CN101212959A - 局部皮肤治疗用组合物 - Google Patents

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Abstract

用于治疗各种皮肤病或症状的局部用组合物及其使用方法。在一个具体的方面，这些组合物包括含过氧化苯甲酰组合物、抗菌素或其药学上可接受的盐或其酯，和类视色素或其药学上可接受的盐的储存稳定的混合物。在一个任选的实施方案中，这些组合物包括类视色素或其药学上可接受盐以及或者含过氧化苯甲酰组合物、抗菌素或其药学上可接受的盐或其酯的储存稳定的混合物。

Description

局部皮肤治疗用组合物
技术领域
本发明主题涉及通常用于治疗各种皮肤病或症状的局部用组合物及其使用方法。在一个具体的方面，这些组合物包括含过氧化苯甲酰组合物、抗菌素或其药学上可接受的盐或其酯，和类视色素或其药学上可接受的盐的储存稳定的混合物。在一个任选的实施方案中，这些组合物包括类视色素或其药学上可接受盐以及或者含过氧化苯甲酰组合物、抗菌素或其药学上可接受的盐或其酯的储存稳定的混合物。
背景技术
皮肤病涉及人体内皮脂腺和毛囊包括如痤疮和红斑痤疮症状，以及其它非感染性的皮肤疾病包括微生物。这些病症常常伴有炎症。
痤疮是一种常见的皮肤失调，其特征表现为黑头粉刺，白头粉刺，丘疹，脓疱，囊肿及大小不同的小结和疤痕，在发炎部位被细菌，如丙酸杆菌属痤疮菌(Propionibacterium，acnes)，所感染。这种失调累及皮脂腺最活跃的皮肤区域，并且细菌感染能够在皮脂毛囊内发生。
过去，通过口服和/或局部抗菌剂治疗皮肤病症。使用的口服抗生素包括四环素、红霉素和二甲胺四环素。使用的局部用组合物分别包含抗生素四环素、红霉素和林大霉素；类维生素A例如视黄酸或维甲酸；以及过氧化苯甲酰，其通过有效的氧化特性发挥其抗菌作用。然而，过氧化物强的氧化特性可以常常导致非稳定组合物。过氧化苯甲酰还可以作为一种sebosuppressant、刺激剂和消除粉刺剂。
目前一种使用的产品，Kalamazoo的Pharmacia&Upjohn公司氯洁霉素外用溶液商品名为Cleocin T，Ml，是包含1％氯洁霉素的外用溶液。然而，Cleocin T有某些缺点。其一，该制剂包含50％异丙醇和水。同样地，该制剂常常被证明对皮肤过于干燥和刺激。第二，药剂师配制的组合物缺乏进一步储存在室温下的所需稳定性。
[6]联合至少两种活性抗菌剂的局部用组合物已经用于治疗这些病症。这些组合物一般需要通过药剂师混合并必须冷冻。冷冻三个月后，组合物丢失效力和疗效，必须用新的一批替换。
例如，目前一种使用的产品是商品名为Benzamycin外用凝胶(Dermik Laboratories，Berwyn，PA)，其包含3％的红霉素和5％的过氧化苯甲酰。然而，Benzamycin有某些缺点。第一，该产品作为在第一容器中的过氧化苯甲酰凝胶和在第二容器中的红霉素粉剂，由药房供应。因此该产品需要由药剂师混合，必须(1)将红霉素溶解在酒精中，(2)将红霉素溶液加入到凝胶中，和(3)搅拌直到表面均匀。第二，存在于组合物中的乙醇占组合物配制总量的16％，其被证明对皮肤过于干燥和刺激，特别是与过氧化苯甲酰结合使用。第三，药剂师配制的组合物(即重新配制或混合之后)缺乏进一步储存在室温下的所需稳定性。该组合产品可以在冷冻条件下储存三(3)个月。
类似地，目前一种使用的组合产品BenzaClin是包含1％氯洁霉素和5％过氧化苯甲酰的外用凝胶。然而，BenzaClin也有某些缺点。例如，由于只能储存三(3)个月，该产品缺乏进一步储存在室温下的所需稳定性。因此，由于它作为在第一容器中的过氧化苯甲酰凝胶和在第二容器中的氯洁霉素粉剂，需要由药房供应，因此必须由药剂师混合。由于需要通过药剂师混合，该产品还具有易变性/掺杂杂质的问题，结果该药物生成部分溶解或不溶的集料。有报道说这导致一些病人在该产品接触皮肤时有时感觉“有砂砾感”，进一步由于皮肤磨损导致加重炎症和刺激的问题。最后，根据说明书指导必须将该组合物每天至少进行两次局部涂敷。
美国专利6,117,843描述了用于治疗痤疮的另一种已知局部组合物。该专利描述了含有过氧化苯甲酰和氯洁霉素组合物，用于治疗痤疮的局部治疗组合物。用于该公开组合物的氯洁霉素具有前组合pH5.9-6.9。另外，该公开组合物必须至少进行两次给药以有效治疗痤疮。
这些目前用于治疗痤疮配制的已知组合物对患者每天两次给药，已报道说对患者每天两次给药的顺从性趋向不规律，特别是具有男性第一性征十几岁的青少年患有痤疮的人群。
最后，这些目前治疗选择造成有害副作用的显著危险。通过皮肤有效吸收的氯洁霉素与结肠炎、腹泻和带血丝腹泻相关。同样地，过氧化苯甲酰是一种不能有效被皮肤吸收的已知皮肤刺激物。类似地，类维生素A通常也是刺激性的，特别是对具有敏感皮肤的人。因此，需要通过减少每天所需暴露的数量来减少这些前组合物潜在的副作用。
如所预期的，制备含有三种活性成分的组合已证明比含有两种活性成分的组合更难。尽管该三种活性成分的组合具有固有的优点，迄今为止，在配制稳定产品的困难阻止了含有全部三种抗生素、类维生素A和过氧化苯甲酰产品的发展。类似地，已经在配制含有类视色素和至少一种过氧化苯甲酰和抗生素产品中出现许多困难。因此，为了治疗各种皮肤病如痤疮，仍然需要这样的产品。
在改善组合产品稳定性的其它努力特别依赖于使用新的包装，保持活性剂分离以维持稳定性直到有用期结束。然而，在配制的时候还需要混和，稳定性留下一个问题，即由于制备产品时必须立即使用。
由于这些原因，希望提供配制组合物改善的组合物和方法用于治疗痤疮。具体的，希望提供抗菌素化合物如氯洁霉素的活性与过氧化苯甲酰和类维生素A的活性结合的产品，几乎没有或很少如上所述缺点。这些组合物应当克服制剂和与以前组合物相联系的稳定性问题，并提供具有较小刺激、便于配制、在配制后具有平滑稠度的改善组合物，其足够地稳定，足以长期贮存而无需冷藏。
类似地，同样地希望提供类维生素A与抗菌素化合物如氯洁霉素活性或者过氧化苯甲酰活性结合的产品，几乎没有或很少如上所述缺点。这些组合物应当克服制剂和与以前组合物相联系的稳定性问题，并提供具有较小刺激、便于配制、在配制后具有平滑稠度的改善组合物，其足够地稳定，足以长期贮存而无需冷藏。
因此，仍有需要治疗皮肤病有效的局部用组合物，其可以稳定贮存一段延长的时间，便于配制且大体上是均匀的。
发明内容
本发明主题涉及通常用于治疗各种皮肤病或症状的局部用组合物。
在一个优选实施方案中，本发明涉及通常用于治疗各种皮肤病或症状的局部用组合物，其包含：一种包含过氧化苯甲酰组合物、抗菌素或其药学上可接受的盐或其酯，类视色素或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受载体的储存稳定的混合物，其中组合物具有最终pH为约3至约8，并且其中组合物具有比得到所述稳定贮存混合物以前更低的含过氧化苯甲酰组合物的粘度。
在一个进一步优选实施方案中，本发明主题涉及通常用于治疗各种皮肤病或症状的局部用组合物，其包含：一种包含过氧化苯甲酰组合物、抗菌素或其药学上可接受的盐或其酯，类视色素或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受载体的储存稳定的混合物，其中一种或多种所述过氧化苯甲酰、所述抗生素或其药学上可接受的盐和所述类维生素A或其药学上可接受的盐包封或圈闭在固体或半固体的成分内，其中组合物具有最终pH为约3至约8。
在另一个优选实施方案中，本发明主题涉及通常用于治疗各种皮肤病或症状的局部用组合物，其包含：一种包含过氧化苯甲酰组合物、抗菌素或其药学上可接受的盐或其酯，类视色素或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受载体的储存稳定的混合物，其中所述组合物维持在所述过氧化苯甲酰、所述抗生素或其药学上可接受的盐和所述类维生素A或其药学上可接受的盐成分的各个浓度内，即要求所述各个成分标注要求为至少90％。
在另一个优选实施方案中，本发明主题还涉及通常用于治疗患者皮肤病或症状的方法，包含对患者局部给药，所需局部用组合物为治疗所述皮肤病症有效量，其中所述组合物包含：一种包含过氧化苯甲酰组合物、抗菌素或其药学上可接受的盐或其酯，类视色素或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受载体的储存稳定的混合物，其中一种或多种所述过氧化苯甲酰、所述抗生素或其药学上可接受的盐和所述类维生素A或其药学上可接受的盐包封或圈闭在固体或半固体的成分内，其中组合物具有最终pH为约3至约8，并且其中组合物具有比得到所述稳定贮存混合物以前更低的含过氧化苯甲酰组合物的粘度。
在进一步优选实施方案中，本发明主题涉及通常用于治疗各种皮肤病或症状的局部用组合物，其包含：一种包含过氧化苯甲酰组合物、抗菌素或其药学上可接受的盐或其酯，类视色素或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受载体的储存稳定的混合物，其中组合物具有有助于所述局部用组合物稳定性的最终pH为约3至约8。
在还有另一个优选实施方案中，本发明主题涉及通常用于治疗各种皮肤病或症状的局部用组合物，其包含：一种包含过氧化苯甲酰组合物、抗菌素或其药学上可接受的盐或其酯，类视色素或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受载体的储存稳定的混合物，其中组合物在不超过15℃下的冷冻温度下稳定贮存至少60天。
在进一步优选实施方案中，在进一步优选实施方案中，本发明主题还涉及用于治疗各种皮肤病或症状的局部用组合物，其包含：1)类维生素A或其药学上可接受的盐，2)或含过氧化苯甲酰组合物或抗菌素或其药学上可接受的盐或其酯，和3)一种药学上可接受载体的储存稳定的混合物，其中一种或多种所述类维生素A或其药学上可接受的盐、所述过氧化苯甲酰和所述抗生素或其药学上可接受盐包封或圈闭在固体或半固体的成分内，其中组合物具有最终pH为约3至约8。
在另一个优选实施方案中，本发明主题还涉及用于治疗各种皮肤病或症状的局部用组合物，其包含：1)类维生素A或其药学上可接受的盐，2)或含过氧化苯甲酰组合物或抗菌素或其药学上可接受的盐或其酯，和3)一种药学上可接受载体的储存稳定的混合物，其中所述组合物维持在所述过氧化苯甲酰、所述抗生素或其药学上可接受的盐和所述类维生素A或其药学上可接受的盐成分浓缩状态，即要求所述各个成分标注要求为至少90％。
在一个进一步优选实施方案中，本发明主题还涉及用于治疗各种皮肤病或症状的局部用组合物，其包含：1)类维生素A或其药学上可接受的盐，2)或含过氧化苯甲酰组合物或抗菌素或其药学上可接受的盐或其酯，和3)一种药学上可接受载体的储存稳定的混合物，其中组合物具有有助于所述局部用组合物稳定性的最终pH为约3至约8。
在又一个优选实施方案中，本发明主题还涉及用于治疗各种皮肤病或症状的局部用组合物，其包含：1)类维生素A或其药学上可接受的盐，2)或含过氧化苯甲酰组合物或抗菌素或其药学上可接受的盐或其酯，和3)一种药学上可接受载体的储存稳定的混合物，其中组合物在不超过15℃下的冷藏温度下稳定贮存至少60天。
具体实施方式
定义
如这里使用的术语“痤疮”意指毛支脂腺的一种常见的炎性疾病，其特征为粉刺、丘疹、脓疱、发炎小结、表面充满脓的囊肿，和(在极个别情况下)是开裂和深处、发炎的，有时是化脓的液囊。本发明范围内的痤疮包括寻常痤疮或局部痤疮。“痤疮”由激素、角蛋白、皮脂和细菌之间相互作用引起。一种常见的细菌病原体是疮疱丙酸杆菌。
如这里使用的术语″给药″、“施药”和类似术语意指以可靠的医学或化妆实验释放组合物至患者的方法，用这样的方式以提供皮肤病症、症状或外观积极的影响。该组合物优选给药，这样组合物覆盖被治疗的整个区域。“直接给药”意指以可靠的医学或化妆实验释放组合物至患者而无需使用别的组合物、释放剂或装置的方法。“间接给药”意指借助于至少一种其它组合物、释放剂或装置将可靠的医学或化妆实验释放组合物至患者的任意方法。
如这里使用的术语“商业目的”意指根据FDA规则或条例需要的时间长度或储藏条件的任意目的，包括运送时间、存储、分配和冷冻。
如这里使用的短语有效剂或成分或药学上有效剂或成分的“有效量”或“治疗有效量”在这里是同义的，意指足以有效作用涂敷区域的药学上活化剂的量。因此，这些量足以改善需要治疗的皮肤病症、症状或外观，但又低至足以避免在合理医学或皮肤学报道之内的严重副作用。当重复地涂敷药学上有效剂的治疗有效量随着时间将导致症状的实际上的缓解。药学上有效剂的有效量将随着具体的症状或治疗的症状、症状的严重度、治疗的持续时间、使用组合物的具体组分和类似因素而改变。
如这里使用的短语“时间的延长期”意指目前优选组合物的贮存期限，包括在该组合物保持指出用途有效性期间在药房架子所用去的时间以及组合物销售后的整个周期。
如这里使用的短语“标签声明(label claim)”意指包括商标、包装和/或存在于产品中任意活性成分的药剂数量文献上的指示。
如这里使用的术语“儿科的”意指包括治疗儿童的医药分支，以及特别对儿童或非成年患者的各种特殊治疗。在这点上，儿科治疗主要针对年龄最多为和包括18岁的患者。
如这里使用的术语“药学上可接受的盐”意指活性化合物的盐，其具有如活性化合物相同的药理活性，既非生物学上又不是其它不合需要的。盐可以是如有机或无机酸生成的。非限定合适酸的例子包括乙酸、乙酰水杨酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、二磺酸、硼酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、碳酸、柠檬酸、环己烷甲酸、葡萄糖二酸、十二烷基磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、甘油酸、甘油磷酸、甘氨酸、葡庚糖酸(glucoheptanoic acid)、葡糖酸、谷氨酸、戊二酸、羟基乙酸、半硫酸(hemisulficacid)、庚酸、己酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、萘酸、烟酸、亚硝酸、草酸、壬酸、磷酸、丙酸、糖精、水杨酸、山梨酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、巯基乙酸、硫代硫酸、甲苯磺酸(tosylic acid)、十一烯酸，天然和合成的衍生氨基酸。
非限定碱盐的例子包括铵盐；碱金属盐，例如钠和钾盐；碱土金属盐，例如钙和镁盐；有机碱盐，例如二环己基胺盐；甲基-D-葡糖胺；以及氨基酸盐，例如精氨酸、赖氨酸等。包含碱性氮的基团也可以季铵化药剂如低级卤烃类，例如甲基、乙基、丙基和丁的氯化物、溴化物和碘化物；二烃基硫酸盐例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物例如癸基、月桂基、十四烷基和硬脂酰的氯化物、溴化物和碘化物；asthma卤化物，例如苯甲基和苯乙基溴化物；以及其它。由此获得水油溶或可分散的产物。
如这里使用的短语“冷藏”或“冷藏温度”意指不超过15℃的温度。
如这里使用的短语“室温”意指温度为约20℃到约25℃。
如这里使用的术语“敏感度”意指皮肤刺激性或皮肤炎症的程度，例如在合适测定作测量灵敏度、炎症、刺激等的参数。一种这样的测定是Jordan-King试验。
如这里使用的短语“存储稳定”或“存储-稳定”可以交替使用，意指本发明组合物具有长贮存期限的能力，包括包括在该组合物保持指出用途有效性期间在药房架子所用去的时间以及组合物销售后的整个周期，其间该组合物保持其有效性和药学上可接受的外观。因此，由于在贮存持续时间中显示最低量降解，所以本发明的组合物是稳定的。
如这里使用的皮肤疾病、病症或症状“治疗”和“治疗”包括减轻其至少一种症状、降低严重性或延迟、防止或抑制其发展。治疗不必意指完全治愈处理了的疾病、病症或症状。这里有用的组合物仅需要降低皮肤疾病、病症或症状的严重性，降低与此相关联症状的严重性，提供改善病人的生活质量，或延迟、防止或抑制皮肤疾病、病症或症状的发病。
其它如这里使用的术语意指由本领域它们公知含义所定义。
局部用组合物
这里表达的主要内容通常涉及用于治疗皮肤病症、疾病或症状的各种局部用组合物，以及使用相同的局部用组合物治疗这些皮肤病症、疾病或症状的方法。
关于这一点，在一个优选方面，本发明涉及通常用于治疗各种皮肤病或症状的局部用组合物，其包含：一种包含过氧化苯甲酰组合物、抗菌素或其药学上可接受的盐或其酯，类视色素或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受载体的储存稳定的混合物。在一个优选的实施方案中，配制组合物以致组合物具有最终pH为约3至约8。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，本发明配制的组合物具有比以前得到所述稳定贮存混合物更低的含过氧化苯甲酰组合物的粘度。在另一个特别优选的实施方案中，本发明配制的组合物以致一种或多种所述过氧化苯甲酰、所述抗生素或其药学上可接受的盐和所述类维生素A或其药学上可接受的盐包封或圈闭在固体或半固体的成分内。
在本发明另一个选择的优选的实施方案中，本发明配制的组合物使存在的活性成分降解生成的量最小化。在这方面，这里优选组合物优选有效维持在所述过氧化苯甲酰、所述抗生素或其药学上可接受的盐和所述类维生素A或其药学上可接受的盐成分的各个浓度内，即要求所述各个成分标注要求为至少90％。
在一个特别优选的实施方案中，本发明组合物在过氧化苯甲酰、所述抗生素或其药学上可接受的盐和所述类维生素A或其药学上可接受的盐成分的各个浓度内，即要求各个成分标注要求为至少90％，这些成分在冷藏或室温下能够维持至少30天。在进一步优选的实施方案中，本发明组合物在冷藏或室温下能够维这些活性成分浓度持至少60天。在另一个优选的实施方案中，本发明组合物在冷藏或室温下能够维这些活性成分浓度持至少90天。在另一个优选的实施方案中，本发明组合物在冷藏下能够维这些活性成分浓度持至少6个月。
本发明进一步另一个特别优选的实施方案涉及一种包含过氧化苯甲酰组合物、抗菌素或其药学上可接受的盐或其酯，类视色素或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受载体的储存稳定的混合物，其中组合物具有最终pH为约3至约8。另一个可选择的实施方案涉及组合成分，即不超过15℃的冷藏温度下稳定贮存至少60天。
本发明组合物的过氧化苯甲酰成分优选引入生成的初始含过氧化苯甲酰组合物作为溶液、分散液或悬浮液。过氧化苯甲酰为制药级。过氧化苯甲酰可以磨碎粉剂的泥浆形式或以含水的颗粒物质的形式，其根据本发明在处理中减小颗粒大小。在医学和专利文献中已很好描述了合适过氧化苯甲酰组分的制备。
本发明组合物的过氧化苯甲酰成分通常以在过氧化苯甲酰的总组合物重量约0.1％到约10％之间的量存在。在一个优选的实施方案中，组合物包含过氧化苯甲酰的总组合物重量从约0.5％到约5％之间的量。另外，本发明组合物是独特的，由于能够优选有效保持过氧化苯甲酰的浓度，即要求过氧化苯甲酰标注为至少90％。
根据该实施方案，在混合之前的初始含过氧化苯甲酰组合物具有优选的粘性为约25,000到约1,250,000厘泊。
在另一个优选的实施方案中，在本发明组合物内含之前可以减小过氧化苯甲酰的颗粒大小。通过处理可以进行减少颗粒大小，例如处理包括一个粉碎步骤或微粉化步骤使用溶剂。
本发明组合物的抗菌素成分通常以总组合物重量约0.5％到约3％之间的量存在。另外，本发明组合物是独特的，由于优选能够有效保持抗菌素的浓度，即要求氯洁霉素标注要求为至少90％。
任意公知在治疗皮肤疾病、病症或症状预期有用的各种不同的抗生素被归入本发明组合物。关于这一点，优选本发明组合物有用抗生素非限定的例子包括氯洁霉素、四环素、红霉素、林肯霉素、阿奇霉素、卡包霉素、氯四环素、克拉霉素、脱甲四环素、强力霉素、庆大霉素、交沙霉素、卡那霉素、北里霉素、新霉素、甲烯土霉素、麦迪霉素、美欧卡霉素、竹桃霉素、土霉素、伯霉素、核糖霉素、罗他霉素、吡咯甲基四环素、蔷薇霉素、罗红霉素、大观霉素、螺旋霉素、链霉素、磺胺醋酰、苯酰磺胺、磺胺嘧啶、6-二甲氧嘧啶、磺胺甲基嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲噻二唑、磺胺甲基异恶唑、托普霉素、三乙酰夹竹桃霉素、其盐、其酯、其衍生物和其混合物。关于这一点特别优选氯洁霉素、红霉素和四环素以及其盐或衍生物。在最优选的实施方案中，抗菌素是氯洁霉素或其盐或衍生物。
关于这一点，本发明组合物的抗菌素成分优选氯洁霉素的药物级盐或酯。氯洁霉素药学上可接受的盐或酯意指那些具有想得到药理学活性和既不是生物学上也不是其它不需要的。氯洁霉素磷酸盐(酯)和氯洁霉素盐酸盐(盐)优选药学上可接受的盐和氯洁霉素的酯，由于它们与胶凝剂的配伍性和局部使用的广泛历史，其可被用于本发明组合物。
本发明组合物的类维生素A成分优选类维生素A的药物级盐。类维生素A药学上可接受的盐或酯意指那些具有想得到药理学活性和既不是生物学上也不是其它不需要的。本发明组合物的类维生素A成分通常以总组合物重量约0.01％到约1.5％之间的量存在。在一个特别的优选的实施方案中，类维生素A以总组合物重量约0.01％到约0.5％之间的量存在。
另外，本发明组合物是独特的，由于能够优选有效保持类维生素A的浓度，即要求类维生素A标注为至少90％。
在另一个优选的实施方案中，在本发明组合物内含之前可以减小类维生素A的颗粒大小。通过处理可以进行减少颗粒大小，例如处理包括一个粉碎步骤或微粉化步骤使用溶剂。
任意公知在治疗皮肤疾病、病症或症状预期有用的各种不同的抗生素被归入本发明组合物。关于这一点，优选本发明组合物有用类维生素A非限定的例子包括他佐罗汀、视黄酸、维甲酸、异维甲酸、阿达帕林、贝卡瑞特、9-顺式视黄酸、维生素A、视黄醇、视黄素、棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯、5-(2-(4，4-二甲基二氢苯并噻喃-6-基)乙炔基)噻吩-2-羧酸乙酯、6-(2-(4，4-二甲基二氢苯并噻喃-6-基)乙炔基)-3-吡啶甲醇、2-(2-(4，4-二甲基二氢苯并噻喃-6-基)乙炔基)-5-吡啶甲醛，其盐、其酯、其衍生物和其混合物。关于这一点特别优选他佐罗汀、视黄酸、维甲酸和异维甲酸，以及其盐或衍生物，特别是视黄酸、维甲酸或异维甲酸的盐或衍生物。在最优选的实施方案中，类维生素A是他佐罗汀。
在优选的实施方案中，一种或多种过氧化苯甲酰、抗菌素或其药学上可接受的盐和类维生素A或其药学上可接受的盐包封或圈闭在固体或半固体的成分内，以内含最终的组合物。活性成分的包封或圈闭可以帮忙阻止类维生素A、抗菌素和过氧化苯甲酰组分之间的反应，因此提高各自这些成分和作为总体组合物的贮存稳定性。
因此本发明的一个优选的实施方案涉及本发明主题还涉及通常用于治疗患者痤疮的方法，包含对所述患者进行过氧化苯甲酰、抗菌素和类维生素A组合局部给药，其中所述组合包含低浓度的林肯霉素亚砜磷酸盐、林肯霉素亚砜、氯洁霉素亚砜磷酸盐、氯洁霉素亚砜、他佐罗汀亚砜、他佐罗汀砜、苯甲酸和其混合物。
在进一步优选的实施方案中，该固体或半固体成分具有约哺乳动物体温如人体温的熔点。在这点上，有用的具体的固体和半固体的成分为本领域普通技术人员所熟知，例如Budavari等人编写的《默克索引》第十三版，默克公司，Rahway，N.J.(2001)；CTFA(化妆、化妆品和香料联合会)《国际化妆成分词典和手册》第十版(2004)；以及《惰性成分指南》，管理美国食品与药物管理局(FDA)药品评估和研究中心中(CDER)办公室，http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm中描述的那些，其全部内容在此一并作为参考。
类似地，在一个优选的实施方案中，一种或多种过氧化苯甲酰、抗菌素或其药学上可接受的盐和类维生素A或其药学上可接受盐可存在于溶液、悬浮液或分散液中的最终组合物。关于这一点，在一个特别优选的实施方案中，过氧化苯甲酰、抗菌素或其药学上可接受的盐在悬浮液中，类维生素A或其药学上可接受盐在溶液中。
一旦所有成分组合，这里优选最终组合物具有最终粘度为约20,000到约1,000,000厘泊。在一个特别优选的实施方案中，最终组合物具有最终粘度为约40,000到约500,000厘泊。该最终粘度具有比初始含过氧化苯甲酰更低的含过氧化苯甲酰组合物显示的粘度，本发明组合物更容易一起混合，包含更少的降解和比本领域以前已知的那些组合物具有更大的均匀度。
在一个优选的实施方案中，最终组合物显示最终pH为约3到约8。在一个特别优选的实施方案中，本发明组合物显示最终pH为约3.5到约5.5。该精细处理的pH是本发明组合物比本领域以前已知的那些组合物具有更先进储藏稳定性的部分原因。关于这一点，本发明优选组合物可以在约25℃的温度下稳定贮存至少30天或更长。在一个特别优选的实施方案中，本发明组合物可以在约25℃的温度下稳定贮存至少60天。
在另一个优选的实施方案中，本发明组合物可以在约15℃的冷藏温度下稳定贮存至少60天。在一个特别优选的实施方案中，本发明组合物用于治疗各种皮肤病或症状的局部用组合物，其包含：一种包含过氧化苯甲酰组合物、抗菌素或其药学上可接受的盐或其酯，类视色素或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受载体的储存稳定的混合物，其中组合物在不超过15℃下的冷冻温度下稳定贮存至少60天。
一个特别优选的实施方案中，本发明组合物在约2℃到约8℃的冷藏温度下稳定贮存至少6个月。在另一个特别优选的实施方案中，本发明组合物在约2℃到约8℃的冷藏温度下稳定贮存至少12个月。
在另一个实施方案中，本发明组合物可以在选自包含低于约0℃、约2℃到约8℃，约8℃到约15℃，约23℃到约27℃，直到约25℃，约15℃到约30℃的冷藏条件下保持稳定贮存。
尽管过氧化苯甲酰、抗菌素和类维生素A的相对不相容性，本发明优选组合物不需要在配制时混合和保持稳定性用于依赖于贮存温度的延长周期。这表现出大于目前本领域已知制剂的明显优点。
本发明组合物可以为每日一次或每日两次给药配制。在一个优选的实施方案中，在傍晚或夜晚每日一次给药增加适应性以减轻炎症，并报告对皮肤症状最有利。
药学上可接受的载体
起始的含过氧化苯甲酰组合物以及最终组分，可以采取溶液、凝胶、油膏、洗液、悬浮液、乳状液、软膏、喷雾剂、泡沫、糊剂或其任意结合的形式。其它本领域技术人员所知的化妆品治疗组合物包括液体和香膏，另外预期落入本发明的范围内。因此，本发明组合物进一步包括适合提供具体所要剂型的任意药学上可接受的载体。
可选择用于局部制剂的乳状液如油包水或水包油体系以获得活性成分的有效性和/或避免由于碱或活性成分引起的过敏性和刺激性反应(如接触性皮炎)。
因此，本发明组合物可以任意进一步包含一种乳化剂。使用的乳化剂非限定实施例包括乙二醇酯、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸乙二醇酯、脂肪酸酯、脂肪醚、甘油酯、丙二酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚丙二醇脂肪酸酯、山梨糖酯、山梨聚糖酸酐酯、羧酸共聚物、葡萄糖酯和醚、乙氧基醚、乙氧基醇、磷酸烷基酯、聚氧化乙烯脂肪醚磷酸酯、脂肪酸酰胺、酰乳酸、皂、其衍生物和其混合物。
在这点上，在本发明组合物中使用乳化剂的具体非限定实施例包括聚乙二醇20去水山梨糖醇月桂酸酯(吐温20)、聚乙二醇5大豆甾醇、硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-21、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、PPG-2甲基葡萄糖醚二硬脂酸酯、ceteth-10、吐温85、十六烷基磷酸盐、十六烷基磷酸钾、十六烷基磷酸二乙醇胺、吐温60、硬脂酸甘油酯、PEG-100硬脂酸酯、黄蓍胶、聚(丙烯酰胺-b-丙烯酸)、10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物、其衍生物和其混合物。
在本发明组合物中使用的油膏也可以是油包水的半固体乳状液；容易涂敷和在与皮肤摩擦时消失。
在本发明组合物中使用的洗液包括老定义如粉末材料(如炉甘石)在水或乙醇碱中的悬浮液，以及现代的洗液(如一些类固醇)如水基的乳状液。为了便于涂敷，同时冷却洗液有助于干燥急性炎症和渗出性的损伤。
使用的软膏是油脂性，如果有水则包含微量水；感觉油腻但通常具有很好的耐受性；特别是如果涂敷在水性皮肤时最好使用润滑；它们优选用于因厚硬壳、苔癣样硬化或堆积状鳞片的损害，用于一些受腐蚀或开放的损害(如郁血性溃疡)的刺激比油膏更少。软膏中的药物常常比油膏的药物更有效。
在一个优选实施方案中，本发明组合物可以采取凝胶的形式。在这点上，本发明组合物可以包括胶凝剂和/或增稠剂。在本发明组合物中使用的合适胶凝剂和/或增稠剂包括含水增稠剂如中性、阴离子和阳离子的聚合物，及其混合物。在起始组合物中使用的聚合物例子包括羧基乙烯基聚合物如卡波姆。优选的增稠剂是卡波姆如Carbopol，brand聚羧乙烯聚合物，其可以从Noveon公司，Cleveland，OH买到。在这一点使用的其它例子包括亲水性/疏水性的graft共聚物如作为聚苯乙烯/微海绵/Carbopol混合物生成的聚合物。在这点上一种这样的聚合物是二甲基丙烯酰胺/丙烯酸/聚苯乙烯甲基丙烯酸乙酯共聚物，例如Pharmadur商标共聚物，其可以从Polytherapeutics公司，Bridgewater，NJ买到。
其它，这里使用的合适增稠剂非限定实施例包括纤维素聚合物如阿拉伯胶、阿拉伯树胶、黄蓍树胶、刺槐豆胶、瓜耳豆胶、羟丙基瓜尔胶、黄原胶、纤维素胶、菌类植物胶、鹿角菜胶、刺梧桐树胶、纤维素胶、松香、甲纤维素、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基羟乙基甲基纤维素、十六烷基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、羟丙基淀粉磷酸酯、磷酸双淀粉、distarch二亚甲基尿素、辛烯基琥珀酸铝淀粉、麦芽糖糊精、右旋糖酐、聚(丙烯酰胺)、PEG-150二硬脂酸酯、PEG-150/癸醇/SMDI共聚物、PEG-150/硬脂酰乙醇/SMDI共聚物、PEG-180/Laureth-50/TMMG共聚物、聚醚1、丙烯酸/丙烯酰胺基丙烷磺酸共聚物、丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物、丙烯酸酯/山萮醇聚醚-25异丁烯酸共聚物、丙烯酸酯/硬脂醇聚醚-20异丁烯酸共聚物、丙烯酰二甲基牛磺酸铵/山萮醇聚醚-25异丁烯酸共聚物、丙烯酰二甲基牛磺酸铵/VP共聚物、辛/癸甘油三酯(和)丙烯酸酯橡胶钠、PVM/MA癸二烯交联聚合物、藻酸、丙二醇藻朊酸酯、二甲基硅油、甲基烷基化硅石、二甲基丙烯酰胺/丙烯酸/聚苯乙烯甲基丙烯酸乙酯共聚物，其衍生物和其混合物。其它常见的增稠剂和/或胶凝剂如聚丙烯聚合物，这里可以进一步有用。这些增稠剂和/或胶凝剂可以存在于起始组合物，不考虑最终组分生成什么。
任意其它无毒、惰性和有效的载体可用来配制本发明优选的组合物。用于配制对人给药的其它治疗化合物的公知的载体在本发明组合物中特别有用。对本领域技术人员所公知的药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂例如Budavari等人编写的《默克索引》第十三版，默克公司，Rahway，N.J.(2001)，其全部内容在此一并作为参考。有用的药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂的例子包括蒸馏水、生理盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液、Hank溶液和DMSO，它们之一优选在本发明中使用。
这些另外的组分以及本领域公知的有效制剂和给药工序在标准教科书中描述，如Goodman和Gillman的《药理学基础和治疗学》，第8版，Gilman等人编写，Pergamon印刷(1990)和Remington的《药物科学》，第17版，Mack出版公司，Easton，Pa.(1990)，其两者全部内容在此一并作为参考。
根据本发明优选实施例可以使用的优选赋形剂例子包括但不局限于卡波姆、聚丙烯聚合物、甘油、氢氧化钠、硫代硫酸钠、培酸丙酯、烷基对羟苯甲酸、纯化水及其混合物。
用于起始局部用组合物的其它任意成分包括湿润剂如丙二醇；溶剂如乙醇(deminimis)；防晒霜如二氧化钛、氧化锌和碳酸钙；以及抗细菌的防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯。局部用组合物同时可包括一种有机或无机碱如氢氧化钠，其用于调节最初成分和最终产品的pH。
在这点上，这里论述的优选组合物可以另外包含一种或多种经皮肤专家认可可接受赋形剂的剩余数量。在这些组合物中使用的优选经皮肤专家认可可接受赋形剂的非限定例子是选自包括表面活性剂、防腐剂、软化剂、湿润剂、液体烷基醇、增稠剂、乳化剂、悬浮剂、pH调节剂/缓冲剂、螯合剂、防晒霜、其衍生物和其混合物。尽管本发明组合物可以任意进一步包含抗氧化剂作为一种经皮肤专家认可可接受赋形剂，在这点上抗氧化剂的使用不是特别优选。
因此，在局部用组合物中有用的任意表面活性剂、防腐剂、润肤剂、湿润剂、液体烷基醇、增稠剂、乳化剂、悬浮剂、pH调节剂/缓冲剂、螯合剂、防晒霜或其它经皮肤专家认可可接受的赋形剂通常为本领域普通技术人员所知，可以预期在这里描述的组合物中是有用的。进一步，任意无毒、惰性和有效的载体可用来配制这里描述的组合物。这些组分的例子如Budavari等人编写的《默克索引》第十三版，默克公司，Rahway，N.J.(2001)；CTFA(化妆、化妆品和香料联合会)《国际化妆成分词典和手册》第十版(2004)；以及《惰性成分指南》，管理美国食品与药物管理局(FDA)药品评估和研究中心中(CDER)办公室，http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm中描述的那些，其全部内容在此一并作为参考。
在严重的情况下，闭塞治疗在出现痤疮的地方伴随有有其它迹象或症状如牛皮癣、特应性皮炎、红斑狼疮和慢性手皮炎上可以是有效的。使用无孔的封闭敷裹覆盖在治疗表面可以提高本发明组合物的吸收和效果。通常，聚乙烯薄膜(塑料家庭包)用油膏或软膏涂敷过夜，其比用于闭塞治疗的洗液具有更少的刺激。塑料带可以注入药物，特别便于治疗隔离或顽抗的损害；在大面积上进行延长闭塞的治疗可使儿童和(常常较少)成人受到脑垂体和肾抑制。
在一个选择性的实施方案中，本发明进一步涉及用于治疗皮肤病症或症状的局部用组合物，其包含：1)类维生素A或其药学上可接受的盐，2)或含过氧化苯甲酰组合物或抗菌素或其药学上可接受的盐或其酯，和3)一种药学上可接受载体的储存稳定的混合物。在一个优选实施方案中，配制组合物的最终pH为约3至约8。
添加的活性成分
除过氧化苯甲酰、抗菌素和类维生素A之外，本发明组合物可以进一步包含容易为本领域技术人员所知的其它活性成分，其在皮肤疾病或症状局部治疗有用。另外活性成分的例子包括但不局限于其它大环内酯类抗生素、杀菌性药物、抑菌的药物、净化剂、吸附剂、抗感染药、消炎药、收敛药(沉淀蛋白和缩小和收缩和收紧皮肤的干燥剂)、软化剂(皮肤软化剂)、增湿剂、角质松解症(软化、松弛剂，促进表皮鳞状上皮细胞的脱落)及其混合物。
预期在本发明范围内另外大环内酯类抗生素的例子包括但不局限于阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、林肯霉素及其混合物。大环内酯在结构和活性上都类似。所有的大环内酯容易被吸收，所有的主要用来抑菌并结合核糖体的50S亚单元，因此抑制细菌蛋白合成。这些药物通常在除肠道球菌之外的对抗好氧和厌氧的革兰氏阳性球菌和对抗革兰氏阴性厌氧菌具有活性并且在本发明组合物中有用。
预期在本发明范围内杀菌药物(如它们杀死细菌)的例子包括但不局限于青霉素、头孢霉素、万古霉素、氨基糖苷类、喹诺酮和多粘菌素。
预期在本发明范围内抑菌的药物(如它们延缓细菌生长)的例子包括但不局限于红霉素、四环素、氯霉素、林可霉素、克拉霉素、阿奇霉素和磺胺类药。然而，公知一些杀菌药物可以对某些微生物抑制，反之亦然。这些药物为本领域公知，并可以在如《默克诊断和治疗手册》，第13版，第13部分第153章抗细菌药物，2001，全部内容在此一并作为参考。
在另一个优选实施方案中，本发明组合物可以与一种另外的药物剂型结合使用以它们在治疗皮肤疾病、病症或症状的效果。在这点上，本发明组合物可以作为给药的部分方式，另外包括本领域已知的作为治疗皮肤病症有效的任意其它药物和/或药物剂型。因此，可以直接或间接、伴随或连续地将另外活性成分或另外的药物剂型和这里描述的优选组合物涂敷在患者上。
在这点上，在一个实施方案中，本发明组合物和另外的药物剂型可以同时对患者给药。在一种选择性的实施方案中，本发明组合物和另外的药物剂型中之一可以在早上给药，另一个可以在晚上给药。
在另一个优选实施方案中，另外的药物剂型可以是口服药物剂型。在这点上，本发明的局部剂型可以在患者目标区域施用可以在口服给药之前，同时或之后。
此外，可以使用其它附属的治疗和处理如用普通肥皂预先洗涤而后用温和的洗涤剂洗涤来配方。然而，因为抗菌皂和擦洗皂可能增加刺激和滤泡性药物，当治疗皮肤病如痤疮时选择是重要的。这样滤泡性药物可以包括局部抗菌素和消毒剂以及瘤内类固醇。
在浅表的脓疱性痤疮中，可以结合一种滤泡性药物预局部过氧化苯甲酰/抗菌素/类维生素A组合物一起使用。
另一种联合治疗包括壬二酸油膏20％，其具有抗增殖和抗菌的作用，已知在痤疮或炎症痤疮中有效。
当治疗浅表的脓疱性痤疮时，其它局部药物包括OTC药物，各种硫-间苯二酚组合、口服抗生素也可以在与本发明组合物结合使用时有益。
使用的方法
本发明同时涉及一种在患者治疗皮肤病症或症状的方法，其通过将一种上述治疗皮肤病症有效量的局部用组合物对所需患者进行局部给药。
根据本发明方法可治疗的皮肤疾病或症状包括但不局限于细菌引起的感染和组织炎症。细菌引起的感染可以由革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌及其结合所引起。通过本发明组合物可治疗特定细菌的例子包括但不局限于痤疮、链球菌、pyogenes、大肠杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌及其结合。
通过本发明组合物可治疗非限定特定皮肤病症、疾病或症状的例子包括但不局限于痤疮、脓疱病、红斑痤疮、牛皮癣、皮炎、继发性的皮肤感染、响应性皮肤病及其结合。其它通过本发明组合物可治疗特定皮肤病症包括皮脂溢、皮肤损害、特应性皮炎和细菌皮肤感染。在一个优选实施方案中，使用本发明组合物进行治疗后改善了皮肤病症或症状。
在另一个优选实施方案中，本发明进一步涉及一种治疗所需患者痤疮的方法，包含已经为所述患者冷藏过氧化苯甲酰、抗菌素和类维生素A的联合给药。根据以下提交的数据该联合给药具有一个特定的降解图。
在一个优选实施方案中，本发明组合物意图治疗儿科和成年病人。在这点上，儿科患者一般一直到18岁。在另一个优选实施方案中，需要治疗的成年患者的年龄在19-85岁之间。在一个特别优选实施方案中，需要治疗的成年患者的年龄在19-45岁之间。在又一个优选实施方案中，需要治疗的患者的年龄在19-25岁之间。
制备方法
本发明进一步涉及一种制备含过氧化苯甲酰悬浮液、抗菌素或其药学上可接受盐、类维生素A或其药学上盐和药学上可接受载体贮存稳定混合物的局部用组合物的方法。
本发明优选的方法可以在不同步骤中进行。一个优选的步骤需要分别制备过氧化苯甲酰中间体组合物、类维生素A中间体组合物和抗菌素溶液，它们中的每一项在温度为约15至约30℃下制备。
在一个优选的工序中，在与类维生素A中间体组合物和抗菌素溶液混和之前可以调整过氧化苯甲酰中间体组合物的pH，在此条件下足以生产具有最终pH为约3至约8的局部用组合物。因此生成的组合物优选包含足够的惰性成分以提供一个治疗周期的贮存稳定性和有效性。
在一个选择性的实施方案中，可以包封或圈闭存在于组合物的类维生素A。优选在固体或半固体中包封或圈闭，其具有约为哺乳动物体温的熔点。在进一步选择性的实施方案中，存在于过氧化苯甲酰中间体组合物的过氧化苯甲酰或存在于抗菌素溶液的抗菌素，或这些三种或任意混合物的任意组合，在混和之前可以包封或圈闭在固体或半固体材料中。包封或圈闭步骤可以提高局部用组合物的贮存稳定性。
在一个进一步选择性的实施方案中，在与抗菌素溶液混和之前可以分别研磨过氧化苯甲酰中间体组合物和类维生素A中间体组合物。
在一个优选实施方案中，根据本发明方法制备的最终组分比过氧化苯甲酰中间体组合物具有更低的粘度。
本发明方法可以优选产生过氧化苯甲酰杂质或降解不超过约0.15重量％、抗菌素杂质或降解不超过约0.01重量％和类维生素A杂质或降解不超过约0.001重量％的组合物，此时组合物在制备或产生。
根据这些方法产生的组合在室温(如22℃)和相对湿度或环境下可以维持稳定性至少一个月。给药途径/剂量
为了有效，在本发明方法和药物组合物中使用的组合物给药途径必须易于作用于目标区域。特别地，已知在脸、颈、背部、耳朵和头皮感染痤疮。
抗菌素、过氧化苯甲酰和类维生素A的剂量水平为本领域所熟知，选择用于最佳化上述症状的治疗。用于任意特定患者的具体剂量水平不同，其取决于各种因数包括使用具体化合物的活性；年龄、体重、常规健康、性别和患者的饮食；给药的时间；排泄率；药物结合；治疗特别疾病的严重性；以及给药的形式。一般地，体外剂量作用结果可以在患者给药适当剂量上提供有用的指导。动物模型研究也是有帮助的。用于确定适当剂量水平的考虑在本领域是公知的，这里一并在本发明中考虑。
药代动力学参数比如生物利用度、吸收速率常数、分配表观容积、非结合型分数、总清除率、原型排泄分数、首过代谢、消除速度常数、半衰期和平均滞留期为本领域所熟知。
通过每日一次给药减少暴露影响数倍药代动力学参数，提供初始机制以避免皮肤刺激性和炎症以及这里论述的其它毒性问题。可以制备另外制剂的因数以抗菌素、过氧化苯甲酰和类维生素A组合物的利益/风险比值计算。这些化合物的毒性水平已知，包装说明书作了Cleocin T和BenzaClin和它们临床试验的有害的事件报告，因此包装说明书全部特定地并入作为参考。特别地，BenzaClin报道具有以下事件：使皮肤干燥(12％)、搔痒(2％)、搔痒(＜1％)、脱皮(-)、红疹(＜1％)和晒斑(-)，或作为赋形剂粗略两倍副作用量。
因为过氧化苯甲酰是一种溶角蛋白剂，即导致皮肤表面细胞的软化和膨胀，以至于皮肤的外层脱掉或可以容易除去，降低暴露于它以减少刺激。在外敷法上，过氧化苯甲酰转变成苯甲酸并具有抗细菌和抗真菌特性。另外，本发明制剂的低pH也许对皮肤附加的角质层分离作用上和在抗细菌特性上有作用。过氧化苯甲酰可同时作为制剂内的防腐剂。这里描述的抗菌素如氯洁霉素，可以在pH更高于约6.5时降解，因此需要维持pH低于该水平。本发明制剂会考虑这些和其它因数，用于制备减少灵敏度、刺激和/或炎症。
单一剂量盒和包装包含可以制备的本发明组合物的每天一次的量。单剂量、单元剂量和在本发明范围内预期的混合物和组合物每日一次的日常可任意使用的容器。
本发明组合物可配制用于贮存在大体上非电抗的包装中以提高产品的稳定性。这种贮存的新方法与先前纸基的包装相比提供了更高的产品稳定性。关于这一点，优选非电抗的包装的非限定例子包括玻璃包装、模塑或软质塑料包装、单个剂量小瓶、铝包装、锡包装、复合纸板包装、层压包装、分层小包、泵及其组合。关于这一点，有用的复合纸板包装包括蜡涂渍的纸板包装。
在优选的实施方案中，惰性气体的覆盖下该组合物可以贮存在非电抗的包装中。关于这一点，有用的惰性气体的非限定例子优选包括氮气、氩气及其混合物。
另外，这些包装系统的其中一种使用允许本发明组合物储存，因此任意两种初始含过氧化苯甲酰组合物、抗菌素或其药学上可接受的盐或酯和类维生素A或其药学上可接受的盐的组合在室温下是稳定的。在另一个优选的实施方案中，至少两种初始含过氧化苯甲酰组合物、抗菌素或其药学上可接受的盐或酯和类维生素A或其药学上可接受的盐需要冷藏。
每个单一包装组合物量的范围可以在约0.1mL到约20.0mL之间，优选在约0.5mL到约5.0mL之间，更优选在约1mL到约3mL之间。
在另一个可选择的实施方案中，本发明组合物可以使用涂药器给药。关于这一点，有用的涂药器的非限定例子包括脱脂棉、药签、垫片及其组合。关于这一点，可以从本领域普通的技术人员熟知的任意材料制备这些有用的涂药器，包括但不限于聚氨酯泡沫体、人造丝、聚乙烯、聚丙烯、棉花、聚酯及其组合。另外，本发明进一步打算用小于5克局部用组合物作为一种有用单位的包装来提供任何局部用组合物。
这里同时打算配制能长期储存的组合物而不用要求在施用之前预混合或化合。具体地，本发明组合物在存储中仍然出乎意料地稳定，周期包括在约2周和约18月，优选在约3周和约15月，更优选在约30天和约12月。
每天一次的包装同时可以改善病人特别是少年的适应性。
在环境或室温下局部制剂的稳定性和有效性可以持续至少1至18个月。因为通过贮存温度延缓降解，在冷藏下保持稳定性持续延长一段时间。改善的稳定性提供了使用产品药物处理的药剂师和其它配药员在配制的时候不再需要混合。因为不再需要混合，在制造的时候控制均匀性，其改善了剂量给药和最终的适应性。
方便地，最终产品不需药剂师混合。此外，使用精确数量的适应性成为可能，同时减小了杂质进入产品和污染产品的概率。
通过保持组合物在本发明具体的pH，基本上克服了过氧化苯甲酰氧化的趋势和抗菌素和类维生素A的降解，因此在室温下贮存的产品保持了稳定以延长周期。
这里下述实施例是优选的实施方案说明性的，不理解为限定本发明的主题。所有聚合物分子量意指平均摩尔重量。除非另有说明，最终输送系统或准备的制剂的所有百分比都基于重量百分数，全部总和等于100重量％。
实施例1
一起混合含过氧化苯甲酰组合物、含他佐罗汀组合物和氯洁霉素溶液制备一种具有下述组分的最终组合物。
成分 重量百分比
过氧化苯甲酰78％ 6.73
氯洁霉素磷酸盐 1.28
他佐罗汀 0.10
纯化水 85.875
甘油 5.00
Garbopol 980 0.85
氯化钠 0.075
二氧化钛 0.05
对羟基苯甲酸甲酯 0.04
总和 100.0％
实施例2
一起混合含过氧化苯甲酰组合物、含他佐罗汀组合物和氯洁霉素溶液制备一种具有下述组分的最终组合物。
成分 重量百分比
含水过氧化苯甲酰 1.33
氯洁霉素磷酸盐 1.28
他佐罗汀 0.10
纯化水 91.27
甘油 5.00
Garbopol 980 0.85
氯化钠 0.08
二氧化钛 0.05
对羟基苯甲酸甲酯 0.04
总和 100.0％
实施例3
化合含过氧化苯甲酰组合物、含维甲酸组合物和氯洁霉素溶液制备一种具有下述组分的最终组合物。
成分 重量百分比
纯化水 89.82
含水过氧化苯甲酰 2.84
氯洁霉素磷酸盐 1.28
维甲酸 0.102
甘油 4.99
Garbopol 980 0.84
氯化钠 0.088
对羟基苯甲酸甲酯 0.04
总和 100.0％
实施例4
化合含过氧化苯甲酰组合物、含维甲酸组合物和氯洁霉素溶液制备一种具有下述组分的最终组合物。
成分 重量百分比
纯化水 85.05
过氧化苯甲酰75％ 2.67
氯洁霉素磷酸盐 1.28
维甲酸 0.10
甘油 9.89
Garbopol 980 0.84
氯化钠 0.08
对羟基苯甲酸甲酯 0.04
二氧化钛 0.05
总和 100.0％
实施例5
化合含过氧化苯甲酰组合物、含阿达帕林组合物和氯洁霉素溶液制备一种具有下述组分的最终组合物。
成分 重量百分比
纯化水 85.05
过氧化苯甲酰75％ 2.67
氯洁霉素磷酸盐 1.28
阿达帕林 0.10
甘油 9.89
Garbopol 980 0.84
氯化钠 0.08
对羟基苯甲酸甲酯 0.04
二氧化钛 0.05
总和 100.0％
实施例6
表1、2和3显示了活性成分的稳定性。对含5.54％过氧化苯甲酰、0.101％他佐罗汀和1.06％氯洁霉素的组合物进行的一个分析。在2周和90天末进行的测定。组合物储存在4种不同温度，即6℃、25℃、30℃和40℃下储存组合物。在各个温度下测定过氧化苯甲酰、他佐罗汀和氯洁霉素的水平。结果如下：
表1
过氧化苯甲酰(BPO)(如％重量/重量)：初始5.54％
    6℃     25℃     30℃     40℃
    2周     n/a     5.43     5.35     5.34
    90天     5.48     5.34     5.33     5.19
表2
他佐罗汀(如％重量/重量)：初始0.101％
    6℃     25℃     30℃     40℃
    2周     n/a     0.088     0.085     0.081
    90天     0.094     0.090     0.085     0.078
表3
氯洁霉素(如％重量/重量)：初始1.06％
    6℃     25℃     30℃     40℃
    2周     n/a     1.06     1.06     0.90
    90天     1.04     1.01     0.96     0.72
实施例7
表4、5和6显示了在含5.22％过氧化苯甲酰、0.103％他佐罗汀和1.06％氯洁霉素的组合物中活性成分的稳定性。
按照实施例4的程序对组合物进行2周和6个月的分析。
表4
氯洁霉素(如％重量/重量)：初始1.06％
    6℃     25℃     30℃     40℃
    2周     1.06     1.06     1.05     1.00
    6个月     1.00     0.90     0.91     0.42
表5
过氧化苯甲酰(BPO)(如％重量/重量)：初始5.22％
    6℃     25℃     30℃     40℃
    2周     5.22     5.24     5.23     5.12
    6个月     5.16     4.80     4.91     4.59
表6
他佐罗汀(如％重量/重量)：初始0.103％
    6℃     25℃     30℃     40℃
    2周     0.104     0.098     0.088     0.080
    6个月     0.106     0.090     0.082     0.046
实施例8
表16、17和18显示了在含2.15％过氧化苯甲酰、0.103％他佐罗汀和1.07％氯洁霉素的组合物中活性成分的稳定性。
按照实施例4的程序对组合物进行6个月的分析。
表16
氯洁霉素(如％重量/重量)：初始1.07％
    6℃     25℃     30℃     40℃
    6个月     1.01     0.91     0.86     0.43
表17
过氧化苯甲酰(BPO)(如％重量/重量)：初始2.15％
    6℃     25℃     30℃     40℃
    6个月     2.13     2.00     2.05     1.69
表18
他佐罗汀(如％重量/重量)：初始0.103％
    6℃     25℃     30℃     40℃
    6个月     0.099     0.097     0.079     0.057
实施例9
表19、20和21显示了在含2.02％过氧化苯甲酰、0.106％他佐罗汀和1.06％氯洁霉素的组合物中活性成分的稳定性。
按照实施例4的程序对组合物进行90天和6个月的分析。
表19
氯洁霉素(如％重量/重量)：初始1.06％
    6℃     25℃     30℃     40℃
    90天     1.04     0.99     0.97     0.67
    6个月     1.04     0.941     0.894     0.325
表20
过氧化苯甲酰(BPO)(如％重量/重量)：初始2.02％
6℃ 25℃ 30℃ 40℃
    90天     2.02     1.97     1.97     1.73
    6个月     2.10     2.00     1.94     1.45
表21
他佐罗汀(如％重量/重量)：初始0.106％
6℃ 25℃ 30℃ 40℃
    90天     0.103     0.092     0.090     0.071
    6个月     0.104     0.089     0.089     0.003
实施例10
表19、20和21显示了在含1.54％过氧化苯甲酰、0.105％他佐罗汀和1.04％氯洁霉素的组合物中活性成分的稳定性。
按照实施例4的程序对组合物进行90天和6个月的分析。
表22
氯洁霉素(如％重量/重量)：初始1.04％
    6℃     25℃     30℃     40℃
    90天     1.04     0.99     0.98     0.72
    6个月     1.03     0.92     0.90     0.41
表23
过氧化苯甲酰(BPO)(如％重量/重量)：初始1.54％
    6℃     25℃     30℃     40℃
    90天     1.50     1.44     1.42     1.28
    6个月     1.50     1.40     1.40     1.03
表24
他佐罗汀(如％重量/重量)：初始0.105％
    6℃     25℃     30℃     40℃
    90天     0.106     0.088     0.088     0.076
    6个月     0.101     0.091     0.085     0.014
实施例11
表7、8和9显示了在含1.01％过氧化苯甲酰、0.104％他佐罗汀和1.1％氯洁霉素的组合物中活性成分的稳定性。
按照实施例4的程序对组合物进行2周、30天、90天和6个月的分析。
表7
氯洁霉素(如％重量/重量)：初始1.10％
    6℃     25℃     40℃
    2周     1.07     1.07     1.01
    30天     1.08     1.07     0.95
    90天     1.07     1.04     0.71
    6个月     1.07     0.99     0.53
表8
过氧化苯甲酰(BPO)(如％重量/重量)：初始1.01％
    6℃     25℃     40℃
    2周     0.99     0.95     0.94
    30天     0.98     0.95     0.90
    90天     0.99     0.93     0.69
    6个月     0.99     0.91     0.35
表9
他佐罗汀(如％重量/重量)：初始0.104％
    6℃     25℃     40℃
    2周     0.106     0.098     0.089
    30天     0.105     0.094     0.084
    90天     0.106     0.093     0.086
    6个月     0.107     0.093     0.014
实施例12
表10、11和12显示了在含1.02％过氧化苯甲酰、0.099％他佐罗汀和1.05％氯洁霉素的组合物中活性成分的稳定性。
按照实施例4的程序对组合物进行2周、90天和6个月的分析。
表10
氯洁霉素(如％重量/重量)：初始1.05％
    6℃     25℃     30℃     40℃
    2周     1.05     1.05     1.04     0.98
    90天     1.05     1.00     0.95     0.71
    6个月     1.05     0.97     0.89     0.44
表11
过氧化苯甲酰(BPO)(如％重量/重量)：初始1.02％
    6℃     25℃     30℃     40℃
    2周     0.99     0.97     0.97     0.94
    90天     1.00     0.94     0.93     0.73
    6个月     1.01     0.95     0.92     0.40
表12
他佐罗汀(如％重量/重量)：初始0.099％
    6℃     25℃     30℃     40℃
    2周     0.099     0.090     0.090     0.085
    90天     0.102     0.090     0.089     0.081
    6个月     0.096     0.091     0.088     没有测定到
实施例13
表13、14和15显示了在含1.04％过氧化苯甲酰、0.098％他佐罗汀和1.06％氯洁霉素的组合物中活性成分的稳定性。
按照实施例4的程序对组合物进行行2周、90天和6个月的分析。
表13
氯洁霉素(如％重量/重量)：初始1.06％
    6℃     25℃     30℃     40℃
    2周     1.06     1.05     1.05     0.90
    90天     1.06     1.01     0.95     0.71
    6个月     1.06     0.97     0.88     0.43
表14
过氧化苯甲酰(BPO)(如％重量/重量)：初始1.04％
    6℃     25℃     30℃     40℃
    2周     0.99     0.98     0.98     0.96
    90天     1.02     0.99     0.95     0.73
    6个月     1.02     0.96     0.91     0.40
表15
他佐罗汀(如％重量/重量)：初始0.098％
    6℃     25℃     30℃     40℃
    2周     0.097     0.089     0.086     0.081
    90天     0.100     0.090     0.087     0.079
    6个月     0.098     0.085     0.085     没有测定到
实施例14
表25和26显示了在含0.209％他佐罗汀和2.13％氯洁霉素的组合物中活性成分的稳定性。
按照实施例4的程序对组合物进行4周、90天和6个月的分析。
表25
氯洁霉素(如％重量/重量)：初始2.13％
    6℃     25℃     40℃
    4周     2.10     2.10     2.04
    90天     2.12     2.11     1.94
    6个月     2.07     1.96     1.74
表26
他佐罗汀(如％重量/重量)：初始0.209％
    6℃     25℃     40℃
    4周     0.208     0.208     0.205
    90天     0.204     0.208     0.208
    6个月     0.206     0.206     0.205
实施例15
表27和28显示了在含0.109％他佐罗汀和1.07％氯洁霉素的组合物中活性成分的稳定性。
按照实施例4的程序对组合物进行60天和90天的分析。
表27
氯洁霉素(如％重量/重量)：初始1.07％
    6℃     25℃     30℃     40℃
    60天     1.07     1.06     1.05     1.00
    90天     1.05     1.04     1.04     0.96
表28
他佐罗汀(如％重量/重量)：初始0.109％
    6℃     25℃     30℃     40℃
    60天     0.11     0.109     0.105     0.107
    90天     0.107     0.111     0.108     0.116
实施例16
表29和30显示了在含0.105％他佐罗汀和1.07％氯洁霉素的组合物中活性成分的稳定性。
按照实施例4的程序对组合物进行6个月的分析。
表29
氯洁霉素(如％重量/重量)：初始1.07％
    6℃     25℃     30℃     40℃
    6个月     1.060     1.020     0.950     0.870
表30
他佐罗汀(如％重量/重量)：初始0.105％
    6℃     25℃     30℃     40℃
    6个月     0.101     0.102     0.104     0.103
实施例17
表31和32显示了在含2.02％过氧化苯甲酰和0.099％他佐罗汀的组合物中活性成分的稳定性。
按照实施例4的程序对组合物进行90天和6个月的分析。
表31
过氧化苯甲酰(如％重量/重量)：初始2.02％
    6℃     25℃     30℃     40℃
    90天     2.09     2.06     2.07     2.01
    6个月     2.07     2.03     2.05     1.94
表30
他佐罗汀(如％重量/重量)：初始0.099％
    6℃     25℃     30℃     40℃
    90天     0.106     0.088     0.085     0.044
    6个月     0.108     0.081     0.070     0.009
实施例18
表33和34显示了在含5.18％过氧化苯甲酰和0.099％他佐罗汀的组合物中活性成分的稳定性。
按照实施例4的程序对组合物进行90天和6个月的分析。
表33
过氧化苯甲酰(如％重量/重量)：初始5.18％
    6℃     25℃     30℃     40℃
    90天     5.25     5.23     5.30     5.16
    6个月     5.2     5.14     5.02     4.81
表34
他佐罗汀(如％重量/重量)：初始0.099％
    6℃     25℃     30℃     40℃
90天 0.103 0.093 0.087 0.051
    6个月     0.106     0.088     0.083     0.004
实施例19
患有痤疮的病人。将这里优选的组合物对病人给药。可以预期病人将改善他/她的症状或痊愈。
因此，描述的本发明主题明显相同的地方可能在多个方面存在差异。这些差异不认为偏离本发明的精神和范围，所有这些改变将包括在下述权利要求的范围内。

Claims (38)

1.一种用于治疗各种皮肤病或症状的局部用组合物，其包含：一种包含过氧化苯甲酰组合物、抗菌素或其药学上可接受的盐或其酯，类视色素或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受载体的储存稳定的混合物，其中组合物最终pH为约3至约8，并且其中组合物具有比以前得到所述稳定贮存混合物更低的含过氧化苯甲酰组合物的粘度。
2.权利要求1的组合物，其中所述组合物配制用于每日一次或每日两次给药。
3.权利要求1的组合物，其中所述组合物配制用于每日一次在夜晚给药。
4.权利要求1的组合物，其中所述组合物最终pH为3.5到5.5。
5.权利要求1的组合物，其中所述组合物选自包含溶液、凝胶、油膏、洗液、悬浮液、乳状液、软膏、喷雾剂、泡沫、糊剂或其混合物。
6.权利要求1的组合物，其中所述组合物在高至25℃的温度下稳定贮存至少30天。
7.权利要求1的组合物，其中所述组合物最终粘度为20,000到1,000,000厘泊。
8.权利要求7的组合物，其中所述组合物具有最终粘度为40,000到500,000厘泊。
9.权利要求1的组合物，其中所述含过氧化苯甲酰组合物粘度为25,000到1,250,000厘泊。
10.权利要求1的组合物，其中所述混合物包含0.1％到10％重量计的所述过氧化苯甲酰。
11.权利要求1的组合物，其中所述混合物包含0.5％到3％重量计的所述抗菌素。
12.权利要求1的组合物，其中所述混合物包含0.01％到1.5％重量计的所述类维生素A。
13.权利要求1的组合物，其中所述类维生素A选自他佐罗汀、视黄酸、维甲酸、异维甲酸、阿达帕林、贝卡瑞特、9-顺式视黄酸、维生素A、视黄醇、视黄素、棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯、5-(2-(4，4-二甲基二氢苯并噻喃-6-基)乙炔基)噻吩-2-羧酸乙酯、6-(2-(4，4-二甲基二氢苯并噻喃-6-基)乙炔基)-3-吡啶甲醇、2-(2-(4，4-二甲基二氢苯并噻喃-6-基)乙炔基)-5-吡啶甲醛，其盐、其酯、其衍生物和其混合物。
14.权利要求1的组合物，其中所述混合物，其中所述抗菌素选自以下组分：氯洁霉素、四环素、红霉素、林肯霉素、阿奇霉素、卡包霉素、氯四环素、克拉霉素、脱甲四环素、强力霉素、庆大霉素、交沙霉素、卡那霉素、北里霉素、新霉素、甲烯土霉素、麦迪霉素、美欧卡霉素、竹桃霉素、土霉素、伯霉素、核糖霉素、罗他霉素、吡咯甲基四环素、蔷薇霉素、罗红霉素、大观霉素、螺旋霉素、链霉素、磺胺醋酰、苯酰磺胺、磺胺嘧啶、磺胺多辛、磺胺甲基嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲噻二唑、磺胺甲基异恶唑、托普霉素、三乙酰夹竹桃霉素、其盐、其酯、其衍生物和其混合物。
15.权利要求1的组合物，其中所述组合物进一步包含赋形剂，其选自表面活性剂、防腐剂、软化剂、湿润剂、液体烷基醇、增稠剂、乳化剂、悬浮剂、pH调节剂/缓冲剂、螯合剂、防晒霜、其衍生物和其混合物。
16.权利要求1的组合物，其中所述组合物进一步包含赋形剂，其选自卡波姆、聚丙烯聚合物、甘油、氢氧化钠、硫代硫酸钠、培酸丙酯、烷基对羟苯甲酸、纯化水、二氧化钛、氧化锌及其混合物。
17.权利要求1的组合物，其中一种或多种所述过氧化苯甲酰、所述抗生素或其药学上可接受的盐或酯和所述类维生素A或其药学上可接受的盐被包封或圈闭在固体或半固体的成分内。
18.权利要求1的组合物，其中一种或多种所述过氧化苯甲酰、所述抗菌素或其药学上可接受的盐或酯和所述类维生素A或其药学上可接受盐可存在于溶液、悬浮液或在所述贮存稳定的混合物的分散液中。
19.权利要求18的组合物，其中所述过氧化苯甲酰和所述类维生素A或其药学上可接受的盐存在于悬浮液中，所述抗菌素或药学上可接受的盐存在于溶液中。
20.权利要求1的组合物，其中过氧化苯甲酰的颗粒大小通过处理或使用溶剂而得以减小。
21.权利要求1的组合物，其中过氧化苯甲酰、抗菌素或其药学上可接受盐或酯和类维生素A或其药学上可接受盐的任意两种组合在室温下是稳定的。
22.权利要求1的组合物，其中过氧化苯甲酰、抗菌素或其药学上可接受盐或酯和类维生素A或其药学上可接受盐的至少两种需要冷藏。
23.一种用于治疗各种皮肤病或症状的局部用组合物，其包含：一种包含过氧化苯甲酰组合物、抗菌素或其药学上可接受的盐或其酯，类视色素或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受载体的储存稳定的混合物，
其中一种或多种所述过氧化苯甲酰、所述抗生素或其药学上可接受的盐和所述类维生素A或其药学上可接受的盐包封或圈闭在固体或半固体的成分内，
其中组合物最终pH为3至8。
24.权利要求23的组合物，其中所述固体或半固体成分具有哺乳动物体温的熔点。
25.权利要求24的组合物，其中所述哺乳动物是人。
26.一种用于治疗各种皮肤病或症状的局部用组合物，其包含：一种含过氧化苯甲酰组合物、一种抗菌素或其药学上可接受的盐或其酯，一种类视色素或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受载体的储存稳定的混合物，
其中所述组合物维持在所述过氧化苯甲酰、所述抗生素或其药学上可接受的盐和所述类维生素A或其药学上可接受的盐成分的浓缩，即要求所述各个成分标注要求为至少90％。
27.一种用于治疗患者皮肤病或症状的方法，包含对患者局部给药，所需局部用组合物为治疗所述皮肤病症有效量，其中所述组合物包含：一种包含过氧化苯甲酰组合物、抗菌素或其药学上可接受的盐或其酯，类视色素或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受载体的储存稳定的混合物，其中一种或多种所述过氧化苯甲酰、所述抗生素或其药学上可接受的盐和所述类维生素A或其药学上可接受的盐包封或圈闭在固体或半固体的成分内，其中组合物具有最终pH为3至8，并且其中组合物具有比以前得到所述稳定贮存混合物更低的含过氧化苯甲酰组合物的粘度。
28.权利要求27的方法，其中所述皮肤病症或症状包括细菌引起的感染。
29.权利要求27的方法，其中所述皮肤病症选自痤疮、脓疱病、红斑痤疮、牛皮癣、皮炎、继发性的皮肤感染、响应性皮肤病及其结合。
30.权利要求27的方法，其中局部用组合物伴随或连续地将其它药物剂型给药以治疗所述皮肤病症或症状。
31.用于治疗各种皮肤病或症状的局部用组合物，其包含：一种包含过氧化苯甲酰组合物、一种抗菌素或其药学上可接受的盐或其酯，一种类视色素或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受载体的储存稳定的混合物，其中组合物最终pH为3至8以有助于所述局部用组合物稳定性的。
32.权利要求31的组合物，其中所述局部用组合物可以在选自低于0℃、2℃到8℃，8℃到15℃，23℃到27℃，直到约25℃，15℃到30℃的冷藏条件下保持稳定贮存。
33.一种用于治疗各种皮肤病或症状的局部用组合物，其包含：一种包含过氧化苯甲酰组合物、一种抗菌素或其药学上可接受的盐或其酯，一种类视色素或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受载体的储存稳定的混合物，其中组合物在不超过15℃下的冷藏温度下稳定贮存至少60天。
34.权利要求33的组合物，其中所述组合物在2℃到8℃的冷藏温度下稳定贮存至少60天。
35.局部用组合物在制备用于治疗病人的皮肤病症或症状的药物方法中的用途，其中所述组合物包含：一种包含过氧化苯甲酰组合物、一种抗菌素或其药学上可接受的盐或其酯，一种类视色素或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受载体的储存稳定的混合物，其中组合物具有最终pH为3至8，并且其中组合物粘度低于得到所述稳定贮存混合物以前的粘度。
36.权利要求35的用途，其中所述皮肤病症或症状包括细菌引起的传染。
37.权利要求35的用途，其中所述皮肤病症选自痤疮、脓疱病、红斑痤疮、牛皮癣、皮炎、继发性的皮肤感染、响应性皮肤病及其结合。
38.权利要求35的用途，其中局部用组合物可以伴随或连续地同其它药物剂型一起给药以治疗所述皮肤病症或症状。
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