CN101137333A - 涂覆的微喷射体用控制溶解度的制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供采用不挥发性反荷离子涂覆一个或多个微喷射体，以提高生物活性剂的溶解度的制剂。本发明也包括具有挥发性反荷离子，以降低一部分生物活性剂溶解度的制剂。

Description

涂覆的微喷射体用控制溶解度的制剂

发明领域

[001]本发明涉及透皮释放生物活性剂。更特别是，本发明涉及采用刺穿角质层的微喷射体释放活性剂，该微喷射体具有溶解特性被控制的活性剂涂层。

发明背景

[002]最通常通过口服或注射给予活性剂。遗憾的是，当口服时，许多药物完全无效或疗效大幅降低，因为它们在进入血流前没有被吸收或受到不利影响，因而不具有理想的活性。在另一方面，将药物直接注射至血流，虽然可保证给药期间药物不发生变化，但却是困难、不方便、疼痛和不舒适的过程，它有时导致患者依从性差。

[003]相比这些常规给药途径，透皮释药具有优势。术语“透皮”是指使生物活性剂(例如治疗剂例如药物)穿过皮肤释放至局部组织或全身循环系统，基本上不需要切割或刺穿皮肤，例如用手术刀切割或用皮下针刺入皮肤。当与口服释放比较时，透皮释放避免消化道的恶劣环境，避免胃肠代谢，减少首过效应，避免由消化酶和肝酶所致的可能失活，和使消化道不受活性剂的损伤。透皮活性剂释放也消除了伴随的疼痛和减少了感染的可能性。

[004]尽管有这些益处，透皮释放生物活性剂存在一定的挑战。例如，被动透皮系统典型地包括含高浓度活性剂的储库，该储库适合与皮肤接触，从而使药物能通过皮肤扩散，并进入患者的身体组织或血流。

[005]透皮通量也取决于皮肤条件、活性剂的大小和物理/化学性质、通过皮肤的浓度梯度。特别是，最外皮肤层即角质层，由脂双层包围的平坦、充满角蛋白纤维的死细胞(角质细胞)组成。这种脂双层的高度条理结构给角质层提供相对不渗透的特性。由于皮肤对许多活性剂的这种低渗透性，被动透皮释药的应用受到限制。

[006]为了克服角质层的屏障，已经进行了许多尝试，试图机械刺入或破坏最外面皮肤层，从而开辟出进入皮肤的通路，以便促进透皮释放的药物量。例如早期的接种装置，一般称为划痕器，包括许多用于皮肤以擦伤皮肤或在应用部位制备小切口的齿或针。然而，这样的装置不能对活性剂的释放量或释放速率提供足够的控制。

[007]使用微小皮肤刺入元件促进透皮药物释放的其它装置在以下专利中公开：欧洲专利EP 0407063A1、美国专利第5,879,326、3.814,097、5,279,544、5,250,023、3,964,482号和Re.25,637和PCT公布号WO 96/37155、WO 96/37256、WO 96/17648、WO 97/03718、WO 98/11937、WO 98/00193、WO 97/48440、WO 97/48441、WO97/48442、WO 98/00193、WO 99/64580、WO 98/28037、WO 98/29298和WO 98/29365；这些专利通过引用整体结合到本文中。在一些这些装置中的刺入元件非常小；一些尺寸(即微刀片长度和宽度)仅为约25-400μm，和微刀片的厚度仅为约5-50μm。这些微小刺入/切割元件在角质层制备相应的小的微裂隙/微切口，用于促进透皮药物释放穿过。

[008]一般而言，提及的系统包括保持活性剂的储库，也包括将活性剂从储库转移通过角质层的释放系统，例如装置本身的中空齿。或者，可将含活性剂的涂层置于微喷射体自身上。已公布的美国专利申请第2002/0132054、2002/0193729、2002/0177839和2002/0128599号公开了这样的方法；这些专利申请通过引用整体结合到本文中。

[009]使用微喷射体装置透皮释放涂覆在微喷射体上的活性剂具有很多益处。然而，应用涂覆微喷射体一般仅提供一次性大剂量(bolus)释放。而且，它可能难于提供在刺入皮肤时容易溶解的涂层制剂。

[010]因此，本发明的一个目的是提供用于涂覆透皮微喷射体释放装置的制剂，当干燥时，它具有控制的溶解度。

[011]本发明的另一个目的是提供用于透皮微喷射体释放装置的涂层，当将释放装置施用至患者时，干燥时，迅速建立治疗相关的血药水平。

[012]本发明的还另一个目的是提供用于透皮微喷射体释放装置的涂层，释放装置施用后，它在所期望的时间内，在患者中维持治疗相关的血药水平。

发明概述

[013]根据以上目的和以下将会提及和显而易见的那些目的，根据本发明，透皮释放生物活性剂的组合物、装置和方法一般包括生物活性剂和不挥发性反荷离子的制剂，其中当制剂干燥时，不挥发性反荷离子引起溶解度提高的生物活性剂的第一类形式形成。该活性剂的第一类形式快速溶解，以提供迅速达到治疗相关的血药水平。本发明的组合物适用于涂覆具有刺穿角质层的微喷射体的透皮释放装置。

[014]在本发明的优选实施方案中，制剂还包括含挥发性反荷离子的反荷离子，其中当制剂干燥时，挥发性反荷离子引起溶解度降低的生物活性剂的第二类形式形成。因此，该活性剂的第二类形式按较慢的速率溶解，以提供持续的血药水平。

[015]优选，本发明的不挥发性反荷离子包括弱酸和弱碱、酸性两性离子和碱性两性离子，以及强酸和强碱。还优选，本发明的挥发性反荷离子包括弱酸或弱碱。

[016]在本发明的一方面，不挥发性反荷离子的加入导致溶解度提高的生物活性剂的一类形式形成。在本发明的另一方面，挥发性反荷离子的加入导致溶解度降低的生物活性剂的一类形式形成。在优选的实施方案中，不挥发性反荷离子和挥发性反荷离子以约等摩尔量加入。

[017]在本发明的一个实施方案中，不挥发性反荷离子包含不挥发性弱酸，该弱酸存在至少一个酸性pK_a，和在常压下熔点高于约50℃或沸点高于约170℃。优选，这样的酸包括柠檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、丙醇二酸和富马酸。

[018]在本发明的替代实施方案中，不挥发性反荷离子包含不挥发性弱碱，该弱碱存在至少一个碱性pK_a，和在常压下熔点高于约50℃或沸点高于约170℃。优选，这样的碱包括单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、甲基葡糖胺、葡糖胺。

[019]在本发明的另一个实施方案中，不挥发性反荷离子包含不挥发性酸性两性离子，该两性离子存在至少两个酸性pK_a和至少一个碱性pK_a，以便和碱性基团的数目相比至少有一个额外的酸性基团。优选，这样的化合物包括谷氨酸和天冬氨酸。在本发明的替代实施方案中，不挥发性反荷离子包含不挥发性碱性两性离子，该两性离子存在至少一个酸性pK_a和至少两个碱性pK_a，以便和酸性基团的数目相比至少有一个额外的碱性基团。优选，这样的化合物包括赖氨酸、精氨酸和组氨酸。

[020]在又另一个实施方案中，不挥发性反荷离子包含不挥发性强酸，该强酸存在至少一个低于约2的pK_a。优选，这样的酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磺酸、硫酸、马来酸、磷酸、苯磺酸和甲磺酸。在本发明的替代实施方案中，不挥发性反荷离子包含不挥发性强碱，该强碱存在至少一个高于约12的pK_a。优选，这样的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁。

[021]在本发明的再一个实施方案中，挥发性反荷离子包含弱酸，该弱酸存在至少一个高于约2的pK_a，和在常压下熔点低于约50℃或沸点低于约170℃。优选，这样的酸包括乙酸、丙酸、戊酸等。在本发明的替代实施方案中，挥发性反荷离子包含弱碱，该弱碱存在至少一个低于约12的pK_a，和在常压下熔点低于约50℃或沸点低于约170℃。优选，这样的碱包括氨水和吗啉。

[022]在提及的实施方案中，优选挥发性反荷离子和不挥发性反荷离子以在制剂的pH下中和活性剂上存在的电荷所必需的量存在。为了控制pH和提供足够的缓冲容量，可将过量的反荷离子(作为游离酸或碱或作为盐)加入活性剂中。

[023]在本发明的一方面，生物活性剂包括所有主要治疗领域的治疗药物，包括但不限于：抗感染药，例如抗生素和抗病毒药；镇痛药，包括丁丙诺啡和镇痛联合药物；麻醉剂；减食欲剂；抗关节炎药；平喘药，例如特布他林；抗惊厥药；抗忧郁药；抗糖尿病药；止泻药；抗组胺药；抗炎药；抗偏头痛制剂；抗运动病制剂，例如东莨菪碱和奥坦西隆；止恶心药；抗肿瘤药；抗帕金森病药；止痒剂；抗精神病药；解热药；解痉药，包括胃肠和泌尿解痉药；抗胆碱能药；拟交感药；黄嘌呤衍生物；心血管制剂，包括钙通道阻滞剂例如硝苯地平；β阻滞剂；β-激动剂，例如多巴酚丁胺和利托君；抗心律失常药；抗高血压药，例如阿替洛尔；ACE抑制剂，例如雷尼替丁；利尿剂；血管扩张剂，包括一般、冠状、周围和脑血管扩张剂；中枢神经系统兴奋药；咳嗽和感冒制剂；解充血药；诊断剂；激素，例如甲状旁腺素；安眠药；免疫抑制剂；肌肉松弛药；副交感神经阻滞药；拟副交感神经药；前列腺素；蛋白质；肽；精神兴奋剂；镇静药；和安定药。可加入制剂中与治疗药物组合的其它活性剂包括血管收缩剂、防愈合剂和通路开放调节剂。

[024]在优选的实施方案中，生物活性剂选自生长激素释放激素(GHRH)；生长激素释放因子(GHRF)；胰岛素；促胰岛素；降钙素；奥曲肽；内啡肽；TRN；NT-36(化学名称：N-[[(S)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺)；liprecin；垂体激素(例如HGH、HMG、乙酸去氨加压素等)；卵泡类黄体素；αANF；生长因子例如生长因子释放因子(GFRF)；βMSH；GH；促生长素抑制素；缓激肽；生长激素；血小板衍生生长因子释放因子；天冬酰胺酶；硫酸博来霉素；木瓜凝乳蛋白酶；缩胆囊素；绒膜促性腺激素；促红细胞生成素；依前列醇(血小板凝集抑制剂)；胰高血糖素；HCG；水蛭肽(hirulog)；透明质酸酶；α干扰素；β干扰素；γ干扰素；白介素；白介素-10(IL-10)；红细胞生成素(EPO)；粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；粒细胞集落刺激因子(G-CSF)；高血糖素；促黄体生成激素释放激素(LHRH)；LHRH类似物(例如戈舍瑞林、亮丙立德、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和那伐瑞林(napfarelin)、促卵泡生长激素(尿促滤泡素(FSH)和LH))；催产素；链激酶；组织纤溶酶原激活物；尿激酶；加压素；脱氨基[Va14、D-Arg8]精氨酸加压素；去氨加压素；促肾上腺皮质激素(ACTH)；ACTH类似物例如ACTH(1-24)；ANP；ANP清除抑制剂；BNP；VEGF；血管紧张素II拮抗剂；抗利尿素激动剂；缓激肽(bradykinn)拮抗剂；西利酶(ceredase)；CSI’s；降钙素基因相关肽(CGRP)；脑啡肽；FAB片段；IgE肽抑制因子；IGF-1；神经营养因子；集落刺激因子；甲状旁腺激素和激动剂；甲状旁腺激素拮抗剂；甲状旁腺激素(PTH)；PTH类似物例如PTH(1-34)；前列腺素拮抗剂；喷替吉肽；蛋白C；蛋白S；肾素抑制剂；胸腺素α-1；溶栓药；TNF；加压素拮抗剂类似物；α-1抗胰蛋白酶(重组体)和TGF-β。

[025]在本发明另一个优选的实施方案中，本发明的生物活性剂包含芬太尼-基活性剂。优选，芬太尼-基活性剂包括但不限于芬太尼碱、芬太尼盐、简单的芬太尼衍生物及其密切相关的分子。与本发明的反荷离子结合形成的药学上可接受的芬太尼盐的实例包括但不限于：乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、乙酰丙酸盐、氯化物、溴化物、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、羟乙酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、3-羟基异丁酸盐、2-羟基异丁酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙酮酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、羟基丙二酸盐、硝酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磺酸盐、丙三羧酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、柠康酸盐、戊二酸盐、衣康酸盐、中康酸盐、柠苹酸盐、二羟甲基丙酸盐、惕各酸盐、甘油酸盐、异丁烯酸盐、异巴豆酸盐、β-羟基丁酸盐、巴豆酸盐、当归酸盐、羟基丙酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐。简单的芬太尼衍生物的实例包括但不限于α-甲基芬太尼、3-甲基芬太尼和甲基芬太尼。密切相关的分子包括但不限于瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼和卡芬太尼。

[026]在提及的实施方案中，不挥发性反荷离子以在制剂pH下中和芬太尼-基活性剂上存在的正电荷所必需的量存在。为了控制pH和提供足够的缓冲容量，可将过量的反荷离子(作为游离酸或作为盐)加入活性剂中。在反荷离子带有多于一个负电荷的情况下，可以过量的酸加入芬太尼-基活性剂。例如，芬太尼的柠檬酸盐可包含单柠檬酸盐或半柠檬酸盐。

[027]在本发明的一个实施方案中，以涂层制剂计，涂层制剂包括约1-60％重量，更优选约5-30％重量的芬太尼-基活性剂。

[028]优选，含芬太尼-基活性剂的涂层制剂的pH在约pH6以下。更优选，涂层制剂的pH在约pH1-6的范围内。还更优选，涂层制剂的pH在约pH2-5.5的范围内。

[029]在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种缓冲剂。合适的缓冲剂的实例包括但不限于抗坏血酸、柠檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、丙醇二酸、富马酸、马来酸、磷酸、丙三羧酸、丙二酸、己二酸、柠康酸、戊二酸、衣康酸、中康酸、柠苹酸、二羟甲基丙酸、惕各酸、甘油酸、异丁烯酸、异巴豆酸、β-羟基丁酸、巴豆酸、当归酸、羟基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸及其混合物。

[030]在本发明的一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种抗氧化剂，该抗氧化剂可包括螯合剂例如柠檬酸钠、柠檬酸、EDTA(乙二胺四乙酸)或自由基清除剂例如抗坏血酸、蛋氨酸、抗坏血酸钠等。目前优选的抗氧化剂包括EDTA和蛋氨酸。

[031]在所提及的本发明实施方案中，优选以涂层制剂计，抗氧化剂的浓度为约0.01-20％重量。更优选以涂料溶液制剂计，抗氧化剂的浓度为约0.03-10％重量。

[032]在本发明的一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种表面活性剂，该表面活性剂可为两性离子、两性、阳离子、阴离子或非离子型表面活性剂，合适的表面活性剂包括但不限于月桂酰两性乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、氯化十六烷基吡啶鎓(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎氯铵(benzalkonium，chloride)、聚山梨醇酯如吐温20和吐温80、其他脱水山梨醇衍生物例如脱水山梨醇月桂酸酯，和烷氧基化醇，例如聚乙二醇单十二醚-4。

[033]在所提及的本发明实施方案中，优选以涂层制剂计，表面活性剂的浓度为大约0.01-20％重量。更优选以涂料溶液制剂计，表面活性剂的浓度为大约0.05-1％重量。

[034]在本发明的再一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种具有两亲性质的聚合物材料或聚合物，其可包括但不限于纤维素衍生物，例如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)或乙基羟基-乙基纤维素(EHEC)以及泊洛沙姆。

[035]在本发明的一个实施方案中，以涂层制剂计，提供两亲性质的聚合物浓度优选为约0.01-20％重量，更优选为约0.03-10％重量。

[036]在另一个实施方案中，涂层制剂包括选自以下的亲水性聚合物：羟乙基淀粉、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(异丁烯酸2-羟基乙基酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇和相似的聚合物及其混合物。

[037]在优选的实施方案中，以涂层制剂计，亲水性聚合物的浓度为约1-30％重量，更优选约1-20％重量。

[038]在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括生物相容载体，该载体可包括但不限于人白蛋白、生物工程人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚组氨酸、戊聚糖多硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖及水苏糖。

[039]以涂层制剂计，优选生物相容载体的浓度为约2-70％重量，更优选约5-50％重量。

[040]在另一个实施方案中，涂层制剂包括稳定剂，该稳定剂可包括但不限于非还原糖、多糖或还原糖。合适的非还原糖包括例如蔗糖、海藻糖、水苏糖或棉子糖。合适的多糖包括例如葡聚糖、可溶性淀粉、糊精和菊粉。合适的还原糖包括例如单糖例如芹菜糖、阿拉伯糖、来苏糖、核糖、木糖、毛地黄毒糖、岩藻糖、栎醇、异鼠李糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金缕梅糖、伊杜糖、甘露糖、塔格糖等；及二糖例如樱草糖、蚕豆糖、芸香糖、绵枣儿二糖、纤维素二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、槐糖及土冉糖等。

[041]优选，涂层制剂中稳定剂的浓度相对于生物活性剂的比率为约0.1-2.0％，更优选相对于生物活性剂的比率为约0.25-1.0％。

[042]在另一个实施方案中，涂层制剂包括血管收缩剂，该血管收缩剂可包括但不限于阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素、赛洛唑啉及其混合物。

[043]如果采用，以涂层制剂计，血管收缩剂的浓度优选为约0.1-10％重量。

[044]在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种“通路开放调节剂”，该调节剂可包括但不限于渗透剂(例如氯化钠)、两性离子化合物(例如氨基酸)及抗炎药，例如倍他米松21-磷酸酯二钠盐、曲安奈德21-磷酸酯二钠、盐酸氢可他酯、氢化可的松21-磷酸酯二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸酯二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸酯钠盐、帕拉米松磷酸酯二钠和泼尼松龙21-琥珀酸酯钠盐，及抗凝血药例如柠檬酸、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)、右旋糖酐硫酸钠、阿司匹林和EDTA。

[045]在本发明的还另一个实施方案中，涂层制剂包括增溶/络合剂，该增溶/络合剂可包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡萄糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精、2-羟基丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-α-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精及磺基丁基醚-γ-环糊精。最优选的增溶/络合剂为β-环糊精、羟丙基β-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精和磺基丁基醚7β-环糊精。

[046]如果采用，以涂层制剂计，增溶/络合剂的浓度优选为约1-20％重量。

[047]在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种非水溶剂，例如乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲基亚砜、甘油、N，N-二甲基甲酰胺和聚乙二醇400。以涂层制剂计，优选非水溶剂在涂层制剂中的量为约1-50％重量。

[048]优选涂层制剂的粘度小于约500厘泊，并大于3厘泊。

[049]本发明也包含具有至少一个微喷射体的透皮释放装置，配置该微喷射体以刺穿角质层，用从上述涂层制剂之一形成的生物相容涂层涂覆微喷射体。

[050]在本发明的一个实施方案中，优选生物相容涂层厚度小于约25微米，更优选小于约10微米。

[051]在本发明的一个实施方案中，释放装置的微喷射体密度为至少约10个微喷射体cm²，更优选在至少约200-2000个微喷射体/cm²的范围内。

[052]在还另一个实施方案中，微喷射体由不锈钢、钛、镍钛合金或类似的生物相容材料例如聚合物材料构成。

[053]在另一个实施方案中，微喷射体由非传导性材料，例如聚合物构成。或者，可用以下非传导性材料涂覆微喷射体：例如聚对二甲苯、聚单氯对二甲苯或聚二氯对二甲苯(Parylene^)或疏水性材料例如聚四氟乙烯(Teflon^)、硅或其它低能材料。

[054]一般而言，本发明用于透皮释放生物活性剂的方法包括步骤：提供具有至少一个刺穿角质层的微喷射体的透皮释放装置，微喷射体包括生物相容涂层，该涂层含生物活性剂和不挥发性反荷离子的干制剂，其中当制剂干燥时，不挥发性反荷离子引起溶解度提高的生物活性剂的第一类形式形成；和将释放装置施用至患者，以释放生物活性剂。

[055]在本发明的一个实施方案中，将释放装置施用至患者，在患者中迅速建立治疗相关的血药水平。在优选的实施方案中，施用装置小于30分钟后建立了治疗相关的血药水平。更优选，施用装置小于15分钟后建立治疗相关的血药水平。在提及的实施方案中，优选活性剂包含芬太尼-基活性剂。

[056]在本发明的再一个实施方案中，提供透皮释放装置的步骤包括：提供具有生物相容涂层的透皮释放装置，该生物相容涂层包含生物活性剂、不挥发性反荷离子和挥发性反荷离子的干制剂，其中当制剂干燥时，不挥发性反荷离子引起溶解度提高的生物活性剂的第一类形式形成；和其中当制剂干燥时，挥发性反荷离子引起溶解度降低的生物活性剂的第二类形式形成。

[057]在这样的实施方案中，将装置施用至患者的步骤在所期望的时间内提供和维持治疗相关的血药水平。优选，治疗相关血液水平维持在约1.6小时的范围内，更优选在约2-4小时的范围内。在提及的实施方案中，优选的活性剂包含芬太尼。

[058]在本发明的实施方案中，其中生物活性剂包含芬太尼，治疗相关血液水平为至少约0.3ng/mL。还优选，透皮释放的芬太尼-基活性剂的总剂量在约0.01-1mg/天的范围内。

[059]本发明的另一个实施方案包括将生物相容涂层涂覆至透皮释放装置的方法，该透皮释放装置具有至少一个刺穿角质层的微喷射体，该方法包括步骤：提供生物活性剂和不挥发性反荷离子的制剂，将该制剂涂覆至微喷射体，和将制剂干燥，形成涂层，其中当制剂干燥时，不挥发性反荷离子引起溶解度提高的生物活性剂的第一类形式形成。

[060]在本发明的再一个实施方案中，提供制剂的步骤包括：提供生物活性剂、不挥发性反荷离子和挥发性反荷离子的制剂，其中当制剂干燥时，不挥发性反荷离子引起溶解度提高的生物活性剂的第一类形式形成，和其中当制剂干燥时，挥发性反荷离子引起溶解度降低的生物活性剂的第二类形式形成。

附图简述

[061]现在，结合在附图和图中描述的优选实施方案，更详细地描述本发明，其中：

[062]图1图示乙酸(pK_a4.75)的电荷-pH函数曲线；

[063]图2图示不带电荷的乙酸和带电荷乙酸根离子的摩尔比-pH函数曲线；

[064]图3图示芬太尼的电荷-pH函数曲线；

[065]图4图示中性和带电荷芬太尼类药物的摩尔比-pH函数曲线；

[066]图5图示hPTH(1-34)OH的电荷-pH函数曲线；

[067]图6图示净电荷类hPTH的摩尔比-pH函数曲线；

[068]图7图示乙酸芬太尼、乙酸和中性形式芬太尼的摩尔比-pH函数曲线；

[069]图8图示乙酸、中性形式hPTH(1-34)OH的摩尔比-pH函数曲线；

[070]图9图示为hGRF类似物的肽的电荷曲线；

[071]图10图示涂层外层的挥发性反荷离子损失；

[072]图11是可用于与本发明结合的微喷射体阵列透视图；和

[073]图12是显示几个已涂覆微喷射体的微喷射体阵列透视图。

发明祥述

定义

[074]除另有说明外，本文所用的以下术语具有以下含义。

[075]术语“透皮”指为局部或全身治疗目的而将药物释放进入和/或通过皮肤。

[076]术语“透皮通量”指透皮释放的速率。

[077]本文中使用的术语“共释放”表示在释放活性剂前，在活性剂透皮流入前和期间、活性剂透皮流入期间、活性剂透皮流入期间和之后和/或活性剂透皮流入之后，透皮给予一种或多种补充剂。此外，可将两种或多种活性剂涂覆到微喷射体上，导致这些活性剂共释放。

[078]本文中使用的术语“生物活性剂”或“活性剂”指含有活性剂的物质组合物或混合物，其在以治疗有效量给予时药理上有效。

[079]这样的生物活性剂包括所有主要治疗领域的治疗药物，包括但不限于：抗感染药，例如抗生素和抗病毒药；镇痛药，包括丁丙诺啡和镇痛联合药物；麻醉剂；减食欲剂；抗关节炎药；平喘药，例如特布他林；抗惊厥药；抗忧郁药；抗糖尿病药；止泻药；抗组胺药；抗炎药；抗偏头痛制剂；抗运动病制剂，例如东莨菪碱和奥坦西隆；止恶心药；抗肿瘤药；抗帕金森病药；止痒剂；抗精神病药；解热药；解痉药，包括胃肠和泌尿解痉药；抗胆碱能药；拟交感药；黄嘌呤衍生物；心血管制剂，包括钙通道阻滞剂例如硝苯地平；β阻滞剂；β-激动剂，例如多巴酚丁胺和利托君；抗心律失常药；抗高血压药，例如阿替洛尔；ACE抑制剂，例如雷尼替丁；利尿剂；血管扩张剂，包括一般、冠状、周围和脑血管扩张剂；中枢神经系统兴奋药；咳嗽和感冒制剂；解充血药；诊断剂；激素，例如甲状旁腺素；安眠药；免疫抑制剂；肌肉松弛药；副交感神经阻滞药；拟副交感神经药；前列腺素；蛋白质；肽；精神兴奋剂；镇静药；和安定药。其它合适的活性剂包括血管收缩剂、防愈合剂和通路开放调节剂。

[080]活性剂的更具体实例包括但不限于：生长激素释放激素(GHRH)；生长激素释放因子(GHRF)；胰岛素；促胰岛素；降钙素；奥曲肽；内啡肽；TRN；NT-36(化学名称：N-[[(S)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺)；liprecin；垂体激素(例如HGH、HMG、乙酸去氨加压素等)；卵泡类黄体素；αANF；生长因子例如生长因子释放因子(GFRF)；βMSH；GH；促生长素抑制素；缓激肽；生长激素；血小板衍生生长因子释放因子；天冬酰胺酶；硫酸博来霉素；木瓜凝乳蛋白酶；缩胆囊素；绒膜促性腺激素；促红细胞生成素；依前列醇(血小板凝集抑制剂)；胰高血糖素；HCG；水蛭肽；透明质酸酶；α干扰素；β干扰素；γ干扰素；白介素；白介素-10(IL-10)；红细胞生成素(EPO)；粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；粒细胞集落刺激因子(G-CSF)；高血糖素；促黄体生成激素释放激素(LHRH)；LHRH类似物(例如戈舍瑞林、亮丙立德、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和那伐瑞林、促卵泡生长激素(尿促滤泡素(FSH)和LH))；催产素；链激酶；组织纤溶酶原激活物；尿激酶；加压素；脱氨基[Val4、D-Arg8]精氨酸加压素；去氨加压素；促肾上腺皮质激素(ACTH)；ACTH类似物例如ACTH(1-24)；ANP；ANP清除抑制剂；BNP；VEGF；血管紧张素II拮抗剂；抗利尿素激动剂；缓激肽拮抗剂；西利酶；CSI’s；降钙素基因相关肽(CGRP)；脑啡肽；FAB片段；IgE肽抑制因子；IGF-1；神经营养因子；集落刺激因子；甲状旁腺激素和激动剂；甲状旁腺激素拮抗剂；甲状旁腺激素(PTH)；PTH类似物例如PTH(1-34)；前列腺素拮抗剂；喷替吉肽；蛋白C；蛋白S；肾素抑制剂；胸腺素α-1；溶栓药；TNF；加压素拮抗剂类似物；α-1抗胰蛋白酶(重组体)和TGF-β。

[081]本发明特别优选的生物活性剂包括芬太尼-基活性剂(或镇痛药)。芬太尼-基活性剂包括但不限于芬太尼碱、芬太尼盐、芬太尼的简单衍生物和密切相关分子。由本发明的反荷离子形成的药学上可接受的芬太尼盐实例包括但不限于：乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、乙酰丙酸盐、氯化物、溴化物、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、羟乙酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、3-羟基异丁酸盐、2-羟基异丁酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙酮酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、羟基丙二酸盐、硝酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磺酸盐、丙三羧酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、柠康酸盐、戊二酸盐、衣康酸盐、中康酸盐、柠苹酸盐、二羟甲基丙酸盐、惕各酸盐、甘油酸盐、异丁烯酸盐、异巴豆酸盐、β-羟基丁酸盐、巴豆酸盐、当归酸盐、羟基丙酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐。简单的芬太尼衍生物的实例包括但不限于α-甲基芬太尼、3-甲基芬太尼和甲基芬太尼。密切相关的分子包括但不限于瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼和卡芬太尼。

[082]可理解，在本发明的方法中，可将多于一种活性剂掺入活性剂制剂中，术语″活性剂″的使用决不排除使用两种或多种这样的活性剂或药物。活性剂可以为各种形式，例如游离碱、酸、带电荷或不带电荷的分子、分子络合物成分或非刺激性、药理学上可接受的盐。也可使用在机体pH、酶等情况下易于水解的活性剂的简单衍生物(例如醚、酯、酰胺等)。

[083]当生物活性剂是药物活性剂和涉及需要实现所期望的治疗、通常是有益效果的药理活性剂的量或比率时，将使用术语″治疗相关血液水平″、″生物有效量″或″生物有效率″。在涂层中所使用活性剂的量为释放治疗相关量的活性剂以达到所期望的治疗结果所必需的量。在实际中，根据被释放的特定药理活性剂、释放的位置、被治疗病症的严重性、所期望的疗效和活性剂从涂层释放进入皮肤组织的溶出和释放动力学，这可显著地改变。由于这些原因，根据本文所述的方法，分类限定本发明活性剂的治疗有效量的精确范围是不实际的。

[084]术语″微喷射体″指适宜刺入或切穿活动物，尤其人皮肤的角质层，进入表皮下层或表皮和真皮层的刺入元件。该刺入元件不应该刺穿皮肤到引起出血的深度。典型的刺入元件刀片长度小于500μm，优选小于250μm。典型的微喷射体的宽度和厚度在约5-50μm的范围内。微喷射体可以形成不同的形状，例如针、空心针、刀片、钉、钻孔器及其组合。

[085]本文中使用的术语“微喷射体阵列”和“微喷射体元件”是指排成阵列以刺入角质层，形成透皮释放装置的许多微喷射体。可通过在许多微喷射体薄片上蚀刻或打孔，并折叠或弯曲微喷射体使其离开片平面，形成例如图11所示的结构，从而形成微喷射体阵列。还可用其它已知方法，例如按Zuck的美国专利第6,050,988号的公开，通过形成沿每条的边缘具有微喷射体的一个或多个条，而形成微喷射体阵列。

[086]如本文使用，术语″高分子电解质″是指具有离子类形式的生物活性剂制剂。如本领域所熟知，高分子电解质是大分子物质，它在溶于水或另外的离子化溶剂时，离解提供多种带电荷阴离子或阳离子。例如，含多肽的活性剂经常具有络合离子特征，该特征由多个具有酸性和碱性官能团的氨基酸残基所引起。制剂也可包括缓冲剂或其它助剂。

[087]挥发性反荷离子定义为存在至少一个高于约2的pK_a，和常压下熔点低于约50℃或沸点低于约170℃的弱酸。这样的酸的实例包括乙酸、丙酸、戊酸等。挥发性反荷离子也定义为存在至少1个低于约12的pK_a，和常压下熔点低于约50℃或沸点低于约170℃的弱碱。这样的碱的实例包括氨水和吗啉。

[088]不挥发性反荷离子定义为存在至少一个酸性pK_a，和常压下熔点高于约50℃或沸点高于约170℃的弱酸。这样的酸的实例包括柠檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、丙醇二酸和富马酸。不挥发性反荷离子也定义为存在至少两个酸性pK_a和至少一个碱性pK_a，以便与碱性基团的数目相比至少有一个额外的酸性基团的酸性两性离子。这样的化合物的实例包括谷氨酸和天冬氨酸。

[089]不挥发性反荷离子也定义为存在至少一个碱性pK_a，和常压下熔点高于约50℃或沸点高于约170℃的弱碱。这样的碱的实例包括单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、甲基葡糖胺、葡糖胺。不挥发性反荷离子也定义为存在至少一个酸性pK_a和至少两个碱性pK_a，其中碱性pK_a的数目大于酸性pK_a的数目的碱性两性离子。这样的化合物的实例包括赖氨酸、精氨酸和组氨酸。

[090]不挥发性反荷离子也定义为存在至少一个低于约2的pK_a的强酸。这样的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磺酸、硫酸、马来酸、磷酸、苯磺酸和甲磺酸。不挥发性反荷离子还定义为存在至少一个高于约12的pK_a的强碱。这样的碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁。

[091]当提及反荷离子的挥发性时，总是以非离子化形式反荷离子(例如乙酸与乙酸盐)的挥发性为参照。

[093]在宽范围的pH(即4-10)内，表现如强碱或强酸的活性剂(例如季铵盐例如克利溴铵或格隆铵、硫酸盐(酯)衍生物例如戊聚糖多硫酸酯、一些磷衍生物例如核酸)一般完全电离。药物制剂通常使用提及的pH范围涂覆条件。

[094]其它化合物，例如中性多糖(如菊粉和右旋糖酐)，不存在酸性或碱性官能团。因为这类活性剂的水溶性受pH影响不明显，所以它们一般不适于实施本发明。

[095]相反，许多活性剂表现为弱酸或弱碱。它们的中性类形式通常存在低水溶性。例如，众所周知许多小分子化合物如芬太尼，或肽例如PTH(1-34)OH的中性类形式不溶于水。这些化合物在带电荷状态时显示出最大的水溶性。因为它们的弱酸或弱碱性质，因此中性和离子化类形式的各自浓度和因此水溶性是pH依赖性的。本发明适用于这类活性剂。

[096]因此，本发明包括生物活性剂与不挥发性反荷离子的组合物，该不挥发性反荷离子足以使中性形式的活性剂存在最少，以保证提高制剂中活性剂的溶解度、固态贮藏期间的稳定性和在给药时在生物液体中的溶出度。

[097]本发明合适的生物活性剂存在至少一种弱酸性和/或一种弱碱性官能团，并在pH 4-10范围以中性类形式存在。在该pH范围内，不带电荷类形式和带电荷类形式之间的摩尔比应该为至少1-100。相应地，挥发性反荷离子和不挥发性反荷离子优选以在制剂的pH下中和活性剂存在的电荷所必需的量存在。为了控制pH和提供足够的缓冲容量，可将过量的反荷离子(作为游离酸或碱或作为盐)加入活性剂中。

[098]以在制剂的pH下中和活性剂存在的电荷所必需的量计，涂层制剂中不挥发性反荷离子的量应占不超过99％，优选不超过90％。以在涂层制剂的pH下中和活性剂上存在的电荷所必需的量计，挥发性反荷离子的量应占至少1％，优选多于10％。

[099]在涂覆和干燥之后，相当大的部分挥发性反荷离子会损失。这又导致固体制剂中低电荷和低水溶性类形式的形成。

[0100]涂层制剂优选包含水或另一种挥发性溶剂如乙醇、异丙醇、甲醇、苯、丙酮、乙醚等及其混合物。

[0101]或者，通过将治疗药物的不挥发性盐和同一药物的净中性类形式混合，可以获得相似的结果。以药物的摩尔分数计，治疗药物的不挥发性盐的量应占不超过99％，优选不超过90％，和以药物的摩尔分数计，净中性类形式的量应占至少1％，优选多于10％。混合物优选溶解或悬浮于足够的涂层挥发性溶剂中，例如水、乙醇、异丙醇、甲醇、苯、丙酮、乙醚等及其混合物。

[0102]在两种情况下，当微喷射体元件施用至患者时，生物活性剂的带电荷类形式快速溶解，提供一次性大剂量释放，导致活性剂迅速上升到治疗相关血液水平。溶解度降低类形式又允许生物活性剂的持续释放，提供在期望的时间内维持治疗相关血液水平的释放。

[0103]在目前优选的实例中，配制透皮释放的芬太尼-基活性剂，以提供″爆发性疼痛″的治疗。对于″爆发性疼痛″治疗，优选的人药代动力学曲线包括在小于30分钟内，优选小于15分钟内建立治疗相关血液水平。此外，治疗相关血液水平应该持续至少1小时，最高达6小时，优选2-4小时。在芬太尼的情况，治疗相关血液水平对应于至少0.3ng/mL。芬太尼-基活性剂透皮释放的总剂量也优选在约0.01-1mg/天的范围内。

[0104]在一个实施方案中，本发明包括挥发性反荷离子和不挥发性反荷离子以及芬太尼-基活性剂的制剂。例如，将芬太尼-基活性剂与等摩尔量的挥发性反荷离子(例如乙酸)和不挥发性反荷离子(例如酒石酸)混合。涂覆时，一些乙酸将挥发而在微喷射体上留下芬太尼碱的固体涂层，酒石酸基本上不挥发而在微喷射体上留下酒石酸芬太尼的固体涂层。当给予患者时，酒石酸芬太尼将显示出提高的溶解度和促进快速起效。相应地，芬太尼碱将显示降低的溶解度，以产生持续止痛作用。

[0105]如美国专利申请公布号2002/0128599所述，优选通过在微喷射体上将制剂干燥而获得固体涂层。如下所述，可以采用其它合适的方法。制剂通常为含水制剂。在干燥处理期间，基本上去除所有挥发性物质包括水(最终的固体涂层仍然包含最高达约10％的水)。如果在其电离形式和非电离形式之间平衡的挥发性化合物存在于溶液中，当干燥过程发生时，仅非电离形式从制剂中消失，而电离形式留在溶液中并结合至涂层中。

[0106]如本领域所知，含活性剂涂层的溶出和释放动力学取决于许多因素，包括活性剂的性质、涂覆方法、涂层厚度和涂层组合物(例如涂层制剂添加剂的存在)。依据释放动力学曲线，可能必需在延长时间内(例如最高达约8小时)使涂覆的微喷射体与皮肤保持刺入关系。这可通过使用粘合剂或使用锚定微喷射体，将释放装置锚定在皮肤上来实现，如WO 97/48440中所述，该专利通过引用整体结合到本文中。

[0107]本发明的再一些实施方案包括一种装置，该装置具有很多从其延伸的刺穿角质层的微喷射体。微喷射体适用于刺穿角质层进入表皮下层，或表皮层和真皮层，但是不刺入至毛细血管床并引起显著流血的深度。微喷射体在其上面具有含有生物活性剂的干涂层。配制包含不挥发性反荷离子的涂层，以形成生物活性剂的离子化类形式，该离子化类形式在皮肤穿刺时具有提高的溶解度。此外，涂层可包含挥发性反荷离子，以形成生物活性剂的溶解度降低类形式。

[0108]图11举例说明了用于本发明的刺穿角质层的微喷射体透皮释放装置的一个实施方案。图11显示了具有很多微喷射体10的装置的一部分。微喷射体10从具有孔14的片12，以基本上90°角延伸。片12可以结合至释放贴剂中，该释放贴剂包括片12的背衬，并可另外包括将释放贴剂粘附在皮肤上的粘合剂。

[0109]在该实施方案中，通过从薄金属片12蚀刻或打孔形成很多微喷射体10，和弯曲微喷射体10使其离开片平面，来形成微喷射体。优选金属如不锈钢和钛。在Trautman等，美国专利第6,083,196号；Zuck，美国专利第6,050,988号；和Daddona等，美国专利第6,091,975号公开了金属微喷射体；这些专利的公开内容通过引用结合到本文中。

[0110]通过使用硅片蚀刻技术蚀刻硅、或通过使用蚀刻的微模技术模塑塑料来形成本发明可使用的其它微喷射体。Godshall等，美国专利第5,879,326号公开了硅和塑料微喷射体；该专利的公开内容通过引用结合到本文中。

[0111]图12举例说明具有微喷射体10的微喷射体透皮释放装置，微喷射体10具有含生物活性剂的涂层16。涂层16可能部分或完全覆盖微喷射体10。例如，涂层可以为微喷射体上的干图案涂层。可在微喷射体形成之前或之后涂覆涂层。

[0112]如上面所讨论，可以采用许多其它的已知方法将涂层涂覆至微喷射体。一种这样的方法是浸涂，其可描述为通过将微喷射体部分或全部浸入含活性剂的涂料溶液中，来涂覆微喷射体的方法。或者，可以将整个装置浸入涂料溶液。优选仅涂覆一个或多个微喷射体刺入皮肤的那些部分。

[0113]通过使用上述部分浸渍技术，有可能限于仅涂覆微喷射体的尖端。辊涂机构也能限于涂覆微喷射体的尖端。在2002年3月15日递交的美国专利申请第10/099,604号中描述了该技术；其通过引用整体结合到本文中。

[0114]其它涂布方法包括将涂料溶液喷涂到微喷射体上。喷涂法可包括涂层组合物的气溶胶悬浮液形成。在优选的实施方案中，气溶胶悬浮液形成的液滴尺寸为约10-200皮升，将其喷涂到微喷射体上，然后干燥。在另一个实施方案中，很少量的涂料溶液可作为图案涂层18沉积在微喷射体上。可使用沉积液体定位的分配系统，将图案涂层18涂覆在微喷射体表面上。沉积液体的量优选在0.5-20毫微升/微喷射体范围内。美国专利第5,916,524；5,743,960；5,741,554；和5,738,728号公开了合适的精确计量液体分配器的实例；这些专利的公开内容通过引用结合到本文中。

[0115]也可以使用喷墨技术来涂覆微喷射体涂料溶液，该喷墨技术使用已知的电磁阀分配器、任选的液体移动方法和定位方法，一般通过使用电场来控制。印刷工业的其它液体分配技术或本领域已知的相似的液体分配技术可用于涂覆本发明的图案涂层。

[0116]在所有情况下，在涂料涂覆之后，通过各种方法将涂料溶液干燥在微喷射体上。在优选的实施方案中，在周围的室内条件下将涂覆的装置干燥。然而，可以采用各种温度和湿度水平将微喷射体上的涂料溶液干燥。此外，可将装置加热、冻干、冷冻干燥或使用相似的技术，从涂层中去除水分。

[0117]许多因素影响化合物的挥发性。这些因素包括温度、大气压力和化合物的蒸气压。挥发过程依赖于时间。此外，与它们的非电离形式相比，电离化合物存在低得多的挥发性。例如，乙酸的沸点为118℃，而乙酸钠基本上不挥发。如果在其电离形式和非电离形式之间平衡的挥发性化合物存在于溶液中，仅非电离形式从溶液中消失，电离形式留在溶液中。

[0118]如果挥发性化合物是弱酸，指定为″AH″，在溶液中发生以下平衡：

AHA^-+H⁺

[0119]并且Ka1为AH的平衡常数，平衡可写成：

Ka1＝(A^-)×(H⁺)/(AH)，其中

(A^-)、(H⁺)和(AH)表示存在于溶液中的该类形式的浓度。

[0120]如果AH是挥发性的，为了满足平衡定律，平衡将向A^-+H⁺AH移动。

最终，全部挥发性弱酸物质将从溶液中消失。

[0121]如果挥发性化舍物是弱碱(B)，则发生以下平衡：

B+H⁺BH⁺

[0122]并且Ka2为平衡常数，平衡可写成：

Ka2＝(B)×(H⁺)/(BH⁺)，其中

(B)、(H⁺)和(BH⁺)表示存在于溶液中的该类形式的浓度。

[0123]如果B是挥发性的，为了满足平衡定律，平衡将向BH⁺B+H⁺移动。

如上所述，全部挥发性弱碱物质将从溶液中消失。

[0124]当弱酸和弱碱在溶液中混合时，酸和碱按照以下平衡形成盐：

AH+BA^-+BH⁺

[0125]并且Ka1和Ka2分别表示AH和B的平衡常数，平衡可写成：

Ka1/Ka2＝(A^-)×(BH⁺)/(AH)×(B)

[0126]如果AH是挥发性的，为了满足平衡定律，平衡将向A^-+BH⁺AH+B移动。净结果将是游离碱浓度增加和导致pH的增加。反之，如果B是挥发性的，平衡将同样移动，净结果是游离酸浓度增加和pH减小。

[0127]强酸存在特殊情况，因为它们通常是高挥发性的。的确，在环境条件下盐酸是气体。当与碱结合时，强酸形成不挥发性盐，因为挥发性强酸在宽pH范围内完全电离，一些酸排除极端pH。在溶液中或固态下，在溶液和大气之间的界面或固体和大气之间的界面发生反荷离子的挥发。在溶液中，溶质的高扩散性使界面和溶液主体之间的浓度差最小。

[0128]反之，在固态下，扩散很缓慢或不存在，在界面和溶液主体之间达到挥发性反荷离子的更大的浓度梯度。最终，涂层外层的反荷离子耗尽，而与初始干状态相比，固体涂层主体相对地未改变(见图10)。如果反荷离子与在其中性净电荷状态基本上不溶解的活性剂缔合，那么这种情形可以产生溶解度降低的外涂层。的确，如实施例1将详细说明的一样，反荷离子的挥发作用导致溶解度降低的中性类形式形成。因此，当暴露于生物液体中时，挥发作用降低了活性剂从固体涂层中的溶出。

[0129]如本领域所知，涂层制剂的特性取决于生物活性剂。例如，在本发明的某些实施方案中，生物活性剂包含芬太尼-基活性剂。在这样的实施方案中，酸性不挥发性反荷离子以中和在制剂的pH下存在的正电荷所必需的量存在。为了控制pH和提供足够的缓冲容量，可将过量的反荷离子(作为游离酸或作为盐)加入活性剂中。在包括存在多于一个负电荷的反荷离子的实施方案中，可用过量的酸加入芬太尼-基活性剂。例如，芬太尼的柠檬酸盐可包含单柠檬酸盐或半柠檬酸盐。

[0130]涉及芬太尼-基活性剂用途的本发明更具体的实施方案包括涂层制剂，其中以涂层制剂计，芬太尼-基活性剂在约1-60％重量的范围内，更优选在约5-30％重量的范围内。也优选含芬太尼-基活性剂的涂层制剂的pH低于约pH 6。更优选，涂层制剂的pH在约pH 1-6的范围内。还更优选，涂层制剂的pH在约pH 2-5.5的范围内。

[0131]在本发明的其它实施方案中，可以向涂料溶液中加入已知的制剂助剂，只要它们对涂料溶液的必需溶解性、粘度特性和干涂层的物理完整性没有不利的影响。

[0132]为了提高生物活性剂的疗效或改善透皮释放方面，本发明的制剂可以包括许多其它的化合物，如下所述。

[0133]在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种缓冲剂。合适的缓冲剂的实例包括但不限于抗坏血酸、柠檬酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、丙醇二酸、富马酸、马来酸、磷酸、丙三羧酸、丙二酸、己二酸、柠康酸、戊二酸、衣康酸、中康酸、柠苹酸、二羟甲基丙酸、惕各酸、甘油酸、异丁烯酸、异巴豆酸、β-羟基丁酸、巴豆酸、当归酸、羟基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸或其混合物。

[0134]在本发明的一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种抗氧化剂，该抗氧化剂可包括螯合剂例如柠檬酸钠、柠檬酸、EDTA(乙二胺四乙酸)或自由基清除剂例如抗坏血酸、蛋氨酸、抗坏血酸钠等。目前优选的抗氧化剂包括EDTA和蛋氨酸。

[0135]在所提及的本发明实施方案中，优选以涂层制剂计，抗氧化剂的浓度为约0.01-20％重量。更优选以涂层制剂计，抗氧化剂的浓度为约0.03-10％重量。

[0136]在本发明的一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种表面活性剂，该表面活性剂可为两性离子、两性、阳离子、阴离子或非离子型表面活性剂，合适的表面活性剂包括但不限于月桂酰两性乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎氯铵、聚山梨醇酯如吐温20和吐温80、其他脱水山梨醇衍生物例如脱水山梨醇月桂酸酯，和烷氧基化醇，例如聚乙二醇单十二醚-4。

[0137]在本发明的一个实施方案中，优选以涂层制剂计，表面活性剂的浓度为大约0.01-20％重量。更优选以涂料溶液制剂计，表面活性剂的浓度为大约0.05-1％重量。

[0138]在本发明的再一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种具有两亲性质的聚合物材料或聚合物，其可包括但不限于纤维素衍生物，例如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)或乙基羟基-乙基纤维素(EHEC)以及泊洛沙姆。

[0139]在本发明的一个实施方案中，以涂层制剂计，提供两亲性质的聚合物浓度优选为约0.01-20％重量，更优选为约0.03-10％重量。

[0140]在另一个实施方案中，涂层制剂包括选自以下的亲水性聚合物：羟乙基淀粉、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(异丁烯酸2-羟基乙基酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇和相似的聚合物及其混合物。

[0141]在优选的实施方案中，以涂层制剂计，亲水性聚合物的浓度为约1-30％重量，更优选约1-20％重量。

[0142]在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括生物相容载体，该载体可包括但不限于人白蛋白、生物工程人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚组氨酸、戊聚糖多硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖及水苏糖。

[0143]以涂层制剂计，优选生物相容载体的浓度为约2-70％重量，更优选约5-50％重量。

[0144]在另一个实施方案中，涂层制剂包括稳定剂，该稳定剂可包括但不限于非还原糖、多糖或还原糖。合适的非还原糖包括例如蔗糖、海藻糖、水苏糖或棉子糖。合适的多糖包括例如葡聚糖、可溶性淀粉、糊精和菊粉。合适的还原糖包括例如单糖例如芹菜糖、阿拉伯糖、来苏糖、核糖、木糖、毛地黄毒糖、岩藻糖、栎醇、异鼠李糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金缕梅糖、伊杜糖、甘露糖、塔格糖等；及二糖例如樱草糖、蚕豆糖、芸香糖、绵枣儿二糖、纤维素二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、槐糖及土冉糖等。

[0145]优选，稳定剂的浓度相对于生物活性剂的比率为约0.1-2.0％，更优选相对于生物活性剂的比率为约0.25-1.0％。

[0146]在另一个实施方案中，涂层制剂包括血管收缩剂，该血管收缩剂可包括但不限于阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素、赛洛唑啉及其混合物。最优选的血管收缩剂包括肾上腺素、萘甲唑啉、四氢唑啉茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉和赛洛唑啉。

[0147]如本领域的普通技术人员所认识，将血管收缩剂加入到涂层制剂中，因此，本发明的固体生物相容涂层可特别用于预防施用微喷射体装置或阵列之后可能发生的出血，并通过施用部位血流量的减小和从皮肤部位进入系统循环的吸收速率降低，延长活性剂的药代动力学。

[0148]如果采用，以涂层制剂计，血管收缩剂的浓度优选为约0.1-10％重量。

[0149]在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种“通路开放调节剂”，该调节剂可包括但不限于渗透剂(例如氯化钠)、两性离子化合物(例如氨基酸)及抗炎药，例如倍他米松21-磷酸酯二钠盐、曲安奈德21-磷酸酯二钠、盐酸氢可他酯、氢化可的松21-磷酸酯二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸酯二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸酯钠盐、帕拉米松磷酸酯二钠和泼尼松龙21-琥珀酸酯钠盐，及抗凝血药例如柠檬酸、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)、右旋糖酐硫酸钠、阿司匹林和EDTA。

[0150]在本发明的还另一个实施方案中，涂层制剂包括增溶/络合剂，该增溶/络合剂可包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡萄糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精、2-羟基丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-α-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精及磺基丁基醚-γ-环糊精。最优选的增溶/络合剂为β-环糊精、羟丙基β-环糊精、2-羟基丙基-β-环糊精和磺基丁基醚7 β-环糊精。

[0151]如果采用，以涂层制剂计，增溶/络合剂的浓度优选为约1-20％重量。

[0152]在本发明的另一个实施方案中，涂层制剂包括至少一种非水溶剂，例如乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲基亚砜、甘油、N，N-二甲基甲酰胺和聚乙二醇400。以涂层制剂计，优选非水溶剂的量占约1-50％重量。

[0153]优选，由本发明涂层制剂形成的生物相容涂层的粘度小于约500厘泊，并大于3厘泊。

[0154]在本发明的一个实施方案中，从微喷射体表面测量，优选生物相容涂层厚度小于25微米，更优选小于10微米。

实施例

[0155]给出下列实施例，以使那些本领域的技术人员能够更加清楚地理解和实施本发明。它们不应视为是限制本发明的范围，而仅仅是作为其代表来举例说明。

[0156]已经设计了一种方法来计算多肽及其它电解质中离子类形式的分布。用于平衡计算的方程已使用了很多年。它们基于经典平衡定律。它们可以成功地用于计算高分子电解质如多肽中的净电荷和蛋白质的pI。净电荷和pI计算是表征和纯化多肽的有力工具。然而，这些计算不产生在特定pH下溶液中存在的各类形式的直接信息。例如，这些方法不能预测具有推测的低溶解度类形式的pH范围。已经做过各种尝试来估算高分子电解质中不同离子形式之间的平衡。Edsall J.T.总结了这些尝试(Proteins as acids and bases，in proteins，amino acids and peptides as ions and dipolar ions，Cohn E.J.和Edsall J.T.编辑；Hafner Pub.；New York和London，1943，444-505)。

[0157]最成功的方法描述独立电离基团系统的概率分布函数。在该处理中，通过等级将各种基团分类，每个等级对应于一个pK_a值。该方法有些麻烦，并且不易适宜自动计算。此外，计算限于净电荷类形式，不包括分子内部电荷分布的描述。意外地，对于高分子电解质，极少关注溶液中实际存在的各类形式的浓度。这似乎是缺乏方程的结果，该方程描述存在重叠pK_a值下各类形式的分布，也就是说，两个或多个pK_a值间隔少于约3个pH单位。在这种情况下，使用近似值计算各类形式的分布。在多肽分子中，常有多于10个重叠的pK_a值，所以基于这些近似值的计算是不现实的，将必然产生错误的结果。结果，显然已不描述多肽中各类形式的分布。已经设计了一种方法来提供描述任何高分子电解质的各类形式分布的方程，条件是它们的pK_a值是已知的。也提供了进行这些计算的算法。

方法

[0158]对于多肽，所涉及的酸-碱基团及其pK_a值分别是：末端羧基、pK_a＝3.05；天冬氨酸的β-羧基、pK_a＝3.93；谷氨酸的γ一羧基、pK_a＝4.43；半胱氨酸的巯基、pK_a＝8.38；酪氨酸的酚羟基、pK_a＝10.36；组氨酸的咪唑锚、pK_a＝5.96；末端铵、pK_a＝8.1；赖氨酸的∈-铵、pK_a＝10.59；精氨酸的胍偷、pK_a＝12.48。上述PK_a值是平均值，从文献中搜集并用于实施例中。由分子的pK_a值计算分子的净电荷曲线，由该分子的净电荷曲线推断pI值。

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[0159]对于弱酸AH，平衡可写成：

AHA^-+H⁺

[0160]因此，AH的解离常数可以表示为：

Ka＝(A^-)×(H⁺)/(AH)，其中

(A^-)、(H⁺)和(AH)是各类形式的浓度。

[0161]由此方程，可以导出经典的Henderson-Hasselbalch方程：

pH＝pK_a+Log((A^-)/(AH))

[0162]假定：(A^-)+(AH)＝1，此方程得出：

中性摩尔分数＝1/(1+10^PH-pK_a)＝P

这也可以定义为酸至中性的概率。

[0163]同样的方程也显示酸电离的概率：

电离、带负电荷的摩尔分数＝1-1/(1+10^PH-pK_a)＝l-P

净电荷＝1/(1+10^PH-pK_a)-1

[0164]如本领域已知，可以导出碱的相似方程。具体地讲，对于弱碱B，平衡可写为：

B+H⁺BH⁺

[0165]因此，BH的解离常数可以表示为：

Ka＝(B)×(H⁺)/(BH⁺)，其中

(B)、(H⁺)和(BH⁺)是各类形式的浓度。

[0166]如上所述，可导出Henderson-Hasselbalch方程：

pH＝pK_a-Log(BH⁺/B)，

中性摩尔分数＝1/(1＋10pK_a ^-pH)＝Q

电离、带正电荷的摩尔分数＝1-1/(1＋10pK_a ^-pH)＝1-Q

净电荷＝1-1/(1+10pK_a ^-pH)

[0167]将(各)类形式定义为在溶液中化合物的酸性官能团和碱性官能团的电荷的所有可能组合。例如，如果化合物仅存在酸性官能团，那么各类形式取值如0^-、1^-、2^-等。相似地，如果化合物仅存在碱性官能团，那么各类形式取值如0⁺、1⁺、2⁺等。如果化合物具有酸性和碱性官能团两者，那么各类形式取值为0^-0⁺、0^-1⁺、1^-0⁺、1-1⁺等。将净电荷类形式定义为存在相同净电荷的所有类形式的总和。例如，净电荷取值：...-2、-1、0、+1、+2...

[0168]在第1个实施例中，对于带1个酸性(负电荷的)pK_a的化合物，在任何pH下存在于溶液中的各类形式是0^-和1^-(1类形式是中性：无正电荷和无负电荷；其它类形式具有1个负电荷和无负电荷)。

因此，在特定pH下这些形式的摩尔分数是：

0^-∶P₁

1^-∶1-P₁

其中P₁是中性酸性基团的概率。

[0169]在另一个实施例中，对于带有一个酸性pK_a和一个碱性(正电荷的)pK_a的化合物，在特定pH下存在于溶液中的各类形式是：0^-0⁺、0^-1⁺、1^-0⁺、1^-1⁺。因此，在特定pH下这些形式的摩尔分数是：

0^-0⁺∶P₁×Q₁

0^-1⁺∶P₁×(1-Q₁)

1^-0⁺∶(1-P₁)×Q₁

1^-1⁺∶(1-P₁)×(1-P₁)

其中P₁和Q₁分别是酸性基团和碱性基团为中性的概率。

[0170]在又另一个实施例中，对于带有一个酸性pK_a和两个碱性pK_a的化合物，在任何pH下存在于溶液中的各类形式是：0^-0⁺、0^-1⁺、0^-2⁺、1^-0⁺、1^-1⁺、1^-2⁺。因此，在特定的pH下这些形式的摩尔分数是：

0^-0⁺∶P₁×Q₁×Q₂

0^-1⁺∶(P₁×Q₁×(1-Q₂))+(P₁×(1-Q₁)×Q₂)

0^-2⁺∶P₁×(1-Q₁)×(1-Q₂)

1^-0⁺∶(1-P₁)×Q₁×Q₂

1^-1⁺∶((1-P₁)×Q₁×(1-Q₂))+((1-P₁)×(1-Q₁)×Q₂)

1^-2⁺∶(1-P₁)×(1-Q₁)×(1-Q₂)

等等...

其中P₁、Q₁和Q₂分别是酸性基团和碱性基团为中性的概率。

[0171]上述实例证明有(N+1)(M+1)类形式，其中N和M分别是酸性pK_a和碱性pK_a的数目。在前面的实例中，有六类可能的形式。因此，可能的净电荷类形式的数目是(N+M+1)。如上所示，可以推导出在特定pH下净电荷类形式的摩尔分数。使用前面的实例，可能的净电荷类形式的概率是：

-1∶(1-P₁)×Q₁×Q₂

0∶(P₁×Q₁×Q₂)＋((1-P₁)×Q₁×(1-Q₂))+((1-P₁)×(1-Q₁)×Q₂)

＋1∶(P₁×Q₁×(1-Q₂))＋(P₁×(1-Q₁)×Q₂)+(1-P₁)×(1-Q₁)×(1-Q₂)

+2∶P₁×(1-Q₁)×(1-Q₂)

高分子电解质的各类形式和化合价的算法：

[0172]基于上面的方程，已经导出一种算法，用来计算存在于高分子电解质中的电荷、净电荷、各类形式和化合价。在以下的实例中，粗体和大写字母用来表示向量或矩阵，小写字母用来表示向量或矩阵的元素。

[0173]一般而言，给定的化合物具有N个酸性官能团和M个碱性官能团，给出各官能团的pK_a，存在于给定pH的溶液中。PKA_a可以定义为酸性pK_a值的N×1向量，PKA_b为碱性pK_a值的M×1向量：

PKA_a＝(pKa_a1，PKa_a2，....，pKa_aN)^T

PKA_b＝(pKa_b1，PKa_b2,....，pKa_bM)^T

P＝(p₁，P₂，...，p_N)^T

Q＝(q₁，q₂,...，q_M)^T

P_i＝1/(1＋10^pH-pKaai)

q_j＝1/(1+10^pKabj-pH)

[0174]在上述方程中，P和Q分别表示酸性组分和碱性官能团的中性摩尔分数。如上面讨论，P和Q也表示酸或碱为中性的概率。

[0175]此外，CHARGE_a可以表示酸的N×1电荷向量，而CHARGE_b可以表示碱的M×1向量，如下所示：

CHARGE_a＝(charge_al，charge_a2，...，charge_aN)^T

CHARGE_b＝(charge_bl，charge_b2,...，charge_bM)^T

charge_ai＝1/(1+10^pH-pKaai)-1

charge_bj＝1-1/(1＋10^pKabj-pH)

其中净电荷是溶液中络合物分子的电荷。

[0176]给出上面讨论的一般化化合物，也可以确定所述化合物的各类形式。简单起见，用α表示各类形式。在第一个实施例中，如果化合物仅具有N个酸，则可以导出溶液中α的概率。如可从上面的方程确定，P是酸为中性的概率向量。在一种情形下，可以通过一种一种地加入酸来制备溶液。开始，当溶液中仅有一种酸时，概率是：

Prob(α＝0^-，1酸)＝p₁

Prob(a＝1^-，1酸)＝1-p₁

Prob(α＝2^-，1酸)＝...＝

Prob(α＝N^-，1酸)＝0

[0177]此外，假定i酸已经在溶液中，可以确定再加入一种酸的概率。因此，概率之间的关系是：

Prob(α＝0^-，i+1酸)＝

Prob(α＝0^-，i酸|第(i+1)酸＝0)Prob(第i+1酸＝0)；

Prob(α＝j^-，i+1酸)＝

Prob(α＝j^-，i酸|第(i+1)酸＝0)Prob(第i+1酸＝0)+

Prob(α＝(j-1)-，i酸|第(i+1)酸＝1)Prob(第i+1酸＝1)

[0178]假定所有的酸都是独立的，上面的方程可以表示如下：

Prob(α＝0^-，i+1酸)＝

Prob(α＝0^-，i酸)Prob(第i+1酸＝0)

Prob(a＝j^-，i+1酸)＝

Prob(α＝j^-，i酸)Prob(第i+1酸＝0)＋

Prob(α＝(j-1)-，i酸)Prob(第i+1酸＝1)

[0179]可以理解，上述方程代表计算概率的有效方法。为了执行它们，R可以指定(N＋1)×N矩阵：

r[j，i]＝Prob(α＝(j-1)^-，i酸)

[0180]给出这个指定，上述方程可以重写为：

r[1，1]＝P₁

r[2，1]＝1-P₁

r[3，1]＝...＝r[N＋1，1]＝0

r[1，i＋1]＝r[1，i]_pi+1

r[j＋1，i＋1]＝r[j＋1，i]p_i+1＋r[j，i](1-P_i+1)，

其中i＝1...(N-1)，和j＝1，...，N

[0181]可以理解，通过循环上述循环算法可以编码，当含N酸的化合物在溶液中时，R的最后一列简单地表示各类形式的概率。给定同样的一般条件，当溶液中有M碱的化合物时，A可表示R的最后一列，B可表示各类形式的概率向量，并且维数是(M+1)×1。可用与A同样的方法获得B的确定。这样，如果化合物含有N酸和M碱，各类形式的概率是：

C＝A×B^T

c[i，j]＝Prob(α＝(i-1)^-(j-1)⁺)，

其中I＝1，2,...，N+1和j＝1，2，...，M+1，和

其中C是(N+1)×(M+1)矩阵。

[0182]最后，可以根据C计算净电荷类形式(β)：

$\mathrm{Prob}(\mathrm{\β}=i)=\underset{\underset{\underset{j=1,...,N+1}{k=1,...,M+1}}{i=k-j}}{\mathrm{\Σc}[j,k]}$

其中i＝-N，...，-1，0，1，...，M

[0183]通过应用一般概念和上面讨论的方程，可以计算所选化合物的带电荷或中性类形式的分布。以下实施例举例说明了这样的确定。

实施例1

[0184]图1显示乙酸(pK_a4.75)的电荷-pH函数曲线。在pH低于约2.5时，乙酸的羧基完全质子化，因此分子中没有电荷。随着pH从约2.5增加至约7，越来越多的羧基部分被电离，从而形成带负电荷的乙酸根离子。在约pH7时，所有的羧基都电离。

[0185]图2显示乙酸和乙酸根的摩尔比。在pH 0时，由于乙酸的羧基全部质子化，基本上仅有乙酸，因此摩尔分数是1。在约pH 2.5时，羧基开始电离，图中代表乙酸的实心曲线开始向下移动。同时，代表电离的乙酸根的虚线开始向上移动，离开0.00线。在约pH 4.7时，带电荷部分和不带电荷部分的数目相等。在pH大于约7时，不再有任何不带电荷的乙酸，基本上所有的形式是带电荷的乙酸根离子。

[0186]许多活性剂在带电荷状态时显示出最大的水溶性。图3显示存在一个碱性pK_a(8.5)的小分子量弱碱性活性剂芬太尼的电荷曲线。在pH低于6时，基本上所有的芬太尼均带正电荷，而在pH高于11时，基本上所有的芬太尼均是中性。

[0187]图4显示在不同的pH时，中性(芬太尼碱-实线)和带电荷芬太尼(芬太尼⁺¹-虚线)类形式的摩尔比。从pH 0至约pH 6，基本上不存在芬太尼碱，100％是带电荷的芬太尼⁺¹。从pH约6至约pH 11，有转变。芬太尼碱增加，而芬太尼⁺1以同样的速率减少。在pH 11或以上，基本上所有的芬太尼均以不带电荷的中性芬太尼碱存在。

[0188]络合分子如肽和蛋白质也显示出依赖于pH的电荷特征。图5显示具有11个碱性pK_a和6个酸性pK_a的肽hPTH(1-34)OH的电荷曲线。在pH 9时，肽提供零净电荷。该点也称等电点或pI。

[0189]图6显示PTH的净电荷类形式的摩尔比。各类形式范围为+11电荷至-6电荷。大量的中性类形式仅存在于约6至约11.5的pH范围内。在这个pH范围内，PTH从溶液中沉淀析出。

[0190]图7显示乙酸芬太尼(虚线)、乙酸(实线)和中性形式的芬太尼(芬太尼碱-点线)的摩尔比。这些是当不同比率的芬太尼碱和乙酸在溶液中混合时，在不同pH的溶液中存在的各类形式。溶液中乙酸芬太尼(摩尔比1∶1)的pH预计为约6.6。在该pH下，对于10mg/mL溶液的总芬太尼，约1％的芬太尼以芬太尼碱存在，这将达到或超过碱的溶解度限度，因此将沉淀析出。制剂通过补充过量的乙酸可实现增溶，这将引起制剂的酸化和芬太尼碱的量减小。然而，在干燥和随后的贮藏期间，游离乙酸将会蒸发，必然将引起水不溶性碱的形成。随后水中重新组成将不允许芬太尼的迅速溶解。

[0191]使用不挥发性反荷离子和挥发性反荷离子的混合物将提供水溶性制剂，该制剂在干燥时，至少部分损失其挥发性反荷离子的含量，从而重新组成碱。当暴露于生物液体中，与芬太尼缔合的不挥发性反荷离子和挥发性反荷离子将提供速溶形式的芬太尼，同时碱形式的芬太尼将缓慢溶于生物液体中，从而提供缓释制剂。

实施例2

[0192]将160mg盐酸芬太尼和40mg乙酸芬太尼溶于10mL水。然后使用美国公布号2002/0132054中所述的涂布法，将涂料溶液涂覆至微喷射体。分析涂层中的芬太尼含量，发现含80％盐酸芬太尼、5％乙酸芬太尼和15％芬太尼碱(以％摩尔表示)。当使用美国公布号2002/0123675所述的涂药器，将装置施用于人时，观察到快速起效，随后芬太尼持续释放。

实施例3

[0193]将100mg盐酸芬太尼和100mg芬太尼碱溶于10mL乙醇。然后使用美国公布号2002/0132054中所述的涂布法，将涂料溶液涂覆至微喷射体。分析涂层中的芬太尼含量，发现含50％盐酸芬太尼和50％芬太尼碱。当使用美国公布号2002/0123675所述的涂药器，将装置施用于人时，在快速起效后，实现了芬太尼的持续释放。

[0194]普通技术人员可以对本发明进行各种改变和修改，以使它适应各种应用和条件，而不背离本发明的宗旨和范围。因此，这些改变和修改适当、合理并预定落入权利要求的同等权利要求的全部范围内。

Claims (36)

1.一种用于涂覆透皮释放装置的组合物，所述透皮释放装置具有刺穿角质层的微喷射体，该微喷射体包含生物活性剂、不挥发性反荷离子和挥发性反荷离子的制剂，其中当所述制剂干燥时，所述不挥发性反荷离子引起溶解度提高的所述生物活性剂的第一类形式形成，和其中当所述制剂干燥时，所述挥发性反荷离子引起溶解度降低的所述生物活性剂的第二类形式形成。

2.权利要求1的组合物，其中当所述制剂允许溶于体液时，所述第一类形式适用于迅速提供所述生物活性剂的治疗相关血液水平。

3.权利要求1的组合物，其中当所述制剂允许溶于体液时，所述第二类形式适用于提供所述生物活性剂的持续治疗相关血液水平。

4.权利要求1的组合物，所述组合物包含约等摩尔量的所述不挥发性反荷离子和所述挥发性反荷离子。

5.权利要求1的组合物，其中所述制剂具有一定pH，在所述制剂的pH下所述生物活性剂带正电荷，且所述不挥发性反荷离子包含不挥发性弱酸。

6.权利要求5的组合物，其中所述不挥发性弱酸具有酸性pKa，和选自在常压下，熔点高于约50℃和沸点高于约170℃的性质。

7.权利要求1的组合物，其中所述制剂具有一定pH，在所述制剂的pH下所述生物活性剂带正电荷，且所述不挥发性反荷离子包含强酸。

8.权利要求1的组合物，其中所述制剂具有一定pH，在所述制剂的pH下所述生物活性剂带正电荷，且所述不挥发性反荷离子包含酸性两性离子。

9.权利要求1的组合物，其中所述制剂具有一定pH，在所述制剂的pH下所述生物活性剂带负电荷，且所述不挥发性反荷离子包含不挥发性弱碱。

10.权利要求9的组合物，其中所述不挥发性弱碱具有碱性pKa，和选自在常压下，熔点高于约50℃和沸点高于约170℃的性质。

11.权利要求1的组合物，其中所述制剂具有一定pH，在所述制剂的pH下所述生物活性剂带负电荷，且所述不挥发性反荷离子包含强碱。

12.权利要求1的组合物，其中所述制剂具有一定pH，在所述制剂的pH下所述生物活性剂带负电荷，且所述不挥发性反荷离子包含碱性两性离子。

13.权利要求1的组合物，其中所述制剂具有一定pH，在所述制剂的pH下所述生物活性剂带正电荷，且所述不挥发性反荷离子包含反荷离子的混合物，该反荷离子包含至少一种不挥发性强酸和至少一种不挥发性弱酸。

14.权利要求1的组合物，其中所述制剂具有一定pH，在所述制剂的pH下所述生物活性剂带负电荷，且所述不挥发性反荷离子包含反荷离子的混合物，该反荷离子包含至少一种不挥发性强碱和至少一种不挥发性弱碱。

15.权利要求1的组合物，其中所述制剂具有一定pH，在所述制剂的pH下所述生物活性剂带正电荷，且所述挥发性反荷离子包含挥发性弱酸。

16.权利要求15的组合物，其中所述挥发性弱酸具有高于约2的酸性pKa，和选自在常压下，熔点低于约50℃和沸点低于约170℃的性质。

17.权利要求1的组合物，其中所述制剂具有一定pH，在所述制剂的pH下所述生物活性剂带负电荷，且所述挥发性反荷离子包含挥发性弱碱。

18.权利要求17的组合物，其中所述挥发性弱酸具有低于约12的碱性pKa，和选自在常压下，熔点低于约50℃和沸点低于约170℃的性质。

19.权利要求1的组合物，其中所述生物活性剂选自生长激素释放激素(GHRH)；生长激素释放因子(GHRF)；胰岛素；促胰岛素；降钙素；奥曲肽；内啡肽；TRN；NT-36(化学名称：N-[[(S)-4-氧代-2-氮杂环丁烷基]羰基]-L-组氨酰基-L-脯氨酰胺)；liprecin；垂体激素(例如HGH、HMG、乙酸去氨加压素等)；卵泡类黄体素；αANF；生长因子例如生长因子释放因子(GFRF)；βMSH；GH；促生长素抑制素；缓激肽；生长激素；血小板衍生生长因子释放因子；天冬酰胺酶；硫酸博来霉素；木瓜凝乳蛋白酶；缩胆囊素；绒膜促性腺激素；促红细胞生成素；依前列醇(血小板凝集抑制剂)；胰高血糖素；HCG；水蛭肽；透明质酸酶；α干扰素；β干扰素；γ干扰素；白介素；白介素-10(IL-10)；红细胞生成素(EPO)；粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；粒细胞集落刺激因子(G-CSF)；高血糖素；促黄体生成激素释放激素(LHRH)；LHRH类似物(例如戈舍瑞林、亮丙立德、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林和那伐瑞林、促卵泡生长激素(尿促滤泡素(FSH)和LH))；催产素；链激酶；组织纤溶酶原激活物；尿激酶；加压素；脱氨基[Val4、D-Arg8]精氨酸加压素；去氨加压素；促肾上腺皮质激素(ACTH)；ACTH类似物例如ACTH(1-24)；ANP；ANP清除抑制剂；血管紧张素II拮抗剂；抗利尿素激动剂；缓激肽拮抗剂；西利酶；CSI’s；降钙素基因相关肽(CGRP)；脑啡肽；FAB片段；IgE肽抑制因子；IGF-1；神经营养因子；集落刺激因子；甲状旁腺激素和激动剂；甲状旁腺激素拮抗剂；甲状旁腺激素(PTH)；PTH类似物例如PTH(1-34)；前列腺素拮抗剂；喷替吉肽；蛋白C；蛋白S；肾素抑制剂；胸腺素α-1；溶栓药；TNF；加压素拮抗剂类似物；α-1抗胰蛋白酶(重组体)和TGF-β。

20.权利要求1的组合物，其中所述生物活性剂包含芬太尼-基活性剂，该活性剂选自芬太尼、芬太尼碱、芬太尼盐、α-甲基芬太尼、3-甲基芬太尼、甲基芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼和卡芬太尼。

21.权利要求20的组合物，其中与选自以下的离子结合形成所述芬太尼盐：乙酸根、丙酸根、丁酸根、戊酸根、己酸根、庚酸根、乙酰丙酸根、氯离子、溴离子、柠檬酸根、琥珀酸根、马来酸根、羟乙酸根、葡萄糖酸根、葡糖醛酸根、3-羟基异丁酸根、2-羟基异丁酸根、乳酸根、苹果酸根、丙酮酸根、富马酸根、酒石酸根、丙醇二酸根、硝酸根、磷酸根、苯磺酸根、甲磺酸根、硫酸根、磺酸根、丙三羧酸根、丙二酸根、己二酸根、柠康酸根、戊二酸根、衣康酸根、中康酸根、柠苹酸根、二羟甲基丙酸根、惕各酸根、甘油酸根、异丁烯酸根、异巴豆酸根、β-羟基丁酸根、巴豆酸根、当归酸根、羟基丙酸根、抗坏血酸根、天冬氨酸根和谷氨酸根。

22.权利要求19的组合物，其中以所述制剂计，所述制剂包括约1-60％重量的所述芬太尼-基活性剂。

23.权利要求19的组合物，其中所述制剂具有约1-6的pH。

24.权利要求1的组合物，其中所述制剂还包含制剂助剂。

25.权利要求1的组合物，其中所述制剂具有低于约500厘泊并大于约3厘泊的粘度。

26.权利要求1的组合物，所述组合物还包括具有至少一个配置用于刺穿角质层的微喷射体的透皮释放装置，其中所述制剂涂覆在所述微喷射体上，并干燥。

27.一种透皮释放生物活性剂的方法，所述方法包括以下步骤：

提供具有至少一个刺穿角质层的微喷射体的透皮释放装置，该微喷射体包括生物相容涂层，该涂层包含所述生物活性剂、不挥发性反荷离子和挥发性反荷离子的干制剂，其中当所述制剂干燥时，所述不挥发性反荷离子引起溶解度提高的所述生物活性剂的第一类形式形成，和当所述制剂干燥时，所述挥发性反荷离子引起溶解度降低的所述生物活性剂的第二类形式形成；和

将所述释放装置施用至患者，释放所述生物活性剂。

28.权利要求27的方法，所述方法还包括以下步骤：

通过溶解所述第一类形式，在所述患者中迅速建立所述活性剂的治疗相关血液水平。

29.权利要求28的方法，其中所述迅速建立所述活性剂的治疗相关血液水平的步骤包括在施用所述装置后少于30分钟内建立所述血液水平。

30.权利要求29的方法，其中所述迅速建立所述活性剂的治疗相关血液水平的步骤包括在施用所述装置后少于15分钟内建立所述血液水平。

31.权利要求28的方法，所述方法还包括以下步骤：

通过溶解所述第二类形式，在所述患者中维持所述活性剂的治疗相关血液水平。

32.权利要求31的方法，其中所述维持所述活性剂的治疗相关血液水平的步骤包括在约1-6小时内维持所述血液水平。

33.权利要求27的方法，其中所述活性剂包含芬太尼-基活性剂。

34.权利要求31的方法，其中所述活性剂包含芬太尼，且其中所述治疗相关血液水平为至少约0.3ng/mL。

35.权利要求34的方法，所述方法还包括以下步骤：

在每天约10-1000mg的范围内释放所述活性剂。

36.一种将生物相容涂层涂覆至透皮释放装置的方法，所述透皮释放装置具有至少一个刺穿角质层的微喷射体，所述方法包括以下步骤：

提供生物活性剂、不挥发性反荷离子和挥发性反荷离子的制剂，其中当所述制剂干燥时，所述不挥发性反荷离子引起溶解度提高的所述生物活性剂的第一类形式形成，和其中当所述制剂干燥时，所述挥发性反荷离子引起溶解度降低的所述生物活性剂的第二类形式形成；

将所述制剂涂覆至所述微喷射体；和

将所述制剂干燥。

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