CN101137403A - 皮肤敷料的改进 - Google Patents

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CN101137403A CNA2006800078404A CN200680007840A CN101137403A CN 101137403 A CN101137403 A CN 101137403A CN A2006800078404 A CNA2006800078404 A CN A2006800078404A CN 200680007840 A CN200680007840 A CN 200680007840A CN 101137403 A CN101137403 A CN 101137403A
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Abstract

本发明涉及一种皮肤敷料，其适合在活化时释放一种或多种S－亚硝基硫醇、优选S－亚硝基－L－谷胱甘肽。S－亚硝基硫醇自发分解产生对组织尤其是对创伤愈合有益的一氧化氮。

Description

皮肤敷料的改进
技术领域
本发明涉及施用于部分人体或动物体用以处理皮肤(治疗或化妆用途)的皮肤敷料，并且具体(但不是唯一地)涉及用于处理损伤皮肤尤其是皮肤损害的创伤敷料，所述皮肤损害即皮肤表面的任何中断，无论是由伤害或是疾病引起，包括皮肤溃疡、烧伤、割伤、刺伤、挫裂伤、钝伤、痤疮损害、疔疮。术语“皮肤敷料”包括与经皮肤递送药剂结合使用的敷料例如贴片、药膏、绷带和纱布等。该术语还包括无定形或液体形式的材料。该术语包括通常施用于体表(包括内部和外部组织，尤其是包括头皮的皮肤)的敷料。本发明基于一氧化氮(NO)的有益特性。
背景技术
一氧化氮的物理和化学特性
一氧化氮(NO)是短寿命、不稳定的气态物质。它的不稳定性是由于氮的不成对电子：
• N - = O
作为具有不成对电子的不稳定物质，可以将一氧化氮描述为自由基。然而，与寿命在毫秒范围的典型自由基相比(例如羟基自由基或超超氧化物)，一氧化氮是相对稳定的。典型地，它在其产生的几秒钟内转变为更稳定的化学物质。因此，例如如果气态氧化氮接触到空气，则它迅速与氧气反应产生二氧化氮(为褐色气体)，如下所示：
2NO＋O2→2NO2→N2O4    (1)
在一些情况下，例如在纯气态下，NO可以储存相当长时间而没有明显损失。它还在纯的去氧水溶液中相对稳定。
NO是非常疏水的化合物，并且因此其在水中的溶解度有限。在正常状态下可达到的最大水中溶解度为约1.7mM，其溶解度与氧类似。
在水溶液中，发生溶解的一氧化氮被溶解的氧所氧化，如以下反应图解所示。不过，由于溶解的NO和O2的速率常数和低浓度，反应不如氧浓度很高的气态下那么迅速。然而，在含水和脂质的多相环境下所述反应加速。在纯疏水环境(例如脂质膜)中，反应加速几乎300倍。二氧化氮一旦产生，即与另一个一氧化氮分子迅速反应，生成三氧化二氮(N2O3)。N2O3是潜在的亚硝基化剂，能够将硫醇转变为亚硝基硫醇。水合作用时，N2O3产生离解成亚硝酸盐的亚硝酸。亚硝酸盐在氧存在下被氧化成硝酸盐。
Figure A20068000784000051
一氧化氮和自由基
尽管可以将一氧化氮描述成自由基(如上)，但它还是另一种称为超氧化物(O2 -)的潜在自由基的重要清除剂。一氧化氮与超氧化物的反应导致过氧化亚硝酸盐的生成：
NO＋O2 -→O＝N－O－O-    (2)
过氧化亚硝酸盐是强氧化剂和硝化剂。在其短暂的寿命中，它可以通过氧化例如部分细胞膜从而杀死细胞而起到有毒化学品的作用。因此，过氧化亚硝酸盐在对抗感染性细菌的战斗中是有用的工具。重要的是，过氧化亚硝酸盐损伤宿主细胞的能力由于过氧化亚硝酸盐转变为硝酸盐的快速异构化反应而最小化：
Figure A20068000784000052
因此，任意过量过氧化亚硝酸盐成为理想地在尿中排泄的有利物质(硝酸盐)。这防止了能够引起宿主细胞严重损伤的过氧化亚硝酸盐的累积。
S-亚硝基硫醇
S-亚硝基硫醇(有时简称为亚硝基硫醇)是能够释放一氧化氮的化合物。S-亚硝基硫醇可以利用N2O3(方程式4)或亚硝鎓阳离子(方程式5)作为亚硝基化剂通过亚硝基化硫醇来生产：
R-SH+N2O3→R-SNO+NO2 -+H+    (4)
R-SH+NO+→R-SNO+H+    (5)
当利用N2O3作为亚硝基化物质的过程明显在体内进行时，第二个过程对体外生产亚硝基硫醇有用。亚硝鎓阳离子可以在酸性pH下由亚硝酸盐生成：
Figure A20068000784000061
因此，S-亚硝基硫醇可以容易地在实验室中通过在酸性溶液中混合硫醇(例如谷胱甘肽)与亚硝酸盐源(例如亚硝酸钾)来生产。反应在pH<6下进行，反应速率随着溶液酸性而增加：
R-SH+NO2 -+H+→R-SNO+H2O    (7)
亚硝基硫醇可以通过自发分解释放游离的一氧化氮：
2O＝N-S-R→2NO+R-S-S-R    (8)
分解速率明显随硫醇的侧链而变化。例如，在正常状态下，亚硝基半胱氨酸可以在几分钟之内完全分解，而亚硝基谷胱甘肽实现100％分解则需要几小时/几天。所述分解通常在存在Cu2+和Hg2+的情况下加速。
WO98/20015披露了包含S-亚硝基硫醇基团的化合物，所述S-亚硝基硫醇基团通过插入部分与单糖、二糖或三糖部分连接，所述插入部分稳定S-亚硝基硫醇基团，减慢其降解。披露了具有活性形式S-亚硝基硫醇的透皮贴片，即起到产生一氧化氮的作用而不需要活化。
亚硝基硫醇还可以直接向另一个硫醇基团提供一氧化氮。这个被称作反式亚硝化的过程在体内非常常见：
R1-SNO+R2-SH→R1-SH+R2-SNO
生物系统中的一氧化氮
一氧化氮合酶
一氧化氮合酶(NOS)是由L-精氨酸在体内产生NO的酶：
Figure A20068000784000071
除了底物之外(L-精氨酸和氧)，所述酶需要辅因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)和四氢生物蝶呤(BH+)的存在。
所述酶存在三种不同的异构体(isoform)。各个异构体均合成NO，但是在不同的条件下。
NOS1(或nNOS)是可以在神经元中发现的神经异构体。由这种异构体产生的一氧化氮与突触传递有关，突触传递即跨越神经元间间隙的神经信息处理。
NOS2(或iNOS)是由巨噬细胞产生的可诱导形式。NOS2需要几个小时来调动并且由于伤害或者感染过程而应答。这种酶产生极高浓度的NO，部分杀死细菌，部分引发组织修复过程。换言之，当身体对伤害产生炎症应答时，巨噬细胞就被吸引到伤害位置，其在该处局部产生高浓度的NO(正常值的100至1000倍)。与作为正常神经传递部分一直保持活化的NOS1不同，必定是某些异常(创伤、组织损伤、组织缺氧、细菌感染等)才诱发iNOS。
第三种异构体是NOS3(或eNOS)。这种异构体一直是活化的，并且在内皮细胞(覆盖在血管和淋巴管内表面的细胞)内发现。由eNOS产生的NO维持血管的直径，使得组织(皮肤、肌肉、神经和骨骼)灌注维持在最佳水平。另外，eNOS介导的NO引起新血管形成，即新血管的生长。这在治愈皮肤溃疡或创伤方面尤其重要。
一氧化氮的生物作用
一氧化氮对活组织有多种作用。这些作用的机制几乎都基于一氧化氮与关键酶和其它蛋白质的金属组分(典型的是铁)或硫醇基团的相互作用。根据特定酶，这种相互反应可以导致酶的活化或抑制。基于酶活化的作用的实例是血管舒张：一氧化氮结合鸟苷酸环化酶的血红素铁，这导致暴露出酶催化位点的构象变化。这引起GTP催化转化为cGMP。这种转化引发导致蛋白质磷酸化和肌肉松弛(血管舒张)的整个级联反应。
基于通过一氧化氮的酶或生长因子活化的其它作用包括刺激细胞分裂(增殖)和细胞成熟，刺激细胞分化和细胞受体的形成、新血管形成、创伤处成纤维细胞的形成和由此增强骨胶原形成等。简而言之，一氧化氮是调节细胞生长和分化的关键点。
然而，一氧化氮还能够引起相反的作用，也就是细胞死亡。这可以典型地通过NO结合至关重要的酶(例如涉及呼吸链的酶，如细胞色素c)的铁-硫簇中的铁而引起酶抑制和随后细胞死亡来实现。还有一些实验证据表明NO可以刺激负责所谓细胞凋亡或程序性细胞死亡过程的基因。细胞凋亡是涉及成熟器官日常维持的连续过程，其除去老化或有缺陷细胞并用新鲜细胞来替换。
如上简要描述的，一氧化氮涉及大量极为重要的过程，使得这个分子成为调节生长和维持健康活组织的关键点。它在修复损伤组织中的重要性甚至更大，并且在下面的章节中简要描述。
US6,103,275披露了一种生物相容系统，其通过将亚硝酸盐、还原剂和特定酸加到一起来产生一氧化氮。通常，亚硝酸盐和酸在使用之前保持分开。
创伤愈合中的一氧化氮
iNOS和eNOS在创伤愈合的修复机制中起重要作用。在正常创伤愈合过程的第一阶段，由iNOS产生NO，用以(i)对抗感染，(ii)不可逆地除去损伤的坏死组织，和(iii)引发新血管形成。这通常称为创伤修复的炎症阶段。通常，这个阶段持续约10天。在这个阶段结束时，肉芽变硬。新血管形成导致eNOS活性增加，从而逐步取代iNOS。
活性增加的eNOS进一步引起新血管形成和血管扩张以继续愈合过程。血管扩张增加了对修复组织和未损伤组织的血液供应。后者除去代谢废物，减少水肿，并且防止以其它方式压迫毛细管的肿胀。在没有足够供血的情况下，组织保持缺氧并且即使愈合也只是缓慢愈合。此外，由于iNOS大部分由白细胞产生，因此血管扩张允许向需要防止感染的区域递送额外的血细胞。
然而，对于糖尿病患者，eNOS活性通常远远低于正常值，因此这些患者不能产生正常水平的NO，因此创伤愈合迟缓。清除NO的超氧化物产生的增加以及作为NOS的竞争性抑制剂的二甲基精氨酸的产生(由于肾功能紊乱)进一步降低糖尿病患者体内NO的可利用率。
不充分的血管扩张和过多的氧化应力(即超氧化物的高产量)还限制了NO在静脉溃疡愈合中的有益作用。
发明内容
本发明提供一种皮肤敷料，其适合在活化时释放一种或多种S-亚硝基硫醇。因此，所述敷料是非活化的，亦即直到被活化它才释放一种或多种s-亚硝基硫醇。因此，本发明涉及一种非活化的皮肤敷料，即不起释放一种或多种S-亚硝基硫醇作用的形式的敷料。然而，所述敷料可以被活化，如下面讨论的，成为可以起释放一种或多种S-亚硝基硫醇作用的形式。在使用前，所述敷料保持非活化状态，需要使用的时候将其活化。
S-亚硝基硫醇(活化时释放的)自发分解产生一氧化氮和硫醇的氧化形式，如上所述并且如以上方程式8所表明的。所述敷料通常在用于皮肤时活化，因此起到一氧化氮供体的作用，通常在被处理的皮肤上或其附近，由所释放的S-亚硝基硫醇产生一氧化氮例如将一氧化氮释放到创口内。如上所述，一氧化氮对组织尤其对创伤愈合具有有益作用，。一氧化氮还起到血管扩张剂的作用，使得附近的毛细血管张开。这种作用可以增强例如激素、止痛剂等材料的透皮递送，这是通过使材料的递送和摄取加速来实现的。因此，通常通过含有复合敷料或贴片、药膏、绷带和纱布等，还包括用于递送的材料，所述敷料可以用作透皮递送用佐剂。
一氧化氮可以在缓解已知为雷诺氏(Raynaud’s)综合症的病症方面具有特殊的用途。
本发明人还感兴趣的是，外科手术程序后治疗或预防再狭窄(变窄)和/或血管血栓形成的方法：经皮腔内血管成形术(PCTA)期间内皮的物理破坏或除去是PCTA后再狭窄的高发生率的主要促进因素(Langford et al.，Lancet 344，1458-1460)。
合适的S-亚硝基硫醇包括S-亚硝基谷胱甘肽(优选S-亚硝基-L-谷胱甘肽，因为这是生理上重要的形式)、S-亚硝基半胱氨酸、S-亚硝基-N-乙酰半胱氨酸、S-亚硝基卡托普利(S-nitrosocaptopril)、S-亚硝基巯基乙胺、S-亚硝基-3-巯基丙酸、S-亚硝基-D-硫代葡萄糖和S-亚硝基-N-乙酰基-D，L-青霉胺。目前优选S-亚硝基谷胱甘肽，因为它以相对缓慢的速率分解产生一氧化氮，在敷料中获得满意的S-亚硝基硫醇稳定性并且随后以对皮肤有益的适当速率缓慢释放一氧化氮。
所述敷料包括一种或多种敷料组分，其通常包括在敷料活化时用于从所述敷料释放S-亚硝基硫醇(可能的是其在敷料中产生之后)的一种或多种反应物(S-亚硝基硫醇或其前体)。在使用前，所述敷料保持非活化状态以便防止S-亚硝基硫醇过早释放。
优选通过敷料中的反应物一起反应来产生一种或多种S-亚硝基硫醇。
所述敷料可以包含活化时在敷料中一起反应以产生和释放S-亚硝基硫醇的反应物。例如，所述敷料可以包含亚硝酸盐，例如亚硝酸钾，和硫醇，例如L-谷胱甘肽。在将反应物一起加入酸性溶液中时，其一起反应产生S-亚硝基硫醇，如以上方程式7中所列出的。所述反应物适合提供在敷料的单独组分中直到需要使用为止，所述组分保持分离(例如分开包装)。使用时，为了活化敷料，使两种敷料组分接触(如果需要的话，在水和质子源存在下)，导致在敷料中产生S-亚硝基硫醇，其随后从敷料中释放。
或者，反应物可以在活化之前在敷料中反应产生S-亚硝基硫醇，从而如下所述释放S-亚硝基硫醇。为了保持非活化状态，S-亚硝基硫醇应该处于干燥状态。敷料润湿时则释放S-亚硝基硫醇。因此，所述敷料很容易通过接触水而活化，例如与湿润的创面接触。如上所述，S-亚硝基硫醇通常通过亚硝酸盐与硫醇的反应而在敷料中产生。
可以容易地确定反应物的合适量以产生期望量的S-亚硝基硫醇。通常，每种反应物的量为1-50mM为宜。
所述敷料组分或每种敷料组分可以是层形式的，例如片、板或膜形式的，其可以由不具有任何固定形式或形状的无定形材料生产，其可以三维变形和成型，包括通过喷嘴挤压。
所述敷料组分或每种敷料组分适宜包含通常为聚合物基质形式的载体或支撑物。所述载体可以是固体或无定形的，如下面讨论的。
所述载体或支撑物适宜包含水合水凝胶。水合水凝胶是指一种或多种水合形式的水基或含水凝胶。因此，所述水合水凝胶包括用于活化敷料的水源。水合水凝胶还可以起到吸收水和从创伤位置渗出的其它物质，使得敷料可以通过从创伤位置除去这种物质来发挥有价值和有用的作用。所述水合水凝胶还提供可以用来保持创伤位置处潮湿的潮湿源，以帮助愈合。
WO03/090800公开了合适的水合水凝胶。所述水合水凝胶适宜包含亲水性聚合物材料。适合的亲水性聚合物材料包括聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，例如First Water Ltd提供的专有水凝胶形式的材料，其包括聚2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸(聚-AMPS)和/或其盐(例如WO01/96422中描述的)；多糖例如多糖胶，尤其是黄原胶(例如可以购买的Keltrol商标产品)；各种糖、聚羧酸(例如可以得自ISP Europe的Gantrez AN-169BF商标的产品)、聚(甲基乙烯基醚-共聚-马来酸酐)(例如可得到的Gantrez AN139商标的产品，其分子量为20,000至40,000)、聚乙烯吡咯烷酮(例如已知为PVP K-30和PVP K-90的市售级别形式)、聚氧化乙烯(例如可以得到的Polyox WSR-301商标的产品)、聚乙烯醇(例如可以得到的Elvanol商标的产品)、交联的聚丙烯酸聚合物(例如可以得到的Carbopol EZ-1商标的产品)、纤维素和改性纤维素包括羟丙基纤维素(例如可以得到的Klucel EEF商标的产品)、羧甲基纤维素钠(例如可以得到的Cellulose Gum7LF商标的产品)和羟乙基纤维素(例如可以得到的Natrosol 250LR商标的产品)。
凝胶中可以使用亲水性聚合物材料的混合物。
在亲水性聚合物材料的水合水凝胶中，亲水性聚合物材料理想的浓度为至少1重量％、优选至少2重量％、更优选至少5重量％、还更优选至少10重量％、或至少20重量％，理想地至少25重量％，以及甚至更理想地至少30重量％，基于凝胶的总重量。甚至可以使用更高的量，至多约40重量％，基于凝胶的总重量。
使用基于凝胶的总重量为约30重量％的聚AMPS和/或其盐的水合水凝胶已经得到良好的结果。
通过使用包含相对高浓度(至少2重量％)的亲水性聚合物材料的凝胶，所述凝胶尤其可以在辅料使用中起到有效吸收水的作用，例如在与创口接触时吸收血浆渗出物。因为凝胶是含水系统，因此敷料的使用不具有引起不期望的创口完全干燥的作用。这是因为使用敷料时在围绕皮肤的闭合环境中水蒸汽压力得以保持。因此，所述凝胶用作消除潮湿(例如创口渗出物)的吸收剂实体，还提供过度潮湿的有用本底水平。
包括高浓度凝胶的水合水凝胶的吸水能力使得敷料能够通过除去相当量的渗出物并实际膨胀来帮助创伤愈合。通过使用小心配制的、即用的水合凝胶，防止创口出现无益的干燥状态。迅速的水合还确保在敷料和创口之间水性液体界面的快速形成，由此防止更换敷料时总是妨碍揭起敷料的粘附作用。创口和敷料之间良好的水性液体界面在使凝胶中运载的任意有益产物通过所有可用表面进入创口方面同样是重要的。
一般，所述水合水凝胶材料是通常交联的固体层、片或膜形式材料，并且可以导入机械增强结构。可以选择所述层、片或膜的尺寸和形状以适合待使用的敷料。厚度为0.05至5mm，优选0.5至3mm尤其合适。
或者，所述水合水凝胶可以是没有固定形式或形状的无定形凝胶，其可以三维变形和成型，包括通过喷嘴挤压。无定形凝胶通常不交联或交联度低。可以使用剪切变稀的无定形凝胶。该凝胶受到剪切应力(例如灌注或通过喷嘴挤压)时是液体，但是在静止时形状稳定(set)。因此，所述凝胶可以是例如可由压缩管或注射器状分配器分配的可灌注或可挤压的组分的形式，所述分配器具有活塞和圆柱体，通常具有直径为约3mm的喷嘴。这种凝胶可以表面层的形式施用或作为完全顺应的凝胶施用在创口腔内，以填满可用空间并且与创伤表面接触。
无定形凝胶配方的典型实例是：15％w/w的AMPS(钠盐)，0.19％的聚乙二醇双丙烯酸酯和0.01％的羟基环己基苯基酮，添加分析纯的DI水使体积达到100％。将反应物充分混合并且溶解，随后使用传递约100mW/cm2的UV-A灯聚合30至60秒，以形成需要的水凝胶。所述无定形凝胶可以装入塑料注射器中，随后可以用注射器将所述无定形凝胶分配到靶位，作为表面层或填充创口腔。
而通常优选使用水合水凝胶作为载体或支撑物，所述载体或支撑物可以改为包含干燥状态的材料，同时反应物通常存在于干燥的聚合物基质中。
干燥状态指的是在材料中没有游离的水，使得在正常的温度、压力和湿度环境条件下不会通过蒸发出现明显的或可测量的水损失。干燥状态包括极度彻底干燥的脱水状态。脱水状态是指通过在由不透湿屏障封闭的环境中储存所维持的状态，其中所述材料通过添加干燥剂保持完全不含水。
因为所述材料处于干燥状态，因此所述反应物处于稳定状态并且保持在材料中。所述材料可以在适当的状态下保存较长时间，同时所述反应物在其中保持稳定。
当材料润湿时，例如通过与水源接触，所述反应物被溶解和释放。需要充足的水来形成材料和水源之间的接触液体连接。
通常，将所述反应物导入固体材料，分配到整个材料中。所述固体材料通常包含其中分散有反应物的基质，优选适度均匀的方式。
所述固体材料优选包含聚合物材料。
一种优选的聚合物材料包括聚乙烯醇(PVA)。PVA具有对于皮肤治疗用途具有适宜和可接受的特性，例如无毒性。PVA还易于处理和使用，PVA水溶液干燥时易于形成膜，并且所得膜易于处理。PVA还便于购买并且廉价。不需要交联来形成固体材料，例如膜形式的固体材料，可以任选采用交联来形成固体材料。基于分子量和水解程度，可以得到宽范围级别的PVA，所述分子量和水解程度影响材料的物理特性。
可以容易地选择适当级别的PVA来生产具有用于特殊用途的期望特性的聚合物产物。例如，用于皮肤敷料时，使用分子量为100,000至200,000，基本上完全水解(98-99％水解)的PVA已经得到很好的结果，例如非交联形式的来自Aldrich的编码36,316-2形式。
另一种适合的聚合物材料包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。PVP的特性与PVA的非常接近，并且PVP也适用于皮肤治疗用途。容易得到不同分子量范围的PVP。可以容易地选择适当级别的PVA。例如，使用平均分子量为360,000的PVP已经得到很好的结果，例如非交联形式的来自Sigma的编码PVP360形式。
可以使用聚合物材料的混合物。
所述固体材料适宜的是片、层或膜形式，典型厚度为0.01至1.0mm，优选为0.05至0.5mm。
所述固体材料可以任选地包括支撑物，以便在润湿时提供刚性。
本发明的固体材料适宜如下制备：混合聚合物溶液(例如PVA和/或PVP的水溶液)和反应物，干燥上述混合物以产生固体材料，例如通过流延程序形成膜。适合的技术为本领域的技术人员所熟知。
所述聚合物材料适合以导致成膜的适当量来使用，浓度上限通常通过溶解度(通常在水中)极限指示，而浓度下限通常为不成膜点。对于来自Aldrich的编码36,316-2的PVA，水中的溶解度极限为约6％w/w，使得在干燥前膜中的PVA浓度为约5％。
当通常优选水合水凝胶尤其是聚AMPS用作载体或支撑物时，造成在聚AMPS水凝胶中引入硫醇L-谷胱甘肽的实际困难，因此这种反应物相反通常提供在包含如上所述的干燥材料(例如干燥PVA聚合物基质)的载体中。
因此，在一个优选实施方案中，本发明包含第一组分和第二组分，第一组分包括含有亚硝酸盐例如亚硝酸钾源的水合水凝胶层，优选聚AMPS和/或其盐，第二组分包括含有硫醇例如L-谷胱甘肽的干燥聚合物基质，优选干燥PVA。第一组分可以用于接触皮肤，因为水合水凝胶如上所述对皮肤接触具有有益特性，而第二组分则置于所述第一组分上。假设所述组分在使用前保持分离，则敷料保持未活化状态。然而，当两种组分互相接触时，其实现活化敷料的作用。第一组分的水合水凝胶中的水起到提供适当水环境的作用，而酸性的L-谷胱甘肽起质子源的作用，提供反应必须的酸性环境。
在敷料活化时，亚硝酸盐开始从第一组分(或第一层)扩散到第二组分(或第二层)，并且硫醇朝相反方向扩散。亚硝酸盐与硫醇在酸性溶液中混合，导致S-亚硝基硫醇的缓慢生成。如果所述硫醇是L-谷胱甘肽，则随后的反应产物是S-亚硝基-L-谷胱甘肽，S-亚硝基硫醇一旦生成，就从敷料释放到周围环境中，例如释放到创面内，在此其分解产生具有重要有益作用的一氧化氮。这些反应示出如下。
Figure A20068000784000151
通过活化敷料所产生的优选一氧化氮供体是S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)。在包含谷胱甘肽和亚硝酸盐的含水环境中GSNO的生成速率是pH依赖性的。该速率在pH7时可以忽略，在酸性pH(<6)下可以观察到。pH5(或更低)就足够使反应以令人满意的速率进行。优选为第一组分或第一层材料的聚AMPS水凝胶(具有钠抗衡离子)的pH为约7，并且因此为了达到pH5或更低的pH需要质子源来驱动向前产生GSNO。谷胱甘肽(引入在第二组分或第二层中)是本身能够供应质子的酸性化合物，以在活化的敷料中生成GSNO，因此额外的质子源是不必要的。
GSNO在活化的敷料中的产量在活化后约2个小时达到最高(见下面的实施例2)，之后由于反应物(亚硝酸盐和谷胱甘肽)的利用和GSNO的缓慢分解使得GSNO的总量逐步下降。使用空白聚AMPS水凝胶片作为创面的替代物模拟活化的敷料的GSNO释放速率(见下面的实施例3)。
所述敷料可以任选地包括和/或在活化时生成(可以额外的)质子源。
举例来说，第一和第二敷料组分之一或两者可以包括酸例如乳酸，更优选酸性缓冲剂例如柠檬酸盐缓冲剂、柠檬酸盐-磷酸盐缓冲剂等。
引入额外的质子源可以一定程度上控制活化的敷料内部的S-亚硝基硫醇产生速率。产生速率随着通过引入缓冲剂调节的敷料酸性而增加。因此，例如与引入柠檬酸盐缓冲剂(pH3)相比，如果将磷酸盐缓冲剂(pH5.5)作为质子源引入，S-亚硝基硫醇的生产速率将减缓。
任选地，质子源可以通过将pH降低至可以发生例如亚硝酸盐和硫醇反应的点而用来活化敷料。例如亚硝酸盐和硫醇在pH7.0以上时可以保持在一起。活化时，pH降低引发反应，生成一种或多种S-亚硝基硫醇。
进一步的可能性是，在活化时质子可以在敷料中生成，例如由氧化酶/底物体系生成。合适的底物与氧的氧化酶催化反应产生过氧化氢和酸，所述酸离解产生质子。WO03/090800中公开了各种酶/底物对。优选的氧化酶/底物系统是葡糖氧化酶和葡萄糖。葡糖氧化酶催化氧对葡萄糖的氧化，产生过氧化氢和葡糖酸。葡糖酸离解产生葡糖酸根阴离子和质子，并且因此可以作为质子源：
Figure A20068000784000161
将所述酶和相应的底物适宜地引入到分离的敷料组分(可以与上述第一和第二组分一致或不同)中，使得它们在敷料活化之前不接触。然而，在敷料活化时，所述酶和底物互相接触，导致质子的生成。
将所述底物适宜地引入第一组分或第一层，所述酶优选引入在使用中不与皮肤接触的组分中，例如上述第二组分或第二层。因此，在一个优选配置中，第一敷料组分或第一层包含聚合物基质(优选聚AMPS水合水凝胶)，所述聚合物基质包含亚硝酸盐源(优选亚硝酸钾)和氧化酶的底物(优选葡萄糖)，第二敷料组分或第二层包含聚合物基质(优选干燥的PVA)，所述聚合物基质包含硫醇(优选L-谷胱甘肽)和氧化酶(优选葡糖氧化酶)。
活化时，亚硝酸盐和葡萄糖开始从第一层扩散到第二层，硫醇则向相反方向扩散。聚合物基质中的葡糖氧化酶的迁移度非常有限，因此所述酶通常被限制在第二层中。当在第二层中葡萄糖和葡糖氧化酶混合导致质子产生时，亚硝酸盐和硫醇的混合导致S-亚硝基硫醇的产生。在第二层中产生的质子提高在敷料内部产生S-亚硝基硫醇的速率。S-亚硝基硫醇一旦产生，就从敷料释放到周围环境中，并且在周围环境中分解产生一氧化氮。
进一步的可能性是，所述敷料可以包含三种组分：包含聚合物基质(优选聚AMPS水凝胶)的第一组分或第一层，其包含亚硝酸盐源(优选亚硝酸钾)和氧化酶的底物(优选葡萄糖)；包含聚合物基质(优选干燥的PVA)的第二组分或第二层，其包含硫醇(优选L-谷胱甘肽)；和包含聚合物基质(优选聚AMPS水凝胶)的第三组分或第三层，其包含氧化酶(优选葡糖氧化酶)。所述敷料可以通过将所有三层接触到一起来活化。组合所述层的特殊顺序并不重要。然而优选的配置是第二层夹在第一和第三层之间。
活化时，亚硝酸盐和葡萄糖开始从第一层扩散到第二和第三层，硫醇则从第二层向外扩散。聚合物基质中葡糖氧化酶的迁移度非常有限，因此所述酶大多数被限制在第三层中。当在第三层中葡萄糖和葡糖氧化酶混合导致质子产生时，亚硝酸盐和硫醇的混合导致S-亚硝基硫醇的产生。在第三层中产生的质子穿过整个敷料扩散并且提高了在敷料内部S-亚硝基硫醇的产生速率。S-亚硝基硫醇一旦产生，就从敷料释放到周围环境中，并且在周围环境中分解产生一氧化氮。所述反应表示如下。
Figure A20068000784000171
与包括活化时在敷料内反应生成和释放S-亚硝基硫醇的敷料不同，所述敷料可以包括非活化状态的S-亚硝基硫醇(可以原位预生成)，同时在敷料活化时释放S-亚硝基硫醇。S-亚硝基硫醇(优选S-亚硝基-L-谷胱甘肽)适宜提供在上述敷料组分中，优选层形式，例如片、板或膜形式。所述敷料组分适宜包含载体或支撑物，典型的是聚合物基质形式。
为了保持在非活化状态，S-亚硝基硫醇应该处于干燥状态。载体或支撑物也应该处于干燥状态，同时S-亚硝基硫醇适宜存在于干燥的聚合物基质中。如上所述，并且适宜包含干燥的PVA。在润湿敷料时，释放S-亚硝基硫醇。因此，所述敷料易于通过接触水而活化，例如与湿润的创面接触。
S-亚硝基硫醇适宜在敷料组分中预生成，典型地如上述通过亚硝酸盐和硫醇的反应。
在一个此类优选实施方案中，所述敷料包括含有预生成的S-亚硝基硫醇的干燥PVA层。所述层由PVA、亚硝酸盐(优选亚硝酸钾)和硫醇(优选L-谷胱甘肽)源构成。在这个实施方案的典型实施例中，在干燥之前将这些添加剂加入PVA溶液中。干燥步骤中在层内生成S-亚硝基硫醇(优选情况下是GSNO)。已知亚硝基硫醇在水溶液中相当不稳定。然而，发现GSNO在干燥的PVA层中非常稳定，尤其是在储存在无湿气气氛中时。
可以通过将所述层施用到湿润表面上(例如创面)而简单地从所述层释放GSNO。GSNO一旦释放，就缓慢分解产生一氧化氮。GSNO从所述层的释放相对迅速。这可以通过将所述层施用到湿润皮肤上来证明，这导致皮肤由于皮肤血管舒张而迅速(约1分钟内)变红。变红是完全可逆的，并且在除去贴片后几分钟内消失。
在这个实施方案中(并且通常在其它实施方案中)可以使用由水合聚合物基质(优选聚AMPS水凝胶)组成的额外层作为皮肤和干燥PVA之间的过渡层，以减缓一氧化氮供体向周围环境的释放。水合聚合物基质还起到活化敷料的水源作用。
所述敷料可以任选地包含水源。这可能与WO2004/108176中描述的敷料的第二组分类似，并且适宜包含水合聚AMPS水凝胶。
在一个优选的实施方案中，所述敷料包含两种无定形的组分。所述组分可以是例如凝胶、半固体、糊、膏、乳液或液体例如水溶液形式。适宜采用水合水凝胶，如上所述。
在这类实施方案中，各个组分优选包含聚集在一起时活化释放一种或多种S-亚硝基硫醇的反应物。优选一种组分包含亚硝酸盐，另一种组分包含硫醇。或者，亚硝酸盐和硫醇可以在防止它们反应的足够高的pH下保持在一起，例如在pH大于7时，第二组分包含酸性源。另一种可能性是，一种组分包含无定形S-亚硝基硫醇，第二组分包含水。
两种无定形组分保持分离，直到期望将敷料施用到皮肤表面时为止。两种组分适宜包装在带有喷嘴的容器内，通过喷嘴可以递送所述无定形组分。优选地，将两种组分包装在具有两个隔室的分配器中，优选可操作同时递送两种组分。
优选的实施方案包含两种敷料组分，一种包含亚硝酸盐，另一种包含硫醇，例如谷胱甘肽。所述两种组分可以如上所述采取各种不同的材料形式。然而，目前优选下面的组合实例：
亚硝酸盐组分 硫醇组分
水 干燥PVA膜
水 具有甘油湿润剂的PVA膜
粘性水溶液 干燥PVA膜
粘性水溶液 甘油混悬液
水 丙二醇混悬液
无定形凝胶 水
水 水
无定形凝胶 无定形凝胶
水 片状水凝胶
片状水凝胶 水
高水含量的片状水凝胶 高水含量的片状水凝胶
所述敷料任选包括皮肤接触层或与皮肤接触层一起使用，其优选包含如上所述的聚AMPS和/或其盐的水合水凝胶。
所述敷料任选地包含覆盖物或外层或者与覆盖物或外层一起使用，所述覆盖物或外层用来将敷料以已知的方式粘附到人或动物的皮肤上。
根据本发明的敷料可以制成用于治疗皮肤区域的不同大小和形状，例如用于治疗不同大小和形状的创口。用于特定敷料的反应物的适当量可以通过试验方便地确定。
在使用前将敷料组分适当地储存在消毒、密封、不渗水的包装中，例如层压铝箔包装。对于包含干燥材料的组分，期望在包装中包含干燥剂材料。
使用时，从包装中取出敷料组分并且将其以适当的顺序置于人或动物的皮肤上，例如出于化妆或治疗目的，置于创口或其它待处理的皮肤区域上。如上所述，敷料还可以用作透皮递送的佐剂。在多组分敷料的情况下，通过将组分彼此接触而活化所述敷料，并且在干燥敷料的情况下，通过将敷料与水源(例如来自创口)接触，导致从敷料释放一种或多种S-亚硝基硫醇(可能在活化后的敷料中生成之后)。S-亚硝基硫醇自发分解产生一氧化氮，一氧化氮对组织有有益作用并且还引起血管舒张。
另一方面，本发明提供一种出于治疗和/或化妆目的在体表上或其附近生成一氧化氮的方法，所述方法包括使一氧化氮和硫醇在敷料中反应以生成一种或多种自发分解以递送一氧化氮的S-亚硝基硫醇。
在以下示出的实施例并且参考附图进一步描述本发明，其中：
图1是S-亚硝基谷胱甘肽的浓度(mM)相对于时间(分钟)的图，示出pH对S-亚硝基谷胱甘肽在包含亚硝酸钾(5mM)和L-谷胱甘肽(5mM)的溶液中的产生和随后分解的速率的作用；
图2是GSNO浓度(mM)相对于时间(小时)的图，示出在时间0时敷料活化后的S-亚硝基谷胱甘肽在敷料中的浓度曲线；
图3是GSNO浓度(mM)相对于时间(小时)的图，示出在时间0时敷料活化后的S-亚硝基谷胱甘肽在敷料和置于敷料下的空白水凝胶中的浓度曲线；
图4是GSNO浓度(mM)相对于时间(小时)的图，示出在时间0时敷料活化后的S-亚硝基谷胱甘肽在各种敷料层中的浓度曲线；
图5是GSNO浓度(mg)相对于时间(小时)的图，示出在时间0时敷料活化后的S-亚硝基谷胱甘肽从干燥PVA层到过渡水凝胶层并且随后到另一水凝胶层的释放；和
图6是示意性说明根据本发明的创伤敷料的实施方案。
实施例
材料和方法
化学品和其它材料
水(电导率<10μScm-1；任一分析试剂级别，Fisher或SanyoFistreem Multipure)
AMPS(2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸)钠盐，50％水溶液，水凝胶单体-Lubrizol，AMPS2405
AMPS(2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸)铵盐，50％水溶液，水凝胶单体-Lubrizol，AMPS2411
1-羟基环己基苯基酮(99％)；光引发剂-Aldrich：40561-2Ebecryl11(PEG400二丙烯酸酯)；交联剂-UCB Chemicals亚硝酸钾(>98％)-Fluka：60417
L-谷胱甘肽，还原的(>99％)-Sigma：G4251葡萄糖-Fisher-分析级，编码G050061
葡糖氧化酶-Biocatalysts-G638P(～70U/mg固体)PVA(聚乙烯醇，Mr＝124,000至186,000，98～99％水解)-Aldrich：36316-2
聚AMPS水凝胶制剂
按照下面列出的基本步骤将所述组分以表1中所示组合和量混合：
将AMPS铵和/或AMPS钠的储备溶液(生产商提供)分配到250ml聚丙烯、螺口反应罐中作为预凝胶流体。向混合物中加入葡糖氧化酶和添加剂(如果需要的话)并且完全溶解。在分开的容器中，将光引发剂粉末分散在液体交联剂中，并且将混合物温和升温以将光引发剂溶解在交联剂中。随后将上述溶液混入预凝胶流体中。为了流延所述凝胶，将全部凝胶前流体灌注到平底盘内至1～2mm深。用1kW灯通过UV照射以15cm的垂直距离固化所述凝胶25秒。使用前可以冷却所述凝胶。
表1.研究中使用的水凝胶的组成
组分 储备溶液的浓度(w/w) 最终凝胶中的浓度(w/w)
空白凝胶AMPS钠交联剂光引发剂水酶(葡糖氧化酶)凝胶AMPS钠AMPS铵交联剂光引发剂葡糖氧化酶水亚硝酸盐凝胶AMPS钠交联剂光引发剂亚硝酸钾水亚硝酸盐/葡萄糖凝胶AMPS钠交联剂光引发剂葡萄糖亚硝酸钾水 50％水溶液未稀释未稀释50％水溶液50％水溶液未稀释未稀释固体粉末50％水溶液未稀释未稀释50％水溶液未稀释未稀释固体粉末 30％0.20％0.01％加至总重量15％15％0.20％0.01％350μg/g加至总重量30％0.20％0.01％0.25％(＝约30mM)加至总重量30％0.20％0.01％5％0.25％(＝约30mM)加至总重量
PVA层的制备
在水中制备PVA的储备溶液(5％w/w)。将亚硝酸钾和/或L-谷胱甘肽加入PVA溶液以获得所需浓度(见表2)。随后将溶液分配到皮氏培养皿内(60cm2上12g)并且在40℃干燥过夜。
表2.研究中使用的PVA层的组成。所述组成在干燥前具有PVA基混合物的组成。
组分 储备溶液浓度(w/w) 最终混合物的浓度(w/w)
谷胱甘肽层PVAL-谷胱甘肽水谷胱甘肽/亚硝酸盐层PVAL-谷胱甘肽亚硝酸钾水 5％水溶液300mM5％水溶液300mM300mM 4.5％30mM加至总重量4％30 mM30 mM加至总重量
S-亚硝基谷胱甘肽浓度的测量
水溶液中S-亚硝基谷胱甘肽浓度的测量
制备下列反应物：
反应物1：磷酸钠缓冲剂(pH7.4，0.1M)
反应物2：Griess试剂：20mg N-(1-萘基)乙二胺二盐酸盐(NADD)+溶解在2mL DMSO中的500mg磺胺(注意：该溶液是光敏感的并且应该尽可能保存在黑暗中)。
反应物3:DMSO中的氯化汞(10mM)(13.58mg HgCl2在5mL DMSO中)
随后进行下面列出的六步：
1.将1.5mL反应物1分配到塑料比色皿中
2.加入200μL样品(即待确定GSNO浓度的样品)
3.加入1.17mL DI水
4.加入100μL反应物2
5.加入30μL反应物3并且良好搅拌所述溶液
6.在496nm下10分钟读取得到的混合物的吸光度。
GSNO的浓度可以利用GSNO的摩尔吸光系数＝12,500M-1cm-1由吸光度读数计算得出。
水凝胶中S-亚硝基谷胱甘肽浓度的测量
制备下列反应物：
反应物1：磷酸钠缓冲剂(pH7.4，0.1M)
反应物2：Griess试剂：20mg N-(1-萘基)乙二胺二盐酸盐(NADD)+溶解在2mL DMSO中的500mg结晶磺胺。(N.B.，所述溶液是光敏感的并且应该尽可能保存在黑暗中)
反应物3：DMSO中的氯化汞(10mM)(13.58mg HgCl2在5mL DMSO中)
随后进行下面列出的五步：
1.将25mL反应物1和825μL反应物2分配到250ml聚丙烯瓶中。
2.准确称量约300mg凝胶并且将其浸没在反应物混合物中。温和振荡培养30分钟。
3.将2.6mL反应物混合物从聚丙烯瓶转移到塑料比色皿中。
4.加入25μL反应物3
5.在496nm下10分钟读取得到的混合物的吸光度。
反应物混合物中GSNO的浓度可以利用GSNO的摩尔吸光系数＝12,500 M-1cm-1由吸光度读数计算得出。随后这可以用来计算凝胶中GSNO的原始浓度。
实施例1：pH对在包含L-谷胱甘肽和亚硝酸钾的含水体系中GSNO产 生/分解速率的作用
在pH3(柠檬酸盐-磷酸盐缓冲剂，0.1M)、pH5(柠檬酸盐-磷酸盐缓冲剂，0.1M)和pH7(磷酸盐缓冲剂，0.1M)下研究GSNO在包含亚硝酸钾(5mM)和L-谷胱甘肽(5mM)的溶液中的产生速率和随后的分解速率。结果显示在图1中。在pH7时没有观察到GSNO的产生。与pH3时比较，pH5时GSNO的初始产生变慢。与pH3时比较，pH5时产生的GSNO的稳定性稍微高一些。
实施例2：S-亚硝基谷胱甘肽在(未缓冲)活化的水凝胶敷料中的生成
在不存在额外质子源的情况下，测量GSNO在活化的敷料中的浓度曲线。敷料的第一层由包含亚硝酸钾(30mM)的聚AMPS水凝胶组成。第二层由包含L-谷胱甘肽(30mM)的干燥PVA(5％)组成。在敷料中不引入额外的质子源。将所述层聚集到一起来活化敷料，结果显示在图2中。敷料中生成的GSNO的浓度在约2小时后达到最高。随后，由于GSNO的缓慢分解，其浓度缓慢稳定地降低。活化后48小时仍然能在敷料中测量到GSNO。
实施例3：S-亚硝基谷胱甘肽从活化的水凝胶敷料(不引入额外的质子 源)向空白水凝胶的释放
敷料的第一层由包含亚硝酸钾(30mM)的聚AMPS水凝胶组成。第二层由包含L-谷胱甘肽(30mM)的干燥PVA(5％)组成。在敷料中不引入额外的质子源。将第一和第二层聚集到一起来活化敷料。将活化的敷料放置在空白水凝胶片(30％聚AMPS)上。测量敷料内部GSNO的生成及其逐步向空白水凝胶中的释放，结果显示在图3中。
活化的敷料中GSNO的浓度在敷料被活化后约2小时达到最高。随后，由于GSNO的缓慢分解，其浓度缓慢稳定地降低。证明了GSNO从活化的敷料向空白水凝胶中的缓慢逐步释放。空白水凝胶中的GSNO浓度在约25小时内几乎与敷料中的GSNO浓度达到平衡。
实施例4：S-亚硝基谷胱甘肽从活化的水凝胶敷料(引入葡糖氢化酶/ 葡萄糖体系作为额外的质子源)向空白水凝胶的释放
敷料由三层组成：第一层由包含亚硝酸钾(30mM)和葡萄糖(5％w/w)的聚AMPS水凝胶的聚合物基质组成。第二层由包含L-谷胱甘肽(30mM)的干燥PVA(5％)组成。第三层由包含葡糖氧化酶(0.035％w/w)的聚AMPS水凝胶的聚合物基质组成。通过将第二层夹在第一和第三层之间的配置的所有三层聚集到一起来活化敷料。将活化的敷料放置在空白水凝胶片(30％聚AMPS)上。测量敷料内部GSNO的生成及其逐步向空白水凝胶中的释放，结果显示在图4中。
GSNO在敷料和空白水凝胶中的浓度曲线与不存在额外质子源(见实施例3)时观察到的非常接近。活化的敷料中GSNO的浓度在敷料被活化后约2小时达到最高。随后，由于GSNO的缓慢分解，其浓度缓慢稳定地降低。证明了GSNO从活化的敷料向空白水凝胶中的缓慢逐步释放。
实施例5：S-亚硝基谷胱甘肽从包含预生成的S-亚硝基谷胱甘肽的干燥 PVA层的释放
将9mLPVA溶液(5％w/w)与1mL L-谷胱甘肽(300mM)和1mL亚硝酸钾(300mM)混合来制备包含S-亚硝基谷胱甘肽的干燥PVA层。在皮氏培养皿(60cm2)上在40℃下干燥所述混合物5小时。由此得到每cm2包含约8mgS-亚硝基谷胱甘肽的干燥膜。通过将1cm2膜放置在两层空白聚AMPS(30％w/w)水凝胶上并且在给定时间点(施用膜之后2小时、6小时和24小时)测量所有三层中的GSNO，来验证S-亚硝基谷胱甘肽从所述膜的释放。第一水凝胶层(即与含GSNO膜接触的那一层)用作过渡层的同时，第二水凝胶(过渡层之下)用来模仿周围环境例如创面。GSNO的释放速率显示在图5中。
GSNO从含GSNO膜迅速释放进入过渡层中，约2小时后GSNO浓度在过渡层中达到最高。几小时以后可以在底层水凝胶中检测到GSNO，并且其浓度保持逐步增加。由于GSNO的缓慢分解，在整个体系中可以检测到的GSNO总量逐步降低。
图6示意性说明了根据本发明的皮肤敷料。
所描述的敷料是层状构造并且包含任选的适于粘附对象皮肤12的药膏形式的外层或覆盖物10，以覆盖创口14。覆盖物10包含第一组分或第一层18和第二组分或第二层16。
第一组分18包含引入亚硝酸钾的聚AMPS水凝胶层，如上表1中说明的亚硝酸盐凝胶形式。第二组分16包含引入L-谷胱甘肽的干燥PVA层，如上表2说明的谷胱甘肽层形式。
所述敷料最初以多部分体系供应，其中单独组分分开包装在各自密封、消毒的包装中。当需要使用时，从包装中移出敷料组分并且以适当方式和顺序施用到创口来产生如图所示的最终敷料。第一和第二组分聚集到一起时，所述凝胶被活化。
活化时，亚硝酸盐开始从第一层扩散到第二层，同时硫醇以相反方向扩散。亚硝酸盐与硫醇的混合导致S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)的生成。GSNO一旦产生，就从敷料释放到其分解产生一氧化氮的周围环境中。
实施例6：用于生成一氧化氮的递送系统
因为GSNO易于分解释放NO，因此它不适合长期储存。使用双重敷料组分储存和分配设计可以分开储存反应物，当分配时，反应物混合开始反应以生成S-亚硝基谷胱甘肽。
如下制备第一组分：用来增加粘度和可扩散性的基础载体是水凝胶基材料，商品名为Plexajel ASC(United Guardian Inc.)。在其中，将10x浓缩的储备磷酸盐缓冲液(Sigma，D1408)稀释至1/20。加入亚硝酸钾(Fluka，60417)至60mM的最终浓度并且将其溶解。
如下制备第二组分：将L-谷胱甘肽(还原形式，Sigma，G4251)悬浮在丙二醇(Fluka 82281)中以得到60mM的最终浓度当量。
分开储存两种组分。从Versdial Inc.得到双重分配器，其允许可变地控制两个腔的分配体积。样品只有当从它们各自分离的腔内分配出来时才彼此接触。
为了证明由两种分开储存的反应物生成的NO的作用，使用激光多普勒仪检查前臂皮肤表面的血流量。使用与皮肤探针相连的MoorInstruments DRT4组织血流量和温度监控器测量皮肤激光多普勒流量。两个探针附着至皮肤，定位时避开主静脉和动脉，在其旁侧约5至10cm。运行仪器1分钟以确定平坦响应。一个腔充满亚硝酸盐，另一个腔充满L-谷胱甘肽。作为对照，第二组腔充满水。亚硝酸盐和L-谷胱甘肽只在使用前等量混合。搅拌所述混合物，确保丙二醇内的L-谷胱甘肽颗粒溶解在含水亚硝酸盐水凝胶内。随后测量皮肤激光多普勒，直到观察到平台，这表示已经达到最大血管舒张作用。
表1示出使用两组分系统时对皮肤的血管舒张作用。L-谷胱甘肽和亚硝酸盐混合物的LDF值在2分钟后(施用样品后)增加，指示NO产生速度和透皮传递速度。水对照组保持平坦，因此表明血流量的增加是由于亚硝酸盐/GSH反应。约150LDF单位的最大响应被认为是最强响应。
表1
时间(分钟) 激光多普勒流量
测试 水对照
0123456789 29.313.730.334.652.085.2108.3161.4151.6165.3 45.624.331.235.033.342.734.535.030.333.7

Claims (33)

1.一种皮肤敷料，其适合在活化时释放一种或多种S-亚硝基硫醇。
2.根据权利要求1的敷料，其中所述敷料包含一种或多种敷料组分。
3.根据权利要求2的敷料，其中所述或各种敷料组分是层形式的。
4.根据权利要求2或3的敷料，其中所述或各种敷料组分包含载体或支撑物。
5.根据权利要求4的敷料，其中所述载体或支撑物包含聚合物基质。
6.根据权利要求5的敷料，其中所述聚合物基质包含水合水凝胶。
7.根据权利要求6的敷料，其中所述水合水凝胶包含聚2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸(聚AMPS)和/或其盐。
8.根据权利要求5的敷料，其中所述聚合物基质包含干燥聚合物。
9.根据权利要求8的敷料，其中所述聚合物包含聚乙烯醇。
10.根据前述权利要求中任一项的敷料，其中所述一种或多种S-亚硝基硫醇由所述敷料中的反应物一起反应生成。
11.根据权利要求10的敷料，其中所述反应物包含亚硝酸盐和硫醇。
12.根据权利要求11的敷料，其中所述亚硝酸盐包含亚硝酸钾。
13.根据权利要求11或12的敷料，其中所述硫醇包含谷胱甘肽，优选L-谷胱甘肽。
14.根据权利要求10-13中任一项的敷料，其中在所述敷料活化时所述反应物在所述敷料中一起反应以生成并且释放一种或多种S-亚硝基硫醇。
15.根据权利要求14的敷料，其中所述敷料包含含有亚硝酸盐的第一敷料组分和含有硫醇的第二敷料组分。
16.根据权利要求15的敷料，其中所述第一敷料组分包含水合水凝胶，并且所述第二敷料组分包含干燥聚合物基质。
17.根据权利要求16的敷料，其中所述水合水凝胶包含聚AMPS和/或其盐，并且所述干燥聚合物基质包含干燥聚乙烯醇。
18.根据权利要求14-17中任一项的敷料，其中所述敷料包括和/或在活化时生成质子源。
19.根据权利要求18的敷料，其包括在一种或多种敷料组分中的酸或酸性缓冲剂。
20.根据权利要求18或19的敷料，其包括氧化酶及其底物。
21.根据权利要求20的敷料，其中所述酶是葡糖氧化酶，并且所述底物是葡萄糖。
22.根据权利要求20或21的敷料，当权利要求20或21从属于权利要求15、16或17时，其中所述第一敷料组分包括底物。
23.根据权利要求22的敷料，其中所述第二敷料组分包括酶。
24.根据权利要求22的敷料，其中所述酶包括在第三敷料组分中。
25.根据权利要求10-13中任一项的敷料，其中所述反应物在所述敷料活化以释放一种或多种S-亚硝基硫醇之前，在所述敷料中一起反应以生成一种或多种S-亚硝基硫醇。
26.根据权利要求25的敷料，其包括干燥、非活化状态的S-亚硝基硫醇。
27.根据权利要求26的敷料，其中所述S-亚硝基硫醇存在于包含干燥聚合物基质的敷料组分中。
28.根据权利要求27的敷料，其中所述敷料组分包含干燥的聚乙烯醇。
29.根据前述权利要求中任一项的敷料，其中所述S-亚硝基硫醇包含S-亚硝基谷胱甘肽。
30.根据前述权利要求中任一项的敷料，其包含两种无定形的组分。
31.根据前述权利要求中任一项的敷料，其包括或与含有聚AMPS和/或其盐的水合水凝胶的皮肤接触层一起使用。
32.根据前述权利要求中任一项的敷料，其中所述或各种敷料组分在使用前分别包装储存。
33.一种出于治疗和/或化妆目的在体表上或其附近生成一氧化氮的方法，所述方法包括使亚硝酸盐和硫醇在敷料中反应以生成一种或多种自发分解用以递送一氧化氮的S-亚硝基硫醇。
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GB (1) GB0505035D0 (zh)
WO (1) WO2006095193A2 (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102369004A (zh) * 2009-01-29 2012-03-07 香榭有限公司 银屑病的治疗
CN109152860A (zh) * 2016-05-17 2019-01-04 Bsn医疗有限公司 伤口或皮肤贴片
CN110639052A (zh) * 2019-09-30 2020-01-03 新乡医学院 一种促进创面愈合的复合凝胶体系及其制备方法和应用
CN110680952A (zh) * 2019-10-29 2020-01-14 无锡贝迪生物工程股份有限公司 一种可注射型具有抑菌功能的医用创面敷料
CN112618158A (zh) * 2019-10-09 2021-04-09 咏达生医材料股份有限公司 一种供给一氧化氮的多层装置
CN113101053A (zh) * 2021-03-30 2021-07-13 上海健康医学院 一种可释放一氧化氮的创伤敷料
CN113244051A (zh) * 2020-01-28 2021-08-13 贝克顿·迪金森公司 自激活导管插入部位敷料
CN114585347A (zh) * 2019-10-07 2022-06-03 香榭有限公司 用于将一氧化氮递送至皮肤的组合物

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2565157B1 (en) * 2001-09-05 2017-10-04 Geno LLC Nitric oxide generation
EP1496951B1 (en) * 2002-04-24 2006-06-14 Insense Limited Wound dressings comprising an oxidoreductase enzyme in hydrated condition
GB0313217D0 (en) 2003-06-09 2003-07-16 Insense Ltd Improvements in or relating to skin dressings
US20050181026A1 (en) * 2003-06-09 2005-08-18 Insense Limited Skin dressings
CA2554194C (en) * 2004-01-30 2012-01-10 Insense Limited Wound dressings comprising hydrated hydrogels and enzymes
JP5274248B2 (ja) 2005-05-27 2013-08-28 ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル 酸化窒素治療及び医生物的応用のための酸化窒素放出粒子
CN101257938A (zh) 2005-09-07 2008-09-03 泰科保健集团有限合伙公司 具有真空储存器的伤口敷料
GB0614278D0 (en) * 2006-07-19 2006-08-30 Insense Ltd Hydrogen peroxide delivery system
US20090311292A1 (en) * 2006-09-14 2009-12-17 Cristalia Produtos Quimicos Farmaceuticos Ltda. Process for synthesis and incorporation of nitric oxide donors in macromolecular compositions
US8642093B2 (en) 2007-10-30 2014-02-04 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors
US8221690B2 (en) 2007-10-30 2012-07-17 The Invention Science Fund I, Llc Systems and devices that utilize photolyzable nitric oxide donors
US7862598B2 (en) * 2007-10-30 2011-01-04 The Invention Science Fund I, Llc Devices and systems that deliver nitric oxide
US20090110933A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems and devices related to nitric oxide releasing materials
US20110190604A1 (en) * 2006-12-22 2011-08-04 Hyde Roderick A Nitric oxide sensors and systems
US20090112197A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc Devices configured to facilitate release of nitric oxide
US9278157B2 (en) 2007-08-09 2016-03-08 Insense Limited Nitric oxide-generating skin dressings
GB0715554D0 (en) * 2007-08-09 2007-09-19 Insense Ltd Improvements relating to skin dressings
US9345804B2 (en) 2007-08-09 2016-05-24 Insense Limited S-nitrosothiol-generating skin dressings
CA2599082A1 (en) * 2007-08-27 2009-02-27 Ping I. Lee Supramacromolecular polymer complexes providing controlled nitric oxide release for healing wounds
US7846400B2 (en) 2007-10-30 2010-12-07 The Invention Science Fund I, Llc Substrates for nitric oxide releasing devices
US8877508B2 (en) * 2007-10-30 2014-11-04 The Invention Science Fund I, Llc Devices and systems that deliver nitric oxide
US8980332B2 (en) 2007-10-30 2015-03-17 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors
US10080823B2 (en) 2007-10-30 2018-09-25 Gearbox Llc Substrates for nitric oxide releasing devices
US7897399B2 (en) * 2007-10-30 2011-03-01 The Invention Science Fund I, Llc Nitric oxide sensors and systems
US20090112193A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems and devices that utilize photolyzable nitric oxide donors
US20090112055A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Sleeves configured to facilitate release of nitric oxide
US20090177133A1 (en) * 2008-01-04 2009-07-09 Kristine Kieswetter Reduced pressure dressing coated with biomolecules
WO2010048724A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-06 Chris Miller Nitric oxide-releasing dressings
US20100179646A1 (en) * 2009-01-09 2010-07-15 Rainbow Medical Ltd. Glucose oxidase techniques
BR112012003804B1 (pt) 2009-08-21 2019-02-19 Novan, Inc. Curativo para ferimentos, método para formar um curativo para ferimentos, e, kit de curativo para ferimento
EP2467127B1 (en) 2009-08-21 2023-08-02 Novan, Inc. Topical gels
US9999702B2 (en) 2010-04-09 2018-06-19 Kci Licensing Inc. Apparatuses, methods, and compositions for the treatment and prophylaxis of chronic wounds
US8591876B2 (en) 2010-12-15 2013-11-26 Novan, Inc. Methods of decreasing sebum production in the skin
US9034355B2 (en) * 2011-02-24 2015-05-19 Colorado State University Research Foundation Materials for modulating biological responses and methods of making
WO2012118819A2 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Novan, Inc. Nitric oxide-releasing s-nitrosothiol-modified silica particles and methods of making the same
US8597264B2 (en) 2011-03-24 2013-12-03 Kci Licensing, Inc. Apparatuses, methods, and compositions for the treatment and prophylaxis of chronic wounds
EP2820428A1 (en) 2012-03-01 2015-01-07 3M Innovative Properties Company Method of promoting wound healing
WO2013140176A1 (en) 2012-03-23 2013-09-26 Archimed Llp Skin dressing with electrodes and physiologically active precursor substance
EP2976095B1 (en) 2013-03-15 2020-12-23 3M Innovative Properties Company Wound healing compositions
GB201506236D0 (en) * 2015-04-13 2015-05-27 Jellagen Pty Ltd Modified collagen, methods of manufacture thereof
MX2018009575A (es) * 2016-02-16 2018-09-06 Avent Inc Sistema y metodo para conservar y suministrar un gas terapeutico a una herida.
GB201614961D0 (en) * 2016-09-02 2016-10-19 Relaxsol Ltd Compounds and compositions for use
KR101960585B1 (ko) * 2017-01-19 2019-03-21 전자부품연구원 하이드로젤을 포함하는 부착형 화학 센서 및 그 제조방법
US11883807B2 (en) 2017-04-11 2024-01-30 Colorado State University Research Foundation Functionalization of metal-organic frameworks
US20190365797A1 (en) * 2018-06-05 2019-12-05 Zylo Therapeutics, Inc. Systems and Methods for Delivery of Nitric Oxide
GB2589549A (en) * 2019-10-07 2021-06-09 Insense Ltd Composition for delivering nitric oxide to skin
JP2023521619A (ja) * 2020-04-02 2023-05-25 ティージェイ スミス アンド ネフュー リミテッド 創傷被覆材制御及び活性化
CN111481737A (zh) * 2020-05-07 2020-08-04 华东理工大学 近红外光控释放一氧化氮的磁性温敏性水凝胶及其制备和应用

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1543323A1 (de) * 1965-11-02 1969-08-07 Ajinomoto Kk Verfahren zur Herstellung von L-Serin
NO753778L (zh) * 1974-11-14 1976-05-18 Smith & Nephew Pharma
US4010259A (en) * 1975-07-17 1977-03-01 Johansson J A Olof Disinfectants containing iodine complexed to a hydrophilic organic carrier
US4278548A (en) * 1979-08-20 1981-07-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Control of biological growth in reverse osmosis permeators
US4391799A (en) * 1980-02-15 1983-07-05 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Protective gel composition for treating white phosphorus burn wounds
US4327731A (en) * 1980-07-07 1982-05-04 Powell Nelson B Moisture indicator
DE3172839D1 (en) * 1980-09-11 1985-12-12 Atomic Energy Authority Uk Improvements in or relating to composite materials
US4476108A (en) * 1981-01-16 1984-10-09 Kessler Jack H Bactericidal method
US4581336A (en) * 1982-04-26 1986-04-08 Uop Inc. Surface-modified electrodes
DE3336257A1 (de) * 1982-10-06 1984-04-12 Novo Industri A/S, 2880 Bagsvaerd Verfahren zur immobilisierung von enzymen
US4783448A (en) * 1983-06-07 1988-11-08 Perstorp Ab Method for cleansing an infected sore
US4576817A (en) * 1984-06-07 1986-03-18 Laclede Professional Products, Inc. Enzymatic bandages and pads
GB8422950D0 (en) * 1984-09-11 1984-10-17 Warne K J Hydrogel
US4657864A (en) * 1985-06-18 1987-04-14 Westvaco Corporation Method for stabilizing peroxidase solutions
US4775626A (en) * 1986-05-23 1988-10-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Method and compositions for protecting anerobic microorganisms
DE3620685A1 (de) * 1986-06-20 1987-12-23 Henkel Kgaa Neue mittel zur abdeckung unverletzter und/oder verletzter bereiche menschlicher oder tierischer haut
US5232914A (en) * 1988-04-11 1993-08-03 Epitope, Inc. Solid, storage-stable, germicidal, pre-iodine composition
US4900719A (en) * 1988-08-05 1990-02-13 The Ohio State University Nitrosothiols as hypotensive agents
US5483697A (en) * 1989-05-22 1996-01-16 Board Of Regents The University Of Texas Multilayer protective coverings with a sealing solution
GB9002422D0 (en) * 1990-02-03 1990-04-04 Boots Co Plc Anti-microbial compositions
JP3046346B2 (ja) * 1990-03-12 2000-05-29 昭和電工株式会社 外用剤基剤又は補助剤とそれを含有する人又は動物の外用剤
US5196190A (en) * 1990-10-03 1993-03-23 Zenith Technology Corporation, Limited Synthetic skin substitutes
US5762638A (en) * 1991-02-27 1998-06-09 Shikani; Alain H. Anti-infective and anti-inflammatory releasing systems for medical devices
US5652274A (en) * 1991-03-01 1997-07-29 Martin; Alain Therapeutic-wound healing compositions and methods for preparing and using same
US5804213A (en) * 1991-10-09 1998-09-08 Lectec Corporation Biologically active aqueous gel wound dressing
US5552316A (en) * 1993-06-04 1996-09-03 Environmental Marketing Services, Ltd. Clarifying E. coli fermentation broths with a combination of anionic and cationic flocculants
US5372802A (en) * 1993-09-02 1994-12-13 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Stabilized peroxide gels containing fluoride
US5648075A (en) * 1994-10-17 1997-07-15 Symbollon Corporation Iodine based germicidal composition
US5792090A (en) * 1995-06-15 1998-08-11 Ladin; Daniel Oxygen generating wound dressing
US5696456A (en) * 1996-02-29 1997-12-09 Micron Technology, Inc. Enhanced low voltage TTL interface
GB9622997D0 (en) * 1996-11-05 1997-01-08 Univ St Andrews Nitric oxide donor drugs
US5849241A (en) * 1996-12-20 1998-12-15 Colgate-Palmolive Company Multichamber container with expanded interior walls
US6103275A (en) * 1998-06-10 2000-08-15 Nitric Oxide Solutions Systems and methods for topical treatment with nitric oxide
AU5180999A (en) * 1998-07-31 2000-02-21 First Water Limited Bioadhesive compositions comprising hydrophobic polymers
US6858403B2 (en) * 1999-05-11 2005-02-22 M-Biotech, Inc. Polymer matrix containing catalase co-immobilized with analytic enzyme that generates hydrogen peroxide
US8679523B2 (en) * 1999-12-30 2014-03-25 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Oxygen-delivery closed cell foam matrix for wound treatment
US7135189B2 (en) * 2001-08-23 2006-11-14 Boston Scientific Scimed, Inc. Compositions and techniques for localized therapy
US20030082225A1 (en) * 2001-10-19 2003-05-01 Mason Paul Arthur Sterile, breathable patch for treating wound pain
EP1496951B1 (en) * 2002-04-24 2006-06-14 Insense Limited Wound dressings comprising an oxidoreductase enzyme in hydrated condition
US7217853B2 (en) * 2002-05-24 2007-05-15 Corium International, Inc. Composition for cushions, wound dressings and other skin-contacting products
US20050181026A1 (en) * 2003-06-09 2005-08-18 Insense Limited Skin dressings
GB0313217D0 (en) * 2003-06-09 2003-07-16 Insense Ltd Improvements in or relating to skin dressings
EP1631667A1 (en) * 2003-06-09 2006-03-08 Insense Limited Method for stabilization of enzymes during exposure to sterilizing radiation
GB0427444D0 (en) * 2004-01-30 2005-01-19 Insense Ltd Improvements relating to skin dressings
CA2554194C (en) * 2004-01-30 2012-01-10 Insense Limited Wound dressings comprising hydrated hydrogels and enzymes
GB0614278D0 (en) * 2006-07-19 2006-08-30 Insense Ltd Hydrogen peroxide delivery system

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102369004A (zh) * 2009-01-29 2012-03-07 香榭有限公司 银屑病的治疗
CN109152860A (zh) * 2016-05-17 2019-01-04 Bsn医疗有限公司 伤口或皮肤贴片
CN109152860B (zh) * 2016-05-17 2022-04-05 Bsn医疗有限公司 伤口或皮肤贴片
CN110639052A (zh) * 2019-09-30 2020-01-03 新乡医学院 一种促进创面愈合的复合凝胶体系及其制备方法和应用
CN114585347A (zh) * 2019-10-07 2022-06-03 香榭有限公司 用于将一氧化氮递送至皮肤的组合物
CN112618158A (zh) * 2019-10-09 2021-04-09 咏达生医材料股份有限公司 一种供给一氧化氮的多层装置
CN110680952A (zh) * 2019-10-29 2020-01-14 无锡贝迪生物工程股份有限公司 一种可注射型具有抑菌功能的医用创面敷料
CN110680952B (zh) * 2019-10-29 2021-12-14 无锡贝迪生物工程股份有限公司 一种可注射型具有抑菌功能的医用创面敷料
CN113244051A (zh) * 2020-01-28 2021-08-13 贝克顿·迪金森公司 自激活导管插入部位敷料
CN113101053A (zh) * 2021-03-30 2021-07-13 上海健康医学院 一种可释放一氧化氮的创伤敷料

Also Published As

Publication number Publication date
US20090081279A1 (en) 2009-03-26
KR20070112158A (ko) 2007-11-22
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ES2329934T3 (es) 2009-12-02
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EP1855731B1 (en) 2009-08-05
AU2006221794B2 (en) 2011-06-16
WO2006095193A3 (en) 2006-12-21
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AU2006221794A1 (en) 2006-09-14
GB0505035D0 (en) 2005-04-20
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