implants, and novel composite structures which may be used for medical and non-medical applications
EP2629780A4 (en) 2010-10-20 2014-10-01 206 Ortho Inc IMPLANTABLE POLYMER FOR BONE AND VASCULAR LESIONS
US10525169B2 (en) 2010-10-20 2020-01-07 206 Ortho, Inc. Method and apparatus for treating bone fractures, and/or for fortifying and/or augmenting bone, including the provision and use of composite implants, and novel composite structures which may be used for medical and non-medical applications
US11484627B2 (en) 2010-10-20 2022-11-01 206 Ortho, Inc. Method and apparatus for treating bone fractures, and/or for fortifying and/or augmenting bone, including the provision and use of composite implants, and novel composite structures which may be used for medical and non-medical applications
US10525168B2 (en) 2010-10-20 2020-01-07 206 Ortho, Inc. Method and apparatus for treating bone fractures, and/or for fortifying and/or augmenting bone, including the provision and use of composite implants, and novel composite structures which may be used for medical and non-medical applications
US11291483B2 (en) 2010-10-20 2022-04-05 206 Ortho, Inc. Method and apparatus for treating bone fractures, and/or for fortifying and/or augmenting bone, including the provision and use of composite implants
US11058796B2 (en) 2010-10-20 2021-07-13 206 Ortho, Inc. Method and apparatus for treating bone fractures, and/or for fortifying and/or augmenting bone, including the provision and use of composite implants, and novel composite structures which may be used for medical and non-medical applications
WO2012061992A1 (zh) * 2010-11-12 2012-05-18 上海交通大学医学院附属新华医院 一种滑扣生物可吸收支架及其应用
JP2013544600A (ja) * 2010-11-23 2013-12-19 プレサージュ バイオサイエンシズ，インコーポレイテッド 固体デリバリーのための治療方法および組成物
EP2725980A4 (en) * 2011-06-28 2015-02-25 Covidien Lp TARGET IDENTIFICATION TOOL FOR INTRALUMINAL LOCALIZATION
EP2771043A4 (en) 2011-10-28 2015-04-29 Presage Biosciences Inc METHODS OF DRUG DELIVERY
US9175427B2 (en) 2011-11-14 2015-11-03 Cook Medical Technologies Llc Electrospun patterned stent graft covering
US9408952B2 (en) * 2011-11-30 2016-08-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Pediatric application of bioabsorbable polymer stents in infants and children with congenital heart defects
WO2013130877A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 206 Ortho, Inc. Method and apparatus for treating bone fractures, including the use of composite implants
WO2013176769A1 (en) * 2012-05-21 2013-11-28 University Of Cincinnati Methods for making magnesium biodegradable stents for medical implant applications
US10154918B2 (en) 2012-12-28 2018-12-18 Cook Medical Technologies Llc Endoluminal prosthesis with fiber matrix
EP3795635A1 (en) 2013-05-23 2021-03-24 206 ORTHO, Inc. Apparatus for treating bone fractures, and/or for fortifying and/or augmenting bone, including the provision and use of composite implants
CN107599445B (zh) * 2017-09-08 2019-09-27 哈尔滨工程大学 一种复合材料点阵结构及制备方法
EP3813738A4 (en) * 2018-06-29 2022-04-06 The Regents of the University of Colorado, A Body Corporate PRO-REGENERATING PRO-REPAIRING NANOFIBROUS COATING FOR MEDICAL IMPLANTS
US20200268932A1 (en) 2019-02-22 2020-08-27 Arsenal Aaa, Llc. Crosslinkable polymer compositions

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4553545A (en) * 1981-09-16 1985-11-19 Medinvent S.A. Device for application in blood vessels or other difficultly accessible locations and its use
US5085629A (en) * 1988-10-06 1992-02-04 Medical Engineering Corporation Biodegradable stent
US5171812A (en) * 1990-01-19 1992-12-15 Nova Pharmaceutical Corporation Polyanhydrides of oligomerized unsaturated aliphatic acids
EP0528039B1 (en) * 1991-03-08 1999-07-07 IGAKI, Keiji Stent for vessel, structure of holding said stent, and device for mounting said stent
USRE38711E1 (en) * 1991-03-08 2005-03-15 Kabushikikaisha Igaki Iryo Sekkei Luminal stent, holding structure therefor and device for attaching luminal stent
US5464450A (en) * 1991-10-04 1995-11-07 Scimed Lifesystems Inc. Biodegradable drug delivery vascular stent
CA2087132A1 (en) * 1992-01-31 1993-08-01 Michael S. Williams Stent capable of attachment within a body lumen
US7204848B1 (en) * 1995-03-01 2007-04-17 Boston Scientific Scimed, Inc. Longitudinally flexible expandable stent
US6039755A (en) * 1997-02-05 2000-03-21 Impra, Inc., A Division Of C.R. Bard, Inc. Radially expandable tubular polytetrafluoroethylene grafts and method of making same
US5709713A (en) * 1995-03-31 1998-01-20 Cardiovascular Concepts, Inc. Radially expansible vascular prosthesis having reversible and other locking structures
US6602281B1 (en) * 1995-06-05 2003-08-05 Avantec Vascular Corporation Radially expansible vessel scaffold having beams and expansion joints
US5954744A (en) * 1995-06-06 1999-09-21 Quanam Medical Corporation Intravascular stent
US5788626A (en) * 1995-11-21 1998-08-04 Schneider (Usa) Inc Method of making a stent-graft covered with expanded polytetrafluoroethylene
US6203569B1 (en) * 1996-01-04 2001-03-20 Bandula Wijay Flexible stent
US5670161A (en) * 1996-05-28 1997-09-23 Healy; Kevin E. Biodegradable stent
US7351421B2 (en) * 1996-11-05 2008-04-01 Hsing-Wen Sung Drug-eluting stent having collagen drug carrier chemically treated with genipin
DE29702671U1 (de) * 1997-02-17 1997-04-10 Jomed Implantate Gmbh Stent
US5824053A (en) * 1997-03-18 1998-10-20 Endotex Interventional Systems, Inc. Helical mesh endoprosthesis and methods of use
US6425915B1 (en) * 1997-03-18 2002-07-30 Endotex Interventional Systems, Inc. Helical mesh endoprosthesis and methods of use
US6174330B1 (en) * 1997-08-01 2001-01-16 Schneider (Usa) Inc Bioabsorbable marker having radiopaque constituents
US6245103B1 (en) * 1997-08-01 2001-06-12 Schneider (Usa) Inc Bioabsorbable self-expanding stent
US6156062A (en) * 1997-12-03 2000-12-05 Ave Connaught Helically wrapped interlocking stent
US6626939B1 (en) * 1997-12-18 2003-09-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Stent-graft with bioabsorbable structural support
EP2138136A3 (en) * 1998-09-08 2014-05-28 Kabushikikaisha Igaki Iryo Sekkei Stent for vessel
US6730116B1 (en) * 1999-04-16 2004-05-04 Medtronic, Inc. Medical device for intraluminal endovascular stenting
US6368346B1 (en) * 1999-06-03 2002-04-09 American Medical Systems, Inc. Bioresorbable stent
US6423091B1 (en) * 2000-05-16 2002-07-23 Cordis Corporation Helical stent having flat ends
IL137090A (en) * 2000-06-29 2010-04-15 Pentech Medical Devices Ltd Polymeric stent
US6607553B1 (en) * 2000-11-17 2003-08-19 B. Braun Medical, Inc. Method for deploying a thermo-mechanically expandable stent
US6824559B2 (en) * 2000-12-22 2004-11-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Ethylene-carboxyl copolymers as drug delivery matrices
US6638468B1 (en) * 2000-12-26 2003-10-28 Scimed Life Systems, Inc. Method of reducing the wall thickness of a PTFE tube
JP4596201B2 (ja) * 2001-02-01 2010-12-08 ソニー株式会社 画像処理装置および方法、並びに記録媒体
US7771468B2 (en) * 2001-03-16 2010-08-10 Angiotech Biocoatings Corp. Medicated stent having multi-layer polymer coating
US8337540B2 (en) * 2001-05-17 2012-12-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent for treating bifurcations and method of use
US20030009151A1 (en) * 2001-07-03 2003-01-09 Scimed Life Systems, Inc. Biaxially oriented multilayer polymer tube for medical devices
US7572287B2 (en) * 2001-10-25 2009-08-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Balloon expandable polymer stent with reduced elastic recoil
US7014654B2 (en) * 2001-11-30 2006-03-21 Scimed Life Systems, Inc. Stent designed for the delivery of therapeutic substance or other agents
US6743388B2 (en) * 2001-12-31 2004-06-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Process of making polymer articles
US7993390B2 (en) * 2002-02-08 2011-08-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Implantable or insertable medical device resistant to microbial growth and biofilm formation
EP1348402A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-01 Advanced Laser Applications Holding S.A. Intraluminal endoprosthesis, radially expandable, perforated for drug delivery
EP1362603B1 (en) * 2002-05-14 2006-03-01 Terumo Kabushiki Kaisha Coated stent for release of active agents
US20050163821A1 (en) * 2002-08-02 2005-07-28 Hsing-Wen Sung Drug-eluting Biodegradable Stent and Delivery Means
US20040024448A1 (en) * 2002-08-05 2004-02-05 Chang James W. Thermoplastic fluoropolymer-coated medical devices
JP2005538780A (ja) * 2002-09-13 2005-12-22 リンバテック・コーポレイション 延伸および拡張されたステント
US7323233B2 (en) * 2002-09-26 2008-01-29 Scimed Life Systems, Inc. Sheath materials and processes
CA2500067A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-08 Endovascular Devices, Inc. Apparatus and method for delivery of mitomycin through an eluting biocompatible implantable medical device
US7794494B2 (en) * 2002-10-11 2010-09-14 Boston Scientific Scimed, Inc. Implantable medical devices
EP1554328B1 (en) * 2002-10-11 2011-02-23 The University of Connecticut Shape memory polymers based on semicrystalline thermoplastic polyurethanes bearing nanostructured hard segments
US20050187615A1 (en) * 2004-02-23 2005-08-25 Williams Michael S. Polymeric endoprostheses with enhanced strength and flexibility and methods of manufacture
US20050036945A1 (en) * 2003-01-17 2005-02-17 Thomas Kevin A. Resorbable radiopaque markers and related medical implants
US20040260386A1 (en) * 2003-01-31 2004-12-23 Shalaby Shalaby W. Absorbable / biodegradable tubular stent and methods of making the same
US7179286B2 (en) * 2003-02-21 2007-02-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Stent with stepped connectors
US20040249442A1 (en) * 2003-02-26 2004-12-09 Fleming James A. Locking stent having multiple locking points
US6932930B2 (en) * 2003-03-10 2005-08-23 Synecor, Llc Intraluminal prostheses having polymeric material with selectively modified crystallinity and methods of making same
US20040180131A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-16 Medtronic Ave. Stent coating method
JP2004335839A (ja) * 2003-05-09 2004-11-25 Nec Corp 半導体薄膜、薄膜トランジスタ、それらの製造方法および半導体薄膜の製造装置
JP4971580B2 (ja) * 2003-06-05 2012-07-11 テルモ株式会社 ステントおよびステントの製造方法
US20040247775A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-09 Boulais Dennis R. Positive displacement coating deposition apparatus and method
US20050021131A1 (en) * 2003-06-16 2005-01-27 Subramanian Venkatraman Polymeric stent and method of manufacture
US20050137678A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Medtronic Vascular, Inc. Low profile resorbable stent
US20050149172A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-07 Ashish Varma Minimal injury resorbable stent
EP1555278A1 (en) * 2004-01-15 2005-07-20 Innocore Technologies B.V. Biodegradable multi-block co-polymers
US7758892B1 (en) * 2004-05-20 2010-07-20 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices having multiple layers
US7971333B2 (en) * 2006-05-30 2011-07-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Manufacturing process for polymetric stents
US20060020330A1 (en) * 2004-07-26 2006-01-26 Bin Huang Method of fabricating an implantable medical device with biaxially oriented polymers
US7731890B2 (en) * 2006-06-15 2010-06-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of fabricating stents with enhanced fracture toughness
US20060034769A1 (en) * 2004-08-13 2006-02-16 Rutgers, The State University Radiopaque polymeric stents
WO2006020616A1 (en) * 2004-08-13 2006-02-23 Reva Medical, Inc. Inherently radiopaque bioresorbable polymers for multiple uses
US7875233B2 (en) * 2004-09-30 2011-01-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method of fabricating a biaxially oriented implantable medical device
US7914570B2 (en) * 2004-10-07 2011-03-29 Boston Scientific Scimed, Inc. Non-shortening helical stent
EP1830900A1 (en) * 2004-12-16 2007-09-12 Miv Therapeutics Inc. Multi-layer drug delivery device and method of manufacturing same
US20060177480A1 (en) * 2005-02-10 2006-08-10 Hsing-Wen Sung Drug-eluting biodegradable stent
CN104146795B (zh) * 2005-04-05 2017-11-10 万能医药公司 可降解的植入式医疗装置
US20070290412A1 (en) * 2006-06-19 2007-12-20 John Capek Fabricating a stent with selected properties in the radial and axial directions

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106974751A (zh) * 2009-07-09 2017-07-25 卡迪纳尔健康515瑞士有限公司 雷帕霉素容器洗脱支架
CN108452390A (zh) * 2017-02-22 2018-08-28 库克医学技术有限责任公司 疏水性包裹的钨
CN111084664A (zh) * 2018-10-24 2020-05-01 先健科技(深圳)有限公司 辐射不透性系统
CN111084664B (zh) * 2018-10-24 2021-08-03 元心科技(深圳)有限公司 辐射不透性系统
WO2022000322A1 (zh) * 2020-06-30 2022-01-06 北京阿迈特医疗器械有限公司 显影复合材料及其制备方法和用途及植入性、介入性医疗器械及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009522071A (ja) 2009-06-11
CA2636303A1 (en) 2007-07-19
AU2007204735B2 (en) 2012-12-06
EP1973586A2 (en) 2008-10-01
WO2007082186A3 (en) 2008-10-09
WO2007082186A2 (en) 2007-07-19
MX2008008847A (es) 2008-09-25
US20090026650A1 (en) 2009-01-29
US20070162110A1 (en) 2007-07-12
CA2636303C (en) 2016-04-26
AU2007204735A1 (en) 2007-07-19
US7927529B2 (en) 2011-04-19

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CN101400385A (zh) 生物可吸收给药装置
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CN101400382A (zh) 生产由溶剂浇铸管构成的生物可吸收给药装置的方法
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